JP4934433B2 - 超分子コンストラクトを含む方法および組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、強い免疫反応を引き起こす方法および組成物に関する。特に本発明は、立体構造に感受性を示す抗体をもたらす新しい組成物および方法を含む。
免疫系は、種々の活性を有する多種多様な細胞が関与する、身体の複雑な応答系である。免疫系の一部の活性化は通常、免疫系の他の関連する部分の望ましくない活性化により、種々の応答を引き起こす。現在、免疫系の特定の成分を標的とすることで、特異的に望ましい応答を生じる満足のゆく方法または組成物はない。
本発明は、特異性が高くて有効な抗体を引き起こす新しい方法および組成物を含む。現在利用可能な産物とは異なり、本発明は、種々の抗原の特異的エピトープを認識する能力を有する抗体をもたらす固有の方法および組成物を提供する。
本発明は、本明細書に含まれる個々の態様に関する以下の詳細な説明を参照することで、さらに容易に理解されるであろう。本発明は、本発明の特定の態様の個々の詳細に関して説明するが、その詳細は、本発明の範囲に鑑みて制限するものとして見なされるべきではない。米国仮出願番号第60/449,573号、および2004年2月20日に出願された米国特許出願第10/783,975号を含む、本明細書で言及した参考文献の内容は、参照により全体が本明細書に組み入れられる。
本明細書で用いる、「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」という表現は互換的に用いられ、また、ペプチド結合で連結された2残基またはこれ以上のアミノ酸を含む生体分子を意味する。
1)アラニン(A)、セリン(S)、スレオニン(T);
2)アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E);
3)アスパラギン(N)、グルタミン(Q);
4)アルギニン(R)、リジン(K);
5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、バリン(V);および
6)フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W)。
免疫原性を有するタンパク質もしくはペプチドの全体もしくは活性部分を含む、天然もしくは合成のタンパク質、ペプチド、またはタンパク質断片は、薬学的に許容可能な担体中などの生理学的に許容される製剤中に、既知の手法で調製できる。例えば、タンパク質、ペプチド、またはタンパク質断片と薬学的に許容可能な賦形剤とを混合することで、治療用組成物が得られる。
本発明の超分子抗原性コンストラクトは一般に、抗原作用を増強するために修飾されたペプチドを含み、このようなペプチドは、(ポリエチレングリコールもしくは修飾型ポリエチレングリコールを使用する)PEG化によって修飾されるか、またはパルミチン酸、ポリアミノ酸(例えば、ポリグリシン、ポリヒスチジン)、ポリサッカライド(例えば、ポリガラクツロン酸、ポリ乳酸、ポリグリコリド、キチン、キトサン)、合成ポリマー(ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステル)、または共重合体(例えば、ポリ(メタクリル酸)およびN-(2-ヒドロキシ)プロピルメタクリルアミド)などによるような他の方法で修飾される。
βアミロイドの7残基のアミノ酸配列:FRHDSGY(SEQ ID NO: 1)を合成した。1残基のリジンを、同配列の各末端に共有結合で結合させた(1)。このリジンは、上記配列への結合に先立ち、ポリエチレングリコールの鎖(PEG、n=8〜2000)に反応させた。一方の末端においてリジンに結合したポリエチレングリコール鎖は、以下に示すように、ジオレイル-ホスファチジルコリンエタノールアミン(または任意の脂肪酸-ホスファチジルコリン)の分子に共有結合で結合される(2)。
化学的に修飾されたβアミロイド抗原
Aβ(αらせん)←→Aβ(βシート)
この結果、より多くのβシート構造中にあるβアミロイドが、平衡を再び確立するために、可溶性のαらせん型に構造転移する。化学量論的な観察の結果は、mAbが構造の平衡に直接影響を及ぼすという仮説を支持している。
癌細胞における多剤耐性1は、癌細胞から、種々の互いに無関係の化学療法剤を排出する膜ポンプであるP糖タンパク質(P170)の過剰発現によって生じる。
プリオンは、ヒツジのスクレイピー、家畜のウシ海綿状脳症、ヒトのクロイツフェルト・ヤコブ病などの神経変性疾患を引き起こす。プリオン粒子の既知の唯一の成分は、スクレイピーイソ型のタンパク質PrPScである。プリオンは複製されるが、核酸を含むことを示す証拠はない。PrPScは非感染性の細胞タンパク質PrPcに由来し、PrPcが大きな構造変化を受ける翻訳後過程を経て生じる。
発明者らは、ラット海馬一次培養物を、ヒトのPrPc cDNAから推定されるアミノ酸配列の残基106〜126位に対応するマイクロモル濃度のペプチドに長期曝露することで、ニューロン死が濃度依存的に生じることを明らかにした。得られたデータを表1に示す。
超分子抗原性コンストラクトの作製法
本明細書に記載された超分子コンストラクトは、標準的なFmoc/tBuアミノ酸側鎖保護法で特異的に合成された。PEG脂質部分によってC末端とN末端の両方が修飾されるペプチドについては、過去に報告がない。典型的には、ペプチドのPEG化によって、位置異性体の混合物が得られる。本明細書で発明者らは、部分的に保護されたペプチドを使用して、AβのC末端およびN末端の両方にPEG-脂質コンジュゲートを部位特異的に結合する簡便な方法を明らかにする。
PEG化抗原とパルミトイル化抗原の免疫原性の比較、ELISAおよび脱凝集アッセイ法
リポソーム抗原は上述の手順で作製した。配列PEG-Aβ1-16、PEG-Aβ4-11、およびPEG-Aβ22-35を、モノホスホリル脂質A(40 mg/mMリン脂質)を含む、ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン(DMPEA)、ジミリストイルホスファチジルグリセロール(DMPG)、およびコレステロール(モル比0.9:0.1:0.1:0.7)から作製されたリポソームを含むコンストラクト中に再構成した。
C57BL/6マウスの免疫化には、抗原およびパルミトイル化Aβ1-16を、2週間間隔で使用した。10〜12匹の動物を各抗原で免疫化した。ブースティングの5日後に血清を採取し、複数の希釈段階の血清を用いてELISAを実施した。種々の抗原の免疫原性を示す比較の結果を図7に示す。
リポソーム-PEG-Aβ4-11で免疫化された動物から採取した9種類の血清(希釈率1:100)を、事前に形成されたAβ1-42繊維と抗血清とをインキュベートしたアッセイ法に使用した。このアッセイ法は、文献記載の手順で実施した(Nicolau et al., 2002)。
可溶化アッセイ法
パルミトイル化Aβ1-16/リポソーム/脂質Aで免疫化された2匹の動物から、Aβ1-42特異的抗体に特異性を示すことがわかっている、最近作製されたハイブリドーマクローンについて25個の上清を得た。これらを可溶化アッセイ法で、PNAS 2002, 99, 2332-2337に記載された方法および手順に従って検討した。得られた結果を図9にまとめる。
固体NMR分光法によるAβ1-42-ペプチドのβシートからαらせんへの転移の調査
13C-標識アミノ酸の喪失を避けるために、Fmocペプチド合成によるAβ1-42の合成の検証を、試験合成によって、標識アミノ酸を使用せずに行った。Aβ1-42ペプチドが得られたか否かは、MALDI質量分析で検証可能であり、また逆相カラムおよびアンモニア緩衝アセトニトリル水勾配を用いるHPLCを用いた精製手順を確立することができた。
超分子抗原性コンストラクトによって誘導される抗体
mAbの作製
リポソーム抗原を文献記載の手順で作製した(Nicolau et al., 2002, PNAS, 99, 2332-37)。配列、PEG-Aβ1-15、PEG-Aβ1-16、PEG-Aβ4-11、PEG-Aβ22-35、およびPEG-Aβ29-40を、モノホスホリル脂質A(40 mg/mMリン脂質)を含む、ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン(DMPEA)、ジミリストイルホスファチジルグリセロール(DMPG)、およびコレステロール(モル比0.9:0.1:0.1:0.7)から作製したリポソームを含むコンストラクトにおいて再構成した。これらの抗原、およびパルミトイル化Aβ1-16をC57BL/6マウスの免疫化に2週間間隔で使用した。10〜12匹の動物を各抗原で免疫化した。3〜6回のブースティング後に、治療的力価(1:5,000の希釈率の血清がELISAで陽性であった)を示したマウスを融合用に選択した。このマウスの脾臓由来のBリンパ球と骨髄腫細胞系列SP2-0の融合を実施した。IgG産生ハイブリドーマクローンを選択し、Aβ1-42ペプチドに対する特異的な結合に関してELISAによる検討を行った。
脱凝集アッセイ法、NMR測定、QELS測定、およびSPR測定によってmAbの特性解析を行った。mAbは、形成済みのアミロイド繊維の最大80%の脱凝集を示した(表1)。アミロイドのβシートからαらせんへの転移は、同抗体によって誘導されることが判明した(図11、12)。準弾性光散乱(QELS)法による測定の結果、アミロイド繊維のモノクローナル抗体とのインキュベーションが、太さが800 nm以下の繊維を生じる(存在する全繊維の40〜60%)一方で、アミロイド単独の場合には、極めて大きな凝集体(>4μm)のみが得られることがわかった。
繊維に対するmAbの作用を評価するために、Aβ繊維を含む溶液を抗体と12日間インキュベートした。プロトン駆動スピン拡散測定(PDSD)を行い、2D 13C-13C相関スペクトルを測定した。NMRデータおよび解析結果を図11〜13に示す。NMR:EN4H7、ET-1H6、またはAN9C-E4との12日間のインキュベーション前後におけるアミロイドβペプチド繊維の13C-13C相関スペクトル(A、B)。列(D)および行(C)に相関スペクトルを抽出した。スペクトル(抗体なし)は、純粋な繊維のスペクトルを示し、スペクトル(抗体あり)は、mAbの存在下におけるスペクトルを示す。
PEG化抗原およびパルミトイル化抗原の免疫原性のELISAによる比較
ELISAで得られたデータから、リポソームPEG-Aβ1-16の免疫原性がパルミトイル化Aβ1-16より大きいことが判明した(図14)。ミョウバンの添加は、マウスにおけるPEG-Aβ1-16の免疫原性を高めなかった。PEG-Aβ1-16の場合と比較して緩やかな、PEG-Aβ4-11によって誘導される抗体反応を除いて、一般に、PEG化ペプチドは、パルミトイル化ペプチドよりも免疫原性が高いようである(図14)。
抗体の有効性を評価する行動テスト
本明細書に記載された方法で誘導された抗体、すなわち修飾型アミロイドペプチド(PEG化アミロイドペプチドなど)を含む超分子抗原性コンストラクトによって誘導された抗体の有効性を評価するために、マウスを処理し、以下に概説する行動テストで評価する。
プール(白色、円形容器、直径1 m)に20℃の水を張り、併せて二酸化チタンを無臭の非毒性の添加物として、退避プラットフォーム(escape platform)(水面の1 cm下)を見えなくするために使用する。個々のマウスの泳ぐ様子を、ビデオカメラで撮影して解析する(Ethovision, Noldus information Technology, Wageningen, the Netherlands)。トレーニングに先立ち、各マウスをプラットフォーム上に15秒間置く。プレースナビゲーション(place navigation)テストのために、3日間連続で、3回の試行の5つのブロックにおいて、隠れたプラットフォームの位置を見つけるようにマウスをトレーニングする。各試行は、最大120秒間の強制的な水泳試験とそれに続く60秒間の休憩で構成される。個々のマウスがプラットフォームの位置に到達するまでに要した時間を測定する。連続5回の試行の結果から学習曲線を得る。
黒色の垂直壁と半透明の床を擁するPlexiglasのオープンフィールドボックス(52×52×40 cm)をテストに使用し、ボックスの下からランプによって弱い光をあてる。コンピューターシステム(Ethovision, Noldus information Technology, Wageningen, the Netherlands)に、以下の異なる区画を割り当てる:コーナー(9×9 cm)、ボックスの4側部(壁から9 cm)、およびオープンフィールドボックスの中央部(43×43 cm)。各マウスをビデオカメラで撮影し、移動した距離(cm)、マウスの移動速度(cm/秒)、境界部(コーナー+側部)と比較した時の、中央部で要した期間/時間(秒)、および両区画をまたぐ回数(N)を測定することで活動を解析する(Ethovision)。各マウスをボックスの中央に配置し、自由に探索させる(10分間)。テスト間にオープンフィールドボックスを清掃し、乾燥させてから、新しいマウスをボックスに入れる。
マウスを1時間かけて、黒色の垂直な壁と半透明の床を擁するPlexiglasのオープンフィールドボックス(52×52×40 cm)に慣らし、ボックスの下部からランプで弱い光をあてる。翌日、マウスを同じボックス内に配置し、10分間の獲得(acquisition)試行を実施する。この試行中、マウスは、物体A(同様の大きさ±4 cmの青い球体または赤い立方体)の存在下で、オープンフィールド内に個別に配置し、物体Aを探索する頻度(個体の鼻が1 cm未満の距離で物体に向いた時、および個体が物体の方向の匂いを活発にかいだ時)を記録する(Freq AA)。3時間後に実施する10分間の想起(retention)試行(2回目の試行)の間に、新奇物体(物体B、赤い立方体または青い球体)を、なじみのある物体(物体A)とともにオープンフィールド内に配置する。マウスが2つの物体を探索した頻度を記録する(Freq AおよびFreq B)。
Claims (9)
- 抗原性コンストラクトを含む、アルツハイマー病の発症率を減じ、また発症を予防するための組成物であって、抗原性を増強するために、
a)該抗原性コンストラクトが、N末端及びC末端に1つずつ共有結合したPEG化リジンを有するように修飾されたアミロイドペプチドまたはその活性断片を含み、かつ
b)該抗原性コンストラクトがリポソーム中に再構成され、リポソーム−PEG−アミロイドペプチドとなった、
組成物。 - PEGの自由端が、ホスファチジルエタノールアミンの分子に共有結合している、請求項1記載の組成物。
- リポソームが、リン脂質およびコレステロールからなる、請求項1または2記載の組成物。
- アミロイドペプチドが、
(a)PheArgHisAspSerGlyTyr;
(b)PheArgHisAspSerGlyTyrGlu(Aβ4-11);
(c)GluAspValGlySerAsnLysGlyAlaIleIleGlyLeuMet(Aβ22-35);
(d)GlyAlaIleIleGlyLeuMetValGlyGlyValVal(Aβ29-40);または
(e)AspAlaGluPheArgHisAspSerGlyTyrGluValHisHisGlnLys(Aβ1-16)
を含む、請求項1乃至3のいずれか一項記載の組成物。 - ポリエチレングリコールがn=8〜5000の長さを有する、請求項1乃至4のいずれか一項記載の組成物。
- 薬学的担体をさらに含む、請求項1乃至5のいずれか一項記載の組成物。
- アルツハイマー病が、アミロイドプラークの形成に起因する、請求項1乃至6のいずれか一項記載の組成物。
- アルツハイマー病患者において記憶回復および好奇心を喚起するための、請求項1乃至7のいずれか一項記載の組成物。
- アルツハイマー病の発症率を減じ、また発症を予防するために使用する薬剤の調製における、請求項1乃至8のいずれか一項記載の組成物の使用。
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