JP4549452B2 - Alkyl ether derivatives or salts thereof and calcium antagonists containing them - Google Patents

Description

「式中、Ｒ^１は、置換されていてもよいアリールまたは複素環式基を；Ｒ^２は、水素原子またはヒドロキシル基を；Ｒ^３は、次式
【化８】

（式中、Ｒ^４は、置換されていてもよい環状アミノ基を；Ｒ^５は、置換されていてもよいアルキル基を；またはＲ^４、Ｒ^５およびそれらが結合する窒素原子と一緒になって形成される置換されていてもよい環状アミノ基を示す。）で表わされる基または環中の炭素原子から結合手を有する含窒素飽和６員複素環式基を：ｍは、１〜５の整数を；ｎは、２〜６の整数を、それぞれ示す。」
で表わされるアルキルエーテル誘導体またはその塩が、優れたカルシウム拮抗作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
以下、本発明について詳述する。
【０００５】
本明細書において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチル基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ_１−１２アルキル基を；低級アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ_１−６アルキル基を；アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシ基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ_１−１２アルキルオキシ基；低級アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ_１−６アルキルオキシ基；アルケニル基とは、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオクテニルなどのＣ_２−１２アルケニル基を；低級アルケニル基とは、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルなどのＣ_２−６アルケニル基を；アルケニルオキシ基とは、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、ヘプテニルオキシおよびオクテニルオキシ基などのＣ_２−１２アルケニルオキシ基を；低級アルケニルオキシ基とは、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシおよびヘキセニルオキシ基などのＣ_２−６アルケニルオキシ基を；シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を；アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオおよびオクチルチオなどのＣ_１−１２アルキルチオ基を；低級アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオおよびヘキシルチオなどのＣ_１−６アルキルチオ基を；アリール基とは、フェニル、ナフチル、インダニルおよびインデニル基を；アリールオキシ基とは、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、インダニルオキシおよびインデニルオキシ基を；アル低級アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチルおよびフェネチル基などのアルＣ_１−６アルキル基を；アル低級アルケニル基とは、シンナミル基などのアルＣ_２−６アルケニル基を；アル低級アルコキシ基とは、フェニルメチルオキシおよびナフチルメチルオキシ基などのアルＣ_１−６アルコキシ基を；アル低級アルキルチオ基とは、フェニルメチルチオおよびナフチルメチルチオ基などのアルＣ_１−６アルキルチオ基を；低級アルキレンジオキシ基とは、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシ基などのＣ_１−６アルキレンジオキシ基を；低級アシル基とは、ホルミル、アセチルおよびエチルカルボニル基などのＣ_１−６アシル基を；アロイル基とは、ベンゾイルおよびナフチルカルボニル基などのアリールカルボニル基を；アル低級アルケノイル基とは、シンナモイル基などのアルＣ_２−６アルケノイル基を；低級アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニルまたはペンチルスルホニルなどのＣ_１−６アルキルスルホニル基を；アリールスルホニル基とは、フェニルスルホニル、p-トルエンスルホニルおよびナフチルスルホニル基などを；低級アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、n-プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ、n-ブチルスルホニルオキシ、イソブチルスルホニルオキシ、sec-ブチルスルホニルオキシ、tert-ブチルスルホニルオキシまたはペンチルスルホニルオキシなどのＣ_１−６アルキルスルホニルオキシ基を；アリールスルホニルオキシ基とは、フェニルスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシおよびナフチルスルホニルオキシ基などを；アル低級アルキルスルホニル基とは、ベンジルスルホニルなどのアルＣ_１−６アルキルスルホニル基を；低級アルキルスルホニルアミノ基とは、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノなどのＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ基を；アリールスルホニルアミノ基とは、フェニルスルホニルアミノ、p-トルエンスルホニルアミノおよびナフチルスルホニルアミノ基などを；環状アミノ基とは、ピロジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリル、チオモルホリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリル、キヌクリジニルおよびイミダゾリニルなどの該環を形成する異項原子として一つ以上の窒素原子を含み、さらに一つ以上の酸素原子または硫黄原子を含んでもよい５員、６員もしくは７員環、縮合環または架橋環の環状アミノ基を；また複素環式基とは、上記した環状アミノ基並びに、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、キノリジニル、チアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、プリニル、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル、ジヒドロキノキサリル、２,３−ジヒドロベンゾチエニル、２,３−ジヒドロベンゾピロリル、２,３−４H−１−チアナフチル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[b]ジオキサニル、イミダゾ[2,3-a]ピリジル、ベンゾ[b]ピペラジニル、クロメニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、イソインドリル、イソキノリル、１,３−ベンゾジオキソニルおよび１,４−ベンゾジオキサニル基などの該環を形成する異項原子として一つ以上の酸素原子もしくは硫黄原子を含んでいてもよい、窒素、酸素もしくは硫黄原子から選ばれる少なくとも一つ以上の異項原子を５員もしくは６員環、縮合環または架橋環の複素環式基を;含窒素飽和６員複素環式基とは、ピペリジニル、ピペラジニル、ペルヒドロピリミジニル、ペルヒドロピリダジニルなどの異項原子として窒素原子を含む飽和の６員複素環式基を；複素環式カルボニル基とは、ピルジルカルボニルおよび１,３−ベンゾジオキソニルカルボニルなどの複素環式−ＣＯ−基を；複素環式スルホニル基とは、イソキノリルスルホニルなどの複素環式−ＳＯ_２−基を意味する。
【０００６】
Ｒ^１におけるアリールまたは複素環式基は、ハロゲン原子、アミノ基、低級アルキル基、アリール基、アル低級アルキル基、低級アルコキシ基、アル低級アルコキシ基、アリールオキシ基、カルバモイルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルケニル基、低級アルケニルオキシ基、アル低級アルキルチオ基、アル低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基もしくは保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、ニトロ基、複素環式基、オキソ基および低級アルキレンジオキシ基などから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
【０００７】
Ｒ^４の環状アミノ基、Ｒ^４およびＲ^５が結合する窒素原子と一緒になって形成される環状アミノ基、Ｒ^３における環中の炭素原子から結合手を有する含窒素飽和６員複素環式は、ハロゲン原子、アミノ基、低級アルキル基、アリール基、アル低級アルキル基、アル低級アルケニル基、アロイル基、アル低級アルケノイル基、複素環式基、複素環式カルボニル基および複素環式スルホニル基などから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
また、上記のＲ^１、Ｒ^３における環中の炭素原子から結合手を有する含窒素飽和６員複素環式基、Ｒ^４の環状アミノ基、Ｒ^４およびＲ^５が結合する窒素原子と一緒になって形成される環状アミノ基における置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アシル基、シクロアルキル基、アリール基、アル低級アルキル基などから選ばれる一つ以上の基でさらに置換されていてもよい。
【０００８】
カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１,１−ジメチルプロピル、ブチルおよびtert-ブチルなどの低級アルキル基；フェニルおよびナフチルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、p-ニトロベンジル、p-メトキシベンジルおよびビス(p-メトキシフェニル)メチルなどのアル低級アルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、p-ニトロベンゾイルメチル、p-ブロモベンゾイルメチルおよびp-メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル−低級アルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；２,２,２−トリクロロエチルなどのハロゲノ−低級アルキル基；２−(トリメチルシリル)エチルなどの低級アルキルシリル−低級アルキル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアシルオキシ−低級アルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式−低級アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２−(トリメチルシリル)エトキシメチルなどの低級アルコキシ−低級アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアル−低級アルコキシ−低級アルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなどの低級アルキルチオ−低級アルキル基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ−低級アルキル基；１,１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニルおよびアリルなどの低級アルケニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert-ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【０００９】
ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル，イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２,２,２−トリブロモエトキシカルボニル、２−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、２−(フェニルスルホニル)エトキシカルボニル、２−(トリフェニルホスホニオ)エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、tert-ブチル、２,２,２−トリクロロエチルおよび２−トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、p-メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル−低級アルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエトキシメチル、２−(トリメチルシリル)エトキシメチル、１−エトキシエチルおよび１−メチル−１−メトキシエチルなどの低級アルコキシ−および低級アルキルチオ−低級アルキル基；メタンスルホニルおよびp-トルエンスルホニルなどの低級アルキル−およびアリール−スルホニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert-ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００１０】
アミノ基の保護基としては、通常のアミノ保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、o-ブロモベンジルオキシカルボニル、(モノ−、ジ−、トリ−)クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert-アミルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−(フェニルアゾ)ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニルおよび８−キノリルオキシカルボニルなどのアシル基；ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル低級アルキル基；２−ニトロフェニルチオおよび２,４−ジニトロフェニルチオなどのアリールチオ基；メタンスルホニルおよびp-トルエンスルホニルなどのアルキル−もしくはアリール−スルホニル基；Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどのジ−低級アルキルアミノ−低級アルキリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアル−低級アルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデンおよび３,３−ジメチル−５−オキシシクロヘキシリデンなどのシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリール−もしくはジアル−低級アルキルホスホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基；並びにトリメチルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００１１】
一般式[１]の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。
【００１２】
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
一般式[１]のアルキルエーテル誘導体またはその塩において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性体を包含し、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を包含するものである。
本発明化合物の代表的化合物としては、例えば、以下の表１〜表１０に例示した化合物が挙げられる。
【００１３】
【表１】
【化９】

【００１４】

【００１５】

【００１６】

【００１７】

【００１８】

【００１９】

【００２０】

【００２１】

【００２２】
【表２】
【化１０】

【００２３】

【００２４】

【００２５】
【表３】
【化１１】

【００２６】

【００２７】

【００２８】

【００２９】

【００３０】

【００３１】

【００３２】

【００３３】
【表４】
【化１２】

【００３４】
【表５】
【化１３】

【００３５】
【表６】
【化１４】

【００３６】
【表７】
【化１５】

【００３７】
【表８】
【化１６】

【００３８】
【表９】
【化１７】

【００３９】
【表１０】
【化１８】

【００４０】
次に、一般式[１]のアルキルエーテル誘導体またはその塩の製造法について説明する。
一般式[１]のアルキルエーテル誘導体またはその塩は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることによって、例えば、以下に示す製造法によって製造できる。
【００４１】
【化１９】

【００４２】
「式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ｍおよびｎは、前記したと同様の意味を有し；Ｒ^２ｂは、水素原子または保護されたヒドロキシル基を； Ｘ^１およびＸ^２は、脱離基を、それぞれ示す。」
脱離基としては、例えば、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ基およびアリールスルホニルオキシ基などが挙げられる。
一般式[１ａ]の化合物の塩としては、一般式[１]の化合物の塩で述べたと同様な塩が挙げられる。
次いで、各工程について説明する
【００４３】
製造法１
塩基の存在下、一般式[２]の化合物を一般式[３]の化合物と反応させ、さらに、所望により、ヒドロキシ保護基を脱離することによって、一般式[１]の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、テトラへドロン・レターズ(Tetrahedron.Letters)第38巻、第3251〜3254頁(1975年)および新実験化学講座、第14巻、[I]、日本化学会編、第567〜611頁(1977年、丸善)に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよびtert-ブトキシカリウムなどが挙げられる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；並びに水などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応は、触媒の存在下または非存在下で行うことができる。
使用される触媒としては、通常知られている４級アンモニウム塩の相間移動触媒が用いられるが、好ましくは、硫酸水素テトラ-n-ブチルアンモニウムおよび臭化テトラ-n-ブチルアンモニウムなどが挙げられる。
この反応において、一般式[３]の化合物および塩基の使用量は、一般式[２]の化合物に対して、それぞれ、等モル以上用いればよく、好ましくは、1〜20倍モルである。触媒の量は、0.01〜0.30倍モルである。
この反応は通常、−50〜200℃、好ましくは、0〜150℃で、10分〜20時間実施すればよい。
反応後、必要に応じて、ヒドロキシ保護基を自体公知の方法で脱離すればよい。
【００４４】
製造法２
(１)一般式[４]の化合物またはその反応性誘導体に、一般式[５]の化合物を反応させることにより、一般式[６]の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、実験化学講座、第22巻、日本化学会編、第137〜173頁(1992年、丸善)に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
反応性誘導体としては、例えば、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミドおよび活性化エステルなどが挙げられる。
一般式[４]の化合物を遊離酸の形で使用する場合は、縮合剤の存在下に反応を行うのが好ましい。
縮合剤としては、例えば、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのＮ,Ｎ−ジアルキルカルボジイミド類；塩化チオニルなどのハロゲン化剤；クロロギ酸エチルエステルなどのハロゲン化アルキルエステル類；カルボニルジイミダゾールなどの活性化アミド化剤；並びにジフェニルリン酸アジドなどのアジド化剤などが挙げられる。
縮合剤の使用量は、一般式[４]の化合物に対して、等モル以上用いればよく、好ましくは、1〜5倍モルである。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、水；塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；並びにピリジンなどのヘテロ芳香族類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応は、塩基の存在下に行うことができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン(DBU)、ピリジン、tert-ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび水素化ナトリウムなどの有機塩基または無機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式[４]の化合物に対して、等モル以上用いればよく、好ましくは、1〜10倍モルである。
一般式[５]の化合物の使用量は、一般式[４]の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1〜20倍モルである。
この反応は通常、−50〜200℃、好ましくは、−30〜100℃で、10分〜20時間実施すればよい。
得られた一般式[６]の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
【００４５】
(２)一般式[６]の化合物を、通常の還元反応に付すことにより、一般式[1a]の化合物を製造することができる。
この還元反応は、自体公知の方法、例えば、新実験化学講座、第15巻、[II]、日本化学会編、第29〜244頁(1977年、丸善)に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；並びにメタノール、エタノールおよびイソプロパノールなどのアルコール類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウムなどの水素化アルミニウム類；並びにジボランおよび水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素類が挙げられる。
還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを使用する場合は、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体などのルイス酸の存在下に反応を行うのが好ましい。
還元剤の使用量は、一般式[６]の化合物に対して、0.5倍モル以上用いればよく、好ましくは、1〜10倍モルである。
ルイス酸の使用量は、還元剤に対して、等モル以上用いればよく、好ましくは、1〜20倍モルである。
この反応は、通常−50〜200℃、好ましくは、0〜110℃で、10分〜20時間実施すればよい。
【００４６】
製造法３
塩基の存在下または不存在下、一般式[７]の化合物に、一般式[５]の化合物を反応させることにより、一般式[1a]の化合物を製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
必要に応じて用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン(DBU)、ピリジン、tert-ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび水素化ナトリウムなどの有機塩基または無機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式[7]の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1〜20倍モルである。
また、この反応は、触媒の存在下に行うこともできる。
触媒としては、例えば、ヨウ化カリウムおよびヨウ化ナトリウムなどが挙げられる。
触媒の使用量は、一般式［７］の化合物に対して、0.01〜10倍モル用いればよく、好ましくは、0.1〜1倍モルである。
一般式[５]の化合物の使用量は、一般式[７]の化合物に対して、等モル以上用いればよく、好ましくは、1〜20倍モルである。
この反応は、通常、0〜200℃、好ましくは、20〜150℃で、10分〜20時間実施すればよい。
また、上記の各製造法において用いられる反応試薬または塩基は、それらの性質に応じ、それらを溶媒として用いることができる。
【００４７】
上で述べた製造法において、一般式[２]〜[７]の化合物は、塩として用いることもでき、それらの塩としては、一般式[１]の化合物の塩と同様の塩が挙げられる。また、一般式[２]〜[７]の化合物において、異性体(例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など)が存在する場合、これらすべての異性体を使用することができ、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を使用することができる。
一般式[１]、[1a]および[２]〜[７]の化合物において、ヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を有する化合物は、予めこれらのヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を通常の保護基で保護しておき、反応後、必要に応じて自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
また、一般式[１]および[1a]のアルキルエーテル誘導体またはその塩を、例えば、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、ハロゲン化反応、スルホニル化反応、置換反応、脱水反応および加水分解反応など自体公知の方法を適宜組み合わせることによって、他の一般式[１]のアルキルエーテル誘導体またはその塩に誘導することができる。
このようにして得られた一般式[１]のアルキルエーテル誘導体またはその塩は、抽出、晶出、蒸留およびカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって単離精製することができる。
【００４８】
次ぎに、本発明化合物を製造するための原料である一般式[２]、[４]、[７]の化合物の製造法について説明する。
一般式[２]の化合物は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることによって、例えば、以下に示す製造法によって製造できる。
【００４９】
【化２０】

【００５０】
「式中、Ｒ^１およびｍは、前記したと同様の意味を有し；Ｒ^６は、水素原子、ヒドロキシル基または低級アルコキシ基を；Ｒ^７は、ヒドロキシル保護基を；Ｘ^３は、Ｘ^１およびＸ^２と同様の脱離基を；ｐは、０および１〜４の整数を；ｑは、０および１〜３の整数を、それぞれ示す。」
【００５１】
(A-1)一般式[８]の化合物を、通常の炭素鎖延長反応に付すことにより、一般式[９]の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、実験化学講座、第22巻、日本化学会編、第54〜68頁(1992年、丸善)に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。具体的には、炭素鎖延長反応としては、例えば、ウィティッヒ(Wittig)反応、ウィティッヒ−ホーナー(Wittig-Horner)反応などが挙げられる。
(A-2)一般式[９]の化合物を、通常の還元反応に付すことにより、一般式[2a]の化合物を製造することができる。
この還元反応は、自体公知の方法、例えば、新実験化学講座、第15巻、[II]、日本化学会編、第29〜244頁(1977年、丸善)に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
【００５２】
(A-3)一般式[９]の化合物を、通常の接触水素添加反応に付すことにより、一般式[10a]の化合物を製造することができる。
この水素添加反応は、自体公知の方法、例えば、新実験化学講座、第15巻、[II]、日本化学会編、第333〜448頁(1977年、丸善)に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
(A-4)別法として、一般式[８]の化合物を、通常の炭素伸長反応に付すことにより、一般式[10a]の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、実験化学講座、第21巻、日本化学会編、第124〜133頁(1992年、丸善)に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。具体的には、炭素鎖延長反応としては、例えば、ウィティッヒ(Wittig)反応などが挙げられる。
(A-5)一般式［11a]の化合物を、通常のシアノ化反応に付すことにより、一般式［12a]の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、新実験化学講座、第14巻、[III]、日本化学会編、第1428〜1484頁(1977年、丸善)に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
【００５３】
(A-6)一般式[12a]の化合物を、通常の加水分解反応、アルコリシスによるエステル化または水素化ジイソブチルアルミニウムなどの金属水素化物による還元に付すことにより、一般式[10a]の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、実験化学講座、第22巻、日本化学会編、第1〜83頁(1992年、丸善)および実験化学講座、第21巻、日本化学会編、第72〜97頁(1992年、丸善)に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
(A-7)一般式[10a]の化合物を、通常の還元反応に付すことにより、一般式[2a]の化合物を製造することができる。
この還元反応は、自体公知の方法、例えば、新実験化学講座、第15巻、[II]、日本化学会編、第29〜244頁(1977年、丸善)に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
【００５４】
次に、一般式[2b]の化合物の製造法について説明する。
(A-8)一般式[８]の化合物を、通常の付加反応に付すことにより、一般式[10b]の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、実験化学講座、第22巻、日本化学会編、第54〜68頁(1992年、丸善)に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。具体的には、付加反応としては、例えば、エノールエステルの付加反応、リフォマトスキー(Refomatsky)反応などが挙げられる。
(A-9)一般式[８]の化合物を、通常の付加反応に付すことにより、一般式[12b]の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、新実験化学講座、第14巻、[III]、日本化学会編、第1428〜1484頁(1977年、丸善)に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。付加反応としては、例えば、シアノヒドリン化反応などが挙げられる。
【００５５】
(A-10)別法として一般式[11b]の化合物を、通常のシアノ化反応に付すことにより、一般式[12b]の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、新実験化学講座、第14巻、[III]、日本化学会編、第1428〜1484頁(1977年、丸善)に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
(A-11)一般式[12b]の化合物を、通常の加水分解反応、アルコリシスによるエステル化または水素化ジイソブチルアルミニウムなどの金属水素化物による還元に付すことにより、一般式[10b]の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、実験化学講座、第22巻、日本化学会編、第1〜83頁(1992年、丸善)および実験化学講座、第21巻、日本化学会編、第72〜97項(1992年、丸善)に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
(A-12)一般式[10b]の化合物を、通常の還元反応に付すことにより、一般式[2b]の化合物を製造することができる。
この還元反応は、自体公知の方法、例えば、新実験化学講座、第15巻、[II]、日本化学会編、第29〜244頁(1977年、丸善)に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
【００５６】
さらに、一般式[10a]の化合物の内、Ｒ^６が水素である化合物を原料として、(A-1)、(A-3)および(A-4)の反応を繰り返すことでより炭素鎖の長い一般式[2a]の化合物を製造することができる。一般式[10b]の化合物の内、Ｒ^６が水素である化合物を原料として、(A-8)、(A-10)および(A-11)の反応を繰り返すことでより炭素鎖の長い一般式[2b]の化合物を製造することができる。
上で述べた製造法において、一般式[8]、[9]、[10a]〜[12a]、[10b]〜[12b]、[2a]および[2b]の化合物に、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらすべての異性体を使用することができ、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を使用することができる。
得られた一般式[8]、[9]、[10a]〜[12a]、[10b]〜[12b]、[2a]および[2b]の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
【００５７】
さらに、一般式[8]、[9]、[10a]〜[12a]、[10b]〜[12b]、[2a]および[2b]の化合物において、ヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を有する化合物は、予めこれらのヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を通常の保護基で保護しておき、反応後、必要に応じて自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
一般式[4]および[7]の化合物は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることによって、例えば、以下に示す製造法によって製造できる。
【００５８】
【化２１】

【００５９】
「式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^２ｂ、Ｘ^２、ｍおよびｎは、前記したと同様の意味を有し；Ｒ^８は、低級アルコキシ基、置換されていてもよいアミノまたは環状アミノ基を；Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６は、ハロゲン原子を；ｒは、１〜５の整数を、それぞれ示す。」
【００６０】
(B-1)一般式[2]の化合物を一般式[13]の化合物と反応させ、さらに、所望により、ヒドロキシ保護基を脱離することにより、一般式[7]の化合物を製造することができる。
この反応は、製造法１と同様の方法で実施すればよい。
(B-2)一般式[2]の化合物に一般式[14]の化合物を、塩基の存在下または不存在下で反応させ、さらに、所望により、ヒドロキシ保護基を脱離することにより、一般式[15]の化合物を製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；並びにtert-ブタノールなどの３級アルコール類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
また、必要に応じて用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(DBU)、ピリジン、tert-ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび水素化ナトリウムなどの有機または無機塩基が挙げられる。
一般式[14]の化合物および塩基の使用量は、一般式[2]の化合物に対して、それぞれ、等モル以上、好ましくは、1〜20倍モルである。
この反応は、通常、−10〜150℃、好ましくは、0〜50℃で、10分〜20時間実施すればよい。
【００６１】
(B-3)一般式[15]の化合物を、通常のエステルもしくはアミドの加水分解反応に付すことにより、一般式[4]の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ・グループス・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、[セオドラ・ダブリュー・グリーン(Theodra W.Green)(1981年)、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレテッド(John Wiley & Sons. Inc.)]に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
(B-4)一般式[4]の化合物または一般式[15]の化合物を、通常の還元反応に付すことにより、一般式[16]の化合物を製造することができる。
この還元反応は、自体公知の方法、例えば、新実験化学講座、第15巻、第26〜244頁（1977年、丸善）に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
【００６２】
(B-5)一般式[16]の化合物に、ハロゲン化剤またはスルホニル化剤を、塩基の存在下または不存在下で反応させることにより、一般式[7]の化合物を製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；酢酸エチルなどのエステル類；並びにアセトニトリルなどのニトリル類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
また、必要に応じて用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(DBU)、ピリジン、tert-ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび水素化ナトリウムなどの有機または無機塩基が挙げられる。
ハロゲン化剤としては、例えば、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、三塩化リン、五塩化リンおよび塩化チオニルなどが挙げられる。
スルホニル化剤としては、例えば、メタンスルホニルクロリドおよびp-トルエンスルホニルクロリドなどが挙げられる。
ハロゲン化剤またはスルホニル化剤および塩基の使用量は、一般式[16]の化合物に対して、それぞれ、等モル以上用いればよく、好ましくは、1〜2倍モルである。
この反応は、通常、−50〜200℃、好ましくは、0〜50℃で、10分〜30時間実施すればよい。
【００６３】
(B-6)一般式[8]の化合物に一般式[17]の化合物を反応させることにより、一般式[7a]の化合物を製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；並びにベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用しもよい。
一般式[17]の化合物の使用量は、一般式[8]の化合物に対して、0.8〜100倍モル用いればよく、好ましくは、0.8〜10倍モルである。
この反応は通常、−78〜100℃、好ましくは、−78〜50℃で、5分間〜24時間実施すればよい。
一般式[17]の化合物は、自体公知の方法、例えば、ブレティン・ド・ラ・ソシエテ・シミク・ド・フランセ（Bull.Soc.Chim.Fr.）、1967(5)、第1533〜1540頁に記載されている方法で製造することができる。
一般式[2]、[4]、[7]、[7a]、[8]、［15］および[16]の化合物において、ヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を有する化合物は、予めこれらのヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を通常の保護基で保護しておき、反応後、必要に応じて自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
上に述べた製造法における、一般式[2]、[4]、[7]、[7a]、[8]、[15］および[16]の化合物において、異性体(例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらすべての異性体を使用することができ、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を使用することができる。
また、一般式[2]、[4]、[7]、[7a]、[8]、[15］および[16]の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
【００６４】
本発明化合物は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、固結・付着防止剤、滑沢剤、吸収・吸着担体、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤、被覆剤、吸収促進剤、ゲル化・凝固促進剤、光安定化剤、保存剤、防湿剤、乳化・懸濁・分散安定化剤、着色防止剤、脱酸素・酸化防止剤、矯味・矯臭剤、着色剤、起泡剤、消泡剤、無痛化剤、帯電防止剤、緩衝・pH調節剤などの各種医薬品添加物を配合して、経口剤（錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤など）、注射剤、坐剤、外用剤（軟膏剤、貼付剤など）、エアゾール剤などの医薬品製剤とすることができる。
【００６５】
上記各種薬剤は、通常の方法により製剤化される。
錠剤、散剤、顆粒剤などの経口用固形製剤は、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、無水第二リン酸カルシウム、部分アルファ化デンプン、コーンスターチおよびアルギン酸などの賦形剤；単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、水およびエタノールなどの結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸、かんてん末、デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；ステアリルアルコール、ステアリン酸、カカオバターおよび水素添加油などの崩壊抑制剤；ケイ酸アルミニウム、リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、タルクおよび無水ケイ酸などの固結防止・付着防止剤；カルナバロウ、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、硬化油、硬化植物油誘導体、胡麻油、サラシミツロウ、酸化チタン、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、リン酸水素カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールなどの滑沢剤；第4級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、尿素および酵素などの吸収促進剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびコロイド状ケイ酸などの吸収・吸着担体などの固形製剤化用医薬用添加物を用い、常法に従い調製すればよい。さらに錠剤は、必要に応じ、通常の剤皮を施した錠剤、例えば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、胃溶性被覆錠、腸溶性被覆錠および水溶性フィルムコーティング錠とすることができる。
【００６６】
カプセル剤は、上記で例示した各種の医薬品添加物と混合し、硬質ゼラチンカプセルおよび軟質カプセルなどに充填して調製される。
また、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤などの上記した各種の液体製剤化用添加物を用い、常法に従い調製して、水性または油性の懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシル剤とすることもできる。
坐剤は、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、ラノリン、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライドおよびウィテップゾールなどに適当な吸収促進剤を添加し調製すればよい。
注射剤は、例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、クエン酸、酢酸、リン酸、乳酸、乳酸ナトリウム、硫酸および水酸化ナトリウムなどの希釈剤；クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウムなどのpH調整剤および緩衝剤；ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸およびチオ乳酸などの安定化剤；食塩、ブドウ糖、マンニトールおよびグリセリンなどの等張化剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、プロピレングリコール、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、ウレタン、エタノールアミンおよびグリセリンなどの溶解補助剤；グルコン酸カルシウム、クロロブタノール、ブドウ糖およびベンジルアルコールなどの無痛化剤；並びに局所麻酔剤などの液体製剤化用の医薬品添加物を用い、常法に従い調製すればよい。
【００６７】
ペースト、クリームおよびゲル形態の軟膏剤は、例えば、白色ワセリン、ポリエチレン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコンおよびベントナイトなどの基剤；パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチルおよびパラオキシ安息香酸プロピルなどの保存剤；安定剤；湿潤剤などの医薬品添加物を用い、常法により混合、製剤化すればよい。
貼付剤を製造する場合には、通常の支持体に上記軟膏、クリーム、ゲルまたはペーストなどを常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフおよび化学繊維からなる織布または不織布；軟質塩化ビニル、ポリエチレンおよびポリウレタンなどのフィルムまたは発泡体シートが使用できる。
上記製剤の投与方法は、特に限定されないが、製剤の形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度に応じて適宜決定される。
本発明製剤の有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件などに応じて適宜選択されるが、通常成人に対して１日0.1〜500mgを１回から数回に分割して投与すればよい。
【００６８】
次に、本発明の代表的化合物の薬理作用について述べる。
［カルシウム拮抗作用］
薬理試験：シナプトゾームカルシウム流入抑制作用
シナプトゾームカルシウム流入抑制作用の測定を、ザ・ジャーナル・オブ・フィジオロジー(J.Physiol.)、第387巻、第415〜423頁(1987年)に記載のD.A.Nachshenらの方法に準じて行った。
雄性ウィスターラットを断頭し、大脳皮質を取り出す。以下の操作は、氷冷下で行った。テフロン−ガラスホモジナイザーで0.32Mショ糖液(5mM HEPES pH7.4、0.1mM EDTAを含む)で16ストロークホモジナイズする。ホモジネートを1000×gで20分間遠心分離し、得られた上清を12000×gで20分間遠心分離する。沈査を8.5%Percoll(ファルマシア社)を含む0.32Mショ糖液で脳重量1g当たり3mlとなるように再懸濁する。10%Percollと16%Percollを重層し、その上に再懸濁液をのせる。18000×gで20分間遠心分離する。10%Percollと16%Percollの界面のシナプトゾーム層を採取する。10倍量のNaCl緩衝液(145nM NaCl、5mM KCl、3mM MgCl₂、10mM glucose、0.001mM DTPA、10mM HEPES pH7.4)で希釈し、15000×gで20分間遠心分離する。得られた沈査をローリー法でタンパク定量し、800μg/mlとなるようにNaCl緩衝液を加える。0.2mM Ca²⁺を含むNaCl緩衝液と1:1で混和し、この中にFura2-AMを最終濃度3μMとなるように加え、30℃で30分間加温振盪する。ついで、室温で未取り込みのFura2-AMをNaCl緩衝液で洗浄除去し、タンパク量200μg/mlとなるよう沈査をNaCl緩衝液で再懸濁し、シナプトゾーム標品とする。30℃に加温したNaCl緩衝液2mlに試験化合物を最終濃度10^-5Mとなるように加え、5分間インキュベーションする。CaCl₂(最終濃度1mM)およびシナプトゾーム標品100μlを加え、KClを最終濃度50mMとなるように添加したときのFura2-AMの蛍光(励起波長340および380nm、蛍光波長510nm)量の変化を経時的に測定する。蛍光値の変化から、KCl添加によるシナプトゾーム内に流入したカルシウム量を算出する。
なお、細胞内カルシウム濃度を以下の式で求め、試験化合物未添加のカルシウム流入量を対照として、阻害率を算出した。

F(λ1)：340nmの蛍光強度
F(λ2)：380nmの蛍光強度
K：Fura2-AMの解離定数 224
結果を表１１〜１２に示す。
【００６９】
【表１１】

【００７０】
【表１２】

【００７１】
【発明の実施の形態】
次に本発明を実施例および製剤例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、溶離液における混合比は、すべて容量比であり、また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、シリカゲル60、No.7733（メルク社製）およびB.W.シリカゲル、BW-127ZH（富士シリシア化学社製）を用いた。
また、表中の各記号は、以下の意味を有する。
Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、ｉＰｒ：イソプロピル、Ｐｈ：フェニル
【００７２】
【実施例】
実施例１(1)
ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボアルデヒド15gをテトラヒドロフラン150mlに溶解し、−30℃で1.6Mの2-クロロエトキシメチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液100mlを30分を要して滴下した後、氷冷下で1時間攪拌する。反応混合物を氷水300mlおよび酢酸エチル500mlの混合液中に導入し、6mol/L塩酸でpH2.0に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液:n-ヘキサン:酢酸エチル＝10:1〜3:1）で精製すれば、油状の1-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-(2-クロロエトキシ)エタノール15.6gを得る。
【００７３】
実施例１(2)
1-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-(2-クロロエトキシ)エタノール2.59gをジメチルスルホキシド30mlに溶解し、この溶液にベンズヒドリルピペラジン2.80g、ヨウ化カリウム1.84gおよび炭酸カリウム1.53gを加え、80℃で6時間攪拌する。反応混合物を水100mlおよび酢酸エチル100mlの混合液中に導入し、有機層を分取する。さらに水層を酢酸エチル30mlで抽出し、先に分取した有機層と合わせて、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液:クロロホルム〜クロロホルム:メタノール＝40:1）で精製すれば、油状の2-[2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エトキシ]-1-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-1-エタノール3.71gを得る。
IR(KBr)cm^-1:3448,2815,1451,1117
NMR(CDCl₃)δ値:2.3-2.9(10H,m),3.3-4.0(5H,m),4.25(1H,s),4.8-5.1(1H.m),7.1-7.7(13H,m),7.7-8.0(2H,m)
【００７４】
実施例１(3)
2-[2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エトキシ]-1-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-1-エタノール3.70gを酢酸エチル37mlに溶解し、この溶液に3.4mol/L乾燥塩化水素−ジオキサン溶液3.5mlを加え、室温で1時間攪拌する。析出晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥すれば、2-[2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エトキシ]-1-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-1-エタノール・二塩酸塩（No.1）3.41gを得る。
【００７５】
実施例２
実施例１と同様にして、表１３〜表１６の化合物を得る。
【００７６】
【表１３】

【００７７】
【表１４】

【００７８】
【表１５】

【００７９】
【表１６】

【００８０】
以下に、表１３〜表１６の化合物名とその物性値を示す。
No.2: 2-[2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エトキシ]-1-フェニル-1-エタノール・二塩酸塩
融点:214-217℃
IR(KBr)cm^-1:3413,1456,1130
NMR(d₆-DMSO/D₂O)δ値:2.6-4.1(14H,m),4.7(1H,t,J=6Hz),5.35(1H,s),6.8-8.0(15H,m)
No.3: 2-[2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エトキシ]-1-(2-ナフチル)-1-エタノール・二塩酸塩
融点:210-213℃
IR(KBr)cm^-1:3407,1456,1121
NMR(d₆-DMSO/D₂O)δ値:2.6-4.1(14H,m),4.90(1H,t,J=6Hz),5.45(1H,s),7.0-8.0(17H,m)
No.4: 2-[2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エトキシ]-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1-エタノール・二塩酸塩
融点:151-154℃
No.5: 2-(2-{4-[ジ(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジノ}エトキシ)-1-フェニル-1-エタノール・二塩酸塩
融点:223-224℃
IR(KBr)cm^-1:3418,1631,1456,1121
No.6: 2-[2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エトキシ]-1-(3-ピリジル)-1-エタノ―ル・三塩酸塩
融点:204-207℃
IR(KBr)cm^-1:3418,1631,1456,1121
No.7: 2-[2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エトキシ]-1-ベンゾ[b]フラン-5-イル-1-エタノール・二塩酸塩
融点:145-147℃
No.8: 1-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-(2-{4-[ジ(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジノ}エトキシ)-1-エタノール・二塩酸塩
融点:173-174℃
No.9: 1-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-[2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エトキシ]-1-エタノール・二塩酸塩
融点:155.5-156℃
【００８１】
No.10: 1-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-(2-{4-[(E)-3-フェニル-2-プロペニル]ピペラジノ}エトキシ)-1-エタノール・二塩酸塩
融点:237-238℃
No.11: 1-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-{2-[4-(4-メトキシベンジル)ピペラジノ]エトキシ}-1-エタノール・二塩酸塩
融点:230.8-232.4℃
IR(KBr)cm^-1:3386,2974,1519,1257,1123
No.12: 1-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-{2-[4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)ピペラジノ]エトキシ}-1-エタノール・二塩酸塩
融点:221-223℃
IR(KBr)cm^-1:3396,2983,1592,1467,1128
No.13: 1-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-{2-[(1-ベンジルテトラヒドロ-1H-3-ピロリル)(エチル)アミノ]エトキシ}-1-エタノール・二塩酸塩
融点:アモルファス
No.14: 2-{2-[(1-ベンズヒドリルテトラヒドロ-1H-3-ピロリル)(エチル)アミノ]エトキシ}-1-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-1-エタノール・二塩酸塩
融点: アモルファス
No.15: 1-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-(2-{4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-1-ピリジル}エトキシ)-1-エタノール・塩酸塩
融点：199-202℃
No.16: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジノール・塩酸塩
融点：194-196℃
No.17: {4-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジノ}(3-ピリジル)メタノン・塩酸塩
融点：194-198℃
No.18: 2-(2-{4-[1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(メチル)アミノ]ピペリジノ}エトキシ)-1-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-1-エタノール・塩酸塩
融点：82-83℃(分解)
IR(KBr)cm^-1:3398,2854,1604,1366,1120,1008
No.19: 2-[2-(4-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルピペラジノ)エトキシ]-1-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-1-エタノール・二塩酸塩
融点：231-233.5℃
IR(KBr)cm^-1:3412,1529,1451,1117
【００８２】
No.20: 2-{2-[4-(5-フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペリジノ]エトキシ}-1-フェニル-1-エタノール・塩酸塩
融点：194-198℃
IR(KBr)cm^-1:3230,2960,1444,1198,1135
No.21: 1-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-{2-[4-(5-フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペリジノ]エトキシ}-1-エタノール・塩酸塩
融点：196-197℃
IR(KBr)cm^-1:3256,2956,1440,1193,816
No.22: 2-{2-[4-(5-イソキノリルスルホニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]エトキシ}-1-フェニル-1-エタノール・塩酸塩
融点：101-103℃
No.23: 1,3-ベンゾジオキソール-5-イル{4-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジノ}メタノン・塩酸塩
融点：192-193℃
IR(KBr)cm^-1:3406,2896,2577,1651,1441,1256,1036
No.24: 1,3-ベンゾジオキソール-5-イル{4-[2-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエトキシ)エチル]ピペラジノ}メタノン・塩酸塩
融点：181-182℃
IR(KBr)cm^-1:3345,2882,2584,1639,1445,1250,1043
No.25: 1-(2-ナフチル)-2-(2-{4-[(E)-3-フェニル-2-プロペニル]ピペラジノ}エトキシ)-1-エタノール・二塩酸塩
融点：251-252℃
No.26: 1-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-[2-(エチル{1-[(E)-3-フェニル-2-プロペニル]-3-ピロリジニル}アミノ)エトキシ]-1-エタノール・二塩酸塩
融点：130-132℃
No.27: 2-[2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エトキシ]-1-(2-フェニルベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1-エタノール・二塩酸塩
融点：214-216℃
IR(KBr)cm^-1:3363,2365,1454,1146,1127,758,703
【００８３】
実施例３(1)
2-(2-ナフチル)-1-エタノール2.0gをトルエン8mlおよび50%(W/V)水酸化ナトリウム水溶液8mlに懸濁し、この懸濁液に1-ブロモ-4-クロロブタン5.4mlおよび硫酸水素テトラn-ブチルアンモニウム0.12gを加え、2時間還流する。反応混合物を水50mlおよびトルエン50mlの混合液中に導入し、有機層を分取する。分取した有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液: n-ヘキサン〜n-ヘキサン：酢酸エチル＝6:1〜酢酸エチル）で精製すれば、油状の3-クロロブチル [2-(2-ナフチル)エチル] エーテル(No.3-1)2.5gを得る。
IR(ニート)cm^-1:2941,2863,1113,817,747
同様にして、次の化合物を得る。
No.3-2:3-クロロプロピル [2-(2-ナフチル)エチル] エーテル
No.3-3:3-クロロペンチル [2-(2-ナフチル)エチル] エーテル
IR(ニート)cm^-1:2938,1112,817,746
No.3-4:3-クロロヘキシル [2-(2-ナフチル)エチル] エーテル
No.3-5:2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル (3-クロロプロピル) エーテル
No.3-6:2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル (3-クロロブチル) エーテル
IR(ニート)cm^-1:2940,2863,1111,701
【００８４】
実施例３(2)
3-クロロブチル [2-(2-ナフチル)エチル] エーテル1.0gをN,N-ジメチルホルムアミド5mlに溶解し、この溶液に1-ベンズヒドリルピペラジン1.33gおよび炭酸カリウム0.58gを加え、100℃で2時間攪拌する。反応混合物を水30mlおよび酢酸エチル20mlの混合液中に導入した後、不溶物を濾去し、有機層を分取する。分取した有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液:トルエン〜トルエン：酢酸エチル＝1:1）で精製すれば、無色結晶の1-ベンズヒドリル-4-{4-[2-(2-ナフチル)エトキシ]ブチル}ピペラジン1.4gを得る。
【００８５】
実施例３(3)
1-ベンズヒドリル-4-{4-[2-(2-ナフチル)エトキシ]ブチル}ピペラジン1.4gを2-プロパノール8mlに溶解し、この溶液に5.6mol/L乾燥塩化水素−ジエチルエーテル溶液1.3mlを加え、室温で1時間攪拌する。析出晶を濾取すれば、4-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)ブチル [2-(2-ナフチル)エチル] エーテル・二塩酸塩(No.28) 1.0gを得る。
融点：204.5-205.5℃
IR(KBr)cm^-1:2244,2205,1456,1118,707
【００８６】
実施例４
実施例３(2),(3)と同様にして、表１７の化合物を得る。
【００８７】
【表１７】

【００８８】
以下に、表１７の化合物名とその物性値を示す。
No.29: 3-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)プロピル [2-(2-ナフチル)エチル] エーテル・二塩酸塩
融点：188.5-190.0℃
IR(KBr)cm^-1:3409,2430,2361,1456,1104
No.30: 5-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)ペンチル [2-(2-ナフチル)エチル] エーテル・二塩酸塩
融点：193-195.5℃
IR(KBr)cm^-1:2945,2358,2208,1456,1104,708
No.31: 6-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)ヘキシル [2-(2-ナフチル)エチル] エーテル・二塩酸塩
融点：118-122℃
IR(KBr)cm^-1:2935,2391,1455,1107,709
No.32: 1-[3-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)プロピル]-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：245-245.5℃
IR(KBr)cm^-1:2363,2344,1516,1251,1101
No.33: 1-[4-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)ブチル]-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：232-233℃
IR(KBr)cm^-1:2370,2345,1508,1438,1251
No.34: 1-[(3-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)プロピル]-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：225-227℃
IR(KBr)cm^-1:2940,2424,1595,1466,1130
【００８９】
実施例５(1)
2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-1-エタノール5.60gをN,N-ジメチルホルムアミド28mlに溶解し、この溶液に氷冷下、tert-ブトキシカリウム4.23gを加え、同温度で30分間攪拌する。ついで、この反応混合物に氷冷下、1-クロロアセチルピペリジン6.09gを加え、同温度で30分間、さらに室温で2時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル100mlおよび水50mlの混合溶媒中に導入し、2mol/L塩酸でpH2.0に調整した後、有機層を分取する。さらに、水層を酢酸エチル50mlで抽出し、抽出液を先に分取した有機層と合わせて、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液:n-ヘキサン：酢酸エチル＝5:1〜2:1）で精製すれば、油状の2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)-1-ピペリジノ-1-エタノン(No.5-1)8.50gを得る。
IR(KBr)cm^-1:2935,1652,1444,1255,1118
NMR(CDCl₃)δ値:1.2-1.8(6H,m),3.05(2H,t,J=7Hz),3.1-3.8(4H,m),3.81(2H,t,J=7Hz),4.15(2H,s),7.1-7.6(3H,m),7.7-8.0(2H,m)
同様にして、次の化合物を得る。
No.5-2:2-フェネチルオキシ-1-ピペリジノ-1-エタノン
IR(KBr)cm^-1:2936,1646,1446,1118
NMR(CDCl₃)δ値:1.2-1.8(6H,m),2.93(2H,t,J=6Hz),3.2-3.7(4H,m),3.76(2H,t,J=6Hz),4.13(2H,s),7.26(5H,s)
No.5-3:2-[(4-メトキシフェネチル)オキシ]-1-ピペリジノ-1-エタノン
IR(KBr)cm^-1:2936,1644,1445,1248,1118
NMR(CDCl₃)δ値:1.3-1.8(6H,m),2.87(2H,t,J=6Hz),3.1-3.8(4H,m),3.72(2H,t,J=6Hz),3.80(3H,s),4.14(2H,s),6.85(2H,d,J=9Hz),7.20(2H,d,J=9Hz)
No.5-4:2-[(3,4-ジメトキシフェネチル)オキシ]-1-ピペリジノ-1-エタノン
IR(KBr)cm^-1:2935,1644,1517,1446,1262,1118
NMR(CDCl₃)δ値:1.2-1.8(6H,m),2.88(2H,t,J=6Hz),3.1-3.7(4H,m),3.74(2H,t,J=6Hz),3.86(6H,s),4.15(2H,s),6.80(3H,s)
No.5-5:1-ピペリジノ-2-[(3,4,5,-トリメトキシフェネチル)オキシ]-1-エタノンIR(KBr)cm^-1:2937,1643,1462,1239,1128
NMR(CDCl₃)δ値:1.2-1.9(6H,m),2.88(2H,t,J=6Hz),3.1-3.8(4H,m),3.77(2H,t,J=6Hz),3.8-3.9(9H,m),4.16(2H,s),6.49(2H,s)
No.5-6:2-[2-(2-ナフチル)エトキシ]-1-ピペリジノ-1-エタノン
IR(KBr)cm^-1:2936,1645,1445,1118
No.5-7:2-(2-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルエトキシ)-1-ピペリジノ-1-エタノン
IR(KBr)cm^-1:2937,1645,1443,1119,755
NMR(CDCl₃)δ値:1.1-1.8(6H,m),3.31(2H,t,J=6Hz),3.0-3.7(4H,m),4.00(2H,t,J=6Hz),4.17(2H,s),7.1-7.9(4H,m)
No.5-8:2-(2-ベンゾ[b]フラン-5-イルエトキシ)-1-ピペリジノ-1-エタノン
IR(KBr)cm^-1:2937,1646,1469,1112
NMR(CDCl₃)δ値:1.0-2.0(6H,m),3.00(2H,t,J=7Hz),2.9-3.8(4H,m),3.76(2H,t,J=7Hz),4.12(2H,s),6.6-6.8(1H,m),7.0-7.8(4H,m)
No.5-9:1-ピペリジノ-2-[2-(3-ピリジル)エトキシ]-1-エタノン
IR(KBr)cm^-1:2937,1648,1445,1119
NMR(CDCl₃)δ値:1.2-1.9(6H,m),2.93(2H,t,J=6Hz),3.1-3.8(4H,m),3.77(2H,t,J=6Hz),4.14(2H,s),7.0-7.8(2H,m),8.3-8.7(2H,m)
【００９０】
No.5-10:2-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)エトキシ]-1-ピペリジノ-1-エタノン
No.5-11:2-[2-(1-ナフチル)エトキシ]-1-ピペリジノ-1-エタノン
No.5-12:2-[2-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)エトキシ]-1-ピペリジノ-1-エタノン
No.5-13:2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-7-イルエトキシ)-1-ピペリジノ-1-エタノンNo.5-14:2-[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エトキシ]-1-ピペリジノ-1-エタノン
NMR(CDCl₃)δ値:1.4-1.8(6H,brs),2.81(2H,t,J=7Hz),3.1-3.7(4H,m),3.68(2H,t,J=7Hz),6.6-7.0(3H,m)
No.5-15:2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-4-イルエトキシ)-1-ピペリジノ-1-エタノンNo.5-16:2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-6-イルエトキシ)-1-ピペリジノ-1-エタノンNo.5-17:2-[2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)エトキシ]-1-ピペリジノ-1-エタノン
No.5-18:2-[2-(2,3-ジヒドロ-1H-5-インデニル)エトキシ]-1-ピペリジノ-1-エタノン
No.5-19:2-[(2,4-ジクロロフェネチル)オキシ]-1-ピペリジノ-1-エタノン
No.5-20:2-[(2,4-ジフルオロフェネチル)オキシ]-1-ピペリジノ-1-エタノン
No.5-21:2-[2-(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)エトキシ]-1-ピペリジノ-1-エタノン
NMR(CDCl₃)δ値:1.2-1.8(6H,brs),3.14(2H,t,J=6Hz),3.0-3.8(4H,m),3.93(2H,t,J=6Hz),4.17(2H,s),7.0-7.6(4H,m),7.8-8.2(2H,m)
No.5-22:2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルエトキシ)-1-ピペリジノ-1-エタノンNo.5-23:2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルエトキシ)-1-ピペリジノ-1-エタノン
【００９１】
実施例５(2)
2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)-1-ピペリジノ-1-エタノン6.40gをエタノール58mlおよび水6mlの混合溶媒に溶解し、この溶液に水酸化ナトリウム1.27gを加え、4時間還流する。冷却後、析出物を濾取する。析出物を酢酸エチル100mlおよび水50mlの混合物中に加え、2mol/L塩酸でpH1.5に調整した後、有機層を分取する。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去すれば、無色結晶の2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)酢酸(No.5-24)3.72gを得る。
IR(KBr)cm^-1:2955,1763,1221,1128
【００９２】
同様にして、次の化合物を得る。
No.5-25:2-(フェネチルオキシ)酢酸
IR(KBr)cm^-1:2924,1732,1131
NMR(CDCl₃)δ値:2.95(2H,t,J=7Hz),3.81(2H,t,J=7Hz),4.13(2H,s),6.9-7.6(5H,m),9.66(1H,s)
No.5-26:2-[(4-メトキシフェネチル)オキシ]酢酸
IR(KBr)cm^-1:2884,1670,1516,1256,1110
NMR(d₆-DMSO)δ値:2.76(2H,t,J=7Hz),3.63(2H,t,J=7Hz),3.73(3H,s),3.90(2H,s),6.86(2H,d,J=9Hz),7.20(2H,d,J=9Hz)
No.5-27:2-[(3,4-ジメトキシフェネチル)オキシ]酢酸
IR(KBr)cm^-1:2969,1734,1514,1236,1123
NMR(CDCl₃)δ値:2.90(2H,t,J=7Hz),3.79(2H,t,J=7Hz),3.87(6H,s),4.14(2H,s),6.81(3H,s),8.96(1H,s)
No.5-28:2-[(3,4,5,-トリメトキシフェネチル)オキシ]酢酸
IR(KBr)cm^-1:2943,1732,1592,1253,1127
NMR(CDCl₃)δ値:2.90(2H,t,J=7Hz),3.6-4.1(11H,m),4.15(2H,s),6.50(2H,s),7.42(1H,s)
No.5-29:2-[2-(2-ナフチル)エトキシ]酢酸
IR(KBr)cm^-1:3057,1764,1220,1124
No.5-30:2-(2-ベンゾ[b]イソオキサゾール-3-イルエトキシ)酢酸
IR(KBr)cm^-1:3078,1752,1438,1189,1148
NMR(CDCl₃)δ値:3.34(2H,t,J=6Hz),4.08(2H,t,J=6Hz),4.21(2H,s),7.1-8.0(4H,m),8.90(1H,s)
No.5-31:2-(2-ベンゾ[b]フラン-5-イルエトキシ)酢酸
IR(KBr)cm^-1:2940,1732,1470,1262,1128
NMR(CDCl₃)δ値:3.03(2H,t,J=6Hz),3.82(2H,t,J=6Hz),4.14(2H,s),6.73(1H,d,J=3Hz),7.0-7.8(4H,m),10.09(1H,s)
No.5-32:2-[2-(3-ピリジル)エトキシ]酢酸
No.5-33:2-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)エトキシ]酢酸
NMR(CDCl₃)δ値:2.86(2H,t,J=7Hz),3.74(2H,t,J=7Hz),4.12(2H,s),5.92(2H,s),6.6-6.8(3H,m)
No.5-34:2-[2-(1-ナフチル)エトキシ]酢酸
NMR(CDCl₃)δ値:3.43(2H,t,J=7Hz),3.92(2H,t,J=7Hz),4.13(2H,s),6.9-8.2(8H,m)
【００９３】
No.5-35:2-[2-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)エトキシ]酢酸
NMR(CDCl₃)δ値:3.09(2H,t,J=7Hz),3.85(2H,t,J=7Hz),4.14(2H,s),7.1-7.9(4H,m)
No.5-36:2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-7-イルエトキシ)酢酸
NMR(CDCl₃)δ値:3.24(2H,t,J=7Hz),3.96(2H,t,J=7Hz),4.12(2H,s),6.9-7.9(6H,m)
No.5-37:2-[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エトキシ]酢酸
NMR(CDCl₃)δ値:2.83(2H,t,J=7Hz),3.74(2H,t,J=7Hz),4.12(2H,s),4.24(4H,s),6.6-7.2(3H,m)
No.5-38:2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-4-イルエトキシ)酢酸
NMR(CDCl₃)δ値:3.30(2H,t,J=7Hz),3.87(2H,t,J=7Hz),4.12(2H,s),7.1-8.0(5H,m)
No.5-39:2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-6-イルエトキシ)酢酸
NMR(CDCl₃)δ値:3.05(2H,t,J=7Hz),3.82(2H,t,J=7Hz),4.12(2H,s),7.1-7.5(3H,m),7.6-7.9(2H,m),9.23(1H,s)
No.5-40:2-[2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)エトキシ]酢酸
NMR(CDCl₃)δ値:2.83(3H,s),3.09(2H,t,J=7Hz),3.87(2H,t,J=7Hz),3.94(3H,s),6.00(1H,brs),7.1-7.4(1H,m),7.6-8.0(2H,m),
No.5-41:2-[2-(2,3-ジヒドロ-1H-5-インデニル)エトキシ]酢酸
NMR(CDCl₃)δ値:1.8-2.3(2H,m),2.7-3.1(6H,m),3.78(2H,t,J=7Hz),4.12(2H,s),6.8-7.8(4H,m)
No.5-42:2-[(2,4-ジクロロフェネチル)オキシ]酢酸
NMR(CDCl₃)δ値:3.05(2H,t,J=7Hz),3.79(2H,t,J=7Hz),4.13(2H,s),7.0-7.5(3H,m),8.80(1H,brs)
No.5-43:2-[(2,4-ジフルオロフェネチル)オキシ]酢酸
NMR(CDCl₃)δ値:2.95(2H,t,J=7Hz),3.77(2H,t,J=7Hz),4.12(2H,s),6.7-8.0(4H,m)
No.5-44:2-[2-(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)エトキシ]酢酸
IR(KBr)cm^-1:3197,1655,1616,1458,1087
No.5-45:2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルエトキシ)酢酸
NMR(CDCl₃)δ値:3.22(2H,t,J=6Hz),3.89(2H,t,J=6Hz),4.18(2H,s),7.0-7.5(3H,m),7.5-8.0(2H,m)
No.5-46:2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルエトキシ)酢酸
NMR(CDCl₃)δ値:3.19(2H,t,J=6Hz),3.91(2H,t,J=6Hz),4.15(2H,s),7.1-7.6(3H,m),7.6-8.1(2H,m)
【００９４】
実施例５(3)
2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)酢酸2.70gをテトラヒドロフラン27mlに溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム0.65gを加え、同温度で10分間攪拌する。ついで、氷冷下、反応混合物に三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体3.24gを20分間で滴下し、同温度で30分間、さらに室温で2時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル100mlおよび水100mlの混合液中に導入し、2mol/L塩酸でpH1.0に調整した後、有機層を分取する。さらに、水層を酢酸エチル25mlで抽出し、抽出液と先に分取した有機層と合わせて、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：n-ヘキサン：酢酸エチル＝3:1〜2:1）で精製すれば、油状の2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)-1-エタノール(No5-47)2.34gを得る。
IR(KBr)cm^-1:3422,2864,1119,1051
NMR(CDCl₃)δ値:1.8-2.3(1H,m),3.02(2H,t,J=7Hz),3.4-4.0(6H,m),7.1-7.6(3H,m),7.6-8.0(2H,m)
【００９５】
同様にして、次の化合物を得る。
No.5-48:2-(フェネチルオキシ)-1-エタノール
IR(KBr)cm^-1:3418,2923,2866,1120,1070
NMR(CDCl₃)δ値:1.8-2.2(1H,m),2.91(2H,t,J=7Hz),3.4-3.9(6H,m),7.28(5H,s)
No.5-49:2-[(4-メトキシフェネチル)オキシ]-1-エタノール
IR(KBr)cm^-1:3416,2936,1514,1248,1117,1036
NMR(d₆-DMSO)δ値:2.3-2.7(1H,m),2.84(2H,t,J=7Hz),3.4-4.0(6H,m),3.80(3H,s),6.86(2H,d,J=9Hz),7.15(2H,d,J=9Hz)
No.5-50:2-[(3,4-ジメトキシフェネチル)オキシ]-1-エタノール
IR(KBr)cm^-1:3407,2921,1516,1262,1027
NMR(CDCl₃)δ値:2.85(2H,t,J=7Hz),2.95(1H,s),3.4-4.0(6H,m),3.86(6H,s),6.80(3H,s)
No.5-51:2-[(3,4,5,-トリメトキシフェネチル)オキシ]-1-エタノール
IR(KBr)cm^-1:3396,2938,1591,1462,1126
NMR(CDCl₃)δ値:2.85(2H,t,J=7Hz),3.4-4.1(16H,m),6.48(2H,s)
No.5-52:2-[2-(2-ナフチル)エトキシ]-1-エタノール
IR(KBr)cm^-1:3416,2866,1363,1118
No.5-53:2-(2-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルエトキシ)-1-エタノール
IR(KBr)cm^-1:3416,2872,1611,1122,753
NMR(CDCl₃)δ値:2.4-2.6(1H,m),3.27(2H,t,J=7Hz),3.5-3.8(4H,m),3.95(2H,t,J=7Hz),7.1-7.9(4H,m)
No.5-54:2-(2-ベンゾ[b]フラン-5-イルエトキシ)-1-エタノール
IR(KBr)cm^-1:3422,2867,1469,1127
NMR(CDCl₃)δ値:2.1-2.4(1H,m),2.97(2H,t,J=7Hz),3.3-3.9(6H,m),6.6-6.8(1H,m),7.0-7.7(4H,m)
No.5-55:2-[2-(3-ピリジル)エトキシ]-1-エタノール
IR(KBr)cm^-1:3386,2923,1120,1053
NMR(CDCl₃)δ値:2.6-3.0(1H,m),2.90(2H,t,J=7Hz),3.4-4.0(6H,m),7.1-7.9(2H,m),8.3-8.7(2H,m)
No.5-56:2-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)エトキシ]-1-エタノール
NMR(CDCl₃)δ値:2.82(2H,t,J=7Hz),3.4-4.3(7H,m),5.92(2H,s),6.7-6.9(3H,m)
No.5-57:2-[2-(1-ナフチル)エトキシ]-1-エタノール
【００９６】
実施例５(4)
2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)-1-エタノール2.10gを塩化メチレン20mlに溶解し、この溶液に氷冷下、メタンスルホニルクロリド1.63gおよびピリジン1.47gを加え、同温度で30分間、さらに室温で12時間攪拌する。反応混合物に塩化メチレン20mlおよび水40mlを加え、2mol/L塩酸でpH2.0に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：n-ヘキサン：酢酸エチル＝4:1〜2:1）で精製すれば、2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル メタンスルホネート(No.5-58)2.50gを得る。
IR(KBr)cm^-1:1347,1170,1127
NMR(CDCl₃)δ値:2.86(3H,s),3.0(2H,t,J=7Hz),3.5-4.0(4H,m),4.2-4.5(2H,m),7.2-7.6(3H,m),7.6-8.0(2H,m)
【００９７】
同様にして、次の化合物を得る。
No.5-59:2-(フェネチルオキシ)エチル メタンスルホネート
IR(KBr)cm^-1:1353,1175,1128,923
NMR(CDCl₃)δ値:2.7-3.1(5H,m),3.5-3.9(4H,m),4.2-4.5(2H,m),7.27(5H,s)
No.5-60:2-[(4-メトキシフェネチル)オキシ]エチル メタンスルホネート
IR(KBr)cm^-1:2938,1352,1247,1175,1020
NMR(CDCl₃)δ値:2.7-3.1(5H,m),3.5-3.9(4H,m),3.80(3H,s),4.2-4.5(2H,m),7.27(4H,s)
No.5-61:2-[(3,4-ジメトキシフェネチル)オキシ]エチル メタンスルホネート
IR(KBr)cm^-1:2939,1518,1352,1262,1175
NMR(CDCl₃)δ値:2.88(2H,t,J=7Hz),2.97(3H,s),3.5-4.0(4H,m),3.88(6H,s),4.2-4.5(2H,m),6.6-7.0(3H,m)
No.5-62:2-[(3,4,5,-トリメトキシフェネチル)オキシ]エチル メタンスルホネート
IR(KBr)cm^-1:2940,1591,1352,1175,1128
NMR(CDCl₃)δ値:2.85(2H,t,J=7Hz),2.97(3H,s),3.5-4.0(13H,m),4.2-4.5(2H,m),6.48(2H,s)
No.5-63:2-[2-(2-ナフチル)エトキシ]エチル メタンスルホネート
IR(KBr)cm^-1:2938,1353,1176,1128,923
No.5-64:2-(2-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルエトキシ)エチル メタンスルホネート
IR(KBr)cm^-1:1353,1176,1131,924
NMR(CDCl₃)δ値:2.92(3H,s),3.27(2H,t,J=6Hz),3.6-3.9(2H,m),3.97(2H,t,J=6Hz),4.2-4.5(2H,m),7.1-7.9(4H,m)
No.5-65:2-(2-ベンゾ[b]フラン-5-イルエトキシ)エチル メタンスルホネート
IR(KBr)cm^-1:1347,1169,1126,936
NMR(CDCl₃)δ値:2.88(3H,s),2.97(2H,t,J=7Hz),3.5-4.0(4H,m),4.2-4.5(2H,m),6.6-6.8(1H,m),7.0-7.7(4H,m)
No.5-66:2-[2-(3-ピリジル)エトキシ]エチル メタンスルホネート
IR(KBr)cm^-1:1348,1194,1174,1125
No.5-67:2-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)エトキシ]エチル メタンスルホネート
NMR(CDCl₃)δ値:2.7-3.0(5H,m),3.6-3.8(4H,m),4.3-4.4(2H,m),5.92(2H,s),6.6-6.8(3H,m)
No.5-68:2-[2-(1-ナフチル)エトキシ]エチル メタンスルホネート
【００９８】
実施例５(5)
2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル メタンスルホネート2.45gをN,N-ジメチルホルムアミド50mlに溶解し、この溶液に1-ベンズヒドリルピペラジン2.30gおよび炭酸カリウム1.24gを加え、80℃で6.5時間攪拌する。反応混合物を水100mlおよび酢酸エチル200mlの混合液中に導入し、有機層を分取する。さらに、水層を酢酸エチル30mlで抽出し、先に分取した有機層と合わせて、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム：メタノール＝30:1）で精製すれば、油状の2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エチル (2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル) エーテル3.14gを得る。
【００９９】
実施例５(6)
2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エチル (2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル) エーテル3.10gを酢酸エチル30mlに溶解し、この溶液に3.4mol/L乾燥塩化水素−ジオキサン溶液3mlを加え、室温で2時間攪拌する。析出晶を濾取すれば、2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エチル (2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル) エーテル・二塩酸塩(No.35)1.90gを得る。
融点:181-184℃
実施例６
実施例５(5),(6)と同様にして、表１８〜表２６の化合物を得る。
【０１００】
【表１８】

【０１０１】
【表１９】

【０１０２】
【表２０】

【０１０３】
【表２１】

【０１０４】
【表２２】

【０１０５】
【表２３】

【０１０６】
【表２４】

【０１０７】
【表２５】

【０１０８】
【表２６】

【０１０９】
以下に、表１８〜表２６の化合物名とその物性値を示す。
No.36: 2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エチル フェネチル エーテル・二塩酸塩
融点:201-202℃
No.37: フェネチル (2-{4-[(E)-3-フェニル-2-プロペニル]ピペラジノ}エチル) エーテル・二塩酸塩
融点:237-239℃
No.38: 1-ベンズヒドリル-4-{2-[(4-メトキシフェネチル)オキシ]エチル}ピペラジン・二塩酸塩
融点:212-214℃
IR(KBr)cm^-1:3421,2931,1513,1245,1031
No.39: 1-ベンズヒドリル-4-{2-[(3,4-ジメトキシフェネチル)オキシ]エチル}ピペラジン・二塩酸塩
融点:204-207℃
No.40: 1-ベンズヒドリル-4-{2-[(3,4,5-トリメトキシフェネチル)オキシ]エチル}ピペラジン・二塩酸塩
融点:210-212℃
No.41: 2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エチル [2-(2-ナフチル)エチル] エーテル・二塩酸塩
融点:192-205℃
IR(KBr)cm^-1:3442,2940,1456,1124
No.42: 2-ベンゾ[b]フラン-5-イルエチル (2-{4-[(E)-3-フェニル-2-プロペニル]ピペラジノ}エチル) エーテル・二塩酸塩
融点:235-236℃
IR(KBr)cm^-1:2978,2873,1469,1130
No.43: 2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル [2-(4-フェニルピペラジノ)エチル] エーテル・二塩酸塩
融点:180-181℃
IR(KBr)cm^-1:3423,2365,1491,1126
No.44: 2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル [2-(4-ベンジルピペラジノ)エチル] エーテル・二塩酸塩
融点:244-245℃
IR(KBr)cm^-1:3451,2373,1444,1127
No.45: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点:230-232℃
IR(KBr)cm^-1:3442,2373,1517,1255,1127
【０１１０】
No.46: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点:212-214℃
IR(KBr)cm^-1:3447,2416,1592,1429,1120
No.47: 2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル (2-{4-[ジ(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジノ}エチル) エーテル・二塩酸塩
融点:231-234℃
IR(KBr)cm^-1:3438,2363,1512,1233
No.48: 2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル (2-{4-[(E)-3-フェニル-2-プロペニル]ピペラジノ}エチル) エーテル・二塩酸塩
融点:234-236℃
IR(KBr)cm^-1:3354,2449,1447,1127
No.49: 2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル (2-{4-[3-フェニルプロピル]ピペラジノ}エチル) エーテル・二塩酸塩
融点:230-231℃
IR(KBr)cm^-1:2940,2809,1676,1112
No.50: (E)-1-{4-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)ピペラジノ]-3-フェニル-2-プロペン-1-オン・塩酸塩
融点:154℃
No.51: 2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル {2-[4-(4,4-ジフェニル-3-ブテニル)ピペラジノ]エチル} エーテル・二塩酸塩
融点:229-230℃
No.52: 2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル {2-[4-(4,4-ジフェニルブチル)ピペラジノ]エチル} エーテル・二塩酸塩
融点:210℃
No.53: N-(1-ベンズヒドリルテトラヒドロ-1H-3-ピロリル)-N-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-N-エチルアミン・二塩酸塩
融点:アモルファス
No.54: 2-ベンゾ[b]イソオキサゾール-3-イルエチル (2-{4-[(E)-3-フェニル-2-プロペニル]ピペラジノ}エチル) エーテル・二塩酸塩
融点:228-229℃
IR(KBr)cm^-1:2366,1441,1124,745
【０１１１】
No.55: 2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エチル [2-(3-ピリジル)エチル] エーテル・三塩酸塩
融点:154℃
No.56: 2-(4-ベンズヒドリル-1,4-ジアゼパン-1-イル)エチル (2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル) エーテル・二塩酸塩
融点：163-164℃
No.57: 1-{4-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]ピペラジノ}-2,2-ジフェニル-1-エタノン・塩酸塩
No.58: N-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-N-エチル-N-1-[(E)-3-フェニル-2-プロペニル]テトラヒドロ-１H-3-ピロリルアミン・二塩酸塩融点：130-132℃
No.59: N-(1-ベンズヒドリルテトラヒドロ-1H-3-ピロリル)-N-[2-(2-ベンゾ[b]フラン-5-イルエトキシ)エチル]-N-エチルアミン・二塩酸塩
IR(KBr)cm^-1:2452,1456,1110,1028,708
No.60: 2-ベンゾ[b]フラン-5-イルエチル (2-{4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-1-ピリジル}エチル) エーテル・塩酸塩
融点：96-98℃
IR(KBr)cm^-1:2516,1468,1322,1109,784
No.61: 2-(2-ナフチル)エチル [2-(4-フェニルピペラジノ)エチル] エーテル・二塩酸塩
IR(KBr)cm^-1:2358,1490,1125,757,690
No.62: 1-(4-メトキシフェニル)-4-{2-[2-(2-ナフチル)エトキシ]エチル}ピペラジン・二塩酸塩
融点：193.8-197.4℃
IR(KBr)cm^-1:2346,1521,1272,1126,832
No.63: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：186.5-190℃
IR(KBr)cm^-1:2340,2194,1472,1127,1025
No.64: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：200-202.5℃
IR(KBr)cm^-1:2368,2345,1522,1272,1128
【０１１２】
No.65: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：188-191℃
IR(KBr)cm^-1:2344,1261,1104,770
No.66: 2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル [2-(4-フェニルピペリジノ)エチル] エーテル・塩酸塩
融点：139.5-141.5℃
IR(KBr)cm^-1:2484,1116,754,699
No.67: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-4-(4-メトキシベンジル)ピペリジン・塩酸塩
融点：149.5-151℃
IR(KBr)cm^-1:2456,1511,1247,1112
No.68: 2-[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)ピペラジノ]エチル (2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル) エーテル・二塩酸塩
融点：242.7-244.6℃（分解）
IR(KBr)cm^-1:2361,1501,1448,1266,1039
No.69: 2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル {2-[4-(5-メチルベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペラジノ]エチル} エーテル・塩酸塩
融点：138-139℃
IR(KBr)cm^-1:2927,2501,1438,1122,803
No.70: 2-[4-(4-フルオロベンジル)ピペラジノ]エチル [2-(2-ナフチル)エチル]エーテル・二塩酸塩
融点：236-239℃
IR(KBr)cm^-1:2370,1518,1234
No.71: 4-[(4-{2-[2-(2-ナフチル)エトキシ]エチル}ピペラジノ)メチル]ベンゾニトリル・二塩酸塩
融点：239-243℃
IR(KBr)cm^-1:2366,1446,1125
No.72: 2-[4-(4-クロロベンジル)ピペラジノ]エチル [2-(2-ナフチル)エチル] エーテル・二塩酸塩
融点：234-239℃（分解）
IR(KBr)cm^-1:2364,1458,1446,1126
No.73: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-4-(4-メトキシフェニル)ピペリジン・塩酸塩
融点：127-129℃
IR(KBr)cm^-1:2930,2494,1514,1249
No.74: 1-(3-メトキシベンジル)-4-{2-[2-(2-ナフチル)エトキシ]エチル}ピペラジン・二塩酸塩
融点：236-238.5℃（分解）
IR(KBr)cm^-1:2346,1603,1438
【０１１３】
No.75: 1-{2-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)エトキシ]エチル}-4-(3-メトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：222.5-224℃
IR(KBr)cm^-1:2520,2345,1490,1250
No.76: 2-[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)ピペラジノ]エチル [2-(2-ナフチル)エチル] エーテル・二塩酸塩
融点：241.5-245.5℃
IR(KBr)cm^-1:2362,1500,1448,1266
No.77: 1-[2-(2-ベンゾ[b]フラン-5-イルエトキシ)エチル]-4-(3-メトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：218-220℃
IR(KBr)cm^-1:2432,1450,1262,1128
No.78: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-3-(3-メトキシフェニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール・塩酸塩
融点：123-124.5℃
IR(KBr)cm^-1:2383,1121,777
No.79: 2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル (2-{4-[(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]ピペラジノ}エチル)エーテル・三塩酸塩
融点：210.5-212℃
IR(KBr)cm^-1:2983,2366,1439,1103,1051
No.80: {4-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]ピペラジノ}(3,4-ジメトキシフェニル)メタノン・塩酸塩
融点：190-191℃
IR(KBr)cm^-1:2557,1649,1229
No.81: {4-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]ピペラジノ}(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン・塩酸塩
融点：146-148.5℃
IR(KBr)cm^-1:2582,1652,1426,1120
No.82: 1-{2-[2-(2-ナフチル)エトキシ]エチル}-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：215-216.5℃（分解）
IR(KBr)cm^-1:2431,1459,1426,1124
No.83: 2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル{2-[4-(2-チエニルメチル)ピペラジノ]エチル}エーテル・二塩酸塩
融点：234-235℃
IR(KBr)cm^-1:2979,2365,2345,1118
No.84: 1-{2-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)エトキシ]エチル}-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：241.5-242.5℃
IR(KBr)cm^-1:2366,1518,1490,1249
【０１１４】
No.85: 1-[2-(2-ベンゾ[b]フラン-5-イルエトキシ)エチル]-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：240-242℃
IR(KBr)cm^-1:2371,1518,1470,1129
No.86: 1-(4-メトキシベンジル)-4-{2-[2-(1-ナフチル)エトキシ]エチル}ピペラジン・二塩酸塩
融点：247-247.5℃
IR(KBr)cm^-1:2390,1518,1251,1109
No.87: 1-[2-(2-ベンゾ[b]フラン-5-イルエトキシ)エチル]-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：209-211℃
IR(KBr)cm^-1:2944,2517,1592,1467,1125
No.88: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-4-(4-メトキシフェネチル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：245-247℃
IR(KBr)cm^-1:2403,1518,1242,1038
No.89: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-4-(3-(4-メトキシフェニル)プロピル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：238.5-240℃
IR(KBr)cm^-1:2344,1515,1449,1246,1114
No.90: 2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル (2-(4-イソプロピル)エチル)エーテル・二塩酸塩
融点：196-198.5℃
IR(KBr)cm^-1:3386,2423,2363,1444
No.91: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-4-(2,3,4-トリメトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：210.5-212℃
IR(KBr)cm^-1:2382,1442,1420,1102
No.92: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-4-(3,4-ジメトキシフェネチル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：227-230℃
IR(KBr)cm^-1:2370,1517,1260,1147
【０１１５】
実施例７
実施例５(5)と同様にして得られた、2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エチル (2-ベンゾ[b]フラン-5-イルエチル) エーテル0.81gを酢酸エチル30mlに溶解し、この溶液にフマル酸0.20gを加え、室温で2時間攪拌する。析出晶を濾取し、イソプロパノールから再結晶すれば、2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エチル (2-ベンゾ[b]フラン-5-イルエチル) エーテル・フマル酸塩(No.93)0.51gを得る。
融点:153-154℃
IR(KBr)cm^-1:2870,1638,1259,1114
同様にして、次の化合物を得る。
No.94: 2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル (2-{4-[(E)-3-フェニル-2-プロペニル]-1,4-ジアゼパン-1-イル}エチル) エーテル・フマル酸塩
融点:130℃
No.95: N-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-N-(1-ベンジルテトラヒドロ-1H-3-ピロリル)-N-エチルアミン・フマル酸塩
融点:アモルファス
【０１１６】
実施例８
実施例５(5)と同様にして得られた、1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-3-(3-メトキシフェニル)ピロリジン0.51gを酢酸エチル10mlに溶解し、この溶液にシュウ酸0.11gを加え、室温で2時間攪拌する。析出晶を濾取すれば、1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-3-(3-メトキシフェニル)ピロリジン・シュウ酸塩(No.96)0.40gを得る。
融点：130-133.5℃
IR(KBr)cm^-1:2936,1610,1114,702
同様にして、次の化合物を得る。
No.97: 2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル {2-[4-(5-フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペリジノ]エチル} エーテル・シュウ酸塩
融点：179.3-181.3℃
IR(KBr)cm^-1:1725,1615,1184,699
No.98: 2-ベンゾ[b]フラン-5-イルエチル {2-[4-(5-フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペリジノ]エチル} エーテル・シュウ酸塩
融点：166.2-168.3℃
IR(KBr)cm^-1:1618,1184,1124,701
No.99: 2-[4-(5-フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペリジノ]エチル [2-(2-ナフチル)エチル] エーテル・シュウ酸塩
融点：164-165℃
IR(KBr)cm^-1:3422,1618,1186
【０１１７】
実施例９(1)
2-[2-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)]エトキシ酢酸(No.5-35)0.8gおよび1-(４-メトキシベンジル)ピペラジンの二塩酸塩1.05gをN,N-ジメチルホルムアミド8mlに懸濁し、ジフェニルリン酸アジド0.81mlおよびトリエチルアミン1.75mlを加え、室温で18時間攪拌する。反応混合物に水10mlおよび酢酸エチル10mlを加え、有機層を分取する。水層を酢酸エチル5mlで抽出し、先に分取した有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去すれば、油状の2-[2-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)エトキシ]-1-[4-(4-メトキシベンジル)ピペラジノ]-1-エタノン(No.9-1)1.43gを得る。
NMR(CDCl₃)δ値:2.0-2.6(4H,m),3.04(2H,t,J=6Hz),3.39(2H,s),3.3-4.0(6H,m)3.80(3H,s),4.16(2H,s),6.7-7.8(8H,m)
【０１１８】
同様にして、次の化合物を得る。
No.9-2: 1-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)-2-[2-(1-ナフチル)エトキシ]-1-エタノン
No.9-3: 2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-7-イルエトキシ)-1-[4-(4-メトキシベンジル)ピペラジノ]-1-エタノン
No.9-4: 2-[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エトキシ]-1-[4-(4-メトキシベンジル)ピペラジノ]-1-エタノン
No.9-5: 2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-4-イルエトキシ)-1-[4-(4-メトキシベンジル)ピペラジノ]-1-エタノン
No.9-6: 2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-6-イルエトキシ)-1-[4-(4-メトキシベンジル)ピペラジノ]-1-エタノン
No.9-7: 1-[4-(4-メトキシベンジル)ピペラジノ]-2-[2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)エトキシ]-1-エタノン
NMR(CDCl₃)δ値:2.0-2.8(4H,m),2.96(3H,s),3.03(2H,t,J=6Hz),3.3-3.7(4H,m),3.34(2H,s),3.80(3H,s),3.7-3.9(2H,m),4.13(2H,s),6.7-7.0(2H,m),7.0-7.4(2H,m),7.6-7.9(2H,m),8.01(1H,brs)
No.9-8: 1-[4-(4-メトキシベンジル)ピペラジノ]-2-(フェネチルオキシ)-1-エタノン
NMR(CDCl₃)δ値:2.0-2.6(4H,m),2.89(2H,t,J=6Hz),3.2-3.9(6H,m),3.40(2H,s),3.77(3H,s),4.10(2H,s),6.7-7.6(9H,m)
No.9-9: 2-[2-(2,3-ジヒドロ-1H-5-インデニル)エトキシ]-1-[4-(4-メトキシベンジル)ピペラジノ]-1-エタノン
NMR(CDCl₃)δ値:1.7-2.5(6H,m),2.86(4H,t,J=7Hz),2.87(4H,t,J=7Hz),3.2-3.9(4H,m),3.41(2H,s),3.78(3H,s),4.12(2H,s),6.7-7.4(6H,m)
【０１１９】
No.9-10: 2-[(2,4-ジクロロフェネチル)オキシ]-1-[4-(4-メトキシベンジル)ピペラジノ]-1-エタノン
No.9-11: 2-[(2,4-ジフルオロフェネチル)オキシ]-1-[4-(4-メトキシベンジル)ピペラジノ]-1-エタノン
No.9-12: 1-[4-(4-メトキシベンジル)ピペラジノ]-2-[2-(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)エトキシ]-1-エタノン
NMR(CDCl₃)δ値:2.1-2.5(4H,m),3.12(2H,t,J=6Hz),3.2-3.7(4H,m),3.35(2H,s),3.79(3H,s),3.92(2H,t,J=6Hz),4.16(2H,s),6.83(2H,d,J=8Hz),7.05(1H,s),7.15(2H,d,J=8Hz),7.3-7.6(3H,m),7.8-8.1(2H,m)
No.9-13: 1-[4-(4-メトキシベンジル)ピペラジノ]-2-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)オキシ]-1-エタノン
No.9-14: 2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルエトキシ)-1-[4-(4-メトキシベンジル)ピペラジノ]-1-エタノン
NMR(CDCl₃)δ値:2.0-2.7(4H,m),3.0-3.7(6H,m),3.45(2H,s),3.7-4.0(2H,m),3.80(3H,s),4.19(2H,s),6.7-8.4(9H,m)
No.9-15: 2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルエトキシ)-1-[4-(4-メトキシベンジル)ピペラジノ]-1-エタノン
NMR(CDCl₃)δ値:2.0-2.7(4H,m),3.10(2H,t,J=6Hz),3.3-3.7(4H,m),3.37(2H,s),3.7-3.9(2H,m),3.80(3H,s),4.18(2H,s),6.7-8.1(9H,m)
【０１２０】
実施例９(2)
2-[2-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)エトキシ]-1-[4-(4-メトキシベンジル)ピペラジノ]-1-エタノン1.43gをジエチレングリコールジメチルエーテル14mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム0.36gを加えた後、氷冷し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体1.55mlを滴下する。次いで、室温で4時間攪拌した後、6mol/L塩酸5.24mlを滴下し、90〜100℃で40分間攪拌する。室温まで冷却し、水30mlおよびクロロホルム15mlを加え、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH13に調整した後、有機層を分取する。水層をクロロホルム7mlで抽出し、先に分取した有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液;クロロホルム:アセトン＝50:1〜30:1）で精製すれば、油状の1-{2-[2-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)エトキシ]エチル}-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン0.78gを得る。
【０１２１】
実施例９(3)
1-{2-[2-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)エトキシ]エチル}-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン0.71gを酢酸エチル5mlに溶解し、室温で、2.28mol/L乾燥塩化水素―酢酸エチル溶液2.18mlを加える。次いで、エタノール3mlを加え、室温で6時間放置する。析出晶を濾取すれば、1-{2-[2-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)エトキシ]エチル}-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩(No.100)0.73gを得る。
融点：237.5-240℃
IR(KBr)cm^-1:2336,1515,1456,1248
実施例１０
実施例９(2),(3)と同様にして、表２７および表２８の化合物を得る。
【０１２２】
【表２７】

【０１２３】
【表２８】

【０１２４】
以下に、表２７および表２８の化合物名とその物性値を示す。
No.101: 2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エチル [2-(1-ナフチル)エチル] エーテル・二塩酸塩
IR(KBr)cm^-1:2361,2211,1455,1124,774,705
No.102: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-7-イルエトキシ)エチル]-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：233.1-234.8℃
IR(KBr)cm^-1:2421,1516,1257,1028
No.103: 1-{2-[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エトキシ]エチル}-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：216.5-218.5℃
IR(KBr)cm^-1:2367,1509,1256,1072
No.104: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-4-イルエトキシ)エチル]-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：236.5-238℃
IR(KBr)cm^-1:2375,1517,1251,763
No.105: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-6-イルエトキシ)エチル]-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：235-236.5℃
IR(KBr)cm^-1:2373,1614,1517,1251
No.106: 5-(2-{2-[4-(4-メトキシベンジル)ピペラジノ]エトキシ}エチル)-2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール・二塩酸塩
融点：242.5-243.5℃
IR(KBr)cm^-1:2367,1517,1255
No.107: 1-(4-メトキシベンジル)-4-[2-(フェネチルオキシ)エチル]ピペラジン・二塩酸塩
融点：223-225℃
IR(KBr)cm^-1:2376,1517,1250,1034
No.108: 1-{2-[2-(2,3-ジヒドロ-1H-5-インデニル)エトキシ]エチル}-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：234-236℃
IR(KBr)cm^-1:2370,1517,1250,1125
No.109: 1-{2-[(2,4-ジクロロフェネチル)オキシ]エチル}-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：220-222℃（分解）
IR(KBr)cm^-1:2362,1514,1475,1248
【０１２５】
No.110: 1-{2-[(2,4-ジフルオロフェネチル)オキシ]エチル}-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：223-225.5℃（分解）
IR(KBr)cm^-1:2363,1614,1507,1251,1127
No.111: 4-(2-{2-[4-(4-メトキシベンジル)ピペラジノ]エトキシ}エチル)-2-フェニル-1,3-チアゾール・二塩酸塩
融点：230-231℃（分解）
IR(KBr)cm^-1:2365,1516,1439,1254
No.112: 1-(4-メトキシベンジル)-4-{2-[(3,4,5-トリメトキシフェネチル)オキシ]エチル}ピペラジン・二塩酸塩
融点：219-220.5℃
IR(KBr)cm^-1:2416,1588,1514,1245,1121
No.113: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルエトキシ)エチル]-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：244.5-245.5℃（分解）
IR(KBr)cm^-1:2387,1518,1251
No.114: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルエトキシ)エチル]-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：230-230.5℃
IR(KBr)cm^-1:2368,1516,1250
【０１２６】
実施例１１(1)
3-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-1-プロパノール0.3ｇをトルエン1mlおよび50％(W/V)水酸化ナトリウム水溶液1.5mlに懸濁し、この懸濁液に1-(2-クロロエチル)-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩0.75gおよび硫酸水素テトラn-ブチルアンモニウム0.05gを加え、6時間還流する。反応混合物を水10mlおよび酢酸エチル10mlの混合液中に導入した後、有機層を分取する。さらに水層を酢酸エチル5mlで抽出し、先に分取した有機層と合わせて飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝1:1〜クロロホルム：メタノール＝20:1）で精製すれば、油状の1-[2-(3-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-1-プロポキシ)エチル]-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン0.65gを得る。
【０１２７】
実施例１１(2)
1-[2-(3-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-1-プロポキシ)エチル]-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン0.65gをエタノール5mlに溶解し、この溶液に2.3mol/L乾燥塩化水素―酢酸エチル溶液1.3mlを加え、室温で1時間攪拌する。析出晶を濾取すれば、1-[2-(3-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-1-プロポキシ)エチル]-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩(No.115)0.40gを得る。
融点：230-234.5℃
IR(KBr)cm^-1:2370,1516,1438,1252,1029
実施例１２
実施例11(1),(2)と同様にして、表２９の化合物を得る。
【０１２８】
【表２９】

【０１２９】
以下に、表２９の化合物名とその物性値を示す。
No.116: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-7-イルエトキシ)エチル]-4-(3-メトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：228.4-230.4℃
IR(KBr)cm^-1:2424,1451,1437,1270
No.117: 6-(2-{2-[4-(4-メトキシベンジル)ピペラジノ]エトキシ}エチル)キノリン・二塩酸塩
融点：228-230℃
IR(KBr)cm^-1:3406,2365,1612,1516,1255
No.118: 1-(4-メトキシベンジル)-4-{2-[2-(ビフェニル-3-イル)エトキシ]エチル}ピペラジン・二塩酸塩
融点：235.5-236.5℃
IR(KBr)cm^-1:2365,1516,1256,756
No.119: 1-(4-メトキシベンジル)-4-(2-{[4-(5-ピリミジル)フェネチル]オキシ}エチル)ピペラジン・三塩酸塩
融点：245-247.5℃
IR(KBr)cm^-1:2366,1613,1516,1252
No.120: 1-(4-メトキシベンジル)-4-(2-{[4-(3-ピリジル)フェネチル]オキシ}エチル)ピペラジン・三塩酸塩
融点：245.5-248℃
IR(KBr)cm^-1:2362,1614,1516,1266
No.121: 2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エチル [5-(2-ナフチル)ペンチル] エーテル・二塩酸塩
融点：186.5-188.5℃
IR(KBr)cm^-1:3420,2934,2360,1456,706
No.122: 2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エチル [3-(2-ナフチル)プロピル] エーテル・二塩酸塩
融点：186-188℃
IR(KBr)cm^-1:3421,2344,1456,1125,704
【０１３０】
実施例１３
2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-1-エタノール11.7ｇをトルエン60mlおよび50％(W/V)水酸化ナトリウム水溶液60mlに懸濁し、この懸濁液に4-{2-[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}-1-ピペラジンカルボン酸tert-ブチルエステル26.37gおよび硫酸水素テトラn-ブチルアンモニウム3.35gを加え、3時間還流する。反応混合物をトルエン120mlおよび水200mlの混合溶液中に導入し、有機層を分取する。さらに、水層をトルエン40mlで抽出し、先に分取した有機層と合わせて、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水炭酸カリウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去すれば、4-[2-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-1-ピペラジンカルボン酸 tert-ブチルエステル(No.123)37.87ｇを得る。
【０１３１】
実施例１４
実施例13と同様にして、次の化合物を得る。
No.124: 4-{2-[2-(2-ナフチル)エトキシ]エチル}-1-ピペラジンカルボン酸 tert-ブチルエステル
No.125: 4-[2-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-1-ピペリジンカルボン酸 tert-ブチルエステル
NMR(CDCl₃)δ値:0.7-1.9(6H,m),1.45(9H,s),2.3-2.8(3H,m),2.97(2H,t,J=7Hz),3.46(2H,t,J=6Hz),3.66(2H,t,J=7Hz),3.8-4.2(2H,m),7.0-7.9(5H,m)
【０１３２】
実施例１５
4-[2-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-1-ピペラジンカルボン酸 tert-ブチルエステル0.47gに1.86mol/L乾燥塩化水素-エタノール溶液3.88mlを加える。室温で1日放置後、析出晶を濾取すれば、2-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)エチル (2-ピペラジノエチル) エーテル・二塩酸塩(No.126)0.35gを得る。
IR(KBr)cm^-1:3448,2714,1590,1125,703
実施例１６
実施例15と同様にして、表３０の化合物を得る。
【０１３３】
【表３０】

【０１３４】
以下に、表３０の化合物名とその物性値を示す。
No.127: 2-(2-ナフチル)エチル (2-ピペラジノエチル) エーテル
IR(KBr)cm^-1:3438,2398,1648,1428,1126
No.128: 2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル [2-(4-ピペリジル)エチル] エーテル
NMR(CDCl₃)δ値:1.3-2.0(6H,m),2.4-3.0(3H,m),2.89(2H,t,J=7Hz),3.2-3.5(4H,m),3.66(2H,t,J=7Hz),7.1-7.9(5H,m),9.40(1H,brs)
【０１３５】
実施例１７
2-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)エチル (2-ピペラジノエチル) エーテル・二塩酸塩1.0gをN,N-ジメチルホルムアミド10mlに溶解し、この溶液に3-メトキシ安息香酸0.50ｇを加える。この混合物に、ジフェニルリン酸アジド0.71mlおよびトリエチルアミン1.92mlを、順次滴下し、室温で1時間攪拌する。反応混合物に、酢酸エチル10mlおよび氷水10mlを加えた後、有機層を分取する。さらに、水層を酢酸エチル5mlで抽出し、抽出液を先に分取した有機層と合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去すれば、{4-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]ピペラジノ}(3-メトキシフェニル)メタノン(No.129)0.71gを得る。
同様にして、表３１および表３２の化合物を得る。
【０１３６】
【表３１】

【０１３７】
【表３２】

【０１３８】
以下に、表３１および表３２の化合物名とその物性値を示す。
No.130: (3-フルオロフェニル)(4-{2-[2-(2-ナフチル)エトキシ]エチル}ピペラジノ)メタノン
No.131: {4-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]ピペラジノ}(3,4-ジメトキシフェニル)メタノン
NMR(CDCl₃)δ値:2.3-2.6(8Hm),2.60(2H,t,J=4Hz),3.00(2H,t,J=6Hz),3.58(2H,t,J=4Hz),3.72(2H,t,J=6Hz),3.91(6H,s),6.8-7.9(8H,m)
No.132: {4-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]ピペラジノ}(3-フルオロフェニル)メタノン
NMR(CDCl₃)δ値:2.0-4.2(16H,m),6.8-8.2(9H,m)
No.133: {4-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]ピペラジノ}(2,4-ジメトキシフェニル)メタノン
No.134:(3,4-ジメトキシフェニル)(4-{2-[2-(2-ナフチル)エトキシ]エチル}ピペラジノ)メタノン
No.135: (2,4-ジメトキシフェニル)(4-{2-[2-(2-ナフチル)エトキシ]エチル}ピペラジノ)メタノン
No.136: {4-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]ピペラジノ}(4-ヒドロキシフェニル)メタノン
NMR(CDCl₃)δ値:2.3-3.1(8H,m),3.4-3.9(8H,m),6.7-8.1(9H,m)
No.137: {4-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]ピペラジノ}(3,5-ジメトキシフェニル)メタノン
No.138: (4-メトキシフェニル)(4-{2-[2-(2-ナフチル)エトキシ]エチル}ピペラジノ)メタノン
NMR(CDCl₃)δ値:2.3-3.6(4H,m),2.60(2H,t,J=6Hz),3.02(2H,t,J=6Hz),3.4-3.8(8H,m),3.85(3H,s),6.8-7.0(2H,m),7.1-7.5(5H,m),7.6-7.9(4H,m)
No.139: {4-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]ピペラジノ}(4-メトキシフェニル)メタノン
NMR(CDCl₃)δ値:2.3-2.6(4H,m),2.59(2H,t,J=6Hz),2.99(2H,t,J=6Hz),3.4-3.8(8H,m),3.84(3H,s),6.8-7.0(2H,m),7.1-7.5(5H,m),7.6-7.9(2H,m)
【０１３９】
実施例１８
{4-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]ピペラジノ}(4-メトキシフェニル)メタノンを、実施例５(6)と同様にして、{4-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]ピペラジノ}(4-メトキシフェニル)メタノン・塩酸塩(No.140)を得る。
融点：159-160℃
IR(KBr)cm^-1:2426,1635,1247
同様にして、次の化合物を得る。
No.141: (4-メトキシフェニル)(4-{2-[2-(2-ナフチル)エトキシ]エチル}ピペラジノ)メタノン・塩酸塩
融点：159-161℃
IR(KBr)cm^-1:2424,1633,1460,1422,1249
【０１４０】
実施例１９(1)
{4-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]ピペラジノ}(3-メトキシフェニル)メタノン0.71gをテトラヒドロフラン9mlに溶解し、この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム0.32gおよび三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体1.36mlを加える。この混合物を5時間15分還流する。室温に冷却した後、6mol/L塩酸5ｍlを加えた後、30分還流する。室温に冷却した後、酢酸エチル20mlを加え、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH10.5に調整した後、有機層を分取する。さらに、水層を酢酸エチル5mlで抽出し、抽出液を先に分取した有機層と合わせて、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水炭酸カリウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出液:クロロホルム：メタノール＝50:0〜40:1）で精製すれば、油状の1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-4-(3-メトキシベンジル)ピペラジン0.49gを得る。
【０１４１】
実施例１９(2)
1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-4-(3-メトキシベンジル)ピペラジンを、実施例３(3)と同様にして、1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-4-(3-メトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩(No.142)を得る。
融点：230-232℃
IR(KBr)cm^-1:2360,1457,1269,1128,702
実施例２０
実施例19(1),(2)と同様にして、表３３の化合物を得る。
【０１４２】
【表３３】

【０１４３】
以下に、表３３の化合物名とその物性値を示す。
No.143: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-4-(2,4-ジメトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：202-204℃
IR(KBr)cm^-1:2367,1616,1128
No.144: 2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル {2-[4-(3-フルオロベンジル)ピペラジノ]エチル} エーテル・二塩酸塩
融点：238-243℃
IR(KBr)cm^-1:2366,1447,1127,702
No.145: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-4-(3,4-ジメトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：247-249℃
IR(KBr)cm^-1:2362,1269,1160,1026
No.146: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-4-(3,5-ジメトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：203-204℃
IR(KBr)cm^-1:2368,1599,1202,1152
No.147: 2-[4-(3-フルオロベンジル)ピペラジノ]エチル [2-(2-ナフチル)エチル] エーテル・二塩酸塩
融点：250.5-253.5℃
IR(KBr)cm^-1:2361,1450,1103,749
No.148: 1-(3,4-ジメトキシベンジル)-4-{2-[2-(2-ナフチル)エトキシ]エチル}ピペラジン・二塩酸塩
融点：258.5-260℃
IR(KBr)cm^-1:3383,2619,1621,1215
No.149: 1-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{2-[2-(2-ナフチル)エトキシ]エチル}ピペラジン・二塩酸塩
融点：186-187℃
IR(KBr)cm^-1:2366,1269,1100,1027
【０１４４】
実施例２１
実施例19(1)と同様にして得られた化合物を実施例8と同様にして、次の化合物を得る。
No.150: 4-({4-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]ピペラジノ}メチル)フェノール・シュウ酸塩
融点：200-202.5℃（分解）
IR(KBr)cm^-1:3396,2550,1616,1179,1116
No.151: 4-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-1-(3-メトキシベンジル)ピペリジン・シュウ酸塩
融点：189.3-190.4℃
IR(KBr)cm^-1:1734,1470,1114
【０１４５】
実施例２２(1)
2-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)エチル (2-ピペラジノエチル) エーテル・二塩酸塩0.7gをN,N-ジメチルホルムアミド7.0mlに溶解し、この溶液に塩化4-クロロベンジル0.34gおよび無水炭酸カリウム0.88gを加え、50℃で1.5時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル10mlおよび氷水10mlの混合液中に導入し、有機層を分取する。さらに水層を酢酸エチル5mlで抽出し、抽出液を先に分取した有機層と合わせて、飽和食塩水で洗浄後、無水炭酸カリウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出液:クロロホルム〜クロロホルム：エタノール＝50:1）で精製すれば、油状の2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル {2-[4-(4-クロロベンジル)ピペラジノ]エチル} エーテル0.49gを得る。
【０１４６】
実施例２２(2)
2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル {2-[4-(4-クロロベンジル)ピペラジノ]エチル} エーテルを、実施例３(3)と同様にして、2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル {2-[4-(4-クロロベンジル)ピペラジノ]エチル} エーテル・二塩酸塩(No.152)を得る。
融点：236-238℃
IR(KBr)cm^-1:2361,1127,704
実施例２３
実施例22(1),(2)と同様にして、表３４の化合物を得る。
【０１４７】
【表３４】

【０１４８】
以下に、表３４の化合物名とその物性値を示す。
No.153: 2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル {2-[4-(4-フルオロベンジル)ピペラジノ]エチル} エーテル
融点：173-175℃
IR(KBr)cm^-1:2361,1606,1514,1228
No.154: 4-({4-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]ピペラジノ}メチル)ベンゾニトリル・二塩酸塩
融点：242-244℃
IR(KBr)cm^-1:2364,1446,1127
No.155: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-4-(2-メトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：169-172℃
IR(KBr)cm^-1:2361,1436,1264,1122
No.156: 2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル {2-[4-(4-メチルベンジル)ピペラジノ]エチル} エーテル・二塩酸塩
融点：246-248℃
IR(KBr)cm^-1:2359,1444,1126
No.157: 1-(4-メトキシベンジル)-4-{2-[2-(2-ナフチル)エトキシ]エチル}ピペラジン・二塩酸塩
融点：235-236℃
IR(KBr)cm^-1:2374,1518,1268,1250
No.158: 2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル {2-[4-(4-クロロベンジル)ピペラジノ]エチル} エーテル・二塩酸塩
融点：234-236℃
IR(KBr)cm^-1:2366,1446,1127,702
No.159: 4-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン・塩酸塩
融点：138-139.2℃
IR(KBr)cm^-1:2930,1516,1252,1116,830
【０１４９】
参考例１
(1)60%(W/W)水素化ナトリウム1.41gをテトラヒドロフラン40mlに懸濁し、この懸濁液に10℃でジエチルホスホノ酢酸エチル6.67mlを滴下した後、10℃で45分間攪拌する。次いで、この反応混合物に5〜10℃で2-ナフトアルデヒドのテトラヒドロフラン溶液15mlを滴下した後、10℃で30分間攪拌する。反応混合物に水50mlおよび酢酸エチル50mlを加え、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去すれば、無色結晶の(E)-3-(2-ナフチル)-2-プロペン酸エチル6.97gを得る。
NMR(CDCl₃)δ値:1.36(3H,t,J=7Hz),4.29(2H,q,J=7Hz),6.54(1H,d,J=16Hz),7.3-8.1(7H,m)
(2) (E)-3-(2-ナフチル)-2-プロペン酸エチル6.15gをエタノール60mlに溶解し、5%(W/W)パラジウム-炭素0.62gを加え、水素雰囲気下、室温で5時間攪拌する。次いで、反応混合物を濾過し、得られた濾液から減圧下に溶媒を留去すると、油状の3-(2-ナフチル)プロパン酸エチル6.81gを得る。
NMR(CDCl₃)δ値:1.22(3H,t,J=7Hz),2.70(2H,t,J=7Hz),3.11(2H,t,J=7Hz),4.13(2H,q,J=7Hz),7.2-8.0(7H,m)
(3) 3-(2-ナフチル)プロパン酸エチル0.34gをテトラヒドロフラン5mlに溶解し、この溶液に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム0.08gを加え、氷冷下で1時間、さらに室温で30分間攪拌する。この反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液0.4mlを滴下し、次いで、硫酸ナトリウムを加え、室温で30分間攪拌する。反応混合物から不溶物を濾去し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液:n-ヘキサン〜n-ヘキサン：酢酸エチル＝20:1）で精製すれば、油状の3-(2-ナフチル)-1-プロパノール0.24g(No.S1-1)を得る。
NMR(CDCl₃)δ値:1.7-2.4(3H,m),2.83(2H,t,J=7Hz),3.65(2H,t,J=7Hz),7.2-8.0(7H,m)
同様にして、以下の化合物を得る。
No.S1-2: 3-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-1-プロパノール
NMR(CDCl₃)δ値:1.4-2.1(3H,m),2.80(2H,t,J=7Hz),3.64(2H,t,J=7Hz),6.8-8.0(5H,m)
【０１５０】
参考例２(1)
3-(2-ナフチル)プロパン酸 エチルエステル6.5gをテトラヒドロフラン65mlに溶解し、−70℃で1.0Mの水素化ジイソブチルアルミニウム−トルエン溶液31.7mlを20分間要して滴下した後、同温度で1時間攪拌する。反応混合物に氷水100mlおよび酢酸エチル50mlを加え、6mol/L塩酸水溶液でpH1.0に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝10:1〜5:1)で精製すれば、油状の3-(2-ナフチル)-2-プロパナール3.57gを得る。
IR(ニート)cm^-1:3053,1724,817,747
【０１５１】
参考例２(2)
3-(2-ナフチル)-2-プロパナールを用いて、参考例１(2)、(3)と同様にして5-(2-ナフチル)-1-ペンタノール(No.S2-1)を得る。
NMR(CDCl₃)δ値:0.7-2.0(7H,m),2.80(2H,t,J=7Hz),3.63(2H,t,J=6Hz),6.8-8.0(7H,m)
【０１５２】
参考例３(1)
窒素雰囲気下、(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド75.0gをテトラヒドロフラン750mlに懸濁し、この懸濁液にジイソプロピルアミン30.7mlを加えた後、−50℃で1.61Mのn-ブチルリチウム−ヘキサン溶液136mlを滴下し、室温で30分間攪拌する。次いで、反応混合物に−50℃でベンゾ[b]チオフェン-5-カルボアルデヒド26.1gをテトラヒドロフラン100mlに溶解した溶液を滴下した後、室温で一晩放置する。反応混合物を水1000mlおよび酢酸エチル1000mlの混合液中に導入し、有機層を分取する。さらに水層を酢酸エチル200mlで抽出し、先に分取した有機層と合わせて減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に酢酸エチル500mlおよび飽和食塩水500mlを加え、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液:n-ヘキサン〜n-ヘキサン：酢酸エチル＝20:1）で精製すれば、油状の2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-1-エテニル メチル エーテル38.0gを得る。
NMR(CDCl₃)δ値:3.48(1.5H,s),3.55(1.5H,s),5.15(0.5H,d,J=7Hz),5.67(0.5H,brs),5.82(0.5H,brs),5.94(0.5H,d,J=7Hz),6.8-7.3(2H,m),7.3-8.0(3H,m)
【０１５３】
参考例３(2)
2-ベンゾ[b]チオフェンー5-イルー1-エテニル メチル エーテル37.8gをジオキサン270mlおよび水190mlの混合液に懸濁し、この懸濁液に硫酸1.95gを加え、50分間還流する。さらに、反応混合物に硫酸1.95gを加え、1時間20分還流する。次いで、反応混合物を水1250mlおよび酢酸エチル1000mlの混合液中に導入し、有機層を分取する。さらに水層を酢酸エチル100mlで抽出し、先に分取した有機層と合わせて飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去すれば、2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルアセトアルデヒド34.8gを得る。
【０１５４】
参考例３(3)
2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルアセトアルデヒド34.7gをメタノール175mlに溶解し、この溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム1.87gを分割添加し、氷冷下で1時間攪拌する。反応混合物を水250mlおよび酢酸エチル200mlの混合液中に導入し、6mol/L塩酸でpH2.0に調整した後、有機層を分取する。さらに水層を酢酸エチル40mlで抽出し、先に分取した有機層と合わせて飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をエチルエーテルおよびn-ヘキサンの混合液で再結晶すれば、2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-1-エタノール17.0gを得る。さらに、再結晶残液をカラムクロマトグラフィー（溶離液:ｎ-ヘキサン：酢酸エチル＝5:1〜2:1）で精製すれば、2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-1-エタノール(No.S3-1)9.5gを得る。
NMR(CDCl₃)δ値:2.93(1H,brs),3.00(2H,t,J=7Hz),3.85(2H,t,J=7Hz),7.0-7.5(3H,m),7.5-8.0(2H,m)
【０１５５】
参考例３(1)、(2)、(3)と同様にして、以下の化合物を得る。
No.S3-2: 2-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-1-エタノール
NMR(CDCl₃)δ値:1.69(1H,brs),2.95(2H,t,J=6Hz),3.87(2H,t,J=6Hz),7.1-7.5(3H,m),7.6-7.9(2H,m)
No.S3-3: 2-ベンゾ[b]チオフェン-4-イル-1-エタノール
NMR(CDCl₃)δ値:1.60(1H,brs),3.21(2H,t,J=7Hz),3.94(2H,brs),7.1-7.9(5H,m)No.S3-4: 2-ベンゾ[b]チオフェン-7-イル-1-エタノール
NMR(CDCl₃)δ値:1.52(1H,brs),3.16(2H,t,J=6Hz),4.02(2H,t,J=6Hz),7.0-8.0(5H,m)
No.S3-5: 2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-1-エタノール
NMR(CDCl₃)δ値:1.90(1H,brs),3.11(2H,t,J=6Hz),3.95(2H,t,J=6Hz),7.0-7.6(2H,m),7.21(1H,s),7.6-8.0(2H,m)
No.S3-6: 2-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-1-エタノール
NMR(CDCl₃)δ値:2.03(1H,brs),3.13(2H,t,J=6Hz),3.92(2H,t,J=6Hz),7.09(1H,s),7.1-7.5(2H,m),7.5-8.1(2H,m)
No.S3-7: 2-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1-エタノール
NMR(CDCl₃)δ値:1.45(1H,brs),3.03(2H,t,J=6Hz),3.8-4.1(2H,m),7.1-7.8(5H,m)No.S3-8: 2-(1-ナフチル)-1-エタノール
No.S3-9: 2-(6-キノリル)-1-エタノール
NMR(CDCl₃)δ値:2.40(1H,brs),3.05(2H,t,J=6Hz),3.98(2H,t,J=6Hz),7.2-8.2(5H,m),8.80(1H,dd,J=4Hz,J=1Hz)
No.S3-10: 2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)-1-エタノール
NMR(CDCl₃)δ値:2.80(3H,s),3.00(2H,t,J=6Hz),3.93(2H,t,J=6Hz),7.2(1H,m),7.6-7.9(2H,m)
No.S3-11: 2-(2,3-ジヒドロ-1H-5-インデニル)-1-エタノール
NMR(CDCl₃)δ値:1.48(1H,s),1.8-2.3(2H,m),2.7-3.1(6H,m),3.84(2H,t,J=6Hz),6.9-7.3(3H,m)
No.S3-12: 2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-1-エタノール
NMR(CDCl₃)δ値:2.04(1H,brs),2.75(2H,t,J=7Hz),3.80(2H,t,J=7Hz),4.23(4H,s),6.6-7.0(3H,m)
No.S3-13: 2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-エタノール
NMR(CDCl₃)δ値:1.55(1H,brs),2.78(2H,t,J=7Hz),3.81(2H,t,J=7Hz),5.92(2H,s),7.6-7.9(3H,m)
No.S3-14: 2-(ビフェニル-3-イル)-1-エタノール
NMR(CDCl₃)δ値:1.52(1H,brs),2.94(2H,t,J=6Hz),3.92(2H,t,J=6Hz),7.1-7.8(9H,m)
No.S3-15: 2-[4-(3-ピリジル)フェニル]-1-エタノール
NMR(CDCl₃)δ値:1.73(1H,brs),2.94(2H,t,J=6Hz),3.92(2H,t,J=6Hz),7.0-8.0(6H,m),8.56(1H,dd,J=5Hz,J=1Hz),8.79(1H,d,J=1Hz)
No.S3-16: 2-[4-(5-ピリミジニル)フェニル]-1-エタノール
NMR(CDCl₃)δ値:1.76(1H,t,J=7Hz),2.95(2H,t,J=7Hz),3.93(2H,td,J=7Hz,J=7Hz),7.2-7.8(4H,m),8.91(2H,s),9.17(1H,s)
No.S3-17: 2-(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)-1-エタノール
【０１５６】
製剤例１
2-[2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エトキシ]-1-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1-エタノール・二塩酸塩11.5g、部分アルファ化デンプン97g(スターチ1500:日本カラコン)、乳糖188.5g(タブレトーズ:メグレ)および32メッシュの篩にて篩過したステアリン酸マグネシウム3gを高速攪拌型造粒機(VG-01:パウレック)に投入し、ブレード回転数600rpm、チョッパー回転数3200rpmにて10分間混合する。混合粉末を1号カプセルに1カプセルあたり300mgになるように充填し、カプセル剤を得る。
製剤例２
製剤例１と同様にして、2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エチル(2-ベンゾ[b]フラン-5-イルエチル)エーテル・フマル酸塩のカプセル剤を得る。
製剤例３
2-[2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エトキシ]-1-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1-エタノール・二塩酸塩23gおよび乳糖66g(タブレトーズ:メグレ)を混合し、16メッシュの篩いを装着したパワーミル(PS-04S:ダルトン)で篩過する。この篩過末に乳糖120g、結晶セルロース120g(アビセル:旭化成)およびコーンスターチ67gを添加し、5分間混合する。混合末に32メッシュで篩過したステアリン酸マグネシウム4gを添加し、さらに5分間混合し、打錠用粉末を得る。この粉末を直径7.5mmの杵により、ロータリー打錠機(HP-18:畑鉄工)で1錠重量200mgになるよう打錠し錠剤を得る。
【０１５７】
製剤例４
製剤例３と同様にして、2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エチル(2-ベンゾ[b]フラン-5-イルエチル)エーテル・フマル酸塩の錠剤を得る。
製剤例５
2-[2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エトキシ]-1-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1-エタノール・二塩酸塩1.15gを局方生理食塩液10リットルに溶解する。この溶液を0.22μmのメンブランフィルターで濾過し、滅菌したガラス瓶に100mlづつ分注する。ついで、ゴム栓で閉塞した後、アルミキャップで巻き締めし注射剤を得る。
製剤例６
製剤例５と同様にして、2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エチル(2-ベンゾ[b]フラン-5-イルエチル)エーテル・フマル酸塩の注射を得る。
【０１５８】
【発明の効果】
本発明化合物は、優れたカルシウム拮抗作用を発揮することから、虚血性脳障害、神経変性疾患、循環器疾患、精神疾患、てんかん、痙攣、疼痛などを治療する医薬として有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an alkyl ether derivative having a calcium antagonistic action or a salt thereof, and a calcium antagonist containing them.
[0002]
[Prior art]
As a cause of neuronal damage caused by cerebral ischemia, excessive influx of calcium into neuronal cells is considered, and it has been clarified that neuronal damage can be suppressed by suppressing this excessive influx (Trens In Pharmacolological Science, Vol. 10, p. 397, 1989).
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide an effective drug as a therapeutic agent that suppresses or prevents the progression of neurodegenerative diseases such as ischemic brain damage such as stroke; Alzheimer-type dementia by suppressing excessive influx of calcium into nerve cells and the like Furthermore, it is to provide a medicinal product effective as a therapeutic agent for circulatory diseases such as hypertension and arrhythmia; mental illness such as depression, epilepsy, convulsions and pain.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies aimed at solving the above problems, the present inventors have found that the following general formula [1]
[Chemical 7]

“Where R ¹ Is an optionally substituted aryl or heterocyclic group; R ² Represents a hydrogen atom or a hydroxyl group; R ³ Is
[Chemical 8]

(Wherein R ⁴ Represents an optionally substituted cyclic amino group; R ⁵ Represents an optionally substituted alkyl group; or R ⁴ , R ⁵ And an optionally substituted cyclic amino group formed together with the nitrogen atom to which they are attached. ) Or a nitrogen-containing saturated 6-membered heterocyclic group having a bond from a carbon atom in the ring: m is an integer of 1 to 5; n is an integer of 2 to 6, respectively. "
The present inventors have found that an alkyl ether derivative represented by the formula (1) or a salt thereof has an excellent calcium antagonistic action and has completed the present invention.
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
[0005]
In this specification, unless otherwise specified, each term has the following meaning.
A halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom; an alkyl group is a direct group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl and octyl groups. Chain or branched C _1-12 An alkyl group; a lower alkyl group is a linear or branched C, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl and hexyl groups _1-6 An alkyl group; an alkoxy group means a linear or branched C chain such as a methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy and octyloxy groups _1-12 An alkyloxy group; a lower alkoxy group is a linear or branched C group such as a methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy group _1-6 An alkyloxy group; an alkenyl group is a C such as vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl and octenyl. _2-12 An alkenyl group; a lower alkenyl group is a C, such as vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl and hexenyl _2-6 An alkenyl group; an alkenyloxy group is a C such as vinyloxy, propenyloxy, butenyloxy, pentenyloxy, hexenyloxy, heptenyloxy and octenyloxy groups; _2-12 An alkenyloxy group; a lower alkenyloxy group is a C such as vinyloxy, propenyloxy, butenyloxy, pentenyloxy and hexenyloxy groups; _2-6 An alkenyloxy group; a cycloalkyl group is a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl group; an alkylthio group is a methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, tert-butylthio, pentylthio, hexylthio, heptylthio And C such as octylthio _1-12 An alkylthio group; a lower alkylthio group is a C such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, tert-butylthio, pentylthio and hexylthio _1-6 An alkylthio group; an aryl group means a phenyl, naphthyl, indanyl and indenyl group; an aryloxy group means a phenyloxy, naphthyloxy, indanyloxy and indenyloxy group; an ar lower alkyl group means benzyl, Al-C such as diphenylmethyl and phenethyl groups _1-6 An alkyl group; an al lower alkenyl group is an al C such as a cinnamyl group; _2-6 An alkenyl group; an al lower alkoxy group is an al C such as phenylmethyloxy and naphthylmethyloxy groups; _1-6 An alkoxy group; an alkyl-lower alkylthio group is an alkyl group such as phenylmethylthio and naphthylmethylthio groups; _1-6 An alkylthio group; a lower alkylenedioxy group means C such as methylenedioxy and ethylenedioxy groups; _1-6 An alkylenedioxy group; a lower acyl group is a C such as formyl, acetyl and ethylcarbonyl groups; _1-6 An acyl group; an aroyl group is an arylcarbonyl group such as a benzoyl and naphthylcarbonyl group; an al lower alkenoyl group is an al C group such as a cinnamoyl group; _2-6 An alkenoyl group; a lower alkylsulfonyl group is a C, such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl or pentylsulfonyl _1-6 An alkylsulfonyl group; an arylsulfonyl group means phenylsulfonyl, p-toluenesulfonyl, naphthylsulfonyl group, etc .; a lower alkylsulfonyloxy group means methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy, n-propylsulfonyloxy, isopropylsulfonyloxy , N-butylsulfonyloxy, isobutylsulfonyloxy, sec-butylsulfonyloxy, tert-butylsulfonyloxy or pentylsulfonyloxy _1-6 An alkylsulfonyloxy group; an arylsulfonyloxy group such as phenylsulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy and naphthylsulfonyloxy groups; an al lower alkylsulfonyl group such as benzylsulfonyl; _1-6 An alkylsulfonyl group; a lower alkylsulfonylamino group is a C such as methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, propylsulfonylamino, etc. _1-6 An alkylsulfonylamino group; an arylsulfonylamino group is a phenylsulfonylamino, p-toluenesulfonylamino, naphthylsulfonylamino group, etc .; a cyclic amino group is pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, homopiperidinyl, morpholyl, thiomorpholyl, A 5-membered atom containing one or more nitrogen atoms as a hetero atom forming the ring, such as tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolyl, quinuclidinyl and imidazolinyl, and further containing one or more oxygen atoms or sulfur atoms, A cyclic amino group of 6-membered or 7-membered ring, condensed ring or bridged ring; and a heterocyclic group means the above-mentioned cyclic amino group, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, quinolyl, quinolidinyl, thiyl Zolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyrrolinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, purinyl, furyl, thienyl, benzothienyl, pyranyl, isobenzofuranyl, oxazolyl, isoxazolyl, benzofuranyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, Benzothiazolyl, quinoxalyl, dihydroquinoxalyl, 2,3-dihydrobenzothienyl, 2,3-dihydrobenzopyrrolyl, 2,3-4H-1-thianaphthyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzo [b] dioxanyl , Imidazo [2,3-a] pyridyl, benzo [b] piperazinyl, chromenyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyridazinyl, isoindolyl, isoquinolyl, 1,3-benzodioxonyl and 1,4- 5-membered or more at least one hetero atom selected from nitrogen, oxygen or sulfur atom, which may contain one or more oxygen atom or sulfur atom as the hetero atom forming the ring such as azodioxanyl group 6-membered, fused or bridged heterocyclic group; a nitrogen-containing saturated 6-membered heterocyclic group is a nitrogen atom as a hetero atom such as piperidinyl, piperazinyl, perhydropyrimidinyl, perhydropyridazinyl, etc. A saturated 6-membered heterocyclic group containing; a heterocyclic carbonyl group is a heterocyclic —CO— group such as pyridylcarbonyl and 1,3-benzodioxonylcarbonyl; a heterocyclic sulfonyl group Is a heterocyclic-SO such as isoquinolylsulfonyl ₂ -Means a group.
[0006]
R ¹ The aryl or heterocyclic group in is a halogen atom, amino group, lower alkyl group, aryl group, al lower alkyl group, lower alkoxy group, al lower alkoxy group, aryloxy group, carbamoyloxy group, lower alkylthio group, lower alkenyl group. Group, lower alkenyloxy group, al-lower alkylthio group, al-lower alkylsulfonyl group, arylsulfonyl group, lower alkylsulfonylamino group, arylsulfonylamino group or amino group which may be protected, hydroxyl group which may be protected , A nitro group, a heterocyclic group, an oxo group, a lower alkylenedioxy group and the like, which may be substituted with one or more groups.
[0007]
R ⁴ A cyclic amino group of R ⁴ And R ⁵ A cyclic amino group formed together with the nitrogen atom to which R is bonded, R ³ A nitrogen-containing saturated 6-membered heterocyclic ring having a bond from a carbon atom in the ring is a halogen atom, amino group, lower alkyl group, aryl group, al-lower alkyl group, al-lower alkenyl group, aroyl group, al-lower alkenoyl It may be substituted with one or more groups selected from a group, a heterocyclic group, a heterocyclic carbonyl group and a heterocyclic sulfonyl group.
In addition, the above R ¹ , R ³ A nitrogen-containing saturated 6-membered heterocyclic group having a bond from a carbon atom in the ring, R ⁴ A cyclic amino group of R ⁴ And R ⁵ The substituent in the cyclic amino group formed together with the nitrogen atom to which is bonded is a halogen atom, a cyano group, an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected carboxyl group, an optionally protected group Further substituted with one or more groups selected from a good amino group, a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom, a lower alkoxy group, a lower acyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, an ar lower alkyl group, etc. May be.
[0008]
The carboxyl protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary carboxyl groups, for example, lower alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1,1-dimethylpropyl, butyl and tert-butyl. Aryl groups such as phenyl and naphthyl; al lower alkyl groups such as benzyl, diphenylmethyl, trityl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl and bis (p-methoxyphenyl) methyl; acetylmethyl, benzoylmethyl, p-nitro Acyl-lower alkyl groups such as benzoylmethyl, p-bromobenzoylmethyl and p-methanesulfonylbenzoylmethyl; oxygen-containing heterocyclic groups such as 2-tetrahydropyranyl and 2-tetrahydrofuranyl; 2,2,2-trichloroethyl Halogeno-lower alkyl groups such as; Lower alkylsilyl-lower alkyl groups such as 2- (trimethylsilyl) ethyl; acyloxy-lower alkyl groups such as acetoxymethyl, propionyloxymethyl and pivaloyloxymethyl; nitrogen-containing heterocyclic-lower such as phthalimidomethyl and succinimidomethyl Alkyl groups; cycloalkyl groups such as cyclohexyl; lower alkoxy-lower alkyl groups such as methoxymethyl, methoxyethoxymethyl and 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl; al-lower alkoxy-lower alkyl groups such as benzyloxymethyl; methylthiomethyl and Lower alkylthio-lower alkyl groups such as 2-methylthioethyl; arylthio-lower alkyl groups such as phenylthiomethyl; 1,1-dimethyl-2-propenyl, 3-methyl-3-bute Lower alkenyl groups such as tri and silyl; and substituted silyl groups such as trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, diethylisopropylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, diphenylmethylsilyl and tert-butylmethoxyphenylsilyl Etc.
[0009]
The hydroxyl protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary hydroxyl groups, such as benzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-bromobenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, isobutyloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2,2,2-tribromoethoxycarbonyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxycarbonyl, 2- (phenylsulfonyl) ethoxycarbonyl, 2- (triphenylphosphonio) ethoxycarbo 2-furfuryloxycarbonyl, 1-adamantyloxycarbonyl, vinyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, S-benzylthiocarbonyl, 4-ethoxy-1-naphthyloxycarbonyl, 8-quinolyloxycarbonyl, acetyl, formyl, Acyl groups such as chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, methoxyacetyl, phenoxyacetyl, pivaloyl and benzoyl; lower alkyls such as methyl, tert-butyl, 2,2,2-trichloroethyl and 2-trimethylsilylethyl Groups; lower alkenyl groups such as allyl; ar-lower alkyl groups such as benzyl, p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, diphenylmethyl and trityl; tetrahydrofuryl, tetra Oxygen- and sulfur-containing heterocyclic groups such as dropyranyl and tetrahydrothiopyranyl; methoxymethyl, methylthiomethyl, benzyloxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, 2,2,2-trichloroethoxymethyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxy Lower alkoxy- and lower alkylthio-lower alkyl groups such as methyl, 1-ethoxyethyl and 1-methyl-1-methoxyethyl; lower alkyl- and aryl-sulfonyl groups such as methanesulfonyl and p-toluenesulfonyl; and trimethylsilyl, triethyl Substituted silyl groups such as silyl, triisopropylsilyl, diethylisopropylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, diphenylmethylsilyl and tert-butylmethoxyphenylsilyl Etc.
[0010]
The amino-protecting group includes all groups that can be used as ordinary amino-protecting groups, such as trichloroethoxycarbonyl, tribromoethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, o-bromobenzyloxy. Carbonyl, (mono-, di-, tri-) chloroacetyl, trifluoroacetyl, phenylacetyl, formyl, acetyl, benzoyl, tert-amyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4- Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4- (phenylazo) benzyloxycarbonyl, 2-furfuryloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, phthaloyl, succinyl Acyl groups such as alanyl, leucyl, 1-adamantyloxycarbonyl and 8-quinolyloxycarbonyl; al lower alkyl groups such as benzyl, diphenylmethyl and trityl; 2-nitrophenylthio and 2,4-dinitrophenylthio Arylthio groups; alkyl- or aryl-sulfonyl groups such as methanesulfonyl and p-toluenesulfonyl; di-lower alkylamino-lower alkylidene groups such as N, N-dimethylaminomethylene; benzylidene, 2-hydroxybenzylidene, 2-hydroxy- Ar-lower alkylidene groups such as 5-chlorobenzylidene and 2-hydroxy-1-naphthylmethylene; nitrogen-containing heterocyclic alkylidene groups such as 3-hydroxy-4-pyridylmethylene; cyclohexylidene, 2-ethylene Cycloalkylidene groups such as toxylcarbonylcyclohexylidene, 2-ethoxycarbonylcyclopentylidene, 2-acetylcyclohexylidene and 3,3-dimethyl-5-oxycyclohexylidene; diaryl- such as diphenylphosphoryl and dibenzylphosphoryl or Examples include dial-lower alkylphosphoryl groups; oxygen-containing heterocyclic alkyl groups such as 5-methyl-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-yl-methyl; and substituted silyl groups such as trimethylsilyl.
[0011]
Examples of the salt of the compound represented by the general formula [1] include a conventionally known salt of a basic group such as an amino group or an acidic group such as a hydroxyl group or a carboxyl group. Examples of the salt in the basic group include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid; formic acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, aspartic acid, Salts with organic carboxylic acids such as trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid; and salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid, and also acidic groups Examples of the salt in the salt include salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; ammonium salts; and trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline. N-methylpiperidine, N-methylmorpho Emissions, diethylamine, dicyclohexylamine, procaine, dibenzylamine, N- benzyl -β- phenethylamine, 1-Efenamin and N, N'and salts with nitrogen-containing organic bases such as di-dibenzylethylenediamine and the like.
[0012]
Among the above-mentioned salts, preferred salts include pharmacologically acceptable salts.
In the alkyl ether derivative of the general formula [1] or a salt thereof, when there are isomers (for example, optical isomers, geometric isomers, tautomers, etc.), the present invention includes all these isomers. And also hydrates, solvates and all crystalline forms.
As a typical compound of this invention compound, the compound illustrated in the following Table 1-Table 10 is mentioned, for example.
[0013]
[Table 1]
[Chemical 9]

[0014]

[0015]

[0016]

[0017]

[0018]

[0019]

[0020]

[0021]

[0022]
[Table 2]
[Chemical Formula 10]

[0023]

[0024]

[0025]
[Table 3]
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[0026]

[0027]

[0028]

[0029]

[0030]

[0031]

[0032]

[0033]
[Table 4]
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[0034]
[Table 5]
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[0035]
[Table 6]
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[0036]
[Table 7]
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[0037]
[Table 8]
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[0038]
[Table 9]
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[0039]
[Table 10]
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[0040]
Next, a method for producing the alkyl ether derivative of the general formula [1] or a salt thereof will be described.
The alkyl ether derivative of the general formula [1] or a salt thereof can be produced by a method known per se or a combination thereof as appropriate, for example, by the production method shown below.
[0041]
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[0042]
“Where R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , M and n have the same meaning as described above; R ^2b X represents a hydrogen atom or a protected hydroxyl group; X ¹ And X ² Each represent a leaving group. "
Examples of the leaving group include a halogen atom, a lower alkylsulfonyloxy group, and an arylsulfonyloxy group.
Examples of the salt of the compound of the general formula [1a] include the same salts as described for the salt of the compound of the general formula [1].
Next, each step will be described.
[0043]
Manufacturing method 1
Reacting a compound of general formula [2] with a compound of general formula [3] in the presence of a base, and optionally removing the hydroxy protecting group to produce a compound of general formula [1]. Can do.
This reaction can be carried out by a method known per se, for example, Tetrahedron Letters Vol. 38, 3251-3254 (1975) and New Experimental Chemistry Course, Vol. 14, [I], Nippon Kagaku. It may be carried out by the method described in the Association, pp. 567-611 (1977, Maruzen) or a method analogous thereto.
Examples of the base include sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide and tert-butoxy potassium.
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. Examples thereof include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; benzene, toluene and xylene. Aromatic hydrocarbons; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; amides such as N, N-dimethylformamide; and water. These solvents may be used as a mixture.
This reaction can be carried out in the presence or absence of a catalyst.
As the catalyst to be used, a generally known quaternary ammonium salt phase transfer catalyst is used, and preferred examples include tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate and tetra-n-butylammonium bromide.
In this reaction, the compound and the base used in the general formula [3] may be used in equimolar amounts with respect to the compound of the general formula [2], and preferably 1 to 20 times in moles. The amount of the catalyst is 0.01 to 0.30 times mole.
This reaction is usually carried out at −50 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C., for 10 minutes to 20 hours.
After the reaction, if necessary, the hydroxy protecting group may be removed by a method known per se.
[0044]
Manufacturing method 2
(1) A compound of general formula [6] can be produced by reacting a compound of general formula [4] or a reactive derivative thereof with a compound of general formula [5].
This reaction may be carried out by a method known per se, for example, the method described in Experimental Chemistry, Vol. 22, edited by The Chemical Society of Japan, pages 137 to 173 (1992, Maruzen) or a method analogous thereto.
Examples of reactive derivatives include acid halides, acid anhydrides, activated amides and activated esters.
When the compound of the general formula [4] is used in the form of a free acid, the reaction is preferably performed in the presence of a condensing agent.
Examples of condensing agents include N, N-dialkylcarbodiimides such as N, N-dicyclohexylcarbodiimide; halogenating agents such as thionyl chloride; halogenated alkyl esters such as chloroformic acid ethyl ester; activation of carbonyldiimidazole and the like. Amidating agents; and azidating agents such as diphenylphosphoric acid azide.
The amount of the condensing agent may be used in an equimolar amount or more with respect to the compound of the general formula [4], preferably 1 to 5 times mol.
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, water; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; benzene, toluene and Aromatic hydrocarbons such as xylene; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; amides such as N, N-dimethylformamide; esters such as ethyl acetate; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; nitriles such as acetonitrile; and pyridine And the like, and these solvents may be used as a mixture.
This reaction can be carried out in the presence of a base.
Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), pyridine, potassium tert-butoxy, sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydride. An organic base or an inorganic base is mentioned.
The amount of the base used may be an equimolar amount or more, preferably 1 to 10 times the molar amount of the compound of the general formula [4].
The amount of the compound represented by the general formula [5] to be used is equimolar or more, preferably 1 to 20 times the molar amount of the compound represented by the general formula [4].
This reaction is usually carried out at −50 to 200 ° C., preferably −30 to 100 ° C., for 10 minutes to 20 hours.
The obtained compound of the general formula [6] may be used in the next reaction as it is without isolation.
[0045]
(2) The compound of the general formula [1a] can be produced by subjecting the compound of the general formula [6] to an ordinary reduction reaction.
This reduction reaction is a method known per se, for example, the method described in New Experimental Chemistry Course, Vol. 15, [II], edited by The Chemical Society of Japan, pages 29-244 (1977, Maruzen) or a modification thereof. The method can be implemented.
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. Examples thereof include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; benzene, toluene and xylene. And alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol. These solvents may be used as a mixture.
Examples of the reducing agent include aluminum hydrides such as lithium aluminum hydride; and borohydrides such as diborane and sodium borohydride.
When sodium borohydride is used as the reducing agent, the reaction is preferably performed in the presence of a Lewis acid such as boron trifluoride diethyl ether complex.
The reducing agent may be used in an amount of 0.5 mol or more, preferably 1 to 10 mol per mol of the compound of the general formula [6].
The amount of the Lewis acid used may be equimolar or more with respect to the reducing agent, and preferably 1 to 20 times mol.
This reaction is usually carried out at −50 to 200 ° C., preferably 0 to 110 ° C., for 10 minutes to 20 hours.
[0046]
Production method 3
The compound of general formula [1a] can be produced by reacting the compound of general formula [7] with the compound of general formula [7] in the presence or absence of a base.
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; tetrahydrofuran And ethers such as dioxane; alcohols such as methanol and ethanol; nitriles such as acetonitrile; amides such as N, N-dimethylformamide; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and the like. May be used.
Examples of the base used as necessary include triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), pyridine, tert-butoxypotassium, sodium carbonate, potassium carbonate. And organic or inorganic bases such as sodium hydride.
The amount of the base to be used is equimolar or more, preferably 1 to 20 times the molar amount of the compound of the general formula [7].
This reaction can also be carried out in the presence of a catalyst.
Examples of the catalyst include potassium iodide and sodium iodide.
The amount of the catalyst used may be 0.01 to 10 times mol, preferably 0.1 to 1 times mol, of the compound of the general formula [7].
The amount of the compound of the general formula [5] may be used in an equimolar amount or more with respect to the compound of the general formula [7], and preferably 1 to 20 times mol.
This reaction is usually carried out at 0 to 200 ° C., preferably 20 to 150 ° C., for 10 minutes to 20 hours.
Moreover, the reaction reagent or base used in each said manufacturing method can use them as a solvent according to those properties.
[0047]
In the production method described above, the compounds of the general formulas [2] to [7] can also be used as salts, and the salts thereof include the same salts as the salts of the compound of the general formula [1]. . In the compounds of the general formulas [2] to [7], when there are isomers (for example, optical isomers, geometric isomers, tautomers, etc.), all these isomers can be used. Also, hydrates, solvates and all crystal forms can be used.
In the compounds of the general formulas [1], [1a] and [2] to [7], the compound having a hydroxyl group, an amino group or a carboxyl group is prepared by previously converting these hydroxyl group, amino group or carboxyl group to an ordinary protecting group. After the reaction, these protecting groups can be removed by a method known per se, if necessary.
In addition, alkyl ether derivatives of the general formulas [1] and [1a] or salts thereof can be converted into, for example, an oxidation reaction, a reduction reaction, an alkylation reaction, a halogenation reaction, a sulfonylation reaction, a substitution reaction, a dehydration reaction and a hydrolysis reaction. By appropriately combining methods known per se, other alkyl ether derivatives of the general formula [1] or salts thereof can be derived.
The thus obtained alkyl ether derivative of the general formula [1] or a salt thereof can be isolated and purified by usual methods such as extraction, crystallization, distillation and column chromatography.
[0048]
Next, a method for producing the compounds of the general formulas [2], [4], and [7], which are raw materials for producing the compound of the present invention, will be described.
The compound of the general formula [2] can be produced by a method known per se or a combination thereof as appropriate, for example, by the production method shown below.
[0049]
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[0050]
“Where R ¹ And m have the same meaning as described above; ⁶ Represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a lower alkoxy group; R ⁷ Is a hydroxyl protecting group; X ³ X ¹ And X ² And p represents an integer of 0 and 1-4; q represents an integer of 0 and 1-3, respectively. "
[0051]
(A-1) A compound of the general formula [9] can be produced by subjecting the compound of the general formula [8] to an ordinary carbon chain extension reaction.
This reaction may be carried out by a method known per se, for example, the method described in Experimental Chemistry, Vol. 22, edited by The Chemical Society of Japan, pages 54 to 68 (1992, Maruzen) or a method analogous thereto. Specifically, examples of the carbon chain extension reaction include a Wittig reaction, a Wittig-Horner reaction, and the like.
(A-2) A compound of the general formula [2a] can be produced by subjecting the compound of the general formula [9] to an ordinary reduction reaction.
This reduction reaction is a method known per se, for example, the method described in New Experimental Chemistry Course, Vol. 15, [II], edited by The Chemical Society of Japan, pages 29-244 (1977, Maruzen) or a modification thereof. The method can be implemented.
[0052]
(A-3) A compound of the general formula [10a] can be produced by subjecting the compound of the general formula [9] to an ordinary catalytic hydrogenation reaction.
This hydrogenation reaction is a method known per se, for example, the method described in New Experimental Chemistry Course, Vol. 15, [II], The Chemical Society of Japan, pp. 333 to 448 (1977, Maruzen) or What is necessary is just to implement by the method according to.
(A-4) As another method, the compound of the general formula [10a] can be produced by subjecting the compound of the general formula [8] to a normal carbon extension reaction.
This reaction may be performed by a method known per se, for example, the method described in Experimental Chemistry, Vol. 21, edited by The Chemical Society of Japan, pages 124-133 (1992, Maruzen) or a method analogous thereto. Specifically, examples of the carbon chain extension reaction include a Wittig reaction.
(A-5) A compound of the general formula [12a] can be produced by subjecting the compound of the general formula [11a] to a usual cyanation reaction.
This reaction is a method known per se, for example, the method described in New Experimental Chemistry Course, Vol. 14, [III], edited by The Chemical Society of Japan, pages 1428-1484 (1977, Maruzen) or a modification thereof. The method may be carried out.
[0053]
(A-6) A compound of the general formula [10a] is produced by subjecting the compound of the general formula [12a] to normal hydrolysis, esterification by alcoholysis, or reduction with a metal hydride such as diisobutylaluminum hydride. can do.
This reaction is a method known per se, for example, Experimental Chemistry Course, Volume 22, The Chemical Society of Japan, pages 1 to 83 (1992, Maruzen) and Experimental Chemistry Course, Volume 21, The Chemical Society of Japan, Volume. It may be carried out by the method described in pages 72 to 97 (1992, Maruzen) or a method analogous thereto.
(A-7) A compound of the general formula [2a] can be produced by subjecting the compound of the general formula [10a] to an ordinary reduction reaction.
This reduction reaction is a method known per se, for example, the method described in New Experimental Chemistry Course, Vol. 15, [II], edited by The Chemical Society of Japan, pages 29-244 (1977, Maruzen) or a method analogous thereto. It can be done with.
[0054]
Next, a method for producing the compound of the general formula [2b] will be described.
(A-8) A compound of the general formula [10b] can be produced by subjecting the compound of the general formula [8] to a usual addition reaction.
This reaction may be carried out by a method known per se, for example, the method described in Experimental Chemistry, Vol. 22, edited by The Chemical Society of Japan, pages 54 to 68 (1992, Maruzen) or a method analogous thereto. Specifically, examples of the addition reaction include an enol ester addition reaction, a Refomatsky reaction, and the like.
(A-9) A compound of the general formula [12b] can be produced by subjecting the compound of the general formula [8] to a usual addition reaction.
This reaction is a method known per se, for example, the method described in New Experimental Chemistry Course, Vol. 14, [III], edited by The Chemical Society of Japan, pages 1428-1484 (1977, Maruzen) or a method analogous thereto. Just do it. Examples of the addition reaction include cyanohydrination reaction.
[0055]
(A-10) Alternatively, the compound of the general formula [12b] can be produced by subjecting the compound of the general formula [11b] to a usual cyanation reaction.
This reaction is a method known per se, for example, the method described in New Experimental Chemistry Course, Vol. 14, [III], edited by The Chemical Society of Japan, pages 1428-1484 (1977, Maruzen) or a method analogous thereto. Just do it.
(A-11) A compound of the general formula [12b] is produced by subjecting the compound of the general formula [12b] to normal hydrolysis, esterification by alcoholysis, or reduction with a metal hydride such as diisobutylaluminum hydride. can do.
This reaction is a method known per se, for example, Experimental Chemistry Course, Volume 22, The Chemical Society of Japan, pages 1 to 83 (1992, Maruzen) and Experimental Chemistry Course, Volume 21, The Chemical Society of Japan, Volume. The method described in paragraphs 72 to 97 (1992, Maruzen) or a method analogous thereto may be used.
(A-12) A compound of the general formula [2b] can be produced by subjecting the compound of the general formula [10b] to an ordinary reduction reaction.
This reduction reaction is a method known per se, for example, the method described in New Experimental Chemistry Course, Vol. 15, [II], edited by The Chemical Society of Japan, pages 29-244 (1977, Maruzen) or a method analogous thereto. It can be done with.
[0056]
Further, among the compounds of the general formula [10a], R ⁶ A compound of the general formula [2a] having a longer carbon chain can be produced by repeating the reactions (A-1), (A-3) and (A-4) using a compound in which is hydrogen as a raw material. . Of the compounds of the general formula [10b], R ⁶ A compound of the general formula [2b] having a longer carbon chain can be produced by repeating the reactions (A-8), (A-10) and (A-11) using a compound in which is hydrogen as a raw material. .
In the production method described above, the compounds of the general formulas [8], [9], [10a] to [12a], [10b] to [12b], [2a], and [2b] are isomers (for example, All optical isomers, geometric isomers and tautomers, etc.) can be used, and hydrates, solvates and all crystal forms can be used. .
The obtained compounds of the general formulas [8], [9], [10a] to [12a], [10b] to [12b], [2a] and [2b] were used in the next reaction without isolation. May be.
[0057]
Further, in the compounds of the general formulas [8], [9], [10a] to [12a], [10b] to [12b], [2a] and [2b], a compound having a hydroxyl group, an amino group or a carboxyl group These hydroxyl groups, amino groups, or carboxyl groups can be protected in advance with an ordinary protecting group, and after the reaction, these protecting groups can be removed by a method known per se, if necessary.
The compounds of the general formulas [4] and [7] can be produced by a method known per se or a combination thereof as appropriate, for example, by the production method shown below.
[0058]
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[0059]
“Where R ¹ , R ² , R ^2b , X ² , M and n have the same meaning as described above; R ⁸ Represents a lower alkoxy group, an optionally substituted amino group or a cyclic amino group; X ⁴ , X ⁵ And X ⁶ Represents a halogen atom; r represents an integer of 1 to 5, respectively. "
[0060]
(B-1) A compound of the general formula [7] is produced by reacting a compound of the general formula [2] with a compound of the general formula [13] and, if desired, removing a hydroxy protecting group. Can do.
This reaction may be carried out in the same manner as in Production Method 1.
(B-2) The compound of general formula [2] is reacted with the compound of general formula [14] in the presence or absence of a base, and further, if desired, the hydroxy protecting group is eliminated. Compounds of formula [15] can be prepared.
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. Examples thereof include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; benzene, toluene and xylene. Aromatic hydrocarbons; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; amides such as N, N-dimethylformamide; esters such as ethyl acetate; nitriles such as acetonitrile; and tertiary alcohols such as tert-butanol These solvents may be used as a mixture.
Examples of the base used as necessary include triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), pyridine, tert-butoxypotassium, sodium carbonate, potassium carbonate. And organic or inorganic bases such as sodium hydride.
The amounts of the compound of the general formula [14] and the base used are each equimolar or more, preferably 1 to 20 times the molar amount of the compound of the general formula [2].
This reaction is usually carried out at −10 to 150 ° C., preferably 0 to 50 ° C., for 10 minutes to 20 hours.
[0061]
(B-3) A compound of the general formula [4] can be produced by subjecting the compound of the general formula [15] to a usual ester or amide hydrolysis reaction.
This reaction is carried out in a manner known per se, for example, Protective Groups in Organic Synthesis, [Theodra W. Green (1981), John Willie &. What is necessary is just to implement by the method according to Sands Incorporated (John Wiley & Sons. Inc.) or a method according to it.
(B-4) A compound of the general formula [16] can be produced by subjecting the compound of the general formula [4] or the compound of the general formula [15] to an ordinary reduction reaction.
This reduction reaction may be carried out by a method known per se, for example, the method described in New Experimental Chemistry Course, Vol. 15, pp. 26-244 (1977, Maruzen) or a method analogous thereto.
[0062]
(B-5) A compound of general formula [7] can be produced by reacting a compound of general formula [16] with a halogenating agent or sulfonylating agent in the presence or absence of a base. .
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. Examples thereof include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; benzene, toluene and xylene. Aromatic hydrocarbons; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; amides such as N, N-dimethylformamide; esters such as ethyl acetate; and nitriles such as acetonitrile. May be used.
Examples of the base used as necessary include triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), pyridine, tert-butoxypotassium, sodium carbonate, potassium carbonate. And organic or inorganic bases such as sodium hydride.
Examples of the halogenating agent include phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride and thionyl chloride.
Examples of the sulfonylating agent include methanesulfonyl chloride and p-toluenesulfonyl chloride.
The amount of the halogenating agent or sulfonylating agent and the base used may be equimolar or more with respect to the compound of the general formula [16], and preferably 1 to 2 moles.
This reaction is usually carried out at −50 to 200 ° C., preferably 0 to 50 ° C., for 10 minutes to 30 hours.
[0063]
(B-6) The compound of the general formula [7a] can be produced by reacting the compound of the general formula [8] with the compound of the general formula [17].
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. Examples thereof include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene. These solvents may be used as a mixture.
The compound of general formula [17] may be used in an amount of 0.8 to 100 times mol, preferably 0.8 to 10 times mol, of the compound of general formula [8].
This reaction is usually carried out at −78 to 100 ° C., preferably at −78 to 50 ° C. for 5 minutes to 24 hours.
The compound of the general formula [17] can be obtained by a method known per se, for example, Bulletin de la Societye Simique de France (Bull. Soc. Chim. Fr.), 1967 (5), pp. 153-1540. It can be produced by the method described in 1.
In the compounds of the general formulas [2], [4], [7], [7a], [8], [15] and [16], the compound having a hydroxyl group, an amino group or a carboxyl group is previously selected from these hydroxyl groups. The group, amino group or carboxyl group can be protected with a usual protecting group, and after the reaction, these protecting groups can be removed by a method known per se as necessary.
In the compounds of the general formulas [2], [4], [7], [7a], [8], [15] and [16] in the production method described above, isomers (for example, optical isomers, If present, such as geometric isomers and tautomers, all these isomers can be used, and hydrates, solvates and all crystal forms can be used.
Further, the compounds of the general formulas [2], [4], [7], [7a], [8], [15] and [16] may be used as they are in the next reaction without isolation.
[0064]
The compound of the present invention comprises excipients, binders, disintegrants, disintegration inhibitors, caking / adhesion inhibitors, lubricants, absorption / adsorption carriers, solvents, extenders, tonicity agents, solubilizers, emulsifiers. , Suspending agent, thickener, coating agent, absorption accelerator, gelation / coagulation accelerator, light stabilizer, preservative, moisture-proofing agent, emulsification / suspension / dispersion stabilizer, anti-coloring agent Oral preparations (tablets) containing various pharmaceutical additives such as oxygen / antioxidants, flavoring / flavoring agents, coloring agents, foaming agents, antifoaming agents, soothing agents, antistatic agents, buffer / pH regulators, etc. , Capsules, powders, granules, fine granules, pills, suspensions, emulsions, solutions, syrups, etc.), injections, suppositories, external preparations (ointments, patches, etc.), aerosols, etc. It can be a pharmaceutical preparation.
[0065]
The above various drugs are formulated by ordinary methods.
Oral solid preparations such as tablets, powders and granules include, for example, lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, anhydrous dibasic calcium phosphate, partially pregelatinized starch, corn starch and alginic acid. Excipients; simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, polyvinyl pyrrolidone, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, ethylcellulose, sodium alginate, gum arabic, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, water and Binders such as ethanol; dried starch, alginic acid, candy powder, starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone, crosslinked carboxymethylcellulose sodium Disintegrants such as calcium, carboxymethylcellulose calcium and sodium starch glycolate; disintegration inhibitors such as stearyl alcohol, stearic acid, cocoa butter and hydrogenated oil; aluminum silicate, calcium hydrogen phosphate, magnesium oxide, talc and silicic anhydride Anti-caking / adhesion agent such as carnauba wax, light anhydrous silicic acid, aluminum silicate, magnesium silicate, hardened oil, hardened vegetable oil derivative, sesame oil, white beeswax, titanium oxide, dry aluminum hydroxide gel, stearic acid, steer Lubricants such as calcium phosphate, magnesium stearate, talc, calcium hydrogen phosphate, sodium lauryl sulfate and polyethylene glycol; such as quaternary ammonium salts, sodium lauryl sulfate, urea and enzymes Yield promoter: starch, lactose, kaolin, bentonite, silicic anhydride, hydrous silicon dioxide, magnesium aluminate metasilicate and colloidal silicic acid, etc. What is necessary is just to prepare according to a method. Further, the tablets can be made into tablets with ordinary coatings, for example, sugar-coated tablets, gelatin-encapsulated tablets, gastric-coated tablets, enteric-coated tablets, and water-soluble film-coated tablets as necessary.
[0066]
Capsules are prepared by mixing with various pharmaceutical additives exemplified above and filling hard gelatin capsules and soft capsules.
In addition, using the various liquid formulation additives described above such as solvents, extenders, tonicity agents, solubilizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, etc. Oily suspensions, solutions, syrups and elixirs may be used.
Suppositories may be prepared by adding appropriate absorption promoters to, for example, polyethylene glycol, cocoa butter, lanolin, higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin, semi-synthetic glycerides, witepsol and the like.
Injections include diluents such as water, ethyl alcohol, macrogol, propylene glycol, citric acid, acetic acid, phosphoric acid, lactic acid, sodium lactate, sulfuric acid and sodium hydroxide; sodium citrate, sodium acetate and sodium phosphate PH adjusters and buffers such as; sodium pyrosulfite, ethylenediaminetetraacetic acid, thioglycolic acid and thiolactic acid and other stabilizers; isotonic agents such as sodium chloride, glucose, mannitol and glycerin; sodium carboxymethylcellulose, propylene glycol, Solubilizers such as sodium benzoate, benzyl benzoate, urethane, ethanolamine and glycerin; soothing agents such as calcium gluconate, chlorobutanol, glucose and benzyl alcohol; and local anesthetics Using pharmaceutical additives for body formulation may be prepared according to a conventional method.
[0067]
Ointments in the form of pastes, creams and gels are, for example, bases such as white petrolatum, polyethylene, paraffin, glycerin, cellulose derivatives, polyethylene glycol, silicone and bentonite; methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate and propyl paraoxybenzoate Preservatives such as: Stabilizers; Pharmaceutical additives such as wetting agents may be used and mixed and formulated by conventional methods.
When producing a patch, the above-mentioned ointment, cream, gel, paste or the like may be applied to a normal support by a conventional method. As the support, woven or non-woven fabric made of cotton, suf and chemical fibers; soft vinyl chloride, polyethylene and polyurethane films or foam sheets can be used.
Although the administration method of the said formulation is not specifically limited, It determines suitably according to the form of a formulation, a patient's age, sex, other conditions, and the grade of a patient's symptom.
The dosage of the active ingredient of the preparation of the present invention is appropriately selected according to the usage, patient age, sex, disease form, other conditions, etc., but usually 0.1 to 500 mg per day for an adult from once. What is necessary is just to divide and administer in several times.
[0068]
Next, the pharmacological action of representative compounds of the present invention will be described.
[Calcium antagonism]
Pharmacological test: Synaptosomal calcium influx inhibitory action
Measurement of synaptosomal calcium influx suppression effect was performed according to the method of DANachshen et al. Described in The Journal of Physiol., 387, 415-423 (1987). It was.
Male Wistar rats are decapitated and the cerebral cortex is removed. The following operations were performed under ice cooling. Using a Teflon-glass homogenizer, homogenize for 16 strokes with 0.32 M sucrose solution (containing 5 mM HEPES pH 7.4 and 0.1 mM EDTA). The homogenate is centrifuged at 1000 × g for 20 minutes, and the resulting supernatant is centrifuged at 12000 × g for 20 minutes. The precipitate is resuspended in 0.32M sucrose solution containing 8.5% Percoll (Pharmacia) to 3 ml / g brain weight. Overlay 10% Percoll and 16% Percoll and place the resuspension on top. Centrifuge for 20 minutes at 18000 x g. Collect the synaptosome layer at the interface of 10% Percoll and 16% Percoll. 10 volumes of NaCl buffer (145 nM NaCl, 5 mM KCl, 3 mM MgCl ₂ , Diluted with 10 mM glucose, 0.001 mM DTPA, 10 mM HEPES pH 7.4) and centrifuged at 15000 × g for 20 minutes. The obtained precipitate is subjected to protein quantification by the Raleigh method, and a NaCl buffer solution is added so as to be 800 μg / ml. 0.2mM Ca ²⁺ Into this, add Fura2-AM to a final concentration of 3 μM, and heat and shake at 30 ° C. for 30 minutes. Next, unincorporated Fura2-AM is washed away with NaCl buffer at room temperature, and the precipitate is resuspended in NaCl buffer so that the protein amount becomes 200 μg / ml to obtain a synaptosome preparation. Final concentration of test compound 10 ml in 2 ml NaCl buffer warmed to 30 ° C. ^-Five Add to M and incubate for 5 minutes. CaCl ₂ (Final concentration 1 mM) and synaptosome preparation 100 μl, and change in the amount of Fura2-AM fluorescence (excitation wavelength 340 and 380 nm, fluorescence wavelength 510 nm) over time when KCl is added to a final concentration of 50 mM To do. From the change in fluorescence value, the amount of calcium flowing into the synaptosome due to the addition of KCl is calculated.
In addition, the intracellular calcium concentration was calculated | required with the following formula | equation, and the inhibition rate was computed by making the calcium inflow amount without a test compound addition into a control | contrast.

F (λ1): 340 nm fluorescence intensity
F (λ2): fluorescence intensity at 380 nm
K: Dissociation constant of Fura2-AM 224
The results are shown in Tables 11-12.
[0069]
[Table 11]

[0070]
[Table 12]

[0071]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
EXAMPLES Next, although an Example and a formulation example are given and this invention is demonstrated, this invention is not limited to these.
The mixing ratios in the eluent are all volume ratios, and the carrier in column chromatography is silica gel 60, No. 7733 (Merck), BW silica gel, BW-127ZH (Fuji Silysia Chemical). Using.
Further, each symbol in the table has the following meaning.
Me: methyl, Et: ethyl, iPr: isopropyl, Ph: phenyl
[0072]
【Example】
Example 1 (1)
Dissolve 15 g of benzo [b] thiophene-5-carbaldehyde in 150 ml of tetrahydrofuran, add dropwise 100 ml of a tetrahydrofuran solution of 1.6M 2-chloroethoxymethylmagnesium chloride at −30 ° C. over 30 minutes, Stir for 1 hour. The reaction mixture is introduced into a mixture of 300 ml of ice water and 500 ml of ethyl acetate, adjusted to pH 2.0 with 6 mol / L hydrochloric acid, and the organic layer is separated. The separated organic layer is washed successively with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography (eluent: n-hexane: ethyl acetate = 10: 1 to 3: 1) to give oily 1-benzo [b] 15.6 g of thiophen-5-yl-2- (2-chloroethoxy) ethanol are obtained.
[0073]
Example 1 (2)
1.59 g of 1-benzo [b] thiophen-5-yl-2- (2-chloroethoxy) ethanol is dissolved in 30 ml of dimethyl sulfoxide, and 2.80 g of benzhydrylpiperazine, 1.84 g of potassium iodide and 1.53 of potassium carbonate are dissolved in this solution. Add g and stir at 80 ° C. for 6 hours. The reaction mixture is introduced into a mixture of 100 ml of water and 100 ml of ethyl acetate, and the organic layer is separated. Further, the aqueous layer is extracted with 30 ml of ethyl acetate, combined with the previously collected organic layer, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by column chromatography (eluent: chloroform to chloroform: methanol = 40: 1) to give oily 2- [2- (4-benzhydrylpi]. 3.71 g of perazino) ethoxy] -1-benzo [b] thiophen-5-yl-1-ethanol are obtained.
IR (KBr) cm ^-1 : 3448,2815,1451,1117
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.3-2.9 (10H, m), 3.3-4.0 (5H, m), 4.25 (1H, s), 4.8-5.1 (1H.m), 7.1-7.7 (13H, m), 7.7-8.0 (2H, m)
[0074]
Example 1 (3)
2- [2- (4-Benzhydrylpiperazino) ethoxy] -1-benzo [b] thiophen-5-yl-1-ethanol (3.70 g) was dissolved in 37 ml of ethyl acetate, and this solution was dried at 3.4 mol / L. Add 3.5 ml of hydrogen chloride-dioxane solution and stir at room temperature for 1 hour. The precipitated crystals are collected by filtration, washed with ethyl acetate, and dried to give 2- [2- (4-benzhydrylpiperazino) ethoxy] -1-benzo [b] thiophen-5-yl-1-ethanol. -3.41 g of dihydrochloride (No. 1) is obtained.
[0075]
Example 2
In the same manner as in Example 1, the compounds of Table 13 to Table 16 are obtained.
[0076]
[Table 13]

[0077]
[Table 14]

[0078]
[Table 15]

[0079]
[Table 16]

[0080]
The compound names and physical property values in Table 13 to Table 16 are shown below.
No.2: 2- [2- (4-Benzhydrylpiperazino) ethoxy] -1-phenyl-1-ethanol dihydrochloride
Melting point: 214-217 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 3413,1456,1130
NMR (d ₆ -DMSO / D ₂ O) δ value: 2.6-4.1 (14H, m), 4.7 (1H, t, J = 6Hz), 5.35 (1H, s), 6.8-8.0 (15H, m)
No.3: 2- [2- (4-Benzhydrylpiperazino) ethoxy] -1- (2-naphthyl) -1-ethanol dihydrochloride
Melting point: 210-213 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 3407,1456,1121
NMR (d ₆ -DMSO / D ₂ O) δ value: 2.6-4.1 (14H, m), 4.90 (1H, t, J = 6Hz), 5.45 (1H, s), 7.0-8.0 (17H, m)
No.4: 2- [2- (4-Benzhydrylpiperazino) ethoxy] -1- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-ethanol dihydrochloride
Melting point: 151-154 ° C
No.5: 2- (2- {4- [Di (4-fluorophenyl) methyl] piperazino} ethoxy) -1-phenyl-1-ethanol dihydrochloride
Melting point: 223-224 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 3418,1631,1456,1121
No.6: 2- [2- (4-Benzhydrylpiperazino) ethoxy] -1- (3-pyridyl) -1-ethanol trihydrochloride
Melting point: 204-207 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 3418,1631,1456,1121
No.7: 2- [2- (4-Benzhydrylpiperazino) ethoxy] -1-benzo [b] furan-5-yl-1-ethanol dihydrochloride
Melting point: 145-147 ° C
No.8: 1-Benzo [b] thiophen-5-yl-2- (2- {4- [di (4-fluorophenyl) methyl] piperazino} ethoxy) -1-ethanol dihydrochloride
Melting point: 173-174 ° C
No.9: 1- (6-Fluorobenzo [b] thiophen-5-yl) -2- [2- (4-benzhydrylpiperazino) ethoxy] -1-ethanol dihydrochloride
Melting point: 155.5-156 ° C
[0081]
No.10: 1-Benzo [b] thiophen-5-yl-2- (2- {4-[(E) -3-phenyl-2-propenyl] piperazino} ethoxy) -1-ethanol dihydrochloride
Melting point: 237-238 ° C
No.11: 1-Benzo [b] thiophen-5-yl-2- {2- [4- (4-methoxybenzyl) piperazino] ethoxy} -1-ethanol dihydrochloride
Melting point: 230.8-232.4 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 3386,2974,1519,1257,1123
No.12: 1-Benzo [b] thiophen-5-yl-2- {2- [4- (3,4,5-trimethoxybenzyl) piperazino] ethoxy} -1-ethanol dihydrochloride
Melting point: 221-223 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 3396,2983,1592,1467,1128
No.13: 1-Benzo [b] thiophen-5-yl-2- {2-[(1-benzyltetrahydro-1H-3-pyrrolyl) (ethyl) amino] ethoxy} -1-ethanol dihydrochloride
Melting point: amorphous
No.14: 2- {2-[(1-Benzhydryltetrahydro-1H-3-pyrrolyl) (ethyl) amino] ethoxy} -1-benzo [b] thiophen-5-yl-1-ethanol dihydrochloride salt
Melting point: Amorphous
No.15: 1-Benzo [b] thiophen-5-yl-2- (2- {4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl} ethoxy ) -1-Ethanol hydrochloride
Melting point: 199-202 ° C
No.16: 1- [2- (2-Benzo [b] thiophen-5-yl-2-hydroxyethoxy) ethyl] -4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -4-piperidinol hydrochloride
Melting point: 194-196 ° C
No.17: {4- [2- (2-Benzo [b] thiophen-5-yl-2-hydroxyethoxy) ethyl] piperazino} (3-pyridyl) methanone hydrochloride
Melting point: 194-198 ° C
No.18: 2- (2- {4- [1,3-Benzothiazol-2-yl (methyl) amino] piperidino} ethoxy) -1-benzo [b] thiophen-5-yl-1-ethanol / hydrochloric acid salt
Melting point: 82-83 ° C (decomposition)
IR (KBr) cm ^-1 : 3398,2854,1604,1366,1120,1008
No.19: 2- [2- (4-Benzo [d] isoxazol-3-ylpiperazino) ethoxy] -1-benzo [b] thiophen-5-yl-1-ethanol dihydrochloride
Melting point: 231-233.5 ℃
IR (KBr) cm ^-1 : 3412,1529,1451,1117
[0082]
No.20: 2- {2- [4- (5-Fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) piperidino] ethoxy} -1-phenyl-1-ethanol hydrochloride
Melting point: 194-198 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 3230,2960,1444,1198,1135
No.21: 1-Benzo [b] thiophen-5-yl-2- {2- [4- (5-fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) piperidino] ethoxy} -1-ethanol hydrochloride
Melting point: 196-197 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 3256,2956,1440,1193,816
No.22: 2- {2- [4- (5-isoquinolylsulfonyl) -1,4-diazepan-1-yl] ethoxy} -1-phenyl-1-ethanol hydrochloride
Melting point: 101-103 ℃
No.23: 1,3-benzodioxol-5-yl {4- [2- (2-benzo [b] thiophen-5-yl-2-hydroxyethoxy) ethyl] piperazino} methanone hydrochloride
Melting point: 192-193 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 3406,2896,2577,1651,1441,1256,1036
No.24: 1,3-benzodioxol-5-yl {4- [2- (2-hydroxy-2-phenylethoxy) ethyl] piperazino} methanone hydrochloride
Melting point: 181-282 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 3345,2882,2584,1639,1445,1250,1043
No.25: 1- (2-naphthyl) -2- (2- {4-[(E) -3-phenyl-2-propenyl] piperazino} ethoxy) -1-ethanol dihydrochloride
Melting point: 251-252 ° C
No. 26: 1-Benzo [b] thiophen-5-yl-2- [2- (ethyl {1-[(E) -3-phenyl-2-propenyl] -3-pyrrolidinyl} amino) ethoxy] -1 -Ethanol dihydrochloride
Melting point: 130-132 ° C
No.27: 2- [2- (4-Benzhydrylpiperazino) ethoxy] -1- (2-phenylbenzo [b] thiophen-5-yl) -1-ethanol dihydrochloride
Melting point: 214-216 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 3363,2365,1454,1146,1127,758,703
[0083]
Example 3 (1)
2- (2-naphthyl) -1-ethanol (2.0 g) is suspended in toluene (8 ml) and 50% (W / V) aqueous sodium hydroxide solution (8 ml), and 1-bromo-4-chlorobutane (5.4 ml) and hydrogen sulfate are added to the suspension. Add tetra n-butylammonium 0.12g and reflux for 2 hours. The reaction mixture is introduced into a mixture of 50 ml of water and 50 ml of toluene, and the organic layer is separated. The separated organic layer is washed with water and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography (eluent: n-hexane to n-hexane: ethyl acetate = 6: 1 to ethyl acetate) to give oily 3-chlorobutyl 2.5 g of [2- (2-naphthyl) ethyl] ether (No. 3-1) is obtained.
IR (neat) cm ^-1 : 2941,2863,1113,817,747
In the same manner, the following compound is obtained.
No.3-2: 3-chloropropyl [2- (2-naphthyl) ethyl] ether
No.3-3: 3-Chloropentyl [2- (2-naphthyl) ethyl] ether
IR (neat) cm ^-1 : 2938,1112,817,746
No.3-4: 3-Chlorohexyl [2- (2-naphthyl) ethyl] ether
No.3-5: 2-Benzo [b] thiophen-5-ylethyl (3-chloropropyl) ether
No.3-6: 2-Benzo [b] thiophen-5-ylethyl (3-chlorobutyl) ether
IR (neat) cm ^-1 : 2940,2863,1111,701
[0084]
Example 3 (2)
Dissolve 1.0 g of 3-chlorobutyl [2- (2-naphthyl) ethyl] ether in 5 ml of N, N-dimethylformamide, add 1.33 g of 1-benzhydrylpiperazine and 0.58 g of potassium carbonate to this solution, and Stir for 2 hours. The reaction mixture is introduced into a mixture of 30 ml of water and 20 ml of ethyl acetate, the insoluble material is removed by filtration, and the organic layer is separated. The separated organic layer is washed with water and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography (eluent: toluene to toluene: ethyl acetate = 1: 1) to give colorless crystals of 1-benzhydryl-4- {4- 1.4 g of [2- (2-naphthyl) ethoxy] butyl} piperazine are obtained.
[0085]
Example 3 (3)
1.4 g of 1-benzhydryl-4- {4- [2- (2-naphthyl) ethoxy] butyl} piperazine is dissolved in 8 ml of 2-propanol, and 1.3 ml of a 5.6 mol / L dry hydrogen chloride-diethyl ether solution is added to this solution. Add and stir at room temperature for 1 hour. The precipitated crystals are collected by filtration to obtain 1.0 g of 4- (4-benzhydrylpiperazino) butyl [2- (2-naphthyl) ethyl] ether dihydrochloride (No. 28).
Melting point: 204.5-205.5 ℃
IR (KBr) cm ^-1 : 2244,2205,1456,1118,707
[0086]
Example 4
The compounds in Table 17 are obtained in the same manner as in Examples 3 (2) and (3).
[0087]
[Table 17]

[0088]
The compound names in Table 17 and their physical property values are shown below.
No. 29: 3- (4-Benzhydrylpiperazino) propyl [2- (2-naphthyl) ethyl] ether dihydrochloride
Melting point: 188.5-190.0 ℃
IR (KBr) cm ^-1 : 3409,2430,2361,1456,1104
No.30: 5- (4-Benzhydrylpiperazino) pentyl [2- (2-naphthyl) ethyl] ether dihydrochloride
Melting point: 193-195.5 ℃
IR (KBr) cm ^-1 : 2945,2358,2208,1456,1104,708
No.31: 6- (4-Benzhydrylpiperazino) hexyl [2- (2-naphthyl) ethyl] ether dihydrochloride
Melting point: 118-122 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2935,2391,1455,1107,709
No.32: 1- [3- (2-Benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) propyl] -4- (4-methoxybenzyl) piperazine dihydrochloride
Melting point: 245-245.5 ℃
IR (KBr) cm ^-1 : 2363,2344,1516,1251,1101
No.33: 1- [4- (2-Benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) butyl] -4- (4-methoxybenzyl) piperazine dihydrochloride
Melting point: 232-233 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2370,2345,1508,1438,1251
No.34: 1-[(3- (2-Benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) propyl] -4- (3,4,5-trimethoxybenzyl) piperazine dihydrochloride
Melting point: 225-227 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2940,2424,1595,1466,1130
[0089]
Example 5 (1)
Dissolve 5.60 g of 2-benzo [b] thiophen-5-yl-1-ethanol in 28 ml of N, N-dimethylformamide, add 4.23 g of tert-butoxypotassium to this solution under ice cooling, and continue at the same temperature for 30 minutes. Stir. Next, 6.09 g of 1-chloroacetylpiperidine is added to the reaction mixture under ice cooling, and the mixture is stirred at the same temperature for 30 minutes and at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is introduced into a mixed solvent of 100 ml of ethyl acetate and 50 ml of water, adjusted to pH 2.0 with 2 mol / L hydrochloric acid, and the organic layer is separated. Further, the aqueous layer is extracted with 50 ml of ethyl acetate, and the extract is combined with the previously collected organic layer, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by column chromatography (eluent: n-hexane: ethyl acetate = 5: 1 to 2: 1) to give oily 2- (2-benzo [b] 8.50 g of thiophen-5-ylethoxy) -1-piperidino-1-ethanone (No. 5-1) is obtained.
IR (KBr) cm ^-1 : 2935,1652,1444,1255,1118
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.2-1.8 (6H, m), 3.05 (2H, t, J = 7Hz), 3.1-3.8 (4H, m), 3.81 (2H, t, J = 7Hz), 4.15 (2H, s) 7.1-7.6 (3H, m), 7.7-8.0 (2H, m)
In the same manner, the following compound is obtained.
No.5-2: 2-phenethyloxy-1-piperidino-1-ethanone
IR (KBr) cm ^-1 : 2936,1646,1446,1118
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.2-1.8 (6H, m), 2.93 (2H, t, J = 6Hz), 3.2-3.7 (4H, m), 3.76 (2H, t, J = 6Hz), 4.13 (2H, s) , 7.26 (5H, s)
No.5-3: 2-[(4-Methoxyphenethyl) oxy] -1-piperidino-1-ethanone
IR (KBr) cm ^-1 : 2936,1644,1445,1248,1118
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.3-1.8 (6H, m), 2.87 (2H, t, J = 6Hz), 3.1-3.8 (4H, m), 3.72 (2H, t, J = 6Hz), 3.80 (3H, s) 4.14 (2H, s), 6.85 (2H, d, J = 9Hz), 7.20 (2H, d, J = 9Hz)
No.5-4: 2-[(3,4-Dimethoxyphenethyl) oxy] -1-piperidino-1-ethanone
IR (KBr) cm ^-1 : 2935,1644,1517,1446,1262,1118
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.2-1.8 (6H, m), 2.88 (2H, t, J = 6Hz), 3.1-3.7 (4H, m), 3.74 (2H, t, J = 6Hz), 3.86 (6H, s) , 4.15 (2H, s), 6.80 (3H, s)
No.5-5: 1-piperidino-2-[(3,4,5, -trimethoxyphenethyl) oxy] -1-ethanone IR (KBr) cm ^-1 : 2937,1643,1462,1239,1128
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.2-1.9 (6H, m), 2.88 (2H, t, J = 6Hz), 3.1-3.8 (4H, m), 3.77 (2H, t, J = 6Hz), 3.8-3.9 (9H, m), 4.16 (2H, s), 6.49 (2H, s)
No.5-6: 2- [2- (2-naphthyl) ethoxy] -1-piperidino-1-ethanone
IR (KBr) cm ^-1 : 2936,1645,1445,1118
No.5-7: 2- (2-Benzo [d] isoxazol-3-ylethoxy) -1-piperidino-1-ethanone
IR (KBr) cm ^-1 : 2937,1645,1443,1119,755
NMR (CDCl _Three ) δ: 1.1-1.8 (6H, m), 3.31 (2H, t, J = 6Hz), 3.0-3.7 (4H, m), 4.00 (2H, t, J = 6Hz), 4.17 (2H, s) , 7.1-7.9 (4H, m)
No.5-8: 2- (2-Benzo [b] furan-5-ylethoxy) -1-piperidino-1-ethanone
IR (KBr) cm ^-1 : 2937,1646,1469,1112
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.0-2.0 (6H, m), 3.00 (2H, t, J = 7Hz), 2.9-3.8 (4H, m), 3.76 (2H, t, J = 7Hz), 4.12 (2H, s) , 6.6-6.8 (1H, m), 7.0-7.8 (4H, m)
No.5-9: 1-piperidino-2- [2- (3-pyridyl) ethoxy] -1-ethanone
IR (KBr) cm ^-1 : 2937,1648,1445,1119
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.2-1.9 (6H, m), 2.93 (2H, t, J = 6Hz), 3.1-3.8 (4H, m), 3.77 (2H, t, J = 6Hz), 4.14 (2H, s) , 7.0-7.8 (2H, m), 8.3-8.7 (2H, m)
[0090]
No.5-10: 2- [2- (1,3-benzodioxol-5-yl) ethoxy] -1-piperidino-1-ethanone
No.5-11: 2- [2- (1-naphthyl) ethoxy] -1-piperidino-1-ethanone
No.5-12: 2- [2- (6-Fluorobenzo [b] thiophen-5-yl) ethoxy] -1-piperidino-1-ethanone
No.5-13: 2- (2-Benzo [b] thiophen-7-ylethoxy) -1-piperidino-1-ethanone No.5-14: 2- [2- (2,3-dihydro-1,4 -Benzodioxin-6-yl) ethoxy] -1-piperidino-1-ethanone
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.4-1.8 (6H, brs), 2.81 (2H, t, J = 7Hz), 3.1-3.7 (4H, m), 3.68 (2H, t, J = 7Hz), 6.6-7.0 (3H, m)
No.5-15: 2- (2-Benzo [b] thiophen-4-ylethoxy) -1-piperidino-1-ethanone No.5-16: 2- (2-Benzo [b] thiophen-6-ylethoxy) -1-Piperidino-1-ethanone No.5-17: 2- [2- (2-Methyl-1,3-benzothiazol-5-yl) ethoxy] -1-piperidino-1-ethanone
No.5-18: 2- [2- (2,3-Dihydro-1H-5-indenyl) ethoxy] -1-piperidino-1-ethanone
No.5-19: 2-[(2,4-Dichlorophenethyl) oxy] -1-piperidino-1-ethanone
No.5-20: 2-[(2,4-Difluorophenethyl) oxy] -1-piperidino-1-ethanone
No.5-21: 2- [2- (2-Phenyl-1,3-thiazol-4-yl) ethoxy] -1-piperidino-1-ethanone
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.2-1.8 (6H, brs), 3.14 (2H, t, J = 6Hz), 3.0-3.8 (4H, m), 3.93 (2H, t, J = 6Hz), 4.17 (2H, s) , 7.0-7.6 (4H, m), 7.8-8.2 (2H, m)
No. 5-22: 2- (2-Benzo [b] thiophen-2-ylethoxy) -1-piperidino-1-ethanone No. 5-23: 2- (2-Benzo [b] thiophen-3-ylethoxy) -1-piperidino-1-ethanone
[0091]
Example 5 (2)
6.40 g of 2- (2-benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) -1-piperidino-1-ethanone is dissolved in a mixed solvent of 58 ml of ethanol and 6 ml of water, and 1.27 g of sodium hydroxide is added to this solution. Reflux for hours. After cooling, the precipitate is collected by filtration. The precipitate is added to a mixture of 100 ml of ethyl acetate and 50 ml of water, adjusted to pH 1.5 with 2 mol / L hydrochloric acid, and the organic layer is separated. The organic layer is washed successively with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. If the solvent is distilled off under reduced pressure, 3.72 g of colorless crystals of 2- (2-benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) acetic acid (No. 5-24) are obtained.
IR (KBr) cm ^-1 : 2955,1763,1221,1128
[0092]
In the same manner, the following compound is obtained.
No.5-25: 2- (phenethyloxy) acetic acid
IR (KBr) cm ^-1 : 2924,1732,1131
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.95 (2H, t, J = 7Hz), 3.81 (2H, t, J = 7Hz), 4.13 (2H, s), 6.9-7.6 (5H, m), 9.66 (1H, s)
No.5-26: 2-[(4-methoxyphenethyl) oxy] acetic acid
IR (KBr) cm ^-1 : 2884,1670,1516,1256,1110
NMR (d ₆ -DMSO) δ value: 2.76 (2H, t, J = 7Hz), 3.63 (2H, t, J = 7Hz), 3.73 (3H, s), 3.90 (2H, s), 6.86 (2H, d, J = 9Hz), 7.20 (2H, d, J = 9Hz)
No.5-27: 2-[(3,4-dimethoxyphenethyl) oxy] acetic acid
IR (KBr) cm ^-1 : 2969,1734,1514,1236,1123
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.90 (2H, t, J = 7Hz), 3.79 (2H, t, J = 7Hz), 3.87 (6H, s), 4.14 (2H, s), 6.81 (3H, s), 8.96 (1H) , s)
No.5-28: 2-[(3,4,5, -Trimethoxyphenethyl) oxy] acetic acid
IR (KBr) cm ^-1 : 2943,1732,1592,1253,1127
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.90 (2H, t, J = 7Hz), 3.6-4.1 (11H, m), 4.15 (2H, s), 6.50 (2H, s), 7.42 (1H, s)
No.5-29: 2- [2- (2-naphthyl) ethoxy] acetic acid
IR (KBr) cm ^-1 : 3057,1764,1220,1124
No.5-30: 2- (2-Benzo [b] isoxazol-3-ylethoxy) acetic acid
IR (KBr) cm ^-1 : 3078,1752,1438,1189,1148
NMR (CDCl _Three ) δ value: 3.34 (2H, t, J = 6Hz), 4.08 (2H, t, J = 6Hz), 4.21 (2H, s), 7.1-8.0 (4H, m), 8.90 (1H, s)
No.5-31: 2- (2-Benzo [b] furan-5-ylethoxy) acetic acid
IR (KBr) cm ^-1 : 2940,1732,1470,1262,1128
NMR (CDCl _Three ) δ value: 3.03 (2H, t, J = 6Hz), 3.82 (2H, t, J = 6Hz), 4.14 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 3Hz), 7.0-7.8 (4H, m), 10.09 (1H, s)
No.5-32: 2- [2- (3-pyridyl) ethoxy] acetic acid
No.5-33: 2- [2- (1,3-benzodioxol-5-yl) ethoxy] acetic acid
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.86 (2H, t, J = 7Hz), 3.74 (2H, t, J = 7Hz), 4.12 (2H, s), 5.92 (2H, s), 6.6-6.8 (3H, m)
No.5-34: 2- [2- (1-naphthyl) ethoxy] acetic acid
NMR (CDCl _Three ) δ value: 3.43 (2H, t, J = 7Hz), 3.92 (2H, t, J = 7Hz), 4.13 (2H, s), 6.9-8.2 (8H, m)
[0093]
No.5-35: 2- [2- (6-Fluorobenzo [b] thiophen-5-yl) ethoxy] acetic acid
NMR (CDCl _Three ) δ value: 3.09 (2H, t, J = 7Hz), 3.85 (2H, t, J = 7Hz), 4.14 (2H, s), 7.1-7.9 (4H, m)
No.5-36: 2- (2-Benzo [b] thiophen-7-ylethoxy) acetic acid
NMR (CDCl _Three ) δ value: 3.24 (2H, t, J = 7Hz), 3.96 (2H, t, J = 7Hz), 4.12 (2H, s), 6.9-7.9 (6H, m)
No.5-37: 2- [2- (2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) ethoxy] acetic acid
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.83 (2H, t, J = 7Hz), 3.74 (2H, t, J = 7Hz), 4.12 (2H, s), 4.24 (4H, s), 6.6-7.2 (3H, m)
No.5-38: 2- (2-Benzo [b] thiophen-4-ylethoxy) acetic acid
NMR (CDCl _Three ) δ value: 3.30 (2H, t, J = 7Hz), 3.87 (2H, t, J = 7Hz), 4.12 (2H, s), 7.1-8.0 (5H, m)
No.5-39: 2- (2-Benzo [b] thiophen-6-ylethoxy) acetic acid
NMR (CDCl _Three ) δ value: 3.05 (2H, t, J = 7Hz), 3.82 (2H, t, J = 7Hz), 4.12 (2H, s), 7.1-7.5 (3H, m), 7.6-7.9 (2H, m) , 9.23 (1H, s)
No.5-40: 2- [2- (2-Methyl-1,3-benzothiazol-5-yl) ethoxy] acetic acid
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.83 (3H, s), 3.09 (2H, t, J = 7Hz), 3.87 (2H, t, J = 7Hz), 3.94 (3H, s), 6.00 (1H, brs), 7.1-7.4 (1H, m), 7.6-8.0 (2H, m),
No.5-41: 2- [2- (2,3-dihydro-1H-5-indenyl) ethoxy] acetic acid
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.8-2.3 (2H, m), 2.7-3.1 (6H, m), 3.78 (2H, t, J = 7Hz), 4.12 (2H, s), 6.8-7.8 (4H, m)
No.5-42: 2-[(2,4-dichlorophenethyl) oxy] acetic acid
NMR (CDCl _Three ) δ value: 3.05 (2H, t, J = 7Hz), 3.79 (2H, t, J = 7Hz), 4.13 (2H, s), 7.0-7.5 (3H, m), 8.80 (1H, brs)
No.5-43: 2-[(2,4-Difluorophenethyl) oxy] acetic acid
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.95 (2H, t, J = 7Hz), 3.77 (2H, t, J = 7Hz), 4.12 (2H, s), 6.7-8.0 (4H, m)
No. 5-44: 2- [2- (2-Phenyl-1,3-thiazol-4-yl) ethoxy] acetic acid
IR (KBr) cm ^-1 : 3197,1655,1616,1458,1087
No.5-45: 2- (2-Benzo [b] thiophen-2-ylethoxy) acetic acid
NMR (CDCl _Three ) δ value: 3.22 (2H, t, J = 6Hz), 3.89 (2H, t, J = 6Hz), 4.18 (2H, s), 7.0-7.5 (3H, m), 7.5-8.0 (2H, m)
No.5-46: 2- (2-Benzo [b] thiophen-3-ylethoxy) acetic acid
NMR (CDCl _Three ) δ value: 3.19 (2H, t, J = 6Hz), 3.91 (2H, t, J = 6Hz), 4.15 (2H, s), 7.1-7.6 (3H, m), 7.6-8.1 (2H, m)
[0094]
Example 5 (3)
Dissolve 2.70 g of 2- (2-benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) acetic acid in 27 ml of tetrahydrofuran, add 0.65 g of sodium borohydride under ice cooling, and stir at the same temperature for 10 minutes. Then, 3.24 g of boron trifluoride diethyl ether complex is added dropwise to the reaction mixture over 20 minutes under ice cooling, and the mixture is stirred at the same temperature for 30 minutes and further at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is introduced into a mixture of 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of water, adjusted to pH 1.0 with 2 mol / L hydrochloric acid, and the organic layer is separated. Further, the aqueous layer is extracted with 25 ml of ethyl acetate, and the extract and the organic layer previously separated are combined, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography (eluent: n-hexane: ethyl acetate = 3: 1 to 2: 1) to give oily 2- (2-benzo [b] 2.34 g of thiophen-5-ylethoxy) -1-ethanol (No5-47) is obtained.
IR (KBr) cm ^-1 : 3422,2864,1119,1051
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.8-2.3 (1H, m), 3.02 (2H, t, J = 7Hz), 3.4-4.0 (6H, m), 7.1-7.6 (3H, m), 7.6-8.0 (2H, m)
[0095]
In the same manner, the following compound is obtained.
No.5-48: 2- (phenethyloxy) -1-ethanol
IR (KBr) cm ^-1 : 3418,2923,2866,1120,1070
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.8-2.2 (1H, m), 2.91 (2H, t, J = 7Hz), 3.4-3.9 (6H, m), 7.28 (5H, s)
No.5-49: 2-[(4-methoxyphenethyl) oxy] -1-ethanol
IR (KBr) cm ^-1 : 3416, 2936, 1514, 1248, 1117, 1036
NMR (d ₆ -DMSO) δ value: 2.3-2.7 (1H, m), 2.84 (2H, t, J = 7Hz), 3.4-4.0 (6H, m), 3.80 (3H, s), 6.86 (2H, d, J = 9Hz), 7.15 (2H, d, J = 9Hz)
No.5-50: 2-[(3,4-Dimethoxyphenethyl) oxy] -1-ethanol
IR (KBr) cm ^-1 : 3407,2921,1516,1262,1027
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.85 (2H, t, J = 7Hz), 2.95 (1H, s), 3.4-4.0 (6H, m), 3.86 (6H, s), 6.80 (3H, s)
No.5-51: 2-[(3,4,5, -trimethoxyphenethyl) oxy] -1-ethanol
IR (KBr) cm ^-1 : 3396,2938,1591,1462,1126
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.85 (2H, t, J = 7Hz), 3.4-4.1 (16H, m), 6.48 (2H, s)
No.5-52: 2- [2- (2-naphthyl) ethoxy] -1-ethanol
IR (KBr) cm ^-1 : 3416,2866,1363,1118
No.5-53: 2- (2-Benzo [d] isoxazol-3-ylethoxy) -1-ethanol
IR (KBr) cm ^-1 : 3416,2872,1611,1122,753
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.4-2.6 (1H, m), 3.27 (2H, t, J = 7Hz), 3.5-3.8 (4H, m), 3.95 (2H, t, J = 7Hz), 7.1-7.9 (4H, m)
No.5-54: 2- (2-Benzo [b] furan-5-ylethoxy) -1-ethanol
IR (KBr) cm ^-1 : 3422,2867,1469,1127
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.1-2.4 (1H, m), 2.97 (2H, t, J = 7Hz), 3.3-3.9 (6H, m), 6.6-6.8 (1H, m), 7.0-7.7 (4H, m)
No.5-55: 2- [2- (3-pyridyl) ethoxy] -1-ethanol
IR (KBr) cm ^-1 : 3386,2923,1120,1053
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.6-3.0 (1H, m), 2.90 (2H, t, J = 7Hz), 3.4-4.0 (6H, m), 7.1-7.9 (2H, m), 8.3-8.7 (2H, m)
No.5-56: 2- [2- (1,3-benzodioxol-5-yl) ethoxy] -1-ethanol
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.82 (2H, t, J = 7Hz), 3.4-4.3 (7H, m), 5.92 (2H, s), 6.7-6.9 (3H, m)
No.5-57: 2- [2- (1-naphthyl) ethoxy] -1-ethanol
[0096]
Example 5 (4)
2- (2-Benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) -1-ethanol (2.10 g) is dissolved in 20 ml of methylene chloride, and 1.63 g of methanesulfonyl chloride and 1.47 g of pyridine are added to this solution under ice-cooling. For 30 minutes and at room temperature for 12 hours. 20 ml of methylene chloride and 40 ml of water are added to the reaction mixture, and the pH is adjusted to 2.0 with 2 mol / L hydrochloric acid, and then the organic layer is separated. The separated organic layer is washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography (eluent: n-hexane: ethyl acetate = 4: 1 to 2: 1) to give 2- (2-benzo [b ] 2.50 g of thiophen-5-ylethoxy) ethyl methanesulfonate (No. 5-58) is obtained.
IR (KBr) cm ^-1 : 1347,1170,1127
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.86 (3H, s), 3.0 (2H, t, J = 7Hz), 3.5-4.0 (4H, m), 4.2-4.5 (2H, m), 7.2-7.6 (3H, m), 7.6 -8.0 (2H, m)
[0097]
In the same manner, the following compound is obtained.
No.5-59: 2- (phenethyloxy) ethyl methanesulfonate
IR (KBr) cm ^-1 : 1353,1175,1128,923
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.7-3.1 (5H, m), 3.5-3.9 (4H, m), 4.2-4.5 (2H, m), 7.27 (5H, s)
No.5-60: 2-[(4-Methoxyphenethyl) oxy] ethyl methanesulfonate
IR (KBr) cm ^-1 : 2938,1352,1247,1175,1020
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.7-3.1 (5H, m), 3.5-3.9 (4H, m), 3.80 (3H, s), 4.2-4.5 (2H, m), 7.27 (4H, s)
No.5-61: 2-[(3,4-Dimethoxyphenethyl) oxy] ethyl methanesulfonate
IR (KBr) cm ^-1 : 2939,1518,1352,1262,1175
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.88 (2H, t, J = 7Hz), 2.97 (3H, s), 3.5-4.0 (4H, m), 3.88 (6H, s), 4.2-4.5 (2H, m), 6.6-7.0 (3H, m)
No.5-62: 2-[(3,4,5, -trimethoxyphenethyl) oxy] ethyl methanesulfonate
IR (KBr) cm ^-1 : 2940,1591,1352,1175,1128
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.85 (2H, t, J = 7Hz), 2.97 (3H, s), 3.5-4.0 (13H, m), 4.2-4.5 (2H, m), 6.48 (2H, s)
No.5-63: 2- [2- (2-naphthyl) ethoxy] ethyl methanesulfonate
IR (KBr) cm ^-1 : 2938,1353,1176,1128,923
No.5-64: 2- (2-Benzo [d] isoxazol-3-ylethoxy) ethyl methanesulfonate
IR (KBr) cm ^-1 : 1353,1176,1131,924
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.92 (3H, s), 3.27 (2H, t, J = 6Hz), 3.6-3.9 (2H, m), 3.97 (2H, t, J = 6Hz), 4.2-4.5 (2H, m) , 7.1-7.9 (4H, m)
No.5-65: 2- (2-Benzo [b] furan-5-ylethoxy) ethyl methanesulfonate
IR (KBr) cm ^-1 : 1347,1169,1126,936
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.88 (3H, s), 2.97 (2H, t, J = 7Hz), 3.5-4.0 (4H, m), 4.2-4.5 (2H, m), 6.6-6.8 (1H, m), 7.0 -7.7 (4H, m)
No. 5-66: 2- [2- (3-pyridyl) ethoxy] ethyl methanesulfonate
IR (KBr) cm ^-1 : 1348,1194,1174,1125
No.5-67: 2- [2- (1,3-benzodioxol-5-yl) ethoxy] ethyl methanesulfonate
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.7-3.0 (5H, m), 3.6-3.8 (4H, m), 4.3-4.4 (2H, m), 5.92 (2H, s), 6.6-6.8 (3H, m)
No.5-68: 2- [2- (1-naphthyl) ethoxy] ethyl methanesulfonate
[0098]
Example 5 (5)
Dissolve 2.45 g of 2- (2-benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl methanesulfonate in 50 ml of N, N-dimethylformamide and add 2.30 g of 1-benzhydrylpiperazine and 1.24 g of potassium carbonate to this solution. Stir at 80 ° C. for 6.5 hours. The reaction mixture is introduced into a mixture of 100 ml of water and 200 ml of ethyl acetate, and the organic layer is separated. Further, the aqueous layer is extracted with 30 ml of ethyl acetate, combined with the previously collected organic layer, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography (eluent: chloroform: methanol = 30: 1) to give oily 2- (4-benzhydrylpiperazino) ethyl ( 2.14 g of 2-benzo [b] thiophen-5-ylethyl) ether are obtained.
[0099]
Example 5 (6)
2- (4-Benzhydrylpiperazino) ethyl (2-benzo [b] thiophen-5-ylethyl) ether 3.10 g was dissolved in ethyl acetate 30 ml, and 3.4 mol / L dry hydrogen chloride-dioxane solution 3 ml was dissolved in this solution. And stir at room temperature for 2 hours. The precipitated crystals are collected by filtration to obtain 1.90 g of 2- (4-benzhydrylpiperazino) ethyl (2-benzo [b] thiophen-5-ylethyl) ether dihydrochloride (No. 35).
Melting point: 181-184 ° C
Example 6
In the same manner as in Examples 5 (5) and (6), compounds in Tables 18 to 26 are obtained.
[0100]
[Table 18]

[0101]
[Table 19]

[0102]
[Table 20]

[0103]
[Table 21]

[0104]
[Table 22]

[0105]
[Table 23]

[0106]
[Table 24]

[0107]
[Table 25]

[0108]
[Table 26]

[0109]
The compound names and physical property values in Table 18 to Table 26 are shown below.
No.36: 2- (4-Benzhydrylpiperazino) ethyl phenethyl ether dihydrochloride
Melting point: 201-202 ℃
No.37: Phenethyl (2- {4-[(E) -3-phenyl-2-propenyl] piperazino} ethyl) ether dihydrochloride
Melting point: 237-239 ° C
No.38: 1-Benzhydryl-4- {2-[(4-methoxyphenethyl) oxy] ethyl} piperazine dihydrochloride
Melting point: 212-214 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 3421,2931,1513,1245,1031
No.39: 1-Benzhydryl-4- {2-[(3,4-dimethoxyphenethyl) oxy] ethyl} piperazine dihydrochloride
Melting point: 204-207 ° C
No.40: 1-Benzhydryl-4- {2-[(3,4,5-trimethoxyphenethyl) oxy] ethyl} piperazine dihydrochloride
Melting point: 210-212 ° C
No.41: 2- (4-Benzhydrylpiperazino) ethyl [2- (2-naphthyl) ethyl] ether dihydrochloride
Melting point: 192-205 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 3442,2940,1456,1124
No.42: 2-Benzo [b] furan-5-ylethyl (2- {4-[(E) -3-phenyl-2-propenyl] piperazino} ethyl) ether dihydrochloride
Melting point: 235-236 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2978,2873,1469,1130
No.43: 2-Benzo [b] thiophen-5-ylethyl [2- (4-phenylpiperazino) ethyl] ether dihydrochloride
Melting point: 180-181 ℃
IR (KBr) cm ^-1 : 3423,2365,1491,1126
No.44: 2-Benzo [b] thiophen-5-ylethyl [2- (4-benzylpiperazino) ethyl] ether dihydrochloride
Melting point: 244-245 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 3451,2373,1444,1127
No.45: 1- [2- (2-Benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] -4- (4-methoxybenzyl) piperazine dihydrochloride
Melting point: 230-232 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 3442,2373,1517,1255,1127
[0110]
No.46: 1- [2- (2-Benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] -4- (3,4,5-trimethoxybenzyl) piperazine dihydrochloride
Melting point: 212-214 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 3447,2416,1592,1429,1120
No.47: 2-Benzo [b] thiophen-5-ylethyl (2- {4- [di (4-fluorophenyl) methyl] piperazino} ethyl) ether dihydrochloride
Melting point: 231-234 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 3438,2363,1512,1233
No.48: 2-Benzo [b] thiophen-5-ylethyl (2- {4-[(E) -3-phenyl-2-propenyl] piperazino} ethyl) ether dihydrochloride
Melting point: 234-236 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 3354,2449,1447,1127
No.49: 2-Benzo [b] thiophen-5-ylethyl (2- {4- [3-phenylpropyl] piperazino} ethyl) ether dihydrochloride
Melting point: 230-231 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2940,2809,1676,1112
No.50: (E) -1- {4- [2- (2-Benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) piperazino] -3-phenyl-2-propen-1-one hydrochloride
Melting point: 154 ° C
No.51: 2-Benzo [b] thiophen-5-ylethyl {2- [4- (4,4-diphenyl-3-butenyl) piperazino] ethyl} ether dihydrochloride
Melting point: 229-230 ° C
No.52: 2-Benzo [b] thiophen-5-ylethyl {2- [4- (4,4-diphenylbutyl) piperazino] ethyl} ether dihydrochloride
Melting point: 210 ° C
No.53: N- (1-Benzhydryltetrahydro-1H-3-pyrrolyl) -N- [2- (2-benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] -N-ethylamine dihydrochloride
Melting point: amorphous
No.54: 2-Benzo [b] isoxazol-3-ylethyl (2- {4-[(E) -3-phenyl-2-propenyl] piperazino} ethyl) ether dihydrochloride
Melting point: 228-229 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2366,1441,1124,745
[0111]
No.55: 2- (4-Benzhydrylpiperazino) ethyl [2- (3-pyridyl) ethyl] ether trihydrochloride
Melting point: 154 ° C
No.56: 2- (4-Benzhydryl-1,4-diazepan-1-yl) ethyl (2-benzo [b] thiophen-5-ylethyl) ether dihydrochloride
Melting point: 163-164 ° C
No.57: 1- {4- [2- (2-Benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] piperazino} -2,2-diphenyl-1-ethanone hydrochloride
No. 58: N- [2- (2-Benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] -N-ethyl-N-1-[(E) -3-phenyl-2-propenyl] tetrahydro-1H- 3-pyrrolylamine dihydrochloride melting point: 130-132 ° C
No.59: N- (1-Benzhydryltetrahydro-1H-3-pyrrolyl) -N- [2- (2-benzo [b] furan-5-ylethoxy) ethyl] -N-ethylamine dihydrochloride
IR (KBr) cm ^-1 : 2452,1456,1110,1028,708
No.60: 2-Benzo [b] furan-5-ylethyl (2- {4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl} ethyl) ether Hydrochloride
Melting point: 96-98 ℃
IR (KBr) cm ^-1 : 2516,1468,1322,1109,784
No.61: 2- (2-naphthyl) ethyl [2- (4-phenylpiperazino) ethyl] ether dihydrochloride
IR (KBr) cm ^-1 : 2358,1490,1125,757,690
No.62: 1- (4-Methoxyphenyl) -4- {2- [2- (2-naphthyl) ethoxy] ethyl} piperazine dihydrochloride
Melting point: 193.8-197.4 ℃
IR (KBr) cm ^-1 : 2346,1521,1272,1126,832
No. 63: 1- [2- (2-Benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] -4- (3-methoxyphenyl) piperazine dihydrochloride
Melting point: 186.5-190 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2340,2194,1472,1127,1025
No.64: 1- [2- (2-Benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] -4- (4-methoxyphenyl) piperazine dihydrochloride
Melting point: 200-202.5 ℃
IR (KBr) cm ^-1 : 2368,2345,1522,1272,1128
[0112]
No.65: 1- [2- (2-Benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] -4- (2-methoxyphenyl) piperazine dihydrochloride
Melting point: 188-191 ℃
IR (KBr) cm ^-1 : 2344,1261,1104,770
No.66: 2-Benzo [b] thiophen-5-ylethyl [2- (4-phenylpiperidino) ethyl] ether / hydrochloride
Melting point: 139.5-141.5 ℃
IR (KBr) cm ^-1 : 2484,1116,754,699
No.67: 1- [2- (2-Benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] -4- (4-methoxybenzyl) piperidine hydrochloride
Melting point: 149.5-151 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2456,1511,1247,1112
No.68: 2- [4- (1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl) piperazino] ethyl (2-benzo [b] thiophen-5-ylethyl) ether dihydrochloride
Melting point: 242.7-244.6 ℃ (decomposition)
IR (KBr) cm ^-1 : 2361,1501,1448,1266,1039
No.69: 2-Benzo [b] thiophen-5-ylethyl {2- [4- (5-methylbenzo [d] isoxazol-3-yl) piperazino] ethyl} ether / hydrochloride
Melting point: 138-139 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2927,2501,1438,1122,803
No.70: 2- [4- (4-Fluorobenzyl) piperazino] ethyl [2- (2-naphthyl) ethyl] ether dihydrochloride
Melting point: 236-239 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2370,1518,1234
No.71: 4-[(4- {2- [2- (2-naphthyl) ethoxy] ethyl} piperazino) methyl] benzonitrile dihydrochloride
Melting point: 239-243 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2366,1446,1125
No.72: 2- [4- (4-Chlorobenzyl) piperazino] ethyl [2- (2-naphthyl) ethyl] ether dihydrochloride
Melting point: 234-239 ° C (decomposition)
IR (KBr) cm ^-1 : 2364,1458,1446,1126
No.73: 1- [2- (2-Benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] -4- (4-methoxyphenyl) piperidine hydrochloride
Melting point: 127-129 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2930,2494,1514,1249
No.74: 1- (3-methoxybenzyl) -4- {2- [2- (2-naphthyl) ethoxy] ethyl} piperazine dihydrochloride
Melting point: 236-238.5 ° C (decomposition)
IR (KBr) cm ^-1 : 2346,1603,1438
[0113]
No.75: 1- {2- [2- (1,3-benzodioxol-5-yl) ethoxy] ethyl} -4- (3-methoxybenzyl) piperazine dihydrochloride
Melting point: 222.5-224 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2520,2345,1490,1250
No.76: 2- [4- (1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl) piperazino] ethyl [2- (2-naphthyl) ethyl] ether dihydrochloride
Melting point: 241.5-245.5 ℃
IR (KBr) cm ^-1 : 2362,1500,1448,1266
No.77: 1- [2- (2-Benzo [b] furan-5-ylethoxy) ethyl] -4- (3-methoxybenzyl) piperazine dihydrochloride
Melting point: 218-220 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2432,1450,1262,1128
No.78: 1- [2- (2-Benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] -3- (3-methoxyphenyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrole hydrochloride
Melting point: 123-124.5 ℃
IR (KBr) cm ^-1 : 2383,1121,777
No.79: 2-Benzo [b] thiophen-5-ylethyl (2- {4-[(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl) methyl] piperazino} ethyl) ether trihydrochloride
Melting point: 210.5-212 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2983,2366,1439,1103,1051
No.80: {4- [2- (2-Benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] piperazino} (3,4-dimethoxyphenyl) methanone hydrochloride
Melting point: 190-191 ℃
IR (KBr) cm ^-1 : 2557,1649,1229
No.81: {4- [2- (2-Benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] piperazino} (3,4,5-trimethoxyphenyl) methanone hydrochloride
Melting point: 146-148.5 ℃
IR (KBr) cm ^-1 : 2582,1652,1426,1120
No.82: 1- {2- [2- (2-naphthyl) ethoxy] ethyl} -4- (3,4,5-trimethoxybenzyl) piperazine dihydrochloride
Melting point: 215-216.5 ℃ (decomposition)
IR (KBr) cm ^-1 : 2431,1459,1426,1124
No.83: 2-Benzo [b] thiophen-5-ylethyl {2- [4- (2-thienylmethyl) piperazino] ethyl} ether dihydrochloride
Melting point: 234-235 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2979,2365,2345,1118
No.84: 1- {2- [2- (1,3-benzodioxol-5-yl) ethoxy] ethyl} -4- (4-methoxybenzyl) piperazine dihydrochloride
Melting point: 241.5-242.5 ℃
IR (KBr) cm ^-1 : 2366,1518,1490,1249
[0114]
No.85: 1- [2- (2-Benzo [b] furan-5-ylethoxy) ethyl] -4- (4-methoxybenzyl) piperazine dihydrochloride
Melting point: 240-242 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2371, 1518, 1470, 1129
No.86: 1- (4-Methoxybenzyl) -4- {2- [2- (1-naphthyl) ethoxy] ethyl} piperazine dihydrochloride
Melting point: 247-247.5 ℃
IR (KBr) cm ^-1 : 2390,1518,1251,1109
No.87: 1- [2- (2-Benzo [b] furan-5-ylethoxy) ethyl] -4- (3,4,5-trimethoxybenzyl) piperazine dihydrochloride
Melting point: 209-211 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2944,2517,1592,1467,1125
No.88: 1- [2- (2-Benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] -4- (4-methoxyphenethyl) piperazine dihydrochloride
Melting point: 245-247 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2403,1518,1242,1038
No.89: 1- [2- (2-Benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] -4- (3- (4-methoxyphenyl) propyl) piperazine dihydrochloride
Melting point: 238.5-240 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2344,1515,1449,1246,1114
No.90: 2-Benzo [b] thiophen-5-ylethyl (2- (4-isopropyl) ethyl) ether dihydrochloride
Melting point: 196-198.5 ℃
IR (KBr) cm ^-1 : 3386,2423,2363,1444
No.91: 1- [2- (2-Benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] -4- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine dihydrochloride
Melting point: 210.5-212 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2382,1442,1420,1102
No.92: 1- [2- (2-Benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] -4- (3,4-dimethoxyphenethyl) piperazine dihydrochloride
Melting point: 227-230 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2370,1517,1260,1147
[0115]
Example 7
0.81 g of 2- (4-benzhydrylpiperazino) ethyl (2-benzo [b] furan-5-ylethyl) ether obtained in the same manner as in Example 5 (5) was dissolved in 30 ml of ethyl acetate, To this solution, 0.20 g of fumaric acid is added and stirred at room temperature for 2 hours. The precipitated crystals are collected by filtration and recrystallized from isopropanol. 2- (4-Benzhydrylpiperazino) ethyl (2-benzo [b] furan-5-ylethyl) ether fumarate (No. 93) 0.51 get g.
Melting point: 153-154 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2870,1638,1259,1114
In the same manner, the following compound is obtained.
No.94: 2-Benzo [b] thiophen-5-ylethyl (2- {4-[(E) -3-phenyl-2-propenyl] -1,4-diazepan-1-yl} ethyl) ether fumarate Acid salt
Melting point: 130 ° C
No.95: N- [2- (2-Benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] -N- (1-benzyltetrahydro-1H-3-pyrrolyl) -N-ethylamine fumarate
Melting point: amorphous
[0116]
Example 8
0.51 g of 1- [2- (2-benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] -3- (3-methoxyphenyl) pyrrolidine obtained in the same manner as in Example 5 (5) was added to 10 ml of ethyl acetate. To this solution, add 0.11 g of oxalic acid and stir at room temperature for 2 hours. The precipitated crystals were collected by filtration to give 0.40 g of 1- [2- (2-benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] -3- (3-methoxyphenyl) pyrrolidine oxalate (No. 96). obtain.
Melting point: 130-133.5 ℃
IR (KBr) cm ^-1 : 2936,1610,1114,702
In the same manner, the following compound is obtained.
No.97: 2-Benzo [b] thiophen-5-ylethyl {2- [4- (5-fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) piperidino] ethyl} ether oxalate
Melting point: 179.3-181.3 ℃
IR (KBr) cm ^-1 : 1725,1615,1184,699
No.98: 2-Benzo [b] furan-5-ylethyl {2- [4- (5-fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) piperidino] ethyl} ether oxalate
Melting point: 166.2-168.3 ℃
IR (KBr) cm ^-1 : 1618,1184,1124,701
No.99: 2- [4- (5-Fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) piperidino] ethyl [2- (2-naphthyl) ethyl] ether oxalate
Melting point: 164-165 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 3422,1618,1186
[0117]
Example 9 (1)
0.8 g of 2- [2- (6-fluorobenzo [b] thiophen-5-yl)] ethoxyacetic acid (No. 5-35) and 1.05 g of 1- (4-methoxybenzyl) piperazine Suspend in 8 ml of N-dimethylformamide, add 0.81 ml of diphenyl phosphate azide and 1.75 ml of triethylamine, and stir at room temperature for 18 hours. 10 ml of water and 10 ml of ethyl acetate are added to the reaction mixture, and the organic layer is separated. The aqueous layer is extracted with 5 ml of ethyl acetate, combined with the previously separated organic layer, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. If the solvent is distilled off under reduced pressure, oily 2- [2- (6-fluorobenzo [b] thiophen-5-yl) ethoxy] -1- [4- (4-methoxybenzyl) piperazino] -1- 1.43 g of ethanone (No.9-1) is obtained.
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.0-2.6 (4H, m), 3.04 (2H, t, J = 6Hz), 3.39 (2H, s), 3.3-4.0 (6H, m) 3.80 (3H, s), 4.16 (2H, s), 6.7-7.8 (8H, m)
[0118]
In the same manner, the following compound is obtained.
No.9-2: 1- (4-Benzhydrylpiperazino) -2- [2- (1-naphthyl) ethoxy] -1-ethanone
No.9-3: 2- (2-Benzo [b] thiophen-7-ylethoxy) -1- [4- (4-methoxybenzyl) piperazino] -1-ethanone
No.9-4: 2- [2- (2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) ethoxy] -1- [4- (4-methoxybenzyl) piperazino] -1-ethanone
No.9-5: 2- (2-Benzo [b] thiophen-4-ylethoxy) -1- [4- (4-methoxybenzyl) piperazino] -1-ethanone
No.9-6: 2- (2-Benzo [b] thiophen-6-ylethoxy) -1- [4- (4-methoxybenzyl) piperazino] -1-ethanone
No.9-7: 1- [4- (4-Methoxybenzyl) piperazino] -2- [2- (2-methyl-1,3-benzothiazol-5-yl) ethoxy] -1-ethanone
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.0-2.8 (4H, m), 2.96 (3H, s), 3.03 (2H, t, J = 6Hz), 3.3-3.7 (4H, m), 3.34 (2H, s), 3.80 (3H , s), 3.7-3.9 (2H, m), 4.13 (2H, s), 6.7-7.0 (2H, m), 7.0-7.4 (2H, m), 7.6-7.9 (2H, m), 8.01 (1H , brs)
No.9-8: 1- [4- (4-Methoxybenzyl) piperazino] -2- (phenethyloxy) -1-ethanone
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.0-2.6 (4H, m), 2.89 (2H, t, J = 6Hz), 3.2-3.9 (6H, m), 3.40 (2H, s), 3.77 (3H, s), 4.10 (2H) , s), 6.7-7.6 (9H, m)
No.9-9: 2- [2- (2,3-Dihydro-1H-5-indenyl) ethoxy] -1- [4- (4-methoxybenzyl) piperazino] -1-ethanone
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.7-2.5 (6H, m), 2.86 (4H, t, J = 7Hz), 2.87 (4H, t, J = 7Hz), 3.2-3.9 (4H, m), 3.41 (2H, s) , 3.78 (3H, s), 4.12 (2H, s), 6.7-7.4 (6H, m)
[0119]
No.9-10: 2-[(2,4-Dichlorophenethyl) oxy] -1- [4- (4-methoxybenzyl) piperazino] -1-ethanone
No.9-11: 2-[(2,4-Difluorophenethyl) oxy] -1- [4- (4-methoxybenzyl) piperazino] -1-ethanone
No.9-12: 1- [4- (4-Methoxybenzyl) piperazino] -2- [2- (2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl) ethoxy] -1-ethanone
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.1-2.5 (4H, m), 3.12 (2H, t, J = 6Hz), 3.2-3.7 (4H, m), 3.35 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.92 (2H , t, J = 6Hz), 4.16 (2H, s), 6.83 (2H, d, J = 8Hz), 7.05 (1H, s), 7.15 (2H, d, J = 8Hz), 7.3-7.6 (3H, m), 7.8-8.1 (2H, m)
No.9-13: 1- [4- (4-Methoxybenzyl) piperazino] -2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl) oxy] -1-ethanone
No.9-14: 2- (2-Benzo [b] thiophen-2-ylethoxy) -1- [4- (4-methoxybenzyl) piperazino] -1-ethanone
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.0-2.7 (4H, m), 3.0-3.7 (6H, m), 3.45 (2H, s), 3.7-4.0 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.19 (2H, s) ), 6.7-8.4 (9H, m)
No.9-15: 2- (2-Benzo [b] thiophen-3-ylethoxy) -1- [4- (4-methoxybenzyl) piperazino] -1-ethanone
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.0-2.7 (4H, m), 3.10 (2H, t, J = 6Hz), 3.3-3.7 (4H, m), 3.37 (2H, s), 3.7-3.9 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.18 (2H, s), 6.7-8.1 (9H, m)
[0120]
Example 9 (2)
Dissolve 1.43 g of 2- [2- (6-fluorobenzo [b] thiophen-5-yl) ethoxy] -1- [4- (4-methoxybenzyl) piperazino] -1-ethanone in 14 ml of diethylene glycol dimethyl ether, After adding 0.36 g of sodium borohydride, the mixture is cooled with ice, and 1.55 ml of boron trifluoride diethyl ether complex is added dropwise. Next, after stirring at room temperature for 4 hours, 5.24 ml of 6 mol / L hydrochloric acid is added dropwise and stirred at 90-100 ° C. for 40 minutes. Cool to room temperature, add 30 ml of water and 15 ml of chloroform, adjust to pH 13 with 5 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, and separate the organic layer. The aqueous layer is extracted with 7 ml of chloroform, combined with the previously separated organic layer, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by column chromatography (eluent; chloroform: acetone = 50: 1-30: 1) to give oily 1- {2- [2- ( 0.78 g of 6-fluorobenzo [b] thiophen-5-yl) ethoxy] ethyl} -4- (4-methoxybenzyl) piperazine is obtained.
[0121]
Example 9 (3)
1- {2- [2- (6-Fluorobenzo [b] thiophen-5-yl) ethoxy] ethyl} -4- (4-methoxybenzyl) piperazine (0.71 g) was dissolved in 5 ml of ethyl acetate, and 2.28 at room temperature. Add 2.18 ml of mol / L dry hydrogen chloride-ethyl acetate solution. Then 3 ml of ethanol is added and left at room temperature for 6 hours. The precipitated crystals were collected by filtration to give 1- {2- [2- (6-fluorobenzo [b] thiophen-5-yl) ethoxy] ethyl} -4- (4-methoxybenzyl) piperazine dihydrochloride (No .100) 0.73g is obtained.
Melting point: 237.5-240 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2336,1515,1456,1248
Example 10
In the same manner as in Examples 9 (2) and (3), the compounds in Table 27 and Table 28 are obtained.
[0122]
[Table 27]

[0123]
[Table 28]

[0124]
The compound names and physical property values of Table 27 and Table 28 are shown below.
No.101: 2- (4-Benzhydrylpiperazino) ethyl [2- (1-naphthyl) ethyl] ether dihydrochloride
IR (KBr) cm ^-1 : 2361,2211,1455,1124,774,705
No.102: 1- [2- (2-Benzo [b] thiophen-7-ylethoxy) ethyl] -4- (4-methoxybenzyl) piperazine dihydrochloride
Melting point: 233.1-234.8 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2421,1516,1257,1028
No.103: 1- {2- [2- (2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) ethoxy] ethyl} -4- (4-methoxybenzyl) piperazine dihydrochloride
Melting point: 216.5-218.5 ℃
IR (KBr) cm ^-1 : 2367,1509,1256,1072
No.104: 1- [2- (2-Benzo [b] thiophen-4-ylethoxy) ethyl] -4- (4-methoxybenzyl) piperazine dihydrochloride
Melting point: 236.5-238 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2375,1517,1251,763
No.105: 1- [2- (2-Benzo [b] thiophen-6-ylethoxy) ethyl] -4- (4-methoxybenzyl) piperazine dihydrochloride
Melting point: 235-236.5 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2373,1614,1517,1251
No.106: 5- (2- {2- [4- (4-methoxybenzyl) piperazino] ethoxy} ethyl) -2-methyl-1,3-benzothiazole dihydrochloride
Melting point: 242.5-243.5 ℃
IR (KBr) cm ^-1 : 2367,1517,1255
No.107: 1- (4-Methoxybenzyl) -4- [2- (phenethyloxy) ethyl] piperazine dihydrochloride
Melting point: 223-225 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2376,1517,1250,1034
No.108: 1- {2- [2- (2,3-dihydro-1H-5-indenyl) ethoxy] ethyl} -4- (4-methoxybenzyl) piperazine dihydrochloride
Melting point: 234-236 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2370,1517,1250,1125
No.109: 1- {2-[(2,4-dichlorophenethyl) oxy] ethyl} -4- (4-methoxybenzyl) piperazine dihydrochloride
Melting point: 220-222 ° C (decomposition)
IR (KBr) cm ^-1 : 2362,1514,1475,1248
[0125]
No.110: 1- {2-[(2,4-difluorophenethyl) oxy] ethyl} -4- (4-methoxybenzyl) piperazine dihydrochloride
Melting point: 223-225.5 ℃ (decomposition)
IR (KBr) cm ^-1 : 2363,1614,1507,1251,1127
No.111: 4- (2- {2- [4- (4-methoxybenzyl) piperazino] ethoxy} ethyl) -2-phenyl-1,3-thiazole dihydrochloride
Melting point: 230-231 ° C (decomposition)
IR (KBr) cm ^-1 : 2365,1516,1439,1254
No.112: 1- (4-methoxybenzyl) -4- {2-[(3,4,5-trimethoxyphenethyl) oxy] ethyl} piperazine dihydrochloride
Melting point: 219-220.5 ℃
IR (KBr) cm ^-1 : 2416,1588,1514,1245,1121
No.113: 1- [2- (2-Benzo [b] thiophen-2-ylethoxy) ethyl] -4- (4-methoxybenzyl) piperazine dihydrochloride
Melting point: 244.5-245.5 ℃ (decomposition)
IR (KBr) cm ^-1 : 2387,1518,1251
No.114: 1- [2- (2-Benzo [b] thiophen-3-ylethoxy) ethyl] -4- (4-methoxybenzyl) piperazine dihydrochloride
Melting point: 230-230.5 ℃
IR (KBr) cm ^-1 : 2368,1516,1250
[0126]
Example 11 (1)
0.3 g of 3-benzo [b] thiophen-5-yl-1-propanol is suspended in 1 ml of toluene and 1.5 ml of 50% (W / V) aqueous sodium hydroxide, and 1- (2-chloroethyl) is added to this suspension. Add 0.75 g of -4- (4-methoxybenzyl) piperazine dihydrochloride and 0.05 g of tetra n-butylammonium hydrogen sulfate, and reflux for 6 hours. After introducing the reaction mixture into a mixture of 10 ml of water and 10 ml of ethyl acetate, the organic layer is separated. Further, the aqueous layer is extracted with 5 ml of ethyl acetate, combined with the previously collected organic layer, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography (eluent: n-hexane: ethyl acetate = 1: 1 to chloroform: methanol = 20: 1) to give an oily 1- 0.65 g of [2- (3-benzo [b] thiophen-5-yl-1-propoxy) ethyl] -4- (4-methoxybenzyl) piperazine is obtained.
[0127]
Example 11 (2)
0.65 g of 1- [2- (3-benzo [b] thiophen-5-yl-1-propoxy) ethyl] -4- (4-methoxybenzyl) piperazine was dissolved in 5 ml of ethanol, and 2.3 mol / L was added to this solution. Add 1.3 ml of dry hydrogen chloride-ethyl acetate solution and stir at room temperature for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration to give 1- [2- (3-benzo [b] thiophen-5-yl-1-propoxy) ethyl] -4- (4-methoxybenzyl) piperazine dihydrochloride (No. 115 ) 0.40g is obtained.
Melting point: 230-234.5 ℃
IR (KBr) cm ^-1 : 2370,1516,1438,1252,1029
Example 12
The compounds of Table 29 are obtained in the same manner as in Examples 11 (1) and (2).
[0128]
[Table 29]

[0129]
The compound names and physical property values in Table 29 are shown below.
No.116: 1- [2- (2-Benzo [b] thiophen-7-ylethoxy) ethyl] -4- (3-methoxybenzyl) piperazine dihydrochloride
Melting point: 228.4-230.4 ℃
IR (KBr) cm ^-1 : 2424,1451,1437,1270
No.117: 6- (2- {2- [4- (4-methoxybenzyl) piperazino] ethoxy} ethyl) quinoline dihydrochloride
Melting point: 228-230 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 3406,2365,1612,1516,1255
No.118: 1- (4-Methoxybenzyl) -4- {2- [2- (biphenyl-3-yl) ethoxy] ethyl} piperazine dihydrochloride
Melting point: 235.5-236.5 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2365,1516,1256,756
No.119: 1- (4-Methoxybenzyl) -4- (2-{[4- (5-pyrimidyl) phenethyl] oxy} ethyl) piperazine trihydrochloride
Melting point: 245-247.5 ℃
IR (KBr) cm ^-1 : 2366,1613,1516,1252
No.120: 1- (4-Methoxybenzyl) -4- (2-{[4- (3-pyridyl) phenethyl] oxy} ethyl) piperazine trihydrochloride
Melting point: 245.5-248 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2362,1614,1516,1266
No.121: 2- (4-Benzhydrylpiperazino) ethyl [5- (2-naphthyl) pentyl] ether dihydrochloride
Melting point: 186.5-188.5 ℃
IR (KBr) cm ^-1 : 3420,2934,2360,1456,706
No.122: 2- (4-Benzhydrylpiperazino) ethyl [3- (2-naphthyl) propyl] ether dihydrochloride
Melting point: 186-188 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 3421,2344,1456,1125,704
[0130]
Example 13
11.7 g of 2-benzo [b] thiophen-5-yl-1-ethanol is suspended in 60 ml of toluene and 60 ml of 50% (W / V) aqueous sodium hydroxide, and 4- {2-[(methyl Add 26.37 g of (sulfonyl) oxy] ethyl} -1-piperazinecarboxylic acid tert-butyl ester and 3.35 g of tetra n-butylammonium hydrogen sulfate and reflux for 3 hours. The reaction mixture is introduced into a mixed solution of 120 ml of toluene and 200 ml of water, and the organic layer is separated. Further, the aqueous layer is extracted with 40 ml of toluene, combined with the previously separated organic layer, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous potassium carbonate. When the solvent is distilled off under reduced pressure, 37.87 g of 4- [2- (benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] -1-piperazinecarboxylic acid tert-butyl ester (No. 123) is obtained.
[0131]
Example 14
In the same manner as in Example 13, the following compound is obtained.
No.124: 4- {2- [2- (2-naphthyl) ethoxy] ethyl} -1-piperazinecarboxylic acid tert-butyl ester
No.125: 4- [2- (Benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] -1-piperidinecarboxylic acid tert-butyl ester
NMR (CDCl _Three ) δ value: 0.7-1.9 (6H, m), 1.45 (9H, s), 2.3-2.8 (3H, m), 2.97 (2H, t, J = 7Hz), 3.46 (2H, t, J = 6Hz) , 3.66 (2H, t, J = 7Hz), 3.8-4.2 (2H, m), 7.0-7.9 (5H, m)
[0132]
Example 15
4.88 ml of a 1.86 mol / L dry hydrogen chloride-ethanol solution is added to 0.47 g of 4- [2- (benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] -1-piperazinecarboxylic acid tert-butyl ester. After standing at room temperature for 1 day, the precipitated crystals are collected by filtration to obtain 0.35 g of 2- (benzo [b] thiophen-5-yl) ethyl (2-piperazinoethyl) ether dihydrochloride (No. 126).
IR (KBr) cm ^-1 : 3448,2714,1590,1125,703
Example 16
Analogously to Example 15, the compounds in Table 30 are obtained.
[0133]
[Table 30]

[0134]
The compound names and physical property values in Table 30 are shown below.
No.127: 2- (2-naphthyl) ethyl (2-piperazinoethyl) ether
IR (KBr) cm ^-1 : 3438,2398,1648,1428,1126
No.128: 2-Benzo [b] thiophen-5-ylethyl [2- (4-piperidyl) ethyl] ether
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.3-2.0 (6H, m), 2.4-3.0 (3H, m), 2.89 (2H, t, J = 7Hz), 3.2-3.5 (4H, m), 3.66 (2H, t, J = 7Hz), 7.1-7.9 (5H, m), 9.40 (1H, brs)
[0135]
Example 17
1.0 g of 2- (benzo [b] thiophen-5-yl) ethyl (2-piperazinoethyl) ether dihydrochloride is dissolved in 10 ml of N, N-dimethylformamide, and 0.50 g of 3-methoxybenzoic acid is added to this solution. . To this mixture, 0.71 ml of diphenyl phosphate azide and 1.92 ml of triethylamine are successively added dropwise and stirred at room temperature for 1 hour. After adding 10 ml of ethyl acetate and 10 ml of ice water to the reaction mixture, the organic layer is separated. Further, the aqueous layer is extracted with 5 ml of ethyl acetate, and the extract is combined with the previously separated organic layer, washed with saturated brine, and dried over anhydrous potassium carbonate. When the solvent is distilled off under reduced pressure, 0.71 g of {4- [2- (2-benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] piperazino} (3-methoxyphenyl) methanone (No. 129) is obtained.
Similarly, the compounds of Table 31 and Table 32 are obtained.
[0136]
[Table 31]

[0137]
[Table 32]

[0138]
The compound names and physical property values in Table 31 and Table 32 are shown below.
No.130: (3-Fluorophenyl) (4- {2- [2- (2-naphthyl) ethoxy] ethyl} piperazino) methanone
No.131: {4- [2- (2-Benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] piperazino} (3,4-dimethoxyphenyl) methanone
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.3-2.6 (8Hm), 2.60 (2H, t, J = 4Hz), 3.00 (2H, t, J = 6Hz), 3.58 (2H, t, J = 4Hz), 3.72 (2H, t, J = 6Hz), 3.91 (6H, s), 6.8-7.9 (8H, m)
No.132: {4- [2- (2-Benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] piperazino} (3-fluorophenyl) methanone
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.0-4.2 (16H, m), 6.8-8.2 (9H, m)
No.133: {4- [2- (2-Benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] piperazino} (2,4-dimethoxyphenyl) methanone
No. 134: (3,4-dimethoxyphenyl) (4- {2- [2- (2-naphthyl) ethoxy] ethyl} piperazino) methanone
No.135: (2,4-Dimethoxyphenyl) (4- {2- [2- (2-naphthyl) ethoxy] ethyl} piperazino) methanone
No.136: {4- [2- (2-Benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] piperazino} (4-hydroxyphenyl) methanone
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.3-3.1 (8H, m), 3.4-3.9 (8H, m), 6.7-8.1 (9H, m)
No.137: {4- [2- (2-Benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] piperazino} (3,5-dimethoxyphenyl) methanone
No.138: (4-Methoxyphenyl) (4- {2- [2- (2-naphthyl) ethoxy] ethyl} piperazino) methanone
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.3-3.6 (4H, m), 2.60 (2H, t, J = 6Hz), 3.02 (2H, t, J = 6Hz), 3.4-3.8 (8H, m), 3.85 (3H, s) , 6.8-7.0 (2H, m), 7.1-7.5 (5H, m), 7.6-7.9 (4H, m)
No.139: {4- [2- (2-Benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] piperazino} (4-methoxyphenyl) methanone
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.3-2.6 (4H, m), 2.59 (2H, t, J = 6Hz), 2.99 (2H, t, J = 6Hz), 3.4-3.8 (8H, m), 3.84 (3H, s) , 6.8-7.0 (2H, m), 7.1-7.5 (5H, m), 7.6-7.9 (2H, m)
[0139]
Example 18
{4- [2- (2-Benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] piperazino} (4-methoxyphenyl) methanone was prepared in the same manner as in Example 5 (6) by {4- [2- ( 2-Benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] piperazino} (4-methoxyphenyl) methanone hydrochloride (No. 140) is obtained.
Melting point: 159-160 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2426,1635,1247
In the same manner, the following compound is obtained.
No.141: (4-Methoxyphenyl) (4- {2- [2- (2-naphthyl) ethoxy] ethyl} piperazino) methanone hydrochloride
Melting point: 159-161 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2424,1633,1460,1422,1249
[0140]
Example 19 (1)
{4- [2- (2-Benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] piperazino} (3-methoxyphenyl) methanone 0.71 g was dissolved in 9 ml of tetrahydrofuran, and this solution was combined with 0.32 g of sodium borohydride and Add 1.36 ml of boron trifluoride-diethyl ether complex. The mixture is refluxed for 5 hours 15 minutes. After cooling to room temperature, 5 ml of 6 mol / L hydrochloric acid is added and refluxed for 30 minutes. After cooling to room temperature, 20 ml of ethyl acetate is added and the pH is adjusted to 10.5 with a 5 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, and then the organic layer is separated. Further, the aqueous layer is extracted with 5 ml of ethyl acetate, and the extract is combined with the previously separated organic layer, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous potassium carbonate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography (eluent: chloroform: methanol = 50: 0 to 40: 1) to give oily 1- [2- (2-benzo [b] 0.49 g of thiophen-5-ylethoxy) ethyl] -4- (3-methoxybenzyl) piperazine is obtained.
[0141]
Example 19 (2)
1- [2- (2-Benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] -4- (3-methoxybenzyl) piperazine was prepared in the same manner as in Example 3 (3). -Benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] -4- (3-methoxybenzyl) piperazine dihydrochloride (No. 142) is obtained.
Melting point: 230-232 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2360,1457,1269,1128,702
Example 20
In the same manner as in Examples 19 (1) and (2), the compounds in Table 33 are obtained.
[0142]
[Table 33]

[0143]
The compound names and physical property values in Table 33 are shown below.
No.143: 1- [2- (2-Benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] -4- (2,4-dimethoxybenzyl) piperazine dihydrochloride
Melting point: 202-204 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2367,1616,1128
No.144: 2-Benzo [b] thiophen-5-ylethyl {2- [4- (3-fluorobenzyl) piperazino] ethyl} ether dihydrochloride
Melting point: 238-243 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2366,1447,1127,702
No.145: 1- [2- (2-Benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] -4- (3,4-dimethoxybenzyl) piperazine dihydrochloride
Melting point: 247-249 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2362,1269,1160,1026
No.146: 1- [2- (2-Benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] -4- (3,5-dimethoxybenzyl) piperazine dihydrochloride
Melting point: 203-204 ℃
IR (KBr) cm ^-1 : 2368,1599,1202,1152
No.147: 2- [4- (3-Fluorobenzyl) piperazino] ethyl [2- (2-naphthyl) ethyl] ether dihydrochloride
Melting point: 250.5-253.5 ℃
IR (KBr) cm ^-1 : 2361,1450,1103,749
No.148: 1- (3,4-Dimethoxybenzyl) -4- {2- [2- (2-naphthyl) ethoxy] ethyl} piperazine dihydrochloride
Melting point: 258.5-260 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 3383,2619,1621,1215
No.149: 1- (2,4-Dimethoxybenzyl) -4- {2- [2- (2-naphthyl) ethoxy] ethyl} piperazine dihydrochloride
Melting point: 186-187 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2366,1269,1100,1027
[0144]
Example 21
The compound obtained in the same manner as in Example 19 (1) is obtained in the same manner as in Example 8 to obtain the following compound.
No.150: 4-({4- [2- (2-Benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] piperazino} methyl) phenol oxalate
Melting point: 200-202.5 ℃ (decomposition)
IR (KBr) cm ^-1 : 3396,2550,1616,1179,1116
No.151: 4- [2- (2-Benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] -1- (3-methoxybenzyl) piperidine oxalate
Melting point: 189.3-190.4 ℃
IR (KBr) cm ^-1 : 1734,1470,1114
[0145]
Example 22 (1)
0.7 g of 2- (benzo [b] thiophen-5-yl) ethyl (2-piperazinoethyl) ether dihydrochloride is dissolved in 7.0 ml of N, N-dimethylformamide, and 0.34 g of 4-chlorobenzyl chloride and Add 0.88 g of anhydrous potassium carbonate and stir at 50 ° C. for 1.5 hours. The reaction mixture is introduced into a mixture of 10 ml of ethyl acetate and 10 ml of ice water, and the organic layer is separated. Further, the aqueous layer is extracted with 5 ml of ethyl acetate, and the extract is combined with the previously separated organic layer, washed with saturated brine, and dried over anhydrous potassium carbonate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography (eluent: chloroform to chloroform: ethanol = 50: 1) to give oily 2-benzo [b] thiophen-5-ylethyl. 0.49 g of {2- [4- (4-chlorobenzyl) piperazino] ethyl} ether is obtained.
[0146]
Example 22 (2)
2-Benzo [b] thiophen-5-ylethyl {2- [4- (4-chlorobenzyl) piperazino] ethyl} ether was treated in the same manner as in Example 3 (3) to give 2-benzo [b] thiophene-5 -Ileethyl {2- [4- (4-chlorobenzyl) piperazino] ethyl} ether dihydrochloride (No. 152) is obtained.
Melting point: 236-238 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2361,1127,704
Example 23
In the same manner as in Examples 22 (1) and (2), the compounds in Table 34 are obtained.
[0147]
[Table 34]

[0148]
The compound names and physical property values in Table 34 are shown below.
No.153: 2-Benzo [b] thiophen-5-ylethyl {2- [4- (4-fluorobenzyl) piperazino] ethyl} ether
Melting point: 173-175 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2361,1606,1514,1228
No.154: 4-({4- [2- (2-Benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] piperazino} methyl) benzonitrile dihydrochloride
Melting point: 242-244 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2364,1446,1127
No.155: 1- [2- (2-Benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] -4- (2-methoxybenzyl) piperazine dihydrochloride
Melting point: 169-172 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2361,1436,1264,1122
No.156: 2-Benzo [b] thiophen-5-ylethyl {2- [4- (4-methylbenzyl) piperazino] ethyl} ether dihydrochloride
Melting point: 246-248 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2359,1444,1126
No.157: 1- (4-Methoxybenzyl) -4- {2- [2- (2-naphthyl) ethoxy] ethyl} piperazine dihydrochloride
Melting point: 235-236 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2374,1518,1268,1250
No.158: 2-Benzo [b] thiophen-5-ylethyl {2- [4- (4-chlorobenzyl) piperazino] ethyl} ether dihydrochloride
Melting point: 234-236 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 2366,1446,1127,702
No.159: 4- [2- (2-Benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] -1- (4-methoxybenzyl) piperidine hydrochloride
Melting point: 138-139.2 ℃
IR (KBr) cm ^-1 : 2930,1516,1252,1116,830
[0149]
Reference example 1
(1) 1.41 g of 60% (W / W) sodium hydride is suspended in 40 ml of tetrahydrofuran, and 6.67 ml of ethyl diethylphosphonoacetate is added dropwise at 10 ° C. to the suspension, followed by stirring at 10 ° C. for 45 minutes. Next, 15 ml of 2-naphthaldehyde in tetrahydrofuran is added dropwise to the reaction mixture at 5 to 10 ° C., followed by stirring at 10 ° C. for 30 minutes. 50 ml of water and 50 ml of ethyl acetate are added to the reaction mixture, and the organic layer is separated. The separated organic layer is washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. If the solvent is distilled off under reduced pressure, 6.97 g of ethyl (E) -3- (2-naphthyl) -2-propenoate as colorless crystals is obtained.
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.36 (3H, t, J = 7Hz), 4.29 (2H, q, J = 7Hz), 6.54 (1H, d, J = 16Hz), 7.3-8.1 (7H, m)
(2) Dissolve 6.15 g of ethyl (E) -3- (2-naphthyl) -2-propenoate in 60 ml of ethanol, add 0.62 g of 5% (W / W) palladium-carbon, and in a hydrogen atmosphere at room temperature. Stir for 5 hours. Subsequently, the reaction mixture is filtered, and the solvent is distilled off from the obtained filtrate under reduced pressure to obtain 6.81 g of oily ethyl 3- (2-naphthyl) propanoate.
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.22 (3H, t, J = 7Hz), 2.70 (2H, t, J = 7Hz), 3.11 (2H, t, J = 7Hz), 4.13 (2H, q, J = 7Hz), 7.2- 8.0 (7H, m)
(3) Dissolve 0.34 g of ethyl 3- (2-naphthyl) propanoate in 5 ml of tetrahydrofuran, add 0.08 g of lithium aluminum hydride to the solution under ice-cooling, add 1 hour under ice-cooling, and further 30 minutes at room temperature. Stir. Under ice-cooling, 0.4 ml of a saturated aqueous ammonium chloride solution is added dropwise to the reaction solution, and then sodium sulfate is added and stirred at room temperature for 30 minutes. Insolubles are removed from the reaction mixture by filtration, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography (eluent: n-hexane to n-hexane: ethyl acetate = 20: 1) to give 0.24 g of oily 3- (2-naphthyl) -1-propanol (No .S1-1) is obtained.
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.7-2.4 (3H, m), 2.83 (2H, t, J = 7Hz), 3.65 (2H, t, J = 7Hz), 7.2-8.0 (7H, m)
In the same manner, the following compound is obtained.
No.S1-2: 3-Benzo [b] thiophen-5-yl-1-propanol
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.4-2.1 (3H, m), 2.80 (2H, t, J = 7Hz), 3.64 (2H, t, J = 7Hz), 6.8-8.0 (5H, m)
[0150]
Reference Example 2 (1)
After dissolving 6.5 g of 3- (2-naphthyl) propanoic acid ethyl ester in 65 ml of tetrahydrofuran and adding dropwise 31.7 ml of 1.0 M diisobutylaluminum hydride-toluene solution at −70 ° C. over 20 minutes, Stir for hours. 100 ml of ice water and 50 ml of ethyl acetate are added to the reaction mixture, and the pH is adjusted to 1.0 with a 6 mol / L aqueous hydrochloric acid solution, and then the organic layer is separated. The separated organic layer is washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by column chromatography (eluent: n-hexane: ethyl acetate = 10: 1 to 5: 1) to give oily 3- (2-naphthyl). ) -2-Propanal 3.57g is obtained.
IR (neat) cm ^-1 : 3053,1724,817,747
[0151]
Reference example 2 (2)
Using 3- (2-naphthyl) -2-propanal, 5- (2-naphthyl) -1-pentanol (No. S2-1) was prepared in the same manner as in Reference Examples 1 (2) and (3). obtain.
NMR (CDCl _Three ) δ value: 0.7-2.0 (7H, m), 2.80 (2H, t, J = 7Hz), 3.63 (2H, t, J = 6Hz), 6.8-8.0 (7H, m)
[0152]
Reference Example 3 (1)
Under a nitrogen atmosphere, 75.0 g of (methoxymethyl) triphenylphosphonium chloride was suspended in 750 ml of tetrahydrofuran, 30.7 ml of diisopropylamine was added to this suspension, and then 136 ml of a 1.61 M n-butyllithium-hexane solution at −50 ° C. Is added dropwise and stirred at room temperature for 30 minutes. Next, a solution of 26.1 g of benzo [b] thiophene-5-carbaldehyde dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran is added dropwise to the reaction mixture at −50 ° C., and then left overnight at room temperature. The reaction mixture is introduced into a mixture of 1000 ml of water and 1000 ml of ethyl acetate, and the organic layer is separated. Further, the aqueous layer is extracted with 200 ml of ethyl acetate, and the solvent is distilled off under reduced pressure together with the previously separated organic layer. Ethyl acetate 500 ml and saturated brine 500 ml are added to the obtained residue, and the organic layer is separated and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography (eluent: n-hexane to n-hexane: ethyl acetate = 20: 1) to give oily 2-benzo [b] 38.0 g of thiophen-5-yl-1-ethenyl methyl ether are obtained.
NMR (CDCl _Three ) δ value: 3.48 (1.5H, s), 3.55 (1.5H, s), 5.15 (0.5H, d, J = 7Hz), 5.67 (0.5H, brs), 5.82 (0.5H, brs), 5.94 ( 0.5H, d, J = 7Hz), 6.8-7.3 (2H, m), 7.3-8.0 (3H, m)
[0153]
Reference Example 3 (2)
Suspend 37.8 g of 2-benzo [b] thiophen-5-yl-1-ethenyl methyl ether in a mixture of 270 ml of dioxane and 190 ml of water, add 1.95 g of sulfuric acid to the suspension and reflux for 50 minutes. Further, 1.95 g of sulfuric acid is added to the reaction mixture and refluxed for 1 hour and 20 minutes. The reaction mixture is then introduced into a mixture of 1250 ml of water and 1000 ml of ethyl acetate, and the organic layer is separated. Further, the aqueous layer is extracted with 100 ml of ethyl acetate, combined with the previously collected organic layer and washed with saturated brine, and then the organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate. If the solvent is distilled off under reduced pressure, 34.8 g of 2-benzo [b] thiophen-5-ylacetaldehyde is obtained.
[0154]
Reference Example 3 (3)
2-Benzo [b] thiophen-5-ylacetaldehyde (34.7 g) is dissolved in methanol (175 ml). To this solution, 1.87 g of sodium borohydride is added in portions under ice cooling, and the mixture is stirred under ice cooling for 1 hour. The reaction mixture is introduced into a mixture of 250 ml of water and 200 ml of ethyl acetate, adjusted to pH 2.0 with 6 mol / L hydrochloric acid, and the organic layer is separated. Further, the aqueous layer is extracted with 40 ml of ethyl acetate, combined with the previously collected organic layer and washed with saturated brine, and then the organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the obtained residue is recrystallized with a mixed solution of ethyl ether and n-hexane to obtain 17.0 g of 2-benzo [b] thiophen-5-yl-1-ethanol. Furthermore, if the recrystallized residue is purified by column chromatography (eluent: n-hexane: ethyl acetate = 5: 1 to 2: 1), 2-benzo [b] thiophen-5-yl-1-ethanol ( No. S3-1) 9.5g is obtained.
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.93 (1H, brs), 3.00 (2H, t, J = 7Hz), 3.85 (2H, t, J = 7Hz), 7.0-7.5 (3H, m), 7.5-8.0 (2H, m)
[0155]
Reference Example 3 In the same manner as in (1), (2) and (3), the following compound is obtained.
No.S3-2: 2-Benzo [b] thiophen-6-yl-1-ethanol
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.69 (1H, brs), 2.95 (2H, t, J = 6Hz), 3.87 (2H, t, J = 6Hz), 7.1-7.5 (3H, m), 7.6-7.9 (2H, m)
No.S3-3: 2-Benzo [b] thiophen-4-yl-1-ethanol
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.60 (1H, brs), 3.21 (2H, t, J = 7Hz), 3.94 (2H, brs), 7.1-7.9 (5H, m) No.S3-4: 2-Benzo [b] thiophene -7-yl-1-ethanol
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.52 (1H, brs), 3.16 (2H, t, J = 6Hz), 4.02 (2H, t, J = 6Hz), 7.0-8.0 (5H, m)
No.S3-5: 2-Benzo [b] thiophen-3-yl-1-ethanol
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.90 (1H, brs), 3.11 (2H, t, J = 6Hz), 3.95 (2H, t, J = 6Hz), 7.0-7.6 (2H, m), 7.21 (1H, s), 7.6 -8.0 (2H, m)
No.S3-6: 2-Benzo [b] thiophen-2-yl-1-ethanol
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.03 (1H, brs), 3.13 (2H, t, J = 6Hz), 3.92 (2H, t, J = 6Hz), 7.09 (1H, s), 7.1-7.5 (2H, m), 7.5 -8.1 (2H, m)
No.S3-7: 2- (6-Fluorobenzo [b] thiophen-5-yl) -1-ethanol
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.45 (1H, brs), 3.03 (2H, t, J = 6Hz), 3.8-4.1 (2H, m), 7.1-7.8 (5H, m) No.S3-8: 2- (1- Naphthyl) -1-ethanol
No.S3-9: 2- (6-Quinolyl) -1-ethanol
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.40 (1H, brs), 3.05 (2H, t, J = 6Hz), 3.98 (2H, t, J = 6Hz), 7.2-8.2 (5H, m), 8.80 (1H, dd, J = (4Hz, J = 1Hz)
No.S3-10: 2- (2-Methyl-1,3-benzothiazol-5-yl) -1-ethanol
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.80 (3H, s), 3.00 (2H, t, J = 6Hz), 3.93 (2H, t, J = 6Hz), 7.2 (1H, m), 7.6-7.9 (2H, m)
No.S3-11: 2- (2,3-dihydro-1H-5-indenyl) -1-ethanol
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.48 (1H, s), 1.8-2.3 (2H, m), 2.7-3.1 (6H, m), 3.84 (2H, t, J = 6Hz), 6.9-7.3 (3H, m)
No.S3-12: 2- (2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) -1-ethanol
NMR (CDCl _Three ) δ value: 2.04 (1H, brs), 2.75 (2H, t, J = 7Hz), 3.80 (2H, t, J = 7Hz), 4.23 (4H, s), 6.6-7.0 (3H, m)
No.S3-13: 2- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1-ethanol
NMR (CDCl _Three ) δ: 1.55 (1H, brs), 2.78 (2H, t, J = 7Hz), 3.81 (2H, t, J = 7Hz), 5.92 (2H, s), 7.6-7.9 (3H, m)
No.S3-14: 2- (Biphenyl-3-yl) -1-ethanol
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.52 (1H, brs), 2.94 (2H, t, J = 6Hz), 3.92 (2H, t, J = 6Hz), 7.1-7.8 (9H, m)
No.S3-15: 2- [4- (3-Pyridyl) phenyl] -1-ethanol
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.73 (1H, brs), 2.94 (2H, t, J = 6Hz), 3.92 (2H, t, J = 6Hz), 7.0-8.0 (6H, m), 8.56 (1H, dd, J = 5Hz, J = 1Hz), 8.79 (1H, d, J = 1Hz)
No.S3-16: 2- [4- (5-pyrimidinyl) phenyl] -1-ethanol
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.76 (1H, t, J = 7Hz), 2.95 (2H, t, J = 7Hz), 3.93 (2H, td, J = 7Hz, J = 7Hz), 7.2-7.8 (4H, m), 8.91 (2H, s), 9.17 (1H, s)
No.S3-17: 2- (2-Phenyl-1,3-thiazol-4-yl) -1-ethanol
[0156]
Formulation Example 1
2- [2- (4-Benzhydrylpiperazino) ethoxy] -1- (benzo [b] thiophen-5-yl) -1-ethanol dihydrochloride 11.5 g, partially pregelatinized starch 97 g (starch 1500: (Nihon Colorcon), 188.5 g of lactose (tablet: Megret), and 3 g of magnesium stearate sieved through a 32 mesh sieve are put into a high-speed agitation granulator (VG-01: Paulek), blade rotation speed 600 rpm, chopper Mix for 10 minutes at 3200 rpm. The mixed powder is filled into No. 1 capsules at 300 mg per capsule to obtain capsules.
Formulation Example 2
In the same manner as in Formulation Example 1, capsules of 2- (4-benzhydrylpiperazino) ethyl (2-benzo [b] furan-5-ylethyl) ether fumarate are obtained.
Formulation Example 3
2- [2- (4-Benzhydrylpiperazino) ethoxy] -1- (benzo [b] thiophen-5-yl) -1-ethanol dihydrochloride 23 g and lactose 66 g (tabletose: megure) were mixed. Sift through a power mill (PS-04S: Dalton) equipped with a 16 mesh sieve. To this sieved powder, 120 g of lactose, 120 g of crystalline cellulose (Avicel: Asahi Kasei) and 67 g of corn starch are added and mixed for 5 minutes. Add 4 g of magnesium stearate sieved with 32 mesh to the mixed powder and mix for 5 minutes to obtain powder for tableting. This powder is tableted by a rotary tableting machine (HP-18: Hata Tekko Co., Ltd.) with a punch having a diameter of 7.5 mm so that one tablet has a weight of 200 mg.
[0157]
Formulation Example 4
In the same manner as in Formulation Example 3, 2- (4-benzhydrylpiperazino) ethyl (2-benzo [b] furan-5-ylethyl) ether fumarate tablets are obtained.
Formulation Example 5
Dissolve 1.15 g of 2- [2- (4-benzhydrylpiperazino) ethoxy] -1- (benzo [b] thiophen-5-yl) -1-ethanol dihydrochloride in 10 liters of physiologic saline To do. The solution is filtered through a 0.22 μm membrane filter and dispensed into 100 ml sterilized glass bottles. Next, after closing with a rubber stopper, it is wound with an aluminum cap to obtain an injection.
Formulation Example 6
In the same manner as in Preparation Example 5, an injection of 2- (4-benzhydrylpiperazino) ethyl (2-benzo [b] furan-5-ylethyl) ether fumarate is obtained.
[0158]
【The invention's effect】
Since the compound of the present invention exhibits an excellent calcium antagonistic activity, it is useful as a medicament for treating ischemic encephalopathy, neurodegenerative diseases, cardiovascular diseases, mental diseases, epilepsy, convulsions, pain and the like.

Claims (1)

General formula

“ Wherein R ¹ represents a phenyl group, a naphthyl group, a pyridyl group, a benzofuranyl group or a benzothienyl group substituted with a group selected from an aryl group and a C _1-6 alkyloxy group ; R ² represents a hydrogen atom R ³ is the following formula

Wherein R ⁴ is a pyrrolidin-3-yl group substituted with an ar C _1-6 alkyl group ; R ⁵ is a C _1-6 alkyl group ; or R ⁴ , R ⁵ and they are attached. Substituted with a group selected from a halogen atom, a cyano group, a C _1-6 alkyl group _optionally substituted with a halogen atom, and a C _1-6 alkyloxy group formed together with a nitrogen atom Pyrrolidinyl substituted with a good C _1-6 alkyl, al C _1-6 alkyl, al C _2-6 alkenyl, aryl, al C _2-6 alkenoyl, aroyl, benzoisoxazolyl or benzodioxolylmethyl group , tetrahydropyridyl, piperidinyl, piperazinyl or homopiperazinyl a group) a group represented by:. m is 1 or 2; n is an integer from 2 to 6 , Respectively. "
Or an alkyl ether derivative thereof or a salt thereof .