JP4950044B2 - ボツリヌス毒素の治療的使用 - Google Patents

Description

本発明は、特定の唾液腺、胆のう、腎臓、及びすい臓の障害を治療するためのプレシナプス神経筋遮断物質の使用に関する。

結石は、唾液腺、胆のう、腎臓、及びすい臓において、残留物からしばしば形成される。もしこれらの結石の自然な排出が可能でないならば、好まれる処置は、体外衝撃波砕石術（当該ヒトの体外で作られた衝撃波で当該石を粉々にすることからなる）である。しかしながら、この型の治療は、通常、直径１．５ｃｍより小さい石の場合にのみ成功しそうと考えられ、それ故、より大きな石の場合には、麻酔及び／又は外科手術を含む他の方法が唯一の解決法となる。

プレシナプス神経筋遮断物質は、第一にボツリヌス毒素について言及され得る。ボツリヌス毒素は、人に知られる最も致命的な天然の生物学的作用物質である。商業的に入手可能なボツリヌス毒素Ａ型（精製された神経毒複合体）の約５０ピコグラムは、マウスのＬＤ_５０に相当する。しかしながら、同等の毒素は、１９８０年代以来、ヒトにおいて治療目的のためにごく少量の投薬量で使用されている。現在まで、多くの障害を治療すると信じられており、当該障害とは、以下の：眼瞼けいれん、片側顔面けいれん、けい部ジストニア、脳性まひ、脳卒中後の腕や足の痙性、多汗症（例えば、手のひらの多汗症、脇の多汗症、フレイ症候群又は味覚性発汗）、しわ（眉間）、尿閉、尿失禁、良性前立腺過形成、裂肛、皮膚の傷、２型糖尿病、関節の病変、にきびなどを言及し得るものである。

他のボツリヌス毒素は、ボツリヌス毒素Ａ型と同等の治療特性を共有する（例えば、ボツリヌス毒素Ｂ、Ｃ_１、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＧ型）。しかしながら、ボツリヌス毒素Ａ型及びボツリヌス毒素Ｂ型のみが、現在のところ販売されている。ボツリヌス毒素Ａ型は、Ｉｐｓｅｎ（Ｄｙｓｐｏｒｔ（登録商標）、Ｉｐｓｅｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ、Ｓｌｏｕｇｈ、ＵＫ）、及びＡｌｌｅｒｇａｎ（ＢＯＴＯＸ（登録商標）、Ａｌｌｅｒｇａｎ Ｉｎｃ．，Ｉｒｖｉｎｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）から商業的に入手可能であり、一方、ボツリヌス毒素Ｂ型は、Ｅｌａｎ／Ｓｏｌｓｔｉｃｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍｙｏｂｌｏｃ（登録商標）／Ｎｅｕｒｏｂｌｏｃ（登録商標）、Ｅｌａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）により販売される。

その上、米国特許第５７６６６０５号は、唾液分泌過剰を治療するための唾液腺へのボツリヌス毒素の投与を教示し、そして欧州特許ＥＰ１２４６６３４号は、すい炎の如きすい臓障害、及び低血糖性インスリン過剰症又は低血糖性グルカゴン過剰症の如き内分泌盛衰蔵相外の治療のためのすい臓へのボツリヌス毒素の局所的投与を教示する。

出願人は、驚くべきことに、プレシナプス神経筋遮断物質、特にボツリヌス毒素が、自然に形成された結石により遮断された腺、臓器又は管（例えば、結石により遮断された唾液腺、胆のう、腎臓又はすい臓）の治療にも使用され得ることを発見した。

「自然に形成された結石」とは、固形粒子の凝集に起因して腺、器官又は管内に形成したいかなる結石を意味する。

本発明に関して、プレシナプス神経筋遮断物質は、遮断された腺又は器官（例えば、遮断された唾液腺、胆のう、腎臓又はすい臓）に、有効量において局所的に投与される。

本発明において、プレシナプス神経筋遮断物質は、プレシナプス神経筋活性に関する化学的伝達内容及び信号の伝達を妨害する及び／又は阻害する物質と理解するべきである。かかるプレシナプス神経筋遮断物質の例は、アセチルコリン（ＡＣｈ）の合成又は放出を阻害する物質であって、著しく高い生体毒素（例えば、ボツリヌス神経毒素及びブンガロトキシン、並びに、組み換えて設計されたボツリヌス毒素の如き同等の活性を有する他のそれらの合成類似体）、及び化学薬品（例えば、ＡＣｈ合成を阻害するヘミコリニウム又はトリエチルコリン、ＡＣｈ放出を阻害するアミノグリコシド系抗生物質又はツボクラリン、及び類似物質）を含む。本発明に関する好ましいプレシナプス神経筋遮断物質は、ボツリヌス神経毒素、及びブンガロトキシン（当該ブンガロトキシンの中でα−ブンガロトキシンが好ましい）となるだろう。

本明細書中、ボツリヌス神経毒素（又はボツリヌス毒素）は、ボツリヌス神経毒素複合体（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｆ型、Ｇ型又はその他のいずれか）、高純度ボツリヌス神経毒素（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｆ型、Ｇ型又はその他のいずれか）、並びに似たような又は天然に生ずるボツリヌス毒素より優れた特性を有する組み替え設計されたボツリヌス毒素又はそれらの精製型を意味する。ボツリヌス毒素Ａ型は、Ａ_１、Ａ_２、及びＡ_３を含むボツリヌス毒素Ａ型の全ての型、Ｃ_１又はＣ_２を含むボツリヌス毒素Ｃ型の全ての型を含むボツリヌス毒素Ｃ型を含み、毒素の他の血清型も必要な変更を加えて同様である。

ボツリヌス神経毒素複合体（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｆ型、Ｇ型又はその他のいずれか）は、本明細書中、少なくとも他の無毒性蛋白質に関連するボツリヌス神経毒素複合体（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｆ型、Ｇ型又はその他のいずれか）と理解するべきである。

高純度ボツリヌス神経毒素（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｆ型、Ｇ型又はその他のいずれか）は、本明細書中、少なくとも他の蛋白質を含む複合体を除くボツリヌス神経毒素（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｆ型、Ｇ型又はその他のいずれか）を意味する。換言すると、高純度ボツリヌス神経毒素（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｆ型、Ｇ型又はその他のいずれか）は、ボツリヌス神経毒素（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｆ型、Ｇ型又はその他のいずれか）よりも、蛋白質由来の他のクロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ）の量を含まない。

本明細書中の「局所的投与」は、遮断された腺又は器官（特に唾液腺、胆のう、腎臓又はすい臓）への当該プレシナプス神経筋遮断物質を含有する溶液又は懸濁液の直接挿入、遮断された腺又は器官のすぐ近く（すなわち、上記腺又は器官から２又は３ｃｍ未満）への上記溶液又は懸濁液の投与、あるいは、自然の経路（例えば、腎臓のために尿道及び尿管、胆のうのために胆管、すい臓のためにすい管）を介してトリ込まれるカテーテル／内視鏡装置を用いて、遮断された腺又は器官に、上記プレシナプス神経筋遮断物質を含有する溶液又は懸濁液の点滴又は溶射することを意味する。注入による局所的投与は、カテーテル／内視鏡装置の使用、及びビデオ装備又は他の型の制御（超音波検査制御）の使用に関し得る。

それ故、本発明は、唾液腺、胆のう、腎臓及びすい臓の結石の如き腺又は器官の結石を治療することに供する薬剤を製造するためのプレシナプス神経筋遮断物質の使用に関する。

それ故、本発明の第１態様において、当該プレシナプス神経筋遮断物質は、唾液腺の結石を治療することに供される薬剤の製造のために使用され得；本発明の第２態様において、当該プレシナプス神経筋遮断物質は、胆のうの結石を治療することに供される薬剤の製造のために使用され得；本発明の第３態様において、当該プレシナプス神経筋遮断物質は、腎臓の結石を治療することに供される薬剤の製造のために使用され得；本発明の第４態様において、当該プレシナプス神経筋遮断物質は、すい管の結石を治療することに供される薬剤の製造のために使用され得る。

好ましくは、当該プレシナプス神経筋遮断物質はボツリヌス毒素だろう。より好ましくは、当該プレシナプス神経筋遮断物質は、ボツリヌス毒素Ａ型、ボツリヌス毒素Ｂ型、ボツリヌス毒素Ｆ型からなる群より選択されるだろう。さらにより好ましくは、当該プレシナプス神経筋遮断物質は、ボツリヌス毒素Ａ型、及びボツリヌス毒素Ｂ型からなる群より選択されるだろう。特に、当該プレシナプス神経筋遮断物質は、ボツリヌス毒素Ａ型だろう。

プレシナプス神経筋遮断物質の有効量は、治療の障害、治療を受ける被験者の年齢及び体重に依存して変動し、並びに後者の場合、主治医又は獣医により最終的に決断されるだろう。

しかしながら、この有効量は、ボツリヌスＡ型について以下のように信じられ得る。

・唾液腺の障害について、０．１〜１０００ Ｉｐｓｅｎユニット、好ましくは、１〜５００ Ｉｐｓｅｎユニット、及びより好ましくは１０〜２００ Ｉｐｓｅｎユニット（例えば、５０〜１５０ Ｉｐｓｅｎユニット）である。

・胆のうの障害について、０．１〜１０００ Ｉｐｓｅｎユニット、好ましくは、１〜５００ Ｉｐｓｅｎユニット、及びより好ましくは１０〜３００ Ｉｐｓｅｎユニット（例えば、５０〜２５０ Ｉｐｓｅｎユニット）である。

・腎臓の障害について、０．１〜１０００ Ｉｐｓｅｎユニット、好ましくは、１〜５００ Ｉｐｓｅｎユニット、及びより好ましくは１０〜３５０ Ｉｐｓｅｎユニット（例えば、５０〜３００ Ｉｐｓｅｎユニット）である。

・すい臓の障害について、０．１〜１０００ Ｉｐｓｅｎユニット、好ましくは、１〜５００ Ｉｐｓｅｎユニット、及びより好ましくは１０〜３５０ Ｉｐｓｅｎユニット（例えば、５０〜３００ Ｉｐｓｅｎユニット）である。

他のプレシナプス神経筋遮断物質のおよその有効量は、当業者により（上記物質の各活性の知識を基に換算することにより）容易に推定可能である。

唾液腺の結石に関して、当該プレシナプス神経筋遮断物質は、腺組織の近く及び／又は唾液管の中へ、腺内及び／又は腺外注入により投与されることに関する。

胆のうの結石に関して、当該プレシナプス神経筋遮断物質は、腺組織の近く及び／又は唾液管の中へ、腺内及び／又は腺外注入により投与されることに関する。

すい臓の結石に関して、当該プレシナプス神経筋遮断物質は、すい臓組織の近く及び／又はすい管の中へ、腺内及び／又は腺外注入により投与されることに関する。

前記全ての例において、当該治療は、痛み、炎症及び／又は腺の膨張の低減、並びに自然経路による結石の排出の促進の有用性（又はもし必要ならば、体外衝撃波砕石術及び／又は外科的アクセスの有用性）に言及する。

腎臓の結石に関して、当該プレシナプス神経筋遮断物質は、腎臓組織に及び／又は腎臓組織の近くに及び／又は尿管内に注入により投与されることに関する。この例において、当該治療は、痛み、炎症膨張、低減、及び／又は出血、並びに自然経路による結石の排出の促進の有用性（又はもし必要ならば、体外衝撃波砕石術及び／又は外科的アクセスの有用性）に言及する。

本発明の好ましい変異型について、当該プレシナプス神経筋遮断物質治療は、患者が超音波治療及び／又は外科的手術を受ける準備となるだろう。換言すると、本発明のさらなる態様は、自然に形成された結石により遮断された腺、器官又は管を治療することを目的とされた薬剤の製造のためのプレシナプス神経筋遮断物質の使用であり、ここで当該薬剤は、体外衝撃波砕石術の前に投与されることに関する（例えば、体外衝撃波砕石術及び／又は外科的手術の準備としてである。）。

当該ボツリヌス毒素の治療は、場合により、毒素が投与される時点と病に冒された線又は器官が当該遮断する結石から開放される時点との間の鎮痛療法（例えば、モルヒネの投与による）と関連する。

用語「約」とは、注視される値の周囲の区間を言及する。本明細書中に使用される通り、「約Ｘ」とは、ＸマイナスＸの１０％〜ＸプラスＸの１０％の区間を意味し、好ましくは、ＸマイナスＸの５％〜ＸプラスＸの５％の区間を意味する。

それらが異なる定義を与えられない限り、本間委細書中に使用される全ての技術的及び科学的用語は、本発明の属する分野における当業者により通常理解されるのと同等の意味を有する。同様に、本明細書中における全ての刊行物、特許出願、全ての特許、及び全ての他の引用文献は、参照することにより本願明細書中にその全内容を援用する。

以下の実施例は、上記の事項を例証するためのものであり、本願発明の範囲を制限するようにみなされることは決してない。

実施例１：胆のうの結石の治療
４０代後半の女性患者を、中程度の痛みを有する臨床症状に関する直径約１．１ｃｍの胆のうの結石と診断した。ビデオカメラと注入システムの両方を取り付けた内視鏡を胆のう管を介して導入し、そして総投与量２００ユニットのボツリヌス毒素Ａ型製剤（例えば、Ｉｐｓｅｎ Ｌｔｄ，Ｓｌｏｕｇｈ，ＵＫのＤｙｓｐｏｒｔ（登録商標）、当該製品を製造者の再構成プロトコルに従って使用した。）の注入を、当該胆のうの壁及び管内に実施した。その５〜６日後、症状は緩和された。当該結石の全ての排出が、治療から２週間後の超音波検査により確認された。

実施例２：胆のうの結石の治療
５０代半ばの男性患者を、痛みを有する臨床症状に関する直径約１．５ｃｍの胆のうの結石と診断した。ビデオカメラと注入システムの両方を取り付けた内視鏡を胆のう管を介して導入し、そして総投与量２３０ユニットのボツリヌス毒素Ａ型製剤（例えば、Ｉｐｓｅｎ Ｌｔｄ，Ｓｌｏｕｇｈ，ＵＫのＤｙｓｐｏｒｔ（登録商標）、当該製品を製造者の再構成プロトコルに従って使用した。）の注入を、当該胆のうの壁及び管内に実施した。体外衝撃波砕石術を計画し、そしてボツリヌス毒素療法の２週間後に実施した。当該結石の排出は容易であり、痛みはなかった。

実施例３：唾液腺の結石の治療
４０代の男性患者を、Ｘ線により確認された顎下腺内の長さ約１４ｍｍ及び直径約９ｍｍの大きな唾液腺の結石と診断した。顎下唾液腺への手段を患者の口からとし、そして総投与量１２５ユニットのボツリヌス毒素Ａ型製剤（例えば、Ｉｐｓｅｎ Ｌｔｄ，Ｓｌｏｕｇｈ，ＵＫのＤｙｓｐｏｒｔ（登録商標）、当該製品を製造者の再構成プロトコルに従って使用した。）の注入を実施した。当該腺の定期的なマッサージを助言し、予期される分泌物の減少を補った。その後まもなく、当該患者は痛みの緩和を経験し、次いで、当該腺の膨張及び炎症は著しく減少した。当該ボツリヌス毒素療法の１週間後、当該患者の結石の経過及び最終的な排出を、超音波又はＸ線により確認した。

実施例４：腎臓の結石の治療
４０代後半の女性患者を、疼痛症状に関する約９ｍｍの腎臓の結石と診断した。ビデオカメラと注入システムの両方を取り付けた尿管鏡を尿管を介して導入し、そして総投与量１２５ユニットのボツリヌス毒素Ａ型製剤（例えば、Ｉｐｓｅｎ Ｌｔｄ，Ｓｌｏｕｇｈ，ＵＫのＤｙｓｐｏｒｔ（登録商標）、当該製品を製造者の再構成プロトコルに従って使用した。）の注入を、当該尿管内に実施した。痛み及び出血の減少が見られた。数日後、当該患者の結石は、超音波検査に見られるように自然経路により放出された。

実施例５：腎臓の結石の治療
６０代後半の男性患者を、外科的手術の決断を正当化するほどの重大な痛みに関する約１．８ｃｍの腎臓の結石と診断した。代案として、総投与量２５０ユニットのボツリヌス毒素Ａ型製剤（例えば、Ｉｐｓｅｎ Ｌｔｄ，Ｓｌｏｕｇｈ，ＵＫのＤｙｓｐｏｒｔ（登録商標）、当該製品を製造者の再構成プロトコルに従って使用した。）の注入を、尿管鏡を用いて当該腎臓及び尿管内に実施した。痛み及び出血の減少が見られた。約１週間後、体外衝撃波砕石術を実施し、そして当該患者の石の断片は自然経路により放出され、患者の尿中にろ過された。

実施例６：すい管の結石の治療
５０代半ばの男性患者を、著しい疼痛症状に関する約９ｍｍのすい管の結石と診断した。ビデオカメラと注入システムの両方を取り付けた内視鏡をすい管中に導入し、そして総投与量１２５ユニットのボツリヌス毒素Ａ型製剤（例えば、Ｉｐｓｅｎ Ｌｔｄ，Ｓｌｏｕｇｈ，ＵＫのＤｙｓｐｏｒｔ（登録商標）、当該製品を製造者の再構成プロトコルに従って使用した。）の注入を、当該すい管内に実施した。痛みの減少が見られた。数日後、当該患者の結石は、超音波検査に見られるように自然経路により放出された。

Claims (7)

1. 唾液腺結石及びすい臓結石からなる群より選択される自然に形成された結石により遮断された腺、器官又は導管の当該結石の自然排出による治療のための、遮断された腺、器官又は導管に直接注入される、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｆ型又はＧ型より選択されるボツリヌス毒素を含む薬剤。
2. 前記自然に形成された結石が唾液腺結石である、請求項１に記載の薬剤。
3. 前記自然に形成された結石がすい臓結石である、請求項１に記載の薬剤。
4. 前記ボツリヌス毒素が、ボツリヌス毒素Ａ型、ボツリヌス毒素Ｂ型、及びボツリヌス毒素Ｆ型からなる群より選択される、請求項１に記載の薬剤。
5. 前記ボツリヌス毒素が、ボツリヌス毒素Ａ型である、請求項４に記載の薬剤。
6. 前記ボツリヌス毒素が、ボツリヌス毒素複合体である、請求項１に記載の薬剤。
7. 前記ボツリヌス毒素が、高純度ボツリヌス神経毒素である、請求項１に記載の薬剤。