JP4874111B2 - ヒスタミン−3受容体リガンドとしての縮合二環式置換アミン - Google Patents
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Description
XはO、S、NH、またはN(アルキル)であり、
YおよびY’はCH、CFおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ZはCまたはNであるが、ただしXがOまたはSであるとき、ZはNであり、
R1およびR2の内の1つは、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、
R1およびR2のもう一方は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ハロ、シアノおよびチオアルコキシからなる群から選択され、
ZがNであるとき、R3は存在せず、およびR3が存在しているとき、R3は、水素、メチル、アルコキシ、ハロおよびシアノからなる群から選択され、
R4およびR5は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群からそれぞれ各々独立して選択され、または、R4およびR5は、互いが結合している窒素原子と共に構造(a)の非芳香族環を形成し、
R11およびR12は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルおよびフルオロからなる群からそれぞれ独立して選択され、
それぞれの存在におけるR13およびR14は、水素、アルキルおよびフルオロからなる群から独立して選択され、
Lは、−[C(R15)(R16)]n−であり、
それぞれの存在におけるR15およびR16は、水素、アルキル、アルコキシおよびフルオロからなる群から独立して選択され、
mは、0から3の整数であり、および
nは、2から3の整数である、
式(I)の化合物、または医薬適合性のこの塩、エステル、アミド、またはこれらのプロドラッグを有する。
(用語の定義)
本明細書において使われたある具体的な用語は、下に記載された次の定義を意味することが意図される。
本発明の化合物は、上記の一般式(I)を有し得る。
XはOでありおよびZはNである;
Xは−NH―または―N(アルキル)−でありおよびZはCである;
Xは−NH―または―N(アルキル)−でありおよびZはNである;および
XはSでありおよびZはNである;
で定義される式(I)の化合物が挙げられるが、これに限定されない。
4−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール−5−イル}−ベンゾニトリル、
3−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール−5−イル}−ベンゾニトリル、
2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−p−トリル−ベンゾチアゾール、
2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−m−トリル−ベンゾチアゾール、
5−(4−クロロ−フェニル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール、
5−(3−クロロ−フェニル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール、
5−(4−エチル−フェニル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール、
ジメチル−(4−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール−5−イル}−フェニル)−アミン、
5−(4−フルオロ−フェニル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール、
5−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール−5−イル}−ニコチノニトリル、
2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−6−ピリジン−3−イル−ベンゾチアゾール、
2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−6−ピリジン−4−イル−ベンゾチアゾール、
6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール、
6−(3−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール、
6−(2,6−ジフルオロ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール、
2−メチル−2’−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−[5,6’]ビベンゾチアゾリル、
3−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール−6−イル}−キノリン、
2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−6−ピリミジン−5−イル−ベンゾチアゾール、
6−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール、
5−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール−6−イル}−ニコチノニトリル、
6−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール、
6−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール、
4−{2−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル、
4−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル、
4−[2−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−ベンゾニトリル、
4−{2−[2−(2−(S)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル、
4−{2−[2−(3−(R)−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル、
4−{2−[2−(2−(S)−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル、
4−{2−[2−(2−(R),5−(R)−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル、
4−[2−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−ベンゾニトリル、
4−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル、
4−{2−[2−(2−(S)−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル、
4−[2−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−ベンゾニトリル、
4−[2−(2−ジエチルアミノ−エチル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−ベンゾニトリル、
4−{2−[2−(イソプロピル−メチル−アミノ)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル、
4−{2−[2−(tert−ブチル−メチル−アミノ)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル、
4−{2−[2−(ブチル−メチル−アミノ)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル、
4−{2−[2−(2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル、
4−(2−{2−[2−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−ベンゾオキサゾール−5−イル)−ベンゾニトリル、
4−{2−[2−(2−イソプロピル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル、
4−{2−[2−(2−(R)−メチル−アゼチジン−1−イル)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル、
4−{2−[2−(2−(S)−フルオロメチル−アゼチジン−1−イル)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル、
4−{2−[2−(2−(S)−ヒドロキシメチル−アゼチジン−1−イル)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル、
4−[2−(2−アゼチジン−1−イル−エチル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−ベンゾニトリル、
4−(2−{2−[cis−2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル]−エチル}−ベンゾオキサゾール−5−イル)−ベンゾニトリル、
4−(2−{2−[1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−1−イル]−エチル}−ベンゾオキサゾール−5−イル)−ベンゾニトリル、
4−(2−{2−[エチル−イソプロピル−アミノ]−エチル{−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル、
4−{2−[2−(2−(2−メチル−プロピル)−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル、
4−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール−5−イル}−ベンゾニトリル、
4−{1−メチル−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール−5−イル}−ベンゾニトリル、
3−{1−メチル−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール−5−イル}−ベンゾニトリル、
3−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール−5−イル}−ベンゾニトリル、
5−(4−フルオロ−フェニル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール、
5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール、
2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−インドール、
2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−ピリジン−3−イル−1H−インドール、
1−(3−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール−5−イル}−フェニル)−エタノン、
5−フラン−2−イル−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール、
5−(2,6−ジフルオロ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール、
5−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール、
5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール、
5−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール、
1−(4−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール−5−イル}−フェニル)−エタノン、
5−(3−フルオロ−フェニル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール、
ジメチル−(4−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール−5−イル}−フェニル}−アミン、
5−(4−クロロ−フェニル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール、
5−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール、
2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−インドール、
2−メチル−5−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール−5−イル}−ベンゾチアゾール、
8−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール−5−イル}−キノリン、
5−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール−5−イル}−ニコチノニトリル、
5−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール、
5−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール、
2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−ピリミジン−5−イル−1H−インドール、
1−メチル−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−ピリジン−3−イル−1H−インドール、
1−メチル−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−ピリミジン−5−イル−1H−インドール、
5−{1−メチル−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール−5−イル}−ニコチノニトリル、
4−[2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゾニトリル、
2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−ピリジン−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール、
5−(4−フルオロ−フェニル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール、
1−(4−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−フェニル)−エタノン、
3−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−ベンゾニトリル、
1−(3−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−フェニル)−エタノン、
5−(3−メトキシ−フェニル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール、
5−フラン−2−イル−2−[2−(2−(R)メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール、
5−(2,6−ジフルオロ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール、
5−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール、
5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール、
5−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール、
5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール、
5−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール、
5−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール、
4−{2−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−安息香酸メチルエステル、
2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−(4−メチルスルファニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール、
5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール、
2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−ピリミジン−5−イル−1H−ベンゾイミダゾール、
8−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−キノリン、
ジメチル−(4−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−フェニル)−アミン;および
5−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール;または、これらの医薬適合性の塩、エステル、アミド、およびプロドラッグが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、次の合成図および合成方法から、より良く理解され得る。このような記述は、これによって化合物が調製することができる手段を例証する。
本発明はまた、医薬適合性の担体と組み合わせて、治療に有効な量の式(I)の化合物を含む薬剤組成物を提供する。本組成物は、1つまたはそれ以上の無毒で医薬適合性の担体と共に処方された本発明の化合物を含む。本薬剤組成物は、固体状もしくは液体状で経口投与のために、または非経口注射もしくは直腸投与のために処方することができる。
本発明の化合物および組成物は、ヒスタミン−3受容体の効果を調節するのに有用である。特に、本発明の化合物および組成物は、ヒスタミン−3受容体によって調節される障害を治療または予防するために使用することができる。
(参照実施例1)
2−(R)−メチル−アゼチジン塩酸塩
2−(S)−メタンスルホニルオキシメチル−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
2−(S)−ヒドロキシメチル−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(Abreoら、J.Med.Chem.1996,39,817−825に記載のように調製される)(9.7g、52mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶かして、トリエチルアミン(8.7mL、62mmol)と処理して、0℃に冷却し、メタンスルホニル塩化物(4.4mL、57mmol)で滴下にて処理し、室温にて一晩中攪拌し、炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)で処理し、層を分離した。水層をジクロロメタン(50mL)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮して、10:1、5:1、2:1および3:2のヘキサン:酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフにかけ、10.7g(78%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.45(s,9H)2.27(m,2H)3.05(s,3H)3.82(m,2H)4.28(dd,J=10.85,2.71Hz,1H)4.43(m,1H)4.54(dd,J=10.85,4.07Hz,1H)。
2−(R)−メチル−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
2−(S)−メタンスルホニルオキシメチル−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.83g、18.2mmol)をTHF(11mL)に溶かし、N2下で0℃に冷却した。リチウムトリエチルボロハイドライド(THF中の1.0M、73mL)で滴下にて処理し、室温にて6時間攪拌した。酢酸エチル(500mL)で処理して、水で洗浄し、0.25MのHClで洗浄し、NaHCO3溶液で洗浄し、ブライン(2X)で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。ろ過し、濃縮して、10:1次に5:1のヘキサン:酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製して、0.95g(30%)の表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.37(d,J=6.10Hz,3H)1.44(s,9H)1.76(m,1H)2.27(m,1H)3.81(t,J=7.46Hz,2H)4.28(m,1H)。
2−(R)−メチル−アゼチジン塩酸塩
2−(R)−メチル−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.95g)を濃縮HCl(3mL)で処理し、1時間攪拌し、濃縮し、真空下で乾燥して、表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.67(d,J=6.44Hz,3H)2.31(m,1H)2.58(m,1H)3.97(m,2H)4.61(m,1H)9.58(br.s.,2H)。
2−(S)−フルオロメチル−アゼチジン塩酸塩
2−(S)−フルオロメチル−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
2−(S)−メタンスルホニルオキシメチル−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.62g、21.2mmol)をN2下でテトラブチルアンモニウムフロライド(THF中の1M溶液、191mL)で処理し、1時間加熱還流し、周囲温度まで冷やし、50mLに濃縮し、水(100mL)で処理し、酢酸エチル(2X250mL)で抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を0.25MのHCl(100mL)で洗浄し、NaHCO3溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)した。ろ過し、濃縮して、クロマトグラフィー(10:1次に5:1のヘキサン:酢酸エチル)にかけて、2.9g(72%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.44(s,9H)2.26(m,2H)3.84(t,J=7.46Hz,2H)4.35(m,1H)4.42(ddd,J=46.36,9.92,2.71Hz,1H)4.72(ddd,J=48.31,10.00,3.05Hz,1H)。
2−(S)−フルオロメチル−アゼチジン塩酸塩
2−(S)−フルオロメチル−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.9g、15mmol)を濃HCl(6mL)で処理し、1時間周囲温度で攪拌し、濃縮し、真空下で乾燥した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.59(m,2H)3.92(m,1H)4.07(m,1H)4.65(d,J=3.73Hz,1H)4.72(m,1H)4.81(d,J=3.39Hz,1H)4.87(s,2H)。
2−(S)−ヒドロキシメチル−アゼチジン塩酸塩
2−(S)−ヒドロキシメチル−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.8g)(Abreoら、J.Med.Chem.1996,39,817−825に記載のように調製される)を濃HCl(6mL)で処理し、1時間周囲温度で攪拌し、濃縮し、真空下で乾燥した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.50(m,2H)3.87−4.15(m,4H)4.27(br.s,1H)4.66(m,1H)8.95(br.s,1H)9.35(br.s,1H)。
(2R)−2−メチルピロリジンおよび(2S)−2−メチルピロリジンの調製
(2R)−2−メチルピロリジン酒石酸塩を、「William Gaffieldら、Tetrahedron,37:1861−1869(1981)」または「Karrer and Ehrhardt、Helv.Chim.Acta,34:2202,2208(1951)」に記述されたエナンチオ選択的再結晶手順を使って、L−酒石酸((2R,3R)−(+)−酒石酸とも呼ばれる。ケミカルアブストラクト番号87−69−4、Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,Wis.から入手可能)によるラセミ体(+/−)2−メチルピロリジンの分割により調製した。(2R)−2−メチルピロリジン臭化水素塩もまた(2R)−2−メチルピロリジンの適切な生成源であり、L−ピロリノール((S)−(+)−ピロリジンメタノールとも呼ばれる。ケミカルアブストラクト番号23356−96−9、Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,Wis.)から、「Nijhuis,Walter H.N.ら、J.Org.Chem.,54(1):209−216,214(1989)」で記述された手順を使って調製した。R−2−メチルピロリジンおよびこの塩の合成を記述している他の手順は、「Andres,Jose M.ら,Eur.J.Org.Chem.,9:1719−1726(2000)」および「Elworthy,Todd R.;Meyers,A.I.,Tetrahedron,50(20):6089−6096(1994)」に見いだすことができる。
4−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール−5−イル}−ベンゾニトリル
2−(5−ブロモ−ベンゾチアゾール−2−イル)−エタノール
乾燥した100mLのフラスコに、2,2,6’,6’−テトラ−メチルピペリジン(0.56g、4mmol)および6mLのTHFを添加し、−78℃にまで冷却した。次いでn−BuLi(1.5mL、2.5M)を迅速に添加し、LiTMPの混合物を3時間攪拌した。固体状態で5−ブロモ−2−メチル−ベンゾチアゾール(0.75g、3.3mmol)を反応物の中に−78℃にて添加した。−78℃にて4時間攪拌した後、6当量のpara−ホルムアルデヒトを、素早く攪拌する間に反応物に添加した。反応物は、飽和NH4CI溶液の添加により進展(WORK UP)し、および反応物をCH2Cl2で抽出し、乾燥し、真空下で濃縮して、粗生成物1.02gを得た。この粗生成物をCH2Cl2に続いて20%MeOH/CH2Cl2で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)dppm 3.32(t,J=5.76Hz,2H)4.11(q,J=5.95Hz,2H)7.48(dd,J=8.51,1.92Hz,1H)7.70(d,J=8.51Hz,1H)8.11(d,J=1.92Hz,1H)。
メタンスルホン酸2−(5−ブロモ−ベンゾチアゾール−2−イル)−エチルエステル
10mLのCH2Cl2、Et3N(0.99g、9.8mmol)中の2−(5−ブロモ−ベンゾチアゾール−2−イル)−エタノール(0.94g、3.6mmol)の混合物に、メタンスルホニルクロライド(0.46g、4.0mmol)を室温にて滴下して添加した。反応物を真空下で濃縮することにより発達(WORK UP)させ、次いで次の工程である実施例1Cで用いた。
5−ブロモ−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール
実施例1Bからのメタンスルホン酸2−(5−ブロモ−ベンゾチアゾール−2−イル)−エチルエステルおよび2当量(7.3mmol)の2−(R)−メチルピロリジン(アセトニトリル中の濃度10mg/mL溶液)を過剰のEt3N(0.99g、9.8mmol)と組み合わせ、得られた混合物を60℃で2時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をCH2Cl2に溶かし、飽和NaHCO3で(2回)洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮し、粗生成物1.15g(97.1%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.06(d,J=6.04Hz,3H)1.78−1.6(m,3H)1.88(m,1H)2.20(m,1H)2.38(m,1H)2.55(m,1H)3.23(m,4H)7.37(dd,J=8.44,1.85Hz,1H)7.61(d,J=8.51Hz,1H)8.02(d,J=1.92Hz,1H)。MSm/z125,127(M+H)+,(M+3H)+。
4−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール−5−イル}−ベンゾニトリル
K2CO3(0.326g、1.5mmol)、CsF(0.233g、1.5mmol)および4−シアノフェニルボロン酸(0.19g、1.3mmol)を含んでいる反応フラスコに、3mLのトルエン中の5−ブロモ−2−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール(0.25g、0.77mmol)溶液を添加した。得られた混合物を窒素でパージし、次いで2−ジシクロへキシルホスフィノビフェニル(54mg、0.15mmol)およびPd2(dba)3(70mg、0.08mmol)を添加した。次いで、得られた反応混合物を2時間90℃にて加熱した。完了時に、反応物を水で洗浄し、次いでCH2Cl2で希釈し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10%のMeOH/CH2Cl2)によって精製し、4−{2−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール−5−イル}−ベンゾニトリルを31.5%の単離収率で得た。イソプロパノール中の6NのHCL(2当量)溶液を加え、次いで1mLのイソプロパノールで希釈し、続いて溶媒を除去することにより、生成物の塩酸塩を形成させた。1H NMR(400MHz,メタノールd4)δ1.47(d,J=6.45Hz,3H)1.72(dd,J=12.76,8.37Hz,1H)2.29(m,2H)3.23(m,3H)3.36(t,J=7.14Hz,1H)3.62(m,3H)3.99(m,1H)7.68(dd,J=8.44,1.72Hz,1H)7.77(m,4H)8.01(d,J=8.37Hz,1H)8.17(d,J=1.51Hz,1H)m/z348[M+H]+。
5−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール−5−イル}−ニコチノニトリル
4−ブロモ−2−ニトロ−ベンゼンチオール
微粉末のNa2S(41.04g、0.170mol)を、メカニカルスターラーが設置された3口フラスコの中で、DMF(400mL)に添加し、窒素でパージした。30分後に、30mLのDMFの中に溶解した1,4−ジブロモ−2−ニトロ−ベンゼン(40g、0.142mol)を小分けして添加した。反応物を室温にて攪拌した。そして、HPLCによって評価すると、2時間で完了していることが判明した。水(750mL)を添加し、溶けなかった物質をろ過によって取り除いた。反応ろ液のpHをHCL(15mL)でpH4に調整した。この時点において、黄色の沈殿物が溶液から生成した。これをろ過によって回収して、水で洗浄した。精製していない4−ブロモ−2−ニトロ−ベンゼンチオールおよびこのジスルフィド(4−ブロモ−2−ニトロ−ベンゼンチオールジスルフィド)の収量は、28.09g(84.2%)であった。
2−アミノ−4−ブロモ−ベンゼンチオール
THF(450mL)中の実施例2Aからの4−ブロモ−2−ニトロ−ベンゼンチオールおよびこのジスルフィド(14.9g、53.5mmol)の混合物を、Raney Ni(30g、100%wt)と混ぜ合わせた。40psi(約0.3MPa)の水素圧で50℃にて41時間、1000mLのPaar shakerで混合物を水素化した。反応が完了したとき、固形物をろ過した。固形のろ過ケーキを100℃にてピリジン(600mL)で溶かし、Ni残渣を除去するためにろ過した。このピリジン溶液は、主に2−アミノ−4−ブロモフェニルジスルフィドを含んでいた。粗生成物収量=11.9g(92%)
6−ブロモ−3−ヒドロキシ−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−2−カルボン酸エチルエステル
実施例2Bからのピリジン中の2−アミノ−4−ブロモフェニルジスルフィド溶液を真空下で濃縮して300mLの体積とし、窒素下で0℃に冷却した。クロロカルボニル−酢酸エチルエステル(25g、0.167mol)を滴下して添加し、混合物を室温まで暖めて、2日間攪拌した。混合物をCHCl3で抽出して、ピリジンを除去するために数回水で洗浄した。クロロホルム溶液のエバポレーションにより、次のステップに移される粗物質(6−ブロモ−3−ヒドロキシ−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−2−カルボン酸エチルエステル)を得た。
(5−ブロモ−ベンゾチアゾール−2−イル)−酢酸エチルエステル
酢酸(60mL)中の実施例2Cからの粗物質(2.7g、8.5mmol)の混合物を110℃に加熱した。次いで、Zn(18当量)を、30分以上ゆっくりと小分けして、窒素下で混合物に添加した。完了後に混合物をZ室温にまで冷却し、Zn残渣をろ過した。ろ過ケーキをMeOHで洗浄し、組み合わせたろ液を乾燥のために揮散させた。残渣を70mLのクロロホルムで溶かして、2回水で洗浄した。クロロホルム溶液を無水MgSO4で乾燥して、乾燥状態にまで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10%EtOAc/ヘキサン)によって精製した。実施例2Bから2Dからの3つの工程に対する精製収量は、1.11g(43.3%)であった。
2−(5−ブロモ−ベンゾチアゾール−2−イル)−エタノール
(5−ブロモ−ベンゾチアゾール−2−イル)−酢酸エチルエステル(1.25g、4.2mmol)を窒素下でTHF(20mL)およびEtOH(5mL)に溶かした。次いで0.24gのNaBH4をEtOH(3mL)に溶かし、上記の溶液に添加した。反応混合物を2時間室温にて攪拌した。完了後、混合物を水でクエンチして、CH2Cl2で抽出した。水層をさらにCH2Cl2で再び抽出した。組み合わせた塩化メチレン層を無水MgSO4の上で乾燥して、ろ過した。溶媒の除去により、1.11gの収量で粗生成物を得た。粗生成物を、次のステップで直接使った。
5−ブロモ−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール
CH2Cl2中の2−(5−ブロモ−ベンゾチアゾール−2−イル)−エタノール(1.50g、5.8mmol)およびトリエチルアミン(1.33g、11.6mmol)の溶液を0℃に冷却し、塩化メシルを滴下で添加した。混合物を室温まで暖めて、1時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣にアセトニトリル(20mL)、トリエチルアミン(1.33g、11.6mmol)、2−(R)−メチルピロリジン塩酸塩(2.83g、23.2mmol)を添加し、および混合物を60℃にて1時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を20mLの塩化メチレンで溶かして、10mLの水で洗浄した。水層を10mLの塩化メチレンで再抽出した。組み合わせた塩化メチレン抽出物を濃縮して、粗生成物収量1.9g(100%)を得た。
5−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール−5−イル}−ニコチノニトリル
3−シアノ−5−(4,4,5,5,−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロンラン−2−イル)−ピリジンに4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例1Dと同様の方法によって、表題化合物を調製した。得られた混合物を100/5/1=CHCl3/MeOH/NH4OHでシリカゲルカラム精製を行った。単離収率=51.7%。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δ1.04(d,3H)1.35(m,1H)1.67(m,2H)1.87(m,1H)2.17(q,1H)2.37(m,1H)2.55(m,1H)3.11(m,1H)3.22(m,3H)7.46(dd,J=8.30,1.85Hz,1H)7.88(d,J=8.37Hz,1H)8.02(d,J=1.37Hz,1H)8.16(t,J=2.13Hz,1H)8.72(d,J=1.78Hz,1H)8.95(d,J=2.20Hz,1H)13C NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ18.32,21.58,24.38,32.47,33.05,52.39,53.46,60.04,120.31,122.25,123.25,132.90,137.32。m/z349[M+H]+。
3−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール−5−イル}−ベンゾニトリル
3−シアノフェニルボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例1Dの手順に従って、表題化合物を調製した。アセトニトリル/トリフルオロ酢酸水溶液で溶出する分取逆相HPLCによる精製により、単離収率73.3%の3−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール−5−イル}−ベンゾニトリルを得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d)δ1.48(d,J=6.45Hz,3H)1.73(m,1H)2.06(m,2H)2.30(m,1H)3.26(m,1H)3.59(m,4H)3.73(m,1H)4.01(m,1H)7.59(t,J=7.82Hz,1H)7.67(m,2H)7.95(m,1H)8.01(m,2H)8.18(d,J=1.78Hz,1H)。m/z348[M+H]+。
2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−p−トリル−ベンゾチアゾール
4−メチルフェニルボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例1Dの手順に従って、表題化合物を調製した。アセトニトリル/トリフルオロ酢酸水溶液で溶出する分取逆相HPLCによる精製により、単離収率24.7%を得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d)δ0.94(d,J=6.31Hz,3H)1.19(dd,J=12.49,8.78Hz,1H)1.51(m,2H)1.76(s,3H)2.68(m,1H)3.02(d,J=11.53Hz,2H)3.22(m,1H)3.43(d,J=12.76Hz,1H)6.67(d,J=7.96Hz,2H)7.19(dd,J=8.51,1.37Hz,1H)7.51(d,J=8.51Hz,1H)7.57(d,J=1.37Hz,1H);13C NMR(400MHz,メタノール−d)δ16.55,21.31,22.69,25.33,32.53,52.11,54.93,64.73,66.72,118.68,123.64,126.56,127.74,130.34。m/z337[M+H]+。
2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−m−トリル−ベンゾチアゾール
3−メチルフェニルボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例1Dの手順に従って、表題化合物を調製した。アセトニトリル/トリフルオロ酢酸水溶液で溶出する分取逆相HPLCによる精製により、単離収率33.8%を得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d)δ0.95(d,J=6.17Hz,1H)1.36(d,J=6.45Hz,3H)1.61(m,1H)1.94(m,2H)2.16(m,1H)2.21(d,J=4.94Hz,3H)3.12(m,2H)3.42(m,2H)3.62(m,1H)3.84(d,J=12.90Hz,1H)7.00(m,1H)7.15(t,J=7.62Hz,1H)7.27(m,2H)7.54(dd,J=8.51,1.78Hz,1H)7.86(m,1H)7.97(d,J=1.24Hz,1H)。13C NMR(400MHz,メタノール−d)δ16.57,21.72,22.70,25.36,32.53,40.22,52.32,54.97,66.69,120.15,123.14,125.00,126.12,128.48,129.16,129.55,133.96,139.37,140.78,141.64,151.76。m/z337[M+H]+。
5−(4−クロロ−フェニル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール
4−クロロフェニルボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例1Dの手順に従って、表題化合物を調製した。アセトニトリル/トリフルオロ酢酸水溶液で溶出する分取逆相HPLCによる精製により、単離収率27.0%を得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d)δ1.14(d,J=6.17Hz,1H)1.55(d,J=6.45Hz,3H)1.83(m,1H)2.13(m,J=5.76Hz,2H)2.35(m,J=7.41Hz,1H)3.30(m,2H)3.61(m,2H)3.81(m,1H)4.04(d,J=12.76Hz,1H)7.46(m,2H)7.69(m,3H)8.05(d,J=8.37Hz,1H)8.17(d,J=1.51Hz,1H)。13C NMR(400MHz,メタノール−d)δ16.60,22.72,32.55,52.43,55.02,66.69,120.75,123.17,125.54,134.4,134.94,139.70,153.15,169.00。m/z357[M+H]+。
5−(3−クロロ−フェニル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール
3−クロロフェニルボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例1Dの手順に従って、表題化合物を調製した。アセトニトリル/トリフルオロ酢酸水溶液で溶出する分取逆相HPLCによる精製により、単離収率28.5%を得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d)δ1.06(d,J=6.17Hz,1H)1.47(d,J=6.45Hz,3H)1.74(m,1H)2.05(m,2H)2.28(m,1H)3.23(m,2H)3.53(m,2H)3.73(m,1H)3.96(d,J=12.90Hz,1H)7.29(m,1H)7.36(t,J=7.82Hz,1H)7.52(m,1H)7.61(m,2H)7.97(m,1H)8.09(d,J=1.65Hz,1H)。13C NMR(400MHz,メタノール−d)δ16.59,22.71,32.54,52.41,55.02,66.69,120.97,123.22,125.59,126.3,127.77,128.27,131.14。m/z357[M+H]+。
5−(4−エチル−フェニル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール
4−エチルフェニルボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例1Dの手順に従って、表題化合物を調製した。アセトニトリル/トリフルオロ酢酸水溶液で溶出する分取逆相HPLCによる精製により、単離収率25.5%を得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d)δ1.18(m,3H)1.47(d,J=6.45Hz,3H)1.73(m,2H)2.04(m,2H)2.27(m,1H)2.60(q,J=7.64Hz,2H)3.22(m,2H)3.53(m,2H)3.73(m,1H)3.95(d,J=12.76Hz,1H)7.22(d,J=8.37Hz,2H)7.51(m,2H)7.63(dd,J=8.37,1.78Hz,1H)7.94(d,J=8.37Hz,1H)8.08(d,J=1.37Hz,1H)。13C NMR(400MHz,メタノール−d)δ1659,22.72,25.37,26.74,29.60,32.54,52.44,55.01,66.70,120.36,122.97,125.76,127.78,129.11。m/z351[M+H]+。
ジメチル(4−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール−5−イル}−フェニル)−アミン
(4−ジメチルアミノ)フェニルボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例1Dの手順に従って、表題化合物を調製した。アセトニトリル/トリフルオロ酢酸水溶液で溶出する分取逆相HPLCによる精製により、単離収率38.0%を得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d)δ1.46(d,J=6.45Hz,3H)1.72(m,1H)2.04(m,2H)2.27(m,1H)3.20(m,2H)3.24(m,6H)3.55(m,3H)3.72(m,1H)3.96(m,1H)7.65(dd,J=8.44,1.72Hz,1H)7.73(m,2H)7.84(m,2H)7.99(d,J=8.37Hz,1H)8.14(d,J=1.51Hz,1H)。13C NMR(400MHz,メタノール−d)δ16.60,22.69,30.69,32.52,47.29,52.46,55.02,66.65,121.44,122.01,123.27,125.44,129.93,135.91,138.62,142.73,143.41。m/z366[M+H]+。
5−(4−フルオロ−フェニル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール
4−フルオロフェニルボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例1Dの手順に従って、表題化合物を調製した。得られた混合物を10%=MeOH/CHCl3でシリカゲルカラム精製した。単離収率33.3%を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ1.17(m,1H)1.63(d,J=6.31Hz,3H)1.96(m,1H)2.18(s,3H)3.28(s,1H)3.44(m,1H)3.91(m,3H)4.00(m,1H)7.14(m,2H)7.57(m,2H)7.72(d,J=7.41Hz,1H)8.00(d,J=8.37Hz,1H)8.23(s,1H)。13C NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ16.10,21.79,25.41,31.68,50.94,53.41,65.50,115.72,117.66,122.54,126.44,128.84。m/z341[M+H]+。
2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−6−ピリジン−3−イル−ベンゾチアゾール
2−アミノ−5−ブロモチオフェノールおよびこのジスルフィド
6−ブロモベンゾチアゾロン(CAS番号62266−82−4、Aldrich Chemical Company)(12.9g、56.1mmol)、NaOH(33g、0.825mol)および水(90mL)の混合物を窒素下で15時間100℃に加熱した。混合物を0℃に冷却、pHを窒素下での0から10℃にて5N酢酸を使ってpH5に調整した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、45℃で真空乾燥して、2−アミノ−5−ブロモチオフェノールおよびこのジスルフィド(11.47g、100%)の混合物として生成物を得た。
(6−ブロモ−ベンゾチアゾール−2−イル)−酢酸エチルエステル
および
7−ブロモ−3−ヒドロキシ−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−2−カルボン酸エチルエステル
ピリジン(190mL)中の(実施例12Aからの)2−アミノ−5−ブロモチオフェノールおよびこのジスルフィド(27.30g、0.134mol)の化合物混合物の溶液を−20℃に冷却し、クロロカルボニル酢酸エチルエステル(50.35g、0.334mol)を−20から−8℃にて滴下して添加した。混合物を室温にゆっくりと暖め、46時間攪拌した。ピリジンを真空下で除去し、残渣を500mLの塩化メチレンで溶かして、各125mLの水、2NのHCl、5%のNaHCO3および水で洗浄した。有機層を、ペースト状の残渣となるように濃縮した。残渣を190mLの10:90の比のEtOAc:ヘキサンと共に攪拌した。沈殿物をろ過して、10:90のEtOAc:ヘキサンで洗浄し、45℃にて真空乾燥し、(6−ブロモ−ベンゾチアゾール−2−イル)−酢酸エチルエステルおよび7−ブロモ−3−ヒドロキシ−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−2−カルボン酸エチルエステルの混合物として褐色の固体(35.2g)を得た。ろ液を乾燥状態にまで濃縮し、50mLのヘキサンと共に攪拌し、および沈殿物をろ過して、乾燥して、混合物の第二の収穫物4.9gを得た。
2−(6−ブロモ−ベンゾチアゾール−2−イル)−エタノール
エタノール(10mL)中のナトリウムボロヒドリド(1.11g、29.3mmol)の室温で攪拌した混合物に、THF(25mL)中の(6−ブロモ−ベンゾチアゾール−2−イル)−酢酸エチルエステル(2.2g、7.3mmol)の溶液を23から28℃にて添加した。混合物を15時間室温にて攪拌し、3℃まで冷却して、3から5℃にて20mLの水でクエンチした。生成物を40mLの塩化メチレンで抽出し、20mLの15%NaCIで洗浄して、粗オイルに濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:90のMeOH:CHCl3)によって精製し、純粋な2−(6−ブロモ−ベンゾチアゾール−2−イル)−エタノールを得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ3.30(t,2H,J=6Hz),4.11(t,2H,J=6Hz),7.54(dd,1H,J=5,2Hz),7.78(d,1H,J=5Hz),7.95(d,1H,J=2Hz)。13C NMR(CDCl3,400MHz)δ36.7,60.8,118.3,123.3,129.2,136.1,151.3,169.5;(DCI/NH3)m/z258,260(M+H)+。
6−ブロモ−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール
THF(45mL)中の2−(6−ブロモ−ベンゾチアゾール−2−イル)−エタノール(2.23g、8.6mmol)およびトリエチルアミン(2.19g、21.6mmol)溶液を−20℃に冷却し、塩化メシル(1.58g、13.8mmol)を−20から−10℃にて添加した。混合物を室温まで暖めて、2時間攪拌した。炭酸カリウム塩(1.79g、13mmol)、2−(R)−メチルピロリジン塩酸塩(2.1g、17.2mmol)およびアセトニトリル(40mL)を混合物に添加し、混合物を60℃にて18時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を45mLの塩化メチレンで溶かして、10mLの水で洗浄した。水層を10mLの塩化メチレンで再抽出した。組み合わせた塩化メチレンをオイルにまで濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:90のMeOH:CHCl3)により精製して、6−ブロモ−2−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール(2.48g、88.3%収率)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.12(d,3H,J=7Hz),1.41−1.50(m,1H),1.68−1.87(m,2H),1.91−1.99(m,1H),2.24(q,1H,J=7Hz),2.39−2.48(m,1H),2.56−2.64(m,1H),3.19−3.33(m,4H),7.52(dd,1H,J=8,4Hz),7.79(d,1H,J=8Hz),7.95(d,1H,J=4Hz);13C NMR(CDCl3,400MHz)δ19.3,22.1,33.1,33.9,52.5,53.7,59.9,117.9,123.3,123.7,128.9,136.9,151.3,170.4;(DCI/NH3)m/z325,327(M+H)+。
2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−6−ピリジン−3−イル−ベンゾチアゾール
15mLのIPA中の6−ブロモ−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール(0.3g、0.9mmol)、3−ピリジニルボロン酸(0.17g、1.4mmol)および2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(65mg、0.2mmol)の混合物を窒素でパージした。ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムII(65mg、0.1mmol)を添加した。炭酸ナトリウム(0.15g、1.35mmol)を5gの水で溶かし、窒素でパージ、上記の混合物に添加した。混合物を窒素下で65℃まで16時間加熱した。室温に冷却した後、20mLの塩化メチレンを添加し、固体をろ過して分離した。ろ液をオイルにまで濃縮し、10mLの2NのHClに溶かした。酸性水層を10mLの塩化メチレンで洗浄し、pHを4NのNaOHでpH10に調整、生成物の遊離塩基を20mLの塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を乾燥状態にまで濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:90のMeOH:CHCl3)により精製して、純粋な2−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−6−ピリジン−3−イル−ベンゾチアゾール(0.2g、67%収率)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.14(d,3H,J=8Hz),1.42−1.51(m,1H),1.71−1.86(m,2H),1.92−2.00(m,1H),2.27(q,1H,J=8Hz),2.41−2.48(m,1H),2.60−2.67(m,1H),3.22−3.37(m,4H),7.36−7.39(m,1H),7.64(ブロード d,1H,J=8Hz),7.90(ブロード d,1H,J=8Hz),8.03−8.05(m,2H),8.60(d,1H,J=4Hz),8.89(d,1H,J=1.5Hz);13C NMR(CDCl3,400MHz)δ19.3,22.2,33.0,34.0,52.7,53.8,59.9,119.7,122.6,123.3,125.0,134.2,135.9,136.2,148.0,148.1,152.3,170.7;(DCI/NH3)m/z324(M+H)+。
2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−6−ピリジン−4−イル−ベンゾチアゾール
4−ピリジニルボロン酸に3−ピリジニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例12Fに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。粗生成物を10:90のMeOH:CHCl3で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(収率33.5%)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.14(δ,3H,J=8Hz),1.44−1.49(m,1H),1.71−1.85(m,2H),1.92−2.00(m,1H),2.23−2.30(m,1H),1.43−1.48(m,1H),2.60−2.67(m,1H),2.22−3.37(m,4H),7.52(d,2H,J=6Hz),7.69(dd,1H,J=8,2Hz),8.03(d,1H,J=8Hz),8.09(d,1H,J=2Hz),8.65(d,2H,J=6Hz);13C NMR(CDCl3,400MHz)19.1,22.0,33.0,33.9,52.5,53.7,59.9,119.6,121.4,122.1,122.6,124.6,125.4,134.3,136.2,147.4,149.8,152.8,171.2;(DCI/NH3)m/z324(M+H)+。
6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール
5−(2−メトキシピリジニル)ボロン酸に3−ピリジニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例12Fに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。粗生成物を10:90のMeOH:CHCl3で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(収率61.4%)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.15(δ,3H,J=8Hz),1.42−1.52(m,1H),1.71−1.87(m,2H),1.94−2.00(m,1H),2.24−2.30(q,1H,J=8Hz),2.44−2.48(m,1H),3.24−3.37(m,4H),3.98(s,3H),6.82(d,1H,J=9.3Hz),7.58(dd,1H,J=8.4,1.8Hz),7.82(dd,1H,J=8.6,2.6Hz),7.95(d,1H,J=2.0Hz),8.00(d,1H,J=8.5Hz),8.41(m,1H);13C NMR(CDCl3,400MHz)19.2,22.1,33.0,33.9,52.8,53.7,53.8,60.0,110.7,119.0,122.5,124.7,129.4,134.4,136.1,137.3,144.8,151.8,163.2,170.1;(DCI/NH3)m/z354(M+H)+。
6−(3−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール
4−(3−クロロピリジニル)ボロン酸に3−ピリジニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例12Fに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。粗生成物を10:90のMeOH:CHCl3で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(収率39.4%)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.15(δ,3H,J=8Hz),1.43−1.52(m 1H),1.71−1.87(m,2H),1.92−2.01(m,1H),2.28(q,1H,J=8Hz),2.45−2.50(m,1H),2.63−2.69(m,1H),3.23−3.39(m,4H),7.32(d,1H,J=8Hz),7.53(dd,1H,J=8,4Hz),7.95(d,1H,J=4Hz),8.04(d,1H,J=8Hz),8.52(d,1H,J=4Hz),8.69(s,1H);13C NMR(CDCl3,400MHz)19.2,22.1,33.0,33.9,52.6,53.7,60.0,121.8,122.0,125.2,126.5,129.9,132.6,135.4,146.7,147.4,149.8,152.5,171.3;(DCI/NH3)m/z358(M+H)+。
6−(2,6−ジフルオロ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール
3−(2,6−ジフルオロピリジニル)ボロン酸に3−ピリジニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例12Fに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。粗生成物を10:90のMeOH:CHCl3で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(収率9.0%)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.15(δ,3H,J=9Hz),1.43−1.52(m,1H),1.69−1.89(m,2H),1.92−2.01(m,1H),2.28(q,1H,J=9Hz),2.42−2.68(m,1H),3.23−3.39(m,4H),6.94(dd,1H,J=8,4Hz),7.57(m,1H),7.98−8.04(m,3H);13C NMR(CDCl3,400MHz)19.2,22.1,33.0,34.0,52.6,53.7,60.0,106.3,106.3,106.6,106.7,121.4,121.5,122.4,126.2,126.3,129.0,129.0,135.8,144.6,144.6,144.7,144.7,152.3,161.2,171.2;(DCI/NH3)m/z360(M+H)+。
2−メチル−2’−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−[5,6’]ビベンゾチアゾリル
5−(2−メチル−ベンゾチアゾリル)ボロン酸に3−ピリジニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例12Fに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。粗生成物を10:90のMeOH:CHCl3で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(収率60.6%)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.15(δ,3H,J=8Hz),1.42−1.51(m,1H),1.70−1.89(m,1H),1.92−2.00(m,1H),2.27(q,1H,J=8Hz),2.42−2.48(m,1H),2.62−2.70(m,1H),2.86(s,3H),3.23−3.39(m,4H),7.61(dd,1H,J=8,2Hz),7.72(dd,1H,J=8,2Hz),7.87(d,1H,J=8Hz),8.03(d,1H,J=8Hz),8.08(m,1H),8.19(m,1H);13C NMR(CDCl3,400MHz)19.3,20.5,22.1,33.1,34.0,52.8,53.8,59.9,119.7,120.7,121.2,122.4,124.4,125.4,134.4,136.0,137.3,138.7,151.9,153.7,167.3 170.2;(DCI/NH3)m/z394(M+H)+。
3−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール−6−イル}−キノリン
3−キノリニルボロン酸に3−ピリジニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例12Fに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。粗生成物を10:90のMeOH:CHCl3で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(収率52.3%)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.15(δ,3H,J=8Hz),1.46−1.52(m,1H),1.70−1.87(m,2H),1.93−2.01(m,1H),2.25−2.31(q,1H,J=8Hz),2.43−2.50(m,1H),2.64−2.69(m,1H),3.24−3.39(m,4H),7.58(m,1H),7.73(m,1H),7.78(dd,1H,J=8,3Hz),7.88(dd,1H,J=8,3Hz),8.09(d,1H,J=8Hz),8.14(dd,1H,J=8,3Hz),8.17(m,1H),8.34(m,1H),9.23(d,1H,J=4Hz);13C NMR(CDCl3,400MHz)19.3,22.1,33.1,34.1,52.7,53.8,60.1,120.0,122.8,125.3,126.8,127.7,129.0,129.2,133.1,134.3,136.3,147.0,149.5,152.3;(DCI/NH3)m/z374(M+H)+。
2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−6−ピリミジン−5−イル−ベンゾチアゾール
5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリミジンに3−ピリジニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例12Fに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。粗生成物を10:90のMeOH:CHCl3で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(収率63.5%)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.15(δ,3H,J=8Hz),1.41−1.52(m,1H),1.71−1.89(m,2H),1.93−2.01(m,1H),2.24−2.31(q,1H,J=8Hz),2.44−2.49(m,1H),2.61−2.68(m,1H),3.23−3.40(m,4H),7.64(dd,1H,J=8,3Hz),8.05(m,1H),8.08(d,1H,J=8Hz),8.99(s,1H),9.21(s,1H);13C NMR(CDCl3,400MHz)19.3,22.1,33.1,34.0,52.6,53.7,60.0,119.7,123.1,124.6,130.5,133.8,136.6,152.8,154.6,157.1;(DCI/NH3)m/z325(M+H)+。
6−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール
2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジンに3−ピリジニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例12Fに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。粗生成物を10:90のMeOH:CHCl3で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(収率66.7%)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.14(δ,3H,J=8Hz),1.42−1.51(m,1H),1.70−1.86(m,2H),1.92−2.00(m,1H),2.27(q,1H,J=8Hz),2.43−2.49(m,1H),2.61−2.67(m,1H),3.22−3.39(m4H),7.01(dd,1H,J=8,4Hz),7.58(dd,1H,J=8,3Hz),7.97(m,1H),8.00(m,1H),8.03(d,1H,J=8Hz),8.45(d,1H,J=4Hz);13C NMR(CDCl3,400MHz)19.2,22.1,33.0,33.9,52.6,53.7,59.9,109.1,109.5,119.6,122.6,124.8,133.0,134.1,134.1,136.2,139.4,139.5,145.4,152.2,161.4,163.8,170.8;(DCI/NH3)m/z342(M+H)+。
5−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール−6−イル}−ニコチノニトリル
5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ニコチノニトリルに3−ピリジニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例12Fに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。粗生成物を10:90のMeOH:CHCl3で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(収率78.6%)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.15(δ,3H,J=8Hz),1.42−1.52(m,1H),1.71−1.87(m,2H),1.93−2.01(m,1H),2.27(q,1H,J=8Hz),2.44−2.49(m,1H),2.61−2.68(m,1H),3.22−3.40(m,4H),7.62(dd,1H,J=8,4Hz),8.04(m,1H),8.07(d,1H,J=8Hz),8.18(m,1H),8.86(d,1H,J=4Hz),9.07(d,1H,J=4Hz);13C NMR(CDCl3,400MHz)19.2,22.0,33.0,34.0,52.5,53.7,59.9,109.9,116.2,119.9,123.0,124.7,131.6,136.2,136.5,136.9,150.2,151.4,152.8,171.7;(DCI/NH3)m/z349(M+H)+。
6−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール
5−(1−メチル−1H−インドリル)ボロン酸に3−ピリジニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例12Fに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。粗生成物を10:90のMeOH:CHCl3で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(収率23.1%)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.15(δ,3H,J=8Hz),1.42−1.51(m,1H),1.69−1.86(m,2H),1.90−1.99(m,1H),2.26(q,1H,J=8Hz),2.42−2.47(m,1H),2.62−2.69(m,1H),3.22−3.37(m,4H),3.79(s,3H),6.52(m,1H),7.05(d,1H,J=4Hz),7.36(d,1H,J=8Hz),7.49(dd,1H,J=8,2Hz),7.72(dd,1H,J=8,4Hz),7.86(m,1H),7.99(d,1H,J=8Hz),8.05(m,1H);13C NMR(CDCl3,400MHz)19.2,22.0,33.0,33.1,33.8,52.9,53.8,59.9,101.2,109.3,119.4,119.4,121.2,122.0,125.5,128.6,129.2,131.9,135.7,135.9,139.2,151.1,169.1;(DCI/NH3)m/z376(M+H)+。
6−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール
3−(2,6−ジメチルピリジニル)ボロン酸に3−ピリジニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例12Fに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。粗生成物を10:90のMeOH:CHCl3で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(収率67.9%)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.15(δ,3H,J=8Hz),1.42−1.52(m,1H),1.69−1.87(m2H),1.92−2.00(m,1H),2.27(q,1H,J=8Hz),2.41−2.48(m,1H),2.49(s,3H),2.58(s,3H),2.61−2.67(m,1H),3.23−3.40(m,4H),7.05(d,1H,J=8Hz),7.36(dd,1H,J=8,3Hz),7.44(d,1H,J=8Hz),7.75(m,1H),7.99(d,1H,J=8Hz);13C NMR(CDCl3,400MHz)19.2,22.0,23.7,24.5,33.0,33.9,52.7,53.7,59.9,120.2,121.4,121.8,126.9,133.1,135.3,136.4,137.3,151.6,154.5,156.2,170.1;(DCI/NH3)m/z352(M+H)+。
4−{2−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル
および
4−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル
2−アミノ−4−ブロモ−フェノール
4−ブロモ−2−ニトロ−フェノール(CAS#7693−52−9、Aldrich製)を、以下に記載の文献における方法により、2−アミノ−4−ブロモ−フェノールに収率87%で還元した。「D.A.Nugiel,K.Jacobs,L.Cornelius,C.−H.Chang,P.K.Jadhav,E.R.Holler,R.M.Klabe,L.T.Bacheler,B.Cordova,S.Garber,C.Reid,K.A.Logue,L.J.Gorey−Feret,G.N.Lam,S.Erickson−Vitanen,and S.P.Seitz,Journal of Medicinal Chemistry(1997)40,1465−474」。
5−ブロモ−2−ビニル−ベンゾオキサゾール
12gのメタンスルホン酸および1.8gの五酸化リン(P2O5)の混合物を12時間攪拌した。このよく攪拌された懸濁液に、0.346g(4.8mmol)のアクリル酸および0.808g(4mmol)の2−アミノ−4−ブロモ−フェノールを加えた。反応物を78℃にて5時間加熱し、次いで室温まで冷却した。次に反応物を、氷水200g中の50%NaOH水溶液のよく攪拌したスラリー15mLの中に注いだ。次いで、混合物を分液漏斗の中に注ぎ、300mLの水、200mLのジエチルエーテルおよび75mLのジクロロメタンと一緒に振り、激しく振とうをかけた。少量の固体を吸引ろ過により除去し、ろ液を分液漏斗の中で激しく振った。有機相を回収し、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃いシロップに濃縮して、結晶化された大きい黄色の星状物を得た。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(1:1のヘキサン:ジクロロメタンで溶出)による精製によって、0.404g(45%)の5−ブロモ−2−ビニル−ベンゾオキサゾールを、mp55から56℃の白い粉末として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.84(d,J=1.8Hz,1H),7.46(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.40(d,J=8.7Hz,1H),6.76(dd,J=17,10.5Hz,1H),6.50(d,J=17Hz,1H),5.90(d,J=10.5Hz,1H);質量スペクトル:224.0および226.0[M+H]+。
4−(2−ビニル−ベンゾオキサゾール−5−イル)−ベンゾニトリル
224mg(1mmol)の5−ブロモ−2−ビニル−ベンゾオキサゾール、191mg(1.3mmol)の4−シアノフェニルボロン酸、55mg(0.03mmol)のトリス−(ジベンジリジンアセトン)ジパラジウム(0)(CAS#52409−22−0)、0.2mL(0.06mmol)のトリ−tert−ブチルホスフィンの10%ヘキサン溶液、および1.5mLのテトラヒドロフランの混合物を、23℃にて24時間攪拌した。次いで、これを65℃にて0.5時間加熱し、これから冷却した。微粒子を取り除くために混合物を吸引ろ過にかけ、これから80mLの水および30mLの酢酸エチルと10mLのヘキサンとの混合物の間で分配した。有機相を回収し、Na2SO4で乾かして、シリカゲルの上のフラッシュクロマトグラフィー(1:1のヘキサン:ジクロロメタンで溶出)による精製によって、白い固体として4−(2−ビニル−ベンゾオキサゾール−5−イル)−ベンゾニトリル(192mg、78%)を得た:mp143−144℃。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.90(d,J=1.8Hz,1H),7.76(d,J=8.4Hz,2H),7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.62(d,J=7.5Hz,1H),7.55(dd,J=7.5,1.8Hz,1H),6.79(dd,J=17.4,10.5Hz,1H),6.52(d,J=17.4Hz,1H),5.91(d,J=10.5Hz,1H);質量スペクトル:[M+H]+247.1。
4−{2−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル
24.6mg(0.1mmol)の4−(2−ビニル−ベンゾオキサゾール−5−イル)−ベンゾニトリルおよび24mgのラセミ体2−メチルピロリジン(Aldrich、CAS#765−38−8)のエタノール溶液0.25mLを室温で1時間攪拌し、次いでガラス状になるまで真空内で濃縮し、純粋な生成物であるラセミ体4−{2−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル33mg(100%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.85(d,J=1.8Hz,1H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=7.5Hz,1H),7.50(dd,J=7.5,1.8Hz),3.2−3.32(m,4H),1.44−2.65(m,7H),1.15(m,3H);質量スペクトル:[M+H]+332.1。
4−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル
535mg(2.28mmol)の2−(R)−メチルピロリジンL−酒石酸塩を2mLのジ−イソプロピルエーテルおよび2mLの12%NaOH水溶液の混合物に添加することにより、2−(R)−メチルピロリジンのジ−イソプロピルエーテル溶液を調製した。振とう後、水相を除去した。有機相をNa2SO4で乾燥し、次いで140mg(0.57mmol)の4−(2−ビニル−ベンゾオキサゾール−5−イル)−ベンゾニトリルのエタノール懸濁液2mLに攪拌しながら添加した。室温にて1.5時間激しく攪拌した後に、反応物をガラス状になるまで真空内で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(2%メタノール/0.1%NH4OH:ジクロロメタンで溶出)によって精製し、透明ガラス状物を得て結晶化、187mg(99%)の白色固形物4−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル:mp70−72℃を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.92(m,1H),7.82(m,4H),7.70(m,2H),3.2−3.45(m,4H),1.4−2.65(m,7H),1.15(d,J=6Hz,3H);質量スペクトル:[M+H]+332.2。
上述の方法と同様に、0.3mLのメタノール中の15mg(0.061mmol)の4−(2−ビニル−ベンゾオキサゾール−5−イル)−ベンゾニトリルを含むバイアル瓶を種々のアミンおよびアミン塩酸塩(アミン塩酸塩に対する共添加物として0.1mLのEt3Nを用いた。)で処理した。反応物を5日間攪拌し、次いで高真空下で濃縮し、生成物を得た。以下の実施例は、この経路によって調製された類似物を示す。
4−[2−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−ベンゾニトリル
ピロリジンをアミンとして用いて、表題化合物を収率57%で調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.85(d,J=1.8Hz,1H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=7.5Hz,1H),7.50(dd,J=7.5,1.8Hz),3.25(m,1H),3.13(m,1H),2.7(m,4H),1.84(m,4H);質量スペクトル:[M+H]+318.2。
4−{2−[2−(2−(S)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル
2−(S)−メチルピロリジンをアミンとして用いて、表題化合物を収率59%で調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.85(d,J=1.8Hz,1H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=7.5Hz,1H),7.50(dd,J=7.5,1.8Hz),3.2−3.32(m,4H),1.44−2.65(m,7H),1.15(m,3H);質量スペクトル:[M+H]+332.2。
4−{2−[2−(3−(R)−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル
3−(R)−ヒドロキシ−ピロリジンをアミンとして用いて、表題化合物を収率63%で調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.85(d,J=1.8Hz,1H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=7.5Hz,1H),7.50(dd,J=7.5,1.8Hz),4.5(m,1H),3.4(m,2H),2.05−2.3(m,3H),1.85(m,4H);質量スペクトル:[M+H]+334.2。
4−{2−[2−(2−(S)−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル
2−(S)−ヒドロオキシメチル−ピロリジンをアミンとして用いて、表題化合物を収率68%で調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.85(d,J=1.8Hz,1H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=7.5Hz,1H),7.50(dd,J=7.5,1.8Hz),3.8(m,2H),1.8−3.6(m,8H),1.60(m,4H);質量スペクトル:[M+H]+348.2。
4−{2−[2−(2−(R),5−(R)−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル
2−(R),5−(R)−ジメチル−ピロリジン塩酸塩をアミンとして用いて、表題化合物を収率64%で調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.85(d,J=1.8Hz,1H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=7.5Hz,1H),7.50(dd,J=7.5,1.8Hz),3.4(m,4H),1.4−2.2(m,6H),1.2(m,6H);質量スペクトル:[M+H]+346.2。
4−[2−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−ベンゾニトリル
ピペリジンをアミンとして用いて、表題化合物を収率64%で調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.85(d,J=1.8Hz,1H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=7.5Hz,1H),7.50(dd,J=7.5,1.8Hz),3.2(m,2H),3.0(m,2H),2.75(m,4H),1.4−1.65(m,6H);質量スペクトル:[M+H]+332.2。
4−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル
2−(R)−メチルピペリジンL−酒石酸塩を用いて、表題化合物を収率61%で調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.85(d,J=1.8Hz,1H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=7.5Hz,1H),7.50(dd,J=7.5,1.8Hz),2.9−3.3(m,5H),2.4(m,2H),1.65(m,4H),1.3(m,2H),1.16(d,J=6Hz,3H);質量スペクトル:[M+H]+346.2。
4−{2−[2−(2−(S)−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル
2−(S)−メトオキシメチル−ピロリジンをアミンとして用いて、表題化合物を収率65%で調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.85(d,J=1.8Hz,1H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=7.5Hz,1H),7.50(dd,J=7.5,1.8Hz),3.35(s,3H),3.2−3.4(m,6H),2.4−2.9(m,3H),1.8−2(m,4H);質量スペクトル:[M+H]+362.2。
4−[2−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−ベンゾニトリル
アゼパンをアミンとして用いて、表題化合物を収率64%で調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.85(d,J=1.8Hz,1H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=7.5Hz,1H),7.50(dd,J=7.5,1.8Hz),3.2(m,4H),2.8(m,4H),1.6−1.75(m,8H);質量スペクトル:[M+H]+346.2。
4−[2−(2−ジエチルアミノ−エチル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−ベンゾニトリル
ジエチルアミンを用いて、表題化合物を収率90%で調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.85(d,J=1.8Hz,1H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=7.5Hz,1H),7.50(dd,J=7.5,1.8Hz),3.2(m,4H),2.7(m,4H),1.12(t,J=6Hz,6H);質量スペクトル:[M+H]+320.2。
4−{2−[2−(イソプロピル−メチル−アミノ)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル
N−(メチル)イソプロピルアミンを用いて、表題化合物を収率61%で調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.85(d,J=1.8Hz,1H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=7.5Hz,1H),7.50(dd,J=7.5,1.8Hz),3.0−3.2(m,5H),2.39(m,2H),1.1(m,6H);質量スペクトル:[M+H]+320.2。
4−{2−[2−(tert−ブチル−メチル−アミノ)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル
N−(メチル)tert−ブチルアミンを用いて、表題化合物を収率57%で調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.85(d,J=1.8Hz,1H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=7.5Hz,1H),7.50(dd,J=7.5,1.8Hz),3.0−3.2(m,5H),2.35(m,2H),1.1(m,9H);質量スペクトル:[M+H]+334.2。
4−{2−[2−(ブチル−メチル−アミノ)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル
N−(メチル)ブチルアミンを用いて、表題化合物を収率70%で調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.85(d,J=1.8Hz,1H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=7.5Hz,1H),7.50(dd,J=7.5,1.8Hz),3.0−3.2(m,3H),2.45(m,4H),1.55(m,4H),1.35(m,2H),1.1(t,J=6.3Hz,3H);質量スペクトル:[M+H]+334.2。
4−{2−[2−(2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル
2−ヒドロキシメチル−ピペリジンを用いて、表題化合物を収率73%で調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.85(d,J=1.8Hz,1H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=7.5Hz,1H),7.50(dd,J=7.5,1.8Hz),4.0(m,1H),3.7(m,2H),3.4(m,5H),2.7−2.9(m,2H),1.7−1.9(m,6H);質量スペクトル:[M+H]+362.2。
4−(2−{2−[2−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−ベンゾオキサゾール−5−イル)−ベンゾニトリル
2−ヒドロキシエチル−ピペリジンを用いて、表題化合物を収率73%で調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.85(d,J=1.8Hz,1H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=7.5Hz,1H),7.50(dd,J=7.5,1.8Hz),3.9(m,1H),3.78(m,1H),3.4(m,6H),1.75−2.05(m,10H);質量スペクトル:[M+H]+376.2。
4−{2−[2−(2−イソプロピル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル
ラセミ体2−イソプロピル−ピロリジンをアミンとして用いて、表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.85(d,J=1.8Hz,1H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=7.5Hz,1H),7.50(dd,J=7.5,1.8Hz),3.4(m,1H),3.1−3.25(m,3H),2.65(m,1H),2.2−2.28(m,2H),1.85(m,1H),1.5−1.7(m,4H),0.92(d,J=6Hz,3H),0.88(d,J=6Hz,3H);質量スペクトル:[M+H]+360.2。
4−{2−[2−(2−(R)−メチル−アゼチジン−1−イル)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル
2−(R)−メチル−アゼチジン塩酸塩を用いて、表題化合物をクロマトグラフィー(CH2Cl2中の2%次いで5%の(9:1のMeOH:濃NH4OH))の後、82%で調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.23(d,J=6Hz,3H),1.80(m,1H),2.12(m,1H),2.91(m,2H),3.05−3.20(m,3H),3.38(m,2H),7.69(d,J=1Hz,2H),7.83(m,4H),7.92(t,J=1Hz,1H);質量スペクトル:[M+H]+318。
4−{2−[2−(2−(S)−フルオロメチル−アゼチジン−1−イル)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル
2−(S)−フルオロメチル−アゼチジン塩酸塩を用いて、表題化合物をクロマトグラフィー(CH2Cl2中の2%次いで5%の(9:1のMeOH:濃NH4OH))の後、80%で調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.96(m,2H),3.03(m,4H),3.17(m,1H),3.40(td,J=7.63,3.05Hz,1H),3.55(m,1H),4.32(m,1H),4.47(m,1H),7.69(d,J=1.02Hz,2H),7.83(m,4H),7.92(t,J=1.36Hz,1H);質量スペクトル:[M+H]+336。
4−{2−[2−(2−(S)−ヒドロキシメチル−アゼチジン−1−イル)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル
2−(S)−ヒドロキシメチル−アゼチジン塩酸塩を用いて、表題化合物をクロマトグラフィー(CH2Cl2中の2%次いで5%の(9:1のMeOH:濃NH4OH))の後、79%で調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.92(m,1H),2.05(m,1H),2.97(m,2H),3.10(m,2H),3.20(m,1H),3.38(m,2H),3.56(s,1H),3.58(d,J=2.03Hz,1H),7.68(d,J=1.02Hz,2H),7.83(m,4H),7.92(s,1H);質量スペクトル:[M+H]+334。
4−[2−(2−アゼチジン−1−イル−エチル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−ベンゾニトリル
アゼチジンを用いて、表題化合物をクロマトグラフィー(CH2Cl2中の2%次いで5%の(9:1のMeOH:濃NH4OH))の後、収率85%で調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.10(m,2H),3.00(m,4H),3.30(t,J=7.12Hz,4H),7.68(d,J=1.36Hz,2H),7.82(m,4H),7.91(t,J=1.19Hz,1H);質量スペクトル:[M+H]+334。
4−(2−{2−[cis−2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル]−エチル}−ベンゾオキサゾール−5−イル)−ベンゾニトリル
cis−2,6−ジメチルピペリジンを用いて、表題化合物を調製した。[M+H]+360
4−(2−{2−[1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−1−イル]−エチル}−ベンゾオキサゾール−5−イル)−ベンゾニトリル
1,4,5,6−テトラヒドロピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。[M+H]+331。
4−(2−{2−[エチル−イソプロピル−アミノ]−エチル}−ベンゾオキサゾール−5−イル)−ベンゾニトリル
エチル−イソプロピル−アミンを用いて、表題化合物を調製した。[M+H]+334。
4−{2−[2−(2−(2−メチル−プロピル)−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル
2−(2−メチル−プロピル)ピロリジンを用いて、表題化合物を調製した。[M+H]+374。
4−{1−メチル−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール−5−イル}−ベンゾニトリル
1−ブタ−3−イニル−2−(R)−メチル−ピロリジン
シールされたフラスコに、2−(R)−メチルピロリジンL−酒石酸塩(21.1g、90mmol)、3−ブチニルp−トルエンスルホネート(15.7mL、89mmol)、炭酸カリウム粉末(18.5g、134mmol)、およびCH3CN(160mL)を添加した。得られた混合物を85℃に24時間加熱、トシレートの完全な消費について反応物をGCによってモニターした。反応混合物を室温に冷却して、ろ過した。水分を含んでいるケーキをCH3CN(40mL)で洗浄した。組み合わせたろ液をさらなる処理なしで次の工程で使った。
4−ブロモ−2−[4−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−ブタ−1−イニル]−フェニルアミン
1−ブチン−3−イル−2−メチルピロリジンのCH3CN溶液(実施例65Aで調製された。推定の変換率100%、89mmol)に4−ブロモ−2−ヨード−フェニルアミン(12.0g、40mmol)を窒素下で添加し、続いてCul(0.38g、2.0mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.70mg、1.0mmol)およびジイソプロピルアミン(33.6mL、240mmol)を加えた。得られた溶液を室温にて2時間攪拌した。この時点においてHPLC分析は、4−ブロモ−2−ヨード−フェニルアミンが全て消費されたことを示した。溶媒CH3CNを真空下で除去し、残渣をIPAC(500mL)および5%のNaHCO3(2×300mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、濃いオイル(11.96g)として表題化合物を得た。この表題化合物をさらなる精製なしで次の工程で使った。
5−ブロモ−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール
KO−tBu(95%、7.8g、66mmol)のNMP(150mL)中の冷却された(0℃)懸濁液に、4−ブロモ−2−[4−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ブタ−1−イニル]−フェニルアミン(10g、33mmol)のNMP(50mL)溶液を5℃未満の温度を維持しながら滴下して加えた。それから、得られた混合物を窒素下で室温にて3時間攪拌した。HPLCは、すべての出発物質が消費されたことを示した。H2O(400mL)を反応混合物にゆっくりと加え、続いてIPAc(500mL)を添加した。得られた混合物を5分間攪拌し、有機層を分離した。次いで、有機層を20%のブライン(3X200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、活性炭で処理した。ろ過後に、ろ液を減圧下で濃縮し、濃いオイル(6.2g)として表題化合物を得た。これを、さらなる精製なしで次のカップリング反応で使った。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.21(s,1H),7.73(s,1H),7.27(s,2H),6.24(s,1H),3.42−3.50(m,1H),3.21−3.28(m,1H),2.97−3.10(m,2H),2.49−2.60(m,2H),2.33(q,J=8.78Hz,1H),2.10−2.17(m,1H),1.87−2.02(m,2H),1.58−1.67(m,1H),1.24(d,J=6.2Hz,3H)。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ140.89,133.92,129.91,122.98,121.77,112.16,111.75,98.32,60.47,53.60,53.34,33.19,26.30,22.14,19.56。m/z307[M+H]+。
4−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール−5−イル}−ベンゾニトリル
反応フラスコを、Cs2CO3(1.14g、3.5mmol)、CsF(0.38g、2.5mmol)、4−シアノフェニルボロン酸(425mg、2.5mmol)、およびH2O(10mL)で充填し、続いて5−ブロモ−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール(307mg、1.0mmol)のトルエン溶液(10mL)で充填した。得られた混合物を窒素でパージした。次いで、反応混合物に2−ジシクロヘキシルホスフィノ(ビフェニル)(35mg、0.1mmol)およびPd2(dba)3(46mg、0.05mmol)を加えた。得られた反応混合物を窒素下で65℃まで一晩中加熱した。この後、HPLCは、すべての5−ブロモ−2−[2−(−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドールが消費されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却、IPAc(20mL)を添加した。有機層を分離し、濃縮した。残渣をヘプタン/アセトン/CH2Cl2/Et3N(600mL/40mL/5mL/2mL)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含んでいる画分を組み合わせ、および減圧下で濃縮し、半固体(148mg)として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.22(s,1H),7.65−7.74(m,5H),7.40(d,J=8.5Hz,1H),7.33(dd,J=1.8,8.5Hz,1H),6.27(s,1H),3.37−3.42(m,1H),3.21−3.25(m,1H),3.01−3.16(m,2H),2.54−2.62(m,2H),2.33(q,J=8.78Hz,1H),2.04−2.08(m,1H),1.80−1.93(m,2H),1.56−1.63(m,1H),1.21(d,J=6.2Hz,3H)。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ146.99,139.96,135.61,132.05,130.30,128.74,127.32,120.02,119.13,118.36,111.13,109.16,99.49,61.25,53.68,53.57,32.92,26.21,22.14,18.98。m/z330[M+H]+。
4−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール−5−イル}−ベンゾニトリルHCl
遊離塩基4−{2−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−lH−インドール−5−イル}−ベンゾニトリル(148mg)をEtOAc(3mg)に溶かし、この溶液にジオキサン中の4NのHCl溶液(0.3mL)を加えた。HCl塩を沈殿させ、ろ過により回収し、135mgのHCl塩を固体として得た。
5−ブロモ−1−メチル−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール
KO−tBu(95%、6.2g、52mmol)のNMP(120mL)中の冷却した(0℃)懸濁液に、4−ブロモ−2−[4−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−ブタ−1−イニル]−フェニルアミン(8.0g、26mmol)のNMP(50mL)溶液を5℃未満の温度を維持しながら滴下して加えた。それから、得られた混合物を窒素下で室温にて3時間攪拌した。HPLCは、すべての出発物質が消費されたことを示した。次いで、MeI(1.95mL、31.3mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて2時間攪拌した。HPLCは、すべてのインドール中間体をメチル化したことを示した。H2O(300mL)を反応混合物にゆっくりと加え、続いてIPAc(400mL)を添加した。得られた混合物を5分間攪拌し、有機層を分離した。有機層を20%のブライン(3X150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、活性炭で処理した。ろ過後に、ろ液を真空下で濃縮し、濃いオイル(7.5g)として表題化合物を得た。これを、さらなる精製なしで次のカップリング反応で使った。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J=1.8Hz,1H),7.36(dd,J=1.8,8.7Hz,1H),7.26(d,J=8.6Hz,1H),6.37(s,1H),3.81(s,1H),3.40−3.45(m,1H),3.26−3.34(m,1H),3.04−3.16(m,2H),2.51−2.61(m,2H),2.39(q,J=8.78Hz,1H),2.09−2.14(m,1H),1.87−1.99(m,2H),1.61−1.68(m,1H),1.30(d,J=6.2Hz,3H)。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ140.30,135.60,129.18,123.08,121.92,112.29,109.95,98035,60.16,54.22,53.19,32091,29.86,26.85,22.00,19.34。m/z322[M+H]+。
4−{1−メチル−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール−5−イル}−ベンゾニトリル
反応フラスコを、Cs2CO3、(1.14g、3.5mmol)、CsF(0.38g、2.5mmol)、4−シアノフェニルボロン酸(425mg、2.5mmol)、およびH2O(10mL)で充填し、続いて5−ブロモ−1−メチル−2−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール(320mg、1.0mmol)のトルエン(10mL)溶液で充填した。得られた混合物を窒素でパージした。次いで、反応混合物にCy2PPh2(5−ブロモ−2−[2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル]−エチル)−1H−インドール)(35mg、0.1mmol)およびPd2(dba)3(46mg、0.05mmol)を加えた。得られた反応混合物を窒素下で65℃まで一晩中加熱した。HPLCは、すべての5−ブロモ−1−メチル−2−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドールが消費されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却、IPAc(20mL)を添加した。有機層を分離し、濃縮した。残渣をヘプタン/アセトン/CH2Cl2/Et3N(600mL/40mL/5mL/2mL)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含んでいる画分を組み合わせ、および減圧下で濃縮し、半固体(154mg)として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57−7.66(m,5H),7.30(dd,J=1.7,8.6Hz,1H),7.25(d,J=8.51Hz,1H),6.27(S,1H),3.63(S,1H),3.21−3.25(m,1H),3.06−3.13(m,1H),2.87−2.93(m,2H),2.33−2.40(m,2H),2.16(q,J=8.78Hz,1H),1.84−1.91(m,1H),1.65−1.76(m,2H),1.36−1.44(m,1H),1.07(d,J=6.1Hz,3H)。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ146.80,140.39,137.11,132.04,130.19,128.11,127.27,119.86,119.08,118.43,109.18,99.37,60.15,54.19,53.24,32.89,29.91,26.85,21.98,19.32。m/z344[M+H]+。
3−{1−メチル−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール−5−イル}−ベンゾニトリル
3−シアノフェニルボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例65Gで記載された手順によって、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(m,1H),7.75−7.78(m,1H),7.63(t,1H),7.40−7.48(m,2H),7.27d,J=1.8Hz,2H),6.28(s,1H),3.65(S,1H),3.21−3.25(m,1H),3.08−3.15(m,1H),2.89−2.98(m,2H),2.33−2.42(m,2H),2.18(q,J=8.78Hz,1H),1.87−1.94(m,1H),1.66−1.88(m,2H),1.08(d,J=6.2Hz,3H)。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ143.52,140.31,136.94,131.23,130.40,129.18,129.02,128.13,119.77,118.95,112.41,109.20,99.30,60.19,54.21,53.28,32.91,29.92,26.86,22.00,19.32。m/z344[M+H]+。
3−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール−5−イル}−ベンゾニトリル
3−シアノフェニルボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例65Dで記載された手順によって、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.07(s,1H),7.82(m,1H),7.76(t,J=7.7Hz,1H),7.63(d,J=1.7Hz,1H),7.38−7.47(m,2H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),7.21(dd,J=1.8,8.4Hz,1H),6.19(s,1H),3.29(m,1H),3.09(m,1H),2.85−2.95(m,2H),2.33−2.45(m,2H),2.17(q,J=8.78Hz,1H),1.90−1.97(m,1H),1.70−1.82(m,2H),1.44−1.49(m,1H),1.21(d,J=6.0Hz,3H)。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ143.69,140.77,135.34,131.24,130.39,129.97,128.98,128.77,119.72,118.98,118.07,112.35,110.98,99.17,60.54,53.63,53.45,33.18,26.42,22.15,19.52。m/z330[M+H]+。
5−(4−フルオロ−フェニル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール
4−フルオロフェニルボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例65Dで記載された手順によって、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.90(s,1H),7.59(s,1H),7.46−7.50(m,2H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),7.20(dd,J=1.7,8.3Hz,1H),7.01(t,J=8.7Hz,1H),7.21(dd,J=1.8,8.4Hz,1H),6.16(s,1H),3.25−3.30(m,1H),3.04−3.11(m,1H),2.82−2.94(m,2H),2.30−2.42(m,2H),2.16(q,J=8.78Hz,1H),1.90−1.98(m,1H),1.69−1.84(m,2H),1.43−1.50(m,1H),1.05(d,J=6.2Hz,3H)。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ162.53,160.12,140.37,138.68,134.82,131.53,128.66,128.33,120.04,117.84,115.13,114.92,110.61,99.00,60.51,53.68,53.53,33.21,26.52,22.17,19.59。m/z323[M+H]+。
5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール
3,5−ジフルオロフェニルボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例65Dで記載された手順によって、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.04(s,1H),7.62(s,1H),7.27(d,J=8.3Hz,1H),7.20(dd,J=1.7,8.3Hz,1H),7.06(m,1H),6.62(m,1H),6.17(s,1H),3.260−3.30(m,1H),3.05−3.10(m,1H),2.83−2.97(m,2H),2.32−2.43(m,2H),2.16(q,J=8.78Hz,1H),1.92−1.98(m,1H),1.69−1.81(m,2H),1.42−1.49(m,1H),1.05(d,J=6.2Hz,3H)。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ164.00(d),161.56(d),145.94,140.73,135.42,130.09,128.66,119.70,117.99,110.81,109.70(d),100.94(t),99.19,60.52,53.68,53.47,33.21,26.45,22.17,19.56。m/z341[M+H]+。
2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−インドール
4−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例65Dで記載された手順によって、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.96(s,1H),7.61(s,1H),7.53(d,J=12Hz,2H),7.27(d,J=8.2Hz,1H),7.21(dd,J=1.8,8.4Hz,1H),7.16(d,J=8.6Hz,2H),6.17(s,1H),3.26−3.31(m,1H),3.05−3.12(m,1H),2.84−2.95(m,2H),2.32−2.44(m,2H),2.16(q,J=8.78Hz,1H),1.90−1.98(m,1H),1.69−1.81(m,2H),1.44−1.50(m,1H),1.06(d,J=3.5Hz,3H)。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ147.40,141.36,140.41,135.05,131.08,128.70,128.13,121.60,120.79,120.04,119.07,118.01,110.74,99.11,60.61,53.66,53.53,33.19,26.47,22.17,19.51。m/z389[M+H]+。
2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−ピリジン−3−イル−1H−インドール
3−ピリジニルボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例65Dで記載された手順によって、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.29(s,1H),8.79(s,1H),8.44(d,J=4.0Hz,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.38(d,J=8.2Hz,1H),7.25(m,2H),6.22(s,1H),3.38−3.46(m,2H),3.05−3.18(m,2H),2.76−2.90(m,2H),2.57(q,J=8.78Hz,1H),2.03−2.09(m,1H),1.90−1.98(m,1H),1.80−1.86(m,1H),1.61−1.68(m,1H),1.28(d,J=6.3Hz,3H)。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ147.90,146.77,137.76,136.70,135.76,134.10,128.95,128.69,123.17,120.46,118.14,111.58,100.15,63.18,53.67,53.13,31.91,25.73,21.86,16.81。m/z306[M+H]+。
1−(3−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール−5−イル}−フェニル)−エタノン
3−アセチルフェニルボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例65Dで記載された手順によって、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.95(s,1H),8.13(s,1H),7.73−7.78(m,2H),7.67(s,1H),7.40(t,J=8.2Hz,1H),7.28(s,2H),6.18(s,1H),3.23−3.28(m,1H),3.03−3.09(m,1H),2.81−2.93(m,2H),2.56(s,3H),2.29−2.41(m,2H),2.13(q,J=8.78Hz,1H),1.88−1.96(m,1H),1.67−1.79(m,2H),1.39−1.48(m,1H),1.04(d,J=6.3Hz,3H)。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ197.75,142.94,140.50,137.08,135.11,131.58,131.27,128.72,128.44,126.79,125.63,119.99,118.04,110.73,99.08,60.42,53.64,53.48,33.18,27.02,26.53,27.02,26.53,22.13,19.57。m/z347[M+H]+。
5−フラン−2−イル−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール
5−フラニルボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例65Dで記載された手順によって、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.88(s,1H),7.76(s,1H),7.34−7.37(m,2H),7.20−7.22(M,1H),6.45(dd,J=0.82,3.29Hz,1H),6.36(dd,J=1.92,3.29Hz,1H),6.14(s,1H),3.24−3.29(m,1H),3.04−3.09(m,1H),2.80−2.92(m,2H),2.28−2.41(m,2H),2.14(q,J=8.78Hz,1H),1.82−1.98(m,1H),1.65−1.78(m,2H),1.42−1.49(m,1H),1.05(d,J=6.0Hz,3H)。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ155.44,140.48,140.25,134.91,128.31,122.55,117.33,115.05,111.05,111.20,110.55,99.15,60.48,53.66,53.45,33.21,26.49,22.15,19.59。m/z275[M+H]+。
5−(2,6−ジフルオロ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール
(2,6−ジフルオロ−3−ピリジニル)ボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例65Dで記載された手順によって、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.08(s,1H),7.88(m,1H),7.57(s,1H),7.28(d,J=12Hz,1H),7.14(m,1H),6.77(dd,J=3.02,8.10Hz,1H),6.16(s,1H),3.24−3.29(m,1H),3.03−3.09(m,1H),2.80−2.92(m,2H),2.30−2.42(m,2H),2.14(q,J=8.78Hz,1H),1.91−1.97(m,1H),1.70−1.89(m,2H),1.39−1.49(m,1H),1.05(d,J=6.0Hz,3H)。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ160.32(d),158.00(dd),156.21(d),144.69(m),140.78,135.16,128.43,126.60,121.04,119.82,110.64,105.74(d),99.03,60.44,53.64,53.45,33.20,26.43,22.15,19.59。m/z342[M+H]+。
5−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール
(6−メトキシ−3−ピリジニル)ボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例65Dで記載された手順によって、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.93(s,1H),7.73(dd,J=2.54,8.58Hz,1H),7.56(s,1H),7.27(d,J=8.37Hz,1H),7.16(dd,J=1.78,8.37Hz,1H),6.70(d,J=8.58Hz,1H),6.16(s,1H),3.89(s,3H),3.24−3.29(m,1H),3.03−3.06(m,1H),2.82−2.93(m,2H),2.29−2.41(m,2H),2.13(q,J=8.78Hz,1H),1.88−1.96(m,1H),1.67−1.79(m,2H),1.41−1.48(m,1H),1.04(d,J=6.0Hz,3H)。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ162.35,144.44,140.47,137.44,134.85,131.51,128.99,128.75,119.68,117.54,110.79,110.23,98.96,60.43,53.67,53.51,33.20,26.55,22.15,19.595。m/z336[M+H]+。
5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール
4−メタンスルホニルフェニルボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例65Dで記載された手順によって、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.09(s,1H),7.86(m,2H),7.68−7.72(m,3H),7.25−7.32(m,2H),6.19(s,1H),3.25−3.30(m,1H),3.04−3.11(m,1H),3.00(s,3H),2.84−2.95(m,2H),2.32−2.44(m,2H),2.16(q,J=8.78Hz,1H),1.90−1.97(m,1H),1.70−1.81(m,2H),1.43−1.48(m,1H),1.06(d,J=6.2Hz,3H)。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ148.04,140.82,137.19,135.56,130.04,128.75,127.47,127.34,119.95,118.45,110.89,99.22,60.47,53.62,53.41,44.82,33.15,26.43,22.12,19.52。m/z383[M+H]+。
5−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール
(2,6−ジメチル−3−ピリジニル)ボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例65Dで記載された手順によって、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.03(s,1H),7.39(d,J=7.82Hz,1H),7.34(d,J=1.10Hz,1H),7.25(d,J=8.37Hz,1H),6.93−6.95(m,2H),6.15(s,1H),3.25−3.30(m,1H),3.06−3.13(m,1H),2.84−2.95(m,2H),2.49(s,3H),2.43(s,3H),2.30−2.40(m,2H),2.15(q,J=8.78Hz,1H),1.90−1.98(m,1H),1.68−1.84(m,2H),1.43−1.49(m,1H),1.06(d,J=6.2Hz,3H)。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ154.98,154.83,140.31,137.83,135.19,134.50,130.81,128.11,121.78,120.18,119.83,110.13,98.79,60.45,53.64,53.50,33.20,26.52,24.28,23.45,22.14,19.59。m/z334[M+H]+。
1−(4−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール−5−イル}−フェニル)−エタノン
4−アセチルフェニルボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例65Dで記載された手順によって、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.02(s,1H),7.92(d,J=8.65Hz,2H),7.71(s,1H),7.63(d,J=8.64Hz,2H),7.30(d,J=1.23Hz,2H),6.19(s,1H),3.25−3.30(m,1H),3.04−3.11(m,1H),2.83−2.94(m,2H),2.54(s,3H),2.31−2.43(m,2H),2.15(q,J=8.78Hz,1H),1.91−1.98(m,1H),1.69−1.83(m,2H),1.40−1.48(m,1H),1.06(d,J=6.0Hz,3H)。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ197.24,147.22,140.60,135.43,134.38,130.89,128.49,126.80,120.04,118.29,110.82,99.22,60.49,53.66,53.48,33.17,26.85,26.51,22.14,19.54。m/z347[M+H]+。
5−(3−フルオロ−フェニル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール
3−フルオロフェニルボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例65Dで記載された手順によって、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.95(s,1H),7.64(s,1H),7.23−7.34(m,5H),6.85−6.91(m,1H),6.18(s,1H),3.25−3.30(m,1H),3.04−3.11(m,1H),2.82−2.98(m,2H),2.29−2.43(m,2H),2.15(q,J=8.78Hz,1H),1.90−1.98(m,1H),1.69−1.83(m,2H),1.41−1.50(m,1H),1.06(d,J=6.0Hz,3H)。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ163.88,161.46,144.91,140.50,135.16,131.16,129.58,129.49,128.66,122.56,119.97,118.00,113.87,113.65,112.57,110.69,99.11,60.48,53.67,53.51,33.21,26.52,22.16,19.59。m/z323[M+H]+。
ジメチル−(4−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール−5−イル}−フェニル)−アミン
4−ジメチルフェニルボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例65Dで記載された手順によって、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.74(s,1H),7.49(dd,J=0.82,8.92Hz,2H),7.27(s,1H),6.78(d,J=8.51Hz,2H),6.18(s,1H),3.28−3.33(m,1H),3.07−3.12(m,1H),2.85−2.99(m,2H),2.93(s,6H),2.35−2.45(m,2H),2.15(q,J=8.78Hz,1H),1.92−2.00(m,1H),1.71−1.84(m,2H),1.46−1.50(m,1H),1.09(d,J=6.0Hz,3H)。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ148.88,139.82,134.37,132.61,131.19,128.68,127.55,119.88,117.05,112.82,110.40,98.92,60.48,53.70,53.60,41.00,33.19,26.63,22.15,19.56。m/z348[M+H]+。
5−(4−クロロ−フェニル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール
4−クロロフェニルボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例65Dで記載された手順によって、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.92(s,1H),7.58(d,J=0.82Hz,1H),7.43−7.45(m,2H),7.24−7.28(m,3H),7.18−7.20(m,1H),6.14(s,1H),3.23−3.28(m,1H),3.02−3.09(m,1H),2.82−2.95(m,2H),2.30−2.41(m,2H),2.13(q,J=8.78Hz,1H),1.88−1.96(m,1H),1.67−1.82(m,2H),1.39−1.48(m,1H),1.04(d,J=6.0Hz,3H)。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ140.99,140.35,135.02,131.67,131.18,128.69,128.30,128.17,119.93,117.85,110.71,99.09,60.57,53.67,53.53,33.17,26.49,22.15,19.50。m/z339[M+H]+。
5−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール
2,4−ジメトキシ−5−ピリミジニルボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例65Dで記載された手順によって、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.92(s,1H),8.19(s,1H),7.52(m,1H),7.25−7.27(m,1H),7.11(dd,J=1.78,8.37Hz,1H),6.14(s,1H),3.95(s,3H),3.93(s,3H),3.25−3.28(m,1H),3.02−3.08(m,1H),2.82−2.97(m,2H),2.29−2.41(m,2H),2.14(q,J=8.78Hz,1H),1.89−1.96(m,1H),1.66−1.82(m,2H),1.39−1.48(m,1H),1.04(d,J=6.0Hz,3H)。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ167.76,163040,156.90,140.28,134.91,128.30,123.77,121.50,119.85,117.54,110.27,98.94,60.42,54.78,54.08,53.67,53.55,33.18,26.55,22.13,19.56。m/z367[M+H]+。
2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1H−インドール
3−トリフルオロフェニルボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例65Dで記載された手順によって、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.00(s,1H),7.61−7.65(m,3H),7.54(d,J=8.23Hz,2H),7.23−7.29(m,2H),6.17(s,1H),3.24−3.29(m,1H),3.04−3.10(m,1H),2.82−2.97(m,2H),2.30−2.43(m,2H),2.13(q,J=8.78Hz,1H),1.91−1.96(m,1H),1.68−1.83(m,2H),1.40−1.47(m,1H),1.05(d,J=6.0Hz,3H)。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ146.02,140.53,135.34,130.91,128.74,127.07,125.19,125.11,120.07,118.27,110.56,99.22,60.62,53.67,53.52,33.17,26.46,22.17,19.48。m/z373[M+H]+。
2−メチル−5−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール−5−イル}−ベンゾチアゾール
2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゾチアゾールに4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例65Dで記載された手順によって、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.87(s,1H),8.08(d,J=1.51Hz,1H),7.67−7.72(m,2H),7.52(dd,J=1.78,8.23Hz,1H),7.25−7.30(m,2H),6.15(s,1H),3.21−3.26(m,1H),3.02−3.08(m,1H),2.79−2.93(m,2H),2.73(s,3H),2.26−2.38(m,2H),2.10(q,J=8.64Hz,1H),1.85−1.91(m,1H),1.63−1.80(m,2H),1.36−1.44(m,1H),1.01(d,J=6.0Hz,3H)。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ166.68,153.65,140.97,140.33,134.97,133.00,131.99,128.74,124.39,120.91,120.45,120.36,118.21,110.72,99.12,60.48,53.68,53.54,33.19,26.57,22.15,20.47,19.56。m/z376[M+H]+。
8−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール−5−イル}−キノリン
8−キノリニルボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例65Dで記載された手順によって、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.68(s,1H),8.00(dd,J=1.78,4.12Hz,1H),8.03(dd,J=1.92,8.23Hz,1H),7.62−7.67(m,3H),7.44(dd,J=7.00,8.23Hz,1H),7.22−7.33(m,3H),6.13(s,1H),3.20−3.25(m,1H),2.97−3.03(m,1H),2.76−2.92(m,2H),2.22−2.36(m,2H),2.08(q,J=8.78Hz,1H),1.83−1.90(m,1H),1.63−1.78(m,2H),1.36−1.44(m,1H),1.00(d,J=6.0Hz,3H)。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ149.50,146.11,142.20,139.58,135.74,135.04,130.39,130.13,128.42,126.22,125.92,123.60,121.35,120.40,109.74,99.19,60.45,53.75,53.72,33.17,26.72,22.14,19.54。m/z356[M+H]+。
5−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール−5−イル}−ニコチノニトリル
5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ニコチノニトリルに4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例65Dで記載された手順によって、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.24(s,1H),8.98(d,J=2.33Hz,1H),8.67(d,J=1.78Hz,1H),8.05(t,J=2.06Hz,1H),7.63(s,1H),7.34(d,J=8.37Hz,1H),7.19(dd,J=1.78,8.37Hz,1H),6.20(s,1H),3.26−3.31(m,1H),3.05−3.12(m,1H),2.83−2.99(m,2H),2.32−2.45(m,2H),2.15(q,J=8.78Hz,1H),1.91−2.00(m,1H),1.70−1.82(m,2H),1.41−1.50(m,1H),1.06(d,J=6.0Hz,3H)。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ151.20,148.90,141.34,138.23,136.62,135.69,128.96,126.24,119.43,118.31,111.40,109.59,99.23,60.46,53.63,53.36,33.21,26.38,22.16,19.60。m/z331[M+H]+。
5−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール
3−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジンに4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例65Dで記載された手順によって、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.09(s,1H),8.43(d,J=1.78,1H),8.14(d,J=2.74Hz,1H),7.64(d,J=1.65Hz,1H),7.29−7.34(m,2H),7.22−7.24(m,1H),6.18(s,1H),3.83(s,3H),3.24−3.29(m,1H),3.04−3.09(m,1H),2.82−2.98(m,2H),2.29−2.43(m,2H),2.14(q,J=8.78Hz,1H),1.83−1.96(m,1H),1.68−1.83(m,2H),1.40−1.49(m,1H),1.05(d,J=6.0Hz,3H)。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ155.25,140.62,138.66,135.32,134.46,128.77,128.61,119.90,118.89,118.18,110.91,99.08,60.45,55.65,53.66,53.48,33.18,26.63,22.14,19.56。m/z336[M+H]+。
5−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール
2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジンに4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例65Dで記載された手順によって、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.07(s,1H),8.35(m,1H),7.88−7.92(m,1H),7.58(d,J=2.3Hz,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.11(dd,J=1.78,8.0Hz,1H),6.86−6.89(m,1H),6.18(s,1H),3.25−3.30(m,1H),3.04−3.11(m,1H),2.82−2.98(m,2H),2.29−2.43(m,2H),2.15(q,J=8.78Hz,1H),1.85−1.99(m,1H),1.69−1.85(m,2H),1.40−1.50(m,1H),1.06(d,J=3.6Hz,3H)。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ163.15,160.81,145.29,145.15,140.86,139.35,139.15,136.14,135.18,128.80,119.69,117.99,111.00,109.01,108.65,99.03,60.45,53.67,53.47,33.21,26.49,22.16,19.60。m/z324[M+H]+。
2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−ピリミジン−5−イル−1H−インドール
5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリミジンに4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例65Dで記載された手順によって、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.29(s,1H),9.12(s,1H),8.97(s,2H),7.72(d,J=1.78Hz,1H),7.42(d,J=12.0Hz,1H),7.29(dd,J=1.85,8.30Hz,1H),6.29(s,1H),3.34−3.38(m,1H),3.14−3.19(m,1H),2.92−3.08(m,2H),2.39−2.53(m,2H),2.25(q,J=8.64Hz,1H),2.01−2.08(m,1H),1.78−1.93(m,2H),1.49−1.59(m,1H),1.14(d,J=6.0Hz,3H)。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ155.86,154.38,141.08,135.61,135.50,128.96,125.02,119.33,118.07,111.38,99.19,60.53,53.63,53.41,33.18,26.39,22.16,19.54。m/z307[M+H]+。
1−メチル−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−ピリジン−3−イル−1H−インドール
3−ピリジニルボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例65Gで記載された手順によって、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(d,J=1.78Hz,1H),8.42(dd,J=1.58,4.73Hz,1H),7.78−7.81(m,1H),7.63(s,1H),7.21−7.27(m,3H),6.26(s,1H),3.61(s,3H),3.18−3.23(m,1H),3.08−3.11(m,1H),2.84−2.96(m,2H),2.29−2.40(m,2H),2.15(q,J=8.78Hz,1H),1.85−1.92(m,1H),1.64−1.83(m,2H),1.36−1.43(m,1H),1.06(d,J=6.0Hz,3H)。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ147.95,146.77,140.03,137.64,136.76,133.94,128.76,128.08,119.80,118.15,109.13,99.16,60.13,54.09,53.20,32.82,29.82,26.73,21.2,19.20。m/z320[M+H]+。
1−メチル−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−ピリミジン−5−イル−1H−インドール
5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリミジンに4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例65Gで記載された手順によって、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.13(s,1H),8.97(s,2H),7.72(m,1H),7.33−7.39(m,2H),6.37(s,1H),3.73(s,3H),3.27−3.32(m,1H),3.15−3.20(m,1H),2.94−3.06(m,2H),2.35−2.49(m,2H),2.25(q,J=8.78Hz,1H),1.92−2.01(m,1H),1.73−1.87(m,2H),1.42−1.52(m,1H),1.15(d,J=6.20Hz,3H)。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ155.91,154.33,140.59,137.14,135.27,128.30,125.04,119.33,118.15,109.55,99.31,60.13,54.19,53.20,32.88,29.91,26.86,21.97,19.33。m/z321[M+H]+。
5−{1−メチル−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール−5−イル}−ニコチノニトリル
5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ニコチノニトリルに4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例65Gで記載された手順によって、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(d,J=2.20Hz,1H),8.74(d,J=1.74Hz,1H),8.12(m,1H),7.71(d,J=0.82Hz,1H),7.25−7.38(M,2H),6.37(s,1H),3.73(S,3H),3.25−3.32(m,1H),3.15−3.22(m,1H),2.97−3.05(m,2H),2.39−2.50(m,2H),2.25(q,J=8.78Hz,1H),1.93−2.02(m,1H),1.74−1.87(m,2H),1.40−1.52(m,1H),1.16(d,J=6.1Hz,3H)。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ151012,148.93,140.72,137.99,137.25,136.55,128.27,126.24,119.47,118.40,116.67,109.59,99.40,60.17,54.16,53.14,32.86,29.94,26.79,21.96,19.26。m/z345[M+H]+。
4−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−ベンゾニトリル
3−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−プロピオン酸エチルエステル
丸底フラスコの中で、2−(R)−メチルピロリジンHCl(5.5g、45mmol)をCH3CN(20mL)に溶かした。攪拌溶液に粉状K2CO3(8.3g、60mmol)を添加した。懸濁液を室温にて約1時間攪拌した。次いで、エチルアクリレート(3.25mL、30mmol)およびEtOH(40mL)を添加した。GCによる分析が完了(エチルアクリレートの面積%が1%未満であった(約2時間))を示すまで、反応混合物を攪拌した。反応混合物をろ過し、水分を含んだケーキ(過剰K2CO3)をCH3CN(5から10mL)で洗浄した。次いで、ろ過した溶液を最小体積(白いスラリー)にまで減圧下で濃縮した。メチルt−ブチルエーテル(MTBE)およびH2Oを添加した。この時点で、すべての固体は溶けた。有機層を水で2回洗浄し、それから濃縮して、5.6gの表題化合物を得た。このオイル生成物をさらなる精製なしで次のステップで使った。
4−ブロモ−ベンゼン−1,2−ジアミン
4−ブロモ−2−ニトロアニリン(12g、55mmol)、1%のPt/C(1.2g)およびTHF(120mL)を250mLのボトルに加えた。反応混合物を約40psig(約0.3MPaゲージ)H2の圧力において水素化した。4−ブロモ−2−ニトロアニリンの面積%が1%未満になるまで、水素化反応混合物をHPLCによってモニターした。反応混合物をろ過し、次いで濃縮して、(固化する黒いオイルとして)収量10.6gの4−ブロモ−ベンゼン−1,2−ジアミンを得た。4−ブロモ−ベンゼン−1,2−ジアミンを、さらなる精製なしで次のステップで使った。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.28(br,4H),6.54(d,1H),6.77−6.81(m,2H)。
5−ブロモ−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール
3−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−プロピオン酸エチルエステル(5.6g、30mmol)、4−ブロモ−ベンゼン−1,2−ジアミン(5.6g、30mmol)およびCH3SO3H中での5%のP2O5(Eaton試薬)56mLを丸底フラスコに充填した。短時間攪拌した後に、均質な溶液を110℃にまで約24から48時間加熱した。反応混合物を氷(〜50g)でクエンチし、次いでpHをゆっくりとpH11を超えるように50%のNaOHで調整した。生成物を酢酸イソプロピル(100mL)で抽出した。次いで、有機層を5%のNaHCO3、H2Oで抽出し、次に乾燥状態にまで蒸留した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(3.7g)を得た。1H NMR(500MHz,[(CD3)2SO]δ1.00(d,3H),1.27(m,1H),1.63(m,2H),1.85(m,1H),2.11(m,1H),2.31(m,1H),2.45(m,1H),2.91−2.99(m,2H),3.09(m,1H),3.19(m,1H),7.24(m,1H),7.43(d,1H),7.66(s,1H)、いくつかのプロトンは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。13C NMR(500MHz,[(CD3)2SO+2滴 DCI]δ15.3,21.0,23.2,31.0,48.3,52.3,64.3,115.9,116.6,117.9,128.8,130.2,132.2,151.1(いくつかの13Cピークは、交換による広幅化のため、25℃にて容易に同定できなかったが、2滴のDClによる酸性条件化で観察された。)APPI−MS:(M+1)+308m/z。
4−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−ベンゾニトリル
窒素(N2)ガスを、5−ブロモ−2−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール(0.19g、0.6mmol)および4−シアノフェニルボロン酸(0.13g、0.9mmol)の1,2−ジメトキシエタン(4mL)およびH2O(2mL)の溶液に通した。混合物に、2MのNa2CO3(1.2mL、2.4mmol)およびPd(dppf)2Cl2:CH2Cl2(1:1)を加え、この混合物を80℃に加熱した。約24時間後に、反応混合物を冷却、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層をH2Oで洗浄、乾燥状態になるまで蒸留した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(0.08g)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.18(d,3H),1.52−1.62(m,1H),1.77−1.95(m,2H),2.03−2.12(m,1H),2.30(q,1H),2.47−2.56(m,1H),2.57−2.62(m,1H),3.15−3.20(m,2H),3.21−3.35(m,2H),7.43(dd,J=1.7および8.3,1H),7.62(d,1H),7.68−7.73(m,4H),7.76(s,1H);13C NMR(400MHz,CDCl3)δ19.5,22.2,27.4,33.2,51.5,53.3,60.5,109.9,118.9,121.2,127.5,132.2,133.0,146.1,156.1(2つのピークの重なりおよびいくつかの13Cピークは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。)APPl−MS:(M+1)+331m/z。
2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−ピリジン−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール
3−ピリジニルボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例93Dに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,[(CD3)2SO]δ1.45(d,3H),1.63−.173(m,1H),1.94−2.05(m,2H),2.18−2.26(m,1H),3.21−3.32(m,5H),3.47−3.83(m,5H),4.02−4.13(m,1H),7.92−7.98(m,2H),8.04−8.07(m,1H),8.23−8.27(m,1H),8.83−8.87(m,2H),9.30(s,1H)。13C NMR(400MHz,[(CD3)2SO]δ15.1,31.0,23.4,30.9,112.6,114.4,124.3,126.2,131.0,132.0,137.2,141.1,141.3,141.6,151.1(いくつかの13Cピークは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。)APPI−MS:(M+H)+307m/z。
5−(4−フルオロ−フェニル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール
4−フルオロフェニルボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例93Dに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.18(d,3H),1.52−1.62(m,1H),1.76−1.93(m,2H),2.01−2.11(m,1H),2.28(q,1H),2.46−2.53(m,1H),2.54−2.62(m,1H),3.11−3.18(m,2H),3.22−3.35(m,2H),7.07−7.13(m,2H),7.38(dd,J=1.7および8.3,1H),7.54−7.59(m,3H),7.68(s,1H);13C NMR(400MHz,CDCl3)δ19.5,22.2,27.4,33.2,51.6,53.4,60.5,115.1,115.3,121.3,128.5,128.6,134.3,137.8,137.8,155.4,1604.4,162.8(いくつかの13Cピークは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。)APCI−MS:(M+1)+324m/z。
1−(4−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−フェニル)−エタノン
4−アセチルフェニルボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例93Dに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,[(CD3)2SO])δ1.03(d,3H),1.26−1.34(m,1H),1.61−1.64(m,2H),1.83−1.91(m,1H),2.16(q,1H),2.31−2.39(m,1H),2.61(s,3H),2.92−3.07(m,2H),3.11−3.16(m,1H),3.21−3.28(m,1H),7.49−7.58(m,2H),7.81−7.84(m,3H),8.00−8.03(m,2H)(DMSOピークと重なったいくつかのピーク);13C NMR(400MHz,CDCl3)δ19.5,22.2,26.9,27.4,33.1,51.6,53.3,60.5,121.4,127.0,128.6,133.7,134.9,146.3,155.8,197.2(2つのピークの重なりおよびいくつかの13Cピークは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。)ESI−MS:(M+1)+348m/z。
3−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−ベンゾニトリル
3−シアノフェニルボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例93Dに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.19(d,3H),1.53−1.62(m,1H),1.77−1.95(m,2H),2.03−2.12(m,1H),2.30(q,1H),2.47−2.56(m,1H),2.57−2.62(m,1H),3.15−3.22(m,2H),3.25−3.35(m,2H),7.40(dd,J=1.7および8.3,1H),7.51(t,1H),7.58(dt,J=1.45および7.7,1H),7.62(d,1H),7.72(dt,J=1.4および7.8,1H),7.83−7.86(t,1H),7.89(m,1H);13C NMR(400MHz,CDCl3)δ19.4,22.1,27.3,33.1,51.6,53.3,60.6,112.5,118.7,121.1,129.2,129.7,130.5,131.4,132.7,142.9,155.9(いくつかの13Cピークは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。)ESI−MS:(M+1)+331m/z。
1−(3−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−フェニル)−エタノン
3−アセチルフェニルボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例93Dに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.18(d,3H),1.53−1.62(m,1H),1.77−1.95(m,2H),2.03−2.12(m,1H),2.29(q,1H),2.46−2.53(m,1H),2.55−2.63(m,1H),2.66(s,3H),3.14−3.19(m,2H),3.24−3.35(m,2H),7.47(dd,J=1.8および8.4,1H),7.52(t,1H),7.62(d,1H),7.77(s,1H),7.83(dq,J=1.0および7.7,1H),7.90(dq,J=1.0および7.7,1H),8.22(t,1H);13C NMR(400MHZ,CDCl3)δ19.5,22.2,27.0,27.4,33.2,51.6,53.3,60.5,121.3,126.3,126.8,128.6,131.7,134.1,137.2,142.1,155.7,197.6(いくつかの13Cピークは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。)ESI−MS:(M+1)+348m/z。
5−(3−メトキシ−フェニル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール
3−メトキシフェニルボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例93Dに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3δ1.18(d,3H),1.52−1.61(m,1H),1.76−1.95(m,2H),2.02−2.10(m,1H),2.28(q,1H),2.46−2.55(m,1H),2.56−2.62(m,1H),3.14−3.20(m,2H),3.23−3.35(m,2H),3.86(s,3H),6.86(dq,J=1.3および8.2,1H),7.16(t,1H),7.22(dq,J=1.0および7.7,1H),7.84(t,1H),7.44(dd,J=1.7および8.3,1H),7.58(d,1H),7.73(s,1H);13C NMR(400MHz,CDCl3)δ19.5,22.2,27.4,33.2,51.6,53.4,55.4,60.6,111.9,112.9,119.7,121.4,129.3,135.1,143.2,155.3,159.4(いくつかの13Cピークは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。)ESI−MS:(M+1)+336m/z。
5−フラン−2−イル−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール
2−フランボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例93Dに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.18(d,3H),1.51−1.61(m,1H),1.76−1.94(m,2H),2.02−2.10(m,1H),2.28(q,1H),2.46−2.54(m,1H),2.55−2.62(m,1H),3.12−3.17(m,2H),3.23−3.34(m,2H),6.46(q,1H),6.60(dd,J=0.8および3.4,1H),7.44(dd,J=0.8および1.9,1H),7.54(d,2H),7.83(s,1H);13C NMR(400MHz,CDCl3)δ19.4,22.1,27.3,33.1,51.6,53.3,60.6,103.7,111.4,118.4,125.1,141.0,154.4,155.4(いくつかの13Cピークは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。)ESI−MS:(M+1)+296m/z。
5−(2,6−ジフルオロ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール
(2,6−ジフルオロ−3−ピリジニル)ボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例93Dに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.18(d,3H),1.53−1.62(m,1H),1.77−1.96(m,2H),2.03−2.12(m,1H),2.30(q,1H),2.46−2.57(m,1H),2.58−2.63(m,1H),3.15−3.20(m,2H),3.24−3.35(m,2H),6.90(dd,J=2.9および8.1,1H),7.84(dt,J=1.7および8.4,1H),7.61(d,1H),7.69(s,1H),7.99(dt,J=7.8および9.6,1H);13C NMR(400MHz,CDCl3)δ19.4,22.1,27.3,33.1,51.6,53.3,60.6,106.0−106.4(dd),121.1−121.2(dd),122.5,144.8,155.9,160.7,160.8(いくつかの13Cピークは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。)ESI−MS:(M+1)+343m/z。
5−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール
(6−メトキシ−3−ピリジニル)ボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例93Dに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.18(d,3H),1.52−1.61(m,1H),1.77−1.95(m,2H),2.02−2.10(m,1H),2.29(q,1H),2.46−2.55(m,1H),2.57−2.62(m,1H),3.14−3.20(m,2H),3.23−3.34(m,2H),3.98(s,3H),6.81(dd,J=0.7および8.6,1H),7.36(dd,J=1.7および8.3,1H),7.59(d,1H),7.66(d,1H),7.81(dd,J=2.6および8.6,1H),8.40(dd,J=0.7および2.5,1H);13C NMR(400MHz,CDCl3)δ19.4,22.1,27.4,33.1,51.6,53.4,53.6,60.6,110.4,120.9,130.7,131.8,137.4,144.6,155.4,162.7(いくつかの13Cピークは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。)ESI−MS:(M+1)+337m/z。
5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール
4−メタンスルホニルフェニルボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例93Dに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.18(d,3H),1.52−1.62(m,1H),1.79−1.95(m,2H),2.03−2.12(m,1H),2.30(q,1H),2.47−2.56(m,1H),2.57−2.62(m,1H),3.09(s,3H),3.15−3.21(m,2H),3.24−3.35(m,2H),7.46(dd,J=1.8および8.4,1H),7.62(d,1H),7.78(s,1H),7.80(dt,J=1.9および8.6,2H),7.97(dt,J=2.0および8.6,2H);13C NMR(400MHz,CDCl3)δ19.5,22.2,27.4,33.2,44.8,51.5,53.3,60.5,121.4,127.5,127.7,132.9,137.9,147.2,156.1(2つのピークの重なりおよびいくつかの13Cピークは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。)ESI−MS:(M+1)+384m/z。
5−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール
2,4−ジメトキシ−5−ピリミジニルボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例93Dに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.18(d,3H),1.52−1.61(m,1H),1.77−1.97(m,2H),2.00−2.11(m,1H),2.29(q,1H),2.47−2.55(m,1H),2.57−2.63(m,1H),3.14−3.20(m,2H),3.22−3.35(m,2H),4.02(s,3H),4.04(s,3H),7.30(dd,J=1.6および8.2,1H),7.57(d,1H),7.66(s,1H),8.28(s,1H);13C NMR(400MHz,CDCl3)δ19.5,22.2,27.4,33.1,51.6,53.4,54.2,54.9,60.6,116.8,122.8,126.6,155.4,157.1,163.7,167.7(いくつかの13Cピークは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。)DCI−MS:(M+1)+368m/z。
5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール
3,4−(メチレンジオキシ)フェニルボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例93Dに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.17(d,3H),1.51−1.60(m,1H),1.76−1.94(m,2H),1.99−2.10(m,1H),2.28(q,1H),2.45−2.54(m,1H),2.55−2.62(m,1H),3.12−3.18(m,2H),3.22−3.34(m,2H),5.98(s,2H),6.87(d,1H),7.06−7.10(m,2H),7.36(dd,J=1.5および8.3,1H),7.55(d,1H),7.65(s,1H);13C NMR(400MHz,CDCl3)δ19.5,22.1,27.4,33.1,51.6,53.3,60.5,100.9,107.8,108.3 120.5,121.2,135.1,136.1,146.2,147.6,155.2(いくつかの13Cピークは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。)DCI−MS:(M+1)+350m/z。
5−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール
3−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジンに4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例93Dに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.18(d,3H),1.53−1.62(m,1H),1.78−1.96(m,2H),2.03−2.11(m,1H),2.30(q,1H),2.48−2.56(m,1H),2.58−2.63(m,1H),3.15−3.21(m,2H),3.24−3.35(m,2H),3.92(s,3H),7.41−7.43(m,2H),7.62(d,1H),7.74(s,1H),8.25(d,1H),8.49(d,1H);13C NMR(400MHz,CDCl3)δ19.5,22.2,27.4,33.1,51.6,53.4,55.7,60.6,119.1,121.3,131.4,135.0,137.9,140.5,155.3,155.8(いくつかの13Cピークは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。)DCI−MS:(M+1)+337m/z。
5−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール
2,6−ジメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジンに4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例93Dに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.18(d,3H),1.51−1.60(m,1H),1.77−1.94(m,2H),2.02−2.10(m,1H),2.29(q,1H),2.46−2.54(m,4H),2.56−2.63(m,4H),3.13−3.21(m,2H),3.24−3.35(m,2H),3.92(s,3H),7.03(d,1H),7.12(dd,J=1.7および8.2,1H),7.44−7.46(m,2H),7.56(d,1H);13C NMR(400MHz,CDCl3)δ19.5,22.1,23.7,24.4,27.4,33.1,51.6,53.3,60.6,120.2,121.3,133.7,134.3,137.6,154.7,155.3,155.6(いくつかの13Cピークは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。)DCI−MS:(M+1)+335m/z。
4−{2−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−安息香酸メチルエステル
4−メトキシカルボニルフェニルボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例93Dに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.18(d,3H),1.53−1.62(m,1H),1.78−1.94(m,2H),2.03−2.12(m,1H),2.29(q,1H),2.47−2.56(m,1H),2.57−2.62(m,1H),3.15−3.21(m,2H),3.24−3.35(m,2H),3.93(s,3H),7.48(dd,J=1.7および8.3,1H),7.61(d,1H),7.69(dt,J=1.9および8.6,2H),7.78(d,1H),8.08(dt,J=1.9および8.6,2H);13C NMR(400MHz,CDCl3)δ19.5,22.2,27.4,33.2,51.6,52.2,53.3,60.6,121.4,126.9,127.9,129.7,133.9,146.1,155.7,166.6(2つのピークの重なりおよびいくつかの13Cピークは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。)DCI−MS:(M+1)+364m/z。
2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−(4−メチルスルファニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
4−メチルスルファニルフェニルボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例93Dに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.18(d,3H),1.52−1.61(m,1H),1.76−1.93(m,2H),2.02−2.10(m,1H),2.29(q,1H),2.46−2.55(m,4H),2.57−2.62(m,1H),3.14−3.20(m,2H),3.23−3.34(m,2H),7.32(dt,J=2.2および8.5,2H),7.42(dd,J=1.7および8.4,1H),7.52−7.59(m,3H),7.70(d,1H);13C NMR(400MHz,CDCl3)δ16.4,19.4,22.1,27.4,33.1,51.6,53.4,60.6,121.1,126.8,127.4,134.6,136.3,138.6,155.2(2つのピークの重なりおよびいくつかの13Cピークは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。)DCI−MS:(M+1)+352m/z。
5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール
3,5−ジフルオロフェニルボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例93Dに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.18(d,3H),1.52−1.62(m,1H),1.77−1.95(m,2H),2.03−2.12(m,1H),2.29(q,1H),2.47−2.55(m,1H),2.56−2.63(m,1H),3.14−3.20(m,2H),3.23−3.35(m,2H),6.74(tt,J=2.3および8.9,1H),7.10−7.16(m,2H),7.39(dd,J=1.8および8.4,1H),7.59(d,1H),7.70(d,1H);13C NMR(400MHz,CDCl3)δ19.5,22.2,27.3,33.2,51.6,53.3,60.6,101.6(t),109.7(d),109.9(d),121.1,132.8,145.0(t),155.9,161.4(d),163.9(d)(いくつかの13Cピークは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。)DCI−MS:(M+1)+342m/z。
2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−ピリミジン−5−イル−1H−ベンゾイミダゾール
5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリミジンに4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例93Dに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.21(d,3H),1.55−1.64(m,1H),1.80−1.98(m,2H),2.05−2.14(m,1H),2.34(q,1H),2.52−2.61(m,1H),2.62−2.67(m,1H),3.15−3.24(m,2H),3.27−3.37(m,2H),7.41(dd,J=1.7および8.3,1H),7.66(d,1H),7.76(d,1H),8.99(s,2H),9.16(s,1H);13C NMR(400MHz,CDCl3)δ19.3,22.2,27.3,33.1,51.6,53.3,60.8,120.8,127.8,134.8,154.5,156.1,156.4(1つのピークの重なりおよびいくつかの13Cピークは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。)DCI−MS:(M+1)+308m/z。
8−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−キノリン
8−キノリニルボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例93Dに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.15(d,3H),1.47−1.57(m,1H),1.73−1.91(m,2H),1.98−2.08(m,1H),2.27(q,1H),2.45−2.53(m,1H),2.54−2.60(m,1H),3.06−3.18(m,2H),3.21−3.32(m,2H),7.39(dd,J=4.1および8.2,1H),7.50(dd,J=1.6および8.2,1H),7.60(dd,J=7.2および8.0,1H),7.65(d,1H),7.77(dd,J=1.4および7.2,1H),7.80(dd,J=1.5および8.1,1H),7.84(d,1H),8.20(dd,J=1.8および8.3,1H),8.91(dd,J=1.8および4.2,1H);13C NMR(400MHz,CDCl3)δ19.3,22.1,27.5,33.1,51.7,53.4,60.6,120.6,124.5,126.0,126.8,128.5,130.4,133.1,136.0,141.2,145.8,149.6,154.7(いくつかの13Cピークは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。)DCI−MS:(M+1)+357m/z。
ジメチル−(4−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−フェニル)−アミン
4−(ジメチルアミノ)−フェニルボロン酸に4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例93Dに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.17(d,3H),1.50−1.60(m,1H),1.75−1.94(m,2H),1.98−2.09(m,1H),2.27(q,1H),2.44−2.52(m,1H),2.54−2.59(m,1H),2.98(s,6H),3.12−3.19(m,2H),3.22−3.33(m,2H),6.80(dt,J=2.6および8.8,2H),7.41(dd,J=1.7および8.3,1H),7.51−7.56(m,3H),7.67(d,1H);13C NMR(400MHz,CDCl3)δ19.5,22.1,27.5,33.2,40.9,51.7,53.4,60.5,112.7,120.9,127.6,130.0,135.4,149.2,154.8(3つのピークの重なりおよびいくつかの13Cピークは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。)DCI−MS:(M+1)+349m/z。
5−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール
2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジンに4−シアノフェニルボロン酸を置き換えた以外は、実施例93Dに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.18(d,3H),1.53−1.62(m,1H),1.78−1.96(m,2H),2.03−2.12(m,1H),2.30(q,1H),2.48−2.56(m,1H),2.57−2.63(m,1H),2.98(s,6H),3.11−3.21(m,2H),3.24−3.35(m,2H),6.99(ddd,J=0.6および8.5および3.0,1H),7.86(dd,J=1.7および8.3,1H),7.62(d,1H),7.69(d,1H),7.99(ddd,J=2.6および7.7および8.4,1H),8.43−8.44(m,1H);13C NMR(400MHz,CDCl3)δ19.5,22.2,27.3,33.2,51.6,53.3,60.6,109.1(d),121.1,130.5,135.3(d),139.5(d),145.4(d),155.9,162.2(d)(いくつかの13Cピークは、交換による広幅化のため、容易に同定できなかった。)DCI−MS:(M+1)+325m/z。
生物活性の決定
本発明の代表的な化合物のヒスタミン−3受容体リガンド(H3受容体リガンド)としての有効性を決定するために、次のテストを前述の方法に従って行なった(European Journal of Pharmacology,188 :219−227(1990);Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,275:598−604(1995);Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,276:1009−1015(1996);および Biochemical Pharmacology,22:3099−3108(1973))。
Claims (6)
- 式(I)の化合物、または医薬適合性のこの塩。
XはO、S、NH、またはN(アルキル)であり、
YおよびY’はCH、CFおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ZはCまたはNであるが、ただしXがOまたはSであるとき、ZはNであり、
R1およびR2の内の1つは、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、−NRARBおよび(NRARB)スルホニルから独立して選択される0、1、2、3、4または5個の置換基で置換されるアリール、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、−NRARBおよび(NRARB)スルホニルから独立して選択される0、1、2、3または4つの置換基で置換されるヘテロアリールおよびアシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、アリールアルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、オキソ、チオアルコキシ、−NRARBおよび(NRARB)スルホニルから独立して選択される0、1、2、3または4つの置換基で置換されるヘテロ環からなる群から選択され、
ここで、前記ヘテロアリールは、1、2、3または4つのヘテロ原子が窒素、酸素および硫黄から独立して選択される、芳香族の5員環または6員環、またはこれらの互変異性体を意味するか、または、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1、2、3または4つのヘテロ原子を含んでいる10、11および12の員数である縮合芳香族の二環式環、またはこれらの互変異性体を示し、
前記ヘテロ環は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される1、2または3つのヘテロ原子を含んでいる3員環、4員環、5員環、6員環、7員環または8員環であり、少なくとも4員を含む環は、飽和または不飽和であり得、4員環および5員環は、ゼロまたは1つの二重結合を有しており、6員環は、ゼロ、1つまたは2つの二重結合を有しており、7員環および8員環は、ゼロ、1つ、2つまたは3つの二重結合を有しており、
RAおよびRBは、水素、アルキル、アシルおよびホルミルから独立して選択され、
R1およびR2のもう一方は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ハロ、シアノおよびチオアルコキシからなる群から選択され、
ZがNであるとき、R3は存在せず、R3が存在しているとき、R3は、水素、メチル、アルコキシ、ハロおよびシアノからなる群から選択され、
R4およびR5は、互いが結合している窒素原子と共に構造(a)の非芳香族環を形成し、
R11およびR12は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルおよびフルオロからなる群からそれぞれ独立して選択され、
それぞれの存在におけるR13およびR14は、水素、アルキルおよびフルオロからなる群から独立して選択され、
Lは、−[C(R15)(R16)]n−であり、
それぞれの存在におけるR15およびR16は、水素、アルキル、アルコキシおよびフルオロからなる群から独立して選択され、
mは、1であり、および
nは、2又は3である。 - R1がアシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、−NRARBおよび(NRARB)スルホニルから独立して選択される0、1、2、3、4または5個の置換基で置換されるアリールまたはアシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、−NRARBおよび(NRARB)スルホニルから独立して選択される0、1、2、3または4つの置換基で置換されるヘテロアリールである、請求項1の化合物。
- R1がシアノフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ニコチニル、ピリジニルおよびキノリルからなる群から選択される、請求項1の化合物。
- R7、R8、R9、およびR10によって表される少なくとも1つの置換基が、アルキル、ハロ、フルオロアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される、請求項1の化合物。
- R1がアシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、−NRARBおよび(NRARB)スルホニルから独立して選択される0、1、2、3または4つの置換基で置換されるヘテロアリール、
R2およびR3が水素、
Lが−CH2CH2−、および、
R4およびR5が一緒に式(a)のピロリジニル環を形成し、式(a)におけるR7、R8、R9、およびR10の内の1つがメチルで残りの3つの置換基が水素である、請求項1の化合物。 - 4−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール−5−イル}−ベンゾニトリル、
3−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール−5−イル}−ベンゾニトリル、
2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−p−トリル−ベンゾチアゾール、
2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−m−トリル−ベンゾチアゾール、
5−(4−クロロ−フェニル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール、
5−(3−クロロ−フェニル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール、
5−(4−エチル−フェニル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール、
ジメチル−(4−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール−5−イル}−フェニル)−アミン、
5−(4−フルオロ−フェニル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール、
5−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール−5−イル}−ニコチノニトリル、
2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−6−ピリジン−3−イル−ベンゾチアゾール、
2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−6−ピリジン−4−イル−ベンゾチアゾール、
6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール、
6−(3−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール、
6−(2,6−ジフルオロ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール、
2−メチル−2’−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−[5,6’]ビベンゾチアゾリル、
3−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール−6−イル}−キノリン、
2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−6−ピリミジン−5−イル−ベンゾチアゾール、
6−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール、
5−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール−6−イル}−ニコチノニトリル、
6−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール、
6−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾチアゾール、
4−{2−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル、
4−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル、
4−[2−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−ベンゾニトリル、
4−{2−[2−(2−(S)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル、
4−{2−[2−(3−(R)−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル、
4−{2−[2−(2−(S)−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル、
4−{2−[2−(2−(R),5−(R)−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル、
4−{2−[2−(2−(S)−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル、
4−{2−[2−(2−イソプロピル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル、
4−{2−[2−(2−(2−メチル−プロピル)−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−ベンゾニトリル、
4−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール−5−イル}−ベンゾニトリル、
4−{1−メチル−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール−5−イル}−ベンゾニトリル、
3−{1−メチル−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール−5−イル}−ベンゾニトリル、
3−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール−5−イル}−ベンゾニトリル、
5−(4−フルオロ−フェニル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール、
5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール、
2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−インドール、
2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−ピリジン−3−イル−1H−インドール、
1−(3−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール−5−イル}−フェニル)−エタノン、
5−フラン−2−イル−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール、
5−(2,6−ジフルオロ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール、
5−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール、
5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール、
5−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール、
1−(4−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール−5−イル}−フェニル)−エタノン、
5−(3−フルオロ−フェニル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール、
ジメチル−(4−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール−5−イル}−フェニル}−アミン、
5−(4−クロロ−フェニル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール、
5−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール、
2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−インドール、
2−メチル−5−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール−5−イル}−ベンゾチアゾール、
8−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール−5−イル}−キノリン、
5−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール−5−イル}−ニコチノニトリル、
5−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール、
5−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール、
2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−ピリミジン−5−イル−1H−インドール、
1−メチル−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−ピリジン−3−イル−1H−インドール、
1−メチル−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−ピリミジン−5−イル−1H−インドール、
5−{1−メチル−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール−5−イル}−ニコチノニトリル、
4−[2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゾニトリル、
2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−ピリジン−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール、
5−(4−フルオロ−フェニル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール、
1−(4−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−フェニル)−エタノン、
3−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−ベンゾニトリル、
1−(3−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−フェニル)−エタノン、
5−(3−メトキシ−フェニル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール、
5−フラン−2−イル−2−[2−(2−(R)メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール、
5−(2,6−ジフルオロ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール、
5−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール、
5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール、
5−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール、
5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール、
5−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール、
5−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール、
4−{2−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−安息香酸メチルエステル、
2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−(4−メチルスルファニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール、
5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール、
2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−5−ピリミジン−5−イル−1H−ベンゾイミダゾール、
8−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−キノリン、
ジメチル−(4−{2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−フェニル)−アミン;および
5−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール、
からなる群から選択される、請求項1の化合物。
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