JP4799790B2 - 膜転位ペプチド、同ペプチドを含有する組成物、同ペプチドを含有する医薬製剤及び同ペプチドの製剤の調製における使用 - Google Patents
膜転位ペプチド、同ペプチドを含有する組成物、同ペプチドを含有する医薬製剤及び同ペプチドの製剤の調製における使用 Download PDFInfo
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Description
本願は、本発明と同じ発明者によって出願された1999年9月27日出願の米国仮出願第60/156,246号、発明の名称「膜転位ペプチド薬物送達系(Membrane Translocating Peptide Drug Delivery System )」、の出願日の利益を主張する。該出願の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
(発明の属する技術分野)
本発明は、細胞内への、細胞内区画の内外への、または細胞層を横切っての、医薬として活性な薬剤の取り込みを増強する、ペプチドに関する。より詳細には、本発明は、直接的なまたは医薬として活性な薬剤を装填した粒子からの、細胞内への、細胞内区画の内外への、または細胞層を横切っての、医薬として活性な薬剤の取り込みを増強する、膜転位ペプチド、その断片、モチーフ、誘導体、類似体またはペプチド模倣体に関すると共に、それらをコードするヌクレオチド配列に関する。
【0003】
(発明の背景)
胃腸管(以下「GIT」と称する)の裏当てを形成する上皮組織は、経口投与された医薬として活性な薬剤(以下「活性薬剤」と称する)の吸収に対する主な障壁である。GIT上皮を横切る吸収は、細胞による経細胞輸送か、細胞間の傍細胞輸送による。経細胞輸送としては、受容体を媒介とした機構、輸送体を媒介とした機構、チャネルを媒介とした機構、ピノサイトーシスによる機構、エンドシトーシスによる機構、ならびに拡散が挙げられるが、それらに限定されるわけではない。傍細胞輸送としては、密着結合(タイトジャンクション)を介した移動が挙げられるが、それらに限定されるわけではない。特に重要なのは、GIT上皮を横切った体内への活性薬剤の取り込みを増強するための非侵襲的方法の開発である(Evers, P. Developments in Drug Delivery: Techology and Markets, Financial Times Management Report, 1995 )。
【0004】
非侵襲的方法を開発するために、これまではファージディスプレイライブラリを使用して、GIT内の特定のGIT膜受容体、輸送体、ピノサイトーシスまたはエンドシトーシスの標的経路に優先的に結合する特定のペプチド配列(以下「ターゲティングペプチド」と称する)を同定していた。ファージディスプレイライブラリにより選別されたターゲット経路には、GIT膜輸送HPT1、hPEPT1、D2HおよびhSIが含まれる。HPT1とhPEPT1はジペプチドとトリペプチドを輸送する。D2H は中性と塩基性のアミノ酸を輸送する、一連のアミノ酸転位酵素に対する輸送活性化タンパク質である。hSIは糖代謝に関連し、空腸中の刷子縁タンパク質の9%を構成する。HPT1、hPEPT1、D2HおよびhSI膜輸送体と相互作用する特定のペプチド配列が、米国特許出願出願番号第09/079,819号、第09/079,723号および第09/079,678号で同定されている(これらはその全体が参照により組み込まれる)。
【0005】
固有の細胞膜転位特性を有するペプチドを同定するために、これまで非標的経路に基づく分析が使用されてきた。そのような細胞膜転位ペプチドは、細胞膜の脂質と直接相互作用し、細胞膜の脂質に浸透する(Fongら、Drug Development Research 33:64 、1994)。カポジ繊維芽細胞成長因子のシグナル配列の中央の疎水性領域AAVLLPVLLAAP(配列番号1))は膜転位ペプチドであると考えられる。このペプチド(配列番号1)は、細胞内でのタンパク質の機能や細胞内プロセスの研究用に、種々の短いペプチド(<25mer )を脂質二重層を通って生きた細胞内へと送達するために、担体として使用されている(Lin et al. J. Biol. Chem. 271:5305,1996; Liu et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:11819, 1996;Rojas et al. J. Biol. Chem. 271:27456, 1996; Rojas et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 234:675、1997)。配列番号1を含む41kDaグルタチオンS−トランスフェラーゼ融合タンパク質(配列番号1に融合されたGST−Grbs−SH2)は、NIH3T3繊維芽細胞に導入されると共に、上皮成長因子誘導性のEGFR−Grb2会合およびMAPキナーゼ活性化を阻害することが示された(Rojas et al. Nature Biotechnology 16:370, 1998)。しかしながら、これらの研究は、活性薬剤が膜転位ペプチドと複合化されるか、活性薬剤が粒子に組み込まれるか粒子が膜転位ペプチドにより修飾されるか(以下「複合化」と称する)した場合に、細胞内へ、細胞内区画の内外へ、および細胞層を横切って活性薬剤を取り込むことを増強するために膜転位ペプチドを使用することには取り組んでいない。
【0006】
口、鼻、粘膜、局所、経皮、静脈内、筋内、腹腔内、包膜内、ならびに皮下を含むがそれらに限定しない種々の経路で動物に活性薬剤を投与することができるが、経口投与が好ましい経路であるため、細胞膜を横切る活性薬剤の移動を増強する能力は重要である。鼻、粘膜、局所および経皮投与は、粘膜または皮膚を通って循環に入る薬剤の吸収によって左右される。静脈内投与は、高濃度の薬剤の急速な蓄積による有害な影響や、患者の不快感、ならびに注射部位の感染を生じさせることがある。筋内投与は注射部位で痛みを生じさせる可能性がある。皮下投与は、大量投与に適しておらず、刺激性物質にも適していない。経口投与は好ましい経路であるが、多くの活性薬剤がGIT上皮を横切って効率的に吸収されない。その理由は、GITの管腔内で活性薬剤が酵素により分解するか、活性薬剤に対するGIT上皮の透過性が限定されているか、活性薬剤の分子サイズが大きいか、活性薬剤が親水性であるためである(Fix, JA. J. Pharmac. Sci. 85: 1282, 1996)。経口製剤を開発するためには、活性薬剤を、GITの管腔内における酵素による消化から保護し、有効な濃度でGITの吸収性上皮細胞に提示し、頂点から基底側部の方向に上皮を横切って「移動」させなければならない。
【0007】
従って、薬剤の経口投与の利点のため、経口摂取された活性薬剤をGITの管腔内での酵素的分解から保護し、GITの裏当てを形成する上皮細胞内へのおよび上皮細胞を横切っての、経口摂取された活性薬剤の吸収を促進する、送達系が必要である。
【0008】
(発明の概要)
本発明は、完全長ペプチド、その誘導体、断片、モチーフ、類似体またはペプチド模倣体を含む膜転位ペプチド(以下、「MTLP」)またはそれをコードするヌクレオチド配列、MTLPが脂質膜を横切って活性薬剤または活性粒子の移動を増強するMTLP活性薬剤複合体およびMTLP活性粒子複合体を提供することにより、そのような必要を満たす。より詳細には、本発明は、MTLP、MTLP活性薬剤複合体、およびMLTP活性粒子複合体を提供する。その場合MTLPは、ヒトを含めた動物における、細胞内への、細胞内区画の内外への、および細胞層を横切る、活性薬剤または活性粒子の移動を増強する。MTLP、MTLP活性薬剤複合体およびMTLP活性粒子複合体の製造方法および使用方法も包含される。
【0009】
本発明のMTLPは、完全長MTLPに関連する1又は複数の既知の機能的活性を表すことができる。そのような機能的活性には、膜と相互作用する能力や、上皮細胞(分極・分化したヒトCaco−2細胞を含むがこれに限定されない)を横切ってレポーター薬物分子(fMLP)の輸送と競合する能力が含まれるが、それらに限定されるわけではない。機能的活性にはさらに、抗原性(抗MTLP抗体に結合する能力や膜と相互作用するMTLPと競合する能力を含むがそれらに限定されない)ならびに免疫性(抗体生成を刺激する能力を含むがそれに限定されない)が含まれる。
【0010】
MTLP活性薬剤複合体を製造する方法には、MTLPと活性薬剤の共有結合的結合や、MTLPと活性薬剤の非共有結合的結合が含まれるが、それらに限定されるわけではない。MTLP活性粒子複合体を製造する方法には、活性薬剤を、粒子(ナノパーティクル、マイクロパーティクル、カプセル、リポソーム、非ウイルスベクター系およびウイルスベクター系を含むがそれらに限定されない)に組み込む工程を含むがそれに限定されない。MTLPは、活性粒子への吸着;活性粒子への非共有結合的結合;および直接またはリンカーを介した、活性粒子、活性粒子を合成するために使用される1または複数のポリマー、該ポリマーを合成するために使用される1または複数のモノマー、および活性粒子を含む他の成分への共有結合的結合;により、活性粒子に対して複合化することができるが、それらに限定されるわけではない。
【0011】
本発明はまた、MTLPをコードするヌクレオチド配列も包含する。ヌクレオチド配列の製造方法には、組換え手段が含まれるが、それに限定されるわけではない。
【0012】
MTLP、MTLP活性薬剤複合体およびMTLP活性粒子複合体は、単独で使用してもよいし、他の分子(標的経路、核取り込み経路、およびエンドソーム経路に結合する分子、粘膜接着を可能にする分子、脂質膜を横切るか水で充填された孔を通る拡散を容易にする分子、ならびに細胞内輸送を調節または案内する分子を含むがそれらに限定されない)と組み合わせて、または他の分子と共役させて、使用することができる。つまり、異なる機構を同時に使用することによって、活性薬剤のバイオアベイラビリティを増強することができる。
【0013】
従って、本発明の目的は、完全長MTLPを提供することにある。
本発明の別の目的は、完全長MTLPの断片、モチーフ、誘導体、類似体およびペプチド模倣体を提供することにある。
本発明の別の目的は、MTLP活性薬剤複合体を含む組成物を提供することにある。
【0014】
本発明の別の目的は、MTLP活性粒子複合体を含む組成物を提供することにある。
本発明の別の目的は、粒子がマイクロパーティクルであるMTLP活性粒子複合体を含む組成物を提供することにある。
【0015】
本発明の別の目的は、粒子がナノパーティクルであるMTLP活性粒子複合体を含む組成物を提供することにある。
本発明の別の目的は、粒子がリポソームであるMTLP活性粒子複合体を含む組成物を提供することにある。
【0016】
本発明の別の目的は、ウイルス粒子がその表面上でMTLPを発現するよう修飾された、ウイルスDNA粒子を含む組成物を提供することにある。
本発明の別の目的は、ウイルス粒子がウイルス生産および精製に続いてMLTPに複合化された、ウイルスDNA粒子を含む組成物を提供することにある。
【0017】
本発明の別の目的は、ウイルス粒子が哺乳類細胞でのウイルス生産および哺乳類細胞からの精製に続いてMTLPに複合化された、ウイルスDNA粒子を含む組成物を提供することである。
【0018】
本発明の別の目的は、非ウイルスベース遺伝子送達系がMTLPに複合化されている、非ウイルスベースの遺伝子送達系を含む組成物を提供することにある。
【0019】
本発明の別の目的は、脂質膜を横切った活性薬剤の移動を増強することにある。
本発明の別の目的は、細胞内への活性薬剤の取り込みを増強することにある。
本発明の別の目的は、細胞層を横切った活性薬剤の取り込みを増強することにある。
【0020】
本発明の別の目的は、上皮細胞内への活性薬剤の取り込みを増強することにある。
本発明の別の目的は、上皮細胞層を横切った活性薬剤の取り込みを増強することにある。
【0021】
本発明の別の目的は、GITの裏当てを形成する上皮細胞層を横切って動物の循環に入る活性薬剤の取り込みを増強することにある。
本発明の別の目的は、脂質膜を横切った活性粒子の移動を増強することにある。
【0022】
本発明の別の目的は、細胞への活性粒子の取り込みを増強することにある。
本発明の別の目的は、細胞層を横切った活性粒子の取り込みを増強することにある。
本発明の別の目的は、上皮細胞への活性粒子の取り込みを増強することにある。
【0023】
本発明の別の目的は、上皮細胞層を横切った活性粒子の取り込みを増強することにある。
本発明の別の目的は、GITの裏当てを形成する上皮細胞層を横切って動物の循環に入る活性粒子の取り込みを増強することにある。
【0024】
本発明の別の目的は、非ウイルスベース遺伝子送達系による細胞内遺伝子送達を提供することにある。
本発明の別の目的は、非ウイルスベース遺伝子送達系がMTLPに複合化されている、非ウイルスベース遺伝子送達系による細胞内遺伝子送達を提供することにある。
【0025】
本発明の別の目的は、完全長MTLPの本質的な機能的活性を保持するMTLPを同定するための、迅速なスクリーニング法を提供することにある。
本発明の別の目的は、MTLPの機能的活性を測定するために、細胞ベースのスクリーニング機構を提供することにある。
【0026】
本発明の別の目的は、MTLPの特徴をキャラクタライズするために、細胞ベースのスクリーニング機構を提供することにある。
本発明の別の目的は、活性薬剤は診断薬であり該診断薬の全身濃度が病理学的障害を診断するのに有効であるような一定量のMTLP活性薬剤複合体の経口投与により、病理学的障害を診断する方法を提供することにある。
【0027】
本発明の別の目的は、活性薬剤は予防薬であり該予防薬の全身濃度が病理学的障害を予防するのに有効であるようなMTLP活性薬剤複合体の経口投与により、病理学的障害を予防する方法を提供することにある。
【0028】
本発明の別の目的は、活性薬剤は治療薬であり該治療薬の全身濃度が病理学的障害を治療するのに有効であるようなMTLP活性薬剤複合体の経口投与により、病理学的障害を治療する方法を提供することにある。
【0029】
本発明の別の目的は、活性粒子は診断薬を含み該診断薬の全身濃度が病理学的障害を診断するのに有効であるようなMTLP活性粒子複合体の経口投与により、病理学的障害を診断する方法を提供することにある。
【0030】
本発明の別の目的は、活性粒子が予防薬を含み該予防薬の全身濃度が病理学的障害を予防するのに有効であるようなMTLP活性薬剤複合体の経口投与により、病理学的障害を予防する方法を提供することにある。
【0031】
本発明の別の目的は、活性粒子は治療薬を含み該治療薬の全身濃度が病理学的障害を治療するのに有効であるようなMTLP活性薬剤複合体の経口投与により、病理学的障害を治療する方法を提供することである。
【0032】
本発明の他の目的、特徴および利点は、開示された実施形態についての以下の詳細な説明および特許請求の範囲を概観した後に明白になるだろう。
(発明の詳細な説明)
本発明は、膜を横切る活性薬剤または活性粒子の移動を増強するMTLPの完全長ペプチド、その誘導体、断片、モチーフ、類似体またはペプチド模倣体(MTLP)を含めた新規な膜転位ペプチドと、それらをコードするヌクレオチド配列と、MTLP活性薬剤複合体と、MTLP活性粒子複合体とに関する。より詳細には、本発明は、新規なMTLPと、それをコードするヌクレオチド配列と、MTLP活性薬剤複合体と、MTLP活性粒子複合体とに関する。MTLPは、ヒトを含めた動物における、細胞内への、細胞内区画内外への、および細胞層を横切るMTLP活性薬剤複合体中の活性薬剤の移動、MTLP活性粒子複合体中の活性薬剤の移動、およびMTLP活性粒子複合体中の活性粒子の移動を増強する。MTLPの製造方法および使用方法も包含される。
【0033】
本発明は、活性薬剤の全身濃度が病理学的障害の診断、予防または治療に有効であるように一定量のMTLP活性薬剤複合体またはMTLP活性粒子複合体を動物に投与することによる、病理学的障害の診断、予防、治療を必要とする動物における病理学的障害を診断するか、予防するか、または治療する方法も提供する。
【0034】
「活性薬剤」は、本明細書で使用する場合、ヒトを始めとする動物で使用することができるすべての診断薬、予防薬または治療薬を包含する。
「活性粒子」とは、本明細書で使用する場合、1又は複数の活性薬剤が装填された粒子のことである。
【0035】
膜転位ペプチドとは、本明細書で使用する場合、生体膜の脂質と直接相互作用し、生体膜の脂質に浸透するペプチドのことである。
「MTLP」とは、本明細書で使用する場合、完全長膜転位ペプチドまたは完全長ペプチドの1又は複数のモチーフと、完全長ペプチドの1又は複数の機能的活性を表示するその誘導体、断片、モチーフ、類似体および、ペプチド模倣体のことである。
【0036】
「〜に複合化する」は、本明細書で使用する場合、活性薬剤または活性粒子へのMTLPの吸着、非共有結合による結合、および非共有結合による結合を包含する。
【0037】
「MTLP活性薬剤」は、本明細書で使用する場合、活性薬剤に複合化された1又は複数のMTLPを包含する。
「MTLP活性粒子複合体」は、本明細書で使用する場合、活性粒子に複合化された1又は複数のMTLPを包含する。
【0038】
使用される活性薬剤は、診断、予防、または治療すべき病理学的症状、活性薬剤を投与する対象である個体、および投与経路に依存する。活性薬剤には、撮像用薬剤、抗原、抗体、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、遺伝子、遺伝子訂正ハイブリッドオリゴヌクレオチド、アプタマーオリゴヌクレオチド、三重らせん形成オリゴヌクレオチド、リボザイム、シグナル伝達経路阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、DNA変性剤、治療用遺伝子、治療用遺伝子送達系、ならびに米国薬局方や他の既知の薬局方に列挙されているがそれらに限定されない薬物および他の薬剤が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【0039】
薬物には、ペプチド、タンパク質、ホルモン、鎮痛薬、心血管薬、麻酔薬、拮抗薬、キレート化薬、化学療法薬、鎮静薬、抗高血圧薬、抗狭心症薬、片頭痛薬、抗凝固薬、制吐薬、抗腫瘍薬、および抗利尿薬が含まれるがそれらに限定されるわけではない。
【0040】
ホルモンには、インスリン、カルシトニン、カルシトニン遺伝子調節タンパク質、心房性ナトリウム利尿タンパク質、コロニー刺激因子、エリスロポエチン(EPO)、インターフェロン、ソマトトロピン、ソマトスタチン、ソマトメジン、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)、組織プラスミノーゲンアクチベータ(TPA)、成長ホルモン放出因子ホルモン(GHRH)、オキシトシン、エストラジオール、成長ホルモン、酢酸ロイプロリド、第VIII因子、テストステロンおよびその類似体が含まれるがそれらに限定されるわけではない。
【0041】
鎮痛薬には、フェンタニル、スフェンタニル、ブトルファノール、ブプレノルフィン、レボルファノール、モルフォン(モルヒネ)、ヒドロモルフォン、ヒドロコデイン、オキシモルフォン、メサドン、リドカイン、ブピバカイン、ジクロフェナク、それのナプロクサン、パベリンおよびそれらの類似体が含まれるがそれらに限定されるわけではない。
【0042】
片頭痛薬には、ヘパリン、ヒルジンおよびそれらの類似体が含まれるがそれらに限定されるわけではない。
抗凝固薬には、スコポラミン、オンダンセトロン、ドンペリドン、エトクロプラミドおよびそれらの類似体が含まれるがそれらに限定されるわけではない。
【0043】
心血管薬、抗高血圧薬および血管拡張薬には、ジルチアゼム、クロニジン、ニフェジピン、ベラパミル、イソソルビド−5−一硝酸塩、有機硝酸塩、ニトログリセリンおよびそれらの類似体が含まれるがそれらに限定されるわけではない。
【0044】
鎮静剤には、ベンゾジアゼピン、フェノチアジンおよびそれらの類似体が含まれるがそれらに限定されるわけではない。
麻酔性の拮抗薬には、ナルトレキソン、ナロキソンおよびそれらの類似体が含まれるがそれらに限定されるわけではない。
【0045】
キレート化薬には、デフェロキサミンとその類似体が含まれるがそれらに限定されるわけではない。
抗利尿薬には、デスモプレシン、バソプレシンおよびそれらの類似体が含まれるがそれらに限定されるわけではない。
【0046】
抗腫瘍薬には、5−フルオロウラシル、ブレオマイシン、ビンクリスチン、プロカルバジン、テメゾールアミド、CCNU、6−チオグアニン、オキシ尿素およびそれらの類似体が含まれるがそれらに限定されるわけではない。
【0047】
活性薬剤は、中性または塩の形式で調剤することができる。医薬として許容される塩類には、それらは遊離アミノ基を備えて成る塩;遊離カルボキシル基を備えて成る塩;ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、2- エチルアミノエタノール、ヒスチジンおよびプロカインに由来する塩;が含まれるがそれらに限定されるわけではない。活性薬剤は、可溶性、不溶性、浸透性、不浸透性、生分解性または胃停留性のポリマーまたはリポソームを含むがそれらに限定されない医薬として許容される成分から調製された粒子に装填することができる。そのような粒子には、ナノパーティクル、生分解性ナノパーティクル、マイクロパーティクル、生分解性マイクロパーティクル、ナノスフェア、生分解性ナノスフェア、マイクロスフェア、生分解性マイクロスフェア、カプセル、エマルジョン、リポソーム、ミセ
ルおよびウイルスベクター系が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【0048】
本発明で使用されるMTLPには、完全長ペプチド、完全長ペプチドの1又は複数のモチーフおよび完全長ペプチドの1又は複数の機能的活性を表すその誘導体、断片、モチーフ、類似体およびそのペプチド模倣体が含まれる。そのような機能活動には、細胞内への、細胞内区画の内外への、および細胞層を横切る活性薬剤の取り込みの増強や、細胞内への、細胞層を横切る、および細胞内区画の内外への活性薬剤の取り込みの増強における完全長ペプチドとの競争が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【0049】
そのようなMTLPには、アミノ酸配列の全部または一部が表1に示されているのと実質的に同一の一次アミノ酸配列を含むMTLPが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【0050】
【表1】
15個の残基から成る疎水性ペプチドZElan094(配列番号2)は、12個の残基から成る疎水性ペプチド配列AAVLLPVLLAAP(配列番号1)(Rojas ら、Natural Biotechnology 16:370,1998 )に関連する。しかしながら、15個の残基から成るZElan094は、それが3つの追加のアミノ酸残基(N 末端のKKA)とC末端のブロックアミドを有している点で12個の残基から成る配列番号1と異なる。これらのN末端とC末端修飾部は、MTLPの溶解性とインビボ安定性を増強するようそれぞれ設計される。NH2末端アラニンも、ペプチドのαらせん特性に寄与し得る。
【0051】
本発明のMTLPは、ZElan094の全体または断片を含むかまたはZElan094の少なくとも隣接するアミノ酸を有するペプチドを包含する。本発明のMTLPは、ZElan094の領域と実質的に相同な配列も有する。好ましくは、本発明のMTLPは、同一サイズの配列に対して、または当該技術分野において周知のコンピュータ相同性プログラムによりアラインメントを行った際に整列された配列と比較した時に、少なくとも40%、50%、60%、70%、80%または90%の同一性を示す。さらに、MTLPのコード核酸は、ストリンジェントな、中程度にストリンジェントな、または非ストリンジェントな条件下でZElan094のコード配列とハイブリッド形成することができる。
【0052】
MTLPには、MTLPと機能的に等価な分子を提供する、特定のアミノ酸残基が付加または削除されたペプチドまたは特定のアミノ酸が同様の性質を有する他のアミノ酸残基で置き換えまたは置換されたペプチドも含まれるが、それらに限定されるわけではない。例えば、アミノ酸残基は、それと同様な極性を有する、機能的等価物として機能しサイレント変異を生じさせる別のアミノ酸残基またはその類似体と置換されてもよい。配列内でのアミノ酸の置換物は、そのアミノ酸が属するクラスの他のメンバーから選択され得る。無極性(疎水性)アミノ酸としては、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファンおよびメチオニンが挙げられる。中性アミノ酸としては、グリシン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギンおよびグルタミンが挙げられる。正に帯電した(塩基性)アミノ酸としては、アルギニン、リジンおよびヒスチジンが挙げられる。負に帯電した(酸性)アミノ酸としては、アスパラギン酸とグルタミン酸が挙げられる。さらに、任意の残基を、溶解度、インビボ安定性、脂質膜との相互作用、または脂質膜を横切る取り込みを増強する天然残基と置き換えてもよい。
【0053】
さらに、所望であれば、非標準アミノ酸または化学的アミノ酸類似体を、置換物または付加物としてMTLPに導入することができる。非標準アミノ酸としては、通常のアミノ酸のD−異性体、αアミノイソ酪酸、アミノ酪酸、アミノヘキサン酸、アミノプロピオン酸、オルニチン、ノルロイシン、ノルバリン、ヒドロキシプロリン、サルコシン、シトルリン、システイン酸、t−ブチルグリシン、t−ブチルグアニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、P−アラニン、フルオロ−アミノ酸、ならびに、P−メチルアミノ酸、Ca−メチルアミノ酸およびNa−メチルアミノ酸ならびにそのアミノ酸類似体を含むがそれらに限定されない設計者のアミノ酸が含まれるが、それらに限定されるわけではない。任意の残基を、溶解度、インビボ安定性、脂質膜との相互作用、または脂質膜を横切る取り込みを増強する非標準アミノ酸または化学的アミノ酸と置き換えてもよい。
【0054】
核酸配列、MTLP ZElan094、Felan094、ZElan094R、176〜193、204Nおよび204(配列番号2〜24)のペプチド配列をコードする核酸配列が、表2(配列番号25〜47)に与えられる。しかしながら、ヌクレオチドをコードする配列の縮重により、実質的に同じアミノ酸配列をコードする異なるヌクレオチド配列を使用してもよい。すなわち、異なるコドンの置換によって変更されたヌクレオチド配列は、サイレント変異を生じる機能的に等価なアミノ酸をコードすることができる。
【0055】
MTLPは、化学的方法(米国特許第4,244,946号、第4,305,872号および第4,316,891号;Merrifleldら、J. Am. Chem. Soc. 85: 2149, 1964;Valeら、Science 213:1394、1981;Marki ら、J. Am. Chem. Soc. 103:3178、1981);組換えDNA法(Maniatis、Molecular Cloning, a Laboratory Manual, 第2版、Cold Spring Harbar Laboratory, Cold Spring Harbor NY, 1990);当業者に周知のウイルス発現法または他の方法により合成することが可能である。
【0056】
化学的方法には、固相ペプチド合成が含まれるがこれに限定されない。簡単に説明すると、固相ペプチド合成は、C末端アミノ酸のカルボキシル基を樹脂に結合し、続いてN−α保護アミノ酸を付加することから成る。保護基は当該技術分野で周知のいかなるものであってもよい。アミノ酸を成長中のペプチド鎖に付加する前に、先のアミノ酸の保護基は除去される。(Merrifleld J. Am. Chem. Soc. 85: 2149, 1964; Vale ら、Science 213: 1394, 1981; Markiら、J. Am. Chem. Soc. 103: 3178, 1981 )。その後、合成されたペプチドは当該技術分野において周知の方法によって精製される。
【0057】
【表2】
好ましくは固相ペプチド合成は、Applied Biosystems社(ABI)によって提供されている「Fastmoc」合成プロトコルを使用してABI社の431A型を含むがそれに限定されない自動ペプチド合成装置を使用することにより行われる。このプロトコルは、カップリング剤として2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム六フッ化リン酸塩(HBTU)を使用する(Knorr ら、Tet. Lett. 30:1927, 1989)。合成は、0.25mmolの市販の4−(2’,4’−ジメトキシフェニル(9−フルオレニル−エトキシカルボニル)−アミノメチル)フェノキシポリスチレン樹脂上で行うことができる(Rink H. Tet. Lett. 28:3787, 1987)の上で行うことができる。Fmocアミノ酸(1mmol)がFastmocプロトコルに従ってカップリングされる。N−メチルピロリドン(NMP)は、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解させたHBTUに関して、溶媒として使用される。側鎖を保護された以下のFmocアミノ酸誘導体が使用される:FmocArg(Pmc)OH; FmocAsn(Mbh)OH; FmocAsp(tBu)OH; FmocCys(Acm)OH; FmocGlu(tBu)OH; FmocGln(Mbh)OH; FmocHis(Tr)OH; FmocLys(Boc)OH; FmocSer−(tBu)OH; FmocThr(tBu)OH; FmocTyr(tBu)OH。(略語:Acm:アセトアミドメチル; Boc:tert−ブトキシカルボニル; tBu:tert−ブチル; Fmoc:9−フルオレニルメトキシ−カルボニル; Mbh:4,4’−ジメトキシベンズヒドリル; Pmc:2,2,5,7,8−ペンタメチル−クロ−マン−6−スルホニル; Tr:5トリチル。)
【0058】
各合成の終わりに、一定量のペプチドを、紫外線分光法により分析する。乾燥したペプチド樹脂(約3〜10mg)のサンプルを秤量し、20%ピペリジンDMA溶液(10ml)を加える。30分の超音波処理後に、ジベンゾフルベン−ピペリジン付加物(N 末端Fmoc基の開裂により形成)のUV(紫外線)吸光度を、301nmにて記録する。ペプチド置換物(mmol/g)は以下の方程式に従って計算される:
【0059】
置換物=A×v× 1000/7800×w
式中Aは301nmにおける吸光度であり、vは20%ピペリジンDMA溶液の体積(ml)であり、7800はジベンゾフルベン−ピペリジン付加物の吸光係数(mol/dm3/cm)であり、wはペプチド樹脂サンプルの質量(mg)である。N 末端のFmoc基を20%ピペリジンのDMA溶液の使用により開裂させた後、無水酢酸およびピリジンのDMA溶液の使用によりアセチル化する。ペプチド樹脂を、DMA、CH2C12およびジエチルエーテルで入念に洗浄する。
【0060】
開裂および脱保護(Kingら、Int. J. Peptide Protein Res. 36: 255, 1990)のために使用される方法には、風乾させたペプチド樹脂をエチルメチル−スルフィド(EtSMe)、エタンジチオール(EDT)およびチオアニソール(PhSMe)で約20分間処理してから、95%水性トリフルオロ酢酸(TFA)を添加することが含まれるが、これに限定されるわけではない。約50mlのこれらの試薬を、1グラムのペプチド樹脂当たり、TFA:EtSMe:EDT:PhSme(10:0.5:0.5:0.5)の比で使用される。混合物を、N2雰囲気下で室温にて3時間撹拌し、ろ過し、TFA(2×3ml)で洗浄する。合一した濾液を、真空で蒸発し、黄色/橙色残留物に無水ジエチルエーテルをに加る。生じた白色沈殿をろ過により分離する。合成されたペプチドの精製を、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティクロマトグラフィー、サイズカラムクロマトグラフィー、高性能液体クロマトグラフィー、遠心、示差可溶化を含むがそれらに限定されない標準的方法により行う。
【0061】
ペプチドを発現するための組換えDNA法は当業者には周知であり、哺乳類系、昆虫系、植物系およびウイルス系を含むがそれらに限定されない生物系における発現が含まれる(Maniatis、T. Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 第2版、Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York, 1990 )。例えば、MTLPを、ウイルス、ウイルスコートタンパク質、キャプシドタンパク質、またはウイルス表面タンパク質に融合させたウイルスによって発現することができる。さらに、MTLP−ウイルスタンパク質蛋白質複合体は、哺乳類ホストの中で、または対象のウイルスを生産するために使用されるヘルパーウイスルの中で発現することができる。
【0062】
完全長ペプチドの誘導体、断片、モチーフ、類似体またはペプチド模倣体をコードする遺伝子の生産では、所望の活性がコードされる遺伝子領域内の翻訳停止シグナルにより中断されない同じ翻訳読枠内に、修飾遺伝子が存在することを確実にするよう注意すべきである。
【0063】
当該技術分野で周知の多くのストラテジー(Maniatis、T. Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 第2版、Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York, 1990 )のうち任意のものを用いて、クローニングされたMTLP遺伝子配列を修飾することができる。配列は制限酵素により適切な部位で分断し、酵素で修飾し、単離し、インビトロでライゲートすることができる。核酸を、翻訳配列、開始配列および/または終結配列を作成および/または破壊するために、コード領域に変異を作成するかおよび/または新しい制限酵素部位を形成するために、またはインビトロ修飾をさらに促進すべく先在していた制限酵素部位を破壊するために、インビトロまたはインビボで変異させることができる。当該技術分野で任意の周知の突然変異誘発技術を使用してもよく、それには化学的突然変異誘発、インビトロ部位特異的変異誘発(Hutchinson, et al. J. Biol Chem 253: 6551, 1978 )、TAB(商標)リンカー(Amersham Pharmacia、ニュージャージー州ピスカタウェイ所在)、および変異を含むPCRプライマーが含まれるがそれらに限定されるわけではない。
【0064】
さらに、バクテリオファージM 13またはバクテリオファージFdを含むがこれらに限定されないファージディスプレイベクターを修飾して、バクテリオファージのIII遺伝子タンパク質生成物またはVII遺伝子タンパク質生成物と融合されたMTLPを発現してもよい。アラニンスキャン位置突然変異、連続ランダム位置スキャン突然変異、および例えば表1に示されるようなそれに由来する配列を含むがそれらに限定されないMTLP誘導体をコードする配列のライブラリが、バクテリオファージのIII遺伝子タンパク質またはVII遺伝子タンパク質のいずれかに対してフレーム内でクローニングされる。その後、ファージディスプレイライブラリをスクリーニングして、活性薬剤または活性粒子を膜を横切って輸送する能力が増強したMTLP誘導体を同定することができる。
【0065】
MTLPは、グリコシル化、アセチル化、リン酸化、アミド化、パルミトイル化、ミリストリル化、イソプレニル化、リピド化、アルキル化、誘導体化、保護基/ブロック基の付加、タンパク質分解、ならびに抗体または他の細胞リガンドへの結合を含むがそれらに限定されない方法により化学的または生物工学的合成の最中またはその後に修飾され得る。また、MTLPは、臭化シアンによる化学的分解、トリプシン、キモトリプシン、パパイン、V 8プロテアーゼ、NaBH、アセチル化、ホルミル化、酸化、還元、ツニカマイシンの存在下での代謝合成により、または当該技術分野で既知の他の方法により、修飾される。
【0066】
MTLPの誘導体の形式は、MTLPまたはその複数リピートを含めたキメラまたは融合ペプチドであってよく、ペプチド結合を介して異なるペプチドのアミノ酸配列に対して、そのアミノ末端、カルボキシ末端、または内部部位でつながれた、完全長ペプチド配列またはその一部分の少なくとも1つのドメインまたはモチーフから好ましくは成る。キメラペプチドを生産する方法には、異なるペプチドのコード配列にフレーム内でつながれた、MTLPコード配列を含む核酸の組換え発現が含まれるが、それに限定されるわけではない。当該技術分野で周知の方法を使用して、所望のアミノ酸配列をコードする核酸配列は、適切な順で互いにライゲートされ、キメラ産物が発現される。例えば、任意の異種タンパク質をコードする核酸に融合されたMTLP核酸の部分を含むモザイク遺伝子が構築され得る。代わりに、キメラMTLPは、ペプチド合成装置を含むがそれに限定されない技術を用いて合成してもよい。
【0067】
MTLPは、ホモ二機能およびヘテロ二機能の架橋分子の使用を含むがそれらに限定されない方法により、検知可能な標識、吸着促進分子、毒素または固体基質を含むがそれらに限定されない他の分子に対して結合される(Carlssonら、Biochem. J. 173: 723, 1978; Cumber ら、Methods in Enzymology 112: 207, 1978; Jue ら、Biochem. 17: 5399, 1978; Sunら、Biochem. 13:2334, 1974; Blattlerら、Biochem. 24: 1517, 1985; Liuら、Biochem. 18:690, 1979; YouleとNeville Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77: 5383, 1980; Lerner ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78: 3403. 1981; Jung and Moroi Biochem. Biophys. Acta 761: 162 1983; Caulfield ら、Biochem. 81: 7772, 1984; Staros Biochem. 21: 3950, 1982; Yoshitakeら、Eur. J. Biochem. 101: 395, 1979; Yoshitakeら, J. Biochem. 92: 1413, 1982; Pilch とCzech J. Biol. Chem. 254: 3375, 1979; Novickら, J. Biol. Chem. 262: 8483, 1987; LomantとFairbanks J. Mol. Biol. 104: 243, 1976; HamadaとTsuruo. Anal. Biochem.160: 483, 1987; Hashida ら、J. Applied Biochem. 6:56, 1984; Means and Feeney Bioconjugate Chem. 1:2, 1990 )。
【0068】
免疫特異的に免疫原と結合する抗体を生成するために、MTLPを免疫源として使用してもよい。そのような抗体には、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、単一鎖Fab断片、F (ab’)2断片およびFab発現ライブラリが含まれるがそれらに限定されない。そのような抗体の使用方法には、局在化、イメージング、診断、治療および処理有効性のモニタリングが含まれるがそれらに限定されない。例えば、ペプチドへ導入されたダンシル基または他のエピトープのようなMTLPのドメインに特異的な抗体または抗体断片を、MTLPの存在を同定するために使用したり、MTLPを粒子の表面へ結合させたり、粒子上のMTLPの量を定量化したり、生物試料中のMTLPの量を測定したり、細胞または組織試料中のMTLPを免疫化学的に局在化させたり、インビボ投与後にMTLPをイメージングしたり、免疫アフィニティカラムクロマトグラフィーによりMTLPを精製したりするために使用することができる。
【0069】
当業者に周知の適切なインビボまたはインビトロアッセイにより、MTLPの機能的活性を決定することができる。そのようなアッセイには、免疫アッセイ、免疫放射分析アッセイ、免疫拡散アッセイ、および、免疫蛍光アッセイ、ならびにウェスタンブロット分析が含まれるがそれらに限定されない。
【0070】
MTLPは、細胞、細胞内区画または細胞層へ活性薬剤または活性粒子を狙いを定めて向かわせるように機能したり、細胞内への、細胞内区画内外への、および細胞層を横切っての活性薬剤または活性粒子の取り込みを増強するように機能したりする。細胞には、上皮細胞、内皮細胞および中皮細胞、単細胞生物、および植物細胞が含まれるがそれらに限定されない。細胞層には、胃腸管、肺上皮、脳血液関門および血管内皮を含むがそれらに限定されない上皮層、内皮層および中皮層が含まれる。好ましくは、細胞は上皮細胞であり、細胞層は上皮細胞層である。最も好ましくは、細胞はGIT上皮細胞であり、細胞層はGIT上皮細胞層である。細胞内区画には、核区画、ミトコンドリア区画、小胞体区画、エンドソーム区画が含まれるがそれらに限定されない。MTLPは、細胞内輸送を調節または案内する活性薬剤または活性粒子の取り込みを増強するために、使用することができる。さらに、MTLPは、細胞内遺伝子送達を増強するために使用することができる。すなわち、遺伝子またはプラスミドDNAは、カチオン脂質ポリマー系に入れてカプセルにされるか複合化され、カチオン脂質ポリマー系の表面は、MTLPまたはターゲティングペプチドで複合化される。別の方法では、プラスミドDNAを凝縮し、凝縮物をカチオン脂質と複合化し、カチオン脂質の表面をMTLPまたはターゲティングペプチドで複合化する。
【0071】
MTLPを活性薬剤に複合化する(MTLP−活性薬剤複合体)ために使用される方法としては、直接であっても結合部分を介してであってもよいMTLPと活性薬剤の共有結合による結合、MTLPと活性薬剤の非共有結合による結合、ならびに融合タンパク質の生成(この場合MTLPは、治療用タンパク質を含むがこれに限定されない活性薬剤に対してフレーム内で融合される)が含まれる。
【0072】
MTLPを活性薬剤を装填した留意に複合化する(MTLP−活性粒子複合体)ために使用される方法としては、活性粒子への吸着;活性粒子への非共有結合による結合;直接であっても結合部分を介してであってもよい、活性粒子、活性粒子の合成に使用される1または複数のポリマー、もしくは該ポリマーの合成に使用される1または複数のモノマーへの共有結合による結合;ならびに、活性粒子を含む任意の他の成分への結合が含まれる。さらに、MTLPは、徐放性(制御放出性)の粒子または装置に複合化され得る(Medical Applications of Controlled Release, Langer&Wise (編)、CRC Press, Boca Raton, Florida, 1974; Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (編), Wiley, New York, 1984; Ranger ら、J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23: 351, 1989; Howardら、J. Neurosurg. 71: 105, 1989 )。
【0073】
ウイルスベースの遺伝子送達系のために使用される方法には、ウイルス粒子の表面上のMTLPを発現する核酸レベルが修飾されたベクターや、ウイルスベクターに組込まれたMTLPウイルス融合タンパク質を発現する哺乳類細胞またはヘルパーウイルスが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【0074】
本発明はまた、治療上有効な量のMTLP活性粒子複合体またはMTLP活性薬剤複合体と、医薬として許容される担体とを含む(Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin )医薬製剤を提供する。用語「医薬として許容される」は、動物、特にヒトに使用される、国または州政府の規制機関によって承認された担体や、米国薬局方または他の一般に認識されている薬局方に列挙された担体が含まれるが、それらに限定されるわけではない。用語「担体」は、MTLP活性薬剤複合体またはMTLP活性粒子複合体と共に投与される希釈液、アジュバント、賦形剤または溶剤のことを指す。そのような医薬担体には、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油等のような石油由来、動物由来、野菜由来または合成由来のものを含む、水および油のような無菌の液体であり得る。医薬製剤が経口的に投与されるときは、水が好ましい担体である。食塩水および水性デキストロースならびにグリセリン溶液も、特に注射可能な溶液用の液状担体として使用することができる。適当な医薬賦形剤には、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、滑石、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセリン、プロピレン、グリコール、水、エタノール等が含まれる。また製剤は、所望の場合には、少量の湿潤剤、乳化剤、またpH緩衝剤を含んでもよい。これらの組成物には、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、カプセル、粉剤および徐放製剤が含まれるがそれらに限定されない。製剤は、従来の結合剤とトリグリセリドのような担体を備えた座薬であってもよい。経口製剤は、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロースおよび炭酸マグネシウムを含むがそれらに限定されない標準的な担体を含有してもよい。そのような製剤は、活性薬剤を必要とする個体への適切な投与形式を与えるために、適切な量の担体と共に、粒子に装填された治療上有効な量の活性薬剤または活性薬剤を含むだろう。
【0075】
当該技術分野において周知のいかなる経路を使用してMTLP活性薬剤複合体またはMTLP活性粒子複合体を投与してもよく、その経路には、経口、経鼻、局所、粘膜、静脈内、腹腔内、皮内、包膜内、筋内、経皮、かつ浸透による経路が含まれるがそれらに限定されるわけではない。好ましくは投与は経口であり、その場合、MTLPは、GIT上皮細胞への活性薬剤の取り込みと、GIT上皮を横切って循環に入る活性薬剤の取り込みを増大する。特定の病状の診断、予防、治療用に投与される、正確な量の活性薬剤は、病理学的障害、病理学的症状の重症度、使用される活性薬剤、および投与経路によって決定される。投与される活性薬剤量および投与スケジュールは、医療従事者により標準的な臨床法を用いて決定される。さらに、活性薬剤投与のための最適範囲の決定を支援するために、インビトロアッセイを任意選択で使用してもよい。
【0076】
以下の実施例は、本発明の限定を構成することなく、本発明についてさらに詳しく例証する役目を果たすだろう。一方で、本発明の精神および/または特許請求の範囲の範囲から逸脱せずに、当業者には本発明の様々な他の実施形態、改変および均等物が想定されることが明白に理解される。
【0077】
(実施例1)
ペプチド合成
膜転位ペプチドZElan094、204N および204と、ターゲティングペプチドHAX42、PAX2、P31およびSni34(米国特許出願出願番号第09/079,819号、第09/079,723号と第09/079,678号)を、fmoc合成プロトコル(Anaspec 社、カリフォルニア州サンホセ所在)を使用して化学合成した。抗ダンシル抗体によるペプチドの検出を可能にするため、各配列のN 末端にダンシル基を付加した(表3)。
【0078】
【表3】
ZElan094(配列番号2)の物性を表4に示す。
表4
ZElan094(配列番号2)の物性
質量(M+H+) 1838.03
溶解度 1mg/mlの水
外観 白色粉末
HPLC純度 >95%
Kyle-Doolittle ハイドロパシープロット 図1
【0079】
(実施例2)
MTLP活性粒子複合体およびターゲティングペプチド活性粒子複合体の調製 活性粒子をコアセルベーション法を使用してポリマーから調製する。好ましくは、粒径は、約5nm〜750μmの間、より好ましくは約10nm〜500μmの間、最も好ましくは約50nm〜800nmの間である。MTLPまたはターゲティングペプチドは当業者に既知の様々な方法を使用して、粒子に複合化される。
【0080】
以下はコアセルベート粒子の一般的な調製方法である。
相A ポリマー剤、表面活性剤、表面安定化剤、表面変性剤、または界面活性剤を水に溶解する(A)。好ましくは、そのような薬剤は、ポリビニルアルコール(以下「PVA」)、約50〜100%が加水分解された約500〜500,000kDaの分子量範囲のPVA誘導体である。より好ましくは、該薬剤は、80〜100%が加水分解された約10,000〜150,000kDaの分子量範囲のPVAである。混合物(A)は、10〜2000rpm、より好ましくは100〜600rpmで低剪断条件下で撹拌される。溶液のpHおよびイオン強度は、塩類、緩衝液、または他の変性剤を用いて変えることが可能である。溶液の粘度は、ポリマー、塩類または他の粘度変性剤を用いて変えることが可能である。
【0081】
相Aには、乳化剤、洗剤、可溶化剤、湿潤剤、起泡剤、消泡剤、凝集剤、および解膠剤が含まれ得る。その例としては、ドデカンナトリウム、ドデシルナトリウム−(ラウリル)硫酸塩、ジオクチルナトリウム−スルホサクシネート、セトステアリルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムやステアリン酸ナトリウムを始めとするステアリン酸の塩類、ドデシルナトリウム−ベンゼンスルホン酸、コール酸ナトリウムトリエタノールアミンを始めとする陰イオン系界面活性剤;ヘキサデシルトリメチル臭化アンモニウム(セトリミド)、ドデシルヨウ化ピリジニウム、ドデシル塩化ピリジニウムを始めとする陽イオン系界面活性剤;ヘキサオキシエチレンモノヘキサデシルエーテル、ポリソルベート(Tween)、ソルビタンエステル(Span)、Macrogolエーテル、Poloxalkol(ポロキサマー)、PVA、PVP、グリコールおよびグリセリンエステル、脂肪族アルコールポリグリコールエーテル、デキストラン、高級脂肪族アルコールを始めとする非イオン系表面活性剤;N−ドデシル基アラニン、レシチン、タンパク質、ペプチド、ポリサッカリド、半合成多糖、ステロール含有物質、ならびに水酸化マグネシウムやモンモリロナイト粘土のような細分された固形物、のような両性表面活性剤;が含まれるがそれらに限定されるわけではない。
【0082】
相B ポリマーを水と混和する有機溶媒に溶解して、有機相(B)を形成する。好ましくは、有機相は、使用されるポリマーに依存して、0:100 アセトン:エタノール〜100:0アセトン:エタノールの比のアセトン−エタノール混合物である。得られる粒子生成物の物理的特性および化学的特性を変えるために、他のポリマー、ペプチド、糖、塩類、天然ポリマー、合成ポリマーまたは他の物質を、有機相(B)に添加してもよい。
【0083】
ポリマーは可溶であっても、浸透性であっても、不浸透性であっても、生物分解性であっても、胃停留性であってもよい。ポリマーは天然または合成のポリマーおよびコポリマーの混合物であってもよい。そのようなポリマーには、ポリラクチド、ポリグリコライド、DL、LおよびD型のポリ(ラクチドコグリコライド)(PLGA)、コポリシュウ酸エステル、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリアルキルシアノ−アクリル酸エステル、ポリヒドロキシ酪酸エステル、ポリウレタン、タンパク質、カゼイン、キトサン誘導体、ゼラチン、アラビアゴム、セルロース、多糖、アルギン酸、ポリペプチドおよびその同等物、それらのコポリマー、それらの混合物、それらの対掌体形式、それらの立体異性体、ならびにそれらの任意のMTLP共役体が含まれるがそれらに限定されるわけではない。合成ポリマーには、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル;セルロースエステル、ニトロセルロース、それらのアクリル酸およびメタクリル酸ならびにエステル、デキストラン、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレン酸化物、ポリアルキレンテレフタル酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハロゲン化物、ポリビニルピロリドン、ポリシロキサン、ポリウレタンおよびそれらのコポリマーが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【0084】
相C
相Bを相Aに入れて連続的な割合で撹拌する。溶媒を、好ましくは外気を超える温度の上昇および/または真空ポンプの使用により、蒸発させる。得られた粒子は、懸濁液(C)の形をしている。
【0085】
活性薬剤は、相Aまたは相Bに添加し得る。活性薬剤の装填率は、0〜90重量%の範囲である。MTLPまたはターゲティングペプチドは、相Cに添加し得る。MTLPおよびターゲティングペプチドの装填率は、0〜90%の範囲である。
【0086】
相D 粒子(D)を、「g」力での遠心、ろ過、ゲル浸透クロマトグラフィー、アフィニティクロマトグラフィーまたは電荷分離を含むがそれらに限定されない標準のコロイド分離技術を使用して懸濁液(C)から分離する。液相を廃棄し、粒子(D)を、水、塩溶液、緩衝液、または有機溶媒を含むがそれらに限定されない洗浄溶液で再懸濁する。粒子は標準のコロイド分離技術を使用して洗浄溶液から分離し、2回以上洗浄する。MTLPまたはターゲティングペプチドを、粒子を洗浄するために使用してもよいし、または代わりに、最終洗浄液中に溶解してもよい。粒子を乾燥する。
【0087】
ポリマー、ペプチド、糖、塩類、天然および/または生物ポリマー、または他の物質の第2の層を、当該技術分野において周知の任意の適切な方法によって、予備成形された微粒子コアの上に配置してもよい。乾燥させた粒子は、例えば、錠剤化、カプセル化、または噴霧乾燥等によりさらに加工される。形成された粒子の放出プロフィールは、即時から制御または遅延放出まで、使用されるおよび/または所望の製剤に依存して変えられる。
【0088】
(実施例3)
ウシインスリン装填−MTLPコートナノパーティクル−MTLPを最終洗浄で添加
速効性のウシインスリン(28.1IU/mg)を、300IUインスリン/210mgナノパーティクルの理論的装填率で、ポリラクチド−コ−グリコライド(PLGA、ベーリンガーインゲルハイム、インディアナ州インディアナポリス)に組み込んだ。ナノパーティクルを、ダンシル化したZElan094(配列番号48)でコーティングした。
【0089】
成分 量
PLGA RG504H(ロット番号250583) 2g
アセトン 45ml
エタノール 5ml
PVA(5%w/v) 400ml
(13〜23kDa、98%加水分解)
ウシインスリン(ロット番号86HO674) 100mg
ZElan094(配列番号48) 10mg/50ml
dH2O
【0090】
調製法:
1.水を沸騰の近くまで加熱し、PVAを5%w/vに添加し、溶液を冷めるまで撹拌した(相A)。
2.アセトンとエタノールを混合し、有機相(相B)を生成した。
3.PLGAをアセトンおよびエタノール(ステップ2)に添加し、撹拌により溶解した(相B)。
4.IKA(商標)反応器を25℃にセットし、相A(ステップ1)を反応器に添加し、400rpmで撹拌した。
5.ウシインスリンを撹拌している相A(ステップ4)に添加した。
6.清潔な管材料と新品の注射を使用して、相B(ステップ3)をゆっくりと、40にセットしたペリスタル型ポンプを使用して、撹拌中の溶液(ステップ5)に滴下した。
7.IKA(商標)反応器のポートを開放し、400rpmで一晩撹拌して懸濁液(相C)を生成することにより、溶媒を蒸発した。
8.懸濁液である相C(ステップ7)を、12,500〜15,000rpmで25〜40分間XL90遠心分離機で遠心分離した。
9. 上清を廃棄し、粒子の「ケーキ」を崩壊し、粒子(相D)を、12,500〜15,000rpmで10〜15分間4℃でXL90遠心分離機で遠心分離することにより200mlのdH2Oに入れて2度洗浄した。
10.上清をデカンテーションで捨て、「ケーキ」を崩壊し、粒子を真空オーブンで乾燥させた。乾いた粒子を粉砕し、包装容器(securitainer)に配置し、分析した。
インスリン装填率は5%であるか、50mgインスリン/g粒子であった。HPLCで決定したインスリン作用強度は51.4mg/gであった。走査電子顕微鏡によると、直径約300〜400nmの適度に球状の粒子を示した。
【0091】
(実施例4)
ウシインスリン装填−MTLPコートナノパーティクル− MTLPを相Cに添加
速効性のウシインスリン(28.1IU/mg)を、300IUインスリン/210mgナノパーティクルの理論的装填率で、PLGAナノ粒子に組み込んだ。ナノパーティクルを、ダンシル化したZElan094(配列番号48)でコーティングした。
【0092】
成分 量
PLGA RG504H(ロット番号250583) 2g
アセトン 45ml
エタノール 5ml
PVA(5%w/v) 400ml
(13〜15kDa、98%加水分解)
ウシインスリン(ロット番号86HO674) 100mg
ZElan094(配列番号48) 10mg/50ml
dH2O
【0093】
調製法:
実施例3のステップ1〜4を参照。
ステップ5 インスリンとZElan094を、撹拌中のPVA溶液に添加した。
実施例3のステップ6〜9を参照。
粒子(ステップ9)を粉砕し、包装容器(securitainer)に配置し、分析した。
【0094】
(実施例5)
ウシインスリン装填−MTLPコートナノパーティクル− MTLPを遠心分離1時間前に添加
速効性のウシインスリン(28.1IU/mg)を、300IUインスリン/210mgナノパーティクルの理論的装填率で、PLGAナノ粒子に組み込んだ。ナノパーティクルを、ダンシル化したZElan094(配列番号48)でコーティングした。
【0095】
成分 量
PLGA RG504H(ロット番号250583) 2g
アセトン 45ml
エタノール 5ml
PVA(5%w/v) 400ml
(13〜15kDa、98%加水分解)
ウシインスリン(ロット番号86HO674) 100mg
ZElan094(配列番号48) 10mg/50ml
dH2O
【0096】
調製法:
実施例3のステップ1〜7を参照。
ステップ8 ZElan094を、撹拌中の粒子懸濁液に添加した。1時間後、懸濁液を12,500〜14,000rpmで20〜40分間、4℃で遠心分離した。
実施例3のステップ9〜10を参照。
【0097】
(実施例6)
ウシインスリン装填−MTLPコートナノパーティクル−MTLP共役ポリマー 速効性のウシインスリン(28.1IU/mg)を、300IUインスリン/210mgナノパーティクルの理論的装填率のPLGA−ダンシル化ZElan094(配列番号48)共役ナノパーティクルに組み込む。
【0098】
成分
PLGA RG504H(ロット番号250583)
RG504H−ZElan094(配列番号48)共役体
アセトン
エタノール
PVA(5%w/v) (13〜15kDa、98%加水分解)
ウシインスリン
調製法は、ステップ3でRG504HとRG504H−ZElan094共役体を相Bに添加した以外は、実施例3のステップ1〜10と同じである。
【0099】
(実施例7)
ウシインスリン装填−ターゲティングペプチドコートトナノパーティクル
速効性のウシインスリン(28.1IU/mg)を、300IUインスリン/210mgナノパーティクルの理論的装填率で、PLGAナノ粒子に組み込んだ。ナノパーティクルを、ターゲティングペプチドであるダンシル化ZElan011,055,091,101,104,128,129,144(配列番号49,51,50,52,56,55,54,53)でコーティングした。
【0100】
成分 量
PLGA RG504H(ロット番号250583) 2g
アセトン 45ml
エタノール 5ml
PVA(5%w/v) 400ml
(13〜15kDa、98%加水分解)
ウシインスリン(ロット番号86HO674) 100mg
ZElan011,055,091,101,104,128,129,144 10mg/50ml
(配列番号49,51,50,52,56,55,54,53 ) dH2O
【0101】
調製法:
実施例3のステップ1〜10を参照。
インスリン装填率は5%であるか、50mgインスリン/g粒子であった。
【0102】
(実施例8)
動物実験
MTLPインスリン粒子複合体(実施例3)およびターゲティングペプチドインスリン粒子複合体(実施例7)からのインビボ経口インスリンバイオアベイラビリティを、開ループラットモデルにて評価した。
【0103】
59匹のウィスターラット(300〜350g)を4時間絶食し、MTLPインスリン粒子複合体またはターゲティングペプチドインスリン粒子複合体の投与の15〜20分前に、0.525mlのケタミン(100mg/ml)+0.875mlのアセプロマジンマレイン酸−BP(2mg/ml)の筋内注射により麻酔した。ラットを、各群が6または7匹の動物を含む9つの群に分けた。1.5mlのPBSに懸濁した約200mgのMTLP−インスリン(300IU)粒子複合体を、6匹のラットの各々の幽門の下2〜3cmの位置に十二指腸内注射した(群5)。1.5mlのPBSに懸濁した約200mgのターゲティングペプチド−インスリン(300IU)粒子複合体を、6〜7匹のラットの各々の幽門の下2〜3cmの位置に十二指腸内注射した(群1〜4と群6〜9)。試験群を表5に示す。
【0104】
表5
試験群
群番号 ラット番号 ペプチド ZELAN番号 配列番号
1 6 HAX42 091 50
2 7 PAX2 144 53
3 7 PAX2 129 54
4 6 P31 101 52
5 6 MTLP 094 48
6 7 PAX2 128 55
7 7 PAX2 104 56
8 7 HAX42 011 49
9 7 PAX2 055 51
【0105】
体血液を、ZElan094−インスリン粒子複合体またはターゲティングペプチド−インスリン粒子複合体の十二指腸内投与後の、0分目、および15、30、45、60および120分目に、各ネズミの尾静脈(0.4ml)から採取した。各試料中の血中グルコースを、Glucometer(バイエル社;0.1〜33.3μm /mol/L)を使用して測定した。血液を遠心し、血漿を保持した。血漿インスリンを、PhadesephRIAキット(ファルマシア社、ニュージャージー州ピスカタウェイ所在;3〜240μU/ml)を使用して、2連にして分析した。
【0106】
図2は、ZElan094−インスリン粒子複合体(群5)およびターゲティングペプチドZElan091−インスリン粒子複合体(群1)、ターゲティングペプチドZElan144−インスリン粒子複合体(群2)、ターゲティングペプチドZElan129−インスリン粒子複合体(群3)、ターゲティングペプチドZElan101−インスリン粒子複合体(群4)、ターゲティングペプチドZElan128−インスリン粒子複合体(群6)、ターゲティングペプチドZElan0104−インスリン粒子複合体(群7)、ターゲティングペプチドZElan011−インスリン粒子複合体(群8)を十二指腸内投与した後の血漿インスリンレベルを示す。図2に示されるように、十二指腸内投与の60分間に、ZElan094−インスリン粒子複合体はインスリン配達の最も有効な増強を提供し、ZElan055−、129−、094−、101−、128−、091−、144−、および011−インスリン粒子複合体がこれに続いた。これらのデータは、MTLPインスリン粒子複合体を使用して得られた血漿インスリンレベルがターゲティングペプチドインスリン粒子複合体を使用して得られた血漿インスリンレベルよりも大きいことを示している。
【0107】
MTLP−インスリン粒子複合体およびターゲティングペプチドインスリン粒子複合体から送達されたインスリンに生理活性があることを確かめるために、血中グルコースレベルを測定した。十二指腸内投与後20分間に、図3に示されるように、血中グルコースレベルは約6.0〜9.5mmol/Lから約4.5〜7.0mmol/Lに落ち、少なくとも60分間はコントロール値(PBS)を下回ったままであった。MTLP−インスリン粒子複合体を受取った動物とターゲティングペプチドインスリン粒子複合体を受取った動物の間に、60分目と120分目で血中グルコースレベルに有意な差はなかった。これらのデータは、ダンシル化ZElan094−インスリン粒子複合体およびダンシル化ZElan011、055、091、144、129、101、129、128,104−インスリン粒子複合体から送達されたインスリンが、生理活性を有していたことを示す。さらに、これらのデータは、MTLP−インスリン粒子複合体から送達されたインスリンが、血中グルコースレベルを有意にかつ長期にわたって減少させたことを示す。
【0108】
(実施例9)
DNA含有リポソームと、DNA含有MTLPコートリポソームの調製
DNA含有リポソームと、DNA含有MTLPコートリポソームを、以下のように調製した。
溶液1 12nmolのリポフェクトアミン(Gibco BRL社、メリーランド州ロックヴィル所在)、±0.6μgの硫酸プロタミンを、最終体積75μlのoptiMEMに溶解して調製した。
【0109】
溶液2 1μgのpHM6lacZ DNA(ベーリンガーマンハイム)を最終体積75μlのoptiMEMに溶解して調製した。レポータープラスミドpHM6lacZは細菌β−ガラクトシダーゼをコードするlacZ遺伝子を含んでいる。
【0110】
溶液3 溶液1および溶液2を合一し、複合体を形成できるよう室温で15分間インキュベートした。
溶液4 ZElan094、204Nまたは204(配列番号2、23、24)を、溶液3に加えて最終濃度100μMとし、室温で5分間インキュベートした。600μlのoptiMEMを添加し、溶液を穏やかに混合した。
【0111】
DNA含有リポソームと、DNA含有MTLPコートリポソーム複合体を、走査型電子顕微鏡(SCM)または透過型電子顕微鏡(TEM)で分析して複合体リポソームの形成を確認し、ゼータ電位分析により表面電荷特性を確認した。
【0112】
(実施例10)
リポソームからのおよびMTLP−リポソームからのCaco−2細胞へのDNAの送達
リポソームからの、およびMTLP−コートリポソームからのCaco−2細胞へのDNAの送達を、細胞上清中の総タンパク質1μg当たりのβ−ガラクトシダーゼの発現として計算した。β−ガラクトシダーゼの発現は、ベーリンガーマンハイム社の化学蛍光キットを使用して測定した。タンパク質はピアスマイクロ社のビシンコニニン酸(BCA)タンパク質アッセイを使用して測定した。
【0113】
Caco−2細胞は、1mlの培地に1×105細胞/ウェルで蒔き、37℃で5%CO2中で一晩インキュベートした。細胞を、0.5mlのoptiMEMで2回洗浄した。ZElan094、204Nまたは204(配列番号2、23、24)(溶液4、実施例9)の各々を、洗浄した細胞を入れた三連ウェル(250μl/ウェル)に添加し、4時間、37℃でインキュベートした。4時間後、2×ウシ胎児血清を含む250μlのoptiMEMを添加し、細胞をさらに20時間、37度でインキュベートした。形質移入の24時間後、細胞をベーリンガーマンハイム細胞溶解緩衝液で溶解した。溶解液をエッペンドルフ遠心管に入れて14,000rpmで2時間遠心し、上清を集めた。
【0114】
表6は、DNA送達粒子としてZElan94,ZElan204N,およびZElan204(配列番号2,23,24)コートリポソームを使用した、総タンパク質1μg当たりの相対βガラクトシダーゼ発現を示す。
【0115】
表6
Caco−2細胞におけるβ−ガラクトシダーゼの発現
【0116】
MLTP ZElan94,204Nコートリポソームは、リポフェクトアミン+DNAリポソームおよびリポフェクトアミン+DNA+プロタミンコントロールリポソームよいも多くのDNAをCaco−2細胞に送達した。さらに、β−ガラクトシダーゼ発現に示されるように、ZElan2O 4Nは、核局在化配列(NLS)の付加によりC末端が修飾されたZElan094誘導体であるが、Caco−2細胞へのDNAの送達およびCaco−2細胞でのDNAの発現の両方を増大するのに最も有効であった。MTLP ZElan094とその誘導体は、カチオン脂質およびDNA縮合剤と組み合わさって、細胞への遺伝子の目標付けおよびその後の細胞による遺伝子の取り込みの両方を増強した。
【0117】
MTLPが活性薬剤および活性粒子の両方の細胞への取り込みを増強するため、ZElan094およびZElan204Nを含むがそれらに限定されないMTLPを、活性薬剤および活性粒子送達系としてのポリマーベース粒子系上およびリポソームベース粒子系上のコーティング剤として使用することができる。さらに、MTLPを、アデノウイルス、アデノ関連ウイルス、レンチウイルスおよびワクシニアウイルスを始めとするがそれらに限定されないウイルスベクターベース粒子系上のコーティング剤としても使用することができる。そのようなシステムでは、ウイルスがそれ自体MTLPをコードし、MTLPをコードするDNA配列が、1又は複数のウイルスのキャプシドタンパク質をコードするかまたは1又は複数のウイルス表面タンパク質をコードする1又は複数の遺伝子に、フレーム内でクローニングされ得る。代わりに、遺伝子送達のために使用されるウイルスの表面を、哺乳類細胞を含むがそれに限定されない細胞からのウイルス生産および精製後にMTLPで修飾してもよい。
【0118】
(実施例11)
MTLPおよびターゲティングペプチドの、細胞層を横切る基質の輸送に対する影響。
MTLP ZElan094、ZElan178、ZElan187(配列番号2、58、59)およびターゲティングペプチドZElan022(配列番号57)の、Caco−2単層を横切るジペプチド14C−gly−sarおよびレポーター分子3H−fMLPの輸送に対する影響を測定した。Caco−2単層を、Transwell−Snapwell上で成長させた。細胞の生存能を、各実験中にCaco−2単層のTEERを測定することにより測定した。TEERの有意な降下は測定されなかった。細胞透過性を、各実験中にCaco−2単層を横切るマンニトール流束を測定することにより決定した。MTLP ZElan094の存在下ではマンニトール流束の増加が測定されなかった。
【0119】
MTLP ZElan094、ZElan178、ZElan187(配列番号2、58、59)およびターゲティングペプチドZElan022(配列番号57)の不在化および存在化でのCaco−2単層を横切るジペプチド14C−gly−sarおよびレポーター分子3H−fMLPの流束を2時間測定し、コールド基質の存在下での透過係数の減小を決定した。
【0120】
表7に示されるように、MTLP ZElan094,178,187は、レポーター分子3H−fMLPの輸送を阻害したが、ジペプチド14C−gly−sarの輸送は阻害しなかった。ターゲティングペプチドZElan022は、レポーター分子3H−fMLPの輸送を阻害した(図4)。分極したCaco−2細胞を横切るfMLPの輸送と競合するMTLP ZElan094,178,187の能力は、この新規な輸送アッセイが、ZElan094の誘導体、断片、モチーフ、類似体、およびペプチド模倣体や、ZElan094と機能的に類似した有機小分子をスクリーニングして、輸送特性が改良されたZElan094の誘導体、断片、モチーフ、類似体、およびペプチド模倣体や、ZElan094と機能的に類似した有機小分子を同定するために使用することができることを示している。
【0121】
【表4】
さらに、MTLPは、レポーター分子3H−fMLPの輸送を阻害したがジペプチド14C−gly−sarの輸送は阻害しなかったということは、fMLP輸送に対するMTLPの影響は、分極した上皮細胞における膜の全体的な乱れによるものではないことを示唆している。さらに、fMLPはGITでの炎症に関して役割を果たすことが知られているため、MTLPは、Caco−2単層を横切るfMLPの輸送を減少させ、GITにおけるfMLPの化学誘引的な影響を減少させることにより、局所的炎症の予防の際に治療薬としての役割を有しているのかもしれない。
【0122】
(実施例12)
細胞層を横切る分子3H−fMLPの輸送に対するMTLPの濃度増加の影響 Caco−2単層を、実施例11と同様に成長させ、生存能について試験した。Caco−2単層を横切る3H−fMLPの輸送を、0〜200μg/mlのMTLP ZElan094の存在下で測定した。図5に示されるように、MTLP ZElan094は、最小濃度(13μg/mlまたは7.1μl)でさえ3H−fMLPの輸送を阻害した。これは、MTLP ZElan094が、上皮細胞層を横切るfMLP輸送の、有効な阻害剤であることを示している。
【0123】
本発明は本明細書に記述された特定の実施形態によって範囲が制限されることはない。本明細書に記述した改変に加えて、本発明の様々な改変が、上記の説明および添付図面から当業者には明白になるだろう。そのような改変は、特許請求の範囲の範囲内に包含されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【図1】ZElan094(15mer )(配列番号2)のハイドロパシープロットを示す。
【図2】開ループラットモデルにおける、ZElan094−インスリンナノパーティクル複合体およびHAX42−、PAX2−およびP31−インスリンナノパーティクル複合体からの、インスリンのインビボ送達に続く体血中インスリンレベルを示す。各ポイントは6〜7匹の動物から得た平均値である。
【図3】開ループラットモデルにおける、ZElan094−インスリンナノパーティクル複合体およびHAX42−、PAX2−およびP31−インスリンナノパーティクル複合体からの、インスリンのインビボ送達に続く体血中グルコースレベルを示す。各ポイントは6〜7匹の動物から得た平均値である。
【図4】MTLP ZElan094、178、187およびターゲティングペプチドZElan022の存在下でのCaco−2単層を横切るレポーター薬3H−fMLPの輸送を示す。
【図5】MTLP ZElan094の増加濃度の存在下でのCaco−2単層を横切るレポーター薬3H−fMLPの輸送を示す。
Claims (27)
- 膜転位に使用される組成物であって、配列番号2、23、または24のアミノ酸配列のみからなる膜転位ペプチド(MTLP)を含有する、組成物。
- MTLPが転位される活性薬剤に複合化されている、請求項1に記載の組成物。
- MTLPが転位される活性粒子に複合化されている、請求項1に記載の組成物。
- 前記活性薬剤はウイルスDNA粒子である請求項2に記載の組成物。
- 前記ウイルスDNA粒子はMTLPでコーティングされたリポソームの形をしている請求項4に記載の組成物。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物と医薬として許容される担体とを含む医薬製剤。
- 経口投与用である請求項6に記載の医薬製剤。
- 経口投与により病理学的障害を診断するための製剤の調製における請求項2に記載の組成物の使用であって、前記活性薬剤が診断薬である、前記組成物の使用。
- 膜転位に使用される組成物であって、配列番号2、23、または24のアミノ酸配列のみからなる膜転位ペプチド(MTLP)のみからなる、組成物。
- 前記MTLPはリポソームに複合化されている請求項9に記載の組成物。
- 請求項9又は10に記載の組成物と医薬として許容される担体とを含む医薬製剤。
- 経口投与用である請求項11に記載の組成物。
- 膜転位に使用される組成物であって、配列番号2、23、又は24のアミノ酸配列のみからなる膜転位ペプチド(MTLP)を含み、かつ前記MTLPがアミノ酸のD−異性体である、組成物。
- MTLPが転位される活性薬剤に複合化されている、請求項13に記載の組成物。
- MTLPが転位される活性粒子に複合化されている、請求項13に記載の組成物。
- 前記活性薬剤はウイルスDNA粒子である請求項14に記載の組成物。
- 前記ウイルスDNA粒子はMTLPでコーティングされたリポソームの形をしている請求項16に記載の組成物。
- 請求項13乃至17のいずれか一項に記載の組成物と医薬として許容される担体とを含む医薬製剤。
- 経口投与用である請求項18に記載の医薬製剤。
- 経口投与により病理学的障害を診断するための製剤の調製における請求項14に記載の組成物の使用であって、前記活性薬剤が診断薬である、前記組成物の使用。
- 配列番号2、23、または24のアミノ酸配列のみからなるポリペプチド。
- MTLPと活性薬剤の複合体の経口投与により病理学的障害を予防するために使用される請求項2に記載の組成物であって、前記活性薬剤が予防薬である、組成物。
- MTLPと活性薬剤の複合体の経口投与により病理学的障害を治療するために使用される請求項2に記載の組成物であって、前記活性薬剤が治療薬である、組成物。
- MTLPと活性薬剤の複合体の経口投与により病理学的障害を診断するために使用される請求項2に記載の組成物であって、前記活性薬剤が診断薬である、組成物。
- MTLPと活性粒子の複合体の経口投与により病理学的障害を予防するために使用される請求項3に記載の組成物であって、前記活性粒子が予防薬を含有する、組成物。
- MTLPと活性粒子の複合体の経口投与により病理学的障害を治療するために使用される請求項3に記載の組成物であって、前記活性粒子が治療薬を含有する、組成物。
- MTLPと活性粒子の複合体の経口投与により病理学的障害を診断するために使用される請求項3に記載の組成物であって、前記活性粒子が診断薬を含有する、組成物。
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