JP4745547B2 - Novel benzimidazole derivatives or salts thereof - Google Patents

Description

「式中、Ｒ¹は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アルアルキル、アルアルキルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アシルもしくは複素環式基、保護されていてもよいアミノ、ヒドロキシルもしくはカルボキシル基およびニトロ基から選ばれる一つ以上の基を；Ｒ²は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基を；Ｒ³は、置換されていてもよいアルキル、アリール、アルアルキル、アルケニルもしくは複素環式基を；Ａ及びＢは、それぞれＣＨ基または窒素原子で、少なくともどちらか一方が窒素原子を；ｍは、１〜６の整数を；ｎは、１〜６の整数を；ｐは、０〜２の整数をそれぞれ示す。」で表されるベンズイミダゾール誘導体またはその塩が、脳虚血状態での脳梗塞の進展を抑制する優れた作用を有すること見出し、本発明を完成するに至った。以下、本発明について詳述する。
【０００５】
本明細書において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ_1-12アルキル基を；低級アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ_1-6アルキル基を；シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を；アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシ基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ_1-12アルキルオキシ基を；低級アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ_1-6アルキルオキシ基を；アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオおよびヘキシルチオ基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ_1-12アルキルチオ基を；低級アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオおよびヘキシルチオなどのＣ_1-6アルキルチオ基を；アルキルスルフィニル基とは、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、sec-ブチルスルフィニル、tert-ブチルスルフィニルまたはペンチルスルフィニルなどのＣ_1-6アルキルスルフィニル基を；
【０００６】
アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニルまたはペンチルスルホニルなどのＣ_1-6アルキルスルホニル基を；アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ、ブチルスルホニルオキシ、イソブチルスルホニルオキシ、sec-ブチルスルホニルオキシ、tert-ブチルスルホニルオキシまたはペンチルスルホニルオキシなどのＣ_1-6アルキルスルホニルオキシ基を；アルキルスルホニルアミノ基とは、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノなどのＣ_1-6アルキルスルホニルアミノ基を；アリール基とは、フェニル、ナフチル、インダニルおよびインデニル基などを；アリールオキシ基とは、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、インダニルオキシおよびインデニルオキシ基などを；アリールチオ基とは、フェニルチオ、ナフチルチオ、インダニルチオおよびインデニルチオ基などを；アリールスルフィニル基とは、フェニルスルフィニル、p-トルエンスルフィニルおよびナフチルスルフィニル基などを；アリールスルホニル基とは、フェニルスルホニル、p-トルエンスルホニルおよびナフチルスルホニル基などを；アリールスルホニルオキシ基とは、フェニルスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシおよびナフチルスルホニルオキシ基などを；アリールスルホニルアミノ基とは、フェニルスルホニルアミノ、p-トルエンスルホニルアミノおよびナフチルスルホニルアミノ基などを；アルアルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチルおよびフェネチル基などのアルＣ_1-6アルキル基を；アルアルキルオキシ基とは、ベンジルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、トリフェニルメチルオキシおよびフェネチルオキシ基などのアルＣ_1-6アルキルオキシ基を；アルアルキルチオ基とは、ベンジルチオおよびナフチルメチルチオ基などのアルＣ_1-6アルキルチオ基を；アルアルキルスルホニル基とは、ベンジルスルホニルなどのアルＣ_1-6アルキルスルホニル基を；アルケニル基とは、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオクテニルなどのＣ_2-12アルケニル基を；低級アルケニル基とは、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルなどのＣ_2-6アルケニル基を；アルケニルオキシ基とは、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、ヘプテニルオキシおよびオクテニルオキシ基などのＣ_2-12アルケニルオキシ基を；低級アルケニルオキシ基とは、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシおよびヘキセニルオキシ基などのＣ_2-6アルケニルオキシ基を；アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニルおよびオクチニルなどのＣ_2-12アルキニル基を；低級アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルなどのＣ_2-6アルキニル基を；アシル基とは、ホルミル基、アルキルカルボニル基およびアロイル基を；アルキルカルボニル基とは、アセチルおよびプロピオニルなどのＣ_2-6アルキルカルボニル基を；アロイル基とは、ベンゾイルおよびナフチルカルボニル基などのアリールカルボニル基を；
【０００７】
アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノおよびジブチルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基を；複素環式基とは、ピロジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリル、チオモルホリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリル、キヌクリジニル、イミダゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、キノリジニル、チアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピロニリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、プリニル、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル、ジヒドロキノキサリル、２,３−ジヒドロベンゾチエニル、２,３−ジヒドロベンゾピロリル、２,３−４Ｈ−１−チアナフチル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］ジオキサニル、イミダゾ[２,３-ａ]ピリジル、ベンゾ[ｂ]ピペラジニル、クロメニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、イソインドリルおよびイソキノリル基などの該環を形成する異項原子として一つ以上の酸素原子もしくは硫黄原子を含んでいてもよい、窒素、酸素もしくは硫黄原子から選ばれる少なくとも一つ以上の異項原子を5員もしくは6員環、縮合環または架橋環の複素環式基を；環状アミノ基とは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリル、チオモルホリルなどの該環を形成する異項原子として一つの窒素原子を含み、さらに一つ以上の酸素原子または硫黄原子を含んでもよい５員、６員もしくは７員環の環状アミノ基を；アルキレンジオキシ基とは、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシ基などのＣ_1-6アルキレンジオキシ基を；脱離基とは、ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基などを意味する。
【０００８】
Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³におけるアミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アリールスルフィニル基、アリールスルホニル基、アルアルキル基、アルアルキルオキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アシル基もしくは複素環式基は、一つ以上の置換基で置換されていてもよく、その置換基としては、の置換基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルオキシ基、アルキルスルホニルアミノ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アリールスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールスルホニルオキシ基、アリールスルホニルアミノ基、アルアルキル基、アルアルキルオキシ基、アルアルキルチオ基、アルアルキルスルホニル基、低級アルケニル基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニル基、アシル基、アルキルアミノ基、複素環式基もしくは保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいカルボニル基もしくはニトロ基、シアノ基、オキソ基およびアルキレンジオキシ基などが挙げられる。
【０００９】
カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１,１−ジメチルプロピル、ブチルおよびtert-ブチルなどの低級アルキル基；フェニルおよびナフチルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、p-ニトロベンジル、p-メトキシベンジルおよびビス(p-メトキシフェニル)メチルなどのアル低級アルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、p-ニトロベンゾイルメチル、p-ブロモベンゾイルメチルおよびp-メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル−低級アルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；２,２,２−トリクロロエチルなどのハロゲノ−低級アルキル基；２−(トリメチルシリル)エチルなどの低級アルキルシリル−低級アルキル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアシルオキシ−低級アルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式−低級アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２−(トリメチルシリル)エトキシメチルなどの低級アルコキシ−低級アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアル−低級アルコキシ−低級アルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなどの低級アルキルチオ−低級アルキル基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ−低級アルキル基；１,１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニルおよびアリルなどの低級アルケニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert-ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００１０】
カルボニル保護基としては、通常のカルボニル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、ジメチルケタール、ジエチルケタール、ジイソプロピルケタール、ビス(２,２,２−トリクロロエチル)ケタール、ジベンジルケタール、ビス(２−ニトロベンジル)ケタールおよびジアセチルケタールなどの非環状ケタール基；１,３−ジオキサン、５−メチレン−１,３−ジオキサンおよび５,５−ジブロモ−１,３−ジオキサンなどの１,３−ジオキサン類、サリチレート アセタール、１,３−ジオキソラン、４−ブロモメチル−１,３−ジオキソランおよび４−フェニル−１,３−ジオキソランなどの１,３−ジオキソラン類、Ｏ,Ｏ’−フェニレンジオキシル基および１,５−ジヒドロ−３Ｈ−２,４−ベンゾジオキセピンなどの環状ケタール基；Ｓ,Ｓ’−ジメチルジチオケタール、Ｓ,Ｓ’−ジエチルジチオケタール、Ｓ,Ｓ’−ジプロピルジチオケタール、Ｓ,Ｓ’−ジブチルジチオケタール、Ｓ,Ｓ’−ジペンチルジチオケタール、Ｓ,Ｓ’−ジフェニルジチオケタール、Ｓ,Ｓ’−ジベンジルジチオケタールおよびＳ,Ｓ’−ジアセチルジチオケタールなどの非環状ジチオケタール基；１,３−ジチアン、１,３−ジチオランおよび１,５−ジヒドロ−３Ｈ−２,４−ベンゾジチエピンなどの環状ジチオケタール基；Ｏ−アセチルシアノヒドリル、Ｏ−トリメチルシリルシアノヒドリルおよびＯ−テトラヒドロピラニルシアノヒドリルなどのＯ−置換シアノヒドリル基；Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラゾン、フェニルヒドラゾンなどの置換ヒドラゾン基；Ｏ−メチルオキシム、Ｏ−ベンジルオキシムおよびＯ−フェニルオキシムなどのＯ−置換オキシム基；Ｎ,Ｎ’−ジメチルイミダゾリジンなどのＮ,Ｎ’−低級アルキル環状ジアミノ基；Ｎ,Ｎ’−ジフェニルイミダゾリジンなどのＮ,Ｎ’−アリール環状ジアミノ基などが挙げられる。
【００１１】
ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２,２,２−トリブロモエトキシカルボニル、２−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、２−(フェニルスルホニル)エトキシカルボニル、２−(トリフェニルホスホニオ)エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、tert-ブチル、２,２,２−トリクロロエチルおよび２−トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、p-メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル低級アルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエトキシメチル、２−(トリメチルシリル)エトキシメチル、１−エトキシエチルおよび１−メチル−１−メトキシエチルなどの低級アルコキシ−および低級アルキルチオ−低級アルキル基；メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどの低級アルキル−およびアリール−スルホニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert-ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００１２】
アミノ基の保護基としては、通常のアミノ保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、o-ブロモベンジルオキシカルボニル、(モノ−,ジ−,トリ−)クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert-アミルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−(フェニルアゾ)ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニルおよび８−キノリルオキシカルボニルなどのアシル基；ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル−低級アルキル基；２−ニトロフェニルチオおよび２,４−ジニトロフェニルチオなどのアリールチオ基；メタンスルホニルおよびp-トルエンスルホニルなどのアルキル−もしくはアリール−スルホニル基；Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどのジ−低級アルキルアミノ−低級アルキリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアル−低級アルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデンおよび３，３−ジメチル−５−オキシシクロヘキシリデンなどのシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリール−もしくはジアル−低級アルキルホスホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基；並びにトリメチルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００１３】
一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ,Ｎ�−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
【００１４】
一般式［１］のベンズイミダゾール誘導体またはその塩において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性体を包含し、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を包含するものである。
【００１５】
本発明化合物のうち、Ｒ¹が、水素原子または置換されていてもよいアルコキシ基；Ｒ²が水素原子または置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、アルキルチオもしくはアルキルスルフィニル基；Ｒ³が置換されていてもよいアルキル、アリールまたはアルアルキル基；ｍが２；ｎが１または２；ｐが１または２である化合物が好ましく、さらに、Ｒ¹が、水素原子またはアルコキシ基；Ｒ²が水素原子；Ｒ³がアルキル基または置換されていてもよいアリールもしくはアルアルキル基である化合物が好ましく、さらに、Ｒ¹が水素原子またはメトキシ基；Ｒ²が水素原子；Ｒ³がイソプロピル基、２−メトキシフェニル基または４−メトキシベンジル基である化合物が好ましい。
本発明化合物の代表化合物としては、例えば、以下の表に例示した化合物が挙げられる。
【００１６】
【化３】

【表１】

【００１７】
【表２】

【００１８】
【表３】

【００１９】
【表４】

【００２０】
【表５】

【００２１】
次に、一般式［１］のベンズイミダゾール誘導体またはその塩の製造法について説明する。
一般式［１］のベンズイミダゾール誘導体またはその塩は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることによって、例えば、以下に示す製造法によって製造できる。
【００２２】
製造法１
【化４】

【００２３】
製造法２
【化５】

【００２４】
製造法３
【化６】

【００２５】
製造法４
【化７】

【００２６】
製造法５
【化８】

【００２７】
製造法６
【化９】

【００２８】
「式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ａ、Ｂ、ｍ、ｎおよびｐは、前記したと同様の意味を有し、Ｒ⁴は、水素原子または置換されていてもよいアルキル、アリール、アルアルキル、アルケニルもしくは複素環式基を；Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³およびＸ⁴は、脱離基をそれぞれ示す。」
次に、各製造法について説明する。
【００２９】
製造法１
一般式［１］の化合物は、塩基の存在下、触媒の存在下または非存在下、一般式［２］の化合物を一般式［３］の化合物と反応させることで製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、テトラへドロン・レターズ(Tetrahedron.Letters)、第38巻、第3251〜3254頁(1975年)および新実験化学講座、第14巻、[I]、日本化学会編、第567〜611頁(1977年、丸善)に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；並びに水などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応に使用される塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよびtert-ブトキシカリウムなどが挙げられる。塩基の使用量は、一般式［２］の化合物に対して、それぞれ、等モル以上、好ましくは、1〜20倍モルであればよい。この反応で必要に応じて使用される触媒としては、通常知られている４級アンモニウム塩の相間移動触媒が用いられるが、好ましくは、硫酸水素テトラ−n-ブチルアンモニウムおよび臭化テトラ−n-ブチルアンモニウムなどが挙げられる。触媒の使用量は、一般式［２］の化合物に対して、0.01〜0.30倍モルであればよい。この反応において、一般式［３］の化合物の使用量は、一般式［２］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1〜20倍モルであればよい。
この反応は通常、−50〜200℃、好ましくは、0〜150℃で10分〜20時間実施すればよい。
【００３０】
製造法２
（１）一般式［６］の化合物は、塩基の存在下または非存在下、一般式［４］の化合物を一般式［５］の化合物またはその反応性誘導体と反応させることにより製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、実験化学講座、第22巻、日本化学会編、第137〜173頁(1992年、丸善)に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、水；塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；並びにピリジンなどのヘテロ芳香族類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応に使用される反応性誘導体としては、例えば、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミドおよび活性化エステルなどが挙げられる。
一般式［５］の化合物を遊離酸の形で使用する場合は、縮合剤の存在下に反応を行うことが好ましい。この反応に使用される縮合剤としては、例えば、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのＮ,Ｎ−ジアルキルカルボジイミド類；塩化チオニルなどのハロゲン化剤；クロロギ酸エチルエステルなどのハロゲン化アルキルエステル類；カルボニルジイミダゾールなどの活性化アミド化剤；並びにジフェニルリン酸アジドなどのアジド化剤などが挙げられる。縮合剤の使用量は、一般式［４］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。この反応で必要に応じ、使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]−７−ウンデセン(ＤＢＵ)、ピリジン、tert-ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび水素化ナトリウムなどの有機塩基または無機塩基が挙げられ、塩基の使用量は、一般式［４］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。一般式［５］の化合物の使用量は、一般式［４］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1〜20倍モルであればよい。
この反応は通常、−50〜200℃、好ましくは、−30〜100℃で、10分〜20時間実施すればよい。
【００３１】
（２）一般式［１ａ］の化合物は、一般式［６］の化合物を通常の還元反応に付すことにより製造することができる。
この還元反応は、自体公知の方法、例えば、新実験化学講座、第15巻、[II]、日本化学会編、第29〜244頁(1977年、丸善)に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；並びにメタノール、エタノールおよびイソプロパノールなどのアルコール類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応で使用される還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウムなどの水素化アルミニウム類；並びにジボランおよび水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素類などが挙げられる。還元剤の使用量は、一般式［６］の化合物に対して、0.5倍モル以上、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを使用する場合は、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体などのルイス酸の存在下に反応を行うことが好ましい。ルイス酸の使用量は、還元剤に対して、等モル以上、好ましくは、1〜20倍モルであればよい。
この反応は、通常−50〜200℃、好ましくは、0〜110℃で、10分〜20時間実施すればよい。
【００３２】
製造法３
（１）一般式［９］の化合物は、塩基の存在下または非存在下、縮合剤の存在下または非存在下、一般式［７］の化合物またはその反応性誘導体を一般式［８］の化合物と反応させることにより、製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、実験化学講座、第22巻、日本化学会編、第137〜173頁(1992年、丸善)に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、水；塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；並びにピリジンなどのヘテロ芳香族類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
反応性誘導体としては、例えば、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミドおよび活性化エステルなどが挙げられる。
一般式［７］の化合物を遊離酸の形で使用する場合は、縮合剤の存在下に反応を行うことが好ましい。この反応で使用される縮合剤としては、例えば、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのＮ,Ｎ−ジアルキルカルボジイミド類；塩化チオニルなどのハロゲン化剤；クロロギ酸エチルエステルなどのハロゲン化アルキルエステル類；カルボニルジイミダゾールなどの活性化アミド化剤；並びにジフェニルリン酸アジドなどのアジド化剤などが挙げられる。縮合剤の使用量は、一般式［７］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。この反応で必要に応じて使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]−７−ウンデセン(ＤＢＵ)、ピリジン、tert-ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび水素化ナトリウムなどの有機塩基または無機塩基が挙げられ、塩基の使用量は、一般式［７］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。一般式［８］の化合物の使用量は、一般式［７］の化合物またはその反応性誘導体に対して、等モル以上、好ましくは、1〜20倍モルであればよい。
この反応は、通常、−50〜200℃、好ましくは、−30〜100℃で、10分〜20時間実施すればよい。
【００３３】
（２）一般式［１ｂ］の化合物は、一般式［９］の化合物を通常の還元反応に付すことにより製造することができる。
この還元反応は、自体公知の方法、例えば、新実験化学講座、第15巻、[II]、日本化学会編、第29〜244頁(1977年、丸善)に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；並びにメタノール、エタノールおよびイソプロパノールなどのアルコール類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応に使用される還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウムなどの水素化アルミニウム類；並びにジボランおよび水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素類などが挙げられる。還元剤の使用量は、一般式［９］の化合物に対して、0.5倍モル以上、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを使用する場合は、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体などのルイス酸の存在下に反応を行うことが好ましい。この場合のルイス酸の使用量は、還元剤に対して等モル以上、好ましくは、1〜20倍モルであればよい。
この反応は、通常、−50〜200℃、好ましくは、0〜110℃で、10分〜20時間実施すればよい。
【００３４】
製造法４
一般式［１ｂ］の化合物は、塩基の存在下または非存在下、触媒の存在下または非存在下、一般式［１０］の化合物を一般式［８］の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応で必要に応じて用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]−７−ウンデセン(ＤＢＵ)、ピリジン、tert-ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび水素化ナトリウムなどの有機塩基または無機塩基が挙げられ、塩基の使用量は、一般式［１０］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1〜20倍モルであればよい。この反応で必要に応じて使用される触媒としては、例えば、ヨウ化カリウムおよびヨウ化ナトリウムなどが挙げられ、触媒の使用量は、一般式［１０］の化合物に対して、0.01〜10倍モル、好ましくは、0.1〜1倍モルであればよい。一般式［８］の化合物の使用量は、一般式［１０］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1〜20倍モルであればよい。
この反応は、通常、0〜200℃、好ましくは、20〜150℃で、10分〜20時間実施すればよい。
【００３５】
製造法５
一般式［１ｃ］の化合物は、塩基の存在下または非存在下、触媒の存在下または非存在下、一般式［４］の化合物に、一般式［１１］の化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応で必要に応じて用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]−７−ウンデセン(ＤＢＵ)、ピリジン、tert-ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび水素化ナトリウムなどの有機塩基または無機塩基が挙げられ、塩基の使用量は、一般式［４］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1〜20倍モルであればよい。この反応で必要に応じて用いられる触媒としては、例えば、ヨウ化カリウムおよびヨウ化ナトリウムなどが挙げられ、触媒の使用量は、一般式［４］の化合物に対して、0.01〜10倍モル、好ましくは、0.1〜1倍モルであればよい。一般式［１１］の化合物の使用量は、一般式［４］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1〜20倍モルであればよい。
この反応は、通常、0〜200℃、好ましくは、20〜150℃で、10分〜20時間実施すればよい。
【００３６】
Ｒ³が、置換されていてもよいアリールもしくは複素環式基の場合、一般式［１ｃ］の化合物は、塩基およびパラジウム触媒の存在下、一般式［４］の化合物に、一般式［１１］の化合物をカップリング反応させることにより製造することができる。
このカップリング反応は、自体公知の方法、例えば、テトラへドロン・レターズ(Tetrahedron.Letters)、第6367〜6370頁、第38巻、1997年に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、水；メタノール、エタノールおよびプロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応で使用される触媒は、例えば、酢酸パラジウム(II)またはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムなどのパラジウム触媒およびビス(シクロオクタジエン)ニッケル(０)などのニッケル触媒ならびに１,１�−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンおよび(ｓ)−(−)−２,２�−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１�−ビナフチルなどのホスフィン配位子が挙げられ、これらを組み合わせて使用してもよい。触媒の使用量は、一般式［４］の化合物に対して、0.001〜1.0倍モル、好ましくは、0.002〜0.5倍モルであればよい。この反応で使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]−７−ウンデセン(ＤＢＵ)、ピリジン、tert-ブトキシナトリウム、tert-ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび水素化ナトリウムなどの有機塩基または無機塩基およびそれらの水溶液が挙げられる。塩基の使用量は、一般式［４］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1.0〜3.0倍モルであればよい。一般式［１１］の化合物またはその塩の使用量は、一般式［４］の化合物またはその塩に対して、等モル以上、好ましくは、1.0〜3.0倍モルであればよい。
この反応は、通常、0〜200℃、好ましくは、20〜150℃で、10分〜20時間実施すればよい。
【００３７】
製造法６
一般式［１］の化合物は、塩基の存在下または非存在下、触媒の存在下または非存在下、一般式［１２］の化合物を一般式［１３］の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応で必要に応じて用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]−７−ウンデセン(ＤＢＵ)、ピリジン、tert-ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび水素化ナトリウムなどの有機塩基または無機塩基が挙げられ、塩基の使用量は、一般式［１２］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1〜20倍モルであればよい。この反応で必要に応じて使用される触媒としては、例えば、ヨウ化カリウムおよびヨウ化ナトリウムなどが挙げられ、触媒の使用量は、一般式［１２］の化合物に対して、0.01〜10倍モル、好ましくは、0.1〜1倍モルであればよい。一般式［１３］の化合物の使用量は、一般式［１２］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1〜20倍モルであればよい。
この反応は、通常、−10〜150℃、好ましくは、0〜50℃で、10分〜20時間実施すればよい。
【００３８】
上記の製造法１〜６において用いられる反応試薬または塩基は、それらの性質に応じ、それらを溶媒として用いることができる。一般式［２］〜［１３］の化合物は、塩として用いることもでき、それらの塩としては、一般式［１］の塩と同様の塩が挙げられる。また、一般式［２］〜［１３］の化合物において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらすべての異性体を使用することができ、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を使用することができる。
【００３９】
一般式［１］、［１ａ］、［１ｂ］、［１ｃ］、［２］〜［１３］の化合物において、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基またはカルボニル基を有する化合物は、予めこれらのヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基またはカルボニル基を通常の保護基で保護しておき、反応後、必要に応じて自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
【００４０】
一般式［１］、［１ａ］、［１ｂ］、［１ｃ］のベンズイミダゾール誘導体またはその塩は、例えば、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、スルホニル化反応、置換反応、脱水反応および加水分解反応など自体公知の方法を適宜組み合わせることによって、他の一般式［１］のベンズイミダゾール誘導体またはその塩に誘導することができる。
【００４１】
このようにして得られた一般式［１］、［１ａ］、［１ｂ］、［１ｃ］のベンズイミダゾール誘導体またはその塩は、抽出、晶出、蒸留およびカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって単離精製することができる。
【００４２】
次に、本発明化合物を製造原料である一般式［２］、［４］、［７］、［１０］および［１３］の化合物の製造法について説明する。
【００４３】
一般式［２］の化合物は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることによって、例えば、以下に示す製造法Ａによって製造できる。
【化１０】
製造法Ａ

「式中、Ｒ¹、Ｒ²およびｍは、前記したと同様の意味を有し、Ｒ⁵は、ヒドロキシル保護基を；Ｘ⁵は脱離基を、それぞれ示す。」
【００４４】
（１）一般式［1５］の化合物は、塩基の存在下または非存在下、一般式［1２］の化合物を一般式［1４］の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、製造法６と同様の方法で実施すればよい。
【００４５】
（２）一般式［２］の化合物は、一般式［１５］の化合物を通常の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
この脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、第10〜86頁[セオドラ・ダブリュー・グリーン(Theodra W.Green)(1981年)、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレテッド(John Wiley & Sons. Inc.)]に記載されている方法で実施すればよい。
【００４６】
一般式［７］の化合物は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることによって、例えば、以下に示す製造法Ｂによって製造できる。
【化１１】
製造法Ｂ

「式中、Ｒ¹、Ｒ²、ｍおよびｎは、前記したと同様の意味を有し、Ｒ⁶は、低級アルコキシ基、ジアルキルアミノもしくは環状アミノ基を；Ｘ⁶は、脱離基を、それぞれ示す。」
【００４７】
（１）一般式［１７］の化合物は、一般式［２］の化合物に一般式［１６］の化合物を塩基の存在下または非存在下で反応させることにより製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、新実験化学講座、第14巻、[I]、日本化学会編、第567〜611頁(1977年、丸善)に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
この反応で使用される溶媒としては、例えば、水；塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；tert-ブタノールなどの三級アルコール類；並びにピリジンなどのヘテロ芳香族類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応で必要に応じて用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、金属ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウムおよびtert-ブトキシカリウムなどの有機塩基または無機塩基が挙げられる。一般式［１６］の化合物および塩基の使用量は、一般式［２］の化合物に対して、それぞれ、等モル以上、好ましくは、1〜20倍モルであればよい。
この反応は通常、−50〜200℃、好ましくは、0〜150℃で、10分〜20時間実施すればよい。
【００４８】
（２）一般式［７］の化合物は、一般式［１７］の化合物を通常のエステルまたはアミドの加水分解反応に付すことにより製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、第152〜192頁[セオドラ・ダブリュー・グリーン(Theodra W.Green)(1981年)、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレテッド(John Wiley & Sons. Inc.)]に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
【００４９】
一般式［１０］の化合物は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることによって、例えば、以下に示す製造法Ｃによって製造できる。
【化１２】
製造法Ｃ

「式中、Ｒ¹、Ｒ²、ｍ、ｎおよびＸ²は、前記したと同様の意味を、それぞれ示す。」
【００５０】
（１）一般式［１８］の化合物は、一般式［７］の化合物を通常の還元反応に付すことにより製造することができる。
この還元反応は、自体公知の方法、例えば、新実験化学講座、第15巻、第26〜244頁(1977年、丸善)に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
【００５１】
（２）一般式［１０］の化合物は、一般式［１８］の化合物をハロゲン化剤またはスルホニル化剤と塩基の存在下または非存在下で反応させることにより製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；酢酸エチルなどのエステル類；並びにアセトニトリルなどのニトリル類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応で必要に応じて使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン、ピリジン、tert-ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび水素化ナトリウムなどの有機または無機塩基が挙げられる。必要に応じて使用されるハロゲン化剤としては、例えば、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、三塩化リン、五塩化リンおよび塩化チオニルなどが挙げられる。必要に応じて使用されるスルホニル化剤としては、例えば、メタンスルホニルクロリドおよびｐ−トルエンスルホニルクロリドなどが挙げられる。ハロゲン化剤またはスルホニル化剤および塩基の使用量は、一般式［１８］の化合物に対して、それぞれ、等モル以上、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。
この反応は、通常、−50〜200℃、好ましくは、0〜50℃で、10分〜30時間実施すればよい。
【００５２】
一般式［４］の化合物は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることによって、例えば、以下に示す製造法Ｄによって製造できる。
【化１３】
製造法Ｄ

「式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ａ、ｎ、ｐ、Ｘ²およびＸ⁴は、前記したと同様の意味を有し、Ｒ⁷は、アミノ保護基を、それぞれ示す。」
【００５３】
（１）一般式［１９］の化合物は、一般式［１２］の化合物を一般式［１３ａ］の化合物と塩基の存在下または不存在下で反応させることにより製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、製造法６と同様の方法で実施すればよい。
（２）一般式［４］の化合物は、一般式［１９］の化合物を通常の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
この脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、第218〜287頁[セオドラ・ダブリュー・グリーン(Theodra W.Green)(1981年)、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレテッド(John Wiley & Sons. Inc.)]に記載されている方法で実施すればよい。
【００５４】
（３）一般式［１９ａ］の化合物は、一般式［１０］の化合物を一般式［８ａ］の化合物と塩基の存在下または不存在下で反応させることにより製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、製造法４と同様の方法で実施すればよい。
【００５５】
（４）一般式［４］の化合物は、一般式［１９ａ］の化合物を通常の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
この脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、製造法Ｄ（２）と同様の方法で実施すればよい。
【００５６】
一般式［１３］の化合物は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることによって、例えば、以下に示す製造法Ｅによって製造できる。
【化１４】
製造法Ｅ

「式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ａ、B、ｍ、ｎ、ｐ、Ｘ⁴およびＸ⁶は、前記したと同様の意味を、それぞれ示す。」
【００５７】
（１）一般式［２２］の化合物は、一般式［２０］の化合物を一般式［２１］の化合物と塩基の存在下または不存在下に反応させることにより製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、製造法Ｂ（１）と同様の方法で実施すればよい。
【００５８】
（２）一般式［２３］の化合物は、一般式［２２］の化合物を通常のエステルもしくはアミドの加水分解反応に付すことにより製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、製造法Ｂ（２）と同様の方法で実施すればよい。
【００５９】
（３）一般式［２３］の化合物を、通常の還元反応に付すことにより、一般式［２４］の化合物を製造することができる。
この還元反応は、自体公知の方法、例えば、製造法Ｃ（１）と同様の方法で実施すればよい。
【００６０】
（４）一般式［１３］の化合物は、一般式［２４］の化合物をハロゲン化剤またはスルホニル化剤と塩基の存在下または不存在下で反応させることにより、製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、製造法Ｃ（２）と同様の方法で実施すればよい。
【００６１】
上記の製造法Ａ〜Ｅにおいて、一般式［２］、［７］、［１０］、［１２］、［１４］〜［２４］、［８ａ］、［１３ａ］および［１９ａ］の化合物は、塩として用いることもでき、それらの塩としては、一般式［１］の塩と同様の塩が挙げられる。また、一般式［２］、［７］、［１０］、［１２］、［１４］〜［２４］、［８ａ］、［１３ａ］および［１９ａ］の化合物において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらすべての異性体を使用することができ、また、水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を使用することができる。
【００６２】
一般式［２］、［４］、［７］、［１０］、［１２］〜［２４］、［８ａ］、［１３ａ］および［１９ａ］の化合物において、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基またはカルボニル基を有する化合物は、予めこれらのヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基またはカルボニル基を通常の保護基で保護しておき、反応後、必要に応じて自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
【００６３】
本発明化合物は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、固結・付着防止剤、滑沢剤、吸収・吸着担体、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤、被覆剤、吸収促進剤、ゲル化・凝固促進剤、光安定化剤、保存剤、防湿剤、乳化・懸濁・分散安定化剤、着色防止剤、脱酸素・酸化防止剤、矯味・矯臭剤、着色剤、起泡剤、消泡剤、無痛化剤、帯電防止剤、緩衝・pH調節剤などの各種医薬品添加物を配合して、経口剤（錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤など）、注射剤、坐剤、外用剤（軟膏剤、貼付剤など）、エアゾール剤などの医薬品製剤とすることができる。
【００６４】
上記各種薬剤は、通常の方法により製剤化される。
錠剤、散剤、顆粒剤などの経口用固形製剤は、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、無水第二リン酸カルシウム、部分アルファ化デンプン、コーンスターチおよびアルギン酸などの賦形剤；単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、水およびエタノールなどの結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸、かんてん末、デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；ステアリルアルコール、ステアリン酸、カカオバターおよび水素添加油などの崩壊抑制剤；ケイ酸アルミニウム、リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、タルク、無水ケイ酸などの固結防止・付着防止剤；カルナバロウ、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、硬化油、硬化植物油誘導体、胡麻油、サラシミツロウ、酸化チタン、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、リン酸水素カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールなどの滑沢剤；第4級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、尿素および酵素などの吸収促進剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびコロイド状ケイ酸などの吸収・吸着担体などの固形製剤化用医薬用添加物を用い、常法に従い調製すればよい。さらに錠剤は、必要に応じ、通常の剤皮を施した錠剤、例えば、、、糖衣錠、ゼラチン被包錠、胃溶性被覆錠、腸溶性被覆錠および水溶性フィルムコーティング錠とすることができる。
カプセル剤は、上記で例示した各種の医薬品と混合し、硬質ゼラチンカプセルまたは軟質カプセルなどに充填して調製される。
【００６５】
また、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤などの上記した各種の液体製剤化用添加物を用い、常法に従い調製して、水性または油性の懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシル剤とすることもできる。
坐剤は、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、ラノリン、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライドおよびウィテップゾールなどに適当な吸収促進剤を添加し調製すればよい。
【００６６】
注射剤は、例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、クエン酸、酢酸、リン酸、乳酸、乳酸ナトリウム、硫酸および水酸化ナトリウムなどの希釈剤；クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウムなどのpH調整剤および緩衝剤；ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸およびチオ乳酸などの安定化剤；食塩、ブドウ糖、マンニトールまたはグリセリンなどの等張化剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、プロピレングリコール、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、ウレタン、エタノールアミン、グリセリンなどの溶解補助剤；グルコン酸カルシウム、クロロブタノール、ブドウ糖、ベンジルアルコールなどの無痛化剤；および局所麻酔剤などの液体製剤化用の医薬品添加物を用い、常法に従い調製すればよい。
【００６７】
ペースト、クリームおよびゲル形態の軟膏剤は、例えば、白色ワセリン、ポリエチレン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコンおよびベントナイトなどの基剤；パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどの保存剤；安定剤；湿潤剤などの医薬品添加物を用い、常法により混合、製剤化すればよい。
貼付剤を製造する場合には、通常の支持体に上記軟膏、クリーム、ゲルまたはペーストなどを常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフおよび化学繊維からなる織布または不織布；軟質塩化ビニル、ポリエチレンおよびポリウレタンなどのフィルムまたは発泡体シートが使用できる。
【００６８】
上記製剤の投与方法は、特に限定されないが、製剤の形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度に応じて適宜決定される。
本発明製剤の有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件などに応じて適宜選択されるが、通常成人に対して1日0.1〜500mgを１回から数回に分割して投与すればよい。
【００６９】
次に、本発明の代表的化合物の薬理作用について述べる。
［脳梗塞モデルに対する効果］
１．ラット中大脳動脈永久閉塞モデルの作製
ラット中大脳動脈永久閉塞モデルは田村らの方法［脳卒中実験ハンドブック、第91頁〜第97頁（1990、アイピーシー）］を一部変更して実施した。実験動物にはSDラット（日本エスエルシー）の10〜11週齢（体重350ｇ前後）を使用した。手術はハロセン麻酔（5％導入、2％維持）下で行った。ラットを手術台上に側臥位に固定し、外耳孔と外眼角の中間を皮膚切開した。側頭筋を頭蓋骨から剥離し、側頭骨底部に電気ドリルで直径2mm程度の小孔を開けた。次に、硬膜を切開し、嗅索の上を横切る中大脳動脈本幹を嗅索の内側部でクリッピングした後、バイポーラ摂子により電気凝固し、切断した。
２．有効性の評価
被検化合物は、虚血直後に0.1mg/kgを尾静脈より投与した。虚血48時間後に全脳を摘出し、ブレインスライサ（RBS-01,ASI Instruments Inc.）を用いて、大脳全球より２mm厚の環状断スライスを中大脳動脈の起始部から吻側方向に3枚、尾側方向に3枚（計6枚）作製した。１％ＴＴＣ（2,3,5,-Triphenyl-2H-Tetrazolium Chloride 関東化学）リン酸緩衝溶液にスライスを浸漬、染色後、10％中性緩衝ホルマリン液（和光純薬）中で固定した。染色した各切片を画像処理システム（C-IMAGING 1280, Compix Inc.）を用いて大脳皮質梗塞面積を測定し、６切片の大脳皮質梗塞面積の総和×２mmを大脳皮質梗塞体積として評価を実施した。対照群には、生理食塩水を投与した。被検化合物の梗塞巣抑制効果は、次式より求めた。
抑制率=（1−被検化合物投与群の大脳皮質梗塞体積／対照群の大脳皮質梗塞体積）×100
測定結果を表６に示す。なお、被検薬剤として使用した本有効成分の表示は、実施例に記載の化合物番号で示す。
【００７０】
【表６】

【００７１】
【実施例】
次に本発明を実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、溶離液における混合比は、すべて容量比であり、また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、B.W.シリカゲル、BW-127ZH（富士シリシア化学社製）を用いた。
【００７２】
実施例１
１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.50gを50％（W/V）水酸化ナトリウム水溶液10mLおよびトルエン2.5mLに懸濁させ、この懸濁液に硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム0.13gおよび１−（２−クロロエチル）−４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン・二塩酸塩1.40gを順次加え、20分間加熱還流した。反応混合物を水およびトルエンの混合液中に導入し、有機層を分取した。さらに水層をトルエンで抽出し、分取した有機層をあわせ飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：エタノール＝50：1〜20：1］で精製し、油状の１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.76ｇを得た。
IR(neat)cm^-1：2939, 1612, 1500, 1459
NMR(CDCl₃)δ値：2.41(8H,s), 2.56(2H,t,J=6Hz), 3.41(2H,s), 3.50(2H,t,J=6Hz), 3.77(2H,t,J=5Hz), 3.79(3H,s), 4.32(2H,t,J=6Hz), 6.84(2H,d,J=9Hz), 7.1-7.5(5H,m), 7.6-7.9(1H,m), 7.98(1H,s)
【００７３】
実施例２〜８
実施例１と同様にして以下の化合物を得た。
No.2
２−メトキシ−１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm^-1：1552, 1436, 1413, 745
NMR(CDCl₃)δ値：2.39(8H,s), 2.48(2H,t,J=6Hz), 3.41(2H,s), 3.51(2H,t,J=6Hz), 3.71(2H,t,J=5Hz), 3.80(3H,s), 4.13(2H,t,J=5Hz), 4.18(3H,s), 6.84(2H,d,J=9Hz), 7.0-7.4(3H,m), 7.21(2H,d,J=9Hz), 7.4-7.7(1H,m)
No.3
１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm^-1：2933, 1511, 1460, 1247
NMR(CDCl₃)δ値：2.38(8H,s), 2.47(2H,t,J=5Hz), 2.79(3H,s), 3.41(2H,s), 3.50(2H,t,J=5Hz), 3.74(2H,t,J=6Hz), 3.80(3H,s), 4.25(2H,t,J=6Hz), 6.84(2H,d,J=9Hz), 7.0-7.4(5H,m), 7.5-7.9(1H,m)
No.4
６−メトキシ−１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm^-1：2937, 1506, 1247
NMR(CDCl₃)δ値：2.41(8H,s), 2.50(2H,t,J=5Hz), 3.41(2H,s), 3.51(2H,t,J=5Hz), 3.76(2H,t,J=5Hz), 3.79(3H,s), 3.86(3H,s), 4.25(2H,t,J=5Hz), 6.6-7.0(3H,m), 7.0-7.4(3H,m), 7.64(1H,d,J=8Hz), 7.86(1H,s)
No.5
５−メトキシ−１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm^-1：1512, 1497, 1247, 1145
NMR(CDCl₃)δ値：2.43(8H,s), 2.50(2H,t,J=6Hz), 3.43(2H,s), 3.50(2H,t,J=6Hz), 3.77(2H,t,J=5Hz), 3.80(3H,s), 3.86(3H,s), 4.28(2H,t,J=5Hz), 6.84(2H,d,J=9Hz), 7.0-7.5(5H,m), 7.92(1H,s)
No.6
１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm^-1：1519, 1456, 1246, 750
NMR(CDCl₃)δ値：2.38(8H,s), 2.46(2H,t,J=6Hz), 2.62(3H,s), 3.40(2H,s), 3.46(2H,t,J=6Hz), 3.73(2H,t,J=5Hz), 3.80(3H,s), 4.27(2H,t,J=5Hz), 6.84(2H,d,J=9Hz), 7.0-7.4(5H,m), 7.4-7.8(1H,m)
No.7
１−｛２−［２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm^-1：2938, 2812, 1496, 745
NMR(CDCl₃)δ値：2.42(8H,s), 2.51(2H,t,J=5Hz), 3.48(2H,s), 3.51(2H,t,J=5Hz), 3.78(2H,t,J=5Hz), 4.33(2H,t,J=5Hz), 7.0-7.6(8H,m), 7.6-7.9(1H,m), 7.98(1H,s)
No.8
５，６−ジメトキシ−１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm^-1：2938, 1509, 1491, 755
NMR(CDCl₃)δ値：2.42(8H,s), 2.51(2H,t,J=6Hz), 3.42(2H,s), 3.52(2H,t,J=6Hz), 3.78(2H,t,J=5Hz), 3.79(3H,s), 3.93(3H,s), 3.94(3H,s), 4.27(2H,t,J=5Hz), 6.84(2H,d,J=9Hz), 7.21(2H,d,J=9Hz), 7.26(2H,s), 7.83(1H,s)
【００７４】
実施例９
１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.74gをエタノール10mLに溶解させ、この溶液に1.9mol/L乾燥塩化水素−エタノール溶液4.0mLを加え、室温で12時間攪拌した。析出晶を濾取し、乾燥させ、１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・三塩酸塩0.88gを得た。
融点：246.0〜247.0℃(分解)
IR(KBr)cm^-1：3446, 2610, 2566, 1265
NMR(DMSO-d₆)δ値：3.2-4.1(14H,m), 3.79(3H,s), 4.2-4.5(2H,m), 4.6-4.9(2H,m), 7.01(2H,d,J=9Hz), 7.4-8.2(6H,m), 9.83(1H,s)
【００７５】
実施例１０〜１１
実施例９と同様にして以下の化合物を得た。
No.10
２−メトキシ−１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・三塩酸塩
融点：204.0〜218.0℃
IR(KBr)cm^-1：3398, 2565, 1696
NMR(DMSO-d₆)δ値：2.8-4.2(22H,m), 4.2-4.5(2H,m), 6.7-7.4(6H,m), 7.54(2H,d,J=9Hz)
No.11
１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・三塩酸塩
融点：202.0〜212.0℃
IR(KBr)cm^-1：3412, 2934, 2528, 1464
NMR(DMSO-d₆)δ値：2.98(3H,s), 3.1-4.0(16H,m), 3.80(3H,s), 4.1-4.5(2H,m), 4.6(3H,brs), 7.03(2H,d,J=9Hz), 7.2-8.0(6H,m)
【００７６】
実施例１２
６−メトキシ−１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール1.31gを酢酸エチル20mLに溶解させ、この溶液にフマル酸0.72gを加え、室温で3時間攪拌した。析出晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥させ、６−メトキシ−１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・二フマル酸塩1.78gを得た。
融点：171.5〜172.0℃
IR(KBr)cm^-1： 3422, 1677, 647
NMR(DMSO-d₆)δ値： 2.2-2.8(10H,m), 3.46(2H,s), 3.50(2H,t,J=6Hz), 3.6-4.0(8H,m), 4.35(2H,t,J=5Hz), 6.61(4H,s), 6.7(4H,brs), 6.78(1H,dd,J=9,3), 6.89(1H,d,J=9Hz), 7.15(1H,d,J=3Hz), 7.21(2H,d,J=9Hz), 7.47(1H,d,J=9Hz), 8.04(1H,s)
【００７７】
実施例１３〜１６
実施例１２と同様にして以下の化合物を得た。
No.13
５−メトキシ−１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・二フマル酸塩
融点：157.0〜158.5℃
IR(KBr)cm^-1： 3419, 1682, 647
NMR(DMSO-d₆)δ値： 2.2-3.0(10H,m), 3.3-3.6(4H,m), 3.6-4.0(8H,m), 4.35(2H,t,J=5Hz), 6.0(4H,brs), 6.60(4H,s), 6.7-7.0(3H,m), 7.0-7.4(3H,m), 7.48(1H,d,J=9Hz), 8.10(1H,s)
No.14
５，６−ジメトキシ−１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・二フマル酸塩融点：154.0〜156.0℃
IR(KBr)cm^-1：3421, 1684, 1255, 648
NMR(DMSO-d₆)δ値：2.0-2.8(10H,m), 3.2-4.0(15H,m), 4.35(2H,t,J=5Hz), 6.62(4H,s), 6.90(2H,d,J=9Hz), 7.15(2H,s), 7.25(2H,d,J=9Hz), 7.99(1H,s), 8.7(4H,brs)
No.15
１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール・二フマル酸塩
融点：163.0〜166.5℃
IR(KBr)cm^-1： 3418, 1682, 984, 647
NMR(DMSO-d₆)δ値： 2.35(8H,s), 2.4-2.8(5H,m), 3.3-3.6(4H,m), 3.68(2H,t,J=5Hz), 3.75(3H,s), 4.36(2H,t,J=5Hz), 5.9(4H,brs), 6.61(4H,s), 6.89(2H,d,J=9Hz), 7.0-7.4(4H,m), 7.4-7.7(2H,m)
No.16
１−｛２−［２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール・フマル酸塩
融点：169.0〜171.0℃
IR(KBr)cm^-1： 1712, 1290, 1173, 633
NMR(DMSO-d₆)δ値： 2.2-2.5(2H,m), 2.50(8H,s), 3.46(2H,s), 3.50(2H,t,J=6Hz), 3.74(2H,t,J=5Hz), 4.40(2H,t,J=5Hz), 6.61(4H,s), 7.0-7.5(7H,m), 7.5-7.8(2H,m), 8.18(1H,s)
【００７８】
実施例１７
４−メトキシフェニル酢酸0.66gを塩化メチレン5mLに溶解させ、この溶液に氷冷下、塩化オキザリル0.38mLおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.01mLを加え、室温で1時間攪拌した。次いで、減圧下に溶媒を留去した後、塩化メチレン5mLに溶解させ、この溶液に２−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）エチル ２−（４−ピペリジニル）エチル エーテル1.00ｇおよびトリエチルアミン1.27mLを塩化メチレン10mLに溶解させた溶液を氷冷下滴下し、室温で24時間攪拌した。ついで、この反応混合物に水を加え、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH12に調整した後、有機層を分取した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝20：1］で精製し、油状の１−（４−｛２−［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）エトキシ］エチル｝−１−ピペリジニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１−エタノン0.91gを得た。
得られた油状物0.91gをテトラヒドロフラン10mLに溶解させ、この溶液を水素化リチウムアルミニウム0.12gのテトラヒドロフラン５mL懸濁液に氷冷下滴下し、同温度で1時間攪拌した。次いで、この反応混合物に酢酸エチルおよび氷を加え、さらに50％水酸化ナトリウム水溶液を加え、不溶物を溶解させた後、有機層を分取した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝20：1〜10：1］で精製し、油状の１−（２−｛２−［１−（４−メトキシフェネチル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.36gを得た。
IR(neat)cm^-1：2928, 1513, 1246, 1119
NMR(CDCl₃)δ値：0.7-2.4(9H,m), 2.2-3.2(6H,m), 3.42(2H,t,J=6Hz), 3.74(2H,t,J=5Hz), 3.79(3H,s), 4.33(2H,t,J=5Hz), 6.82(2H,d,J=9Hz), 7.12(2H,d,J=9Hz), 7.2-7.6(3H,m), 7.6-8.0(1H,m), 7.97(1H,s)
【００７９】
実施例１８
実施例１７と同様にして以下の化合物を得た。
１−（２−｛［１−（４−メトキシフェネチル）−４−ピペリジニル］メトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm^-1：2932, 1513, 1246, 746
NMR(CDCl₃)δ値：0.8-2.2(7H,m), 2.2-3.2(6H,m), 3.23(2H,d,J=5Hz), 3.74(2H,t,J=5Hz), 3.77(3H,s), 4.31(2H,t,J=5Hz), 6.81(2H,d,J=9Hz), 7.11(2H,d,J=9Hz), 7.0-7.6(3H,m), 7.6-8.0(1H,m), 7.97(1H,s)
【００８０】
実施例１９
１−（２−｛２−［１−（４−メトキシフェネチル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.36gを酢酸エチル5mLに溶解させ、この溶液に3.5mol/L乾燥塩化水素−酢酸エチル溶液0.6mLを加え、室温で1時間攪拌した。析出晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥させ、１−（２−｛２−［１−（４−メトキシフェネチル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・二塩酸塩0.28gを得た。
融点：146.0〜148.0℃
IR(KBr)cm^-1：3468, 2540, 1501, 1126
NMR(DMSO-d₆)δ値：1.0-2.4(7H,m), 2.6-4.2(15H,m), 4.4-5.0(2H,m), 6.80(2H,d,J=9Hz), 7.20(2H,d,J=9Hz), 7.4-7.8(3H,m), 7.9-8.2(1H,m), 9.68(1H,s), 11.6(2H,brs)
【００８１】
実施例２０
実施例１９と同様にして以下の化合物を得た。
１−（２−｛［１−（４−メトキシフェネチル）−４−ピペリジニル］メトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・二塩酸塩
融点：176.5〜178.0℃
IR(KBr)cm^-1：2530, 1511, 1244, 1128
NMR(DMSO-d₆)δ値：1.0-2.0(5H,m), 2.5-4.0(15H,m), 4.43(2H,t,J=5Hz), 6.89(2H,d,J=8Hz), 7.18(2H,d,J=8Hz), 7.0-7.4(2H,m), 7.4-7.9(2H,m), 8.19(1H,s), 10.2(2H,brs)
【００８２】
実施例２１
２−［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エトキシ］−１−エタノール1.0gを塩化メチレン5.0mLに溶解させ、この溶液に氷冷下、トリエチルアミン0.74mLおよびメタンスルホニルクロリド0.41mLを加え、同温度で1.5時間攪拌した。次いで、反応混合物に塩化メチレンおよび水を加え、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH10に調整した後、有機層を分取した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド4.0mLに溶解させ、この溶液に炭酸カリウム0.94gおよび１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン1.8gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液4.0mLを順次加え、100℃で30分間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：エタノール＝50：1〜20：1］で精製し、油状の１−（２−｛２−［４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.47gを得た。
IR(neat)cm^-1：1459, 1128, 748
NMR(CDCl₃)δ値：2.43(8H,s), 2.52(2H,t,J=6Hz), 3.41(2H,s), 3.52(2H,t,J=6Hz), 3.79(2H,t,J=5Hz), 3.84(3H,s), 3.86(6H,s), 4.32(2H,t,J=5Hz), 6.54(2H,s), 7.0-7.6(3H,m), 7.6-8.0(1H,m), 8.00(1H,s)
【００８３】
実施例２２
実施例２１と同様にして以下の化合物を得た。
１−（２−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm^-1：2812, 1316, 1155, 760
NMR(CDCl₃)δ値：2.36(8H,s), 2.44(2H,t,J=5Hz), 3.04(3H,s), 3.42(2H,s), 3.45(2H,t,J=5Hz), 3.74(2H,t,J=5Hz), 4.58(2H,t,J=5Hz), 6.98(2H,d,J=9Hz), 7.1-7.6(5H,m), 7.6-7.9(1H,m)
【００８４】
実施例２３
１−（２−｛２−［４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.47gを酢酸エチル10mLに溶解させ、この溶液にフマル酸0.24gを加え、室温で12時間攪拌した。析出晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥させ、１−（２−｛２−［４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・二フマル酸塩0.57gを得た。
融点：168.0〜169.0℃
IR(KBr)cm^-1： 3419, 1682, 1125, 648
NMR(DMSO-d₆)δ値： 2.0-2.8(10H,m), 3.42(2H,s), 3.51(2H,t,J=5Hz), 3.6-5.0(13H,m), 6.59(2H,s), 6.61(4H,s), 7.0-7.4(2H,m), 7.4-7.8(2H,m), 8.17(1H,s)
【００８５】
実施例２４
１−（２−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール1.91gを酢酸エチル20mLに溶解させ、この溶液に3.5mol/L乾燥塩化水素−酢酸エチル溶液5.5mLを加え、室温で30分間攪拌した。析出晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥させ、１−（２−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール・三塩酸塩1.76gを得た。
融点：202.0〜216.5℃(分解)
IR(KBr)cm^-1：3383, 2918, 1317, 1143
NMR(DMSO-d₆)δ値：3.0-4.0(17H,m), 4.2-4.6(2H,m), 4.6-5.0(2H,m), 5.6(3H,brs), 7.2-8.2(8H,m)
【００８６】
実施例２５
１−（４−メトキシベンジル）−１，４−ジアゼパン0.89gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド9.0mLに溶解させ、この溶液に炭酸カリウム1.4g、１−［２−（２−クロロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.89gおよびヨウ化ナトリウム0.2gを順次加え、80℃で4.5時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、クロロホルムおよび水の混合液中に導入し、有機層を分取した。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝50：1〜10：1］で精製し、油状の１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.76gを得た。
IR(neat)cm^-1： 1510, 1246, 747
NMR(CDCl₃)δ値： 1.6-2.0(1H,m), 2.0-2.4(1H,m), 2.4-3.0(10H,m), 3.49(2H,t,J=6Hz), 3.55(2H,s), 3.78(2H,t,J=5Hz), 3.79(3H,s), 4.32(2H,t,J=5Hz), 6.84(2H,d,J=9Hz), 7.0-7.6(5H,m), 7.6-7.9(1H,m), 7.99(1H,s)
【００８７】
実施例２６〜３１
実施例２５と同様にして以下の化合物を得た。
No.26
１−（２−｛２−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm^-1：1515, 1264, 1139, 750
NMR(CDCl₃)δ値：2.42(8H,s), 2.51(2H,t,J=5Hz), 3.42(2H,s), 3.52(2H,t,J=5Hz), 3.79(2H,t,J=5Hz), 3.87(3H,s), 3.89(3H,s), 4.33(2H,t,J=5Hz), 6.6-7.0(3H,m), 7.0-7.6(3H,m), 7.6-8.0(1H,m), 7.99(1H,s)
No.27
１−｛２−［２−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm^-1：3387, 2966, 2617, 1117
NMR(CDCl₃)δ値：1.03(6H,d,J=7Hz), 2.47(8H,s), 2.1-3.0(3H,m), 3.52(2H,t,J=6Hz), 3.79(2H,t,J=5Hz), 4.33(2H,t,J=5Hz), 7.0-7.6(3H,m), 7.6-8.0(1H,m), 7.98(1H,s)
No.28
１−（２−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペリジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm^-1：2934, 1509, 1459, 1246
NMR(CDCl₃)δ値：1.4-2.8(7H,m), 2.55(2H,t,J=6Hz), 2.7-3.3(2H,m), 3.56(2H,t,J=6Hz), 3.78(3H,s), 3.80(2H,t,J=5Hz), 4.34(2H,t,J=5Hz), 6.83(2H,d,J=9Hz), 7.13(2H,d,J=9Hz), 7.0-7.6(3H,m), 7.6-8.0(1H,m), 8.00(1H,s)
No.29
１−｛２−［２−（４−ベンジル−１−ピペリジニル）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm^-1：3421, 2925, 1497, 745
NMR(CDCl₃)δ値：0.9-2.5(7H,m), 2.3-2.8(4H,m), 2.6-3.1(2H,m), 3.51(2H,t,J=6Hz), 3.77(2H,t,J=5Hz), 4.32(2H,t,J=5Hz), 7.0-7.6(8H,m), 7.6-8.0(1H,m), 7.98(1H,s)
No.30
１−（２−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm^-1：1501, 1458, 1245, 746
NMR(CDCl₃)δ値：2.3-2.8(6H,m), 2.7-3.3(4H,m), 3.56(2H,t,J=6Hz), 3.76(3H,s), 3.81(2H,t,J=5Hz), 4.35(2H,t,J=5Hz), 6.85(4H,s), 7.0-7.6(3H,m), 7.6-8,0(1H,m), 8.00(1H,s)
No.31
１−（２−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm^-1：1499, 1458, 1241, 750
NMR(CDCl₃)δ値：2.4-2.8(6H,m), 2.8-3.3(4H,m), 3.56(2H,t,J=6Hz), 3.82(2H,t,J=6Hz), 3.86(3H,s), 4.35(2H,t,J=6Hz), 6.7-7.2(4H,m), 7.1-7.6(3H,m), 7.6-8,0(1H,m), 8.00(1H,s)
【００８８】
実施例３２
１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.73gを酢酸エチル7.0mLに溶解させ、この溶液にフマル酸0.42gを加え、室温で12時間攪拌した。析出晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥させ、１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・二フマル酸塩0.47gを得た。
融点：132.0〜135.0℃(分解)
IR(KBr)cm^-1： 3429, 1684, 1612, 648
NMR(DMSO-d₆)δ値： 1.4-2.0(2H,m), 2.4-3.0(10H,m), 3.4-4.0(6H,m), 3.75(3H,s), 4.01(2H,t,J=5Hz), 6.59(4H,s), 6.7(4H,brs), 6.90(2H,d,J=9Hz), 7.0-7.4(4H,m), 7.4-7.8(2H,m), 8.20(1H,s)
【００８９】
実施例３３〜３４
実施例３２と同様にして以下の化合物を得た。
No.33
１−（２−｛２−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・二フマル酸塩
融点：117.0〜120.0℃
IR(KBr)cm^-1：3422, 1678, 1271, 648
NMR(DMSO-d₆)δ値：2.2-2.8(10H,m), 3.3-3.8(12H,m), 4.41(2H,t,J=8Hz), 6.62(4H,s), 6.7-7.1(3H,m), 7.1-7.4(2H,m), 7.4-7.8(2H,m), 8.20(1H,s)
No.34
１−｛２−［２−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール・二フマル酸塩
融点：160.0〜162.0℃
IR(KBr)cm^-1：3420, 1716, 983, 647
NMR(DMSO-d₆)δ値：1.10(6H,d,J=6Hz), 2.2-2.7(8H,s), 2.4-2.9(2H,m), 2.8-3.3(1H,m), 3.50(2H,t,J=5Hz), 3.75(2H,t,J=5Hz), 4.41(2H,t,J=5Hz), 6.58(4H,s), 7.1-7.5(2H,m), 7.5-8.0(2H,m), 8.21(1H,s), 9.0(4H,brs)
【００９０】
実施例３５
１−（２−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペリジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.63gを酢酸エチル10mLに溶解させ、この溶液にシュウ酸0.15gを加え、室温で12時間攪拌した。析出晶を濾取し、酢酸エチル−イソプロピルアルコールで洗浄した後、乾燥させ、１−（２−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペリジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・シュウ酸塩0.55gを得た。
融点：143.0〜145.0℃
IR(KBr)cm^-1： 1638, 1513, 1247, 1183
NMR(DMSO-d₆)δ値： 1.4-2.2(4H,m), 2.3-3.6(7H,m), 3.73(3H,s), 3.7-4.0(4H,m), 4.46(2H,t,J=5Hz), 6.7(2H,brs), 6.87(2H,d,J=9Hz), 7.13(2H,d,J=9Hz), 6.9-7.4(2H,m), 7.4-7.9(2H,m), 8.36(1H,s)
【００９１】
実施例３６〜３７
実施例３５と同様にして以下の化合物を得た。
No.36
１−｛２−［２−（４−ベンジル−１−ピペリジニル）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール・シュウ酸塩
融点：125.0〜127.0℃
IR(KBr)cm^-1：3422, 2927, 1637, 1618
NMR(DMSO-d₆)δ値：1.0-2.0(5H,m), 2.3-2.9(4H,m), 2.9-3.4(4H,m), 3.4-4.0(4H,m), 4.44(2H,t,J=5Hz), 6.8(2H,brs), 6.8-7.5(7H,m), 7.4-7.8(2H,m), 8.23(1H,s)
No.37
１−（２−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・シュウ酸塩
融点：158.0〜159.0℃
IR(KBr)cm^-1：1512, 1252, 1218, 1124
NMR(CDCl₃)δ値：2.4-2.8(6H,m), 2.8-3.2(4H,m), 3.59(2H,t,J=5Hz), 3.77(3H,s), 3.85(2H,t,J=5Hz), 4.37(2H,t,J=5Hz), 6.85(4H,s), 7.0-7.5(3H,m), 7.6-7.9(1H,m), 8.01(1H,s)
【００９２】
実施例３８
１−（２−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.41gを酢酸エチル5.0mLに溶解させ、この溶液にｐ−トルエンスルホン酸・一水和物0.63gを加え、室温で12時間攪拌した。析出晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥させ、１−（２−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・三ｐ−トルエンスルホン酸塩0.71gを得た。
融点：173.0〜174.0℃
IR(KBr)cm^-1： 3426, 1208, 1128, 1101
NMR(DMSO-d₆)δ値： 2.31(9H,s), 3.4-5.0(19H,m), 6.8-8.0(20H,m), 9.97(1H,s)
【００９３】
実施例３９
１−｛２−［（４−ピペリジニル）メトキシ］エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.90gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド6.3mLに溶解させ、この溶液に２−ヨードプロパン0.42mLおよび炭酸カリウム0.72gを加え、70℃で2時間攪拌した。反応混合物を水30mLおよび酢酸エチル20mLの混合液中に導入した後、有機層を分取した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝10：1〜4：1］で精製し、油状の１−｛２−［（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）メトキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.44gを得た。
IR(neat)cm^-1：3398, 2930, 1490, 745
NMR(CDCl₃)δ値：1.02(6H,d,J=6Hz), 0.8-1.8(5H,m), 1.8-2.3(2H,m), 2.3-3.1(3H,m), ,3.22(2H,d,J=5Hz), 3.73(2H,t,J=5Hz), 4.31(2H,t,J=5Hz), 7.0-7.6(3H,m), 7.6-8.0(1H,m), 7.97(1H,s)
【００９４】
実施例４０〜５２
実施例３９と同様にして以下の化合物を得た。
No.40
１−｛２−［２−（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
NMR(CDCl₃)δ値：1.02(6H,d,J=6Hz), 0.8-2.3(10H,m), 2.5-3.0(2H,m), 3.41(2H,t,J=6Hz), 3.73(2H,t,J=5Hz), 4.32(2H,t,J=5Hz), 7.1-7.5(3H,m), 7.6-7.9(1H,m), 7.96(1H,s)
No.41
１−（２−｛［１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−４−ピペリジニル］メトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm^-1：2938, 1460, 1127
NMR(CDCl₃)δ値：0.8-2.4(7H,m), 2.6-3.1(2H,m), 3.24(2H,d,J=5Hz), 3.36(2H,s), 3.75(2H,t,J=5Hz), 3.86(9H,s), 4.31(2H,t,J=5Hz), 6.52(2H,s), 7.0-7.6(3H,m), 7.6-8.0(1H,m), 7.95(1H,s)
No.42
１−｛２−［２−（１−ベンズヒドリル−４−ピペリジニル）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm^-1：2922, 1491, 1450, 1116
NMR(CDCl₃)δ値：0.8-2.1(9H,m), 2.3-3.1(2H,m), 3.36(2H,t,J=6Hz), 3.66(2H,t,J=5Hz), 4.20(1H,s), 4.23(2H,t,J=5Hz), 6.6-7.6(13H,m), 7.6-8.0(1H,m), 7.91(1H,s)
No.43
１−（２−｛２−［４−（３−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm^-1：1494, 1455, 1265, 746
NMR(CDCl₃)δ値：2.43(8H,s), 2.51(2H,t,J=6Hz), 3.46(2H,s), 3.52(2H,t,J=6Hz), 3.78(2H,t,J=5Hz), 3.81(3H,s), 4.33(2H,t,J=5Hz), 6.7-7.0(3H,m), 7.0-7.6(4H,m), 7.6-8.0(1H,m), 7.99(1H,s)
No.44
１−（２−｛２−［１−（４−メトキシベンジル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm^-1：1513, 1498, 1247, 1108
NMR(CDCl₃)δ値：0.8-2.4(9H,m), 2.6-3.2(2H,m), 3.38(2H,t,J=6Hz), 3.41(2H,s), 3.73(2H,t,J=5Hz), 3.80(3H,s), 4.31(2H,t,J=5Hz), 6.84(2H,d,J=9Hz), 7.0-7.6(5H,m), 7.6-8.0(1H,m), 7.95(1H,s)
No.45
１−（２−｛［１−（４−メトキシベンジル）−４−ピペリジニル］メトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm^-1：2936, 1509, 1247, 746
NMR(CDCl₃)δ値：0.8-2.0(7H,m), 2.6-3.1(2H,m), 3.21(2H,d,J=5Hz), 3.41(2H,s), 3.72(2H,t,J=5Hz), 3.79(3H,s), 4.31(2H,t,J=5Hz), 6.83(2H,d,J=9Hz), 7.0-7.6(5H,m), 7.6-8.0(1H,m), 7.96(1H,s)
No.46
１−｛２−［（１−ベンズヒドリル−４−ピペリジニル）メトキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(KBr)cm^-1：1496, 1116, 742, 704
NMR(CDCl₃)δ値：0.8-2.2(7H,m), 2.6-3.1(2H,m), 3.23(2H,d,J=5Hz), 3.73(2H,t,J=5Hz), 4.22(1H,s), 4.31(2H,t,J=5Hz), 6.8-7.6(13H,m), 7.6-8.0(1H,m), 7.95(1H,s)
No.47
１−（２−｛２−［１−（３−メトキシベンジル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm^-1：2923, 1493, 1265, 745
NMR(CDCl₃)δ値：0.8-2.3(9H,m), 2.5-3.1(2H,m), 3.40(2H,t,J=6Hz), 3.44(2H,s), 3.73(2H,t,J=5Hz), 3.81(3H,s), 4.31(2H,t,J=5Hz), 6.6-7.0(3H,m), 7.0-7.6(4H,m), 7.6-8.0(1H,m), 7.95(1H,s)
No.48
１−（２−｛２−［１−（２−メトキシベンジル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm^-1：2924, 1492, 1450, 1244
NMR(CDCl₃)δ値：0.8-1.7(5H,m), 1.7-2.7(4H,m), 2.7-3.2(2H,m), 3.39(2H,t,J=6Hz), 3.66(2H,s), 3.72(2H,t,J=5Hz), 3.84(3H,s), 4.32(2H,t,J=5Hz), 6.89(1H,d,J=8Hz), 6.93(1H,d,J=8Hz), 7.0-7.6(5H,m), 7.6-8.0(1H,m), 7.95(1H,s)
No.49
１−（２−｛２−［１−（４−ニトロベンジル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm^-1：2926, 1519, 1495, 1345
NMR(CDCl₃)δ値：0.6-2.3(9H,m), 2.4-3.0(2H,m), 3.41(2H,t,J=6Hz), 3.53(2H,s), 3.74(2H,t,J=5Hz), 4.33(2H,t,J=5Hz), 7.1-7.7(3H,m), 7.48(2H,d,J=8Hz), 7.6-8.1(1H,m), 7.96(1H,s), 8.16(2H,d,J=8Hz)
No.50
１−（２−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
NMR(CDCl₃)δ値：2.41(8H,s), 2.51(2H,t,J=5Hz), 3.44(2H,s), 3.52(2H,t,J=5Hz), 3.78(2H,t,J=5Hz), 4.33(2H,t,J=5Hz), 7.03(2H,d,J=9Hz), 7.1-7.6(5H,m), 7.6-8.0(1H,m), 7.99(1H,s)
No.51
４−［（４−｛２−［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エトキシ］エチル｝−１−ピペラジニル）メチル］フェノール
IR(neat)cm^-1：2817, 1504, 747
NMR(CDCl₃)δ値：2.42(8H,s), 2.49(2H,t,J=6Hz), 3.40(2H,s), 3.51(2H,t,J=6Hz), 3.76(2H,t,J=5Hz), 4.30(2H,t,J=5Hz), 6.71(2H,d,J=9Hz), 7.07(2H,d,J=9Hz), 7.1-7.6(3H,m), 7.6-8.0(1H,m), 8.01(1H,s)
No.52
１−｛２−［２−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニル）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm^-1：2811, 1494, 746, 707
NMR(CDCl₃)δ値：2.39(8H,s), 2.50(2H,t,J=6Hz), 3.51(2H,t,J=6Hz), 3.76(2H,t,J=5Hz), 4.19(1H,s), 4.31(2H,t,J=5Hz), 7.0-7.6(13H,m), 7.6-8.0(1H,m), 7.97(1H,s)
【００９５】
実施例５３
１−｛２−［（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）メトキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.35gを酢酸エチル5mLに溶解させ、この溶液にシュウ酸0.10ｇを酢酸エチル5mLで溶解させた溶液を加え、室温で2時間攪拌した。析出晶を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄した後、乾燥させ、１−｛２−［（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）メトキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール・シュウ酸塩0.18gを得た。
融点：168.5〜170.5℃
IR(KBr)cm^-1：3418, 1601, 1134, 720
NMR(DMSO-d₆)δ値：1.20(6H,d,J=7Hz), 1.2-2.0(5H,m), 2.6-3.1(2H,m), 3.0-3.6(5H,m), 3.73(2H,t,J=5Hz), 4.43(2H,t,J=5Hz), 7.0-7.4(2H,m), 7.3(2H,brs), 7.4-7.9(2H,m), 8.19(1H,s)
【００９６】
実施例５４〜５５
実施例５３と同様にして以下の化合物を得た。
No.54
１−｛２−［２−（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール・シュウ酸塩
融点：125.5〜127.0℃
IR(KBr)cm^-1：1602, 1312, 1114
NMR(DMSO-d₆)δ値：0.9-1.8(6H,m), 1.20(6H,d,J=6Hz), 2.4-2.8(2H,m), 2.9-3.5(4H,m), 3.37(2H,t,J=5Hz), 3.72(2H,t,J=5Hz), 4.14(2H,t,J=5Hz), 4.9(2H,brs), 7.0-7.4(2H,m), 7.5-7.9(2H,m), 8.17(1H,s)
NO.55
１−（２−｛［１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−４−ピペリジニル］メトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・シュウ酸塩
融点：82.0〜85.0℃
IR(KBr)cm^-1：1593, 1461, 1247, 1123
NMR(DMSO-d₆)δ値：1.1-2.0(5H,m), 2.5-3.0(2H,m), 3.0-3.5(4H,m), 3.71(2H,s), 3.78(9H,s), 4.1(2H,brs), 4.41(2H,t,J=5Hz), 6.81(2H,s), 7.0-7.4(2H,m), 7.4-7.8(2H,m), 8.19(1H,s), 8.8(2H,brs)
【００９７】
実施例５６
１−｛２−［２−（１−ベンズヒドリル−４−ピペリジニル）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.38gを酢酸エチル5mLに溶解させ、この溶液に3.5mol/L乾燥塩化水素−酢酸エチル溶液0.6mLを加え、室温で1時間攪拌した。析出晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥させ、１−｛２−［２−（１−ベンズヒドリル−４−ピペリジニル）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール・二塩酸塩0.35gを得た。
融点：194.0〜196.0℃
IR(KBr)cm^-1：3460, 2543, 1127, 748
NMR(CDCl₃)δ値：1.0-2.0(5H,m), 1.6-2.6(2H,m), 2.6-3.8(6H,m), 3.80(2H,t,J=5Hz), 4.68(2H,t,J=5Hz), 5.7(1H,brs), 7.0-8.4(14H,m), 9.31(1H,s), 11.8(2H,brs)
【００９８】
実施例５７〜６３
実施例５６と同様にして以下の化合物を得た。
No.57
１−（２−｛２−［４−（３−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・三塩酸塩
IR(KBr)cm^-1：3444, 1616, 1456, 1270
NMR(TFA-d₁)δ値：3.3-4.5(17H,m), 4.3-4.7(2H,m), 4.7-5.1(2H,m), 7.0-8.2(8H,m), 9.52(1H,s)
No.58
１−（２−｛２−［１−（４−メトキシベンジル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・二塩酸塩
IR(KBr)cm^-1：3405, 1613, 1517, 1255
NMR(DMSO-d₆)δ値：0.8-2.0(7H,m), 2.4-3.7(6H,m), 3.79(3H,s), 3.7-3.9(2H,m), 3.9-4.4(2H,m), 4.62(2H,t,J=5Hz), 7.00(2H,d,J=9Hz), 7.2-7.8(4H,m), 7.6-8.2(2H,m), 9.31(1H,s), 10.9(2H,brs)
No.59
１−（２−｛［１−（４−メトキシベンジル）−４−ピペリジニル］メトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・二塩酸塩
IR(neat)cm^-1：3416, 1613, 1516, 1254
NMR(CDCl₃)δ値：1.4-2.4(5H,m), 3.0-3.7(6H,m), 3.8-4.0(5H,m), 4.0-4.5(2H,m), 4.5-5.1(2H,m), 6.88(2H,d,J=9Hz), 7.55(2H,d,J=9Hz), 7.4-7.9(3H,m), 7.8-8.2(1H,m), 9.94(1H,s), 11.4(2H,brs)
No.60
１−｛２−［（１−ベンズヒドリル−４−ピペリジニル）メトキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール・二塩酸塩
IR(KBr)cm^-1：3408, 1452, 752, 709
NMR(DMSO-d₆)δ値：1.2-2.4(5H,m), 2.6-3.6(6H.m), 3.80(2H,t,J=5Hz), 4.71(2H,t,J=5Hz), 5.5(1H,brs), 7.0-8.4(14H,m), 9.78(1H,s), 12.0(2H,brs)
No.61
１−（２−｛２−［１−（３−メトキシベンジル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・二塩酸塩
IR(neat)cm^-1：3418, 2939, 1456, 1269
NMR(CDCl₃)δ値：0.6-2.3(7H,m), 2.4-4.1(8H,m), 3.82(3H,s), 4.0-4.5(2H,m), 4.4-5.1(2H,m), 6.6-8.4(8H,m), 9.80(1H,s), 11.1(2H,brs)
No.62
１−（２−｛２−［１−（２−メトキシベンジル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・二塩酸塩
IR(neat)cm^-1：3418, 2939, 1456, 1269
NMR(DMSO-d₆)δ値：0.8-2.3(7H,m), 2.3-3.0(2H,m), 3.1-3.8(4H,m), 3.6-4.1(5H,m), 4.1-4.5(2H,m), 4.6-5.0(2H,m), 6.6-8.4(8H,m), 9.91(1H,s), 11.1(2H,brs)
No.63
１−（２−｛２−［１−（４−ニトロベンジル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・二塩酸塩
IR(KBr)cm^-1：3410, 1523, 1500, 1350
NMR(DMSO-d₆)δ値：0.6-2.2(7H,m), 2.4-4.2(8H,m), 4.2-4.6(2H,m), 4.6-5.0(2H,m), 7.3-8.3(4H,m), 8.04(2H,d,J=9Hz), 8.31(2H,d,J=9Hz), 9.77(1H,s), 11.6(2H,brs)
【００９９】
実施例６４
１−（２−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.27gを酢酸エチル5.0mLに溶解させ、この溶液にフマル酸0.14gを加え、室温で12時間攪拌した。析出晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥させ、１−（２−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・二フマル酸塩0.71gを得た。
融点：156.0〜157.0℃
IR(KBr)cm^-1： 3419, 1682, 648
NMR(DMSO-d₆)δ値： 2.2-2.8(10H,m), 3.46(2H,s), 3.52(2H,t,J=5Hz), 3.74(2H,t,J=5Hz), 4.0-5.0(6H,m), 6.61(4H,s), 7.0-7.5(6H,m), 7.4-7.8(2H,m), 8.19(1H,s)
【０１００】
実施例６５〜６６
実施例６４と同様にして以下の化合物を得た。
No.65
４−［（４−｛２−［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エトキシ］エチル｝−１−ピペラジニル）メチル］フェノール・二フマル酸塩
融点：126.0〜129.0℃
IR(KBr)cm^-1：3422, 1678, 648
NMR(DMSO-d₆)δ値：2.2-2.8(10H,m), 3.41(2H,s), 3.49(2H,t,J=5Hz), 3.73(2H,t,J=5Hz), 4.39(2H,t,J=5Hz), 5.4(5H,brs), 6.60(4H,s), 6.71(2H,d,J=8Hz), 7.08(2H,d,J=8Hz), 7.1-7.4(2H,m), 7.5-7.8(2H,m), 8.18(1H,s)
No.66
１−｛２−［２−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニル）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール・二フマル酸塩
融点：123.0〜124.5℃
IR(KBr)cm^-1：3286, 1679, 640
NMR(DMSO-d₆)δ値：2.0-2.8(10H,m), 3.49(2H,t,J=5Hz), 3.71(2H,t,J=5Hz), 4.22(1H,s), 4.37(2H,t,J=5Hz), 6.61(4H,s), 6.8-7.8(18H,m), 8.17(1H,s)
【０１０１】
実施例６７
１−｛２−［２−（４−ピペリジニル）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール1.0gをトルエン20mLに溶解させ、この溶液に２−ブロモアニソール0.87mL、ナトリウム tert-ブトキシド0.46g、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル0.07ｇ、トリス（ジベンジリデン）−パラジウム（０）0.05gを加え、窒素雰囲気下、90〜100℃で5時間攪拌した。反応混合物を水50mLに導入し、不溶物を濾過した後、有機層を分取した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝1：1〜1：3］で精製し、油状の１−（２−｛２−［１−（２−メトキシフェニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.23gを得た。
IR(neat)cm^-1：1499, 1458, 1240, 745
NMR(CDCl₃)δ値：1.0-2.0(7H,m), 2.1-2.7(2H,m), 3.1-3.7(2H,m), 3.44(2H,t,J=6Hz), 3.73(2H,t,J=5Hz), 3.83(3H,s), 4.31(2H,t,J=5Hz), 6.8-7.0(4H,m), 7.1-7.6(3H,m), 7.6-8.0(1H,m), 7.96(1H,s)
【０１０２】
実施例６８
実施例６７と同様にして以下の化合物を得た。
１−（２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−ピペリジニル］メトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm^-1：2938, 1499, 1240, 746
NMR(CDCl₃)δ値：0.9-2.2(5H,m), 2.2-2.9(2H,m), 3.30(2H,d,J=5Hz), 3.2-3.7(2H,m), 3.78(2H,t,J=5Hz), 3.85(3H,s), 4.34(2H,t,J=5Hz), 6.7-7.1(4H,m), 7.1-7.6(3H,m), 7.7-8.0(1H,m), 8.00(1H,s)
【０１０３】
実施例６９
１−（２−｛２−［１−（２−メトキシフェニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.23gを酢酸エチル5mLに溶解させ、この溶液に2.4mol/L乾燥塩化水素−エタノール溶液0.6mLを加え、溶媒を留去した。得られた残留物を乾燥させ、アモルファスの１−（２−｛２−［１−（２−メトキシフェニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・二塩酸塩0.21gを得た。
IR(KBr)cm^-1：3394, 2966, 1449, 758
NMR(DMSO-d₆)δ値：0.8-3.0(7H,m), 3.2-4.2(8H,m), 4.00(3H,s), 4.4-5.2(2H,m), 6.6-8.7(8H,m), 10.06(1H,s), 12.8(2H,brs)
【０１０４】
実施例７０
１−（２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−ピペリジニル］メトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.31gを酢酸エチル5mLに溶解させ、この溶液にシュウ酸0.08ｇを酢酸エチル5mLで溶解させた溶液を加え、室温で2時間攪拌した。析出晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥させ、１−（２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−ピペリジニル］メトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・シュウ酸塩0.16gを得た。
融点：136.5〜139.0℃
IR(KBr)cm^-1：3424, 1637, 1206, 1114
NMR(DMSO-d₆)δ値：0.8-2.0(5H,m), 2.2-2.8(2H.m), 3.0-3.6(4H,m), 3.76(3H,s), 3.76(2H,t,J=5Hz), 4.46(2H,t,J=5Hz), 6.5(2H,brs), 6.7-7.1(4H,m), 7.1-7.5(2H,m), 7.5-7.9(2H,m), 8.33(1H,s)
【０１０５】
実施例７１
１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・三塩酸塩0.60gを塩化メチレン6.0mLに懸濁させ、この懸濁液に氷冷下、m-クロロ過安息香酸0.27gを加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび水を加え、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH13に調整した後、有機層を分取した。水層を塩析した後、クロロホルムで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：エタノール＝50：1〜20：1］で精製し、油状の１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−２−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.30gを得た。
IR(neat)cm^-1：2812, 1513, 1246, 750
NMR(CDCl₃)δ値：2.34(8H,s), 2.44(2H,t,J=5Hz), 3.27(3H,s), 3.40(2H,s), 3.49(2H,t,J=5Hz), 3.80(3H,s), 3.86(2H,t,J=5Hz), 4.71(2H,t,J=5Hz), 6.84(2H,d,J=9Hz), 7.21(2H,d,J=9Hz), 7.0-7.6(3H,m), 7.6-8.0(1H,m)
【０１０６】
実施例７２
１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−２−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.27gを酢酸エチル10mLに溶解させ、この溶液に3.7mol/L乾燥塩化水素−酢酸エチル溶液0.65mLを加え、室温で12時間攪拌した。析出晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥させ、１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−２−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・三塩酸塩0.27gを得た。
融点：156.5〜184.0℃
IR(KBr)cm^-1： 3418, 3000, 2568, 1517
NMR(TFA-d)δ値： 3.4-4.5(20H,m), 4.3-4.8(2H,m), 4.8-5.5(2H,m), 7.15(2H,d,J=7Hz), 7.60(2H,d,J=7Hz), 7.6-8.4(4H,m)
【０１０７】
参考例１
水素化ナトリウム（60％ミネラルオイル懸濁液）0.45gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.50mLに懸濁させ、この懸濁液に氷冷下、５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.45gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド4.5mLに溶解させた溶液を10分かけて滴下した後、室温で30分間攪拌した。ついで、氷冷下、２−ブロモエチル テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル エーテル0.58gを加え、室温で3.5時間攪拌した。反応混合物を水およびクロロホルムの混合液中に導入し、1mol/mL水酸化ナトリウム水溶液でpH12に調整した。析出した不溶物を濾去し、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：アセトン＝50：1〜10：1］で精製し、油状の５，６−ジメトキシ−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール2.08gを得た。得られた油状物2.08gを水4mLに懸濁させ、この懸濁液に6mol/mL塩酸水を加え、14時間攪拌した。反応混合物に水およびクロロホルムを加え、1mol/mL水酸化ナトリウム水溶液でpH12.0に調整した後、有機層を分取した。水層を塩析後、クロロホルムで抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去し、無色固体の２−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−エタノール0.37gを得た。
IR(KBr)cm^-1：3179, 3100, 1492, 1238
NMR(CDCl₃)δ値：2.1(1H,brs), 3.87(3H,s), 3.93(3H,s), 3.9-4.2(4H,m), 6.83(1H,s), 7.00(1H,s), 7.64(1H,s)
【０１０８】
参考例１と同様にして以下の化合物を得た。
・２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−エタノール
NMR(CDCl₃)δ値：2.1(1H,brs), 4.02(2H,t,J=5Hz), 4.24(2H,t,J=5Hz), 7.0-7.4(4H,m), 7.78(1H,s)
・２−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−エタノール
・２−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−エタノール
IR(KBr)cm^-1：3099, 1506, 1210, 816
NMR(CDCl₃)δ値：3.3(1H,brs), 3.84(3H,s), 3.9-4.3(4H,m), 6.6-6.9(2H,m), 7.2-7.4(1H,m), 7.60(1H,s)
・２−（２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−エタノール
NMR(CDCl₃)δ値：2.67(3H,s), 3.8-4.4(5H,m), 7.0-7.7(4H,m)
・２−（２−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−エタノール
IR(KBr)cm^-1：3269, 1556, 1459, 736
NMR(CDCl₃)δ値：3.0(1H,brs), 3.93(3H,s), 4.0-4.2(4H,m), 7.0-7.4(3H,m), 7.4-7.6(1H,m)
・２−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−エタノールIR(KBr)cm^-1：3144, 1411, 1080, 755
NMR(CDCl₃)δ値：2.36(3H,s), 3.6-4.3(5H,m), 6.7-7.4(4H,m)
【０１０９】
参考例２
２−［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エトキシ］−１−エタノール16gをトルエン75mLに溶解させ、この溶液に塩化チオニル17mLを加え、1.5時間加熱還流した。室温に冷却した後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル75mLを加え、室温で12時間攪拌した。析出晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥させ、１−［２−（２−クロロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・塩酸塩15gを得た。
IR(KBr)cm^-1：3422, 3029, 1439, 1115
NMR(CDCl₃)δ値：3.4-3.6(2H,m), 3.6-3.9(2H,m), 4.08(2H,t,J=5Hz), 4.86(2H,t,J=5Hz), 7.4-8.1(5H,m), 10.30(1H,s)
【０１１０】
参考例３
１−［２−（２−クロロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・塩酸塩1.78gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mLに溶解させ、この溶液に炭酸カリウム2.36gおよびtert-ブチル １−ピペラジンカルボキシレート1.52gを加え、100℃で4時間攪拌した。反応混合物に水およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：アセトン＝50：1〜10：1］で精製し、油状のtert-ブチル ４−｛２−［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エトキシ］エチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート2.13gを得た。
IR(neat)cm^-1：1688, 1247, 1172, 751
NMR(CDCl₃)δ値：1.46(9H,s), 2.32(2H,t,J=5Hz), 2.49(2H,t,J=5Hz), 2.80(2H,t,J=5Hz), 3.2-3.5(4H,m), 3.51(2H,t,J=5Hz), 3.80(2H,t,J=5Hz), 4.34(2H,t,J=5Hz), 7.1-7.5(3H,m), 7.7-8.0(1H,m), 8.00(1H,s)
【０１１１】
参考例４
tert-ブチル ４−｛２−［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エトキシ］エチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート2.13gを2.4mol/L乾燥塩化水素−エタノール溶液12mLに溶解させ、室温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下に溶媒を留去後、水およびクロロホルムを加え、1mol/mL水酸化ナトリウム水溶液でpH12.0に調整した。水層を塩析後、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去し、油状の１−｛２−［２−（１−ピペラジニル）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール1.17gを得た。
NMR(CDCl₃)δ値：1.81(1H,s), 2.35(4H,t,J=5Hz), 2.49(2H,t,J=6Hz), 2.83(4H,t,J=5Hz), 3.52 (2H,t,J=6Hz), 3.79(2H,t,J=5Hz), 4.34(2H,t,J=5Hz), 7.2-7.5(3H,m), 7.7-8.0(1H,m), 8.01(1H,s)
【０１１２】
参考例５
tert-ブチル ４−（ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンカルボキシレート28.26gをtert-ブチルアルコール170mLに溶解させ、この溶液に氷冷下、tert-ブトキシカリウム16.60gを加え、同温度で30分間攪拌した。次いで、この反応混合物に氷冷下、1-クロロアセチルピペリジン29.88gを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合溶液中に導入し、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をエタノール210mLおよび水105mLに溶解させ、この溶液に水酸化ナトリウム12.32gを加え、3時間加熱還流した。室温に冷却後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を酢酸エチルおよび水の混合液中に加え、6mol/L塩酸でpH1.0に調整した後、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去し、油状の２−｛２−［１−（tert-ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝酢酸36.3gを得た。
同様にして以下の化合物を得た。
・２−｛［１−（tert-ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］メトキシ｝酢酸
【０１１３】
参考例６
２−｛２−［１−（tert-ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝酢酸36.3gをテトラヒドロフラン200mLに溶解させ、この溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム7.17gを加え、同温度で10分間攪拌した。次いで、氷冷下、反応混合物に三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体31.2mLを30分かけて滴下し、同温度で30分間、さらに室温で１時間30分攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合液中に導入した後、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝1：1〜1：3］で精製し、油状のtert-ブチル ４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペリジンカルボキシレート27.0gを得た。
同様にして以下の化合物を得た。
・tert-ブチル ４−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート
【０１１４】
参考例７
tert-ブチル ４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペリジンカルボキシレート27.0gを塩化メチレン250mLに溶解させ、この溶液に氷冷下、メタンスルホニルクロリド13.8mLおよびピリジン20.0mLを加え、同温度で30分間、さらに室温で18時間攪拌した。次いで、反応混合物に水を加え、6mol/L塩酸でpH1.0に調整した後、有機層を分取した。分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝5：1〜1：1］で精製し、tert-ブチル ４−（２−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エトキシ｝エチル）−１−ピペリジンカルボキシレート19.4gを得た。
NMR(CDCl₃)δ値：0.8-1.9(16H,m), 2.4-2.9(2H,m), 3.05(3H,s), 3.53(2H,t,J=6Hz), 3.68(2H,t,J=5Hz), 3.8-4.5(2H,m)
同様にして以下の化合物を得た。
・tert-ブチル ４−（２−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エトキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシレート
NMR(CDCl₃)δ値：0.8-1.9(14H,m), 2.4-3.0(2H,m), 3.05(3H,s), 3.34(2H,d,J=6Hz), 3.5-3.8(2H,m), 3.8-4.5(4H,m)
【０１１５】
参考例８
水素化ナトリウム（60％ミネラルオイル懸濁液）1.6gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2.5mLに懸濁させ、この懸濁液に氷冷下、１Ｈ−ベンズイミダゾール4.8gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液20mLを20分かけて滴下した後、同温度で30分間攪拌した。次いで、氷冷下、tert-ブチル ４−（２−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エトキシ｝エチル）−１−ピペリジンカルボキシレート14.4gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド30mLに溶解した溶液を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝10：1］で精製し、油状のtert-ブチル ４−｛２−［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）エトキシ］エチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート18.8ｇを得た。
NMR(CDCl₃)δ値： 0.8-2.0(16H,m), 2.3-2.8(2H,m), 3.40(2H,t,J=6Hz), 3.74(2H,t,J=5Hz), 3.8-4.4(2H,m), 4.33(2H,t,J=5Hz), 7.1-7.6(3H,m), 7.6-8.0(1H,m), 7.95(1H,s)
同様にして以下の化合物を得た。
・tert-ブチル ４−｛［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）エトキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート
NMR(CDCl₃)δ値： 0.8-1.0(14H,m), 2.4-2.9(2H,m), 3.22(2H,d,J=6Hz), 3.74(2H,t,J=5Hz), 3.8-4.4(2H,m), 4.33(2H,t,J=5Hz), 7.1-7.6(3H,m), 7.6-8.1(1H,m), 7.96(1H,s)
【０１１６】
参考例９
tert-ブチル ４−｛２−［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）エトキシ］エチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート18.8gをエタノール50mLに溶解させ、この溶液に2.4mol/L乾燥塩化水素−エタノール105mLを加え、室温で2時間攪拌した。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を塩化メチレンおよび水の混合液中に加え、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH12に調整した後、塩析し、有機層を分取した。得られた有機層を飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去し、油状の１−｛２−［２−（４−ピペリジニル）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール13.6gを得た。
NMR(CDCl₃)δ値：0.8-1.8(7H,m), 2.2-3.2(5H,m), 3.40(2H,t,J=6Hz), 3.74(2H,t,J=5Hz), 4.33(2H,t,J=5Hz), 7.1-7.6(3H,m), 7.7-8.1(1H,m), 7.96(1H,s)
同様にして以下の化合物を得た。
・１−［２−（４−ピペリジニルメトキシ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
NMR(CDCl₃)δ値：0.8-2.0(5H,m), 2.3-3.5(5H,m), 3.20(2H,d,J=5Hz), 3.72(2H,t,J=5Hz), 4.30(2H,t,J=5Hz), 7.0-7.6(3H,m), 7.6-8.1(1H,m), 7.97(1H,s)
【０１１７】
【発明の効果】
本発明化合物は、脳虚血状態での脳梗塞の進展の抑制作用を有し、脳梗塞、脳卒中などの虚血性脳障害；脳梗塞などの一次梗塞の後に起こる脳神経細胞の変性や壊死による脳血管障害後遺症；頭部外傷などの治療剤として有用で有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a benzimidazole derivative or a salt thereof that suppresses the development of cerebral infarction in a cerebral ischemic state.
[0002]
[Prior art]
In recent years, with the aging of the population, the incidence of cerebrovascular disorders, particularly cerebral infarction, has been increasing. Cerebral infarction is formed as a result of irreversible damage not only to nerve cells but also all constituent cells in the ischemic region due to cerebrovascular occlusion. In ischemia due to cerebral vascular occlusion, which is usually seen clinically, the space from the most susceptible to irreversible injury to the irreversible injury area, depending on the degree of collateral circulation, to the reversible injury area around it Widespread is observed. However, it is considered that a reversible injury area progresses to infarction, which is an irreversible injury, with the passage of time [Neurology, Vol. 52, pp. 1-9 (2000 Year)].
In general, a thrombolytic agent such as t-PA is used in the treatment of the acute phase of cerebral circulation disorder in order to reduce irreversible damage due to ischemia. However, it is not easy to select treatment indications for thrombolytic agents, and there are many serious cases that cause mortality such as cerebral hemorrhage as a side effect. For these reasons, there is a need for a drug that prevents a reversible injury area from progressing to an irreversible infarction and returns it to an injury-free state.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to have an action of suppressing the progression of cerebral infarction in a cerebral ischemia state, by causing ischemic brain damage such as cerebral infarction and stroke; Cerebrovascular disease sequelae: To provide a drug that is effective as a therapeutic agent for head trauma.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies aimed at solving the above problems, the present inventors have found that the following general formula [1]
[Chemical 2]

“Where R ¹ Is a hydrogen atom, halogen atom, optionally substituted amino, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfinyl, arylsulfonyl, aralkyl, aralkyloxy One or more groups selected from alkenyl, alkenyloxy, acyl or heterocyclic groups, optionally protected amino, hydroxyl or carboxyl groups and nitro groups; ² Is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl, cycloalkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfinyl, arylsulfonyl or heterocyclic group; R ^Three Is an optionally substituted alkyl, aryl, aralkyl, alkenyl or heterocyclic group; A and B are each a CH group or a nitrogen atom, at least one of which is a nitrogen atom; N represents an integer of 6; n represents an integer of 1 to 6; p represents an integer of 0 to 2, respectively. The benzimidazole derivative represented by “or a salt thereof has been found to have an excellent action of suppressing the progression of cerebral infarction in a cerebral ischemic state, and the present invention has been completed. Hereinafter, the present invention will be described in detail.
[0005]
In this specification, unless otherwise specified, each term has the following meaning.
A halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom; an alkyl group is a linear or branched group such as a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl and hexyl group Chain C _1-12 An alkyl group; a lower alkyl group is a linear or branched C, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl and hexyl groups _1-6 An alkyl group; a cycloalkyl group is a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl group; an alkoxy group is a methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyl Linear or branched C such as oxy and octyloxy groups _1-12 An alkyloxy group; a lower alkoxy group is a linear or branched C chain such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy groups _1-6 An alkyloxy group; an alkylthio group is a linear or branched C group such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, tert-butylthio, pentylthio and hexylthio groups; _1-12 An alkylthio group; a lower alkylthio group is a C such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, tert-butylthio, pentylthio and hexylthio _1-6 An alkylthio group; an alkylsulfinyl group is a C, such as methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, butylsulfinyl, isobutylsulfinyl, sec-butylsulfinyl, tert-butylsulfinyl or pentylsulfinyl _1-6 An alkylsulfinyl group;
[0006]
Alkylsulfonyl group means C such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl or pentylsulfonyl. _1-6 An alkylsulfonyl group; an alkylsulfonyloxy group means methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy, propylsulfonyloxy, isopropylsulfonyloxy, butylsulfonyloxy, isobutylsulfonyloxy, sec-butylsulfonyloxy, tert-butylsulfonyloxy or pentylsulfonyl C such as oxy _1-6 An alkylsulfonyloxy group; an alkylsulfonylamino group is a C such as methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, propylsulfonylamino, etc. _1-6 An alkylsulfonylamino group; an aryl group such as phenyl, naphthyl, indanyl and indenyl groups; an aryloxy group such as phenyloxy, naphthyloxy, indanyloxy and indenyloxy groups; and an arylthio group. Phenylthio, naphthylthio, indanylthio and indenylthio groups; arylsulfinyl groups include phenylsulfinyl, p-toluenesulfinyl and naphthylsulfinyl groups; arylsulfonyl groups include phenylsulfonyl, p-toluenesulfonyl and naphthylsulfonyl groups The arylsulfonyloxy group is phenylsulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, naphthylsulfonyloxy group, etc .; the arylsulfonylamino group is phenyl Ruhoniruamino, p- toluenesulfonyl amino and naphthylsulfonyl amino group and the like; and aralkyl groups, benzyl, ar-C, such as diphenylmethyl, triphenylmethyl and phenethyl group _1-6 An alkyl group; an aralkyloxy group is an alkyl group such as benzyloxy, diphenylmethyloxy, triphenylmethyloxy and phenethyloxy groups; _1-6 An alkyloxy group; an aralkylthio group is an alkthio such as benzylthio and naphthylmethylthio groups; _1-6 An alkylthio group; an aralkylsulfonyl group is an alkenyl group such as benzylsulfonyl; _1-6 An alkylsulfonyl group; an alkenyl group is a C such as vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl and octenyl. _2-12 An alkenyl group; a lower alkenyl group is a C, such as vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl and hexenyl _2-6 An alkenyl group; an alkenyloxy group is a C such as vinyloxy, propenyloxy, butenyloxy, pentenyloxy, hexenyloxy, heptenyloxy and octenyloxy groups; _2-12 An alkenyloxy group; a lower alkenyloxy group is a C such as vinyloxy, propenyloxy, butenyloxy, pentenyloxy and hexenyloxy groups; _2-6 An alkenyloxy group; an alkynyl group is a C such as ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl and octynyl; _2-12 An alkynyl group; a lower alkynyl group is a C such as ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl and hexynyl. _2-6 An alkynyl group; an acyl group means a formyl group, an alkylcarbonyl group and an aroyl group; an alkylcarbonyl group means a C such as acetyl and propionyl _2-6 An alkylcarbonyl group; an aroyl group means an arylcarbonyl group such as benzoyl and naphthylcarbonyl groups;
[0007]
Alkylamino group means mono- or di-C such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, dimethylamino, diethylamino, diisopropylamino and dibutylamino. _1-6 An alkylamino group; a heterocyclic group means pyrodinyl, piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, homopiperidinyl, morpholyl, thiomorpholyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolyl, quinuclidinyl, imidazolinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, Quinolyl, quinolizinyl, thiazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyronilyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, purinyl, furyl, thienyl, benzothienyl, pyranyl, isobenzofuranyl, oxazolyl, isoxazolyl, benzofuranyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzoiso Oxazolyl, benzothiazolyl, quinoxalyl, dihydroquinoxalyl, 2,3-dihydrobenzothieny 2,3-dihydrobenzopyrrolyl, 2,3-4H-1-thianaphthyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzo [b] dioxanyl, imidazo [2,3-a] pyridyl, benzo [b] From nitrogen, oxygen or sulfur atoms, which may contain one or more oxygen or sulfur atoms as hetero atoms forming the ring such as piperazinyl, chromenyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyridazinyl, isoindolyl and isoquinolyl groups At least one selected hetero atom is a heterocyclic group of a 5- or 6-membered ring, a condensed ring or a bridged ring; and a cyclic amino group forms the ring such as pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholyl, thiomorpholyl, etc. Containing one nitrogen atom as a hetero atom, and further containing one or more oxygen or sulfur atoms Good 5-, 6-membered or 7-membered cyclic amino group; and alkylenedioxy groups, C, such as methylenedioxy and ethylenedioxy groups _1-6 An alkylenedioxy group; a leaving group means a halogen atom, an alkylsulfonyloxy group, an arylsulfonyloxy group, or the like.
[0008]
R ¹ , R ² And R ^Three Amino group, alkyl group, cycloalkyl group, alkoxy group, alkylthio group, alkylsulfinyl group, alkylsulfonyl group, aryl group, aryloxy group, arylthio group, arylsulfinyl group, arylsulfonyl group, aralkyl group, aralkyloxy A group, an alkenyl group, an alkenyloxy group, an acyl group or a heterocyclic group may be substituted with one or more substituents. Examples of the substituent include a halogen atom and a lower alkyl group. Cycloalkyl group, lower alkoxy group, lower alkylthio group, alkylsulfinyl group, alkylsulfonyl group, alkylsulfonyloxy group, alkylsulfonylamino group, aryl group, aryloxy group, arylthio group, arylsulfinyl group, arylsulfuryl group Nyl group, arylsulfonyloxy group, arylsulfonylamino group, aralkyl group, aralkyloxy group, aralkylthio group, aralkylsulfonyl group, lower alkenyl group, lower alkenyloxy group, lower alkynyl group, acyl group, alkylamino group , A heterocyclic group or an optionally protected amino group, an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected carboxyl group, an optionally protected carbonyl group or nitro group, a cyano group, an oxo group And an alkylenedioxy group.
[0009]
The carboxyl protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary carboxyl groups, for example, lower alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1,1-dimethylpropyl, butyl and tert-butyl. Aryl groups such as phenyl and naphthyl; al lower alkyl groups such as benzyl, diphenylmethyl, trityl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl and bis (p-methoxyphenyl) methyl; acetylmethyl, benzoylmethyl, p-nitro Acyl-lower alkyl groups such as benzoylmethyl, p-bromobenzoylmethyl and p-methanesulfonylbenzoylmethyl; oxygen-containing heterocyclic groups such as 2-tetrahydropyranyl and 2-tetrahydrofuranyl; 2,2,2-trichloroethyl Halogeno-lower alkyl groups such as; Lower alkylsilyl-lower alkyl groups such as 2- (trimethylsilyl) ethyl; acyloxy-lower alkyl groups such as acetoxymethyl, propionyloxymethyl and pivaloyloxymethyl; nitrogen-containing heterocyclic-lower such as phthalimidomethyl and succinimidomethyl Alkyl groups; cycloalkyl groups such as cyclohexyl; lower alkoxy-lower alkyl groups such as methoxymethyl, methoxyethoxymethyl and 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl; al-lower alkoxy-lower alkyl groups such as benzyloxymethyl; methylthiomethyl and Lower alkylthio-lower alkyl groups such as 2-methylthioethyl; arylthio-lower alkyl groups such as phenylthiomethyl; 1,1-dimethyl-2-propenyl, 3-methyl-3-bute Lower alkenyl groups such as tri and silyl; and substituted silyl groups such as trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, diethylisopropylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, diphenylmethylsilyl and tert-butylmethoxyphenylsilyl Etc.
[0010]
The carbonyl protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary carbonyl groups. For example, dimethyl ketal, diethyl ketal, diisopropyl ketal, bis (2,2,2-trichloroethyl) ketal, dibenzyl ketal Acyclic ketal groups such as bis (2-nitrobenzyl) ketal and diacetyl ketal; 1,1, such as 1,3-dioxane, 5-methylene-1,3-dioxane and 5,5-dibromo-1,3-dioxane; 1,3-dioxolanes such as 3-dioxanes, salicylate acetals, 1,3-dioxolane, 4-bromomethyl-1,3-dioxolane and 4-phenyl-1,3-dioxolane, O, O ' -Cyclic ketal groups such as phenylenedioxyl groups and 1,5-dihydro-3H-2,4-benzodioxepin; ' -Dimethyldithioketal, S, S ' -Diethyldithioketal, S, S ' -Dipropyldithioketal, S, S ' -Dibutyldithioketal, S, S ' -Dipentyl dithioketal, S, S ' -Diphenyldithioketal, S, S ' -Dibenzyldithioketal and S, S ' -Acyclic dithioketal groups such as diacetyldithioketal; such as 1,3-dithiane, 1,3-dithiolane and 1,5-dihydro-3H-2,4-benzodithiepine Ring Dithioketal groups; O-substituted cyanohydryl groups such as O-acetylcyanohydryl, O-trimethylsilylcyanohydryl and O-tetrahydropyranylcyanohydryl; substituted hydrazone groups such as N, N-dimethylhydrazone and phenylhydrazone; O-methyl O-substituted oxime groups such as oxime, O-benzyl oxime and O-phenyl oxime; N, N ' -N, N such as dimethylimidazolidine ' -Lower alkyl cyclic diamino group; N, N ' -N, N such as diphenylimidazolidine ' -An aryl cyclic diamino group etc. are mentioned.
[0011]
The hydroxyl protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary hydroxyl groups, such as benzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-bromobenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, isobutyloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2,2,2-tribromoethoxycarbonyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxycarbonyl, 2- (phenylsulfonyl) ethoxycarbonyl, 2- (triphenylphosphonio) ethoxycarbo 2-furfuryloxycarbonyl, 1-adamantyloxycarbonyl, vinyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, S-benzylthiocarbonyl, 4-ethoxy-1-naphthyloxycarbonyl, 8-quinolyloxycarbonyl, acetyl, formyl, Acyl groups such as chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, methoxyacetyl, phenoxyacetyl, pivaloyl and benzoyl; lower alkyls such as methyl, tert-butyl, 2,2,2-trichloroethyl and 2-trimethylsilylethyl Groups; lower alkenyl groups such as allyl; al lower alkyl groups such as benzyl, p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, diphenylmethyl and trityl; tetrahydrofuryl, tetrahy Oxygen- and sulfur-containing heterocyclic groups such as ropyranyl and tetrahydrothiopyranyl; methoxymethyl, methylthiomethyl, benzyloxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, 2,2,2-trichloroethoxymethyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxy Lower alkoxy- and lower alkylthio-lower alkyl groups such as methyl, 1-ethoxyethyl and 1-methyl-1-methoxyethyl; lower alkyl- and aryl-sulfonyl groups such as methanesulfonyl and p-toluenesulfonyl; and trimethylsilyl, triethyl Substituted silyls such as silyl, triisopropylsilyl, diethylisopropylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, diphenylmethylsilyl and tert-butylmethoxyphenylsilyl And the like.
[0012]
The amino-protecting group includes all groups that can be used as ordinary amino-protecting groups, such as trichloroethoxycarbonyl, tribromoethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, o-bromobenzyloxy. Carbonyl, (mono-, di-, tri-) chloroacetyl, trifluoroacetyl, phenylacetyl, formyl, acetyl, benzoyl, tert-amyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4- Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4- (phenylazo) benzyloxycarbonyl, 2-furfuryloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, phthaloyl, succinyl, Acyl groups such as ranyl, leucyl, 1-adamantyloxycarbonyl and 8-quinolyloxycarbonyl; al-lower alkyl groups such as benzyl, diphenylmethyl and trityl; 2-nitrophenylthio and 2,4-dinitrophenylthio Arylthio groups; alkyl- or aryl-sulfonyl groups such as methanesulfonyl and p-toluenesulfonyl; di-lower alkylamino-lower alkylidene groups such as N, N-dimethylaminomethylene; benzylidene, 2-hydroxybenzylidene, 2-hydroxy- Ar-lower alkylidene groups such as 5-chlorobenzylidene and 2-hydroxy-1-naphthylmethylene; nitrogen-containing heterocyclic alkylidene groups such as 3-hydroxy-4-pyridylmethylene; cyclohexylidene, 2-ethylene Cycloalkylidene groups such as xyloxycarbonylcyclohexylidene, 2-ethoxycarbonylcyclopentylidene, 2-acetylcyclohexylidene and 3,3-dimethyl-5-oxycyclohexylidene; diaryl- such as diphenylphosphoryl and dibenzylphosphoryl or Examples include dial-lower alkylphosphoryl groups; oxygen-containing heterocyclic alkyl groups such as 5-methyl-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-yl-methyl; and substituted silyl groups such as trimethylsilyl.
[0013]
Examples of the salt of the compound of the general formula [1] include salts that are generally known in basic groups such as amino groups or acidic groups such as hydroxyl or carboxyl groups. Examples of the salt in the basic group include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid; formic acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, aspartic acid, Salts with organic carboxylic acids such as trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid; and salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid, Examples of the salt in the salt include salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; ammonium salts; and trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline. N-methylpiperidine, N-methylmol And salts with nitrogen-containing organic bases such as holine, diethylamine, dicyclohexylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl-β-phenethylamine, 1-ephenamine and N, N � -dibenzylethylenediamine. . Among the above-mentioned salts, preferred salts include pharmacologically acceptable salts.
[0014]
In the benzimidazole derivative of the general formula [1] or a salt thereof, when there are isomers (for example, optical isomers, geometric isomers, tautomers, etc.), the present invention includes all these isomers. And also hydrates, solvates and all crystalline forms.
[0015]
Among the compounds of the present invention, R ¹ Is a hydrogen atom or an optionally substituted alkoxy group; R ² Is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl, alkoxy, alkylthio or alkylsulfinyl group; R ^Three Is an optionally substituted alkyl, aryl or aralkyl group; m is 2; n is 1 or 2; p is 1 or 2; ¹ Is a hydrogen atom or an alkoxy group; R ² Is a hydrogen atom; R ^Three Is preferably an alkyl group or an optionally substituted aryl or aralkyl group. ¹ Is a hydrogen atom or a methoxy group; R ² Is a hydrogen atom; R ^Three Is preferably an isopropyl group, a 2-methoxyphenyl group or a 4-methoxybenzyl group.
Examples of the representative compound of the compound of the present invention include compounds exemplified in the following table.
[0016]
[Chemical 3]

[Table 1]

[0017]
[Table 2]

[0018]
[Table 3]

[0019]
[Table 4]

[0020]
[Table 5]

[0021]
Next, a method for producing the benzimidazole derivative represented by the general formula [1] or a salt thereof will be described.
The benzimidazole derivative of the general formula [1] or a salt thereof can be produced by a method known per se or a combination thereof as appropriate, for example, by the production method shown below.
[0022]
Manufacturing method 1
[Formula 4]

[0023]
Manufacturing method 2
[Chemical formula 5]

[0024]
Production method 3
[Chemical 6]

[0025]
Manufacturing method 4
[Chemical 7]

[0026]
Manufacturing method 5
[Chemical 8]

[0027]
Manufacturing method 6
[Chemical 9]

[0028]
“Where R ¹ , R ² , R ^Three , A, B, m, n and p have the same meaning as described above, and R ^Four Represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl, aryl, aralkyl, alkenyl or heterocyclic group; X ¹ , X ² , X ^Three And X ^Four Each represent a leaving group. "
Next, each manufacturing method will be described.
[0029]
Manufacturing method 1
The compound of the general formula [1] can be produced by reacting the compound of the general formula [2] with the compound of the general formula [3] in the presence of a base, in the presence or absence of a catalyst.
This reaction is carried out by a method known per se, for example, Tetrahedron Letters, 38, 3251-3254 (1975) and New Experimental Chemistry, Vol. 14, [I], Japan. The method described in Chemical Society, pp. 567-611 (1977, Maruzen) or a method based thereon may be used.
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. Examples thereof include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; benzene, toluene and xylene. Aromatic hydrocarbons; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; amides such as N, N-dimethylformamide; and water. These solvents may be used as a mixture.
Examples of the base used in this reaction include sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide and tert-butoxy potassium. The amount of the base used may be equimolar or more, preferably 1 to 20 times the molar amount of the compound of the general formula [2]. As the catalyst used as necessary in this reaction, a generally known quaternary ammonium salt phase transfer catalyst is used. Preferably, tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate and tetra-n-bromide are used. Examples include butylammonium. The usage-amount of a catalyst should just be 0.01-0.30 times mole with respect to the compound of General formula [2]. In this reaction, the amount of the compound of the general formula [3] used may be equimolar or more, preferably 1 to 20 times the mol of the compound of the general formula [2].
This reaction is usually carried out at −50 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C. for 10 minutes to 20 hours.
[0030]
Manufacturing method 2
(1) The compound of the general formula [6] can be produced by reacting the compound of the general formula [4] with the compound of the general formula [5] or a reactive derivative thereof in the presence or absence of a base. it can.
This reaction may be carried out by a method known per se, for example, the method described in Experimental Chemistry, Vol. 22, edited by The Chemical Society of Japan, pages 137 to 173 (1992, Maruzen) or a method analogous thereto.
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, water; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; benzene, toluene and Aromatic hydrocarbons such as xylene; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; amides such as N, N-dimethylformamide; esters such as ethyl acetate; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; nitriles such as acetonitrile; and pyridine And the like, and these solvents may be used as a mixture.
Examples of the reactive derivative used in this reaction include acid halides, acid anhydrides, activated amides and activated esters.
When the compound of the general formula [5] is used in the form of a free acid, the reaction is preferably performed in the presence of a condensing agent. Examples of the condensing agent used in this reaction include N, N-dialkylcarbodiimides such as N, N-dicyclohexylcarbodiimide; halogenating agents such as thionyl chloride; halogenated alkyl esters such as chloroformic acid ethyl ester; Activating amidating agents such as diimidazole; and azidating agents such as diphenylphosphoric acid azide. The amount of the condensing agent used may be equimolar or more, preferably 1 to 5 times the molar amount of the compound of the general formula [4]. Examples of the base used as necessary in this reaction include triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU), pyridine, tert-butoxypotassium, sodium carbonate. Organic bases or inorganic bases such as potassium carbonate and sodium hydride, and the amount of the base used is equimolar or more, preferably 1 to 10 times the molar amount of the compound of the general formula [4]. Good. The amount of the compound of the general formula [5] used may be equimolar or more, preferably 1 to 20 times the mol of the compound of the general formula [4].
This reaction is usually carried out at −50 to 200 ° C., preferably −30 to 100 ° C., for 10 minutes to 20 hours.
[0031]
(2) The compound of the general formula [1a] can be produced by subjecting the compound of the general formula [6] to a normal reduction reaction.
This reduction reaction is a method known per se, for example, the method described in New Experimental Chemistry Course, Vol. 15, [II], edited by The Chemical Society of Japan, pages 29-244 (1977, Maruzen) or a modification thereof. The method can be implemented.
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. Examples thereof include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; benzene, toluene and xylene. And alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol. These solvents may be used as a mixture.
Examples of the reducing agent used in this reaction include aluminum hydrides such as lithium aluminum hydride; and borohydrides such as diborane and sodium borohydride. The amount of the reducing agent to be used may be 0.5 times mol or more, preferably 1 to 10 times mol, of the compound of the general formula [6]. When sodium borohydride is used as the reducing agent, the reaction is preferably performed in the presence of a Lewis acid such as boron trifluoride diethyl ether complex. The amount of Lewis acid used may be at least equimolar, preferably 1 to 20 times the molar amount of the reducing agent.
This reaction is usually carried out at −50 to 200 ° C., preferably 0 to 110 ° C., for 10 minutes to 20 hours.
[0032]
Production method 3
(1) The compound of the general formula [9] is obtained by converting the compound of the general formula [7] or a reactive derivative thereof in the general formula [8] in the presence or absence of a base, in the presence or absence of a condensing agent. It can be produced by reacting with a compound.
This reaction may be carried out by a method known per se, for example, the method described in Experimental Chemistry, Vol. 22, edited by The Chemical Society of Japan, pages 137 to 173 (1992, Maruzen) or a method analogous thereto.
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, water; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; benzene, toluene and Aromatic hydrocarbons such as xylene; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; amides such as N, N-dimethylformamide; esters such as ethyl acetate; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; nitriles such as acetonitrile; and pyridine And the like, and these solvents may be used as a mixture.
Examples of reactive derivatives include acid halides, acid anhydrides, activated amides and activated esters.
When the compound of the general formula [7] is used in the form of a free acid, the reaction is preferably performed in the presence of a condensing agent. Examples of the condensing agent used in this reaction include N, N-dialkylcarbodiimides such as N, N-dicyclohexylcarbodiimide; halogenating agents such as thionyl chloride; halogenated alkyl esters such as chloroformic acid ethyl ester; Activating amidating agents such as diimidazole; and azidating agents such as diphenylphosphoric acid azide. The amount of the condensing agent used may be equimolar or more, preferably 1 to 5 times the molar amount of the compound of general formula [7]. Examples of the base used as necessary in this reaction include triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU), pyridine, tert-butoxypotassium, sodium carbonate. Organic bases or inorganic bases such as potassium carbonate and sodium hydride, and the amount of the base used is equimolar or more, preferably 1 to 10 times the molar amount of the compound of the general formula [7]. Good. The amount of the compound of the general formula [8] used may be equimolar or more, preferably 1 to 20 times the molar amount relative to the compound of the general formula [7] or a reactive derivative thereof.
This reaction is usually carried out at −50 to 200 ° C., preferably −30 to 100 ° C., for 10 minutes to 20 hours.
[0033]
(2) The compound of the general formula [1b] can be produced by subjecting the compound of the general formula [9] to a normal reduction reaction.
This reduction reaction is a method known per se, for example, the method described in New Experimental Chemistry Course, Vol. 15, [II], edited by The Chemical Society of Japan, pages 29-244 (1977, Maruzen) or a modification thereof. The method can be implemented.
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. Examples thereof include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; benzene, toluene and xylene. And alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol. These solvents may be used as a mixture.
Examples of the reducing agent used in this reaction include aluminum hydrides such as lithium aluminum hydride; and borohydrides such as diborane and sodium borohydride. The amount of the reducing agent used may be 0.5 times mol or more, preferably 1 to 10 times mol, of the compound of the general formula [9]. When sodium borohydride is used as the reducing agent, the reaction is preferably performed in the presence of a Lewis acid such as boron trifluoride diethyl ether complex. In this case, the Lewis acid is used in an amount of equimolar or more, preferably 1 to 20 times the molar amount of the reducing agent.
This reaction is usually carried out at −50 to 200 ° C., preferably 0 to 110 ° C., for 10 minutes to 20 hours.
[0034]
Manufacturing method 4
The compound of the general formula [1b] is produced by reacting the compound of the general formula [10] with the compound of the general formula [8] in the presence or absence of a base and in the presence or absence of a catalyst. Can do.
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; tetrahydrofuran And ethers such as dioxane; alcohols such as methanol and ethanol; nitriles such as acetonitrile; amides such as N, N-dimethylformamide; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and the like. May be used.
Examples of the base used as necessary in this reaction include triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU), pyridine, tert-butoxypotassium, sodium carbonate, Examples include organic bases or inorganic bases such as potassium carbonate and sodium hydride, and the amount of the base used is equimolar or more, preferably 1 to 20 times the molar amount of the compound of the general formula [10]. . Examples of the catalyst used as necessary in this reaction include potassium iodide and sodium iodide. The amount of the catalyst used is 0.01 to 10 moles compared to the compound of the general formula [10]. Preferably, it may be 0.1 to 1 mole. The amount of the compound of the general formula [8] used may be equimolar or more, preferably 1 to 20 times the mol of the compound of the general formula [10].
This reaction is usually carried out at 0 to 200 ° C., preferably 20 to 150 ° C., for 10 minutes to 20 hours.
[0035]
Manufacturing method 5
The compound of the general formula [1c] is produced by reacting the compound of the general formula [11] with the compound of the general formula [4] in the presence or absence of a base and in the presence or absence of a catalyst. be able to.
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; tetrahydrofuran And ethers such as dioxane; alcohols such as methanol and ethanol; nitriles such as acetonitrile; amides such as N, N-dimethylformamide; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and the like. May be used.
Examples of the base used as necessary in this reaction include triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU), pyridine, tert-butoxypotassium, sodium carbonate, Examples thereof include organic bases or inorganic bases such as potassium carbonate and sodium hydride, and the amount of the base used is equimolar or more, preferably 1 to 20 times the molar amount of the compound of the general formula [4]. . Examples of the catalyst used as necessary in this reaction include potassium iodide and sodium iodide. The amount of the catalyst used is 0.01 to 10 times mol of the compound of the general formula [4], Preferably, it may be 0.1 to 1 mole. The amount of the compound of the general formula [11] used may be equimolar or more, preferably 1 to 20 times the mol of the compound of the general formula [4].
This reaction is usually carried out at 0 to 200 ° C., preferably 20 to 150 ° C., for 10 minutes to 20 hours.
[0036]
R ^Three Is an optionally substituted aryl or heterocyclic group, the compound of general formula [1c] is converted to the compound of general formula [11] in the presence of a base and a palladium catalyst. Can be produced by a coupling reaction.
This coupling reaction may be carried out by a method known per se, for example, the method described in Tetrahedron Letters, pages 6367-6370, 38, 1997, or a method analogous thereto. That's fine.
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, water; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Halogenated hydrocarbons such as methylene, chloroform and dichloroethane; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol diethyl ether and ethylene glycol dimethyl ether; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone Nitriles such as acetonitrile; amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; and dimethyl Is like sulfoxides such as sulfoxides, these solvents may be used as a mixture.
Catalysts used in this reaction are, for example, palladium catalysts such as palladium (II) acetate or tris (dibenzylideneacetone) dipalladium and nickel catalysts such as bis (cyclooctadiene) nickel (0) and 1,1 &# 0 Phosphine ligands such as; -bis (diphenylphosphino) ferrocene and (s)-(−)-2,2 � -bis (diphenylphosphino) -1,1 � -binaphthyl, These may be used in combination. The amount of the catalyst used may be 0.001 to 1.0 times mol, preferably 0.002 to 0.5 times mol, of the compound of the general formula [4]. Examples of the base used in this reaction include triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU), pyridine, tert-butoxy sodium, tert-butoxy potassium, and carbonic acid. Organic bases or inorganic bases such as sodium, potassium carbonate and sodium hydride and their aqueous solutions are mentioned. The usage-amount of a base should just be equimolar or more with respect to the compound of General formula [4], Preferably, it may be 1.0-3.0 times mole. The amount of the compound of the general formula [11] or a salt thereof used may be an equimolar amount or more, preferably 1.0 to 3.0 times the molar amount relative to the compound of the general formula [4] or a salt thereof.
This reaction is usually carried out at 0 to 200 ° C., preferably 20 to 150 ° C., for 10 minutes to 20 hours.
[0037]
Manufacturing method 6
The compound of the general formula [1] is produced by reacting the compound of the general formula [12] with the compound of the general formula [13] in the presence or absence of a base and in the presence or absence of a catalyst. Can do.
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; tetrahydrofuran And ethers such as dioxane; alcohols such as methanol and ethanol; nitriles such as acetonitrile; amides such as N, N-dimethylformamide; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and the like. May be used.
Examples of the base used as necessary in this reaction include triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU), pyridine, tert-butoxypotassium, sodium carbonate, Examples include organic bases or inorganic bases such as potassium carbonate and sodium hydride, and the amount of the base used is equimolar or more, preferably 1 to 20 times the molar amount of the compound of the general formula [12]. . Examples of the catalyst used as necessary in this reaction include potassium iodide and sodium iodide. The amount of the catalyst used is 0.01 to 10 moles compared to the compound of the general formula [12]. Preferably, it may be 0.1 to 1 mole. The amount of the compound of the general formula [13] used may be equimolar or more, preferably 1 to 20 times the mol of the compound of the general formula [12].
This reaction is usually carried out at −10 to 150 ° C., preferably 0 to 50 ° C., for 10 minutes to 20 hours.
[0038]
The reaction reagent or base used in the above production methods 1 to 6 can be used as a solvent according to their properties. The compounds of the general formulas [2] to [13] can also be used as salts, and examples of the salts include the same salts as the salts of the general formula [1]. In addition, in the compounds of the general formulas [2] to [13], when isomers (for example, optical isomers, geometric isomers, tautomers, etc.) exist, all these isomers can be used. Also, hydrates, solvates and all crystal forms can be used.
[0039]
In the compounds of the general formulas [1], [1a], [1b], [1c], [2] to [13], compounds having a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group or a carbonyl group are previously selected from these hydroxyl groups. The amino group, carboxyl group or carbonyl group can be protected with an ordinary protecting group, and after the reaction, these protecting groups can be removed by a method known per se, if necessary.
[0040]
The benzimidazole derivatives of the general formulas [1], [1a], [1b], and [1c] or salts thereof include, for example, oxidation reaction, reduction reaction, alkylation reaction, sulfonylation reaction, substitution reaction, dehydration reaction and hydrolysis. It can be derived into other benzimidazole derivatives of the general formula [1] or salts thereof by appropriately combining methods known per se such as reaction.
[0041]
The benzimidazole derivatives of the general formulas [1], [1a], [1b], [1c] or salts thereof thus obtained are simply obtained by ordinary methods such as extraction, crystallization, distillation, and column chromatography. It can be separated and purified.
[0042]
Next, a method for producing the compounds of the general formulas [2], [4], [7], [10] and [13], which are the raw materials for producing the present compound, will be described.
[0043]
The compound of the general formula [2] can be produced by, for example, a production method A shown below by a method known per se or a combination thereof as appropriate.
[Chemical Formula 10]
Manufacturing method A

“Where R ¹ , R ² And m have the same meaning as described above, and R ^Five Is a hydroxyl protecting group; X ^Five Represents a leaving group, respectively. "
[0044]
(1) The compound of the general formula [15] can be produced by reacting the compound of the general formula [12] with the compound of the general formula [14] in the presence or absence of a base.
This reaction may be carried out by a method known per se, for example, the same method as in Production Method 6.
[0045]
(2) The compound of the general formula [2] can be produced by subjecting the compound of the general formula [15] to a normal deprotection reaction.
This deprotection reaction is carried out by a method known per se, for example, Protective Groups in Organic Synthesis, pp. 10-86 [Theodra W. Green (1981). , John Wiley & Sons. Inc.).
[0046]
The compound of the general formula [7] can be produced by a method known per se or a combination thereof as appropriate, for example, by Production Method B shown below.
Embedded image
Manufacturing method B

“Where R ¹ , R ² , M and n have the same meaning as described above, and R ⁶ Represents a lower alkoxy group, a dialkylamino group or a cyclic amino group; X ⁶ Each represent a leaving group. "
[0047]
(1) The compound of general formula [17] can be produced by reacting the compound of general formula [2] with the compound of general formula [16] in the presence or absence of a base.
This reaction is a method known per se, for example, the method described in New Experimental Chemistry Course, Vol. 14, [I], edited by The Chemical Society of Japan, pages 567-611 (1977, Maruzen) or a method analogous thereto. Just do it.
Examples of the solvent used in this reaction include water; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dimethyl sulfoxide and the like. Sulfoxides; amides such as N, N-dimethylformamide; esters such as ethyl acetate; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; nitriles such as acetonitrile; tertiary alcohols such as tert-butanol; Heteroaromatics etc. are mentioned, These solvents may be used as a mixture.
Examples of the base used as necessary in this reaction include triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate. Organic bases such as sodium hydride, sodium metal, lithium diisopropylamide, n-butyllithium and tert-butoxypotassium or inorganic bases. The amount of the compound represented by the general formula [16] and the base used may be equimolar or more, preferably 1 to 20 times the molar amount of the compound represented by the general formula [2].
This reaction is usually carried out at −50 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C., for 10 minutes to 20 hours.
[0048]
(2) The compound of the general formula [7] can be produced by subjecting the compound of the general formula [17] to a usual ester or amide hydrolysis reaction.
This reaction is carried out by a method known per se, for example, Protective Groups in Organic Synthesis, pp. 152-192 (Theodra W. Green (1981). , John Wiley & Sons. Inc.] or a similar method.
[0049]
The compound of the general formula [10] can be produced by a method known per se or a combination thereof as appropriate, for example, by Production Method C shown below.
Embedded image
Manufacturing method C

“Where R ¹ , R ² , M, n and X ² Indicates the same meaning as described above. "
[0050]
(1) The compound of the general formula [18] can be produced by subjecting the compound of the general formula [7] to a normal reduction reaction.
This reduction reaction may be carried out by a method known per se, for example, the method described in New Experimental Chemistry Course, Vol. 15, pp. 26-244 (1977, Maruzen) or a method analogous thereto.
[0051]
(2) The compound of the general formula [10] can be produced by reacting the compound of the general formula [18] with a halogenating agent or sulfonylating agent in the presence or absence of a base.
Examples of the solvent used in this reaction include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; sulfoxide such as dimethyl sulfoxide. Amides such as N, N-dimethylformamide; esters such as ethyl acetate; and nitriles such as acetonitrile. These solvents may be used as a mixture.
Examples of the base used as necessary in this reaction include triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, tert-butoxypotassium, sodium carbonate, carbonate Organic or inorganic bases such as potassium and sodium hydride are mentioned. Examples of the halogenating agent used as necessary include phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride and thionyl chloride. Examples of the sulfonylating agent used as necessary include methanesulfonyl chloride and p-toluenesulfonyl chloride. The amount of the halogenating agent or sulfonylating agent and the base used may be equimolar or more, preferably 1 to 2 mols per mol of the compound of the general formula [18].
This reaction is usually carried out at −50 to 200 ° C., preferably 0 to 50 ° C., for 10 minutes to 30 hours.
[0052]
The compound of the general formula [4] can be produced by a method known per se or a suitable combination thereof, for example, by the production method D shown below.
Embedded image
Manufacturing method D

“Where R ¹ , R ² , A, n, p, X ² And X ^Four Has the same meaning as described above, and R ⁷ Each represent an amino protecting group. "
[0053]
(1) The compound of general formula [19] can be produced by reacting the compound of general formula [12] with the compound of general formula [13a] in the presence or absence of a base.
This reaction may be carried out by a method known per se, for example, the same method as in Production Method 6.
(2) The compound of the general formula [4] can be produced by subjecting the compound of the general formula [19] to a normal deprotection reaction.
This deprotection reaction is carried out by a method known per se, for example, Protective Groups in Organic Synthesis, pp. 218-287 [Theodra W. Green (1981). , John Wiley & Sons. Inc.).
[0054]
(3) The compound of general formula [19a] can be produced by reacting the compound of general formula [10] with the compound of general formula [8a] in the presence or absence of a base.
This reaction may be carried out by a method known per se, for example, the same method as in Production Method 4.
[0055]
(4) The compound of the general formula [4] can be produced by subjecting the compound of the general formula [19a] to a normal deprotection reaction.
This deprotection reaction may be carried out by a method known per se, for example, the same method as in Production Method D (2).
[0056]
The compound of the general formula [13] can be produced by a method known per se or a suitable combination thereof, for example, by the production method E shown below.
Embedded image
Manufacturing method E

“Where R ¹ , R ² , R ^Five , R ⁶ , A, B, m, n, p, X ^Four And X ⁶ Indicates the same meaning as described above. "
[0057]
(1) The compound of general formula [22] can be produced by reacting the compound of general formula [20] with the compound of general formula [21] in the presence or absence of a base.
This reaction may be carried out by a method known per se, for example, the same method as in Production Method B (1).
[0058]
(2) The compound of the general formula [23] can be produced by subjecting the compound of the general formula [22] to a usual ester or amide hydrolysis reaction.
This reaction may be carried out by a method known per se, for example, the same method as in Production Method B (2).
[0059]
(3) The compound of the general formula [24] can be produced by subjecting the compound of the general formula [23] to an ordinary reduction reaction.
This reduction reaction may be carried out by a method known per se, for example, the same method as in Production Method C (1).
[0060]
(4) The compound of the general formula [13] can be produced by reacting the compound of the general formula [24] with a halogenating agent or sulfonylating agent in the presence or absence of a base.
This reaction may be carried out by a method known per se, for example, the same method as in Production Method C (2).
[0061]
In the above production methods A to E, the compounds of the general formulas [2], [7], [10], [12], [14] to [24], [8a], [13a] and [19a] It can also be used as a salt, and as such a salt, the same salt as the salt of the general formula [1] can be mentioned. In the compounds of the general formulas [2], [7], [10], [12], [14] to [24], [8a], [13a] and [19a], isomers (for example, optical isomerism) Isomers, geometric isomers and tautomers), all these isomers can be used, and hydrates, solvates and all crystal forms can be used.
[0062]
In the compounds of the general formulas [2], [4], [7], [10], [12] to [24], [8a], [13a] and [19a], a hydroxyl group, amino group, carboxyl group or In the case of a compound having a carbonyl group, these hydroxyl group, amino group, carboxyl group or carbonyl group is protected with a normal protecting group in advance, and after the reaction, these protecting groups are removed by a method known per se if necessary. Can be separated.
[0063]
The compound of the present invention comprises excipients, binders, disintegrants, disintegration inhibitors, caking / adhesion inhibitors, lubricants, absorption / adsorption carriers, solvents, extenders, tonicity agents, solubilizers, emulsifiers. , Suspending agent, thickener, coating agent, absorption accelerator, gelation / coagulation accelerator, light stabilizer, preservative, moisture-proofing agent, emulsification / suspension / dispersion stabilizer, anti-coloring agent Oral preparations (tablets) containing various pharmaceutical additives such as oxygen / antioxidants, flavoring / flavoring agents, coloring agents, foaming agents, antifoaming agents, soothing agents, antistatic agents, buffer / pH regulators, etc. , Capsules, powders, granules, fine granules, pills, suspensions, emulsions, solutions, syrups, etc.), injections, suppositories, external preparations (ointments, patches, etc.), aerosols, etc. It can be a pharmaceutical preparation.
[0064]
The above various drugs are formulated by ordinary methods.
Oral solid preparations such as tablets, powders and granules include, for example, lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, anhydrous dicalcium phosphate, partially pregelatinized starch, corn starch and alginic acid. Excipients; simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, polyvinyl pyrrolidone, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, ethylcellulose, sodium alginate, gum arabic, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, water and Binders such as ethanol; dried starch, alginic acid, candy powder, starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone, crosslinked carboxymethylcellulose sodium Disintegrants such as calcium, carboxymethylcellulose calcium and sodium starch glycolate; disintegration inhibitors such as stearyl alcohol, stearic acid, cocoa butter and hydrogenated oil; aluminum silicate, calcium hydrogen phosphate, magnesium oxide, talc, silicic anhydride Anti-caking and anti-adhesive agents such as carnauba wax, light anhydrous silicic acid, aluminum silicate, magnesium silicate, hardened oil, hardened vegetable oil derivative, sesame oil, white beeswax, titanium oxide, dry aluminum hydroxide gel, stearic acid, steer Lubricants such as calcium phosphate, magnesium stearate, talc, calcium hydrogen phosphate, sodium lauryl sulfate and polyethylene glycol; absorption of quaternary ammonium salts, sodium lauryl sulfate, urea and enzymes Advancing agents; conventional methods using pharmaceutical additives for solid preparations such as absorption and adsorption carriers such as starch, lactose, kaolin, bentonite, silicic anhydride, hydrous silicon dioxide, magnesium aluminate metasilicate and colloidal silicic acid It may be prepared according to Furthermore, the tablets can be made into tablets with ordinary coatings, for example, sugar-coated tablets, gelatin-encapsulated tablets, gastric-coated tablets, enteric-coated tablets, and water-soluble film-coated tablets as necessary.
Capsules are prepared by mixing with the various pharmaceuticals exemplified above and filling hard gelatin capsules or soft capsules.
[0065]
In addition, using the various liquid formulation additives described above such as solvents, extenders, tonicity agents, solubilizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, etc. Oily suspensions, solutions, syrups and elixirs may be used.
Suppositories may be prepared by adding appropriate absorption promoters to, for example, polyethylene glycol, cocoa butter, lanolin, higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin, semi-synthetic glycerides, witepsol and the like.
[0066]
Injections include diluents such as water, ethyl alcohol, macrogol, propylene glycol, citric acid, acetic acid, phosphoric acid, lactic acid, sodium lactate, sulfuric acid and sodium hydroxide; sodium citrate, sodium acetate and sodium phosphate PH adjusters and buffers such as; sodium pyrosulfite, ethylenediaminetetraacetic acid, thioglycolic acid and thiolactic acid and other stabilizers; isotonic agents such as sodium chloride, glucose, mannitol or glycerin; sodium carboxymethylcellulose, propylene glycol, Solubilizers such as sodium benzoate, benzyl benzoate, urethane, ethanolamine, glycerin; soothing agents such as calcium gluconate, chlorobutanol, glucose, benzyl alcohol; and liquid preparations such as local anesthetics Used pharmaceutical additives use may be prepared according to a conventional method.
[0067]
Ointments in the form of pastes, creams and gels are, for example, bases such as white petrolatum, polyethylene, paraffin, glycerin, cellulose derivatives, polyethylene glycol, silicon and bentonite; methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate Preservatives such as: Stabilizers; Pharmaceutical additives such as wetting agents may be used and mixed and formulated by conventional methods.
When producing a patch, the above-mentioned ointment, cream, gel, paste or the like may be applied to a normal support by a conventional method. As the support, woven or non-woven fabric made of cotton, suf and chemical fibers; soft vinyl chloride, polyethylene and polyurethane films or foam sheets can be used.
[0068]
Although the administration method of the said formulation is not specifically limited, It determines suitably according to the form of a formulation, a patient's age, sex, other conditions, and the grade of a patient's symptom.
The dose of the active ingredient of the preparation of the present invention is appropriately selected according to the usage, patient age, sex, disease form, other conditions, etc., but usually 0.1 to 500 mg per day for an adult from once. What is necessary is just to divide and administer in several times.
[0069]
Next, the pharmacological action of representative compounds of the present invention will be described.
[Effects on cerebral infarction model]
1. Preparation of rat middle cerebral artery permanent occlusion model
The rat middle cerebral artery permanent occlusion model was carried out by partially modifying the method of Tamura et al. [Stroke Experiment Handbook, pages 91 to 97 (1990, IPC)]. SD rats (Japan SLC), 10-11 weeks old (body weight around 350 g) were used as experimental animals. Surgery was performed under halothane anesthesia (5% induction, 2% maintenance). The rat was fixed in a lateral position on the operating table, and a skin incision was made between the outer ear canal and the outer eye corner. The temporal muscle was detached from the skull, and a small hole with a diameter of about 2 mm was drilled with an electric drill at the base of the temporal bone. Next, the dura mater was incised, the middle cerebral artery main trunk crossing over the olfactory cord was clipped at the inner side of the olfactory cord, and then electrocoagulated with a bipolar feeder and cut.
2. Evaluation of effectiveness
The test compound was administered at 0.1 mg / kg from the tail vein immediately after ischemia. 48 hours after ischemia, the whole brain was removed, and using a brain slicer (RBS-01, ASI Instruments Inc.), an annular slice 2 mm thick from the cerebral globe was rostrally moved from the origin of the middle cerebral artery 3 Three sheets were prepared in the caudal direction (6 sheets in total). The slices were immersed in 1% TTC (2,3,5, -Triphenyl-2H-Tetrazolium Chloride Kanto Chemical) phosphate buffer solution, stained, and then fixed in 10% neutral buffered formalin solution (Wako Pure Chemicals). Each stained section was measured for cerebral cortical infarction area using an image processing system (C-IMAGING 1280, Compix Inc.), and the total cerebral cortical infarction area of 6 sections × 2 mm was evaluated as cerebral cortical infarct volume. . In the control group, physiological saline was administered. The infarct focus inhibitory effect of the test compound was determined from the following equation.
Inhibition rate = (1−cerebral cortical infarction volume of test compound administration group / cortical infarction volume of control group) × 100
Table 6 shows the measurement results. In addition, the display of this active ingredient used as a test chemical | medical agent is shown by the compound number as described in an Example.
[0070]
[Table 6]

[0071]
【Example】
EXAMPLES Next, although an Example is given and this invention is demonstrated, this invention is not limited to these. The mixing ratios in the eluent are all volume ratios, and BW silica gel and BW-127ZH (manufactured by Fuji Silysia Chemical Co., Ltd.) were used as carriers in the column chromatography.
[0072]
Example 1
0.50 g of 1- (2-hydroxyethyl) -1H-benzimidazole is suspended in 10 mL of 50% (W / V) aqueous sodium hydroxide and 2.5 mL of toluene, and tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate is suspended in this suspension. 0.13 g and 1- (2-chloroethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazine dihydrochloride 1.40 g were sequentially added, and the mixture was heated to reflux for 20 minutes. The reaction mixture was introduced into a mixture of water and toluene, and the organic layer was separated. The aqueous layer was further extracted with toluene, and the separated organic layers were combined, washed with saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by column chromatography [eluent: chloroform: ethanol = 50: 1-20: 1] to give oily 1- (2- {2- [4 0.76 g of-(4-methoxybenzyl) -1-piperazinyl] ethoxy} ethyl) -1H-benzimidazole was obtained.
IR (neat) cm ^-1 : 2939, 1612, 1500, 1459
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.41 (8H, s), 2.56 (2H, t, J = 6Hz), 3.41 (2H, s), 3.50 (2H, t, J = 6Hz), 3.77 (2H, t, J = 5Hz) , 3.79 (3H, s), 4.32 (2H, t, J = 6Hz), 6.84 (2H, d, J = 9Hz), 7.1-7.5 (5H, m), 7.6-7.9 (1H, m), 7.98 ( 1H, s)
[0073]
Examples 2-8
In the same manner as in Example 1, the following compounds were obtained.
No.2
2-Methoxy-1- (2- {2- [4- (4-methoxybenzyl) -1-piperazinyl] ethoxy} ethyl) -1H-benzimidazole
IR (neat) cm ^-1 : 1552, 1436, 1413, 745
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.39 (8H, s), 2.48 (2H, t, J = 6Hz), 3.41 (2H, s), 3.51 (2H, t, J = 6Hz), 3.71 (2H, t, J = 5Hz) , 3.80 (3H, s), 4.13 (2H, t, J = 5Hz), 4.18 (3H, s), 6.84 (2H, d, J = 9Hz), 7.0-7.4 (3H, m), 7.21 (2H, d, J = 9Hz), 7.4-7.7 (1H, m)
No.3
1- (2- {2- [4- (4-methoxybenzyl) -1-piperazinyl] ethoxy} ethyl) -2- (methylsulfanyl) -1H-benzimidazole
IR (neat) cm ^-1 : 2933, 1511, 1460, 1247
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.38 (8H, s), 2.47 (2H, t, J = 5Hz), 2.79 (3H, s), 3.41 (2H, s), 3.50 (2H, t, J = 5Hz), 3.74 (2H , t, J = 6Hz), 3.80 (3H, s), 4.25 (2H, t, J = 6Hz), 6.84 (2H, d, J = 9Hz), 7.0-7.4 (5H, m), 7.5-7.9 ( 1H, m)
No.4
6-methoxy-1- (2- {2- [4- (4-methoxybenzyl) -1-piperazinyl] ethoxy} ethyl) -1H-benzimidazole
IR (neat) cm ^-1 : 2937, 1506, 1247
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.41 (8H, s), 2.50 (2H, t, J = 5Hz), 3.41 (2H, s), 3.51 (2H, t, J = 5Hz), 3.76 (2H, t, J = 5Hz) , 3.79 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.25 (2H, t, J = 5Hz), 6.6-7.0 (3H, m), 7.0-7.4 (3H, m), 7.64 (1H, d, J = 8Hz), 7.86 (1H, s)
No.5
5-Methoxy-1- (2- {2- [4- (4-methoxybenzyl) -1-piperazinyl] ethoxy} ethyl) -1H-benzimidazole
IR (neat) cm ^-1 : 1512, 1497, 1247, 1145
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.43 (8H, s), 2.50 (2H, t, J = 6Hz), 3.43 (2H, s), 3.50 (2H, t, J = 6Hz), 3.77 (2H, t, J = 5Hz) , 3.80 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.28 (2H, t, J = 5Hz), 6.84 (2H, d, J = 9Hz), 7.0-7.5 (5H, m), 7.92 (1H, s)
No.6
1- (2- {2- [4- (4-methoxybenzyl) -1-piperazinyl] ethoxy} ethyl) -2-methyl-1H-benzimidazole
IR (neat) cm ^-1 : 1519, 1456, 1246, 750
NMR (CDCl _Three ) δ: 2.38 (8H, s), 2.46 (2H, t, J = 6Hz), 2.62 (3H, s), 3.40 (2H, s), 3.46 (2H, t, J = 6Hz), 3.73 (2H , t, J = 5Hz), 3.80 (3H, s), 4.27 (2H, t, J = 5Hz), 6.84 (2H, d, J = 9Hz), 7.0-7.4 (5H, m), 7.4-7.8 ( 1H, m)
No.7
1- {2- [2- (4-Benzyl-1-piperazinyl) ethoxy] ethyl} -1H-benzimidazole
IR (neat) cm ^-1 : 2938, 2812, 1496, 745
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.42 (8H, s), 2.51 (2H, t, J = 5Hz), 3.48 (2H, s), 3.51 (2H, t, J = 5Hz), 3.78 (2H, t, J = 5Hz) , 4.33 (2H, t, J = 5Hz), 7.0-7.6 (8H, m), 7.6-7.9 (1H, m), 7.98 (1H, s)
No.8
5,6-dimethoxy-1- (2- {2- [4- (4-methoxybenzyl) -1-piperazinyl] ethoxy} ethyl) -1H-benzimidazole
IR (neat) cm ^-1 : 2938, 1509, 1491, 755
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.42 (8H, s), 2.51 (2H, t, J = 6Hz), 3.42 (2H, s), 3.52 (2H, t, J = 6Hz), 3.78 (2H, t, J = 5Hz) , 3.79 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.27 (2H, t, J = 5Hz), 6.84 (2H, d, J = 9Hz), 7.21 (2H, d, J = 9Hz), 7.26 (2H, s), 7.83 (1H, s)
[0074]
Example 9
0.74 g of 1- (2- {2- [4- (4-methoxybenzyl) -1-piperazinyl] ethoxy} ethyl) -1H-benzimidazole is dissolved in 10 mL of ethanol, and 1.9 mol / L dry hydrogen chloride is dissolved in this solution. -Ethanol solution 4.0mL was added and it stirred at room temperature for 12 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain 0.88 g of 1- (2- {2- [4- (4-methoxybenzyl) -1-piperazinyl] ethoxy} ethyl) -1H-benzimidazole trihydrochloride. .
Melting point: 246.0-247.0 ° C (decomposition)
IR (KBr) cm ^-1 : 3446, 2610, 2566, 1265
NMR (DMSO-d ₆ ) δ value: 3.2-4.1 (14H, m), 3.79 (3H, s), 4.2-4.5 (2H, m), 4.6-4.9 (2H, m), 7.01 (2H, d, J = 9Hz), 7.4 -8.2 (6H, m), 9.83 (1H, s)
[0075]
Examples 10-11
The following compounds were obtained in the same manner as in Example 9.
No.10
2-methoxy-1- (2- {2- [4- (4-methoxybenzyl) -1-piperazinyl] ethoxy} ethyl) -1H-benzimidazole trihydrochloride
Melting point: 204.0-218.0 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 3398, 2565, 1696
NMR (DMSO-d ₆ ) δ value: 2.8-4.2 (22H, m), 4.2-4.5 (2H, m), 6.7-7.4 (6H, m), 7.54 (2H, d, J = 9Hz)
No.11
1- (2- {2- [4- (4-methoxybenzyl) -1-piperazinyl] ethoxy} ethyl) -2- (methylsulfanyl) -1H-benzimidazole trihydrochloride
Melting point: 202.0-212.0 ° C
IR (KBr) cm ^-1 ： 3412, 2934, 2528, 1464
NMR (DMSO-d ₆ ) δ value: 2.98 (3H, s), 3.1-4.0 (16H, m), 3.80 (3H, s), 4.1-4.5 (2H, m), 4.6 (3H, brs), 7.03 (2H, d, J = 9Hz), 7.2-8.0 (6H, m)
[0076]
Example 12
1.31 g of 6-methoxy-1- (2- {2- [4- (4-methoxybenzyl) -1-piperazinyl] ethoxy} ethyl) -1H-benzimidazole is dissolved in 20 mL of ethyl acetate, and fumaric acid is dissolved in this solution. 0.72 g was added and stirred at room temperature for 3 hours. Precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl acetate, dried, and 6-methoxy-1- (2- {2- [4- (4-methoxybenzyl) -1-piperazinyl] ethoxy} ethyl) -1H- 1.78 g of benzimidazole difumarate was obtained.
Melting point: 171.5-172.0 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 3422, 1677, 647
NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.2-2.8 (10H, m), 3.46 (2H, s), 3.50 (2H, t, J = 6Hz), 3.6-4.0 (8H, m), 4.35 (2H, t, J = 5Hz) , 6.61 (4H, s), 6.7 (4H, brs), 6.78 (1H, dd, J = 9,3), 6.89 (1H, d, J = 9Hz), 7.15 (1H, d, J = 3Hz), 7.21 (2H, d, J = 9Hz), 7.47 (1H, d, J = 9Hz), 8.04 (1H, s)
[0077]
Examples 13-16
The following compounds were obtained in the same manner as in Example 12.
No.13
5-methoxy-1- (2- {2- [4- (4-methoxybenzyl) -1-piperazinyl] ethoxy} ethyl) -1H-benzimidazole difumarate
Melting point: 157.0-158.5 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 3419, 1682, 647
NMR (DMSO-d ₆ ) δ value: 2.2-3.0 (10H, m), 3.3-3.6 (4H, m), 3.6-4.0 (8H, m), 4.35 (2H, t, J = 5Hz), 6.0 (4H, brs), 6.60 (4H, s), 6.7-7.0 (3H, m), 7.0-7.4 (3H, m), 7.48 (1H, d, J = 9Hz), 8.10 (1H, s)
No.14
5,6-dimethoxy-1- (2- {2- [4- (4-methoxybenzyl) -1-piperazinyl] ethoxy} ethyl) -1H-benzimidazole difumarate melting point: 154.0-156.0 ° C.
IR (KBr) cm ^-1 ： 3421, 1684, 1255, 648
NMR (DMSO-d ₆ ) δ value: 2.0-2.8 (10H, m), 3.2-4.0 (15H, m), 4.35 (2H, t, J = 5Hz), 6.62 (4H, s), 6.90 (2H, d, J = 9Hz) , 7.15 (2H, s), 7.25 (2H, d, J = 9Hz), 7.99 (1H, s), 8.7 (4H, brs)
No.15
1- (2- {2- [4- (4-Methoxybenzyl) -1-piperazinyl] ethoxy} ethyl) -2-methyl-1H-benzimidazole difumarate
Melting point: 163.0-166.5 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 3418, 1682, 984, 647
NMR (DMSO-d ₆ ) δ value: 2.35 (8H, s), 2.4-2.8 (5H, m), 3.3-3.6 (4H, m), 3.68 (2H, t, J = 5Hz), 3.75 (3H, s), 4.36 (2H , t, J = 5Hz), 5.9 (4H, brs), 6.61 (4H, s), 6.89 (2H, d, J = 9Hz), 7.0-7.4 (4H, m), 7.4-7.7 (2H, m)
No.16
1- {2- [2- (4-Benzyl-1-piperazinyl) ethoxy] ethyl} -1H-benzimidazole fumarate
Melting point: 169.0-171.0 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 1712, 1290, 1173, 633
NMR (DMSO-d ₆ ) δ value: 2.2-2.5 (2H, m), 2.50 (8H, s), 3.46 (2H, s), 3.50 (2H, t, J = 6Hz), 3.74 (2H, t, J = 5Hz), 4.40 (2H, t, J = 5Hz), 6.61 (4H, s), 7.0-7.5 (7H, m), 7.5-7.8 (2H, m), 8.18 (1H, s)
[0078]
Example 17
0.66 g of 4-methoxyphenylacetic acid was dissolved in 5 mL of methylene chloride, 0.38 mL of oxalyl chloride and 0.01 mL of N, N-dimethylformamide were added to this solution under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Then, after distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in 5 mL of methylene chloride, and 1.00 g of 2- (1H-benzimidazol-1-yl) ethyl 2- (4-piperidinyl) ethyl ether and 1.27 of triethylamine were dissolved in this solution. A solution in which mL was dissolved in 10 mL of methylene chloride was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Subsequently, water was added to the reaction mixture, and the pH was adjusted to 12 with a 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, and then the organic layer was separated. The separated organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography [eluent: chloroform: methanol = 20: 1] to give oily 1- (4- {2- [2- (1H-benzimidazol-1-yl) ethoxy Ethyl} -1-piperidinyl) -2- (4-methoxyphenyl) -1-ethanone (0.91 g) was obtained.
0.91 g of the obtained oil was dissolved in 10 mL of tetrahydrofuran, and this solution was added dropwise to a suspension of 0.12 g of lithium aluminum hydride in 5 mL of tetrahydrofuran under ice-cooling and stirred at the same temperature for 1 hour. Next, ethyl acetate and ice were added to the reaction mixture, and a 50% aqueous sodium hydroxide solution was further added to dissolve insoluble matters, and then the organic layer was separated. The separated organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography [eluent: chloroform: methanol = 20: 1 to 10: 1] to give oily 1- (2- {2- [1- (4-methoxyphenethyl) -4]. -Piperidinyl] ethoxy} ethyl) -1H-benzimidazole 0.36 g was obtained.
IR (neat) cm ^-1 : 2928, 1513, 1246, 1119
NMR (CDCl _Three ) δ value: 0.7-2.4 (9H, m), 2.2-3.2 (6H, m), 3.42 (2H, t, J = 6Hz), 3.74 (2H, t, J = 5Hz), 3.79 (3H, s) , 4.33 (2H, t, J = 5Hz), 6.82 (2H, d, J = 9Hz), 7.12 (2H, d, J = 9Hz), 7.2-7.6 (3H, m), 7.6-8.0 (1H, m ), 7.97 (1H, s)
[0079]
Example 18
The following compounds were obtained in the same manner as in Example 17.
1- (2-{[1- (4-Methoxyphenethyl) -4-piperidinyl] methoxy} ethyl) -1H-benzimidazole
IR (neat) cm ^-1 ： 2932, 1513, 1246, 746
NMR (CDCl _Three ) δ value: 0.8-2.2 (7H, m), 2.2-3.2 (6H, m), 3.23 (2H, d, J = 5Hz), 3.74 (2H, t, J = 5Hz), 3.77 (3H, s) , 4.31 (2H, t, J = 5Hz), 6.81 (2H, d, J = 9Hz), 7.11 (2H, d, J = 9Hz), 7.0-7.6 (3H, m), 7.6-8.0 (1H, m ), 7.97 (1H, s)
[0080]
Example 19
0.36 g of 1- (2- {2- [1- (4-methoxyphenethyl) -4-piperidinyl] ethoxy} ethyl) -1H-benzimidazole is dissolved in 5 mL of ethyl acetate, and 3.5 mol / L dry chloride is added to this solution. Hydrogen-ethyl acetate solution 0.6mL was added, and it stirred at room temperature for 1 hour. Precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl acetate, dried, and 1- (2- {2- [1- (4-methoxyphenethyl) -4-piperidinyl] ethoxy} ethyl) -1H-benzimidazole · 2 0.28 g of hydrochloride was obtained.
Melting point: 146.0-148.0 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 3468, 2540, 1501, 1126
NMR (DMSO-d ₆ ) δ value: 1.0-2.4 (7H, m), 2.6-4.2 (15H, m), 4.4-5.0 (2H, m), 6.80 (2H, d, J = 9Hz), 7.20 (2H, d, J = 9Hz), 7.4-7.8 (3H, m), 7.9-8.2 (1H, m), 9.68 (1H, s), 11.6 (2H, brs)
[0081]
Example 20
The following compounds were obtained in the same manner as in Example 19.
1- (2-{[1- (4-Methoxyphenethyl) -4-piperidinyl] methoxy} ethyl) -1H-benzimidazole dihydrochloride
Melting point: 176.5-178.0 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2530, 1511, 1244, 1128
NMR (DMSO-d ₆ ) δ value: 1.0-2.0 (5H, m), 2.5-4.0 (15H, m), 4.43 (2H, t, J = 5Hz), 6.89 (2H, d, J = 8Hz), 7.18 (2H, d, J = 8Hz), 7.0-7.4 (2H, m), 7.4-7.9 (2H, m), 8.19 (1H, s), 10.2 (2H, brs)
[0082]
Example 21
1.0 g of 2- [2- (1H-benzimidazol-1-yl) ethoxy] -1-ethanol is dissolved in 5.0 mL of methylene chloride, and 0.74 mL of triethylamine and 0.41 mL of methanesulfonyl chloride are added to this solution under ice cooling. The mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours. Subsequently, methylene chloride and water were added to the reaction mixture, and the pH was adjusted to 10 with a 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, and then the organic layer was separated. The separated organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 4.0 mL of N, N-dimethylformamide, and 0.94 g of potassium carbonate and 1.8 g of 1- (3,4,5-trimethoxybenzyl) piperazine were added to this solution. 4.0 mL was sequentially added and stirred at 100 ° C. for 30 minutes. After cooling to room temperature, ethyl acetate and water were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The separated organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography [eluent: chloroform: ethanol = 50: 1 to 20: 1] to give oily 1- (2- {2- [4- (3,4,5-trimethyl). 0.47 g of methoxybenzyl) -1-piperazinyl] ethoxy} ethyl) -1H-benzimidazole was obtained.
IR (neat) cm ^-1 : 1459, 1128, 748
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.43 (8H, s), 2.52 (2H, t, J = 6Hz), 3.41 (2H, s), 3.52 (2H, t, J = 6Hz), 3.79 (2H, t, J = 5Hz) , 3.84 (3H, s), 3.86 (6H, s), 4.32 (2H, t, J = 5Hz), 6.54 (2H, s), 7.0-7.6 (3H, m), 7.6-8.0 (1H, m) , 8.00 (1H, s)
[0083]
Example 22
The following compounds were obtained in the same manner as Example 21.
1- (2- {2- [4- (4-Fluorobenzyl) -1-piperazinyl] ethoxy} ethyl) -2-methyl-1H-benzimidazole
IR (neat) cm ^-1 : 2812, 1316, 1155, 760
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.36 (8H, s), 2.44 (2H, t, J = 5Hz), 3.04 (3H, s), 3.42 (2H, s), 3.45 (2H, t, J = 5Hz), 3.74 (2H , t, J = 5Hz), 4.58 (2H, t, J = 5Hz), 6.98 (2H, d, J = 9Hz), 7.1-7.6 (5H, m), 7.6-7.9 (1H, m)
[0084]
Example 23
0.47 g of 1- (2- {2- [4- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -1-piperazinyl] ethoxy} ethyl) -1H-benzimidazole is dissolved in 10 mL of ethyl acetate, The acid 0.24g was added and it stirred at room temperature for 12 hours. Precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl acetate, dried, and 1- (2- {2- [4- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -1-piperazinyl] ethoxy} ethyl) -1H. -0.57 g of benzimidazole difumarate was obtained.
Melting point: 168.0-169.0 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 3419, 1682, 1125, 648
NMR (DMSO-d ₆ ) δ value: 2.0-2.8 (10H, m), 3.42 (2H, s), 3.51 (2H, t, J = 5Hz), 3.6-5.0 (13H, m), 6.59 (2H, s), 6.61 (4H , s), 7.0-7.4 (2H, m), 7.4-7.8 (2H, m), 8.17 (1H, s)
[0085]
Example 24
1.91 g of 1- (2- {2- [4- (4-fluorobenzyl) -1-piperazinyl] ethoxy} ethyl) -2-methyl-1H-benzimidazole was dissolved in 20 mL of ethyl acetate, and 3.5 mol was added to this solution. / L Dry hydrogen chloride-ethyl acetate solution (5.5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl acetate, dried, and 1- (2- {2- [4- (4-fluorobenzyl) -1-piperazinyl] ethoxy} ethyl) -2-methyl-1H-benz. 1.76 g of imidazole trihydrochloride was obtained.
Melting point: 202.0-216.5 ° C (decomposition)
IR (KBr) cm ^-1 : 3383, 2918, 1317, 1143
NMR (DMSO-d ₆ ) δ value: 3.0-4.0 (17H, m), 4.2-4.6 (2H, m), 4.6-5.0 (2H, m), 5.6 (3H, brs), 7.2-8.2 (8H, m)
[0086]
Example 25
0.89 g of 1- (4-methoxybenzyl) -1,4-diazepane was dissolved in 9.0 mL of N, N-dimethylformamide, and 1.4 g of potassium carbonate, 1- [2- (2-chloroethoxy) ethyl] was added to this solution. 1H-benzimidazole 0.89 g and sodium iodide 0.2 g were sequentially added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 4.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and then introduced into a mixture of chloroform and water, and the organic layer was separated. The separated organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography [eluent: chloroform: methanol = 50: 1 to 10: 1] to give oily 1- (2- {2- [4- (4-methoxybenzyl) -1 , 4-diazepan-1-yl] ethoxy} ethyl) -1H-benzimidazole 0.76 g was obtained.
IR (neat) cm ^-1 : 1510, 1246, 747
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.6-2.0 (1H, m), 2.0-2.4 (1H, m), 2.4-3.0 (10H, m), 3.49 (2H, t, J = 6Hz), 3.55 (2H, s), 3.78 (2H, t, J = 5Hz), 3.79 (3H, s), 4.32 (2H, t, J = 5Hz), 6.84 (2H, d, J = 9Hz), 7.0-7.6 (5H, m), 7.6- 7.9 (1H, m), 7.99 (1H, s)
[0087]
Examples 26-31
In the same manner as in Example 25, the following compound was obtained.
No.26
1- (2- {2- [4- (3,4-Dimethoxybenzyl) -1-piperazinyl] ethoxy} ethyl) -1H-benzimidazole
IR (neat) cm ^-1 : 1515, 1264, 1139, 750
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.42 (8H, s), 2.51 (2H, t, J = 5Hz), 3.42 (2H, s), 3.52 (2H, t, J = 5Hz), 3.79 (2H, t, J = 5Hz) , 3.87 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.33 (2H, t, J = 5Hz), 6.6-7.0 (3H, m), 7.0-7.6 (3H, m), 7.6-8.0 (1H, m), 7.99 (1H, s)
No.27
1- {2- [2- (4-Isopropyl-1-piperazinyl) ethoxy] ethyl} -1H-benzimidazole
IR (neat) cm ^-1 : 3387, 2966, 2617, 1117
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.03 (6H, d, J = 7Hz), 2.47 (8H, s), 2.1-3.0 (3H, m), 3.52 (2H, t, J = 6Hz), 3.79 (2H, t, J = 5Hz), 4.33 (2H, t, J = 5Hz), 7.0-7.6 (3H, m), 7.6-8.0 (1H, m), 7.98 (1H, s)
No.28
1- (2- {2- [4- (4-Methoxyphenyl) -1-piperidinyl] ethoxy} ethyl) -1H-benzimidazole
IR (neat) cm ^-1 : 2934, 1509, 1459, 1246
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.4-2.8 (7H, m), 2.55 (2H, t, J = 6Hz), 2.7-3.3 (2H, m), 3.56 (2H, t, J = 6Hz), 3.78 (3H, s) , 3.80 (2H, t, J = 5Hz), 4.34 (2H, t, J = 5Hz), 6.83 (2H, d, J = 9Hz), 7.13 (2H, d, J = 9Hz), 7.0-7.6 (3H , m), 7.6-8.0 (1H, m), 8.00 (1H, s)
No.29
1- {2- [2- (4-Benzyl-1-piperidinyl) ethoxy] ethyl} -1H-benzimidazole
IR (neat) cm ^-1 ： 3421, 2925, 1497, 745
NMR (CDCl _Three ) δ value: 0.9-2.5 (7H, m), 2.3-2.8 (4H, m), 2.6-3.1 (2H, m), 3.51 (2H, t, J = 6Hz), 3.77 (2H, t, J = 5Hz), 4.32 (2H, t, J = 5Hz), 7.0-7.6 (8H, m), 7.6-8.0 (1H, m), 7.98 (1H, s)
No.30
1- (2- {2- [4- (4-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] ethoxy} ethyl) -1H-benzimidazole
IR (neat) cm ^-1 : 1501, 1458, 1245, 746
NMR (CDCl _Three ) δ: 2.3-2.8 (6H, m), 2.7-3.3 (4H, m), 3.56 (2H, t, J = 6Hz), 3.76 (3H, s), 3.81 (2H, t, J = 5Hz) , 4.35 (2H, t, J = 5Hz), 6.85 (4H, s), 7.0-7.6 (3H, m), 7.6-8,0 (1H, m), 8.00 (1H, s)
No.31
1- (2- {2- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] ethoxy} ethyl) -1H-benzimidazole
IR (neat) cm ^-1 : 1499, 1458, 1241, 750
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.4-2.8 (6H, m), 2.8-3.3 (4H, m), 3.56 (2H, t, J = 6Hz), 3.82 (2H, t, J = 6Hz), 3.86 (3H, s) , 4.35 (2H, t, J = 6Hz), 6.7-7.2 (4H, m), 7.1-7.6 (3H, m), 7.6-8,0 (1H, m), 8.00 (1H, s)
[0088]
Example 32
1- (2- {2- [4- (4-methoxybenzyl) -1,4-diazepan-1-yl] ethoxy} ethyl) -1H-benzimidazole 0.73 g was dissolved in 7.0 mL of ethyl acetate, and this solution Was added with 0.42 g of fumaric acid and stirred at room temperature for 12 hours. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl acetate, and then dried to give 1- (2- {2- [4- (4-methoxybenzyl) -1,4-diazepan-1-yl] ethoxy} ethyl)- 0.47 g of 1H-benzimidazole difumarate was obtained.
Melting point: 132.0-135.0 ° C (decomposition)
IR (KBr) cm ^-1 : 3429, 1684, 1612, 648
NMR (DMSO-d ₆ ) δ value: 1.4-2.0 (2H, m), 2.4-3.0 (10H, m), 3.4-4.0 (6H, m), 3.75 (3H, s), 4.01 (2H, t, J = 5Hz), 6.59 (4H, s), 6.7 (4H, brs), 6.90 (2H, d, J = 9Hz), 7.0-7.4 (4H, m), 7.4-7.8 (2H, m), 8.20 (1H, s)
[0089]
Examples 33-34
In the same manner as in Example 32, the following compound was obtained.
No.33
1- (2- {2- [4- (3,4-Dimethoxybenzyl) -1-piperazinyl] ethoxy} ethyl) -1H-benzimidazole difumarate
Melting point: 117.0-120.0 ° C
IR (KBr) cm ^-1 ： 3422, 1678, 1271, 648
NMR (DMSO-d ₆ ) δ value: 2.2-2.8 (10H, m), 3.3-3.8 (12H, m), 4.41 (2H, t, J = 8Hz), 6.62 (4H, s), 6.7-7.1 (3H, m), 7.1 -7.4 (2H, m), 7.4-7.8 (2H, m), 8.20 (1H, s)
No.34
1- {2- [2- (4-Isopropyl-1-piperazinyl) ethoxy] ethyl} -1H-benzimidazole difumarate
Melting point: 160.0-162.0 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 3420, 1716, 983, 647
NMR (DMSO-d ₆ ) δ value: 1.10 (6H, d, J = 6Hz), 2.2-2.7 (8H, s), 2.4-2.9 (2H, m), 2.8-3.3 (1H, m), 3.50 (2H, t, J = 5Hz), 3.75 (2H, t, J = 5Hz), 4.41 (2H, t, J = 5Hz), 6.58 (4H, s), 7.1-7.5 (2H, m), 7.5-8.0 (2H, m), 8.21 (1H, s), 9.0 (4H, brs)
[0090]
Example 35
0.63 g of 1- (2- {2- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piperidinyl] ethoxy} ethyl) -1H-benzimidazole is dissolved in 10 mL of ethyl acetate, and 0.15 g of oxalic acid is added to this solution. And stirred at room temperature for 12 hours. Precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl acetate-isopropyl alcohol, dried, and 1- (2- {2- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piperidinyl] ethoxy} ethyl) -1H-benz. 0.55 g of imidazole oxalate was obtained.
Melting point: 143.0-145.0 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 1638, 1513, 1247, 1183
NMR (DMSO-d ₆ ) δ value: 1.4-2.2 (4H, m), 2.3-3.6 (7H, m), 3.73 (3H, s), 3.7-4.0 (4H, m), 4.46 (2H, t, J = 5Hz), 6.7 (2H, brs), 6.87 (2H, d, J = 9Hz), 7.13 (2H, d, J = 9Hz), 6.9-7.4 (2H, m), 7.4-7.9 (2H, m), 8.36 (1H, s)
[0091]
Examples 36-37
The following compounds were obtained in the same manner as Example 35.
No.36
1- {2- [2- (4-Benzyl-1-piperidinyl) ethoxy] ethyl} -1H-benzimidazole oxalate
Melting point: 125.0-127.0 ° C
IR (KBr) cm ^-1 ： 3422, 2927, 1637, 1618
NMR (DMSO-d ₆ ) δ value: 1.0-2.0 (5H, m), 2.3-2.9 (4H, m), 2.9-3.4 (4H, m), 3.4-4.0 (4H, m), 4.44 (2H, t, J = 5Hz) , 6.8 (2H, brs), 6.8-7.5 (7H, m), 7.4-7.8 (2H, m), 8.23 (1H, s)
No.37
1- (2- {2- [4- (4-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] ethoxy} ethyl) -1H-benzimidazole oxalate
Melting point: 158.0-159.0 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 1512, 1252, 1218, 1124
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.4-2.8 (6H, m), 2.8-3.2 (4H, m), 3.59 (2H, t, J = 5Hz), 3.77 (3H, s), 3.85 (2H, t, J = 5Hz) , 4.37 (2H, t, J = 5Hz), 6.85 (4H, s), 7.0-7.5 (3H, m), 7.6-7.9 (1H, m), 8.01 (1H, s)
[0092]
Example 38
0.41 g of 1- (2- {2- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] ethoxy} ethyl) -1H-benzimidazole is dissolved in 5.0 mL of ethyl acetate, and p-toluenesulfonic acid is dissolved in this solution. -0.63g of monohydrate was added and it stirred at room temperature for 12 hours. Precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl acetate, dried, and 1- (2- {2- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] ethoxy} ethyl) -1H-benzimidazole · three 0.71 g of p-toluenesulfonic acid salt was obtained.
Melting point: 173.0-174.0 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 3426, 1208, 1128, 1101
NMR (DMSO-d ₆ ) δ value: 2.31 (9H, s), 3.4-5.0 (19H, m), 6.8-8.0 (20H, m), 9.97 (1H, s)
[0093]
Example 39
0.90 g of 1- {2-[(4-piperidinyl) methoxy] ethyl] -1H-benzimidazole is dissolved in 6.3 mL of N, N-dimethylformamide, and 0.42 mL of 2-iodopropane and 0.72 g of potassium carbonate are added to this solution. The mixture was further stirred at 70 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was introduced into a mixture of 30 mL of water and 20 mL of ethyl acetate, and then the organic layer was separated. The separated organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography [eluent: chloroform: methanol = 10: 1 to 4: 1] to give oily 1- {2-[(1-isopropyl-4-piperidinyl) methoxy] ethyl} 0.44 g of -1H-benzimidazole was obtained.
IR (neat) cm ^-1 : 3398, 2930, 1490, 745
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.02 (6H, d, J = 6Hz), 0.8-1.8 (5H, m), 1.8-2.3 (2H, m), 2.3-3.1 (3H, m),, 3.22 (2H, d, J = 5Hz), 3.73 (2H, t, J = 5Hz), 4.31 (2H, t, J = 5Hz), 7.0-7.6 (3H, m), 7.6-8.0 (1H, m), 7.97 (1H, s)
[0094]
Examples 40-52
The following compounds were obtained in the same manner as in Example 39.
No.40
1- {2- [2- (1-Isopropyl-4-piperidinyl) ethoxy] ethyl} -1H-benzimidazole
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.02 (6H, d, J = 6Hz), 0.8-2.3 (10H, m), 2.5-3.0 (2H, m), 3.41 (2H, t, J = 6Hz), 3.73 (2H, t, J = 5Hz), 4.32 (2H, t, J = 5Hz), 7.1-7.5 (3H, m), 7.6-7.9 (1H, m), 7.96 (1H, s)
No.41
1- (2-{[1- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -4-piperidinyl] methoxy} ethyl) -1H-benzimidazole
IR (neat) cm ^-1 : 2938, 1460, 1127
NMR (CDCl _Three ) δ value: 0.8-2.4 (7H, m), 2.6-3.1 (2H, m), 3.24 (2H, d, J = 5Hz), 3.36 (2H, s), 3.75 (2H, t, J = 5Hz) , 3.86 (9H, s), 4.31 (2H, t, J = 5Hz), 6.52 (2H, s), 7.0-7.6 (3H, m), 7.6-8.0 (1H, m), 7.95 (1H, s)
No.42
1- {2- [2- (1-Benzhydryl-4-piperidinyl) ethoxy] ethyl} -1H-benzimidazole
IR (neat) cm ^-1 : 2922, 1491, 1450, 1116
NMR (CDCl _Three ) δ value: 0.8-2.1 (9H, m), 2.3-3.1 (2H, m), 3.36 (2H, t, J = 6Hz), 3.66 (2H, t, J = 5Hz), 4.20 (1H, s) , 4.23 (2H, t, J = 5Hz), 6.6-7.6 (13H, m), 7.6-8.0 (1H, m), 7.91 (1H, s)
No.43
1- (2- {2- [4- (3-methoxybenzyl) -1-piperazinyl] ethoxy} ethyl) -1H-benzimidazole
IR (neat) cm ^-1 : 1494, 1455, 1265, 746
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.43 (8H, s), 2.51 (2H, t, J = 6Hz), 3.46 (2H, s), 3.52 (2H, t, J = 6Hz), 3.78 (2H, t, J = 5Hz) , 3.81 (3H, s), 4.33 (2H, t, J = 5Hz), 6.7-7.0 (3H, m), 7.0-7.6 (4H, m), 7.6-8.0 (1H, m), 7.99 (1H, s)
No.44
1- (2- {2- [1- (4-methoxybenzyl) -4-piperidinyl] ethoxy} ethyl) -1H-benzimidazole
IR (neat) cm ^-1 : 1513, 1498, 1247, 1108
NMR (CDCl _Three ) δ value: 0.8-2.4 (9H, m), 2.6-3.2 (2H, m), 3.38 (2H, t, J = 6Hz), 3.41 (2H, s), 3.73 (2H, t, J = 5Hz) , 3.80 (3H, s), 4.31 (2H, t, J = 5Hz), 6.84 (2H, d, J = 9Hz), 7.0-7.6 (5H, m), 7.6-8.0 (1H, m), 7.95 ( 1H, s)
No.45
1- (2-{[1- (4-methoxybenzyl) -4-piperidinyl] methoxy} ethyl) -1H-benzimidazole
IR (neat) cm ^-1 : 2936, 1509, 1247, 746
NMR (CDCl _Three ) δ value: 0.8-2.0 (7H, m), 2.6-3.1 (2H, m), 3.21 (2H, d, J = 5Hz), 3.41 (2H, s), 3.72 (2H, t, J = 5Hz) , 3.79 (3H, s), 4.31 (2H, t, J = 5Hz), 6.83 (2H, d, J = 9Hz), 7.0-7.6 (5H, m), 7.6-8.0 (1H, m), 7.96 ( 1H, s)
No.46
1- {2-[(1-Benzhydryl-4-piperidinyl) methoxy] ethyl} -1H-benzimidazole
IR (KBr) cm ^-1 : 1496, 1116, 742, 704
NMR (CDCl _Three ) δ value: 0.8-2.2 (7H, m), 2.6-3.1 (2H, m), 3.23 (2H, d, J = 5Hz), 3.73 (2H, t, J = 5Hz), 4.22 (1H, s) , 4.31 (2H, t, J = 5Hz), 6.8-7.6 (13H, m), 7.6-8.0 (1H, m), 7.95 (1H, s)
No.47
1- (2- {2- [1- (3-methoxybenzyl) -4-piperidinyl] ethoxy} ethyl) -1H-benzimidazole
IR (neat) cm ^-1 : 2923, 1493, 1265, 745
NMR (CDCl _Three ) δ value: 0.8-2.3 (9H, m), 2.5-3.1 (2H, m), 3.40 (2H, t, J = 6Hz), 3.44 (2H, s), 3.73 (2H, t, J = 5Hz) , 3.81 (3H, s), 4.31 (2H, t, J = 5Hz), 6.6-7.0 (3H, m), 7.0-7.6 (4H, m), 7.6-8.0 (1H, m), 7.95 (1H, s)
No.48
1- (2- {2- [1- (2-methoxybenzyl) -4-piperidinyl] ethoxy} ethyl) -1H-benzimidazole
IR (neat) cm ^-1 : 2924, 1492, 1450, 1244
NMR (CDCl _Three ) δ: 0.8-1.7 (5H, m), 1.7-2.7 (4H, m), 2.7-3.2 (2H, m), 3.39 (2H, t, J = 6Hz), 3.66 (2H, s), 3.72 (2H, t, J = 5Hz), 3.84 (3H, s), 4.32 (2H, t, J = 5Hz), 6.89 (1H, d, J = 8Hz), 6.93 (1H, d, J = 8Hz), 7.0-7.6 (5H, m), 7.6-8.0 (1H, m), 7.95 (1H, s)
No.49
1- (2- {2- [1- (4-nitrobenzyl) -4-piperidinyl] ethoxy} ethyl) -1H-benzimidazole
IR (neat) cm ^-1 : 2926, 1519, 1495, 1345
NMR (CDCl _Three ) δ value: 0.6-2.3 (9H, m), 2.4-3.0 (2H, m), 3.41 (2H, t, J = 6Hz), 3.53 (2H, s), 3.74 (2H, t, J = 5Hz) , 4.33 (2H, t, J = 5Hz), 7.1-7.7 (3H, m), 7.48 (2H, d, J = 8Hz), 7.6-8.1 (1H, m), 7.96 (1H, s), 8.16 ( (2H, d, J = 8Hz)
No.50
1- (2- {2- [4- (4-Fluorobenzyl) -1-piperazinyl] ethoxy} ethyl) -1H-benzimidazole
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.41 (8H, s), 2.51 (2H, t, J = 5Hz), 3.44 (2H, s), 3.52 (2H, t, J = 5Hz), 3.78 (2H, t, J = 5Hz) , 4.33 (2H, t, J = 5Hz), 7.03 (2H, d, J = 9Hz), 7.1-7.6 (5H, m), 7.6-8.0 (1H, m), 7.99 (1H, s)
No.51
4-[(4- {2- [2- (1H-benzimidazol-1-yl) ethoxy] ethyl} -1-piperazinyl) methyl] phenol
IR (neat) cm ^-1 : 2817, 1504, 747
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.42 (8H, s), 2.49 (2H, t, J = 6Hz), 3.40 (2H, s), 3.51 (2H, t, J = 6Hz), 3.76 (2H, t, J = 5Hz) , 4.30 (2H, t, J = 5Hz), 6.71 (2H, d, J = 9Hz), 7.07 (2H, d, J = 9Hz), 7.1-7.6 (3H, m), 7.6-8.0 (1H, m ), 8.01 (1H, s)
No.52
1- {2- [2- (4-Benzhydryl-1-piperazinyl) ethoxy] ethyl} -1H-benzimidazole
IR (neat) cm ^-1 ： 2811, 1494, 746, 707
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.39 (8H, s), 2.50 (2H, t, J = 6Hz), 3.51 (2H, t, J = 6Hz), 3.76 (2H, t, J = 5Hz), 4.19 (1H, s) , 4.31 (2H, t, J = 5Hz), 7.0-7.6 (13H, m), 7.6-8.0 (1H, m), 7.97 (1H, s)
[0095]
Example 53
1- {2-[(1-Isopropyl-4-piperidinyl) methoxy] ethyl} -1H-benzimidazole 0.35 g is dissolved in 5 mL of ethyl acetate, and 0.10 g of oxalic acid is dissolved in 5 mL of ethyl acetate in this solution. And stirred at room temperature for 2 hours. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with isopropyl ether, and then dried to obtain 0.18 g of 1- {2-[(1-isopropyl-4-piperidinyl) methoxy] ethyl} -1H-benzimidazole oxalate. .
Melting point: 168.5-170.5 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 3418, 1601, 1134, 720
NMR (DMSO-d ₆ ) δ value: 1.20 (6H, d, J = 7Hz), 1.2-2.0 (5H, m), 2.6-3.1 (2H, m), 3.0-3.6 (5H, m), 3.73 (2H, t, J = 5Hz), 4.43 (2H, t, J = 5Hz), 7.0-7.4 (2H, m), 7.3 (2H, brs), 7.4-7.9 (2H, m), 8.19 (1H, s)
[0096]
Examples 54-55
In the same manner as in Example 53, the following compound was obtained.
No.54
1- {2- [2- (1-Isopropyl-4-piperidinyl) ethoxy] ethyl} -1H-benzimidazole oxalate
Melting point: 125.5-127.0 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 1602, 1312, 1114
NMR (DMSO-d ₆ ) δ value: 0.9-1.8 (6H, m), 1.20 (6H, d, J = 6Hz), 2.4-2.8 (2H, m), 2.9-3.5 (4H, m), 3.37 (2H, t, J = 5Hz), 3.72 (2H, t, J = 5Hz), 4.14 (2H, t, J = 5Hz), 4.9 (2H, brs), 7.0-7.4 (2H, m), 7.5-7.9 (2H, m), 8.17 (1H, s)
NO.55
1- (2-{[1- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -4-piperidinyl] methoxy} ethyl) -1H-benzimidazole oxalate
Melting point: 82.0-85.0 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 1593, 1461, 1247, 1123
NMR (DMSO-d ₆ ) δ value: 1.1-2.0 (5H, m), 2.5-3.0 (2H, m), 3.0-3.5 (4H, m), 3.71 (2H, s), 3.78 (9H, s), 4.1 (2H, brs ), 4.41 (2H, t, J = 5Hz), 6.81 (2H, s), 7.0-7.4 (2H, m), 7.4-7.8 (2H, m), 8.19 (1H, s), 8.8 (2H, brs )
[0097]
Example 56
0.38 g of 1- {2- [2- (1-benzhydryl-4-piperidinyl) ethoxy] ethyl} -1H-benzimidazole is dissolved in 5 mL of ethyl acetate, and 3.5 mol / L dry hydrogen chloride-ethyl acetate solution is dissolved in this solution. 0.6 mL was added and stirred at room temperature for 1 hour. Precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl acetate, and dried to give 0.35 g of 1- {2- [2- (1-benzhydryl-4-piperidinyl) ethoxy] ethyl} -1H-benzimidazole dihydrochloride. Obtained.
Melting point: 194.0-196.0 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 3460, 2543, 1127, 748
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.0-2.0 (5H, m), 1.6-2.6 (2H, m), 2.6-3.8 (6H, m), 3.80 (2H, t, J = 5Hz), 4.68 (2H, t, J = 5Hz), 5.7 (1H, brs), 7.0-8.4 (14H, m), 9.31 (1H, s), 11.8 (2H, brs)
[0098]
Examples 57-63
The following compounds were obtained in the same manner as in Example 56.
No.57
1- (2- {2- [4- (3-methoxybenzyl) -1-piperazinyl] ethoxy} ethyl) -1H-benzimidazole trihydrochloride
IR (KBr) cm ^-1 : 3444, 1616, 1456, 1270
NMR (TFA-d ₁ ) δ value: 3.3-4.5 (17H, m), 4.3-4.7 (2H, m), 4.7-5.1 (2H, m), 7.0-8.2 (8H, m), 9.52 (1H, s)
No.58
1- (2- {2- [1- (4-methoxybenzyl) -4-piperidinyl] ethoxy} ethyl) -1H-benzimidazole dihydrochloride
IR (KBr) cm ^-1 : 3405, 1613, 1517, 1255
NMR (DMSO-d ₆ ) δ value: 0.8-2.0 (7H, m), 2.4-3.7 (6H, m), 3.79 (3H, s), 3.7-3.9 (2H, m), 3.9-4.4 (2H, m), 4.62 (2H , t, J = 5Hz), 7.00 (2H, d, J = 9Hz), 7.2-7.8 (4H, m), 7.6-8.2 (2H, m), 9.31 (1H, s), 10.9 (2H, brs)
No.59
1- (2-{[1- (4-Methoxybenzyl) -4-piperidinyl] methoxy} ethyl) -1H-benzimidazole dihydrochloride
IR (neat) cm ^-1 : 3416, 1613, 1516, 1254
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.4-2.4 (5H, m), 3.0-3.7 (6H, m), 3.8-4.0 (5H, m), 4.0-4.5 (2H, m), 4.5-5.1 (2H, m), 6.88 (2H, d, J = 9Hz), 7.55 (2H, d, J = 9Hz), 7.4-7.9 (3H, m), 7.8-8.2 (1H, m), 9.94 (1H, s), 11.4 (2H, brs)
No.60
1- {2-[(1-Benzhydryl-4-piperidinyl) methoxy] ethyl} -1H-benzimidazole dihydrochloride
IR (KBr) cm ^-1 : 3408, 1452, 752, 709
NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.2-2.4 (5H, m), 2.6-3.6 (6H.m), 3.80 (2H, t, J = 5Hz), 4.71 (2H, t, J = 5Hz), 5.5 (1H, brs) , 7.0-8.4 (14H, m), 9.78 (1H, s), 12.0 (2H, brs)
No.61
1- (2- {2- [1- (3-methoxybenzyl) -4-piperidinyl] ethoxy} ethyl) -1H-benzimidazole dihydrochloride
IR (neat) cm ^-1 : 3418, 2939, 1456, 1269
NMR (CDCl _Three ) δ value: 0.6-2.3 (7H, m), 2.4-4.1 (8H, m), 3.82 (3H, s), 4.0-4.5 (2H, m), 4.4-5.1 (2H, m), 6.6-8.4 (8H, m), 9.80 (1H, s), 11.1 (2H, brs)
No.62
1- (2- {2- [1- (2-methoxybenzyl) -4-piperidinyl] ethoxy} ethyl) -1H-benzimidazole dihydrochloride
IR (neat) cm ^-1 : 3418, 2939, 1456, 1269
NMR (DMSO-d ₆ ) δ value: 0.8-2.3 (7H, m), 2.3-3.0 (2H, m), 3.1-3.8 (4H, m), 3.6-4.1 (5H, m), 4.1-4.5 (2H, m), 4.6 -5.0 (2H, m), 6.6-8.4 (8H, m), 9.91 (1H, s), 11.1 (2H, brs)
No.63
1- (2- {2- [1- (4-Nitrobenzyl) -4-piperidinyl] ethoxy} ethyl) -1H-benzimidazole dihydrochloride
IR (KBr) cm ^-1 : 3410, 1523, 1500, 1350
NMR (DMSO-d ₆ ) δ value: 0.6-2.2 (7H, m), 2.4-4.2 (8H, m), 4.2-4.6 (2H, m), 4.6-5.0 (2H, m), 7.3-8.3 (4H, m), 8.04 (2H, d, J = 9Hz), 8.31 (2H, d, J = 9Hz), 9.77 (1H, s), 11.6 (2H, brs)
[0099]
Example 64
1- (2- {2- [4- (4-Fluorobenzyl) -1-piperazinyl] ethoxy} ethyl) -1H-benzimidazole (0.27 g) is dissolved in ethyl acetate (5.0 mL), and fumaric acid (0.14 g) is added to the solution. The mixture was further stirred at room temperature for 12 hours. Precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl acetate, dried, and 1- (2- {2- [4- (4-fluorobenzyl) -1-piperazinyl] ethoxy} ethyl) -1H-benzimidazole · 2 0.71 g of fumarate was obtained.
Melting point: 156.0-157.0 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 3419, 1682, 648
NMR (DMSO-d ₆ ) δ value: 2.2-2.8 (10H, m), 3.46 (2H, s), 3.52 (2H, t, J = 5Hz), 3.74 (2H, t, J = 5Hz), 4.0-5.0 (6H, m) , 6.61 (4H, s), 7.0-7.5 (6H, m), 7.4-7.8 (2H, m), 8.19 (1H, s)
[0100]
Examples 65-66
The following compounds were obtained in the same manner as in Example 64.
No.65
4-[(4- {2- [2- (1H-benzimidazol-1-yl) ethoxy] ethyl} -1-piperazinyl) methyl] phenol difumarate
Melting point: 126.0-129.0 ° C
IR (KBr) cm ^-1 ： 3422, 1678, 648
NMR (DMSO-d ₆ ) δ value: 2.2-2.8 (10H, m), 3.41 (2H, s), 3.49 (2H, t, J = 5Hz), 3.73 (2H, t, J = 5Hz), 4.39 (2H, t, J = 5Hz), 5.4 (5H, brs), 6.60 (4H, s), 6.71 (2H, d, J = 8Hz), 7.08 (2H, d, J = 8Hz), 7.1-7.4 (2H, m), 7.5- 7.8 (2H, m), 8.18 (1H, s)
No.66
1- {2- [2- (4-Benzhydryl-1-piperazinyl) ethoxy] ethyl} -1H-benzimidazole difumarate
Melting point: 123.0-124.5 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 3286, 1679, 640
NMR (DMSO-d ₆ ) δ value: 2.0-2.8 (10H, m), 3.49 (2H, t, J = 5Hz), 3.71 (2H, t, J = 5Hz), 4.22 (1H, s), 4.37 (2H, t, J = 5Hz), 6.61 (4H, s), 6.8-7.8 (18H, m), 8.17 (1H, s)
[0101]
Example 67
1.0 g of 1- {2- [2- (4-piperidinyl) ethoxy] ethyl} -1H-benzimidazole is dissolved in 20 mL of toluene, and 0.87 mL of 2-bromoanisole, 0.46 g of sodium tert-butoxide, (S )-(−)-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl 0.07 g and tris (dibenzylidene) -palladium (0) 0.05 g were added, and 90-100 ° C. in a nitrogen atmosphere. For 5 hours. The reaction mixture was introduced into 50 mL of water, insoluble matters were filtered, and the organic layer was separated. The separated organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography [eluent: n-hexane: ethyl acetate = 1: 1 to 1: 3] to give oily 1- (2- {2- [1- (2-methoxyphenyl). ) -4-piperidinyl] ethoxy} ethyl) -1H-benzimidazole 0.23 g was obtained.
IR (neat) cm ^-1 : 1499, 1458, 1240, 745
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.0-2.0 (7H, m), 2.1-2.7 (2H, m), 3.1-3.7 (2H, m), 3.44 (2H, t, J = 6Hz), 3.73 (2H, t, J = 5Hz), 3.83 (3H, s), 4.31 (2H, t, J = 5Hz), 6.8-7.0 (4H, m), 7.1-7.6 (3H, m), 7.6-8.0 (1H, m), 7.96 ( 1H, s)
[0102]
Example 68
In the same manner as in Example 67, the following compound was obtained.
1- (2-{[1- (2-methoxyphenyl) -4-piperidinyl] methoxy} ethyl) -1H-benzimidazole
IR (neat) cm ^-1 : 2938, 1499, 1240, 746
NMR (CDCl _Three ) δ value: 0.9-2.2 (5H, m), 2.2-2.9 (2H, m), 3.30 (2H, d, J = 5Hz), 3.2-3.7 (2H, m), 3.78 (2H, t, J = 5Hz), 3.85 (3H, s), 4.34 (2H, t, J = 5Hz), 6.7-7.1 (4H, m), 7.1-7.6 (3H, m), 7.7-8.0 (1H, m), 8.00 ( 1H, s)
[0103]
Example 69
0.23 g of 1- (2- {2- [1- (2-methoxyphenyl) -4-piperidinyl] ethoxy} ethyl) -1H-benzimidazole is dissolved in 5 mL of ethyl acetate, and 2.4 mol / L dry chloride is added to this solution. Hydrogen-ethanol solution 0.6mL was added and the solvent was distilled off. The obtained residue was dried to obtain 0.21 g of amorphous 1- (2- {2- [1- (2-methoxyphenyl) -4-piperidinyl] ethoxy} ethyl) -1H-benzimidazole dihydrochloride. It was.
IR (KBr) cm ^-1 : 3394, 2966, 1449, 758
NMR (DMSO-d ₆ ) δ value: 0.8-3.0 (7H, m), 3.2-4.2 (8H, m), 4.00 (3H, s), 4.4-5.2 (2H, m), 6.6-8.7 (8H, m), 10.06 (1H) , s), 12.8 (2H, brs)
[0104]
Example 70
1- (2-{[1- (2-Methoxyphenyl) -4-piperidinyl] methoxy} ethyl) -1H-benzimidazole (0.31 g) was dissolved in 5 mL of ethyl acetate, and 0.08 g of oxalic acid was dissolved in 5 mL of ethyl acetate. The solution dissolved in was added and stirred at room temperature for 2 hours. Precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl acetate, dried, and 1- (2-{[1- (2-methoxyphenyl) -4-piperidinyl] methoxy} ethyl) -1H-benzimidazole oxalate. 0.16 g was obtained.
Melting point: 136.5-139.0 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 3424, 1637, 1206, 1114
NMR (DMSO-d ₆ ) δ value: 0.8-2.0 (5H, m), 2.2-2.8 (2H.m), 3.0-3.6 (4H, m), 3.76 (3H, s), 3.76 (2H, t, J = 5Hz), 4.46 (2H, t, J = 5Hz), 6.5 (2H, brs), 6.7-7.1 (4H, m), 7.1-7.5 (2H, m), 7.5-7.9 (2H, m), 8.33 (1H, s)
[0105]
Example 71
1- (2- {2- [4- (4-Methoxybenzyl) -1-piperazinyl] ethoxy} ethyl) -2- (methylsulfanyl) -1H-benzimidazole trihydrochloride (0.60 g) in methylene chloride (6.0 mL) To this suspension, 0.27 g of m-chloroperbenzoic acid was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Chloroform and water were added to the reaction mixture, and the pH was adjusted to 13 with a 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, and then the organic layer was separated. The aqueous layer was salted out, extracted with chloroform, the organic layers were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography [eluent: chloroform: ethanol = 50: 1-20: 1] to give oily 1- (2- {2- [4- (4-methoxybenzyl) -1 -Piperazinyl] ethoxy} ethyl) -2- (methylsulfinyl) -1H-benzimidazole 0.30 g was obtained.
IR (neat) cm ^-1 : 2812, 1513, 1246, 750
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.34 (8H, s), 2.44 (2H, t, J = 5Hz), 3.27 (3H, s), 3.40 (2H, s), 3.49 (2H, t, J = 5Hz), 3.80 (3H , s), 3.86 (2H, t, J = 5Hz), 4.71 (2H, t, J = 5Hz), 6.84 (2H, d, J = 9Hz), 7.21 (2H, d, J = 9Hz), 7.0- 7.6 (3H, m), 7.6-8.0 (1H, m)
[0106]
Example 72
1- (2- {2- [4- (4-methoxybenzyl) -1-piperazinyl] ethoxy} ethyl) -2- (methylsulfinyl) -1H-benzimidazole 0.27 g was dissolved in 10 mL of ethyl acetate, and this solution To the mixture was added 0.65 mL of 3.7 mol / L dry hydrogen chloride-ethyl acetate solution, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl acetate, dried, and 1- (2- {2- [4- (4-methoxybenzyl) -1-piperazinyl] ethoxy} ethyl) -2- (methylsulfinyl). 0.27 g of -1H-benzimidazole trihydrochloride was obtained.
Melting point: 156.5-184.0 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 3418, 3000, 2568, 1517
NMR (TFA-d) δ value: 3.4-4.5 (20H, m), 4.3-4.8 (2H, m), 4.8-5.5 (2H, m), 7.15 (2H, d, J = 7Hz), 7.60 (2H , d, J = 7Hz), 7.6-8.4 (4H, m)
[0107]
Reference example 1
0.45 g of sodium hydride (60% mineral oil suspension) is suspended in 0.50 mL of N, N-dimethylformamide, and 0.45 g of 5,6-dimethoxy-1H-benzimidazole is added to this suspension under ice cooling. A solution dissolved in 4.5 mL of N, N-dimethylformamide was added dropwise over 10 minutes, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. Subsequently, 0.58 g of 2-bromoethyl tetrahydro-2H-pyran-2-yl ether was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. The reaction mixture was introduced into a mixture of water and chloroform, and adjusted to pH 12 with 1 mol / mL aqueous sodium hydroxide solution. The precipitated insoluble material was removed by filtration, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography [eluent: chloroform: acetone = 50: 1 to 10: 1] to give oily 5,6-dimethoxy-1- [2- (tetrahydro-2H-pyran-2]. -Iloxy) ethyl] -1H-benzimidazole 2.08 g was obtained. 2.08 g of the obtained oily substance was suspended in 4 mL of water, 6 mol / mL aqueous hydrochloric acid was added to this suspension, and the mixture was stirred for 14 hours. Water and chloroform were added to the reaction mixture, and the pH was adjusted to 12.0 with a 1 mol / mL aqueous sodium hydroxide solution, and then the organic layer was separated. The aqueous layer was salted out and extracted with chloroform, and the organic layers were combined and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 0.37 g of colorless solid 2- (5,6-dimethoxy-1H-benzimidazol-1-yl) -1-ethanol.
IR (KBr) cm ^-1 : 3179, 3100, 1492, 1238
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.1 (1H, brs), 3.87 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.9-4.2 (4H, m), 6.83 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.64 ( 1H, s)
[0108]
The following compounds were obtained in the same manner as in Reference Example 1.
2- (1H-benzimidazol-1-yl) -1-ethanol
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.1 (1H, brs), 4.02 (2H, t, J = 5Hz), 4.24 (2H, t, J = 5Hz), 7.0-7.4 (4H, m), 7.78 (1H, s)
2- (5-Methoxy-1H-benzimidazol-1-yl) -1-ethanol
2- (6-Methoxy-1H-benzimidazol-1-yl) -1-ethanol
IR (KBr) cm ^-1 : 3099, 1506, 1210, 816
NMR (CDCl _Three ) δ value: 3.3 (1H, brs), 3.84 (3H, s), 3.9-4.3 (4H, m), 6.6-6.9 (2H, m), 7.2-7.4 (1H, m), 7.60 (1H, s )
2- (2- (methylsulfanyl) -1H-benzimidazol-1-yl) -1-ethanol
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.67 (3H, s), 3.8-4.4 (5H, m), 7.0-7.7 (4H, m)
2- (2-methoxy-1H-benzimidazol-1-yl) -1-ethanol
IR (KBr) cm ^-1 : 3269, 1556, 1459, 736
NMR (CDCl _Three ) δ value: 3.0 (1H, brs), 3.93 (3H, s), 4.0-4.2 (4H, m), 7.0-7.4 (3H, m), 7.4-7.6 (1H, m)
2- (2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl) -1-ethanol IR (KBr) cm ^-1 : 3144, 1411, 1080, 755
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.36 (3H, s), 3.6-4.3 (5H, m), 6.7-7.4 (4H, m)
[0109]
Reference example 2
16 g of 2- [2- (1H-benzimidazol-1-yl) ethoxy] -1-ethanol was dissolved in 75 mL of toluene, 17 mL of thionyl chloride was added to this solution, and the mixture was heated to reflux for 1.5 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, 75 mL of ethyl acetate was added to the resulting residue, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl acetate, and then dried to obtain 15 g of 1- [2- (2-chloroethoxy) ethyl] -1H-benzimidazole hydrochloride.
IR (KBr) cm ^-1 ： 3422, 3029, 1439, 1115
NMR (CDCl _Three ) δ value: 3.4-3.6 (2H, m), 3.6-3.9 (2H, m), 4.08 (2H, t, J = 5Hz), 4.86 (2H, t, J = 5Hz), 7.4-8.1 (5H, m), 10.30 (1H, s)
[0110]
Reference example 3
1.78 g of 1- [2- (2-chloroethoxy) ethyl] -1H-benzimidazole hydrochloride is dissolved in 10 mL of N, N-dimethylformamide, and 2.36 g of potassium carbonate and tert-butyl 1-piperazinecarboxyl are dissolved in this solution. 1.52 g of the rate was added and stirred at 100 ° C. for 4 hours. Water and chloroform were added to the reaction mixture, the organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography [eluent: chloroform: acetone = 50: 1 to 10: 1] to give oily tert-butyl 4- {2- [2- (1H-benzimidazole-1- Yl) ethoxy] ethyl} -1-piperazinecarboxylate 2.13g was obtained.
IR (neat) cm ^-1 : 1688, 1247, 1172, 751
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.46 (9H, s), 2.32 (2H, t, J = 5Hz), 2.49 (2H, t, J = 5Hz), 2.80 (2H, t, J = 5Hz), 3.2-3.5 (4H, m), 3.51 (2H, t, J = 5Hz), 3.80 (2H, t, J = 5Hz), 4.34 (2H, t, J = 5Hz), 7.1-7.5 (3H, m), 7.7-8.0 (1H , m), 8.00 (1H, s)
[0111]
Reference example 4
tert-Butyl 4- {2- [2- (1H-benzimidazol-1-yl) ethoxy] ethyl} -1-piperazinecarboxylate 2.13 g was dissolved in 12 mL of a 2.4 mol / L dry hydrogen chloride-ethanol solution at room temperature. For 12 hours. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure, water and chloroform were added, and the pH was adjusted to 12.0 with 1 mol / mL aqueous sodium hydroxide solution. After salting out the aqueous layer, the organic layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.17 g of oily 1- {2- [2- (1-piperazinyl) ethoxy] ethyl} -1H-benzimidazole.
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.81 (1H, s), 2.35 (4H, t, J = 5Hz), 2.49 (2H, t, J = 6Hz), 2.83 (4H, t, J = 5Hz), 3.52 (2H, t, J = 6Hz), 3.79 (2H, t, J = 5Hz), 4.34 (2H, t, J = 5Hz), 7.2-7.5 (3H, m), 7.7-8.0 (1H, m), 8.01 (1H, s )
[0112]
Reference Example 5
28.26 g of tert-butyl 4- (hydroxyethyl) -1-piperidinecarboxylate was dissolved in 170 mL of tert-butyl alcohol, and 16.60 g of tert-butoxypotassium was added to this solution under ice cooling, followed by stirring at the same temperature for 30 minutes. . Next, 29.88 g of 1-chloroacetylpiperidine was added to the reaction mixture under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was introduced into a mixed solution of ethyl acetate and water, and the organic layer was separated. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 210 mL of ethanol and 105 mL of water, 12.32 g of sodium hydroxide was added to this solution, and the mixture was heated to reflux for 3 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was added to a mixture of ethyl acetate and water, adjusted to pH 1.0 with 6 mol / L hydrochloric acid, and the organic layer was separated. . The organic layer was washed successively with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 36.3 g of oily 2- {2- [1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinyl] ethoxy} acetic acid.
Similarly, the following compounds were obtained.
2-{[1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinyl] methoxy} acetic acid
[0113]
Reference Example 6
3-6.3 g of 2- {2- [1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinyl] ethoxy} acetic acid is dissolved in 200 mL of tetrahydrofuran, and 7.17 g of sodium borohydride is added to the solution under ice cooling, and the solution is heated at the same temperature. Stir for 10 minutes. Next, 31.2 mL of boron trifluoride diethyl ether complex was added dropwise to the reaction mixture over 30 minutes under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and further at room temperature for 1 hour and 30 minutes. After introducing the reaction mixture into a mixture of ethyl acetate and water, the organic layer was separated. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography [eluent: n-hexane: ethyl acetate = 1: 1 to 1: 3], and oily tert-butyl 4- [2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] 27.0 g of -1-piperidinecarboxylate was obtained.
Similarly, the following compounds were obtained.
Tert-butyl 4-[(2-hydroxyethoxy) methyl] -1-piperidinecarboxylate
[0114]
Reference Example 7
27.0 g of tert-butyl 4- [2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] -1-piperidinecarboxylate is dissolved in 250 mL of methylene chloride, and 13.8 mL of methanesulfonyl chloride and 20.0 mL of pyridine are added to this solution under ice cooling. The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and further at room temperature for 18 hours. Next, water was added to the reaction mixture, and the pH was adjusted to 1.0 with 6 mol / L hydrochloric acid, and then the organic layer was separated. The separated organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography [eluent: toluene: ethyl acetate = 5: 1 to 1: 1] and tert-butyl 4- (2- {2-[(methylsulfonyl) oxy] ethoxy}. 19.4 g of ethyl) -1-piperidinecarboxylate was obtained.
NMR (CDCl _Three ) δ value: 0.8-1.9 (16H, m), 2.4-2.9 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.53 (2H, t, J = 6Hz), 3.68 (2H, t, J = 5Hz) , 3.8-4.5 (2H, m)
Similarly, the following compounds were obtained.
Tert-butyl 4- (2- {2-[(methylsulfonyl) oxy] ethoxy} methyl) -1-piperidinecarboxylate
NMR (CDCl _Three ) δ value: 0.8-1.9 (14H, m), 2.4-3.0 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.34 (2H, d, J = 6Hz), 3.5-3.8 (2H, m), 3.8 -4.5 (4H, m)
[0115]
Reference Example 8
1.6 g of sodium hydride (60% mineral oil suspension) was suspended in 2.5 mL of N, N-dimethylformamide, and 4.8 g of 1H-benzimidazole N, N-dimethylformamide was added to this suspension under ice cooling. After 20 mL of the solution was added dropwise over 20 minutes, the solution was stirred at the same temperature for 30 minutes. Next, a solution of 14.4 g of tert-butyl 4- (2- {2-[(methylsulfonyl) oxy] ethoxy} ethyl) -1-piperidinecarboxylate dissolved in 30 mL of N, N-dimethylformamide was added under ice cooling. And stirred at room temperature for 4 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography [eluent: chloroform: methanol = 10: 1], and oily tert-butyl 4- {2- [2- (1H-benzimidazol-1-yl) ethoxy ] 18.8 g of ethyl} -1-piperidinecarboxylate was obtained.
NMR (CDCl _Three ) δ value: 0.8-2.0 (16H, m), 2.3-2.8 (2H, m), 3.40 (2H, t, J = 6Hz), 3.74 (2H, t, J = 5Hz), 3.8-4.4 (2H, m), 4.33 (2H, t, J = 5Hz), 7.1-7.6 (3H, m), 7.6-8.0 (1H, m), 7.95 (1H, s)
Similarly, the following compounds were obtained.
Tert-butyl 4-{[2- (1H-benzimidazol-1-yl) ethoxy] methyl} -1-piperidinecarboxylate
NMR (CDCl _Three ) δ: 0.8-1.0 (14H, m), 2.4-2.9 (2H, m), 3.22 (2H, d, J = 6Hz), 3.74 (2H, t, J = 5Hz), 3.8-4.4 (2H, m), 4.33 (2H, t, J = 5Hz), 7.1-7.6 (3H, m), 7.6-8.1 (1H, m), 7.96 (1H, s)
[0116]
Reference Example 9
18.8 g of tert-butyl 4- {2- [2- (1H-benzimidazol-1-yl) ethoxy] ethyl} -1-piperidinecarboxylate is dissolved in 50 mL of ethanol, and 2.4 mol / L dry chloride is added to this solution. Hydrogen-ethanol 105mL was added and it stirred at room temperature for 2 hours. Next, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was added to a mixed solution of methylene chloride and water. I took it. The obtained organic layer was washed successively with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 13.6 g of oily 1- {2- [2- (4-piperidinyl) ethoxy] ethyl} -1H-benzimidazole.
NMR (CDCl _Three ) δ value: 0.8-1.8 (7H, m), 2.2-3.2 (5H, m), 3.40 (2H, t, J = 6Hz), 3.74 (2H, t, J = 5Hz), 4.33 (2H, t, J = 5Hz), 7.1-7.6 (3H, m), 7.7-8.1 (1H, m), 7.96 (1H, s)
Similarly, the following compounds were obtained.
1- [2- (4-Piperidinylmethoxy) ethyl] -1H-benzimidazole
NMR (CDCl _Three ) δ value: 0.8-2.0 (5H, m), 2.3-3.5 (5H, m), 3.20 (2H, d, J = 5Hz), 3.72 (2H, t, J = 5Hz), 4.30 (2H, t, J = 5Hz), 7.0-7.6 (3H, m), 7.6-8.1 (1H, m), 7.97 (1H, s)
[0117]
【The invention's effect】
The compound of the present invention has an action of suppressing the development of cerebral infarction in a cerebral ischemic state, and ischemic cerebral disorder such as cerebral infarction and stroke; It is useful and useful as a therapeutic agent for vascular disorder sequelae;

Claims (1)

General formula

Wherein R ¹ is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted amino, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfinyl, arylsulfonyl, One or more groups selected from aralkyl, aralkyloxy, alkenyl, alkenyloxy, acyl or heterocyclic group, optionally protected amino, hydroxyl or carboxyl group and nitro group; R ² represents a hydrogen atom; Halogen atom, optionally substituted alkyl, cycloalkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfinyl, arylsulfonyl Or a heterocyclic group; R ³ is an optionally substituted alkyl, aryl, aralkyl, alkenyl or heterocyclic group; A and B are each a CH group or a nitrogen atom, and are at least one of There nitrogen atom; m is an integer of 1 to 6; n is an integer of 1 to 6; p is indicates an integer of 0 to 2, respectively,
In the above,
Substitution of amino, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfinyl, arylsulfonyl, aralkyl, aralkyloxy, alkenyl, alkenyloxy, acyl and heterocyclic groups Groups are halogen atoms, lower alkyl groups, cycloalkyl groups, lower alkoxy groups, lower alkylthio groups, alkylsulfinyl groups, alkylsulfonyl groups, alkylsulfonyloxy groups, alkylsulfonylamino groups, aryl groups, aryloxy groups, arylthio groups, Arylsulfinyl group, arylsulfonyl group, arylsulfonyloxy group, arylsulfonylamino group, aralkyl group, aralkyloxy group, aralkyl Thio group, aralkylsulfonyl group, lower alkenyl group, lower alkenyloxy group, lower alkynyl group, acyl group, alkylamino group, heterocyclic group or amino group which may be protected, hydroxyl group which may be protected An optionally protected carboxyl group, an optionally protected carbonyl group or nitro group, a cyano group, an oxo group or an alkylenedioxy group;
Protecting group for carboxyl group includes lower alkyl group, aryl group, al-lower alkyl group, acyl-lower alkyl group, oxygen-containing heterocyclic group, halogeno-lower alkyl group, lower alkylsilyl-lower alkyl group, acyloxy-lower alkyl group Group, nitrogen-containing heterocyclic-lower alkyl group, cycloalkyl group, lower alkoxy-lower alkyl group, al-lower alkoxy-lower alkyl group, lower alkylthio-lower alkyl group, arylthio-lower alkyl group, lower alkenyl group or substituted Represents a silyl group,
Carbonyl protecting groups include acyclic ketal group, cyclic ketal group, acyclic dithioketal group, cyclic dithioketal group, O-substituted cyanohydryl group, substituted hydrazone group, O-substituted oxime group, N, N′-lower alkyl cyclic diamino A group or an N, N′-aryl cyclic diamino group,
Protecting groups for hydroxyl groups include acyl groups, lower alkyl groups, lower alkenyl groups, al-lower alkyl groups, oxygen-containing and sulfur-containing heterocyclic groups, lower alkoxy- and lower alkylthio-lower alkyl groups, lower alkyl- and aryl- A sulfonyl group, a substituted silyl group,
Protecting groups for amino groups are acyl groups, alkyl-lower alkyl groups, arylthio groups, alkyl- or aryl-sulfonyl groups, di-lower alkylamino-lower alkylidene groups, alkyl-lower alkylidene groups, nitrogen-containing heterocyclic alkylidene groups. , A cycloalkylidene group, a diaryl- or dial-lower alkylphosphoryl group, an oxygen-containing heterocyclic alkyl group or a substituted silyl group. "
Or a salt thereof.