JP4752121B2 - Method for producing nitrile derivative, intermediate thereof and method for producing intermediate - Google Patents
Method for producing nitrile derivative, intermediate thereof and method for producing intermediate Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ニトリル誘導体の製造方法、その中間体および中間体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般式（４）
で示されるニトリル誘導体は、医薬中間体として有用である（例えば特開昭６１−５０９７７号公報等）。かかる一般式（４）で示されるニトリル誘導体の製造方法としては、例えば一般式（１）
で示されるクロモン誘導体とアンモニアガスを反応させて得られるアミド化合物を脱水する方法が知られているが、アミド化合物を製造する際に大量のアンモニアガスを用いなければならず、反応設備および経済的な面で、必ずしも工業的に十分満足し得るものでなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
このような状況の下、本発明者らは、より工業的なニトリル誘導体の製造方法について鋭意検討したところ、一般式（１）で示されるクロモン誘導体とヒドロキシルアミンを反応させることにより、新規なヒドロキサム酸誘導体が容易に得られ、該ヒドロキサム酸と三塩化リン等のリン化合物を反応させることにより、目的とするニトリル化合物が得られることを見出し、本発明に至った。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、一般式（１）
で示されるクロモン誘導体とヒドロキシルアミンを反応させて、一般式（２）
で示されるヒドロキサム酸誘導体を得、該ヒドロキサム酸誘導体と一般式（３）
で示されるリン化合物を反応させることを特徴とする一般式（４）
で示されるニトリル誘導体の製造方法、およびその中間体である上記一般式（２）で示される新規なヒドロキサム酸誘導体とその製造方法を提供するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
まず、一般式（１）
で示されるクロモン誘導体とヒドロキシルアミンを反応させて、一般式（２）
で示されるヒドロキサム酸誘導体を得る工程について説明する。
【０００６】
一般式（１）
【０００７】
炭素数１〜１０のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜１０のアルキル基が挙げられる。
【０００８】
フェニル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ基、ｎ−オクチルオキシ基、ｎ−ノニルオキシ基、ｎ−デシルオキシ基等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜１０のアルコキシ基、およびこれらアルコキシ基の水素原子がフェニル基に置換した例えば３−フェニルプロポキシ基、４−フェニルブトキシ基等が挙げられる。
【０００９】
また、上記式中、Ｒ2は炭素数１〜６のアルキル基を表わし、炭素数１〜６のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。
【００１０】
かかるクロモン誘導体（１）としては、例えば８−ベンゾイルアミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチル、８−ベンゾイルアミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル、８−ベンゾイルアミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−プロピル、８−ベンゾイルアミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソプロピル、８−ベンゾイルアミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ブチル、８−ベンゾイルアミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソブチル、８−ベンゾイルアミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８−ベンゾイルアミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ヘキシル、
【００１１】
８−（４−ペンチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチル、８−（４−ペンチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル、８−（４−ペンチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−プロピル、８−（４−ペンチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソプロピル、８−（４−ペンチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ブチル、８−（４−ペンチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソブチル、８−（４−ペンチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８−（４−ペンチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ヘキシル、
【００１２】
８−（４−ヘキシルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチル、８−（４−ヘキシルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル、８−（４−ヘキシルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−プロピル、８−（４−ヘキシルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソプロピル、８−（４−ヘキシルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ブチル、８−（４−ヘキシルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソブチル、８−（４−ヘキシルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８−（４−ヘキシルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ヘキシル、
【００１３】
８−（４−ヘプチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチル、８−（４−ヘプチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル、８−（４−ヘプチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−プロピル、８−（４−ヘプチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソプロピル、８−（４−ヘプチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ブチル、８−（４−ヘプチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソブチル、８−（４−ヘプチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８−（４−ヘプチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ヘキシル、
【００１４】
８−（４−オクチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチル、８−（４−オクチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル、８−（４−オクチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−プロピル、８−（４−オクチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソプロピル、８−（４−オクチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ブチル、８−（４−オクチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソブチル、８−（４−オクチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８−（４−オクチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ヘキシル、
【００１５】
８−（４−ノニルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチル、８−（４−ノニルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル、８−（４−ノニルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−プロピル、８−（４−ノニルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソプロピル、８−（４−ノニルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ブチル、８−（４−ノニルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソブチル、８−（４−ノニルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８−（４−ノニルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ヘキシル、
【００１６】
８−（４−ブトキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチル、８−（４−ブトキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル、８−（４−ブトキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−プロピル、８−（４−ブトキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソプロピル、８−（４−ブトキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ブチル、８−（４−ブトキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソブチル、８−（４−ブトキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８−（４−ブトキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ヘキシル、
【００１７】
８−（４−ペンチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチル、８−（４−ペンチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル、８−（４−ペンチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−プロピル、８−（４−ペンチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソプロピル、８−（４−ペンチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ブチル、８−（４−ペンチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソブチル、８−（４−ペンチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８−（４−ペンチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ヘキシル、
【００１８】
８−（４−ヘキシルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチル、８−（４−ヘキシルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル、８−（４−ヘキシルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−プロピル、８−（４−ヘキシルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソプロピル、８−（４−ヘキシルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ブチル、８−（４−ヘキシルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソブチル、８−（４−ヘキシルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８−（４−ヘキシルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ヘキシル、
【００１９】
８−（４−ヘプチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチル、８−（４−ヘプチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル、８−（４−ヘプチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−プロピル、８−（４−ヘプチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソプロピル、８−（４−ヘプチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ブチル、８−（４−ヘプチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソブチル、８−（４−ヘプチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８−（４−ヘプチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ヘキシル、
【００２０】
８−（４−オクチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチル、８−（４−オクチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル、８−（４−オクチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−プロピル、８−（４−オクチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソプロピル、８−（４−オクチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ブチル、８−（４−オクチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソブチル、８−（４−オクチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８−（４−オクチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ヘキシル、
【００２１】
８−（４−ノニルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチル、８−（４−ノニルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル、８−（４−ノニルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−プロピル、８−（４−ノニルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソプロピル、８−（４−ノニルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ブチル、８−（４−ノニルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソブチル、８−（４−ノニルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８−（４−ノニルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ヘキシル、
【００２２】
８−〔４−（３−フェニルプロポキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチル、８−〔４−（３−フェニルプロポキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル、８−〔４−（３−フェニルプロポキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−プロピル、８−〔４−（３−フェニルプロポキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソプロピル、８−〔４−（３−フェニルプロポキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ブチル、８−−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソブチル、８−〔４−（３−フェニルプロポキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８−〔４−（３−フェニルプロポキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ヘキシル、
【００２３】
８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチル、８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル、８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−プロピル、８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソプロピル、８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ブチル、８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソブチル、８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ヘキシル等が挙げられる。
【００２４】
ヒドロキシルアミンはフリー体を用いてもよいし、例えばヒドロキシルアミン・塩酸塩、ヒドロキシルアミン・硫酸塩等のヒドロキシルアミンと鉱酸との塩を用いてもよい。ヒドロキシルアミンと鉱酸との塩を用いる場合には、予めアルカリで該塩を中和するか、反応系中に該塩を構成する鉱酸を中和するに足る塩基を加える必要がある。また、ヒドロキシルアミンはそのまま用いてもよいが、操作性等を考慮すると、水溶液として用いることが好ましい。
【００２５】
ヒドロキシルアミンの使用量は、クロモン誘導体（１）に対して、通常１モル倍以上、好ましくは１．１モル倍以上であり、その上限は特に制限されないが、あまり多すぎると、経済的に不利になりやすいため、実用的にはクロモン誘導体（１）に対して、５モル倍以下、好ましくは３モル倍以下である。
【００２６】
反応温度は、あまり低いと反応が進行しにくく、またあまり高いと副反応が起こりやすいため、通常−３０〜１００℃である。
【００２７】
クロモン誘導体（１）とヒドロキシルアミンの反応は、通常有機溶媒の存在下に実施される。有機溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、例えばピリジン、５−エチル−２−メチルピリジン等のピリジン系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、その使用量は特に制限されない。
【００２８】
塩基の存在下に、クロモン誘導体（１）とヒドロキシルアミンの反応を実施することにより、目的とする一般式（２）で示されるヒドロキサム酸誘導体をさらに収率よく得ることができる。
【００２９】
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例えば酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等のアルカリ金属酢酸塩、例えばトリエチルアミン、ピリジン等のアミン類等が挙げられる。
【００３０】
塩基の使用量は、クロモン誘導体（１）に対して、通常０．１モル倍以上、好ましくは０．５モル倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多いと経済的に不利になるため、実用的には、クロモン誘導体に対して、５モル倍以下、好ましくは２モル倍以下である。なお、上記したように、ヒドロキシルアミンと鉱酸との塩を用いた場合には、該塩を構成する鉱酸を中和するに必要な量の塩基を別途用いる必要がある。
【００３１】
反応終了後、反応液を、例えば濃縮処理、晶析処理等して、目的とする一般式（２）
で示されるヒドロキサム酸誘導体（以下、ヒドロキサム酸誘導体（２）と略記する。）を取り出すことができる。塩基の存在下に反応を実施した場合には、反応液を塩酸、硫酸等の鉱酸水溶液で中和処理した後、晶析処理等により、ヒドロキサム酸誘導体（２）を取り出すことが好ましい。この場合、中和処理により生じる塩を含むヒドロキサム酸誘導体（２）が得られることがあるが、このときには、例えば得られたヒドロキサム酸誘導体（２）を水洗浄し、塩を除去すればよい。また、反応液に、必要に応じて水に不溶の有機溶媒を加え、抽出処理し、得られる有機層を、濃縮処理、晶析処理等することにより、ヒドロキサム酸誘導体（２）を取り出してもよい。水に不溶の有機溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、その使用量は特に制限されない。
【００３２】
なお、場合によっては、ヒドロキサム酸誘導体（２）は、水和物として得られることもあり、このときには、得られたヒドロキサム酸誘導体（２）の水和物と有機溶媒を混合、接触させることにより、ヒドロキサム酸誘導体（２）に導くことができる。
【００３３】
取り出したヒドロキサム酸誘導体（２）は、例えばリパルプ洗浄、再結晶、カラムクロマトグラフィ等によりさらに精製してもよい。
【００３４】
なお、反応液中に水が含まれていない場合には、ヒドロキサム酸誘導体（２）を該反応液から取り出すことなく、次工程に用いてもよいが、反応液中に水が含まれている場合には、該反応液から水を次工程に悪影響を及ぼさない程度に除去した後、用いることが好ましい。
【００３５】
かくして得られるヒドロキサム酸化合物（２）は、新規化合物であり、例えば８−ベンゾイルアミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸、８−（４−ペンチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸、８−（４−ヘキシルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸、８−（４−ヘプチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸、８−（４−オクチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸、８−（４−ノニルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸、
【００３６】
８−（４−ブトキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸、８−（４−ペンチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸、８−（４−ヘキシルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸、８−（４−ヘプチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸、８−（４−オクチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸、８−（４−ノニルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸、８−〔４−（３−フェニルプロポキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸、８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸等が挙げられる。
【００３７】
続いてヒドロキサム酸誘導体（２）と一般式（３）
で示されるリン化合物を反応させ、一般式（４）
で示されるニトリル誘導体を製造する工程について説明する。
【００３８】
一般式（３）
【００３９】
ハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、炭素数１〜６のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。炭素数１〜６のアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜６のアルコキシ基、およびフェノキシ基が挙げられる。
【００４０】
かかるリン化合物（３）としては、例えば三塩化リン、三臭化リン、ジクロロメチルホスファイト、クロロジメチルホスファイト、トリメチルホスファイト、トリフェニルホスフィン等が挙げられる。
【００４１】
リン化合物（３）の使用量は、ヒドロキサム酸誘導体（２）に対して、通常１モル倍以上、好ましくは１．５モル倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多いと経済的に不利になるため、実用的には、ヒドロキサム酸誘導体（２）に対して、５モル倍以下である。
【００４２】
ヒドロキサム酸誘導体（２）とリン化合物（３）の反応は、通常有機溶媒の存在下に実施される。有機溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、ピリジン、５−エチル−２−メチルピリジン等のピリジン系溶媒等が挙げられ、その使用量は特に制限されない。
【００４３】
反応温度は、通常２０℃〜反応液の還流温度の範囲である。
【００４４】
反応終了後、例えば反応液と水を混合し、分液処理し、得られる有機層を濃縮処理、晶析処理等することにより、目的とする一般式（４）
で示されるニトリル誘導体（以下、ニトリル誘導体（４）と略記する。）を取り出すことができる。取り出したニトリル誘導体（４）は、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィ等の通常の精製手段によりさらに精製してもよい。また溶媒として、ピリジン系溶媒を用いた場合には、水に代えて、例えば硫酸水溶液、塩酸水溶液等の酸水溶液を用いてもよい。
【００４５】
かくして得られるニトリル誘導体（４）としては、例えば８−ベンゾイルアミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル、８−（４−ペンチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル、８−（４−ヘキシルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル、８−（４−ヘプチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル、８−（４−オクチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル、８−（４−ノニルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル、
【００４６】
８−（４−ブトキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル、８−（４−ペンチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル、８−（４−ヘキシルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル、８−（４−ヘプチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル、８−（４−オクチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル、８−（４−ノニルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル、８−〔４−（３−フェニルプロポキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル、８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル等が挙げられる。
【００４７】
【発明の効果】
本発明によれば、クロモン誘導体から新規化合物であるヒドロキサム酸誘導体を経ることにより、容易にニトリル誘導体を得ることができ、工業的に有利である。
【００４８】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００４９】
実施例１
攪拌装置、温度計および滴下装置を装着したフラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４００ｇおよび８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチルエステル４７ｇを仕込んだ。内温１５℃に調整し、５０重量％ヒドロキシルアミン水溶液１０．２ｇおよび４０重量％炭酸カリウム水溶液４６．４ｇをそれぞれ滴下した後、同温度で１８時間攪拌、保持した。その後、反応液に９８重量％硫酸３１ｇをゆっくり滴下した後、内温６０℃まで昇温した。同温度で水２００ｇを滴下後、１時間攪拌、保持し、２時間かけて室温まで冷却した。析出した結晶を濾取し、水２００ｇで洗浄した。濾取した結晶をフラスコに入れ、水６００ｇを加え、内温６０℃に昇温、１時間攪拌、保持した後、結晶を濾取し、水２００ｇで洗浄した。濾取した結晶をフラスコに入れ、メタノール２８０ｇを加え、内温６０℃に昇温し、１時間攪拌、保持し、２時間かけて室温まで冷却した。結晶を濾取し、減圧条件下、７０℃で乾燥し、８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸３８ｇを得た。収率：８０％。
【００５０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，ＴＭＳ基準，単位：ｐｐｍ）
δ１２．０８（1Ｈ、ｂｒ）、１０．１７（１Ｈ、ｓ）、９．７８（1Ｈ、ｂｒ）、８．４４(１Ｈ、ｄ)、７.９７(２Ｈ、ｄ)、７．８３(１Ｈ、ｄ)、７．５３(１Ｈ、ｔ)、７．２〜７．３（５Ｈ、ｍ）、７．１０（２Ｈ、ｄ）、６．８６(１Ｈ、ｓ)、４．１０、(２Ｈ、ｔ)、２．６６(２Ｈ、ｔ)、１．７６（４Ｈ、ｍ）
【００５１】
攪拌装置、温度計および滴下装置を装着したフラスコに、５−エチルー２−メチルピリジン２０ｇおよび実施例１で得た８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸１．０ｇを仕込んだ。これに、ジクロロメチルホスファイト０．５６ｇを滴下した後、内温８０℃に昇温し、３時間攪拌、保持した。反応液を、２８重量％硫酸水３０ｇおよびトルエン３０ｇの混合液に、内温４０℃を保ちながら、滴下した後、内温７０℃まで昇温した。同温度で３０分攪拌、保持した後、分液処理し、有機層を得た。該有機層を５重量％塩酸水２０ｇ、次いで飽和食塩水２０ｇで洗浄した後、減圧下で濃縮し、８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル０．６９ｇを得た。収率：７５％（ヒドロキサム酸基準）。
【００５２】
実施例２
攪拌装置、温度計および滴下装置を装着したフラスコに、室温でトルエン２０ｇおよび実施例１で得た８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸１．０ｇを混合した。これに、ジクロロメチルホスファイト０．５６ｇを滴下した後、１００℃に昇温し、さらに７時間攪拌保持した。４０℃で水３０ｇに反応溶液を滴下した後、同温度で３０分混合攪拌し、分液した。有機層をさらに飽和食塩水２０ｇで洗浄した。得られた有機層を液体クロマトグラフィーで分析したところ、８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリルが０．６６ｇ生成していた。収率：７１％。
【００５３】
参考例３
攪拌装置、温度計および滴下装置を装着したフラスコに、トルエン２０ｇおよび実施例１で得られた８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸１．０ｇを仕込んだ。これに三塩化リン０．８７ｇを滴下した後、内温１００℃に昇温し、４時間攪拌、保持した。反応液を、４０℃で水３０ｇに反応溶液を滴下した後、同温度で３０分攪拌、保持し、分液処理し、有機層を得た。該有機層を飽和食塩水２０ｇで洗浄した後、液体クロマトグラフィーで分析したところ、８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリルが０．４１ｇ生成していた。収率：４４％。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a nitrile derivative, an intermediate thereof, and a method for producing the intermediate.
[0002]
[Prior art]
General formula (4)
Is useful as a pharmaceutical intermediate (for example, JP-A No. 61-50977). As a method for producing such a nitrile derivative represented by the general formula (4), for example, the general formula (1)
Although a method for dehydrating an amide compound obtained by reacting a chromone derivative represented by formula (1) with ammonia gas is known, a large amount of ammonia gas must be used in the production of the amide compound. However, it was not always satisfactory industrially.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
Under such circumstances, the present inventors diligently studied a more industrial method for producing a nitrile derivative. As a result, a novel hydroxam was produced by reacting a chromone derivative represented by the general formula (1) with hydroxylamine. It was found that an acid derivative can be easily obtained, and that the target nitrile compound can be obtained by reacting the hydroxamic acid with a phosphorus compound such as phosphorus trichloride.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
That is, the present invention provides the general formula (1)
Is reacted with hydroxylamine to give a general formula (2)
A hydroxamic acid derivative represented by the formula:
A phosphorus compound represented by the general formula (4)
And a novel hydroxamic acid derivative represented by the above general formula (2), which is an intermediate thereof, and a method for producing the same.
[0005]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
First, general formula (1)
Is reacted with hydroxylamine to give a general formula (2)
The process of obtaining the hydroxamic acid derivative shown by is shown.
[0006]
General formula (1)
[0007]
Examples of the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, n Examples include linear or branched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms such as -hexyl group, n-heptyl group, n-octyl group, n-nonyl group, and n-decyl group.
[0008]
Examples of the alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with a phenyl group include methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert Linear or branched carbon number such as -butoxy group, n-pentyloxy group, n-hexyloxy group, n-heptyloxy group, n-octyloxy group, n-nonyloxy group, n-decyloxy group, etc. Examples thereof include 1 to 10 alkoxy groups and 3-phenylpropoxy group, 4-phenylbutoxy group and the like in which a hydrogen atom of these alkoxy groups is substituted with a phenyl group.
[0009]
In the above formula, R 2 Represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, and a sec-butyl group. Linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as tert-butyl group and n-hexyl group.
[0010]
Examples of the chromone derivative (1) include methyl 8-benzoylamino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylate and 8-benzoylamino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid. Ethyl, n-propyl 8-benzoylamino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylate, isopropyl 8-benzoylamino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylate, 8-benzoylamino -4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid n-butyl, 8-benzoylamino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid isobutyl, 8-benzoylamino-4-oxo-4H Tert-Butyl-1-benzopyran-2-carboxylate, 8-benzoylamino-4-oxo- H-1-benzopyran-2-carboxylic acid n- hexyl,
[0011]
8- (4-Pentylbenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid methyl, 8- (4-pentylbenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid Ethyl, 8- (4-pentylbenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylate, 8- (4-pentylbenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran- Isopropyl 2-carboxylate, 8- (4-pentylbenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid n-butyl, 8- (4-pentylbenzoyl) amino-4-oxo-4H- Isobutyl 1-benzopyran-2-carboxylate, 8- (4-pentylbenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyra Butyl tert-2-carboxylic acid, 8- (4-pentyl Ruben benzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid n- hexyl,
[0012]
8- (4-Hexylbenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid methyl, 8- (4-hexylbenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid Ethyl, 8- (4-hexylbenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylate, 8- (4-hexylbenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran- Isopropyl 2-carboxylate, 8- (4-hexylbenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylate, n-butyl 8- (4-hexylbenzoyl) amino-4-oxo-4H- Isobutyl 1-benzopyran-2-carboxylate, 8- (4-hexylbenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyra Butyl tert-2-carboxylic acid, 8- (4-hexyl-benzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid n- hexyl,
[0013]
8- (4-Heptylbenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid methyl, 8- (4-heptylbenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid Ethyl, n-propyl 8- (4-heptylbenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylate, 8- (4-heptylbenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran- Isopropyl 2-carboxylate, 8- (4-heptylbenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylate, 8- (4-heptylbenzoyl) amino-4-oxo-4H- Isobutyl 1-benzopyran-2-carboxylate, 8- (4-heptylbenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyra Butyl tert-2-carboxylic acid, 8- (4-heptyl-benzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid n- hexyl,
[0014]
8- (4-Octylbenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid methyl, 8- (4-octylbenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid Ethyl, 8- (4-octylbenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylate, 8- (4-octylbenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran- Isopropyl 2-carboxylate, 8- (4-octylbenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylate, 8- (4-octylbenzoyl) amino-4-oxo-4H- Isobutyl 1-benzopyran-2-carboxylate, 8- (4-octylbenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyra Butyl tert-2-carboxylic acid, 8- (4-octyl benzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid n- hexyl,
[0015]
8- (4-Nonylbenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid methyl, 8- (4-nonylbenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid Ethyl, 8- (4-nonylbenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid n-propyl, 8- (4-nonylbenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran- Isopropyl 2-carboxylate, 8- (4-nonylbenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid n-butyl, 8- (4-nonylbenzoyl) amino-4-oxo-4H- Isobutyl 1-benzopyran-2-carboxylate, 8- (4-nonylbenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbo Acid tert- butyl 8- (4-nonyl-benzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid n- hexyl,
[0016]
8- (4-Butoxybenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid methyl, 8- (4-butoxybenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid Ethyl, 8- (4-butoxybenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylate, 8- (4-butoxybenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran- Isopropyl 2-carboxylate, 8- (4-butoxybenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylate, 8- (4-butoxybenzoyl) amino-4-oxo-4H- Isobutyl 1-benzopyran-2-carboxylate, 8- (4-butoxybenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyra Butyl tert-2-carboxylic acid, 8- (4-butoxy-benzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid n- hexyl,
[0017]
8- (4-Pentyloxybenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylate, 8- (4-pentyloxybenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2- Ethyl carboxylate, 8- (4-pentyloxybenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid n-propyl, 8- (4-pentyloxybenzoyl) amino-4-oxo-4H- 1-benzopyran-2-carboxylic acid isopropyl, 8- (4-pentyloxybenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid n-butyl, 8- (4-pentyloxybenzoyl) amino- 4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylate isobutyl, 8- (4-pentyloxybenzoyl) Amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid tert- butyl 8- (4-pentyloxy-benzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid n- hexyl,
[0018]
8- (4-Hexyloxybenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylate, 8- (4-hexyloxybenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2- Ethyl carboxylate, 8- (4-hexyloxybenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylate, 8- (4-hexyloxybenzoyl) amino-4-oxo-4H- Isopropyl 1-benzopyran-2-carboxylate, 8- (4-hexyloxybenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylate, 8- (4-hexyloxybenzoyl) amino- 4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylate isobutyl, 8- (4-hexyloxybenzoyl) Amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid tert- butyl 8- (4-hexyloxy-benzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid n- hexyl,
[0019]
8- (4-Heptyloxybenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylate, 8- (4-heptyloxybenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2- Ethyl carboxylate, 8- (4-heptyloxybenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylate, 8- (4-heptyloxybenzoyl) amino-4-oxo-4H- 1-benzopyran-2-carboxylic acid isopropyl, 8- (4-heptyloxybenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid n-butyl, 8- (4-heptyloxybenzoyl) amino- 4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylate isobutyl, 8- (4-heptyloxybenzoyl) Amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid tert- butyl 8- (4-heptyloxy-benzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid n- hexyl,
[0020]
8- (4-Octyloxybenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylate, 8- (4-octyloxybenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2- Ethyl carboxylate, 8- (4-octyloxybenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylate, 8- (4-octyloxybenzoyl) amino-4-oxo-4H- 1-benzopyran-2-carboxylic acid isopropyl, 8- (4-octyloxybenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid n-butyl, 8- (4-octyloxybenzoyl) amino- 4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylate isobutyl, 8- (4-octyloxybenzoyl) Amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid tert- butyl 8- (4-octyloxy-benzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid n- hexyl,
[0021]
8- (4-Nonyloxybenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylate, 8- (4-nonyloxybenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2- Ethyl carboxylate, 8- (4-nonyloxybenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylate, 8- (4-nonyloxybenzoyl) amino-4-oxo-4H- 1-benzopyran-2-carboxylic acid isopropyl, 8- (4-nonyloxybenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid n-butyl, 8- (4-nonyloxybenzoyl) amino- Isobutyl 4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylate, 8- (4-nonyloxybenzoyl) amino-4- Kiso-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid tert- butyl 8- (4-nonyl-oxybenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid n- hexyl,
[0022]
8- [4- (3-Phenylpropoxy) benzoyl] amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylate, 8- [4- (3-phenylpropoxy) benzoyl] amino-4-oxo- Ethyl 4H-1-benzopyran-2-carboxylate, 8- [4- (3-phenylpropoxy) benzoyl] amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylate n-propyl, 8- [4- (3-Phenylpropoxy) benzoyl] amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylate, 8- [4- (3-phenylpropoxy) benzoyl] amino-4-oxo-4H-1-benzopyran N-butyl-2-carboxylate, 8--4-oxo-4H-1-benzopyran-2-isobutyl 2-carboxylate, 8- [4- ( -Phenylpropoxy) benzoyl] amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylate, tert-butyl 8- [4- (3-phenylpropoxy) benzoyl] amino-4-oxo-4H-1-benzopyran N-hexyl-2-carboxylate,
[0023]
8- [4- (4-Phenylbutoxy) benzoyl] amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylate, 8- [4- (4-phenylbutoxy) benzoyl] amino-4-oxo- Ethyl 4H-1-benzopyran-2-carboxylate, 8- [4- (4-phenylbutoxy) benzoyl] amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylate n-propyl, 8- [4- (4-Phenylbutoxy) benzoyl] amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid isopropyl, 8- [4- (4-phenylbutoxy) benzoyl] amino-4-oxo-4H-1-benzopyran N-butyl-2-carboxylate, 8- [4- (4-phenylbutoxy) benzoyl] amino-4-oxo-4H-1-benzopyran- -Isobutyl carboxylate, 8- [4- (4-phenylbutoxy) benzoyl] amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylate, 8- [4- (4-phenylbutoxy) benzoyl And amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid n-hexyl.
[0024]
Hydroxylamine may be used in a free form, or for example, a salt of hydroxylamine such as hydroxylamine / hydrochloride, hydroxylamine / sulfate, and a mineral acid. When a salt of hydroxylamine and a mineral acid is used, it is necessary to neutralize the salt with an alkali in advance or add a base sufficient to neutralize the mineral acid constituting the salt in the reaction system. Hydroxylamine may be used as it is, but it is preferably used as an aqueous solution in consideration of operability and the like.
[0025]
The amount of hydroxylamine used is usually 1 mol times or more, preferably 1.1 mol times or more with respect to the chromone derivative (1), and the upper limit is not particularly limited, but if it is too much, it is economically disadvantageous. Therefore, it is practically 5 mol times or less, preferably 3 mol times or less, relative to the chromone derivative (1).
[0026]
If the reaction temperature is too low, the reaction hardly proceeds, and if it is too high, side reactions are likely to occur.
[0027]
The reaction between the chromone derivative (1) and hydroxylamine is usually carried out in the presence of an organic solvent. Examples of the organic solvent include amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone and 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, alcohol solvents such as methanol and ethanol, such as acetonitrile and propionitrile. Nitrile solvents such as pyridine, pyridine solvents such as 5-ethyl-2-methylpyridine, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, and tetrahydrofuran Examples of the solvent include ester solvents such as ethyl acetate, and halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, dichloroethane, chlorobenzene, and dichlorobenzene, and the amount used is not particularly limited.
[0028]
By carrying out the reaction of the chromone derivative (1) and hydroxylamine in the presence of a base, the target hydroxamic acid derivative represented by the general formula (2) can be obtained in higher yield.
[0029]
Examples of the base include alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal hydrogen carbonates such as potassium bicarbonate and sodium bicarbonate, Examples include alkali metal acetates such as potassium acetate and sodium acetate, and amines such as triethylamine and pyridine.
[0030]
The amount of the base used is usually 0.1 mol times or more, preferably 0.5 mol times or more with respect to the chromone derivative (1), and there is no upper limit, but if it is too much, it is economically disadvantageous. Therefore, practically, it is 5 mol times or less, preferably 2 mol times or less with respect to the chromone derivative. As described above, when a salt of hydroxylamine and a mineral acid is used, it is necessary to separately use an amount of base necessary for neutralizing the mineral acid constituting the salt.
[0031]
After completion of the reaction, the reaction solution is subjected to, for example, concentration treatment, crystallization treatment, etc.
The hydroxamic acid derivative shown below (hereinafter abbreviated as hydroxamic acid derivative (2)) can be taken out. When the reaction is carried out in the presence of a base, it is preferable to take out the hydroxamic acid derivative (2) by crystallization treatment after neutralizing the reaction solution with a mineral acid aqueous solution such as hydrochloric acid or sulfuric acid. In this case, a hydroxamic acid derivative (2) containing a salt generated by the neutralization treatment may be obtained. At this time, for example, the obtained hydroxamic acid derivative (2) may be washed with water to remove the salt. Further, the hydroxamic acid derivative (2) may be taken out by adding an organic solvent insoluble in water to the reaction solution as necessary, subjecting it to extraction treatment, and subjecting the resulting organic layer to concentration treatment, crystallization treatment, and the like. Good. Examples of water-insoluble organic solvents include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, ether solvents such as diethyl ether, methyl-tert-butyl ether, and tetrahydrofuran, and ester solvents such as ethyl acetate such as dichloromethane. , Halogenated hydrocarbon solvents such as dichloroethane, chloroform, chlorobenzene and the like, and the amount used is not particularly limited.
[0032]
In some cases, the hydroxamic acid derivative (2) may be obtained as a hydrate. At this time, the obtained hydroxamic acid derivative (2) hydrate and an organic solvent are mixed and brought into contact with each other. To the hydroxamic acid derivative (2).
[0033]
The extracted hydroxamic acid derivative (2) may be further purified by, for example, repulp washing, recrystallization, column chromatography or the like.
[0034]
In addition, when water is not contained in the reaction solution, the hydroxamic acid derivative (2) may be used in the next step without being taken out from the reaction solution. However, the reaction solution contains water. In some cases, it is preferable to use after removing water from the reaction solution to the extent that it does not adversely affect the next step.
[0035]
The hydroxamic acid compound (2) thus obtained is a novel compound such as 8-benzoylamino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbohydroxamic acid, 8- (4-pentylbenzoyl) amino-4- Oxo-4H-1-benzopyran-2-carbohydroxamic acid, 8- (4-hexylbenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbohydroxamic acid, 8- (4-heptylbenzoyl) amino- 4-Oxo-4H-1-benzopyran-2-carbohydroxamic acid, 8- (4-octylbenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbohydroxamic acid, 8- (4-nonylbenzoyl) Amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbohydroxamic acid,
[0036]
8- (4-Butoxybenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbohydroxamic acid, 8- (4-pentyloxybenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbo Hydroxamic acid, 8- (4-hexyloxybenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbohydroxamic acid, 8- (4-heptyloxybenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran 2-carbohydroxamic acid, 8- (4-octyloxybenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbohydroxamic acid, 8- (4-nonyloxybenzoyl) amino-4-oxo-4H -1-benzopyran-2-carbohydroxamic acid, 8- [4- (3-phenylpropoxy) be Zoyl] amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbohydroxamic acid, 8- [4- (4-phenylbutoxy) benzoyl] amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbohydroxamic acid Etc.
[0037]
Subsequently, hydroxamic acid derivative (2) and general formula (3)
A phosphorus compound represented by general formula (4):
The process for producing the nitrile derivative shown in FIG.
[0038]
General formula (3)
[0039]
Examples of the halogen atom include chlorine, bromine and iodine. Examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include a methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec- Examples thereof include linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as a butyl group, a tert-butyl group, and an n-hexyl group. Examples of the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, a tert-butoxy group, and an n-pentyloxy group. , A linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as an n-hexyloxy group, and a phenoxy group.
[0040]
Examples of the phosphorus compound (3) include phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, dichloromethyl phosphite, chlorodimethyl phosphite, trimethyl phosphite, and triphenylphosphine.
[0041]
The amount of the phosphorus compound (3) used is usually 1 mol times or more, preferably 1.5 mol times or more with respect to the hydroxamic acid derivative (2), and there is no particular upper limit. Since it becomes disadvantageous, it is 5 mol times or less with respect to a hydroxamic acid derivative (2) practically.
[0042]
The reaction of the hydroxamic acid derivative (2) and the phosphorus compound (3) is usually carried out in the presence of an organic solvent. Examples of the organic solvent include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, dichloroethane, chlorobenzene and dichlorobenzene, and ether solvents such as diethyl ether and methyl tert-butyl ether. Examples thereof include ester solvents such as ethyl acetate, pyridine solvents such as pyridine and 5-ethyl-2-methylpyridine, and the amount used is not particularly limited.
[0043]
The reaction temperature is usually in the range of 20 ° C. to the reflux temperature of the reaction solution.
[0044]
After completion of the reaction, for example, the reaction solution and water are mixed and subjected to liquid separation treatment, and the resulting organic layer is subjected to concentration treatment, crystallization treatment, etc.
Can be taken out (hereinafter abbreviated as nitrile derivative (4)). The extracted nitrile derivative (4) may be further purified by ordinary purification means such as recrystallization and column chromatography. When a pyridine solvent is used as the solvent, an aqueous acid solution such as an aqueous sulfuric acid solution or an aqueous hydrochloric acid solution may be used instead of water.
[0045]
Examples of the nitrile derivative (4) thus obtained include 8-benzoylamino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonitrile and 8- (4-pentylbenzoyl) amino-4-oxo-4H-1- Benzopyran-2-carbonitrile, 8- (4-hexylbenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonitrile, 8- (4-heptylbenzoyl) amino-4-oxo-4H-1- Benzopyran-2-carbonitrile, 8- (4-octylbenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonitrile, 8- (4-nonylbenzoyl) amino-4-oxo-4H-1- Benzopyran-2-carbonitrile,
[0046]
8- (4-Butoxybenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonitrile, 8- (4-pentyloxybenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonitrile 8- (4-hexyloxybenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonitrile, 8- (4-heptyloxybenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2- Carbonitrile, 8- (4-octyloxybenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonitrile, 8- (4-nonyloxybenzoyl) amino-4-oxo-4H-1-benzopyran- 2-carbonitrile, 8- [4- (3-phenylpropoxy) benzoyl] amino-4-oxo-4H- - benzopyran-2-carbonitrile, 8- [4- (4-phenyl-butoxy) benzoyl] amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonitrile, and the like.
[0047]
【The invention's effect】
According to the present invention, a nitrile derivative can be easily obtained from a chromone derivative through a novel hydroxamic acid derivative, which is industrially advantageous.
[0048]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited to these Examples.
[0049]
Example 1
To a flask equipped with a stirrer, a thermometer and a dropping device, 400 g of N, N-dimethylformamide and 8- [4- (4-phenylbutoxy) benzoyl] amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxyl 47 g of acid ethyl ester was charged. The internal temperature was adjusted to 15 ° C., 10.2 g of 50 wt% aqueous hydroxylamine solution and 46.4 g of 40 wt% potassium carbonate aqueous solution were added dropwise, and the mixture was stirred and held at the same temperature for 18 hours. Thereafter, 31 g of 98% by weight sulfuric acid was slowly added dropwise to the reaction solution, and then the temperature was raised to an internal temperature of 60 ° C. After 200 g of water was added dropwise at the same temperature, the mixture was stirred and maintained for 1 hour and cooled to room temperature over 2 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with 200 g of water. The crystals collected by filtration were put into a flask, 600 g of water was added, the temperature was raised to an internal temperature of 60 ° C., and the mixture was stirred and held for 1 hour, and then the crystals were collected by filtration and washed with 200 g of water. The crystals collected by filtration were put into a flask, 280 g of methanol was added, the temperature was raised to an internal temperature of 60 ° C., stirred and held for 1 hour, and cooled to room temperature over 2 hours. The crystals were collected by filtration and dried at 70 ° C. under reduced pressure to obtain 38 g of 8- [4- (4-phenylbutoxy) benzoyl] amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbohydroxamic acid. . Yield: 80%.
[0050]
1 H-NMR (DMSO-d 6 , TMS standard, unit: ppm)
δ 12.08 (1H, br), 10.17 (1H, s), 9.78 (1H, br), 8.44 (1H, d), 7.97 (2H, d), 7.83 (1H) D), 7.53 (1H, t), 7.2-7.3 (5H, m), 7.10 (2H, d), 6.86 (1H, s), 4.10, (2H , T), 2.66 (2H, t), 1.76 (4H, m)
[0051]
To a flask equipped with a stirrer, a thermometer and a dropping device, 20 g of 5-ethyl-2-methylpyridine and 8- [4- (4-phenylbutoxy) benzoyl] amino-4-oxo-4H- obtained in Example 1 were used. 1.0 g of 1-benzopyran-2-carbohydroxamic acid was charged. To this was added dropwise 0.56 g of dichloromethyl phosphite, and then the temperature was raised to an internal temperature of 80 ° C. and stirred and maintained for 3 hours. The reaction solution was dropped into a mixed solution of 30 g of 28 wt% sulfuric acid and 30 g of toluene while maintaining the internal temperature at 40 ° C., and then the temperature was raised to an internal temperature of 70 ° C. After stirring and holding at the same temperature for 30 minutes, liquid separation treatment was performed to obtain an organic layer. The organic layer was washed with 20 g of 5 wt% aqueous hydrochloric acid and then with 20 g of saturated brine, and then concentrated under reduced pressure to give 8- [4- (4-phenylbutoxy) benzoyl] amino-4-oxo-4H-1- 0.69 g of benzopyran-2-carbonitrile was obtained. Yield: 75% (based on hydroxamic acid).
[0052]
Example 2
To a flask equipped with a stirrer, a thermometer and a dropping device, 20 g of toluene at room temperature and 8- [4- (4-phenylbutoxy) benzoyl] amino-4-oxo-4H-1-benzopyran- obtained in Example 1 were used. 1.0 g of 2-carbohydroxamic acid was mixed. To this was added dropwise 0.56 g of dichloromethyl phosphite, and then the temperature was raised to 100 ° C., and the mixture was further stirred for 7 hours. After dropping the reaction solution into 30 g of water at 40 ° C., the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and separated. The organic layer was further washed with 20 g of saturated brine. When the obtained organic layer was analyzed by liquid chromatography, 0.66 g of 8- [4- (4-phenylbutoxy) benzoyl] amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonitrile was formed. It was. Yield: 71%.
[0053]
reference Example 3
To a flask equipped with a stirrer, a thermometer and a dropping device, 20 g of toluene and 8- [4- (4-phenylbutoxy) benzoyl] amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2 obtained in Example 1 were used. -1.0 g carbohydroxamic acid was charged. After 0.87 g of phosphorus trichloride was added dropwise thereto, the temperature was raised to an internal temperature of 100 ° C. and stirred and held for 4 hours. The reaction solution was added dropwise to 30 g of water at 40 ° C., and then stirred and held at the same temperature for 30 minutes, followed by liquid separation treatment to obtain an organic layer. The organic layer was washed with 20 g of saturated brine and then analyzed by liquid chromatography. As a result, 8- [4- (4-phenylbutoxy) benzoyl] amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonitrile was analyzed. Produced 0.41 g. Yield: 44%.
Claims (4)
されていてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基を表わし、Ｒ2は炭素数１〜６
のアルキル基を表わす。）
で示されるクロモン誘導体とヒドロキシルアミンとを反応させて、一般式（２）
で示されるヒドロキサム酸誘導体を得、該ヒドロキサム酸誘導体と一般式（３）
で示されるリン化合物とを反応させることを特徴とする一般式（４）
で示されるニトリル誘導体の製造方法。General formula (1)
Represents an alkyl group. )
A chromone derivative and hydroxylamine represented in reacted, the general formula (2)
A hydroxamic acid derivative represented by the formula:
Formula, wherein in reacting a phosphorus compound represented (4)
The manufacturing method of the nitrile derivative shown by these.
で示されるヒドロキサム酸誘導体と一般式（３）
で示されるリン化合物とを反応させることを特徴とする一般式（４）
で示されるニトリル誘導体の製造方法。General formula (2)
And a hydroxamic acid derivative represented by the general formula (3)
Formula, wherein in reacting a phosphorus compound represented (4)
The manufacturing method of the nitrile derivative shown by these.
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