JP4918674B2 - 非アルコール性脂肪肝の治療薬のスクリーニング方法 - Google Patents
非アルコール性脂肪肝の治療薬のスクリーニング方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4918674B2 JP4918674B2 JP2005175039A JP2005175039A JP4918674B2 JP 4918674 B2 JP4918674 B2 JP 4918674B2 JP 2005175039 A JP2005175039 A JP 2005175039A JP 2005175039 A JP2005175039 A JP 2005175039A JP 4918674 B2 JP4918674 B2 JP 4918674B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- bile
- liver
- fatty liver
- concentration
- screening method
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 title claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000012216 screening Methods 0.000 title claims description 15
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 42
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 claims description 36
- 230000029142 excretion Effects 0.000 claims description 21
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims description 12
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 12
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 11
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 claims description 11
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 claims description 10
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 claims description 9
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 8
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 108010087367 P-glycoprotein 2 Proteins 0.000 description 19
- NJYVEMPWNAYQQN-UHFFFAOYSA-N 5-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C21OC(=O)C1=CC(C(=O)O)=CC=C21 NJYVEMPWNAYQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 9
- SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N ozagrel Chemical compound C1=CC(/C=C/C(=O)O)=CC=C1CN1C=NC=C1 SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N 0.000 description 6
- 229950003837 ozagrel Drugs 0.000 description 6
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 208000007082 Alcoholic Fatty Liver Diseases 0.000 description 2
- 206010016262 Fatty liver alcoholic Diseases 0.000 description 2
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 208000026594 alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 2
- 210000001865 kupffer cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019837 Hepatocellular injury Diseases 0.000 description 1
- 239000012839 Krebs-Henseleit buffer Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108010089503 Organic Anion Transporters Proteins 0.000 description 1
- 102000007990 Organic Anion Transporters Human genes 0.000 description 1
- 229940080774 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist Drugs 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- -1 glutathione compound Chemical class 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000437 hepatocellular injury Toxicity 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- 230000007723 transport mechanism Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Description
本発明は、非アルコール性脂肪肝（NASH）を治療するための薬物のスクリーニングする方法に関し、より詳しくは、肝臓における胆汁流量、特にMRP2によるグルタチオン抱合物の排泄率などを指標とし、非アルコール性脂肪肝に治療的に有効な候補薬物をスクリーニングする方法に関する。
近年、成人の３割近くに脂肪肝の徴候がみられると言われており、脂肪肝は現代人特有の成人病として問題視されている。脂肪肝にはアルコール性のものと非アルコール性のものがある。アルコール性脂肪肝と同様に、非アルコール性脂肪肝も様々な合併症の引き金となるため、適切な治療が望まれている。しかしながら、非アルコール性脂肪肝の病理に関する機能的な解明はなされていない。
本発明者は、摘出肝臓の冷保存虚血再灌流に伴われる肝機能低下に、Multidrug Resistance Protein 2（MRP2）を介した輸送機構等が関与することを突き止めている（非特許文献１）
Atsushi Kudo et al, Hepatology, Vol.39, No.4, pp.1099-1109, April 2004; "Kupffer Cells Alter Organic Anion Transport Through Multidrug Resistance Protein 2 in the Post -Cold Ischemic Rat Liver"
Atsushi Kudo et al, Hepatology, Vol.39, No.4, pp.1099-1109, April 2004; "Kupffer Cells Alter Organic Anion Transport Through Multidrug Resistance Protein 2 in the Post -Cold Ischemic Rat Liver"
本発明の課題は、非アルコール性脂肪肝の病理学的側面、具体的にはMRP2が関与するような胆汁分泌機構の異常・変化に着目し、非アルコール性脂肪肝の治療のための候補薬物をスクリーニングする方法を提供することにある。
本発明者は、上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、胆汁分泌機構における一連の異常が非アルコール性脂肪肝化に関与することを見出し、この新規な知見に基づき本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、非アルコール性脂肪肝の治療薬のスクリーニング方法であって、非ヒト動物の非アルコール性脂肪肝に被検物質を投与し、前記脂肪肝における胆汁排出能力について前記被検物質に起因する改善の程度を評価することを特徴とするスクリーニング方法に関する。
また本発明のスクリーニング方法では、非ヒト動物からの摘出肝臓に前記被検薬物を含有する灌流液を用いて該被検物質を投与することができる。
また本発明のスクリーニング方法では、肝臓における胆汁排出量、排出胆汁中の胆汁酸濃度、リン脂質濃度、および／または、胆汁酸濃度／リン脂質濃度比を測定することにより、胆汁排出能力の改善の程度を評価することができる。特に、排出胆汁中のグルタチオン濃度を測定するとよい。
また本発明のスクリーニング方法では、肝臓における胆汁排出量、排出胆汁中の胆汁酸濃度、リン脂質濃度、および／または、胆汁酸濃度／リン脂質濃度比を測定することにより、胆汁排出能力の改善の程度を評価することができる。特に、排出胆汁中のグルタチオン濃度を測定するとよい。
また本発明のスクリーニング方法では、上記の測定と共にまたはそれとは別に、MRP2が関与する胆汁排出能力を測定することにより、胆汁排出能力の改善の程度を評価してもよい。また、肝臓の中心静脈領域における炎症細胞の接着、および／または毛細胆管膜上のMRP2分布を観測することにより、胆汁排出能力の改善の程度の評価することもできる。
以下、本発明の具体的態様を明らかにし、本発明を詳細に説明する。
本発明の一態様は、非アルコール性脂肪肝を有する非ヒト動物モデルを使用し、その肝臓における胆汁流量およびMRP2によるグルタチオン抱合物の排泄率等を指標として、様々な被検物質から、非アルコール性脂肪肝に治療的に有効な候補薬物をスクリーニングする方法である。本発明は、さらなる前臨床または臨床試験の段階に進み得る候補薬剤を効率的に供給するであろう。
本発明の一態様は、非アルコール性脂肪肝を有する非ヒト動物モデルを使用し、その肝臓における胆汁流量およびMRP2によるグルタチオン抱合物の排泄率等を指標として、様々な被検物質から、非アルコール性脂肪肝に治療的に有効な候補薬物をスクリーニングする方法である。本発明は、さらなる前臨床または臨床試験の段階に進み得る候補薬剤を効率的に供給するであろう。
非アルコール性脂肪肝の非ヒト動物モデルには、下記実施例で示されるように、コリンーメチオニン欠乏食を3〜6週間、好ましくは6週間投与したラットを使用できる。
被検物質は、特に限定されるものではなく、本発明に従って非アルコール性脂肪肝に投与可能である公知または新規の物質が含まれる。また、本発明は、既に公知である医薬の第２の用途を検討するためにも使用され得る。したがって、被検物質には、公知の薬物または医薬組成物も含まれる。
被検物質は、特に限定されるものではなく、本発明に従って非アルコール性脂肪肝に投与可能である公知または新規の物質が含まれる。また、本発明は、既に公知である医薬の第２の用途を検討するためにも使用され得る。したがって、被検物質には、公知の薬物または医薬組成物も含まれる。
本発明の好ましい態様では、その実験系に非ヒト動物モデルから摘出された虚血肝臓を使用する。虚血肝臓を使用することにより、生体肝に近い条件で胆汁排出能力を直接的に観測することができる。具体的な評価指標としては、肝臓からの胆汁排出量；排出胆汁中の胆汁酸濃度、特にグルタチオン濃度；リン脂質濃度；および／または、胆汁酸濃度／リン脂質濃度比などを用いることができる。
従来、肝機能検査に用いられる指標にGPTやGOTなどが知られている。しかしながら、これらは肝細胞障害に起因する再構築に伴って血中にみられるものであり、細胞障害の度合いを事後的に観ているに過ぎない。本発明は、そのような従来の指標とは異なり、肝細胞機能自体を直接評価できる指標を利用するものである。すなわち、本発明は、肝細胞から毛細胆管レベルにおける胆汁排出異常に関する有力な指標を利用し、非アルコール脂肪肝化に関与し得る被検物質を直接的かつ効果的に検査することができる。
特にMRP2を介した排泄機構が非アルコール脂肪肝の病態生理にも深く関与することは本発明者により初めて見出されたことである。この見地から、本法に使用される評価指標としては、MRP2が関与するグルタチオン抱合物の排泄量が有用である。さらに、肝組織の形態に関する知見として、門脈領域および中心静脈領域における脂肪沈着や炎症細胞（つまり活性化単球系細胞の接着）、あるいは免疫組織染色により毛細胆管膜上のMRP2分布を視覚的に検査することも有用である。脂肪沈着についてはIntravital顕微鏡によるin vivo 観察が有用である。またそれらの解析にコンピューター上の画像処理を利用してもよい。
評価の手順は、使用される非ヒト動物モデルの正常肝（コントロール肝臓）について予め測定された胆汁排出量等の指標データを基準とし、被検物質が投与された肝臓の対応データを評価する。すなわち、被検物質の投与に起因して、正常肝データに近づくような有意な回復が観察される場合には、当該被検物質が非アルコール脂肪肝治療に有効な候補薬物であると判断される。
以下、実施例を参照しながら本発明をより具体的に説明するが、下記実施例は、本発明の実施可能性を示すものであり、特許請求の範囲に記載の発明を限定解釈するために参酌されるものではない。
非アルコール性脂肪肝モデルの作製
動物実験はすべて東京医科歯科大学のガイドラインに基づいて行った。本実験には、非アルコール性脂肪肝の動物モデルには、表１に示すコリンーメチオニン欠乏食（CDD）を6週間投与したラット（雄性Wistar Rats；250〜300g）を使用した。Intravital顕微鏡を用いて肝臓組織における中心静脈周辺の生体vivo観察（図示せず）を行ったところ、CDD肝臓（Steatotic Liver 6wks）では、顕著な脂肪化と中心静脈の炎症細胞接着が認められた。
動物実験はすべて東京医科歯科大学のガイドラインに基づいて行った。本実験には、非アルコール性脂肪肝の動物モデルには、表１に示すコリンーメチオニン欠乏食（CDD）を6週間投与したラット（雄性Wistar Rats；250〜300g）を使用した。Intravital顕微鏡を用いて肝臓組織における中心静脈周辺の生体vivo観察（図示せず）を行ったところ、CDD肝臓（Steatotic Liver 6wks）では、顕著な脂肪化と中心静脈の炎症細胞接着が認められた。
胆汁分泌能力の測定
マウスからコリンーメチオニン欠乏食により脂肪肝化した肝臓を摘出し、Krebs-Henseleitバッファーを使用し灌流温度37℃、 灌流速度2.65ml/分/g・Liverで１時間灌流した。この灌流液中のタウロコール酸ナトリウムの量は生理的なレベル（30mM）とした。
マウスからコリンーメチオニン欠乏食により脂肪肝化した肝臓を摘出し、Krebs-Henseleitバッファーを使用し灌流温度37℃、 灌流速度2.65ml/分/g・Liverで１時間灌流した。この灌流液中のタウロコール酸ナトリウムの量は生理的なレベル（30mM）とした。
肝臓の灌流時における胆汁流量、胆汁組成としては胆汁酸、リン脂質、グルタチオン、胆汁酸／リン脂質比を測定した（図１および図２）。それらのデータから明らかなように、非アルコール性脂肪肝モデルのCDD肝臓では、正常肝に比べて、胆汁流量が半分近くに減少した（図２）。また排出された胆汁成分の組成をみると、胆汁酸濃度が約25%減少し（図２Ａ）、リン脂質濃度が約40%減少し（図２Ｂ）、グルタチオン濃度が約70%減少した（図２Ｄ）。特にグルタチオン濃度の減少は顕著である。胆汁酸濃度／リン脂質濃度比に上昇はなかった（図２Ｃ）。
次に、5-カルボキシフルオレセイン（CF）を門脈から投与し、胆汁からの排泄率を測定した（図３）。CFは、毛細胆管膜上のMRP2を介して肝細胞から排出されるものであり、その排出率はMRP2によるグルタチオン配合物の排出能力の指標となる。なお細胞レベルのローディングレベルの保持には、MRP2のポテントインヒビターであるプロベネシドを使用した。CDD肝臓では、正常肝に比べてCFの排泄率は明らかに減少していた。
薬剤投与による改善効果の確認
上記CDD肝臓にトロンボキサンA2（TXA2）合成のインヒビターの灌流投与を行った。TXA2インヒビターを投与した場合、CFの排泄率が上昇することが確認された（図３参照）。さらに、OKY-046（トロンボキサンA2（TXA2）合成のインヒビター）とPPARγのアゴニスト投与を行った場合のCF排出半減期を測定した（図４）。CDD肝臓でCF排泄率は低下するが、OKY-046投与、PPARγのアゴニスト投与およびそれらの同時投与のいずれによっても、CFの排泄率が改善した。なお、Kupffer cell 除去を引き起こすGdClの投与では改善が認められなかった。
上記CDD肝臓にトロンボキサンA2（TXA2）合成のインヒビターの灌流投与を行った。TXA2インヒビターを投与した場合、CFの排泄率が上昇することが確認された（図３参照）。さらに、OKY-046（トロンボキサンA2（TXA2）合成のインヒビター）とPPARγのアゴニスト投与を行った場合のCF排出半減期を測定した（図４）。CDD肝臓でCF排泄率は低下するが、OKY-046投与、PPARγのアゴニスト投与およびそれらの同時投与のいずれによっても、CFの排泄率が改善した。なお、Kupffer cell 除去を引き起こすGdClの投与では改善が認められなかった。
脂肪肝組織の形態観察
肝組織のHE染色により脂肪沈着を観察した（図示せず）。早期の脂肪肝では、主として門脈領域でマクロ小胞（macrovesicular）、中心静脈領域でマクロ小胞沈着（macrovesicular deposit）がそれぞれ観察されたが、これらの変化は、OKY-046投与により改善した。
肝組織のHE染色により脂肪沈着を観察した（図示せず）。早期の脂肪肝では、主として門脈領域でマクロ小胞（macrovesicular）、中心静脈領域でマクロ小胞沈着（macrovesicular deposit）がそれぞれ観察されたが、これらの変化は、OKY-046投与により改善した。
また、Intravital顕微鏡を用いてCDD肝臓の中心静脈領域の生体vivo観察を行い（図５）、中心静脈領域に接着した単位面積あたりの活性化単球系細胞の割合を調べた（図６）。図６の結果から明らかなように中心静脈領域への炎症細胞接着はPPARγのアゴニストの投与で完全に抑制されるが、OKY-046またはGdClの投与では抑制されない。したがって、OKY-046の投与は、中心静脈領域に接着した炎症細胞におけるTXA2合成を阻害し、その結果、MRP2障害を改善したといえる。すなわち、このことは、中心静脈領域の炎症細胞接着に起因して発生するTXA2がこの食事性肝炎（Dietary steatohepatitis）におけるMRP2障害の本体であることを示す。
また、MRP2の免疫組織染色（図７）によると、毛細胆管膜の嚢状拡張（saccular dilation）およびMRP2の下方制御（down regulation）あるいは肝細胞内局在の変化（Internalization）が観察されたが、これらの変化はOKY-046投与により改善した。
Claims (4)
- 非アルコール性脂肪肝の治療薬のスクリーニング方法であって、非ヒト動物の非アルコール性脂肪肝に被検物質を投与し、排出胆汁中の胆汁酸濃度及び排出胆汁中のグルタチオン濃度を測定することにより、前記脂肪肝における胆汁排出能力について前記被検物質に起因する改善の程度を評価することを特徴とするスクリーニング方法。
- 非ヒト動物からの摘出肝臓に前記被検薬物を含有する灌流液を用いて該被検物質を投与する、請求項１に記載のスクリーニング方法。
- 肝臓における胆汁排出量、排出胆汁中のリン脂質濃度、および／または、胆汁酸濃度／リン脂質濃度比を測定することにより、胆汁排出能力の改善の程度を評価することを含む、請求項１又は２に記載のスクリーニング方法。
- 肝臓の中心静脈領域における炎症細胞の接着、および／または毛細胆管膜上のMRP2分布を観測することにより、胆汁排出能力の改善の程度の評価することを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のスクリーニング方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2005175039A JP4918674B2 (ja) | 2005-06-15 | 2005-06-15 | 非アルコール性脂肪肝の治療薬のスクリーニング方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2005175039A JP4918674B2 (ja) | 2005-06-15 | 2005-06-15 | 非アルコール性脂肪肝の治療薬のスクリーニング方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2006349457A JP2006349457A (ja) | 2006-12-28 |
| JP4918674B2 true JP4918674B2 (ja) | 2012-04-18 |
Family
ID=37645476
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2005175039A Active JP4918674B2 (ja) | 2005-06-15 | 2005-06-15 | 非アルコール性脂肪肝の治療薬のスクリーニング方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4918674B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009048081A1 (ja) * | 2007-10-12 | 2009-04-16 | Public University Corporation Yokohama City University | 脂肪性肝疾患の診断方法、診断装置、診断プログラム及び脂肪性肝疾患用治療薬のスクリーニング方法 |
| WO2019088208A1 (ja) * | 2017-11-01 | 2019-05-09 | 株式会社フェニックスバイオ | ヒト非アルコール性脂肪性肝炎モデル |
| CN114245743B (zh) * | 2019-07-30 | 2023-12-08 | Ko生物技术有限公司 | 预防、缓解或治疗肝损伤的组合物和方法 |
| AU2020323825B2 (en) * | 2019-07-30 | 2024-05-09 | Kobiolabs, Inc. | Kit for predicting or diagnosing nonalcoholic fatty liver disease, and method for diagnosing nonalcoholic fatty liver disease |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11302178A (ja) * | 1998-02-17 | 1999-11-02 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 脂肪肝予防及び治療剤 |
| JP2002104965A (ja) * | 2000-09-27 | 2002-04-10 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 脂肪肝予防・改善機能を有する組成物 |
| JPWO2004083869A1 (ja) * | 2003-03-20 | 2006-06-22 | 中外製薬株式会社 | 生体試料の抗酸化能力を評価する方法 |
| AU2004275642A1 (en) * | 2003-09-29 | 2005-04-07 | Oxygenix Co., Ltd. | A method of evaluating organ function |
-
2005
- 2005-06-15 JP JP2005175039A patent/JP4918674B2/ja active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2006349457A (ja) | 2006-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Sahai et al. | Obese and diabetic db/db mice develop marked liver fibrosis in a model of nonalcoholic steatohepatitis: role of short-form leptin receptors and osteopontin | |
| Zhang et al. | Inhibition of CYP2E1 attenuates chronic alcohol intake-induced myocardial contractile dysfunction and apoptosis | |
| Noda et al. | Retinopathy in a novel model of metabolic syndrome and type 2 diabetes: new insight on the inflammatory paradigm | |
| Tzou et al. | Animal models of urinary stone disease | |
| US20130101553A1 (en) | Inducing inactivation of fibrogenic myofibroblasts | |
| Oka et al. | Hepatocyte growth factor–secreting mesothelial cell sheets suppress progressive fibrosis in a rat model of CKD | |
| Li et al. | Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide prevents cisplatin-induced renal failure | |
| Wagner et al. | Nephrogenic Systemic Fibrosis: Evidence for Oxidative Stress and Bone Marrow–Derived Fibrocytes in Skin, Liver, and Heart Lesions Using a 5/6 Nephrectomy Rodent Model | |
| CN101426517A (zh) | 用于预防和消除组织中纤维样和其他病理性沉积的、含ghrp-6的药物组合物 | |
| JP4918674B2 (ja) | 非アルコール性脂肪肝の治療薬のスクリーニング方法 | |
| Hayashida et al. | The evidence of maternal microchimerism in biliary atresia using fluorescent in situ hybridization | |
| JP2024144606A (ja) | インビボ器官形成の発生を誘導するための最小侵襲の細胞移植手技 | |
| Bensimon-Brito et al. | Integration of multiple imaging platforms to uncover cardiovascular defects in adult zebrafish | |
| Ahmed et al. | Review on liver steatosis and its impact on liver transplantation | |
| Sharef et al. | Histopathological aspects of co-administration of dexamethasone and diclofenac sodium on male albino rats | |
| US11752122B2 (en) | N-acetylcysteine attenuates aortic stenosis progression by inhibiting shear-mediated TGF-beta activation and signaling | |
| JP2012514621A (ja) | 脆弱な動脈硬化プラークを検出するための非侵襲性ツール | |
| Chen et al. | Protective effect of the apoptosis-sensing nanoparticle AnxCLIO-Cy5. 5 | |
| JP7102390B2 (ja) | Ａｐｏａ１の投与のための組成物及び投薬形態 | |
| Avolio et al. | Successful use of extended criteria donor grafts with low to moderate steatosis in patients with model for end-stage liver disease scores below 27 | |
| Fujimura et al. | Three dimensional architecture of lymphatic vessels in the tongue | |
| Van Wessel et al. | The natural course of FIC1 deficiency and BSEP deficiency: Initial results from the NAPPED-consortium (Natural course and Prognosis of PFIC and Effect of biliary Diversion) | |
| Si et al. | Anomalous kinetics of galactose-deficient IgA incurring nephropathy revealed by cross-scale optical imaging | |
| JP7279890B2 (ja) | 移植片対宿主病の治療剤又は予防剤 | |
| Higashikawa et al. | Exploration of target molecules for molecular imaging of inflammatory bowel disease |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080312 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20101026 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101224 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20101224 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110525 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110810 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20111003 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111122 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111128 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20111221 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4918674 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| S801 | Written request for registration of abandonment of right |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R311801 |
|
| ABAN | Cancellation due to abandonment | ||
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |