JP4871519B2 - 表面改質剤、細胞親和性材料、細胞親和性材料の製造方法並びに、骨様移植物及び骨様移植物の製造方法。 - Google Patents
表面改質剤、細胞親和性材料、細胞親和性材料の製造方法並びに、骨様移植物及び骨様移植物の製造方法。 Download PDFInfo
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Description
一方、骨や歯といった硬組織の形成や再生を可能とするような生体活性を有する部材は、硬組織の損傷を受けた際に自己修復の可能性を有するため、実用価値が高い。このような組織の再生能が付与された部材として、生体吸収性部材及び骨形成因子等が担持された部材が開発されている(例えば、特許文献1及び2)
従って、本発明の目的は、生体での骨組織に近い生体機能と機械的性質の双方を確保した細胞親和性材料及びこれを用いた骨様移植物を簡便に提供することである。
本発明の生体親和性材料は、上記アミド誘導体又はその縮合物で表面処理された有機又は無機基材を含むものである。
ここで、前記有機又は無機基材が、ハイドロキシアパタイト、ガラス、金属、プラスチック及びセラミックスからなる群より選択された少なくとも1つであることが好ましい。
更に本発明の細胞親和性材料の製造方法は、表面に極性基を有する基材を、上記表面改質剤によって表面処理して、細胞親和性材料を得ること、細胞親和性材料を、骨形成能を有する細胞と共に培養すること、を含むものである。
本発明の骨様移植物は、上記細胞親和性材料と、骨形成能を有する細胞と、を含むものである。
更に本発明の骨様移植物の製造方法は、表面に極性基を有する基材を、上記表面改質剤によって表面処理して、細胞親和性材料を得ること、細胞親和性材料を、骨形成能を有する細胞と共に培養すること、を含むものである。
また、このような基材と骨形成能を有する細胞とを同時に培養することによって、基材の表面や内部に細胞を誘導することができるので、高い細胞親和性を有する骨様移植物とすることができる。
本アミド誘導体では、タンパク質に対して弱く水素結合するアミド結合含有部と、基材に対して強固に結合する基材結合部とを有しているので、アミド誘導体及びその縮合物に対して細胞産生物質や細胞自身を弱く結合することができ、本化合物で表面処理した場合には、その表面に対して細胞親和性を付与することができる。
なお本発明のアミド誘導体は、通常、水添などによって容易に縮合するため、特に断らない限り、本発明において「アミド誘導体」との表現には縮合物も含まれる。
このアミド結合含有部は、上記NR1CO構造を構造の一部として有していればよく、N原子やC原子を含む任意の連結基を介して、Sp又はBと結合可能な環を形成していてもよい。
アミド結合含有部としては、分子全体に占める割合を考慮して、下記の(Ia)〜(Ic)のいずれかであることが好ましい。
このようなアミド結合含有部としては、以下のものを例示することができる。なお下記において*は、スペーサ部又は基材結合部との連結部分を示す。
即ち、本発明の細胞親和性材料の製造方法は、本発明の表面改質剤によって、表面に極性基を有する有機又は無機基材を表面処理することを含むものである。
ハイドロキシアパタイトとしては、一般組成をCa5(PO4)3OH、とする化合物であり、その反応の非化学量論性によって、CaHPO4、Ca3(PO4)2、Ca4O(PO4)2、Ca10(PO4)6(OH)2、CaP4O11、Ca(PO3)2、Ca2P2O7、Ca(H2PO4)2・H2Oなどリン酸カルシウムと称される1群の化合物を挙げることができる。また、ハイドロキシアパタイトは、Ca5(PO4)3OH、またはCa10(PO4)6(OH)2の組成式で示される化合物を基本成分とするもので、Ca成分の一部分は、Sr、Ba、Mg、Fe、Al、Y、La、Na、K、Hなどから選ばれる1種以上で置換されてもよい。また、(PO4)成分の一部分が、VO4、BO3、SO4、CO3、SiO4等から選ばれる1種以上で置換されてもよい。更に、(OH)成分の一部分が、F、Cl、O、CO3等から選ばれる1種以上で置換されてもよい。また、これらの各成分の一部が欠陥となっていてもよい。生体骨中のアパタイトのPO4およびOH成分の一部は通常CO3に置換されているため、本複合生体材料の製造中、大気中からのCO3の混入と各成分への一部置換(0〜10質量%程度)があってもよい。
金属としては、表面吸着水を有するものであればよく、銀、金、チタン、コバルト、ニッケル、パラジウムを例示することができ、これらの合金であってもよい。合金としては、歯科等で一般に用いられているものをそのまま適用することができ、例えば、Co−Cr合金、Au−Ag−Pd合金等を挙げることができる。
プラスチックとしては、極性基を有するポリマーであればよく、例えば、ポリアミド、ポリエステル、ポリウレタン等を挙げることができる。
なお表面処理液を調製する際には、このような用途に一般に使用されている少量の酢酸や硫酸などの縮合促進剤を使用してもよい。
従って、本細胞親和性材料は、生体内に移植・埋設する移植物として好ましく用いることができ、このような用途としては、人工骨、人工歯、人工関節等を始めとする人工臓器のみならず、ボルト等の部材やその他の補綴材としても好ましく用いることができる。
このような骨様移植物は、上述したように細胞親和性材料を得ること及び、この細胞親和性材料を、骨形成能を有する細胞と共に培養することによって、容易に製造することができる。
培養条件及び培養期間としては、細胞の種類及び増殖能によって異なるが、それぞれの細胞の状態に合わせて当業者であれば適宜適切な条件及び培養期間を容易に設定することができる。
表面改質剤DAU6Mの合成
(1)試薬及び装置
N,N−ジアリル尿素[C7H10ON2](F.W.:140.09、mp:64℃、日東紡株式会社製)
マレイミド[C4H3O2N](F.W.:97.07、mp:94℃、Aldrich株式会社製)
トリメトキシシラン[HSi(OCH3)3](F.W.:122.2、bp:81℃、d:0.96、東京化成工業株式会社製)。市販品をTrop to Trapにより精製したものを使用した。
塩化白金(IV)酸六水和物[H2PtCl6・6H2O](F.W.:517.9、小島化学薬品株式会社製)。市販品を窒素下で蒸留THFに溶解し、0.1M溶液に調整したものを使用した。
塩化カルシウム(乾燥用)[CaCl2](F.W.:110.98、mp:163℃、関東化学株式会社製)
水素化カルシウム(粉末)[CaH2](F.W.:42.09、ナカライテスク株式会社製)
金属ナトリウム[Na](F.W.:22.99、mp:97.8℃、d:0.97、ナカライテスク株式会社)
ベンゾフェノン[(C6H5)2CO](F.W.:182、mp:47〜49℃、東京化成工業株式会社製)
以上は市販品をそのまま使用した。
1H−NMRスペクトル:
Bruker DPX 400型NMR装置
FT−IR スペクトル:
Nicolet AVATAR 360 FT-IR Spectrometer
Mass スペクトル:
日本電子 JMS−SX 102A
日立製作所(株) M−003 データ処理システム
合成は下記のスキーム1に従った。還流冷却器、滴下ロートを装備した100mlナスフラスコ内にN,N−ジアリル尿素3.98g(28.41mmol)、溶媒としてTHF約20ml、触媒として0.1M塩化白金酸THF溶液0.1mlを加え、トリメトキシシラン7.26g(56.82mmol)を氷冷下で徐々に攪拌しながら加えた。その後77℃で15時間還流し、これを減圧留去した。得られた生成物の同定は1H−NMR、FT−IRおよびMassの各スペクトルにより行った。
1H−NMRスペクトルではアリル基プロトンに由来するピークが消失し、ケイ素が導入されたことに由来する−SiOCH3のピークが確認され、積分比も目的物と一致した。FT−IRスペクトルでは、二重結合に由来するC=C伸縮振動の特性吸収帯が消失し、ケイ素が導入されたことに由来するSi−O−C伸縮振動の特性吸収帯が新たに確認された。Massスペクトルでは、分子イオンピークが確認でき、各フラグメントからも生成物が目的物であることを裏付ける結果が得られた。
これらの解析結果から生成物が目的物であることを確認した。
表面改質剤MI3Mの合成
合成は下記スキーム2に従った。還流冷却器、滴下ロートを装備した100mlナスフラスコ内にマレイミド3.32g(34.20mmol)、溶媒としてTHF約10ml、触媒として0.1M塩化白金酸THF溶液0.2mlを加え、トリメトキシシラン5.05g(41.33mmol)を氷冷下で徐々に攪拌しながら加えた。その後、77℃で50時間還流した。これを減圧留去した後、ジクロロメタンでろ過を行ない、ろ液を減圧留去した。得られた生成物の同定は1H−NMR、FT−IRおよびMassの各スペクトルにより行った。
1H−NMRスペクトルではオレフィンのプロトンに由来するピークが消失し、ケイ素が導入されたことに由来する−SiOCH3のピークが確認され、積分比も目的物と一致した。FT−IRスペクトルでは、二重結合に由来するC=C伸縮振動の特性吸収帯が消失し、ケイ素が導入されたことに由来するSi−O−C伸縮振動の特性吸収帯が新たに確認された。Massスペクトルでは、分子イオンピークが確認でき、各フラグメントからも生成物が目的物であることを裏付ける結果が得られた。
これらの解析結果から生成物が目的物であることを確認した。
表面改質剤によるハイドロキシアパタイトの表面改質
実施例1で得られたシランカップリング剤(DAU6M)を、エタノールに混合して50mmol/L(約2.4質量%)とし、表面改質処理液とした。ハイドロキシアパタイト[β−TCP、商品名:オスフェリオン(登録商標)、オリンパス社製]に、表面改質処理液を1ml加えて、24時間撹拌し、常法に従って湿式法にて表面改質を行った。処理後、β−TCPを取り出して大気中にて自然乾燥させ、ガス滅菌して、試料部材とした。
ここで用いたβ−TCP(β−リン酸三カルシウム)は、気孔率約75%、気孔径100〜400μm、φ5×2.5mmであった。
表面の改質は、ESCAのよる表面の元素分析から窒素,炭素,ケイ素の存在を確認した。
in vivo 分化誘導アッセイ
in vivo 分化誘導アッセイは、基本的にはGrzeskiらの方法(J. Bone Miner. Res., 1998, Vol.13, pp.1547-1554)に従って下記のように行った。
また、実施例2の試料部材のin vivo 分化誘導能を確認するために、ヒト下顎骨由来骨髄間質細胞(hMdBMSC)を用いた。この細胞株は、LXSN−Bmi−1(Bmi−1:ヒトBmi−1遺伝子)及びLXSH−hTERT(hTERT:ヒトテトメラーゼリバーストランスクリプターゼ)レトロウイルスを用いて不死化した細胞株である(J. Bone Miner. Res., 2005, Vol.20(1), pp.50-56)。この細胞株に骨形成能があることが、前述の文献中で確認されている。
その後、この複合材料を、オス5週齢のSCIDマウス(日本クレア)の背側皮下に移植して、8週間後に移植片を摘出した。
摘出した移植片を、4%パラフォルムアルデヒドで固定後、10%ギ酸で2日間脱灰し、パラフィンにて包埋して標本を作製した。その後、3μmの切片を作製し、ヘマトキシリン−エオジン(HE)染色を行った。
結果を図7に示す。なお図中Hはハイドロキシアパタイトを示している。
表面改質剤による処理を行わなかった以外は実施例3と同様にして、β−TCPをhMdBMSCと共に培養した。結果を図8に示す。
図8に示されるように、β−TCPの内部又は表層部に、骨様構造物の形成は認められなかった。
従って、本発明の表面改質剤によって表面処理を行うことが、β−TCPの内部でのhMdBMSC由来の骨様構造物の形成に必要であることが明らかとなった。
Claims (8)
- 以下に示す構造のアミド誘導体。
- 請求項1記載のアミド誘導体の縮合物。
- 以下に示す構造のアミド誘導体若しくはその縮合物である表面改質剤。
- 請求項3記載の表面改質剤で表面処理された有機又は無機基材を含む細胞親和性材料。
- 前記有機又は無機基材が、ハイドロキシアパタイト、ガラス、金属、プラスチック及びセラミックスからなる群より選択された少なくとも1つであることを特徴とする請求項4記載の細胞親和性材料。
- 表面に極性基を有する基材を、請求項3記載の表面改質剤によって表面処理することを含む細胞親和性材料の製造方法。
- 請求項4記載の細胞親和性材料と、
骨形成能を有する細胞と、
を含む骨様移植物。 - 表面に極性基を有する基材を、請求項3記載の表面改質剤によって表面処理して、細胞親和性材料を得ること、
細胞親和性材料を、骨形成能を有する細胞と共に培養すること、
を含む骨様移植物の製造方法。
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