JP4863463B2 - 合成リポペプチドおよびその医薬用途 - Google Patents
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Description
本発明は、以下のものを提供する:
[1]下記式(1)
Xは、配列番号3または4で表されるアミノ酸配列を有するペプチド部分であり、
Yは、水素またはR3COであり、
R1CO、R2COおよびR3COは、同一または異なって、アシル基を示し、
R1、R2およびR3は、水素、または炭素数1から29までのアルキル基を示す)
で表されるリポペプチド。
[2]前記R1、R2およびR3が、炭素数7から19までのアルキル基である、[1]記載のリポペプチド。
[3]前記R1CO、R2COおよびR3COが、パルミトイル基である、[1]または[2]に記載のリポペプチド。
[4]下記式(2)
X’は、配列番号1〜4のいずれかで表されるアミノ酸配列を有するペプチド部分であり、
Yは、水素またはR3COであり、
R1CO、R2COおよびR3COは、同一または異なって、アシル基を示し、
R1、R2およびR3は、水素、または炭素数1から29までのアルキル基を示す)
で表されるリポペプチドを含有する、トールライクレセプター(TLR)の活性化剤。
[5]前記TLRが、TLR1、TLR2およびTLR6からなる群より選ばれる少なくとも1種である、[4]記載の活性化剤。
[6]下記式(2)
X’は、配列番号1〜4のいずれかで表されるアミノ酸配列を有するペプチド部分であり、
Yは、水素またはR3COであり、
R1CO、R2COおよびR3COは、同一または異なって、アシル基を示し、
R1、R2およびR3は、水素、または炭素数1から29までのアルキル基を示す)
で表されるリポペプチドを含有する、転写因子誘導剤。
[7]前記転写因子がNF−κBである、[6]記載の転写因子誘導剤。
[8]下記式(2)
X’は、配列番号1〜4のいずれかで表されるアミノ酸配列を有するペプチド部分であり、
Yは、水素またはR3COであり、
R1CO、R2COおよびR3COは、同一または異なって、アシル基を示し、
R1、R2およびR3は、水素、または炭素数1から29までのアルキル基を示す)
で表されるリポペプチドおよび医薬として許容され得る担体を含有する、ワクチン組成物。
[9]アジュバントをさらに含有する、[8]記載の組成物。
本発明においては、アミノ酸はL体、D体およびDL体を包含するものであるが、通常、L体を用いる。前記プロピル誘導体中の不斉中心は、R配置、S配置、またはRS配置のいずれであってもよい。
なお、本明細書中、Yが水素の場合の式(1)(または後述の式(2))の化合物を「ジアシル体」とも称し、YがR3COである場合の式(1)(または後述の式(2))の化合物を「トリアシル体」とも称する。
ここで、上記化6〜化9の構造式におけるペプチド鎖を構成する各記号は、以下のアミノ酸の残基を意味する。A:アラニン;E:グルタミン酸;F:フェニルアラニン;G:グリシン;I:イソロイシン;K:リジン;L:ロイシン;N:アスパラギン;P:プロリン;Q:グルタミン;R:アルギニン;S:セリン;T:トレオニン;V:バリン;Y:チロシン。
Metzger, J.W., K.-H.Wiesmuller, and G. Jung. Synthesis of N-Fmoc protected derivatives of S-(2,3-dihydroxypropyl)-cysteine and their application in peptide synthesis. Int. J. Pept. Protein Res. 38:545-554 (1991)、および
Metzger, J.W., A.G. Beck-Sickinger, M. Loleit, M. Eckert, W.G. Bessler, and G. Jung. Synthetic S-(2,3-dihydroxypropyl)-cysteinyl peptides derived from the N-terminus of the cytochrome subunit of the photoreaction centre of Rhodopseudomonas viridis enhance murine splenocyte proliferation. J. Pept. Sci. 3:184-190 (1995) に記載の方法に基づいて合成した。
マイコプラズマ・ニューモニエM129(ATCC 29432)を、20%ウマ血清を補足したPPLO培地を含むフラスコ中で、37℃で48時間培養した。フラスコに付着した細胞をPBS(0.15M NaCl、10mMリン酸ナトリウム、pH7.4)で2回洗浄した後、掻き出し、4℃、12000×gで10分間遠心分離することにより回収した。細胞を、60℃で30分の熱処理により不活化した。これらの細胞を、10mM Tris(pH7.5)、150mM NaClおよび1mM EDTAを含む溶液(TBSE)中に、2mgタンパク質/mlの濃度となるように懸濁し、TX−114(Sigma社製)を2%となるように加え、4℃で1時間インキュベートすることによりマイコプラズマの菌体を溶解した。37℃で10分間インキュベートした後、溶解液を、10,000×g、37℃で20分間遠心分離して水層と界面活性剤層に分離し、界面活性剤層を分取した。TBSEで2回洗浄した後、得られた界面活性剤層(0.1ml)にメタノール(0.25ml)を加えて−20℃で終夜インキュベートすることでタンパク質を析出させ、遠心分離した。残渣をPBSで懸濁して5分間超音波破砕(Sonifer cell disruptor 200,Branson,Danbury,CT)することによりLAMPを得た。
NF−κB結合領域の下流にルシフェラーゼ遺伝子を結合させたレポーターベクターpNF−κB−lucは、Sigma社から購入した。1×105個の293T細胞(ATCC:CRL−11268)(10% FCS,2mM L−glutamine,100U/ml penicillin G,および100μg/ml streptomycinを含有するRPMI1640培地で培養)に0.1μgのpNF−κB−lucをFuGENE6(Roche,Basel,Switzerland)を用いて導入した。48時間培養後、各リポペプチドを種々の濃度(0.001〜10,000ng/ml)になるように培地に添加し、さらに8時間培養後、ルシフェラーゼ活性をDual−Luciferase Reporter Assay System(Promega)により測定した。
マイコプラズマ・ニューモニエ由来の物質によって、TLR2依存的にNF−κBを誘導するか確認するため、293T細胞にTLR2を強発現させた。すなわち、1×105個の293T細胞(ATCC:CRL−11268)(10% FCS,2mM L−glutamine,100U/ml penicillin Gおよび100μg/ml streptomycinを含有するD−MEMで培養)に0.01μgのレポーターベクターpNF−κB−lucおよび0.01〜0.1μgのTLR2発現ベクター(pFLAG−CMV1(Sigma,St.Louis,MO)にTLR2の配列を挿入したもの)を、FuGENE6を用いて導入した。
Claims (9)
- 下記式(1)
(式中、
Xは、配列番号3または4で表されるアミノ酸配列を有するペプチド部分であり、
Yは、水素またはR3COであり、
R1CO、R2COおよびR3COは、同一または異なって、アシル基を示し、
R1、R2およびR3は、水素、または炭素数1から29までのアルキル基を示す)
で表されるリポペプチド。 - 前記R1、R2およびR3が、炭素数7から19までのアルキル基である、請求項1記載のリポペプチド。
- 前記R1CO、R2COおよびR3COが、パルミトイル基である、請求項1または2に記載のリポペプチド。
- 下記式(2)
(式中、
X’は、配列番号1〜4のいずれかで表されるアミノ酸配列を有するペプチド部分であり、
Yは、水素またはR3COであり、
R1CO、R2COおよびR3COは、同一または異なって、アシル基を示し、
R1、R2およびR3は、水素、または炭素数1から29までのアルキル基を示す)
で表されるリポペプチドを含有する、トールライクレセプター(TLR)の活性化剤。 - 前記TLRが、TLR1、TLR2およびTLR6からなる群より選ばれる少なくとも1種である、請求項4記載の活性化剤。
- 下記式(2)
(式中、
X’は、配列番号1〜4のいずれかで表されるアミノ酸配列を有するペプチド部分であり、
Yは、水素またはR3COであり、
R1CO、R2COおよびR3COは、同一または異なって、アシル基を示し、
R1、R2およびR3は、水素、または炭素数1から29までのアルキル基を示す)
で表されるリポペプチドを含有する、転写因子誘導剤。 - 前記転写因子がNF−κBである、請求項6記載の転写因子誘導剤。
- 下記式(2)
(式中、
X’は、配列番号1〜4のいずれかで表されるアミノ酸配列を有するペプチド部分であり、
Yは、水素またはR3COであり、
R1CO、R2COおよびR3COは、同一または異なって、アシル基を示し、
R1、R2およびR3は、水素、または炭素数1から29までのアルキル基を示す)
で表されるリポペプチドおよび医薬として許容され得る担体を含有する、ワクチン組成物。 - アジュバントをさらに含有する、請求項8記載の組成物。
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