JP4739695B2 - Process for producing 5-amino-1-substituted-1,2,4-triazole, and triazole derivative obtained by the process - Google Patents
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Description
本発明は、医薬、農薬等の中間体として有用な５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールの製造方法、及び該製造方法等により得られる５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールに関するものである。 The present invention relates to a method for producing 5-amino-1-substituted-1,2,4-triazole useful as an intermediate for pharmaceuticals, agricultural chemicals and the like, and 5-amino-1-substituted-1 obtained by the production method and the like. , 2,4-triazole.
５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールのうち、トリアゾール環の１位の水素原子がメチル基、又はベンジル基で置換された化合物は公知であるが、これら以外の５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールは新規の化合物である。トリアゾール環の１位の水素原子がメチル基で置換された５−アミノ−１−メチル−１，２，４−トリアゾールの合成法はこれまで開示されている。 Among 5-amino-1-substituted-1,2,4-triazoles, compounds in which the hydrogen atom at the 1-position of the triazole ring is substituted with a methyl group or a benzyl group are known. -1-Substituted-1,2,4-triazole is a novel compound. Methods for synthesizing 5-amino-1-methyl-1,2,4-triazole in which the hydrogen atom at the 1-position of the triazole ring is substituted with a methyl group have been disclosed so far.
非特許文献１には、Ｓ−メチルイソチオウレアとモノメチルヒドラジン硫酸塩から１−メチル―１―アミノグアニジン硫酸塩を中間体として合成し、該中間体を取り出した後、硝酸触媒存在下にギ酸と反応させ、次いで炭酸カリウムで処理することで５−アミノ―１―メチル―１，２，４―トリアゾールを得る方法が開示されている。また、非特許文献２には、硝酸の存在下に１−メチル―１―アミノグアニジン硫酸塩とギ酸を反応させて５−アミノ―１―メチル―１，２，４―トリアゾールを得、回収工程では反応液を中和後、濃縮乾固し、その乾固物をエタノール抽出により塩類と分離して、５−アミノ―１―メチル―１，２，４―トリアゾールを得ている。 Non-patent document 1 discloses that 1-methyl-1-aminoguanidine sulfate was synthesized as an intermediate from S-methylisothiourea and monomethylhydrazine sulfate, and after removing the intermediate, formic acid and A method is disclosed in which 5-amino-1-methyl-1,2,4-triazole is obtained by reacting and then treating with potassium carbonate. In Non-Patent Document 2, 5-amino-1-methyl-1,2,4-triazole is obtained by reacting 1-methyl-1-aminoguanidine sulfate with formic acid in the presence of nitric acid, and a recovery step. Then, after neutralizing the reaction solution, it is concentrated to dryness, and the dried product is separated from salts by extraction with ethanol to obtain 5-amino-1-methyl-1,2,4-triazole.
しかしながら、非特許文献１に記載の方法では、原料に異臭の強いＳ−メチルイソチオウレアを使用しているので、臭気対策が必要となる。また、反応生成物である５−アミノ―１―メチル―１，２，４―トリアゾールの回収方法についての記載はされていない。
また、非特許文献２に記載の方法では、後処理工程で反応液を中和後、濃縮乾固し、その乾固物をエタノール抽出により塩類と分離して、５−アミノ―１―メチル―１，２，４―トリアゾールを回収しているので、回収工程が煩雑な操作となっている。上記したような従来技術では、製造工程における中間体であるＳ−メチルイソチオウレアの臭気対策等が必要であるという問題点、または反応終了後に、水溶性の高い５−アミノ―１―メチル―１，２，４―トリアゾールと水溶性の副生塩との混合物から、５−アミノ―１―メチル―１，２，４―トリアゾールを分離回収する際に煩雑な操作が必要となるという問題点を有していた。
However, in the method described in Non-Patent Document 1, since S-methylisothiourea having a strong off-flavor is used as a raw material, measures against odor are required. Further, there is no description about a method for recovering 5-amino-1-methyl-1,2,4-triazole which is a reaction product.
In the method described in Non-Patent Document 2, the reaction solution is neutralized in the post-treatment step, concentrated and dried, and the dried product is separated from salts by extraction with ethanol to give 5-amino-1-methyl- Since 1,2,4-triazole is recovered, the recovery process is complicated. In the conventional technology as described above, it is necessary to take measures against odor of S-methylisothiourea, which is an intermediate in the production process, or 5-amino-1-methyl-1 having high water solubility after the reaction is completed. , 2,4-triazole and water-soluble by-product salt from the mixture of 5-amino-1-methyl-1,2,4-triazole is a complicated operation is required to separate and recover Had.
本発明の目的は上記課題を解決し、少ない工程で、生成物の回収が容易である工業的に有利な５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールの製造方法を提供することにある。また、本発明の他の目的は、医薬、農薬等の中間体として有用な新規な５−アミノ−１−置換−１，２，４−トリアゾールを提供することにある。 The object of the present invention is to provide an industrially advantageous method for producing 5-amino-1-substituted-1,2,4-triazole, which solves the above-mentioned problems and facilitates the recovery of the product with fewer steps. It is in. Another object of the present invention is to provide a novel 5-amino-1-substituted-1,2,4-triazole useful as an intermediate for pharmaceuticals, agricultural chemicals and the like.
本発明者らは、鋭意検討を行った結果、１−置換―１―アミノグアニジンにギ酸を作用させてホルミル化反応を行い、得られたホルミル化物を脱水環化後、反応液から晶析により生成物を回収することで、５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールを効率良く製造できることを見出し本発明の完成に至った。 As a result of intensive studies, the present inventors conducted a formylation reaction by allowing formic acid to act on 1-substituted-1-aminoguanidine, and after dehydrating cyclization of the resulting formylation product, crystallization from the reaction solution was performed. By recovering the product, it was found that 5-amino-1-substituted-1,2,4-triazole could be efficiently produced, and the present invention was completed.
すなわち、本発明の第一の態様は、式（１）
工程を含むことを特徴とする式（２）
前記第一の態様においては、更に下記の態様とすることが望ましい。
（１）ホルミル化反応（工程１）におけるギ酸の添加量が１−置換―１―アミノグアニジンに対するモル比で１．１〜２０倍であること
That is, the first aspect of the present invention is the formula (1).
Formula (2) characterized by including a process
In the first aspect, it is desirable to further make the following aspects.
(1) The amount of formic acid added in the formylation reaction (step 1) is 1.1 to 20 times in terms of molar ratio to 1-substituted-1-aminoguanidine.
本発明の第二の態様は、最初にシアナミドと式Ｒ１ＮＨＮＨ２{Ｒ１は式(１)中のＲ１と同じである。}で表される置換ヒドラジンとを無機酸の存在下に反応させて式(１)
工程を含むことを特徴とする式（２）
無機酸が塩酸または硫酸であり、且つ、該無機酸の使用量が置換ヒドラジンに対する当量比で０．６〜１．０倍であり、晶析を、工程２で生成した副生塩の塩析により行うことを特徴とする前記製造方法に関する。
前記第二の態様においては、更に下記の態様とすることが望ましい。
（１）ホルミル化反応（工程１）におけるギ酸の添加量が置換ヒドラジン（Ｒ１ＮＨＮＨ２）に対するモル比で１．１〜２０倍であること
A second aspect of the present invention, first and cyanamide formula R 1 NHNH 2 {R 1 is the same as R 1 in the formula (1). } Is reacted with a substituted hydrazine represented by the formula (1) in the presence of an inorganic acid.
Formula (2) characterized by including a process
The inorganic acid is hydrochloric acid or sulfuric acid, and the amount of the inorganic acid used is 0.6 to 1.0 times as an equivalent ratio to the substituted hydrazine, and the crystallization is salted out of the by-product salt generated in Step 2 It is related with the said manufacturing method characterized by performing by these.
In the second aspect, it is desirable to further make the following aspects.
(1) The amount of formic acid added in the formylation reaction (step 1) is 1.1 to 20 times in terms of a molar ratio to the substituted hydrazine (R 1 NHNH 2 ).
一般に、反応溶媒（水等）を使用した５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールの製造方法において、反応終了後に反応溶液から該トリアゾールを回収する方法として、有機溶媒による抽出法（方法１）、濃縮乾固法（方法２）、又は共沸脱水法（方法３）が考えられる。
前記方法１について、酢酸エチル、トルエン等の水への溶解度の低い種々の有機溶媒を使用して抽出回収操作を試みたが、該トリアゾールのこれらの有機溶媒への分配比（有機溶媒／水）は、７〜１８／１００（重量比）程度と低く、抽出法の採用による該トリアゾールの工業的回収は困難であった。
前記方法２は、得られた反応溶液から減圧下に溶媒（水等）を加熱留去して反応物を乾固し、その後ギ酸ナトリウムおよびＮａＣｌを溶解しない溶媒を使用して該トリアゾールを溶解してこれら無機塩をろ別し、ろ液よりトリアゾールを回収する方法である。方法２では減圧下に溶媒を加熱除去することにより、該トリアゾールを回収できる可能性はあるが、操作に長時間要し、また濃縮乾固という特殊な操作を行うことは工業的に有利な方法とはいえない。
前記方法３は、反応液を水と共沸する溶媒、例えばブタノール等を用いて共沸脱水し、有機溶媒中に析出する無機塩を除去後、該トリアゾールを回収する方法である。方法３でも該トリアゾールを回収できる可能性はあるが、分離操作が煩雑となり工業的に適した方法とはいえない。また、該トリアゾールを長時間加熱すると熱分解を生ずる不利益がある。
一方、本発明の第一の態様又は第二の態様の製造方法を採用することにより、少ない反応工程で、かつ生成物の回収操作が容易であるので、５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールを効率よく工業的に製造することが可能となる。
In general, in a method for producing 5-amino-1-substituted-1,2,4-triazole using a reaction solvent (such as water), an extraction method using an organic solvent is a method for recovering the triazole from a reaction solution after completion of the reaction. (Method 1), concentration to dryness method (method 2), or azeotropic dehydration method (method 3) can be considered.
In the method 1, extraction and recovery operations were attempted using various organic solvents having low solubility in water, such as ethyl acetate and toluene. The distribution ratio of the triazole to these organic solvents (organic solvent / water) Was as low as about 7 to 18/100 (weight ratio), and industrial recovery of the triazole by employing an extraction method was difficult.
In the method 2, the solvent (water, etc.) is heated and distilled off under reduced pressure from the obtained reaction solution to dry the reaction product, and then the triazole is dissolved using a solvent that does not dissolve sodium formate and NaCl. In this method, these inorganic salts are filtered off and triazole is recovered from the filtrate. In Method 2, the triazole may be recovered by heating and removing the solvent under reduced pressure. However, it takes a long time for the operation, and it is an industrially advantageous method to perform a special operation such as concentration to dryness. That's not true.
Method 3 is a method in which the reaction solution is azeotropically dehydrated using a solvent azeotroped with water, such as butanol, and the triazole is recovered after removing the inorganic salt precipitated in the organic solvent. Although method 3 may recover the triazole, it is not an industrially suitable method because the separation operation becomes complicated. Further, heating the triazole for a long time has the disadvantage of causing thermal decomposition.
On the other hand, by employing the production method of the first aspect or the second aspect of the present invention, the number of reaction steps and the operation of recovering the product are easy, so that 5-amino-1-substituted-1, 2,4-Triazole can be efficiently and industrially produced.
本発明の第一の態様によれば、ホルミル化反応（工程１）から脱水環化（工程２）に移る際に中間体生成物の回収を行う必要がなく、かつ反応終了後に晶析により製品を回収できるので、少ない処理工程で工業的に有利に５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールを製造することができる。
本発明の第二の態様によれば、取り扱いが容易であり、かつ工業的に取り扱うことのできる原料を用いて、中間物質を単離することなく、少ない工程数で５−アミノ―１―アルキル―１，２，４―トリアゾールを製造することができる。
本発明の第三の態様である、５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールは、上記した製造方法により効率よく製造でき、多くの医薬、農薬の中間体等として有用な新規化合物である。
According to the first aspect of the present invention, there is no need to recover the intermediate product when moving from the formylation reaction (step 1) to the dehydration cyclization (step 2), and the product is obtained by crystallization after completion of the reaction. Thus, 5-amino-1-substituted-1,2,4-triazole can be produced industrially advantageously with a small number of processing steps.
According to the second aspect of the present invention, 5-amino-1-alkyl can be obtained with a small number of steps without isolating an intermediate substance using a raw material that is easy to handle and can be handled industrially. -1,2,4-triazole can be produced.
The 5-amino-1-substituted-1,2,4-triazole, which is the third aspect of the present invention, can be efficiently produced by the above-described production method and is useful as an intermediate for many medicines and agricultural chemicals. A compound.
以下に本発明の第一ないし第三の態様について詳細に説明する。
１．第一の態様
本発明の第一の態様は、式（１）で表される１−置換―１―アミノグアニジンにギ酸を反応させてホルミル化反応を行い（工程１）、次いで得られたホルミル化物を脱水環化し（工程２）、生成物（５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾール）を反応溶液から晶析により回収する（工程３）、工程を含む、５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールの製造方法に関する。
第一の態様においては、工程１から工程２に移る際、中間体生成物を一端回収する必要がなく次工程に進むことができ、かつ晶析により目的物を容易に回収することができるという特徴を有する。
The first to third aspects of the present invention will be described in detail below.
1. First Aspect In a first aspect of the present invention, a 1-substituted-1-aminoguanidine represented by the formula (1) is reacted with formic acid to perform a formylation reaction (step 1), and then the obtained formyl The product (5-amino-1-substituted-1,2,4-triazole) is recovered from the reaction solution by crystallization (step 3). The present invention relates to a process for producing a 1-substituted-1,2,4-triazole.
In the first aspect, when moving from step 1 to step 2, it is not necessary to recover the intermediate product once, and the process can proceed to the next step, and the target product can be easily recovered by crystallization. Has characteristics.
１−１．ホルミル化反応（工程１）
工程１は、式（１）で表される１−置換―１―アミノグアニジンにギ酸を添加して、所定の時間、温度でホルミル化反応を行い、式（４）で表される１−置換―１―アミノグアニジンのホルミル体を合成する工程であり、下記の反応式で表される。
In step 1, formic acid is added to 1-substituted-1-aminoguanidine represented by formula (1) and a formylation reaction is carried out at a predetermined time and temperature, and 1-substitution represented by formula (4) is performed. A process for synthesizing a formyl form of -1-aminoguanidine, which is represented by the following reaction formula.
式（１）で表される１−置換―１―アミノグアニジン中のＲ１は、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基、又は炭素数６〜１０のアリール基である。
ここで、炭素数が１〜１０のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｔ−ブチル基等が例示できるが炭素数が１〜４のアルキル基が好ましい。炭素数が１〜１０のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が例示できるが炭素数が５〜１０のシクロアルキル基が好ましい。炭素数が２〜１０のアルケニル基としては、メタリル基、アリル基、２−ブテニル基が例示できるが炭素数が２〜４のアルケニル基が好ましい。炭素数が１〜１０のヒドロキシアルキル基としては、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシブチル基等が例示できるが炭素数が２〜４のヒドロキシアルキル基が好ましい。炭素数６〜１０のアリール基としては、フェニル基、ベンジル基、トリル基等が例示できる。
R 1 in 1-substituted-1-aminoguanidine represented by the formula (1) is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, It is a C1-C10 hydroxyalkyl group or a C6-C10 aryl group.
Here, examples of the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, and a t-butyl group, but an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferable. preferable. Examples of the cycloalkyl group having 1 to 10 carbon atoms include a cyclopentyl group and a cyclohexyl group, but a cycloalkyl group having 5 to 10 carbon atoms is preferable. Examples of the alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms include a methallyl group, an allyl group, and a 2-butenyl group, but an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms is preferable. Examples of the hydroxyalkyl group having 1 to 10 carbon atoms include 2-hydroxyethyl group and 3-hydroxybutyl group, but a hydroxyalkyl group having 2 to 4 carbon atoms is preferable. Examples of the aryl group having 6 to 10 carbon atoms include a phenyl group, a benzyl group, and a tolyl group.
工程１の原料である１−置換―１―アミノグアニジンは、１−置換―１―アミノグアニジンを含むものであればよく、無機酸等との塩であってもよい。また、１−置換―１―アミノグアニジンの合成方法は特に限定されない。例えば塩酸等の無機酸存在下に水溶媒中でシアナミドと置換ヒドラジンから合成し、回収して得た１−置換―１―アミノグアニジン又はその無機塩であってもよい。この場合、反応液から１−置換―１―アミノグアニジンの無機塩として回収される場合には、工程１の原料として該１−置換―１―アミノグアニジンの無機塩をそのまま使用することができる。また、１−置換―１―アミノグアニジンを含む前記反応液から溶媒を除去した濃縮液を使用することもできる。
工程１で使用するギ酸は、市場で入手できるものが使用できる。工程１において、ギ酸の使用量は、１−置換―１―アミノグアニジンに対してモル比で１．２〜２０倍が好ましく、１．５〜１０倍がより好ましく、１．５〜６倍が特に好ましい。ギ酸の使用量がモル比で前記１．２倍未満のときはホルミル化反応速度が低下するので、反応の進行に長時間要するようになり、一方、モル比で前記２０倍を超えると次工程においてギ酸塩の生成を抑制するためにホルミル反応終了後蒸留等によるギ酸の除去が必要となる。
尚、１−置換―１―アミノグアニジンに対するギ酸の使用量を等モル以上とすると、ギ酸は反応物と反応溶媒の双方の役割を果たすことになる。
The 1-substituted-1-aminoguanidine which is the raw material of Step 1 may be any salt containing 1-substituted-1-aminoguanidine and may be a salt with an inorganic acid or the like. Moreover, the synthesis method of 1-substituted-1-aminoguanidine is not particularly limited. For example, it may be 1-substituted-1-aminoguanidine or an inorganic salt thereof obtained by synthesizing and recovering from cyanamide and substituted hydrazine in an aqueous solvent in the presence of an inorganic acid such as hydrochloric acid. In this case, when recovered from the reaction solution as an inorganic salt of 1-substituted-1-aminoguanidine, the inorganic salt of 1-substituted-1-aminoguanidine can be used as a raw material in Step 1 as it is. A concentrated solution obtained by removing the solvent from the reaction solution containing 1-substituted-1-aminoguanidine can also be used.
As the formic acid used in Step 1, those which are commercially available can be used. In step 1, the amount of formic acid used is preferably 1.2 to 20 times, more preferably 1.5 to 10 times, and 1.5 to 6 times in terms of molar ratio to 1-substituted-1-aminoguanidine. Particularly preferred. When the amount of formic acid used is less than 1.2 times in terms of molar ratio, the formylation reaction rate decreases, so that the reaction takes a long time. On the other hand, if the molar ratio exceeds 20 times, the next step In order to suppress the formation of formate, it is necessary to remove formic acid by distillation or the like after completion of the formyl reaction.
If the amount of formic acid used relative to 1-substituted-1-aminoguanidine is equimolar or more, formic acid serves as both a reactant and a reaction solvent.
工程１は、好ましくは反応溶媒を使用して液相系で行われる。反応溶媒としてはそれ自身が反応系で安定であり、目的とする反応を阻害しないものであれば使用可能である。反応に使用される溶媒としては、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノール等の低級脂肪族アルコール類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類等が挙げられる。溶媒の使用量は、反応混合物の撹拌が可能な量であれば良く、使用する溶媒により広い範囲から選ばれるが、一般的に仕込みのすべての原料に対して、重量比で０．５〜１０倍が好ましい。使用する反応溶媒は、反応時間、収率、製品品質等を考慮すると水、又は低級脂肪族アルコールが望ましい。
反応温度は２０℃ないし反応系におけるギ酸が還流する温度の範囲が好ましく、より好ましくは３０〜１００℃、特に好ましくは５０〜１００℃の範囲である。尚、前記温度範囲中の高温度域でホルミル化反応を行った場合、熱的反応が進行して目的物質である５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールが生成してくることがあるが、特に問題とはならない。
上記反応温度条件下において反応時間は通常１〜１０時間程度である。
Step 1 is preferably performed in a liquid phase system using a reaction solvent. Any reaction solvent can be used as long as it is stable in the reaction system and does not inhibit the intended reaction. As a solvent used for the reaction, water; lower aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, i-butanol, t-butanol; diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc. And ethers. The amount of the solvent used is not limited so long as the reaction mixture can be stirred, and is selected from a wide range depending on the solvent to be used, but is generally 0.5 to 10 by weight with respect to all the raw materials charged. Double is preferred. The reaction solvent used is preferably water or a lower aliphatic alcohol in consideration of the reaction time, yield, product quality, and the like.
The reaction temperature is preferably in the range of 20 ° C to the temperature at which formic acid in the reaction system is refluxed, more preferably in the range of 30 to 100 ° C, particularly preferably in the range of 50 to 100 ° C. In addition, when the formylation reaction is performed in a high temperature range within the above temperature range, the thermal reaction proceeds and the target substance 5-amino-1-substituted-1,2,4-triazole is produced. Sometimes it is not a problem.
Under the above reaction temperature conditions, the reaction time is usually about 1 to 10 hours.
１−２．脱水環化（工程２）
工程２は、工程１で得られたホルミル化物を脱水環化する工程であり、下記の反応式で示される。
Step 2 is a step of dehydrating and cyclizing the formylated product obtained in Step 1, and is represented by the following reaction formula.
工程２の脱水環化反応で使用可能なアルカリ類は、目的とする反応を阻害しないものであれば特に限定されない。特に水酸化ナトリウム等のアルカリ金属、アルカリ土類金属の水酸化物を好適に用いることができる。また、使用するアルカリ類の量は反応液中の全酸量を中和する量以上であればよいが、好ましくは反応液中の全酸量に対するアルカリ類の当量比で１〜１．１倍である。
本脱水環化反応の好ましい温度は２０℃ないし反応系が還流する温度範囲であるが、より好ましくは３０〜１００℃、特に好ましくは８０〜１００℃の範囲である。
上記反応温度条件下において反応時間は通常１〜５時間程度である。
The alkali that can be used in the dehydration cyclization reaction in Step 2 is not particularly limited as long as it does not inhibit the target reaction. In particular, hydroxides of alkali metals and alkaline earth metals such as sodium hydroxide can be suitably used. Further, the amount of alkali used may be equal to or more than the amount that neutralizes the total acid amount in the reaction solution, but preferably 1 to 1.1 times in terms of the equivalent ratio of the alkali to the total acid amount in the reaction solution. It is.
The preferred temperature for the dehydration cyclization reaction is 20 ° C. to the temperature range at which the reaction system is refluxed, more preferably 30 to 100 ° C., and particularly preferably 80 to 100 ° C.
Under the above reaction temperature conditions, the reaction time is usually about 1 to 5 hours.
１−３．晶析回収（工程３）
工程３は、工程２で得られた反応液を冷却して５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールを晶析させ、分離回収する工程である。この場合、反応液としては反応水溶液が好ましい。工程２の晶析、分離処理の冷却温度は１０℃以下が好ましく、−５〜６℃程度が特に好ましい。
工程３における５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールの晶析は、工程１及び工程２において水溶媒を使用した場合、工程２の反応水溶液中に含まれる副生塩であるギ酸塩による塩析効果によって実施されるのが望ましい。工程２の反応水溶液中には主に反応生成物である５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールとギ酸塩が存在している。
尚、塩析効果を高めるためには必要により塩化ナトリウム等の無機塩を添加することもできる。
1-3. Crystallization recovery (process 3)
Step 3 is a step in which the reaction liquid obtained in Step 2 is cooled to crystallize 5-amino-1-substituted-1,2,4-triazole and separate and recover it. In this case, the reaction solution is preferably a reaction aqueous solution. The cooling temperature for the crystallization and separation treatment in step 2 is preferably 10 ° C. or less, and particularly preferably about −5 to 6 ° C.
Crystallization of 5-amino-1-substituted-1,2,4-triazole in Step 3 is a by-product salt contained in the reaction aqueous solution in Step 2 when an aqueous solvent is used in Step 1 and Step 2. It is desirable to carry out due to the salting out effect of formate. In the aqueous reaction solution of Step 2, 5-amino-1-substituted-1,2,4-triazole and formate are mainly present as reaction products.
In order to enhance the salting out effect, an inorganic salt such as sodium chloride can be added if necessary.
一般的に、水に対して溶解度の高い有機化合物と無機塩が存在する混合水溶液からの晶析操作では、無機塩を多く含んだ有機化合物が得られるか、少量の有機化合物のみが得られるかいずれかの場合が多い。
例えば５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾール及びギ酸ナトリウムのそれぞれの０℃での水に対する溶解度は１４質量％、３１質量％である。一方、本発明の工程３の晶析、分離処理について種々の検討を行ったところ、飽和濃度のギ酸ナトリウムを含む反応水溶液中の５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールの０℃における溶解度は６質量％程度、又はそれ以下となり、晶析による回収が工業的に可能となることを見出した。
In general, whether the crystallization operation from a mixed aqueous solution containing an organic compound and an inorganic salt that are highly soluble in water can produce an organic compound containing a large amount of inorganic salt or only a small amount of an organic compound. There are many cases of either.
For example, the solubility of 5-amino-1-substituted-1,2,4-triazole and sodium formate in water at 0 ° C. is 14% by mass and 31% by mass, respectively. On the other hand, various studies were made on the crystallization and separation treatment in Step 3 of the present invention. As a result, it was found that 5-amino-1-substituted-1,2,4-triazole contained in a reaction aqueous solution containing a saturated sodium formate concentration was 0. It was found that the solubility at 0 ° C. was about 6% by mass or less, and that recovery by crystallization was industrially possible.
上記から、工程３において、５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールを反応溶液から効率よく回収する場合には、反応溶液の溶媒の量を少なくすることと、晶析温度における反応溶液中のギ酸塩の濃度が飽和濃度を超えない程度の高濃度に維持することが望ましい。尚、反応溶液中のギ酸塩の濃度が飽和濃度を超える場合にはギ酸塩が製品と共に晶析するがこの場合には再結晶化精製により製品純度を向上することができる。
ホルミル化反応の原料として前記１−置換―１―アミノグアニジンの無機塩を使用する場合には、該無機塩とギ酸の中和塩が晶析温度において、飽和濃度を超えない程度の高濃度に維持することが製品の純度と回収率を高める上で望ましい。尚、前記無機塩として塩酸を使用した場合には、０℃における塩化ナトリウム、ギ酸ナトリウムの水溶液に対する溶解度がそれぞれ２１質量％、３１質量％であることを参考とし、無機塩とギ酸の中和塩の晶析温度における飽和濃度を考慮して晶析条件を考慮する必要がある。また、蒸発濃縮等の操作により、ギ酸塩を晶析温度で析出しない程度の高濃度にすることにより、５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールの回収を向上することができる。
尚、反応水溶液中におけるギ酸ナトリウムと塩化ナトリウムの合計に対するギ酸ナトリウムの割合が４０〜１００質量％である場合には、水溶液中のギ酸ナトリウムと塩化ナトリウムの０℃における飽和濃度の合計は３０〜３４質量％程度である。
From the above, in Step 3, when 5-amino-1-substituted-1,2,4-triazole is efficiently recovered from the reaction solution, the amount of the solvent in the reaction solution must be reduced and the crystallization temperature can be reduced. It is desirable to maintain the concentration of formate in the reaction solution at such a high level that it does not exceed the saturation concentration. In addition, when the concentration of formate in the reaction solution exceeds the saturation concentration, formate is crystallized together with the product. In this case, the purity of the product can be improved by recrystallization purification.
When the inorganic salt of the 1-substituted-1-aminoguanidine is used as a raw material for the formylation reaction, the neutral salt of the inorganic salt and formic acid has a high concentration that does not exceed the saturation concentration at the crystallization temperature. Maintaining it is desirable to increase product purity and recovery. In addition, when hydrochloric acid is used as the inorganic salt, the neutral salt of inorganic salt and formic acid is obtained with reference to the solubility in aqueous solution of sodium chloride and sodium formate at 0 ° C. being 21% by mass and 31% by mass, respectively. It is necessary to consider the crystallization conditions in consideration of the saturation concentration at the crystallization temperature. In addition, recovery of 5-amino-1-substituted-1,2,4-triazole can be improved by increasing the concentration of formate so as not to precipitate at the crystallization temperature by an operation such as evaporation and concentration. .
In addition, when the ratio of sodium formate with respect to the sum total of sodium formate and sodium chloride in the reaction aqueous solution is 40 to 100% by mass, the total saturation concentration of sodium formate and sodium chloride in the aqueous solution at 0 ° C. is 30 to 34. It is about mass%.
このように、５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールは水溶液中の溶解度が高いので、水溶液から晶析による回収が困難と思われていたが、他の塩の存在により溶解度が減少して水溶液から工業的に回収可能となることは、予想されなかったことである。従って、本発明の工程３において、煩雑な回収工程を行う必要がなく、該晶析により容易に目的物が回収できるので、本製造方法は工業的に極めて有用な技術であるといえる。
第一の態様において、晶析により回収した５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールの結晶を更に精製処理に供してもよい。該精製処理としては、例えば、水、あるいは水と低級脂肪族アルコールの混液を用いての再結晶や洗浄、エタノール等の低級脂肪族アルコールによる熱時ろ過等、通常の精製操作でよく、特に限定されない。
Thus, 5-amino-1-substituted-1,2,4-triazole was considered to be difficult to recover by crystallization from an aqueous solution because of its high solubility in an aqueous solution. It was unexpected that it would be possible to recover industrially from an aqueous solution by reducing. Therefore, in Step 3 of the present invention, it is not necessary to perform a complicated recovery step, and the target product can be easily recovered by the crystallization. Therefore, it can be said that this production method is an industrially extremely useful technique.
In the first embodiment, the 5-amino-1-substituted-1,2,4-triazole crystals recovered by crystallization may be further subjected to purification treatment. The purification treatment may be a normal purification operation such as recrystallization or washing with water or a mixture of water and a lower aliphatic alcohol, and hot filtration with a lower aliphatic alcohol such as ethanol. Not.
２．第二の態様
本発明の第二の態様は、最初にシアナミドと置換ヒドラジンとを無機酸の存在下に反応させて式(１)で表される１−置換―１―アミノグアニジンを含む反応液を得（前段工程）、その後、前記反応液にギ酸を添加して１−置換―１―アミノグアニジンのホルミル化反応を行い（工程１）、次いで得られたホルミル化物を脱水環化し（工程２）、生成した式（２）で表される５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールを反応液から晶析により回収する（工程３）、
工程を含むことを特徴とする。
2. Second Embodiment The second embodiment of the present invention is a reaction solution containing 1-substituted-1-aminoguanidine represented by the formula (1) by first reacting cyanamide with a substituted hydrazine in the presence of an inorganic acid. Thereafter, formic acid is added to the reaction solution to perform a formylation reaction of 1-substituted-1-aminoguanidine (Step 1), and then the resulting formylation product is subjected to dehydration cyclization (Step 2). ), And the produced 5-amino-1-substituted-1,2,4-triazole represented by the formula (2) is recovered from the reaction solution by crystallization (step 3).
Including a process.
２−１．置換アミノグアニジン生成工程（前段工程）
前段工程は、シアナミドと置換ヒドラジンとを無機酸の存在下に反応させて、１−置換―１―アミノグアニジンを得る反応であり、その化学反応は以下の反応式で示される。
また、他方の原料となる置換ヒドラジン（Ｒ１ＮＨＮＨ２）として、Ｒ１は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基、又は炭素数６〜１０のアリール基等が例示できる。
ここで、炭素数が１〜１０のアルキル基で置換されたアルキルヒドラジンとしては、メチルヒドラジン、エチルヒドラジン、ｎ−プロピルヒドラジン、ｉ−プロピルヒドラジン、ｔ−ブチルヒドラジン等が例示できるがこれらの中で炭素数が１〜４のアルキル基で置換されたアルキルヒドラジンが好ましい。
炭素数が３〜１０のシクロアルキル基で置換されたシクロアルキルヒドラジンとしては、シクロペンチルヒドラジン、シクロヘキシルヒドラジン等が例示できるがこれらの中で炭素数が５〜１０のシクロアルキル基で置換されたシクロアルキルヒドラジンが好ましい。
2-1. Substituted aminoguanidine production process (previous process)
The former step is a reaction in which cyanamide and substituted hydrazine are reacted in the presence of an inorganic acid to obtain 1-substituted-1-aminoguanidine, and the chemical reaction is represented by the following reaction formula.
Further, as the substituted hydrazines which is the other starting material (R 1 NHNH 2), R 1 is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, carbon atoms A 1-10 hydroxyalkyl group or a C6-C10 aryl group etc. can be illustrated.
Here, examples of the alkyl hydrazine substituted with an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms include methyl hydrazine, ethyl hydrazine, n-propyl hydrazine, i-propyl hydrazine, t-butyl hydrazine, and the like. Alkyl hydrazine substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
Examples of the cycloalkyl hydrazine substituted with a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms include cyclopentyl hydrazine, cyclohexyl hydrazine and the like, among which cycloalkyl substituted with a cycloalkyl group having 5 to 10 carbon atoms. Hydrazine is preferred.
炭素数が２〜１０のアルケニル基で置換されたアルケニルヒドラジンとしては、メタリルドラジン、アリルヒドラジン、２−ブテニルヒドラジンが例示できるが、これらの中で炭素数が２〜４のアルケニル基で置換されたアルケニルヒドラジンが好ましい。炭素数が１〜１０のヒドロキシアルキル基で置換されたヒドロキシアルキルヒドラジンとしては、２−ヒドロキシエチルヒドラジン、３−ヒドロキシブチルヒドラジン等が例示できるが、これらの中で炭素数が２〜４のヒドロキシアルキル基で置換されたヒドロキシアルキルヒドラジンが好ましい。
炭素数６〜１０のアリール基で置換されたアリールヒドラジンとしては、フェニルヒドラジン、ベンジルヒドラジン、トリルヒドラジン等が例示できる。
Examples of the alkenyl hydrazine substituted with an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms include methallyl hydrazine, allyl hydrazine, and 2-butenyl hydrazine. Among them, substituted with an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms. Preferred are alkenyl hydrazines. Examples of the hydroxyalkyl hydrazine substituted with a hydroxyalkyl group having 1 to 10 carbon atoms include 2-hydroxyethyl hydrazine and 3-hydroxybutyl hydrazine. Among these, hydroxyalkyl having 2 to 4 carbon atoms. Preferred are hydroxyalkyl hydrazines substituted with groups.
Examples of the aryl hydrazine substituted with an aryl group having 6 to 10 carbon atoms include phenyl hydrazine, benzyl hydrazine, tolyl hydrazine and the like.
また、前段工程で使用する無機酸としては、塩酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸のようなオキソ酸があるが、反応収率を考慮すると塩酸、又は硫酸の使用が望ましい。
前段工程は、好ましくは反応溶媒を使用して液相系で行われる。反応溶媒としてはそれ自身が反応系で安定であり、目的とする反応を阻害しないものであれば使用可能である。反応に使用される溶媒としては、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノール等の低級脂肪族アルコール類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類等が挙げられる。溶媒の使用量は、反応混合物の撹拌が可能な量であれば良く、使用する溶媒により広い範囲から選ばれるが、一般的に仕込みのすべての原料に対して、重量比で０．５〜１０倍が好ましい。使用する反応溶媒は、反応時間、収率、製品品質等を考慮すると水、又は低級脂肪族アルコールが望ましい。
In addition, as the inorganic acid used in the preceding step, there are hydrohalic acid such as hydrochloric acid, oxo acid such as sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and perchloric acid, but hydrochloric acid or sulfuric acid is considered in view of the reaction yield. Is desirable.
The preceding step is preferably performed in a liquid phase system using a reaction solvent. Any reaction solvent can be used as long as it is stable in the reaction system and does not inhibit the intended reaction. As a solvent used in the reaction, water; lower aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, i-butanol, t-butanol; diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc. And ethers. The amount of the solvent used is not limited so long as the reaction mixture can be stirred, and is selected from a wide range depending on the solvent to be used, but is generally 0.5 to 10 by weight with respect to all the raw materials charged. Double is preferred. The reaction solvent used is preferably water or a lower aliphatic alcohol in consideration of the reaction time, yield, product quality, and the like.
前段工程は、反応器中に溶媒、原料のシアナミドと置換ヒドラジンおよび無機酸を混合し、所定の温度条件下で所定の時間反応させることにより行われる。原料の仕込み方法は、一括して仕込んでもよく、置換ヒドラジンと無機酸の混合液にシアナミドを添加してもよく、特に限定されない。反応収率を考慮すると、シアナミドの置換ヒドラジンに対する仕込みのモル比は好ましくは１〜１．５倍、より好ましくは１〜１．２倍の範囲である。 The preceding step is performed by mixing a solvent, raw material cyanamide, substituted hydrazine, and an inorganic acid in a reactor and reacting them for a predetermined time under a predetermined temperature condition. The raw material charging method may be charged all at once, or cyanamide may be added to a mixed liquid of a substituted hydrazine and an inorganic acid, and is not particularly limited. Considering the reaction yield, the molar ratio of the charge of cyanamide to the substituted hydrazine is preferably 1 to 1.5 times, more preferably 1 to 1.2 times.
また、前段工程に於いて使用される無機酸の置換ヒドラジンに対する仕込み当量比は０．６〜１．０倍、特に０．７〜０．９倍が望ましい。無機酸の仕込み当量比が前記０．６倍未満の場合には、目的物である置換グアニジンの収率が低下すると共に、副生物である異性体の置換アミノグアニジンおよび原料のシアナミドが二量化したジシアンジアミドの生成が増加し好ましくなく、一方、当量比が前記１．０倍を越える場合、目的物である置換グアニジンの収率が低下して異性体の副生も多くなり、更に反応速度が低下する。前段工程において、適量の無機酸の添加とその添加割合は重要である。無機酸を使用しない場合、又は使用量が少量であると反応の過程において、反応液がアルカリ性となり、ジシアンジアミドの副生が優先的に起こることになる。このように、無機酸を使用すること、且つその配合当量比を制御することで異性体の生成およびジシアンジアミドの生成を抑制することができ、目的とする１−置換―１―アミノグアニジン又はその塩を高い収率で得ることが可能となる。
前段工程に於いて、反応温度は２０〜１５０℃が好ましい、反応温度が前記２０℃未満では反応速度が低下し、一方１５０℃を越えると異性体の副生が増加して目的物の収率が低下するおそれがある。前記温度範囲の中で、特に５０〜１００℃が好ましい。上記反応温度条件下において反応時間は通常１〜１０時間程度である。
The charge equivalent ratio of the inorganic acid used in the preceding step to the substituted hydrazine is preferably 0.6 to 1.0 times, particularly preferably 0.7 to 0.9 times. When the charge equivalent ratio of the inorganic acid was less than 0.6 times, the yield of the target substituted guanidine decreased, and the isomeric substituted aminoguanidine as a by-product and the raw cyanamide dimerized. On the other hand, the formation of dicyandiamide is unfavorable. On the other hand, when the equivalence ratio exceeds 1.0 times, the yield of the substituted guanidine, which is the target product, is reduced, and isomer by-products are increased, and the reaction rate is further reduced. To do. In the previous step, the addition of an appropriate amount of inorganic acid and its addition ratio are important. When an inorganic acid is not used or when the amount used is small, the reaction solution becomes alkaline in the course of the reaction, and dicyandiamide by-product occurs preferentially. Thus, by using an inorganic acid and controlling the compounding equivalent ratio thereof, the formation of isomers and the formation of dicyandiamide can be suppressed, and the target 1-substituted-1-aminoguanidine or a salt thereof Can be obtained in a high yield.
In the preceding step, the reaction temperature is preferably 20 to 150 ° C. The reaction rate is lowered when the reaction temperature is less than 20 ° C., whereas the isomer by-product is increased when the reaction temperature exceeds 150 ° C. May decrease. In the temperature range, 50 to 100 ° C. is particularly preferable. Under the above reaction temperature conditions, the reaction time is usually about 1 to 10 hours.
２−２．ホルミル化（工程１）
前段工程で得られた反応液にギ酸を添加してホルミル化を行うが、この場合ホルミル化反応（工程１）におけるギ酸の添加量は置換ヒドラジン（Ｒ１ＮＨＮＨ２）に対するモル比で１．２〜２０倍が好ましく、１．５〜１０倍がより好ましく、１．５〜５倍が特に好ましい。ギ酸の使用量がモル比で前記１．２倍未満のときはホルミル化反応速度が低下するので、反応の進行に長時間要するようになり、一方、モル比で前記２０倍を超えると次工程においてギ酸塩の生成量を抑制するためにホルミル化反応終了後蒸留等によるギ酸の除去が必要となる。他の反応条件等は、第一の態様に記載した工程１の記載と同様である。尚、工程１の開始前に予め蒸発等の操作により溶媒の一部を除去しておくことも可能である。
２−３．脱水環化（工程２）
工程１で得られたホルミル化物を脱水環化する工程である。該脱水環化反応は、アルカリ類を添加して行うのが望ましい。この場合、前段工程で添加した無機酸が残存している場合には、中和に使用するアルカリの使用量が多くなる。尚、工程１において過剰のギ酸を添加した場合には予め過剰のギ酸、又は反応溶媒の一部を予め蒸発等の操作により留去した濃縮液にしてから、工程２に使用することも可能である。他の操作条件等は第一の態様に記載した工程２の記載と同様である。
2-2. Formylation (Step 1)
Formic acid is added to the reaction solution obtained in the preceding step to perform formylation. In this case, the amount of formic acid added in the formylation reaction (step 1) is 1.2 in terms of a molar ratio to the substituted hydrazine (R 1 NHNH 2 ). -20 times is preferable, 1.5-10 times is more preferable, and 1.5-5 times is especially preferable. When the amount of formic acid used is less than 1.2 times in terms of molar ratio, the formylation reaction rate decreases, so that the reaction takes a long time. On the other hand, if the molar ratio exceeds 20 times, the next step In order to suppress the production amount of formate, it is necessary to remove formic acid by distillation after completion of the formylation reaction. Other reaction conditions and the like are the same as those described in step 1 described in the first embodiment. Note that a part of the solvent may be removed in advance by an operation such as evaporation before the start of step 1.
2-3. Dehydration cyclization (Step 2)
In this step, the formylation product obtained in step 1 is subjected to dehydration cyclization. The dehydration cyclization reaction is preferably performed by adding an alkali. In this case, if the inorganic acid added in the previous step remains, the amount of alkali used for neutralization increases. In addition, when excess formic acid is added in step 1, it is also possible to use the excess formic acid or a concentrated solution obtained by previously distilling a part of the reaction solvent by an operation such as evaporation before use in step 2. is there. Other operating conditions are the same as those described in step 2 described in the first embodiment.
２−４．晶析回収（工程３）
工程３は、工程２で得られた反応液を冷却して５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールを晶析させ、分離回収する工程である。この場合、反応液としては反応水溶液が望ましい。工程３における５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールの晶析は工程２の反応液中に含まれる副生塩である、無機酸とギ酸の中和塩による塩析効果を利用して実施するのが特に望ましい。工程２の反応水溶液中には主に反応生成物である５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾール、無機酸の中和塩及びギ酸塩が存在している。
例えば、５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾール、食塩、ギ酸ナトリウムのそれぞれの０℃での水に対する溶解度は１４質量％程度、２１質量％、３１％である。一方、本発明の工程３の晶析、分離処理について種々の検討を行ったところ、反応水溶液中に前記無機酸とギ酸の中和塩が飽和濃度で含まれる場合の５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールの０℃における溶解度は６質量％程度、又はそれ以下となり、晶析による回収が可能であることを見出した。
上記から、工程３において、５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールを反応溶液から効率よく回収する場合には、反応溶液中の溶媒の量を少なくすることと、晶析温度における反応水溶液中のギ酸塩と無機塩の濃度が飽和濃度を超えないように維持することが望ましい。尚、反応水溶液中におけるギ酸ナトリウムと塩化ナトリウムの合計に対するギ酸ナトリウムの割合が４０〜１００質量％である場合には、水溶液中のギ酸ナトリウムと塩化ナトリウムの０℃における飽和濃度の合計は３０〜３４質量％程度である。
2-4. Crystallization recovery (process 3)
Step 3 is a step in which the reaction liquid obtained in Step 2 is cooled to crystallize 5-amino-1-substituted-1,2,4-triazole and separate and recover it. In this case, the reaction solution is preferably a reaction aqueous solution. The crystallization of 5-amino-1-substituted-1,2,4-triazole in Step 3 is a by-product salt contained in the reaction solution of Step 2, which is a salting-out effect by neutralized salt of inorganic acid and formic acid. It is particularly desirable to use it. In the aqueous reaction solution of Step 2, 5-amino-1-substituted-1,2,4-triazole, neutralized inorganic acid salt and formate are mainly present as reaction products.
For example, the solubility of 5-amino-1-substituted-1,2,4-triazole, sodium chloride and sodium formate in water at 0 ° C. is about 14% by mass, 21% by mass and 31%, respectively. On the other hand, various investigations were made on the crystallization and separation treatment in Step 3 of the present invention. As a result, 5-amino-1-substituted when the neutralized salt of inorganic acid and formic acid was contained in the reaction aqueous solution in a saturated concentration. The solubility of -1,2,4-triazole at 0 ° C. was about 6% by mass or less, and it was found that it could be recovered by crystallization.
From the above, in Step 3, when 5-amino-1-substituted-1,2,4-triazole is efficiently recovered from the reaction solution, the amount of the solvent in the reaction solution is reduced and the crystallization temperature is increased. It is desirable to maintain the concentration of formate and inorganic salt in the reaction aqueous solution so as not to exceed the saturation concentration. In addition, when the ratio of sodium formate with respect to the sum total of sodium formate and sodium chloride in the reaction aqueous solution is 40 to 100% by mass, the total saturation concentration of sodium formate and sodium chloride in the aqueous solution at 0 ° C. is 30 to 34. It is about mass%.
また、蒸発濃縮等の操作により、ギ酸塩を晶析温度で析出しない程度の高濃度にすることにより、５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールの回収を向上することができる。尚、反応溶液中のギ酸塩等の濃度が飽和濃度を超える場合にはギ酸塩等が製品と共に晶析してくるがこの場合には再結晶化精製を行うことにより製品純度を向上することができる。工程３の開始前に、塩析を効率よく行うために、５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾール、無機酸塩及びギ酸塩を含む水溶液中の無機酸塩及びギ酸塩のそれぞれの飽和濃度を実験等によりあらかじめ確認することが可能である。
このように、５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールは、水溶液中の溶解度が高いために、水溶液から晶析による回収が困難と思われていたが、他の塩の存在により溶解度が大幅に減少して水溶液等からを回収できることは、予想されなかったことである。従って、本発明の工程３において、煩雑な回収工程を行う必要がなく、該晶析により容易に目的物が回収できるので、本製造方法は工業的に極めて有用な技術であるといえる。
更に、晶析により回収した５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールの結晶を精製処理に供してもよい。該精製処理としては、例えば、水、あるいは水と低級脂肪族アルコールの混液を用いての再結晶や洗浄、エタノール等の低級脂肪族アルコールによる熱時ろ過等、通常の精製操作でよく、特に限定されない。
In addition, recovery of 5-amino-1-substituted-1,2,4-triazole can be improved by increasing the concentration of formate so as not to precipitate at the crystallization temperature by an operation such as evaporation and concentration. . In addition, when the concentration of formate, etc. in the reaction solution exceeds the saturation concentration, formate, etc. crystallizes with the product. In this case, the product purity can be improved by performing recrystallization purification. it can. Before the start of step 3, in order to perform salting out efficiently, the inorganic acid salt and formate salt in an aqueous solution containing 5-amino-1-substituted-1,2,4-triazole, inorganic acid salt and formate salt Each saturation concentration can be confirmed in advance by experiments or the like.
Thus, 5-amino-1-substituted-1,2,4-triazole was considered to be difficult to recover from aqueous solution by crystallization because of its high solubility in aqueous solution. It is unexpected that the solubility can be significantly reduced by the recovery of an aqueous solution or the like. Therefore, in Step 3 of the present invention, it is not necessary to perform a complicated recovery step, and the target product can be easily recovered by the crystallization. Therefore, it can be said that this production method is an industrially extremely useful technique.
Furthermore, crystals of 5-amino-1-substituted-1,2,4-triazole recovered by crystallization may be subjected to purification treatment. The purification treatment may be a normal purification operation such as recrystallization or washing with water or a mixture of water and a lower aliphatic alcohol, and hot filtration with a lower aliphatic alcohol such as ethanol. Not.
上記第一の態様又は第二の態様の製造方法を採用することにより、少ない反応工程で、生成物の回収操作が容易であり、かつ効率よく工業的に式（２）
３．第三の態様
上記第一の態様及び第二の態様に記載した製造方法により得られる下記の式（３）
式（３）のＲ２において、炭素数が２〜１０のアルキル基としては、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｔ−ブチル基等が例示できるが炭素数が２〜４のアルキル基が好ましい。炭素数が３〜１０のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が例示できるが炭素数が５〜１０のシクロアルキル基が好ましい。炭素数が２〜１０のアルケニル基としては、メタリル基、アリル基、２−ブテニル基が例示できるが炭素数が２〜４のアルケニル基が好ましい。炭素数が１〜１０のヒドロキシアルキル基としては、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシブチル基等が例示できるが炭素数が２〜４のヒドロキシアルキル基が好ましい。炭素数６〜１０のアリール基（ベンジル基を除く）としては、フェニル基、トリル基等が例示できる In R 2 of Formula (3), examples of the alkyl group having 2 to 10 carbon atoms include an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, a t-butyl group, and the like, but the number of carbon atoms is 2 to 4. Alkyl groups are preferred. Examples of the cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms include a cyclopentyl group and a cyclohexyl group, but a cycloalkyl group having 5 to 10 carbon atoms is preferable. Examples of the alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms include a methallyl group, an allyl group, and a 2-butenyl group, but an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms is preferable. Examples of the hydroxyalkyl group having 1 to 10 carbon atoms include 2-hydroxyethyl group and 3-hydroxybutyl group, but a hydroxyalkyl group having 2 to 4 carbon atoms is preferable. Examples of the aryl group having 6 to 10 carbon atoms (excluding benzyl group) include a phenyl group and a tolyl group.
上記の式（３）で表される５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールは、医薬、農薬等の中間体として有用な化合物である。すなわち前記トリアゾール類は、抗炎症、鎮痛剤、抗真菌剤、免疫異常と慢性炎症に改善効果を示す医薬、精神分裂病予防薬等の医薬中間体、害虫防除剤等の農薬中間体等の中間原料として有望である。 5-Amino-1-substituted-1,2,4-triazole represented by the above formula (3) is a useful compound as an intermediate for pharmaceuticals, agricultural chemicals and the like. That is, the triazoles are intermediates such as anti-inflammatory, analgesic, antifungal agents, pharmaceuticals that have an effect of improving immune abnormalities and chronic inflammation, pharmaceutical intermediates such as schizophrenia preventives, and agricultural chemical intermediates such as pest control agents. Promising as a raw material.
以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によってその範囲が限定されるものではない。
尚、反応生成物等の分析、物性測定は下記の機器を使用して行った。
（１）液体クロマトグラフィー
（株）島津製作所製、液体クロマトグラフィー（型式：ＲＩＤ−１０Ａ（ＲＩ）、カラム：ＯＤＳ−ＡＭ（ＹＭＣ）、４．６φ×１５０ｍｍ、溶離液：０．７ｍＭ、ＨＣｌＯ４水溶液）
（２）融点測定装置
メトラー社製、全自動融点測定装置（型式：メトラーＦＰ６２）
（３）質量分析計
（株）島津製作所製、質量分析計（型式：ＧＣＭＳ−ＱＰ１０００）直接試料導入法
（４）元素分析装置
住友化学（株）製、元素分析装置（型式：SUMIGRAPH NC-80）
EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples, but the scope of the present invention is not limited by these examples.
The analysis of reaction products and the measurement of physical properties were performed using the following equipment.
(1) Liquid chromatography manufactured by Shimadzu Corporation, liquid chromatography (model: RID-10A (RI), column: ODS-AM (YMC), 4.6φ × 150 mm, eluent: 0.7 mM, HClO 4 Aqueous solution)
(2) Melting point measuring device Fully automatic melting point measuring device (model: METTLER FP62) manufactured by METTLER
(3) Mass spectrometer Shimadzu Corporation, mass spectrometer (model: GCMS-QP1000) direct sample introduction method (4) Elemental analyzer Sumitomo Chemical Co., Ltd., elemental analyzer (model: SUMIGRAPH NC-80) )
実施例１−１
３００ミリリットル（ｍＬ）の４つ口フラスコに１−メチル−１−アミノグアニジン（純度：９８質量％）２０．７ｇ（０．２３モル）とギ酸（純度：９１質量％、９質量％の水を含む）３５．１ｇ（０．６９モル、仕込みの１−メチル−１−アミノグアニジンに対してモル比で３倍）と水３１．２ｇを仕込み、撹拌下９０〜９１℃で３時間ホルミル化反応を行った。反応終了後、その反応液に、滴定で求めた全酸量０．５１モルと等モルの４７．９％水酸化ナトリウム４２．２ｇを滴下した。このとき反応液の温度は１８℃から６１℃まで上昇した。滴下終了後、８８〜９７℃の温度で１時間脱水環化反応を行った。反応終了後に得られた反応液を３℃まで冷却し、析出した結晶をろ別した。得られた結晶を減圧下、５０℃で３時間乾燥を行い５−アミノ―１―メチル―１，２，４―トリアゾールの白色結晶１７．９ｇ（０．１８モル、純度１００質量％ベース）を得た。このときの収率（回収工程を含む）は７８モル％（仕込みの１−メチル−１−アミノグアニジンベース）であった。これら反応条件と結果を表１にまとめて示す。
得られた５−アミノ―１―メチル―１，２，４―トリアゾール結晶を再結晶により精製して、純度９９．２質量％とした。該精製結晶を用いた測定値は、融点が１８４．３〜１８５．３℃、質量が９８（分子量：９８．１１）、元素分析値がＴＣ＝３７．１０、ＴＮ＝５７．７０（理論値ＴＣ＝３６．７３、ＴＮ＝５７．１１）であった。
Example 1-1
In a 300 ml (mL) four-necked flask, 20.7 g (0.23 mol) of 1-methyl-1-aminoguanidine (purity: 98% by mass) and formic acid (purity: 91% by mass, 9% by mass of water) were added. 35.1 g (including 0.69 mol, 3 times the molar ratio of the charged 1-methyl-1-aminoguanidine) and 31.2 g of water, and a formylation reaction at 90 to 91 ° C. for 3 hours with stirring Went. After completion of the reaction, 42.2 g of 47.9% sodium hydroxide in an amount equivalent to the total acid amount of 0.51 mol obtained by titration was added dropwise to the reaction solution. At this time, the temperature of the reaction liquid rose from 18 ° C to 61 ° C. After completion of the dropping, a dehydration cyclization reaction was performed at a temperature of 88 to 97 ° C. for 1 hour. The reaction solution obtained after completion of the reaction was cooled to 3 ° C., and the precipitated crystals were filtered off. The obtained crystals were dried under reduced pressure at 50 ° C. for 3 hours to obtain 17.9 g (0.18 mol, purity 100% by mass) of 5-amino-1-methyl-1,2,4-triazole white crystals. Obtained. The yield (including the recovery step) at this time was 78 mol% (based on the charged 1-methyl-1-aminoguanidine base). These reaction conditions and results are summarized in Table 1.
The obtained 5-amino-1-methyl-1,2,4-triazole crystals were purified by recrystallization to a purity of 99.2% by mass. The measured values using the purified crystals were as follows: melting point: 184.3 to 185.3 ° C., mass: 98 (molecular weight: 98.11), elemental analysis values: TC = 37.10, TN = 57.70 (theoretical value) TC = 36.73, TN = 57.11).
実施例１−２
１リットル（Ｌ）の４つ口フラスコに水４５ｇ、１−メチル−１−アミノグアニジン・塩酸塩（０．６９モル）、及びギ酸（純度：９１質量％、９質量％の水を含む）１．２０モル（仕込みの１−メチル−１−アミノグアニジンに対してモル比で１．７４倍）を加え、撹拌下に９９℃で７時間反応を行った。反応終了後、該反応液に４８％水酸化ナトリウム１．３１モルを５分間かけて滴下し、中和した。
Example 1-2
In a 1 liter (L) four-necked flask, 45 g of water, 1-methyl-1-aminoguanidine hydrochloride (0.69 mol), and formic acid (purity: 91% by mass, containing 9% by mass of water) 1 .20 mol (1.74 times the molar ratio with respect to 1-methyl-1-aminoguanidine charged) was added, and the reaction was carried out at 99 ° C. for 7 hours with stirring. After completion of the reaction, 1.31 mol of 48% sodium hydroxide was added dropwise to the reaction solution over 5 minutes to neutralize.
滴下終了後、９３℃まで温度を上げ、その温度を維持しつつ２時間、脱水環化反応を行った。反応が終了した後にその反応液を１℃まで冷却し析出した結晶をろ別した。得られた結晶を減圧下、４５℃で５時間乾燥を行い５−アミノ―１―メチル―１，２，４―トリアゾールの白色結晶４５．５ｇ（０．４６モル、純度１００質量％ベース）を得た。このときの収率（回収工程を含む）は６７モル％（仕込みの１−メチル−１−アミノグアニジンベース）で結晶中に含まれる無機塩の量は５質量％以下であった。これらの反応条件と結果を表１に示す。
尚、結晶をロ別した後の母液中の５−アミノ―１―メチル―１，２，４―トリアゾールの濃度は５質量％であり、塩化ナトリウムは１４．６質量％であり、ギ酸ナトリウムは１５．１質量％であった。
After completion of the dropping, the temperature was raised to 93 ° C., and a dehydration cyclization reaction was performed for 2 hours while maintaining the temperature. After the reaction was completed, the reaction solution was cooled to 1 ° C. and the precipitated crystals were filtered off. The obtained crystals were dried under reduced pressure at 45 ° C. for 5 hours to obtain 45.5 g (0.46 mol, based on 100% by mass) of 5-amino-1-methyl-1,2,4-triazole as white crystals. Obtained. The yield (including the recovery step) at this time was 67 mol% (based on the charged 1-methyl-1-aminoguanidine base), and the amount of inorganic salt contained in the crystals was 5% by mass or less. These reaction conditions and results are shown in Table 1.
The concentration of 5-amino-1-methyl-1,2,4-triazole in the mother liquor after separating the crystals was 5% by mass, sodium chloride was 14.6% by mass, and sodium formate was It was 15.1 mass%.
実施例１−３
５００ｍＬの４つ口フラスコに水と９５．２％１−メチル−１−アミノグアニジン塩酸塩（０．４８モル）とギ酸（純度：９１質量％、９質量％の水を含む）１．０１モル（仕込みの１−メチル−１−アミノグアニジンに対してモル比で２．１倍）を仕込み、撹拌下７８〜８５℃で３時間反応を行った。反応終了後、その反応液に、滴定で求めた全酸量と等モルの３３．３％水酸化ナトリウムを滴下して中和した。滴下終了後、８０〜８５℃の温度で１時間反応を行った。反応が終了した後にその合成液を６℃まで冷却し析出した結晶をろ別した。得られた結晶を減圧下、４５℃で５時間乾燥を行い５−アミノ―１―メチル―１，２，４―トリアゾールの白色結晶４１．６ｇ（０．４２モル、純度１００質量％ベース）を得た。このときの収率（回収工程を含む）は８８モル％（仕込みの１−メチル−１−アミノグアニジンベース）であった。これらの反応条件と結果を表１にまとめて示す。
Example 1-3
In a 500 mL four-necked flask, 1.01 mol of water, 95.2% 1-methyl-1-aminoguanidine hydrochloride (0.48 mol) and formic acid (purity: 91% by mass, containing 9% by mass of water) (Molar ratio 2.1 times with respect to the charged 1-methyl-1-aminoguanidine was charged), and the reaction was performed at 78 to 85 ° C. for 3 hours with stirring. After completion of the reaction, the reaction solution was neutralized by adding 33.3% sodium hydroxide equimolar to the total acid amount determined by titration. After completion of the dropping, the reaction was performed at a temperature of 80 to 85 ° C. for 1 hour. After completion of the reaction, the synthesis solution was cooled to 6 ° C. and the precipitated crystals were filtered off. The obtained crystals were dried under reduced pressure at 45 ° C. for 5 hours to obtain 41.6 g (0.42 mol, purity: 100% by mass base) of 5-amino-1-methyl-1,2,4-triazole as white crystals. Obtained. The yield at this time (including the recovery step) was 88 mol% (based on the charged 1-methyl-1-aminoguanidine base). These reaction conditions and results are summarized in Table 1.
実施例１−４
１Ｌの４つ口フラスコに水７１．３ｇ、１−メチル−１−アミノグアニジン（０．６１２モル）・硫酸塩（０．３４モル）の無機塩、及びギ酸（純度：９１質量％、９質量％の水を含む）３．００モル（仕込みの１−メチル−１−アミノグアニジンに対してモル比で４．９倍）を加え、撹拌下に５０〜７０℃で５時間反応を行った。反応終了後、単蒸留にて過剰のギ酸７７．５ｇ及び水７１．７ｇをギ酸水溶液として留去した。
次にその濃縮液に４５％水酸化ナトリウムを滴下して中和した。滴下後、９５〜１００℃の温度で１時間反応を行った。反応終了後にその反応液を０℃まで冷却し析出した結晶をろ別した。得られた結晶を減圧下、５０℃で４時間乾燥を行い５−アミノ―１―メチル―１，２，４―トリアゾールの白色の結晶５５．８ｇ（０．５７モル、純度１００質量％ベース）を得た。このときの収率（回収工程を含む）は９３モル％（仕込みの１−メチル−１−アミノグアニジンベース）であった。これらの反応条件と結果等をまとめて表１に示す。
Example 1-4
In a 1 L four-necked flask, 71.3 g of water, 1-methyl-1-aminoguanidine (0.612 mol), an inorganic salt of sulfate (0.34 mol), and formic acid (purity: 91 mass%, 9 mass) % Water) (3.00 mol) (4.9-fold molar ratio with respect to the charged 1-methyl-1-aminoguanidine) was added, and the mixture was reacted at 50 to 70 ° C. for 5 hours with stirring. After completion of the reaction, 77.5 g of excess formic acid and 71.7 g of water were distilled off as a formic acid aqueous solution by simple distillation.
Next, the concentrated solution was neutralized by adding 45% sodium hydroxide dropwise. After the dropping, the reaction was performed at a temperature of 95 to 100 ° C. for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to 0 ° C., and the precipitated crystals were separated by filtration. The obtained crystals were dried under reduced pressure at 50 ° C. for 4 hours, and 55.8 g of white crystals of 5-amino-1-methyl-1,2,4-triazole (0.57 mol, purity 100 mass% base) Got. The yield at this time (including the recovery step) was 93 mol% (based on the charged 1-methyl-1-aminoguanidine base). These reaction conditions and results are summarized in Table 1.
尚、結晶をロ別した後の母液中の５−アミノ―１―メチル―１，２，４―トリアゾールの濃度は２．１質量％であり、硫酸ナトリウムは５．１５質量％であり、ギ酸ナトリウムは２７．９質量％であった。 The concentration of 5-amino-1-methyl-1,2,4-triazole in the mother liquor after separating the crystals was 2.1% by mass, sodium sulfate was 5.15% by mass, and formic acid Sodium was 27.9 mass%.
実施例１−５
２Ｌの４つ口フラスコに水２５１ｇ、１−メチル−１−アミノグアニジン・塩酸塩４４０．９ｇ（３．４９モル）、及び９６質量％ギ酸２０．３モル（仕込みの１−メチル−１−アミノグアニジンに対してモル比で５．８倍）を加え、撹拌下１００℃で１．５時間反応を行った。
Example 1-5
In a 2 L four-necked flask, 251 g of water, 440.9 g (3.49 mol) of 1-methyl-1-aminoguanidine hydrochloride, and 20.3 mol of 96% by weight formic acid (prepared 1-methyl-1-amino 5.8 times molar ratio with respect to guanidine) was added, and the reaction was carried out at 100 ° C. for 1.5 hours with stirring.
反応後、単蒸留にて過剰のギ酸水溶液７５２．７ｇ（ギ酸１２．３７モル含有）を留去した。次にその濃縮液に３０％水酸化ナトリウムを冷却下２０分間かけて滴下して中和した。滴下後、１００℃で１時間反応を行った。反応が終了した後に、その反応液を０℃まで冷却し析出した結晶をろ過し、冷水５０ｇで洗浄を行った。得られた結晶を減圧下、５０℃で４時間乾燥を行い５−アミノ―１―メチル―１，２，４―トリアゾールの白色結晶２６３．８ｇ（２．６８モル、純度１００質量％ベース）を得た。このとき得られた結晶の収率（回収工程を含む）は７６モル％（仕込みの１−メチル−１−アミノグアニジンベース）、純度は９９質量％で、結晶中に含まれる無機塩の量は０．１質量％以下であった。これら反応条件と結果を表１に示す。尚、結晶をロ別した後の母液中の５−アミノ―１―メチル―１，２，４―トリアゾールの濃度は３．８質量％であり、塩化ナトリウムは１２．３質量％であり、ギ酸ナトリウムは２０．０質量％であった。 After the reaction, 752.7 g of excess formic acid aqueous solution (containing 12.37 mol of formic acid) was distilled off by simple distillation. Next, 30% sodium hydroxide was added dropwise to the concentrate over 20 minutes with cooling to neutralize. After dripping, reaction was performed at 100 degreeC for 1 hour. After the reaction was completed, the reaction solution was cooled to 0 ° C., and the precipitated crystals were filtered and washed with 50 g of cold water. The obtained crystals were dried under reduced pressure at 50 ° C. for 4 hours to obtain 263.8 g (2.68 mol, purity: 100% by mass basis) of 5-amino-1-methyl-1,2,4-triazole as white crystals. Obtained. The yield of the crystals obtained (including the recovery step) was 76 mol% (based on the charged 1-methyl-1-aminoguanidine base), the purity was 99% by mass, and the amount of inorganic salt contained in the crystals was It was 0.1 mass% or less. These reaction conditions and results are shown in Table 1. The concentration of 5-amino-1-methyl-1,2,4-triazole in the mother liquor after separating the crystals was 3.8% by mass, sodium chloride was 12.3% by mass, and formic acid Sodium was 20.0 mass%.
実施例１−６
１Ｌの４つ口フラスコに水１２０ｇ、９８％硫酸３３．８ｇ（０．３４モル、仕込みのモノメチルヒドラジンに対して０．９倍当量）、モノメチルヒドラジン（濃度：３５質量％、６５質量％の水を含む）９８．０ｇ（０．７５モル）およびシアナミド（純度：９８質量％）３２．１ｇ（０．７５モル）を仕込み、この混合液を５０℃で３時間撹拌し反応を行い、反応後得られた反応液を濃縮して水を留去した。次にこの濃縮液（１−メチル−１−アミノグアニジン０．６１モルを含む）にギ酸（濃度：９０質量％、１０質量％の水を含む）１５３．３ｇ（３．００モル、仕込みの１−メチル−１−アミノグアニジンに対して４．９倍モル）を加え、撹拌下５０〜７０℃の温度で５時間反応を行った。反応後、単蒸留にて過剰のギ酸を留去した。次にその濃縮液に４５％水酸化ナトリウム１２３．２ｇ（１．３９モル）を１２分間かけて滴下した。滴下後、９５〜１００℃の温度で１時間反応を行った。反応が終了した後にその合成液を０℃まで冷却し析出した結晶をろ別した。得られた結晶を減圧下、５０℃で４時間乾燥を行い５−アミノ―１―メチル―１，２，４―トリアゾールの白色の粗結晶５５．９ｇ（０．５７モル、純度１００質量％ベース）を得た。このときの収率（回収工程を含む）は７６モル％（仕込みのモノメチルヒドラジンベース）であった。
Example 1-6
In a 1 L four-necked flask, 120 g of water, 33.8 g of 98% sulfuric acid (0.34 mol, 0.9 times equivalent to the charged monomethylhydrazine), monomethylhydrazine (concentration: 35 mass%, 65 mass% water) 98.0 g (0.75 mol) and cyanamide (purity: 98% by mass) 32.1 g (0.75 mol) were charged, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 3 hours to carry out the reaction. The obtained reaction liquid was concentrated and water was distilled off. Next, this concentrated liquid (containing 0.61 mol of 1-methyl-1-aminoguanidine) has 153.3 g of formic acid (concentration: containing 90% by mass, 10% by mass of water) (3.00 mol, 1 charged). -4.9-fold mol) with respect to methyl-1-aminoguanidine, and the reaction was carried out with stirring at a temperature of 50 to 70 ° C. for 5 hours. After the reaction, excess formic acid was distilled off by simple distillation. Next, 123.2 g (1.39 mol) of 45% sodium hydroxide was added dropwise to the concentrated solution over 12 minutes. After the dropping, the reaction was performed at a temperature of 95 to 100 ° C. for 1 hour. After the reaction was completed, the synthesis solution was cooled to 0 ° C., and the precipitated crystals were filtered off. The obtained crystals were dried under reduced pressure at 50 ° C. for 4 hours to give 55.9 g of white crude crystals of 5-amino-1-methyl-1,2,4-triazole (0.57 mol, based on 100% by mass purity). ) The yield at this time (including the recovery step) was 76 mol% (based on the charged monomethylhydrazine).
実施例２−１
５００ｍＬの４つ口フラスコに水１２０ｇ、３４％の塩酸７２．３ｇ（０．７５モル、モノメチルヒドラジンに対して当量比で１．０倍）、３５質量％のモノメチルヒドラジン水溶液９８．０ｇ（０．７５モル）および９８％シアナミド３２．１ｇ（０．７５０モル）を仕込み、この混合液を７８〜７９℃で１時間撹拌して反応を行った。反応生成液に、３４％塩酸８．０ｇ（０．０７５モル）を滴下後、２１３．７ｇの水分を加熱蒸発させて濃縮を行った。該濃縮物にメタノール２００ｇを加えて晶析し、１−メチル―１―アミノグアニジン塩酸塩の白色結晶８２．８ｇを得た。反応収率は、仕込みのモノメチルヒドラジンベースで８３モル％であった。これらの結果は表２にまとめて示す。液体クロマトグラフィーによる製品純度の測定値は、９７．０質量％であった。１−メチル―１―アミノグアニジン塩酸塩の融点は、１０４．５〜１０９．６℃であった。
Example 2-1
In a 500 mL four-necked flask, 120 g of water, 72.3 g of 34% hydrochloric acid (0.75 mol, 1.0-fold equivalent ratio to monomethylhydrazine), and 98.0 g (0.0. 75 mol) and 32.1 g (0.750 mol) of 98% cyanamide were charged, and the mixture was stirred at 78 to 79 ° C. for 1 hour to carry out the reaction. To the reaction product solution, 34 g of hydrochloric acid 8.0 g (0.075 mol) was added dropwise, and 213.7 g of water was evaporated by heating to perform concentration. The concentrate was crystallized by adding 200 g of methanol to obtain 82.8 g of 1-methyl-1-aminoguanidine hydrochloride as white crystals. The reaction yield was 83 mol% based on the charged monomethylhydrazine base. These results are summarized in Table 2. The product purity measured by liquid chromatography was 97.0% by mass. The melting point of 1-methyl-1-aminoguanidine hydrochloride was 104.5 to 109.6 ° C.
実施例２−２〜３
表２に記載した以外は実施例２−１に記載したと同様の条件で、塩酸の存在下にモノメチルヒドラジンとシアナミドから１−メチル―１―アミノグアニジン塩酸塩を得る反応を行った。これらの結果は表２にまとめて示す。
Examples 2-2 to 3
A reaction for obtaining 1-methyl-1-aminoguanidine hydrochloride from monomethylhydrazine and cyanamide was carried out in the presence of hydrochloric acid under the same conditions as described in Example 2-1 except as described in Table 2. These results are summarized in Table 2.
［比較例１］
５００ｍＬの４つ口フラスコに水１２０ｇ、３４％塩酸３２．２ｇ（０．３０モル、モノメチルヒドラジンに対して当量比で０．４倍）、３５％モノメチルヒドラジン水溶液９８．０ｇ（０．７５モル）、及び純度９８％のシアナミド３２．１ｇ（０．７５モル）を仕込み、この混合液を７５〜９５℃で１時間撹拌し反応を行った。反応液を液体クロマトグラフィーで分析したところ、収率は仕込みのモノメチルヒドラジンベースで５６モル％であった。これらの結果は表２にまとめて示す。
[Comparative Example 1]
In a 500 mL four-necked flask, 120 g of water, 32.2 g of 34% hydrochloric acid (0.30 mol, 0.4 equivalent ratio to monomethylhydrazine), and 98.0 g (0.75 mol) of 35% monomethylhydrazine aqueous solution And 32.1 g (0.75 mol) of cyanamide having a purity of 98% were charged, and the mixture was stirred at 75 to 95 ° C. for 1 hour to carry out a reaction. When the reaction solution was analyzed by liquid chromatography, the yield was 56 mol% based on the charged monomethylhydrazine. These results are summarized in Table 2.
実施例３−１〜５
置換ヒドラジンとして、エチルアミノグアニジン、ｎ−プロピルアミノグアニジン、ｉ−プロピルアミノグアニジン、アリルアミノグアニジン、２−ヒドロキシエチルアミノグアニジンをそれぞれ用いて、表３に示すギ酸添加量、及び反応温度、反応時間下にホルミル化反応を行い、ついで、カセイソーダの添加による中和を行い、表３に示す反応温度、反応時間で脱水環化反応を行った。反応終了後にその反応液を表３に示す温度まで冷却し析出した結晶をろ別した。得られた結晶を減圧下、５０℃で４時間乾燥を行い５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾール白色結晶を得た。これらの結果等をまとめて表３に示す。また、得られたトリアゾール誘導体の融点、質量分析、元素分析の結果を表４に示す。
Examples 3-1 to 5
As substituted hydrazine, ethylaminoguanidine, n-propylaminoguanidine, i-propylaminoguanidine, allylaminoguanidine, and 2-hydroxyethylaminoguanidine were used, respectively, and the formic acid addition amount shown in Table 3, reaction temperature, and reaction time Then, a formylation reaction was carried out, followed by neutralization by addition of caustic soda, and a dehydration cyclization reaction was carried out at the reaction temperature and reaction time shown in Table 3. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to the temperature shown in Table 3 and the precipitated crystals were filtered off. The obtained crystals were dried under reduced pressure at 50 ° C. for 4 hours to obtain 5-amino-1-substituted-1,2,4-triazole white crystals. These results are summarized in Table 3. In addition, Table 4 shows the melting point, mass analysis, and elemental analysis results of the obtained triazole derivative.
実施例３−６
１Ｌの４つ口フラスコに水１００。０ｇ、３４％塩酸９６．４ｇ（０．９０モル、ｉ−プロピルヒドラジンに対して０．９倍モル）、ｉ−プロピルヒドラジン７４．１ｇ（１．００モル）および９８．３質量％シアナミド４４．９ｇ（１．０５モル）を仕込み、この混合液を５２℃で８時間撹拌し反応を行い、反応後得られた反応液を濃縮し水を留去した。次にこの濃縮液１（１−ｉ−プロピル−１−アミノグアニジン０．８９モルを含む）に１５２．４ｇの９０．６％ギ酸（３．００モル、１−ｉ−プロピル−１−アミノグアニジンに対して３．６倍モル）を加え、撹拌下９９〜１０４℃の温度で８時間反応を行った。次にその濃縮液に４８％水酸化ナトリウムを滴下して中和した。滴下後、８５℃の温度で１時間反応を行った。反応が終了した後にその合成液を４℃まで冷却し析出した結晶をろ別した。得られた結晶を減圧下、５０℃で７時間乾燥を行い５−アミノ―１―メチル―１，２，４―トリアゾールの白色の粗結晶９３．３ｇ（０．７４モル、純度１００質量％ベース）を得た。このときの収率（回収工程を含む）は７４モル％（仕込みｉ−プロピルヒドラジンベース）であった。
Example 3-6
In a 1 L four-necked flask, 100.0 g of water, 96.4 g of 34% hydrochloric acid (0.90 mol, 0.9-fold mol with respect to i-propylhydrazine), 74.1 g (1.00 mol of i-propylhydrazine). ) And 48.3 g (1.05 mol) of 98.3 mass% cyanamide, the mixture was stirred at 52 ° C. for 8 hours to carry out a reaction, and the reaction solution obtained after the reaction was concentrated to distill off water. . Next, 152.4 g of 90.6% formic acid (3.00 mol, 1-i-propyl-1-aminoguanidine was added to this concentrated solution 1 (containing 0.89 mol of 1-i-propyl-1-aminoguanidine). 3.6 times mole), and the reaction was carried out for 8 hours at a temperature of 99 to 104 ° C. with stirring. Next, the concentrated solution was neutralized by adding 48% sodium hydroxide dropwise. After the dropping, the reaction was performed at a temperature of 85 ° C. for 1 hour. After the reaction was completed, the synthesis solution was cooled to 4 ° C., and the precipitated crystals were filtered off. The obtained crystals were dried under reduced pressure at 50 ° C. for 7 hours, and 93.3 g (0.74 mol, purity 100% by mass basis) of white crude crystals of 5-amino-1-methyl-1,2,4-triazole. ) The yield (including the recovery step) at this time was 74 mol% (based on the charged i-propylhydrazine).
本発明の製造方法は、５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールの工業的な製造方法として有用である。５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールは、医薬、農薬等の中間体として有用な化合物である。 The production method of the present invention is useful as an industrial production method for 5-amino-1-substituted-1,2,4-triazole. 5-Amino-1-substituted-1,2,4-triazole is a useful compound as an intermediate for pharmaceuticals, agricultural chemicals and the like.
Claims (4)
工程を含むことを特徴とする式（２）
Formula (2) characterized by including a process
工程を含むことを特徴とする式（２）
無機酸が塩酸または硫酸であり、且つ、該無機酸の使用量が置換ヒドラジンに対する当量比で０．６〜１．０倍であり、晶析を、工程２で生成した副生塩の塩析により行うことを特徴とする前記製造方法。 Cyanamide of formula R 1 NHNH 2 {R 1 is the same as R 1 in the formula (1). } Is reacted with a substituted hydrazine represented by the formula (1) in the presence of an inorganic acid.
Formula (2) characterized by including a process
The inorganic acid is hydrochloric acid or sulfuric acid, and the amount of the inorganic acid used is 0.6 to 1.0 times as an equivalent ratio to the substituted hydrazine, and the crystallization is salted out of the by-product salt generated in Step 2 The manufacturing method according to claim 1, wherein:
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