JP4738713B2 - 修飾された担体を含む医薬組成物 - Google Patents
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Description
【０００１】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、医薬組成物に関する。より詳細には、それは、予測可能な持続性放出特性を持つ該組成物を供する修飾された医薬上許容される液体担体の使用に関する。
【０００２】
２．発明の背景
医薬技術分野において、薬物送達は、薬物活性と同様に重要な要素である。明確なｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を持つ多数の薬物または生物活性剤が、調製、貯蔵、または十分な期間にわたり有効な濃度にて生物活性剤を作用部位に送達させることができないために、臨床的レベルにて機能しない。
【０００３】
生物活性剤の安定な貯蔵および有効な送達プロフィールためのビヒクルは非常に有用である。当業者ならば、貯蔵安定性および有効な送達プロフィールが、いくらかの程度まで、生物活性剤、生物活性剤が投与される疾患、および対象の示している疾患に特異的であると理解するであろう。
【０００４】
持続性放出または油ベースの製剤は、ＷＯ９７／４９４０２（Vlaminck）；ＷＯ９４／００１０５（Sabater）；米国特許第４,２９７,３５３号（Hawkins）；米国特許第５,０１９,３９５号（Mahjour）；米国特許第５,７３９,１５９号（Wolf）；米国特許第５,１６２,０５７号（Akiyama）；ＷＯ９６／２０６９８（Levy）（それらの教示をここに出典明示して本明細書の一部とみなす）において考えられている。また、動物の耳への抗生物質の皮下（Ｓ.Ｃ.）投与を扱っているＷＯ９８／４１２０７（Brown）を出典明示して本明細書の一部とみなす。
【０００５】
米国特許第５,７２１,３５９号は、哺乳動物、特に、食用動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギおよびブタ）における使用を意図した、セファロスポリン系抗生物質である分子結晶性セフチオフル遊離酸（ＣＣＦＡ）を開示する。当該特許は、油が植物油であるＣＣＦＡの油性懸濁剤（oil suspension）が食用動物への投与のために製造できることを示す。当該特許に開示された油は、それらの天然形態にて使用されることが意図される。他の抗生物質、特にセフチオフル・ファミリーにおけるものにわたるこの分子により宣伝された有利さは、持続性放出医薬組成物を得るためのＣＣＦＡの能力である。今や、その持続性放出プロフィールが、天然植物油を使用した製造直後の生成物では容易に予測可能でかつ再現可能ではないということが見出された。
【０００６】
上記の教示にも拘らず、依然として、持続性放出原理で投与でき、ここに、放出性能（release performance）が、該生成物の製造直後に予測可能で、かつ再現可能である医薬組成物についての当該技術分野における要求が存在する。
【０００７】
発明の簡単な概要
本発明により、持続性放出原理で投与でき、ここに、放出性能が、生成物の製造直後に予測可能である新規な医薬組成物が提供される。より詳細には、予測可能な性能は、修飾された液体担体を用いて得られる。
【０００８】
本発明の一つの具体例は、
（ａ）１以上の生物活性剤；および
（ｂ）修飾された液体担体
を含む医薬組成物であって、該組成物の製造直後に、１以上の生物活性剤が予測可能な持続性原理で宿主に放出されるように、宿主に投与できる該組成物を提供する。
【０００９】
好ましい具体例において、成分（ａ）はＣＣＦＡを含み、成分（ｂ）は、少なくとも１つの以下のもの：（１）修飾された不飽和油；（２）修飾された飽和油；（３）修飾された非酸化性（non-oxidizing）ビヒクル；または（４）修飾されたノン・オイルを含まなければならない。特に好ましい具体例において、成分（ｂ）は、修飾された不飽和油と天然の完全に飽和した油との混合物、より好ましくは、修飾された綿実油と飽和ヤシ油との混合物である。
【００１０】
本発明のもう一つの具体例は、液体担体を修飾し、該修飾された液体担体と生物活性物質とを組み合せる工程を含む医薬組成物の製造方法を提供する。この方法により、液体担体を、化学的、物理的または機械的手段の使用により修飾して、その元来のまたは修飾されていない形態に比較して、高レベルの酸化生成物を有する担体を生成する。特に好ましい具体例は、加熱およびガンマ線照射の組合せの使用を含む。加えて、このプロセスの修飾工程は、組合せ工程に先立ち、その後またはその前後の双方にて生じ得る。
【００１１】
この方法のより特定の態様は、
（ａ）天然の綿実油を加熱して、その酸化生成物を増加させ、修飾された綿実油を得；
（ｂ）該修飾された綿実油と、飽和ヤシ油または飽和ヤシ油生成物とを組み合せて、担体ビヒクルを得；次いで
（ｃ）結晶性セフチオフル遊離酸を該担体ビヒクルに添加し；次いで、所望により、その後に、
（ｄ）該医薬組成物を加熱し；
（ｅ）該組成物を冷却し；
（ｆ）１以上のバイアルを該組成物で満たし；次いで
（ｇ）１以上の該バイアルをガンマ線に曝露させる
工程を含む。
【００１２】
本発明のさらなる具体例は、医学的処置に用いる本発明の組成物を提供する。
【００１３】
本発明のさらなる具体例は、哺乳動物における疾患を治療または予防する医薬を製造するための本発明組成物の使用を提供する。
【００１４】
本発明の最後の具体例は、疾患を治療または予防する方法を提供し、有効量の本発明組成物をかかる処置を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする。本発明の好ましい態様は、本発明のＣＣＦＡ組成物での食用動物または伴侶動物（companion animal）における細菌感染を治療することにある。
【００１５】
本発明の目的は、新規な持続性放出組成物を提供することにある。
【００１６】
本発明のさらにもう一つの目的は、新規な持続性放出組成物の製造方法を提供することにある。
【００１７】
本発明のさらにもう一つの目的は、哺乳動物における病気または疾患の治療方法を提供することにある。
【００１８】
これらおよび他の目的は、言及が好ましい具体例の図面および詳細な記載になされているので、当業者には容易に明らかであろう。
【００１９】
発明の詳細な記載
好ましい具体例の記載において、ある種の用語が明確さのために利用されるであろう。かかる用語は、引用された具体例、ならびに同様の目的が同様の結果を達成するような同様の方法にて作動する全ての技術的等価物を含むことを意図する。
【００２０】
１．用語の定義
本発明は、以下の定義を参照してより良好に理解されるであろう：
「生物活性物質」は、医薬、（補助薬を含めた）免疫原性組成物および免疫調節組成物、リポソームのごときベクターおよびプラスミドのごとき生存しているベクター、ウィルス、プリオン、胞子、栄養補助剤および細菌ならびにその混合物を意味すると広く理解されるべきである。
これらには、限定されるものではないが、栄養補助剤、抗感染剤（例えば、抗生物質、抗真菌剤、抗ウィルス剤）、抗腫瘍剤（例えば、シス−白金化合物のごとき抗癌剤）、免疫調節剤（例えば、抗ヒスタミン剤、免疫増強剤および免疫抑制剤）、下剤、ビタミン剤、鬱血除去剤（decongestant）、胃腸鎮静剤（gastrointestinal sedative）、制酸剤、抗炎症物質、抗躁病剤、血管拡張剤（冠状、脳および末梢性）、向精神剤、麻酔薬、興奮剤、下痢止め製剤、抗狭心症薬、鎮痛剤、解熱剤、催眠薬、鎮静剤、制吐剤、成長促進剤、抗悪心薬（anti-nauseant）、抗痙攣剤、神経筋薬、血糖上昇および低下剤、甲状腺および抗甲状腺製剤、利尿剤、細胞毒性化合物、鎮痙薬、抗関節炎薬、子宮弛緩剤、抗肥満薬、駆虫薬、ホルモン剤、ワクチン、ミネラルおよび栄養添加物、このリストに開示されていない中枢神経系（ＣＮＳ）剤、およびその混合物が含まれる。特に好ましい生物活性剤には、限定されるものではないが、結晶性セフチオフル遊離酸（ＣＣＦＡ）を含めたセフチオフル、白金化合物（例えば、シス−白金）、イブプロフェン、ピロキシカム、１−［２−（４−フルオロベンゾイル）アミノエチル］−４−（７−メトキシナフチル）ピペラジン塩酸塩（ＦＡＭＰ）、カンプトセシン、パクリタキセル、フルシトシン、シクロオキシゲンナーゼＩＩ阻害剤（例えば、コキシブ（coxib）およびクロメン）およびキニーネが含まれる。
【００２１】
生物活性物質に関連して用いた「持続性送達または持続性放出」は、生物活性剤の量が、延長された期間にわたり、ある値（その値は、活性物質の治療上有効な血中レベルを生成するものである）より大きな濃度で患者の血中レベルにて残存するような生物活性物質の継続的放出または分布を意味する。望ましい有効な持続性放出血中レベルは、もちろん、生物活性物質、治療されるべき疾患、患者等に依存して異なり、それは当業者に知られていると考えられ、日常の経験によって決定できる。より詳細には、持続性送達ビヒクルは、即時送達ビヒクルが、その生物活性物質を持続性送達ビヒクルより早い速度にて放出し、潜在的に治療方法当りの生物活性剤のより多くの投与を必要とする点で、即時送達ビヒクルとは異なる。例えば、生物活性剤がセフチオフル結晶性遊離酸（ＣＣＦＡ）であるならば、患者の血漿中の所望のレベルのセフチオフル代謝物は、約０.２μｇ／ｍｌ以上に維持されることが注意される。本発明の一つの具体例において、単回投与の持続用ビヒクルＣＣＦＡは、投与後に、少なくとも約３日間、好ましくは、少なくとも４日間、より好ましくは、少なくとも約５日間、約０.２μｇ／ｍｌ以上の血漿中セフチオフル代謝物レベル（ＣＣＦＡの持続性送達）を維持する。持続性送達の程度に関する比較は、等価な生物活性剤で成される。すなわち、ナトリウム塩−対−ナトリウム塩および遊離塩基−対−遊離塩基である。本文書で用いた持続性送達は、濃度−対−時間プロフィールが３つの区別される相（すなわち、濃度増加相、プラトー相および濃度減少相）を有することを必要とする同一用語についての規制定義（regulatory definition）と特に調和される。本文書中に用いた持続性送達なる用語は、上記の規制定義を含み得るが、それは、本明細書に規定された持続性送達である組成物が、３つの区別される相を所有する必要はないので、それに限定されることを意図しない（例えば、該組成物は、濃度増加相および延長された濃度減少相を有し得る）。
【００２２】
「液体担体」には、植物、動物および海洋源から由来するものを含めたトリグリセリド脂肪および油が含まれる。実際には、水性担体の使用が考えられるが、該液体担体は非水性であることが好ましい。液体担体は、完全に飽和され、部分的にまたは完全に不飽和であり得、「油」（天然に発生または合成できる）または「ノン・オイル」が考えられ得る。部分的または完全に不飽和な炭化水素である液体担体の例には、限定されるものではないが、ヒマシ油、ベニバナ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、タラ肝油、扁桃油、アボカド（avocado）油、パーム油、ゴマ油、ラッカセイ油および大豆油が含まれる。一例として、綿実油は、７０％不飽和脂肪酸の調製に利用できる（Sigma, St. Louis, MO）。完全に飽和した液体担体の例には、限定されるものではないが、大きな鎖の脂肪酸に対する媒体のエステル（例えば、約Ｃ６ないし約Ｃ２４の鎖長を持つ脂肪酸トリグリセリド）が含まれる。脂肪酸の混合物は、天然油（例えば、ヤシ油、パーム実油、ババス油等）から分割され、精製される。いくらかの具体例において、約Ｃ８ないし約Ｃ１２の脂肪酸媒体鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）が有用である。これらの飽和ビヒクルは、カプリン酸（約２０ないし約４５％）およびカプリル酸（約４５ないし約８０％）よりなる。完全に飽和した液体担体には、限定されるものではないが、ＨｕｌｓからのＭＩＧＬＹＯＬ商標下で市販されているおよび取引表示８１０、８１２、８２９および８４０を持つものを含めた、飽和ヤシ油（典型的には、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、カプリン酸およびカプリル酸を含む）が含まれる。また、Ｄｒｅｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓにより販売されているＮｅｏＢｅｅＲＴＭ製品が注目される。ミリスチン酸イソプロピルは、本発明の非酸化性ビヒクルのもう一つの例である。合成油の例には、６ないし２４個の炭素原子を有する飽和または不飽和の脂肪酸のトリグリセリド、またはプロピレングリコールジ−エステルが含まれる。かかるカルボン酸は、例えば、ヘキサン酸、オクタン酸（カプリル酸）、ノナン酸（ペラルゴン酸）、デカン酸（カプリン酸）、ウンデカン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、テトラデカン酸（ミリスチン酸）、ペンタデカン酸、ヘキサデカン酸（パルミチン酸）、ヘプタデカン酸、オクタデカン酸（ステアリン酸）、ノナデカン酸、ヘキサデカン酸（パルミチン酸）、ヘプタデカン酸、オクタデカン酸（ステアリン酸） ノナデカン酸、エイコサン（eicosanoic）酸、ヘンエイコサン（heneicosanoic）酸、ドコサン（docosanoic）酸およびリグノセリン（lignoceric）酸のごとき、６ないし２４個の炭素原子を有するそれらのカルボン酸を含むことを意味する。不飽和カルボン酸の例には、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等が含まれる。該トリグリセリド・ビヒクルは、脂肪酸のモノ−、ジ−、またはトリグリセリルエステルあるいは混合グリセリドおよび／またはプロピレングリコールジエステルを含み、ここに、グリセロールの少なくとも１つの分子は炭素原子長を変更した脂肪酸でエステル化されていると理解されるべきである。「ノン・オイル」のいくらかの非限定例には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および水性ベースのビヒクルが含まれる。
【００２３】
本発明のビヒクルに関する、および特許請求の範囲に用いた「修飾された」および「修飾」とは、物理的、化学的または機械的手段を通して、修飾されたビヒクルが酸化生成物のレベル増加を有するようにその天然（または合成液体担体の場合には「修飾されていない」）形態に比較して変更されたビヒクルを定義すると理解されるであろう。修飾は、加熱修飾、照射および／またはエネルギー源への曝露（例えば、光、紫外線、赤外線、ガンマ線、Ｘ線またはマイクロ波）、触媒（すなわち、ｔ−ブチルペルオキド）の添加、特殊なトリグリセリドおよびそれらのヒドロペルオキドの組込み、高分子種の組込み、架橋剤または重合化発生剤（polymerization causing agent）の組込み、酸化方法およびこれらの方法の組合せにより達成できる。これらの工程は、ビヒクルへの薬物添加前または後に、あるいはビヒクルへの薬物添加の前後の双方で取ることができる。本発明の好ましい具体例に従い、修飾は、完全に飽和した液体担体またはノン・オイルの修飾も可能であると特に考えられるが、部分的または完全に不飽和である医薬上許容される液体担体と連結して生じる。
【００２４】
「実質的に過酸化された不飽和油ビヒクル」とは、約０.１および約６００の間、いくらかの具体例において、約１０、約２０、約４０もしくは約８０またはその間のいずれかの値の過酸化物価を有する修飾された液体担体をいう。本明細書に用いた過酸化物価は、１０００グラムの油試料当りの過酸化物のミリ当量として表される。過酸化物価は、American Oil Chemists' Society（AOCS）（Official Method Cd ８-５３）（Official Monographs, Soybean Oil, page １４３４）マニュアル滴定（その教示をここに出典明示して本明細書の一部とみなす）により都合よく測定される。
【００２５】
２．発明
本発明は、
（ａ）１以上の生物活性剤；および
（ｂ）修飾された液体担体
を含む組成物を含み、該組成物の製造直後に、該組成物は１以上の生物活性剤が持続性原理で宿主に放出されるように、宿主に投与できる。
【００２６】
製造に際して直ちに持続性放出能力を供し、実質的な貯蔵期間にその放出プロフィールを維持する投与形態ならびに投与形態の調製方法を確認することは実質的に有利である。本発明において、調製工程およびビヒクル組成物の組合せが規定され、それは加工に際して持続性放出処方を与える。これは、修飾された液体担体の使用により獲得され、その液体担体は、生物活性剤と組み合せた修飾された不飽和油、修飾された飽和油、修飾された非酸化性ビヒクル、修飾されたノン・オイルまたはそのいずれかの混合物の形態であり得る。また、修飾された成分に加えて、液体担体には、所望により、修飾されていない不飽和油、修飾されていない飽和油、修飾されていない非酸化性ビヒクル、修飾されていないノン・オイルまたはそのいずれかの混合物が含まれる。全ての具体例において、鍵となる特徴は、該担体ビヒクルの一部分が、それが生物活性薬剤と組み合わせる前、後、またはその前後の双方のいずれかにて修飾されたことである。
【００２７】
使用のための生物活性剤は、前記定義に同じである。好ましい生物活性剤は、細菌感染に罹っている有用な哺乳動物およびヒトを治療するための医薬投与形態における抗生物質薬化合物として有用である結晶性セフチオフル遊離酸（ＣＣＦＡ）である。特定の具体例において、持続性放出セフチオフル遊離酸は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、家禽およびネコのごとき動物を治療するための獣医学的抗生物質薬として有用である。かかる治療は、Pasteurella haemolytica（Mannheimia種）、Pasteurella multocida、Salmonella typhimurium、Salmonella choleraesuis、Actinobacillus pleuropneumoniae、Streptococcus suis、Streptococcus equi（zooepidemicus）および他のStreptococcus細菌、Haemophilus somnus、Escherichia coli、Staphylococcus aureus等のごとき、感受性細菌により引き起こされた細菌感染、ならびにFusobacterium necrophorumのごとき、適用できる嫌気性感染の効果と戦う。これらのタイプの感染は、一般的に、ウシ呼吸器疾患およびブタ呼吸器疾患のごとき動物における疾患と関連する。
【００２８】
特定の具体例において、本発明の担体ビヒクルとして以下のものを用いる：
（１）修飾された不飽和油と、修飾されていない飽和油または修飾されていない非酸化性ビヒクルとの混合物；
（２）修飾された不飽和油；
（３）修飾されていない不飽和油、および修飾された飽和油または修飾された非酸化性ビヒクルの混合物；
（４）修飾された飽和油または修飾された非酸化性ビヒクル；あるいは
（５）修飾されたノン・オイル。
【００２９】
少なくとも１つの成分として、修飾されたビヒクルを含む他の組合せは、当業者により想定され、本発明の範囲内にあるものとして明示的にカバーされる。
【００３０】
本発明の好ましい具体例は、送達ビヒクルが修飾された不飽和油と完全に飽和された油または非酸化性ビヒクルとの組合せである場合である。さらに好ましい具体例において、修飾された不飽和油は、実質的に過酸化された不飽和油ビヒクルである。この具体例において、修飾された不飽和油−対−飽和の非酸化性油の比は、約０.０１：９９.９９ないし約９０：１０（ｖ／ｖ）であり、各々の合計量は１００％であり、特に、約１０：９０ないし約２５：７５（ｖ／ｖ）の範囲、最も特に、約１０：９０ないし約２０：８０（ｖ／ｖ）の範囲が言及される。
【００３１】
この例は、修飾された不飽和油が修飾された綿実油を含み、修飾されていない飽和油または修飾されていない非酸化性ビヒクルが飽和ヤシ油または飽和ヤシ油生成物（例えば、ＭＩＧＬＹＯＬ ８１２）を含むものである。酸素の存在下で加熱された天然の綿実油の結果として高レベルの酸化生成物を有するいわゆる「誘導された」綿実油は、特に、ある種のタイプの修飾された綿実油であると考えられる。生物活性剤がＣＣＦＡである場合、組成物中のＣＣＦＡ濃度が約５０ｍｇ／ｍｌないし約２５０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは、約１００ｍｇ／ｍｌないし約２００ｍｇ／ｍｌの範囲にあるように好ましくはこの例のビヒクルと組み合される。
【００３２】
図１は、この具体例の持続性放出生成物を製造するために有用な加工スキームである。天然の（修飾されていない）綿実油を混合タンク（３０２）に添加し、次いでそれを加熱し、空気で散布して過酸化物価を増加させる（３０４）。次いで、綿実油を冷却し、窒素で散布する（３０６）。この時点での綿実油は、修飾された綿実油であるようである。次いで、ビヒクル（３１２）を２０重量部の修飾された綿実油（３０８）と８０重量部の飽和ヤシ油または飽和ヤシ油生成物、例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２（３１０）との混合により調製できる。薬物（生物活性物質、例えば、ＣＣＦＡ）を該ビヒクルに添加し、混合物を窒素でパージさせる（３１６）。パージした混合物を加熱し、薬物の放出速度をプロセス中のアッセイ手順を用いてモニターして、所望の放出を達成できた時期を決定する。この時点にて、加熱を終了させ（３１８）、混合物を冷却し（３２０）、バイアルに充填し（３２２）、最終的にガンマ線照射により滅菌し、最終規格に対して放出する。
【００３３】
図１のプロセスを修正して、他の具体例の持続性放出処方は開示されたプロセス内で経路を変更することにより達成できると考えられる。例えば、一つのかかるプロセスにおいて、薬物を修飾されていない不飽和油に添加し、最終的照射に付して、不飽和油を修飾し、持続性放出ビヒクルを製造する。他には、プロセスを充填後、最終的滅菌なくして、終了する。ＰＥＧ４００のごとき修飾されたノン・オイルよりなる具体例において、薬物／ＰＥＧ−４００混合物を窒素でパージし、加熱し、冷却して、充填する。全ての加工工程が全てのプロトコール中で持続性放出製剤を生じる必要はないということは、本発明の重要な態様である。しかしながら、本発明により、いくらかのタイプの化学的、物理的または機械的修飾または前記のいずれかの組合せが必要とされる。
【００３４】
本発明の本発明ビヒクルに加えて、本発明の組成物は、活性組成物と有害に反応しない慣用的な賦形剤、すなわち、非経口、経腸（例えば、経口または吸入）または局所適用に適当な医薬上許容される有機または無機担体物質と混和して使用できる。適当な医薬上許容される担体には、限定されるものではないが、水、塩溶液、アルコール、アラビアゴム、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、（ラクトース、アミロースまたはデンプンのごとき）炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が含まれる。医薬製剤は滅菌でき、所望ならば、活性組成物と有害に反応しない補助剤、例えば、滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤、着色剤、矯味剤および／または芳香物質等と混合できる。また、それらは、他の活性薬剤、例えば、ビタミンと一緒が望ましい場合、組み合せることができる。特定の具体例において、液体担体は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールをさらに含有できる。また、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、粘性パラフィン（viscous paraffin）、香油、脂肪酸エステルが任意の添加物として注目される。
【００３５】
本発明の組成物は、ヒトおよび獣医学的医薬に有用である。より詳細には、本発明の組成物を用いて、ヒト、食用動物または伴侶動物を治療できる。これには、限定されるものではないが、以下のもの：ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギおよびシカのごとき食用動物；ウマ、ネコおよびイヌのごとき伴侶動物；家禽；あるいはヒトが含まれる。投与されるべき本発明組成物の量は、ある量およびある期間にて生物活性剤を送達して、患者に対して毒性問題を惹起することなく疾患を治療または予防するのに必要な治療上の利益を提供するものである。選択されるべき特定の量は、当業者の技量の範囲内にあるようである。例えば、ＣＣＦＡが生物活性剤として選択される場合、それは、約０.５ないし約１０.０ｍｇのＣＣＦＡ／ｋｇ体重（患者）、好ましくは、ウシでは、約４.４〜６.６ｍｇ／ｋｇ、およびブタでは５.０〜７.５ｍｇ／ｋｇを含む筋肉内または皮下投与用の単位投与形態にて投与される。完了につき必要な程度まで、米国特許第５,７２１,３５９号および米国特許第６,０７４,６５７号に記載された容量を出典明示して本明細書の一部とみなす。
【００３６】
該組成物の投与は、慢性、急性または断続的な方法が含まれると考えられ、液体投与が可能であるいずれかの様式が選択される。本発明の組成物は、非経口的（例えば、皮下、乳房内、静脈内、腹腔内または筋肉内注射）、局所的（限定されるものではないが、表面処置、経皮適用および経鼻適用を含む）、腟内、経口または直腸投与できる。
【００３７】
治療上の経口投与では、組成物は、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤等の形態にて投与できる。かかる組成物および製剤は、典型的には、少なくとも０.１％の活性化合物を含有するであろう。該組成物および製剤のパーセンテージは、もちろん、変更でき、都合よく、所与の単位投与形態の重量の約２および約６０％の間となり得る。かかる治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投与レベルが得られるであろうようなものである。シロップまたはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてスクロースまたはフルクトース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、チェリーまたはオレンジ風味のごとき着色および矯味剤を含有できる。もちろん、いずれかの単位投与形態を調製するのに用いたいずれの物質も、使用された量にて、医薬上許容され、実質的に非毒性であるべきである。加えて、活性組成物は、ＯＲＯＳ商標下、Ａｌｚａ Ｃｏｒｒｐｏｒａｔｉｏｎにより開発された浸透性放出タイプのデバイスのごとき持続性放出製剤およびデバイスに組み込むこともできる。
【００３８】
非経口適用では、該組成物は、注射または注入により静脈内または腹腔内投与できる。ＣＣＦＡが生物活性薬剤である一つの具体例において、米国特許第６,０７４,６５７号による皮下耳注射は、適当な投与様式である。また、筋肉内、乳房内および一般的な皮下投与が特に考えられる。
【００３９】
局所投与では、該組成物は、滴下の形態（例えば、眼の疾患または感染を治療するため）にて、または展性ペースト、ゲル、軟膏、石鹸等の形態での皮膚適用にて適用できる。得られた液体組成物は、さらに、吸収パッドまたは坐剤から適用でき、包帯および他の包帯剤に含浸させて使用でき、あるいはポンプタイプまたはエアゾールのスプレーを用いて罹患領域にスプレーできる。
【００４０】
具体的には、活性組成物の実際に好ましい量は、利用されるべき特定の組成物、処方された特定の組成物、適用の様式、および処置されるべき特定の部位および微生物により変化するであろう。所与の宿主についての投与は、対象組成物と既知の薬剤との異なる活性の習慣的比較、例えば、適当な通常の薬理学的プロトコールにより、通常の考慮を用いて決定できる。
【００４１】
本発明の重要な態様は、担体ビヒクルに対する修飾を行うことにより、生物活性物質のｉｎ ｖｉｖｏ性能を完全に制御および予測できることである。この点で、いずれかの特定の科学的理論に拘束されることを望むことなく、該生物活性物質の性能は、製造直後に「固定化（locked in）」される。このように、ｉｎ ｖｉｖｏでの該生物活性物質の性能は、製造時から多数の月数の貯蔵時間の間適合する（すなわち、活性は、所望の期間治療有効レベルにて宿主に残存するように宿主へ放出される）。例として、製造後、ｉｎ ｖｉｖｏにて３０日、６０日、９０日、１８０日、３６０日または７２０日に投与された生物活性剤の性能は、製造直後の性能に匹敵する。対照的に、修飾されていない担体ビヒクルが選択された場合の従前の処方において、ｉｎ ｖｉｖｏ性能は、製造直後の性能が製造後のいくらかの時点でのその性能とは異なり得るので、容易に予め予測できない。本発明の組成物を用いた場合に得られた再現性、予測可能性および一定の性能は、当該技術分野において明確な有利さを提供する。
【００４２】
本発明は、持続性放出送達ビヒクルに主として指向されるが、ある種の生物活性物質につき、有利さは、ビヒクルが持続性放出なものでなくとも得ることができると明らかに考えられる。例えば、最終処方の化学的または物理的安定性が改善できた。さらに、非経口処方では、本発明の組成物は、ある組織を刺激する生物活性物質についての注射部位刺激の減少を提供できる。経口処方では、本発明の組成物は、ある種の生物活性物質による胃刺激性に対して恐らく保護を提供でき、乏しい嗜好性薬物の味をマスクでき、ある種の薬物の標的送達に用いることができる（すなわち、ある種の疾患状態を標的とするために、活性医薬の吸収が、より大きな効力にて、胃内よりＧ.Ｉ.管において低く生じることが望まれる場合等）。乳房内処方では、本発明の組成物は、恐らく、乳房刺激性の低下を提供でき、乳房からの薬物の全身吸収を防止または低下させ、感染部位により多くの医薬を残存させ、かくして、効力を改善し、屠殺回数の低減の機会を増加させる。
【００４３】
本発明は、さらに、以下の非限定例に記載される。
【００４４】
調製例１−綿実油修飾
実質的に過酸化され不飽和のものが、天然の綿実油から調製される。１０５重量部の天然綿実油を加熱用蒸気ジャケットを有する容器に添加する。蒸気をジャケットに適用して、約８５および約１１０℃の間の温度まで油を加熱する。空気を油が攪拌されている間それを通して通気する。空気の流速は、約１の時間当りの標準立方フィート（ＳＣＦＨ）／リットルないし２０ ＳＣＦＨ／リットルで変化させる。攪拌は、油の温度を加熱期間にわたり一定に維持されるようなものである。油は、米国局方（１８７０頁のＵＳＰ ２４ ＮＦ １９）の方法またはＡＯＣＳ方法８−５３により測定された過酸化物価を達成するのに必要な時間および温度で加熱し、次いで冷却し、異なる容器に移し、窒素条件下で貯蔵する。約１０の過酸化物価を達成するために、約８９℃の温度にて該油を約９時間加熱し、約１００℃の温度にて該油を約３時間加熱し、約１０５℃の温度にて該油を約２.３時間加熱する。約４０の過酸化物価を達成するために、約１００℃の温度にて該油を約６.７５時間加熱し、約１０５℃の温度にて該油を約５.５時間加熱する。約８０の過酸化物価を達成するために、約１０５℃の温度にて該油を約８時間加熱する。その過酸化物価と比較される油の時間および温度の間の関係は、直線であると考えられ、当業者は、加工に選択された時間および温度に依存して所望の過酸化物価を達成できる。
【００４５】
実施例１
（ｉ）調製例１により調製し、約１０〜４０の間の過酸化物価を有する１０容量部の修飾された綿実油を９０容量部のＭｉｇｌｙｏｌ ８１２と混合して、担体ビヒクルを形成する。
（ｉｉ）０.１重量部のＣＣＦＡを添加し、１〜３時間混合して、ＣＣＦＡ濃度が１００ｍｇ／ｍｌとなるような均一な懸濁剤を形成する。
（ｉｉｉ）その懸濁剤を約８５〜１１０℃まで、約２〜２０時間加熱し、冷却させる。
（ｉｖ）懸濁剤を包装し、ガンマ線放射で滅菌する。
得られた生成物は、１００ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＣＣＦＡの安定な、持続性放出製剤である。
【００４６】
実施例２
実施例１の手順を、工程（ｉ）にて、修飾された綿実油−対−Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２の比が２０：８０であって、工程（ｉｉ）にて、添加したＣＣＦＡ量が、ＣＣＦＡ濃度が２００ｍｇ／ｍｌであるものである以外は繰り返す。得られた生成物は、２００ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＣＣＦＡの持続性放出製剤である。
【００４７】
実施例３
実施例２の手順を、工程（ｉｉｉ）および（ｉｖ）を懸濁剤でバイアルを充填し、その包装した懸濁剤を８５〜１１０℃まで最後に加熱し、バイアルを冷却させる工程と置き換える以外は繰り返す。得られた生成物は、２００ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＣＣＦＡの安定な、持続性放出製剤である。
【００４８】
実施例４
以下の工程（ｉ）を実施例３の同一の工程と置き換え、工程（ｉｉ）にて、添加したＣＣＦＡ量を最終濃度の１００ｍｇ／ｍｌを得るようなものとする以外は実施例３の手順を繰り返す。
（ｉ）天然のラッカセイ油を１〜１０時間の期間９０〜１００℃まで加熱することにより修飾して、１０〜８０の間の過酸化物価を有する組成物を得る。１容量部の修飾されたラッカセイ油を９９容量部のＭｉｇｌｙｏｌ ８１０と１〜３時間混合する。
得られた生成物は、１００ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＣＣＦＡの安定な、持続性放出製剤である。
【００４９】
実施例５
以下の工程（ｉ）を実施例１の同一の工程と置き換え、工程（ｉｉ）にて、添加したＣＣＦＡ量を最終濃度の２５０ｍｇ／ｍｌを得るようなものとし、工程（ｉｉｉ）を省略する以外は実施例１記載のごとく製剤を調製する。
（ｉ）天然のトウモロコシ油を１〜１０時間の期間９０〜１００℃まで加熱することにより修飾して、５〜５０の間の過酸化物価を有する組成物を得る。この５容量部を９５容量部のＭｉｇｌｙｏｌ ８２９と１〜３時間混合して担体ビヒクルを得る。
【００５０】
実施例６
（ｉ）調製例１による加熱処理を用いて調製し、約４〜６０の間の過酸化物価を有する４０容量部の修飾されたゴマ油を６０容量部のミリスチン酸イソプロピルと混合して、担体ビヒクルを形成する。
（ｉｉ）０.１５重量部のセフチオフル遊離酸を添加し、１〜３時間混合させて、ＣＣＦＡ濃度が１５０ｍｇ／ｍｌであるような均一な懸濁剤を形成する。
（ｉｉｉ）懸濁剤を包装し、８５〜１１０℃まで約３〜１４時間加熱し、冷却させる。
【００５１】
発明組成物の試験
ウシ呼吸器疾患または指間空間の嫌気性感染に罹っているウシに、ＣＣＦＡの投与レベルが約４.４および約６.６ｍｇ ＣＣＦＡ／ｋｇ動物体重の間となるように実施例１〜８のいずれかの組成物を注射する。投与は、米国特許第６,０７４,６５７号に記載された首への皮下注射または耳への皮下注射による。ウシの血漿中の有効ＣＣＦＡ代謝物濃度は、投与の１時間以内に少なくとも０.２μｇ／ｍｌまで上昇し、少なくとも８０ないし約１４０時間このレベル以上を維持する。ＣＣＦＡの１回だけの投与が、処置方法につき必要である。
【００５２】
詳細におよびその好ましい具体例を引用して本発明が記載されるので、修飾および変形は、添付された特許請求の範囲の範囲から逸脱することなく可能であるとは明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、本発明組成物を製造するのに用いることができる方法のダイアグラムである。
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、医薬組成物に関する。より詳細には、それは、予測可能な持続性放出特性を持つ該組成物を供する修飾された医薬上許容される液体担体の使用に関する。
【０００２】
２．発明の背景
医薬技術分野において、薬物送達は、薬物活性と同様に重要な要素である。明確なｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を持つ多数の薬物または生物活性剤が、調製、貯蔵、または十分な期間にわたり有効な濃度にて生物活性剤を作用部位に送達させることができないために、臨床的レベルにて機能しない。
【０００３】
生物活性剤の安定な貯蔵および有効な送達プロフィールためのビヒクルは非常に有用である。当業者ならば、貯蔵安定性および有効な送達プロフィールが、いくらかの程度まで、生物活性剤、生物活性剤が投与される疾患、および対象の示している疾患に特異的であると理解するであろう。
【０００４】
持続性放出または油ベースの製剤は、ＷＯ９７／４９４０２（Vlaminck）；ＷＯ９４／００１０５（Sabater）；米国特許第４,２９７,３５３号（Hawkins）；米国特許第５,０１９,３９５号（Mahjour）；米国特許第５,７３９,１５９号（Wolf）；米国特許第５,１６２,０５７号（Akiyama）；ＷＯ９６／２０６９８（Levy）（それらの教示をここに出典明示して本明細書の一部とみなす）において考えられている。また、動物の耳への抗生物質の皮下（Ｓ.Ｃ.）投与を扱っているＷＯ９８／４１２０７（Brown）を出典明示して本明細書の一部とみなす。
【０００５】
米国特許第５,７２１,３５９号は、哺乳動物、特に、食用動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギおよびブタ）における使用を意図した、セファロスポリン系抗生物質である分子結晶性セフチオフル遊離酸（ＣＣＦＡ）を開示する。当該特許は、油が植物油であるＣＣＦＡの油性懸濁剤（oil suspension）が食用動物への投与のために製造できることを示す。当該特許に開示された油は、それらの天然形態にて使用されることが意図される。他の抗生物質、特にセフチオフル・ファミリーにおけるものにわたるこの分子により宣伝された有利さは、持続性放出医薬組成物を得るためのＣＣＦＡの能力である。今や、その持続性放出プロフィールが、天然植物油を使用した製造直後の生成物では容易に予測可能でかつ再現可能ではないということが見出された。
【０００６】
上記の教示にも拘らず、依然として、持続性放出原理で投与でき、ここに、放出性能（release performance）が、該生成物の製造直後に予測可能で、かつ再現可能である医薬組成物についての当該技術分野における要求が存在する。
【０００７】
発明の簡単な概要
本発明により、持続性放出原理で投与でき、ここに、放出性能が、生成物の製造直後に予測可能である新規な医薬組成物が提供される。より詳細には、予測可能な性能は、修飾された液体担体を用いて得られる。
【０００８】
本発明の一つの具体例は、
（ａ）１以上の生物活性剤；および
（ｂ）修飾された液体担体
を含む医薬組成物であって、該組成物の製造直後に、１以上の生物活性剤が予測可能な持続性原理で宿主に放出されるように、宿主に投与できる該組成物を提供する。
【０００９】
好ましい具体例において、成分（ａ）はＣＣＦＡを含み、成分（ｂ）は、少なくとも１つの以下のもの：（１）修飾された不飽和油；（２）修飾された飽和油；（３）修飾された非酸化性（non-oxidizing）ビヒクル；または（４）修飾されたノン・オイルを含まなければならない。特に好ましい具体例において、成分（ｂ）は、修飾された不飽和油と天然の完全に飽和した油との混合物、より好ましくは、修飾された綿実油と飽和ヤシ油との混合物である。
【００１０】
本発明のもう一つの具体例は、液体担体を修飾し、該修飾された液体担体と生物活性物質とを組み合せる工程を含む医薬組成物の製造方法を提供する。この方法により、液体担体を、化学的、物理的または機械的手段の使用により修飾して、その元来のまたは修飾されていない形態に比較して、高レベルの酸化生成物を有する担体を生成する。特に好ましい具体例は、加熱およびガンマ線照射の組合せの使用を含む。加えて、このプロセスの修飾工程は、組合せ工程に先立ち、その後またはその前後の双方にて生じ得る。
【００１１】
この方法のより特定の態様は、
（ａ）天然の綿実油を加熱して、その酸化生成物を増加させ、修飾された綿実油を得；
（ｂ）該修飾された綿実油と、飽和ヤシ油または飽和ヤシ油生成物とを組み合せて、担体ビヒクルを得；次いで
（ｃ）結晶性セフチオフル遊離酸を該担体ビヒクルに添加し；次いで、所望により、その後に、
（ｄ）該医薬組成物を加熱し；
（ｅ）該組成物を冷却し；
（ｆ）１以上のバイアルを該組成物で満たし；次いで
（ｇ）１以上の該バイアルをガンマ線に曝露させる
工程を含む。
【００１２】
本発明のさらなる具体例は、医学的処置に用いる本発明の組成物を提供する。
【００１３】
本発明のさらなる具体例は、哺乳動物における疾患を治療または予防する医薬を製造するための本発明組成物の使用を提供する。
【００１４】
本発明の最後の具体例は、疾患を治療または予防する方法を提供し、有効量の本発明組成物をかかる処置を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする。本発明の好ましい態様は、本発明のＣＣＦＡ組成物での食用動物または伴侶動物（companion animal）における細菌感染を治療することにある。
【００１５】
本発明の目的は、新規な持続性放出組成物を提供することにある。
【００１６】
本発明のさらにもう一つの目的は、新規な持続性放出組成物の製造方法を提供することにある。
【００１７】
本発明のさらにもう一つの目的は、哺乳動物における病気または疾患の治療方法を提供することにある。
【００１８】
これらおよび他の目的は、言及が好ましい具体例の図面および詳細な記載になされているので、当業者には容易に明らかであろう。
【００１９】
発明の詳細な記載
好ましい具体例の記載において、ある種の用語が明確さのために利用されるであろう。かかる用語は、引用された具体例、ならびに同様の目的が同様の結果を達成するような同様の方法にて作動する全ての技術的等価物を含むことを意図する。
【００２０】
１．用語の定義
本発明は、以下の定義を参照してより良好に理解されるであろう：
「生物活性物質」は、医薬、（補助薬を含めた）免疫原性組成物および免疫調節組成物、リポソームのごときベクターおよびプラスミドのごとき生存しているベクター、ウィルス、プリオン、胞子、栄養補助剤および細菌ならびにその混合物を意味すると広く理解されるべきである。
これらには、限定されるものではないが、栄養補助剤、抗感染剤（例えば、抗生物質、抗真菌剤、抗ウィルス剤）、抗腫瘍剤（例えば、シス−白金化合物のごとき抗癌剤）、免疫調節剤（例えば、抗ヒスタミン剤、免疫増強剤および免疫抑制剤）、下剤、ビタミン剤、鬱血除去剤（decongestant）、胃腸鎮静剤（gastrointestinal sedative）、制酸剤、抗炎症物質、抗躁病剤、血管拡張剤（冠状、脳および末梢性）、向精神剤、麻酔薬、興奮剤、下痢止め製剤、抗狭心症薬、鎮痛剤、解熱剤、催眠薬、鎮静剤、制吐剤、成長促進剤、抗悪心薬（anti-nauseant）、抗痙攣剤、神経筋薬、血糖上昇および低下剤、甲状腺および抗甲状腺製剤、利尿剤、細胞毒性化合物、鎮痙薬、抗関節炎薬、子宮弛緩剤、抗肥満薬、駆虫薬、ホルモン剤、ワクチン、ミネラルおよび栄養添加物、このリストに開示されていない中枢神経系（ＣＮＳ）剤、およびその混合物が含まれる。特に好ましい生物活性剤には、限定されるものではないが、結晶性セフチオフル遊離酸（ＣＣＦＡ）を含めたセフチオフル、白金化合物（例えば、シス−白金）、イブプロフェン、ピロキシカム、１−［２−（４−フルオロベンゾイル）アミノエチル］−４−（７−メトキシナフチル）ピペラジン塩酸塩（ＦＡＭＰ）、カンプトセシン、パクリタキセル、フルシトシン、シクロオキシゲンナーゼＩＩ阻害剤（例えば、コキシブ（coxib）およびクロメン）およびキニーネが含まれる。
【００２１】
生物活性物質に関連して用いた「持続性送達または持続性放出」は、生物活性剤の量が、延長された期間にわたり、ある値（その値は、活性物質の治療上有効な血中レベルを生成するものである）より大きな濃度で患者の血中レベルにて残存するような生物活性物質の継続的放出または分布を意味する。望ましい有効な持続性放出血中レベルは、もちろん、生物活性物質、治療されるべき疾患、患者等に依存して異なり、それは当業者に知られていると考えられ、日常の経験によって決定できる。より詳細には、持続性送達ビヒクルは、即時送達ビヒクルが、その生物活性物質を持続性送達ビヒクルより早い速度にて放出し、潜在的に治療方法当りの生物活性剤のより多くの投与を必要とする点で、即時送達ビヒクルとは異なる。例えば、生物活性剤がセフチオフル結晶性遊離酸（ＣＣＦＡ）であるならば、患者の血漿中の所望のレベルのセフチオフル代謝物は、約０.２μｇ／ｍｌ以上に維持されることが注意される。本発明の一つの具体例において、単回投与の持続用ビヒクルＣＣＦＡは、投与後に、少なくとも約３日間、好ましくは、少なくとも４日間、より好ましくは、少なくとも約５日間、約０.２μｇ／ｍｌ以上の血漿中セフチオフル代謝物レベル（ＣＣＦＡの持続性送達）を維持する。持続性送達の程度に関する比較は、等価な生物活性剤で成される。すなわち、ナトリウム塩−対−ナトリウム塩および遊離塩基−対−遊離塩基である。本文書で用いた持続性送達は、濃度−対−時間プロフィールが３つの区別される相（すなわち、濃度増加相、プラトー相および濃度減少相）を有することを必要とする同一用語についての規制定義（regulatory definition）と特に調和される。本文書中に用いた持続性送達なる用語は、上記の規制定義を含み得るが、それは、本明細書に規定された持続性送達である組成物が、３つの区別される相を所有する必要はないので、それに限定されることを意図しない（例えば、該組成物は、濃度増加相および延長された濃度減少相を有し得る）。
【００２２】
「液体担体」には、植物、動物および海洋源から由来するものを含めたトリグリセリド脂肪および油が含まれる。実際には、水性担体の使用が考えられるが、該液体担体は非水性であることが好ましい。液体担体は、完全に飽和され、部分的にまたは完全に不飽和であり得、「油」（天然に発生または合成できる）または「ノン・オイル」が考えられ得る。部分的または完全に不飽和な炭化水素である液体担体の例には、限定されるものではないが、ヒマシ油、ベニバナ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、タラ肝油、扁桃油、アボカド（avocado）油、パーム油、ゴマ油、ラッカセイ油および大豆油が含まれる。一例として、綿実油は、７０％不飽和脂肪酸の調製に利用できる（Sigma, St. Louis, MO）。完全に飽和した液体担体の例には、限定されるものではないが、大きな鎖の脂肪酸に対する媒体のエステル（例えば、約Ｃ６ないし約Ｃ２４の鎖長を持つ脂肪酸トリグリセリド）が含まれる。脂肪酸の混合物は、天然油（例えば、ヤシ油、パーム実油、ババス油等）から分割され、精製される。いくらかの具体例において、約Ｃ８ないし約Ｃ１２の脂肪酸媒体鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）が有用である。これらの飽和ビヒクルは、カプリン酸（約２０ないし約４５％）およびカプリル酸（約４５ないし約８０％）よりなる。完全に飽和した液体担体には、限定されるものではないが、ＨｕｌｓからのＭＩＧＬＹＯＬ商標下で市販されているおよび取引表示８１０、８１２、８２９および８４０を持つものを含めた、飽和ヤシ油（典型的には、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、カプリン酸およびカプリル酸を含む）が含まれる。また、Ｄｒｅｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓにより販売されているＮｅｏＢｅｅＲＴＭ製品が注目される。ミリスチン酸イソプロピルは、本発明の非酸化性ビヒクルのもう一つの例である。合成油の例には、６ないし２４個の炭素原子を有する飽和または不飽和の脂肪酸のトリグリセリド、またはプロピレングリコールジ−エステルが含まれる。かかるカルボン酸は、例えば、ヘキサン酸、オクタン酸（カプリル酸）、ノナン酸（ペラルゴン酸）、デカン酸（カプリン酸）、ウンデカン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、テトラデカン酸（ミリスチン酸）、ペンタデカン酸、ヘキサデカン酸（パルミチン酸）、ヘプタデカン酸、オクタデカン酸（ステアリン酸）、ノナデカン酸、ヘキサデカン酸（パルミチン酸）、ヘプタデカン酸、オクタデカン酸（ステアリン酸） ノナデカン酸、エイコサン（eicosanoic）酸、ヘンエイコサン（heneicosanoic）酸、ドコサン（docosanoic）酸およびリグノセリン（lignoceric）酸のごとき、６ないし２４個の炭素原子を有するそれらのカルボン酸を含むことを意味する。不飽和カルボン酸の例には、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等が含まれる。該トリグリセリド・ビヒクルは、脂肪酸のモノ−、ジ−、またはトリグリセリルエステルあるいは混合グリセリドおよび／またはプロピレングリコールジエステルを含み、ここに、グリセロールの少なくとも１つの分子は炭素原子長を変更した脂肪酸でエステル化されていると理解されるべきである。「ノン・オイル」のいくらかの非限定例には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および水性ベースのビヒクルが含まれる。
【００２３】
本発明のビヒクルに関する、および特許請求の範囲に用いた「修飾された」および「修飾」とは、物理的、化学的または機械的手段を通して、修飾されたビヒクルが酸化生成物のレベル増加を有するようにその天然（または合成液体担体の場合には「修飾されていない」）形態に比較して変更されたビヒクルを定義すると理解されるであろう。修飾は、加熱修飾、照射および／またはエネルギー源への曝露（例えば、光、紫外線、赤外線、ガンマ線、Ｘ線またはマイクロ波）、触媒（すなわち、ｔ−ブチルペルオキド）の添加、特殊なトリグリセリドおよびそれらのヒドロペルオキドの組込み、高分子種の組込み、架橋剤または重合化発生剤（polymerization causing agent）の組込み、酸化方法およびこれらの方法の組合せにより達成できる。これらの工程は、ビヒクルへの薬物添加前または後に、あるいはビヒクルへの薬物添加の前後の双方で取ることができる。本発明の好ましい具体例に従い、修飾は、完全に飽和した液体担体またはノン・オイルの修飾も可能であると特に考えられるが、部分的または完全に不飽和である医薬上許容される液体担体と連結して生じる。
【００２４】
「実質的に過酸化された不飽和油ビヒクル」とは、約０.１および約６００の間、いくらかの具体例において、約１０、約２０、約４０もしくは約８０またはその間のいずれかの値の過酸化物価を有する修飾された液体担体をいう。本明細書に用いた過酸化物価は、１０００グラムの油試料当りの過酸化物のミリ当量として表される。過酸化物価は、American Oil Chemists' Society（AOCS）（Official Method Cd ８-５３）（Official Monographs, Soybean Oil, page １４３４）マニュアル滴定（その教示をここに出典明示して本明細書の一部とみなす）により都合よく測定される。
【００２５】
２．発明
本発明は、
（ａ）１以上の生物活性剤；および
（ｂ）修飾された液体担体
を含む組成物を含み、該組成物の製造直後に、該組成物は１以上の生物活性剤が持続性原理で宿主に放出されるように、宿主に投与できる。
【００２６】
製造に際して直ちに持続性放出能力を供し、実質的な貯蔵期間にその放出プロフィールを維持する投与形態ならびに投与形態の調製方法を確認することは実質的に有利である。本発明において、調製工程およびビヒクル組成物の組合せが規定され、それは加工に際して持続性放出処方を与える。これは、修飾された液体担体の使用により獲得され、その液体担体は、生物活性剤と組み合せた修飾された不飽和油、修飾された飽和油、修飾された非酸化性ビヒクル、修飾されたノン・オイルまたはそのいずれかの混合物の形態であり得る。また、修飾された成分に加えて、液体担体には、所望により、修飾されていない不飽和油、修飾されていない飽和油、修飾されていない非酸化性ビヒクル、修飾されていないノン・オイルまたはそのいずれかの混合物が含まれる。全ての具体例において、鍵となる特徴は、該担体ビヒクルの一部分が、それが生物活性薬剤と組み合わせる前、後、またはその前後の双方のいずれかにて修飾されたことである。
【００２７】
使用のための生物活性剤は、前記定義に同じである。好ましい生物活性剤は、細菌感染に罹っている有用な哺乳動物およびヒトを治療するための医薬投与形態における抗生物質薬化合物として有用である結晶性セフチオフル遊離酸（ＣＣＦＡ）である。特定の具体例において、持続性放出セフチオフル遊離酸は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、家禽およびネコのごとき動物を治療するための獣医学的抗生物質薬として有用である。かかる治療は、Pasteurella haemolytica（Mannheimia種）、Pasteurella multocida、Salmonella typhimurium、Salmonella choleraesuis、Actinobacillus pleuropneumoniae、Streptococcus suis、Streptococcus equi（zooepidemicus）および他のStreptococcus細菌、Haemophilus somnus、Escherichia coli、Staphylococcus aureus等のごとき、感受性細菌により引き起こされた細菌感染、ならびにFusobacterium necrophorumのごとき、適用できる嫌気性感染の効果と戦う。これらのタイプの感染は、一般的に、ウシ呼吸器疾患およびブタ呼吸器疾患のごとき動物における疾患と関連する。
【００２８】
特定の具体例において、本発明の担体ビヒクルとして以下のものを用いる：
（１）修飾された不飽和油と、修飾されていない飽和油または修飾されていない非酸化性ビヒクルとの混合物；
（２）修飾された不飽和油；
（３）修飾されていない不飽和油、および修飾された飽和油または修飾された非酸化性ビヒクルの混合物；
（４）修飾された飽和油または修飾された非酸化性ビヒクル；あるいは
（５）修飾されたノン・オイル。
【００２９】
少なくとも１つの成分として、修飾されたビヒクルを含む他の組合せは、当業者により想定され、本発明の範囲内にあるものとして明示的にカバーされる。
【００３０】
本発明の好ましい具体例は、送達ビヒクルが修飾された不飽和油と完全に飽和された油または非酸化性ビヒクルとの組合せである場合である。さらに好ましい具体例において、修飾された不飽和油は、実質的に過酸化された不飽和油ビヒクルである。この具体例において、修飾された不飽和油−対−飽和の非酸化性油の比は、約０.０１：９９.９９ないし約９０：１０（ｖ／ｖ）であり、各々の合計量は１００％であり、特に、約１０：９０ないし約２５：７５（ｖ／ｖ）の範囲、最も特に、約１０：９０ないし約２０：８０（ｖ／ｖ）の範囲が言及される。
【００３１】
この例は、修飾された不飽和油が修飾された綿実油を含み、修飾されていない飽和油または修飾されていない非酸化性ビヒクルが飽和ヤシ油または飽和ヤシ油生成物（例えば、ＭＩＧＬＹＯＬ ８１２）を含むものである。酸素の存在下で加熱された天然の綿実油の結果として高レベルの酸化生成物を有するいわゆる「誘導された」綿実油は、特に、ある種のタイプの修飾された綿実油であると考えられる。生物活性剤がＣＣＦＡである場合、組成物中のＣＣＦＡ濃度が約５０ｍｇ／ｍｌないし約２５０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは、約１００ｍｇ／ｍｌないし約２００ｍｇ／ｍｌの範囲にあるように好ましくはこの例のビヒクルと組み合される。
【００３２】
図１は、この具体例の持続性放出生成物を製造するために有用な加工スキームである。天然の（修飾されていない）綿実油を混合タンク（３０２）に添加し、次いでそれを加熱し、空気で散布して過酸化物価を増加させる（３０４）。次いで、綿実油を冷却し、窒素で散布する（３０６）。この時点での綿実油は、修飾された綿実油であるようである。次いで、ビヒクル（３１２）を２０重量部の修飾された綿実油（３０８）と８０重量部の飽和ヤシ油または飽和ヤシ油生成物、例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２（３１０）との混合により調製できる。薬物（生物活性物質、例えば、ＣＣＦＡ）を該ビヒクルに添加し、混合物を窒素でパージさせる（３１６）。パージした混合物を加熱し、薬物の放出速度をプロセス中のアッセイ手順を用いてモニターして、所望の放出を達成できた時期を決定する。この時点にて、加熱を終了させ（３１８）、混合物を冷却し（３２０）、バイアルに充填し（３２２）、最終的にガンマ線照射により滅菌し、最終規格に対して放出する。
【００３３】
図１のプロセスを修正して、他の具体例の持続性放出処方は開示されたプロセス内で経路を変更することにより達成できると考えられる。例えば、一つのかかるプロセスにおいて、薬物を修飾されていない不飽和油に添加し、最終的照射に付して、不飽和油を修飾し、持続性放出ビヒクルを製造する。他には、プロセスを充填後、最終的滅菌なくして、終了する。ＰＥＧ４００のごとき修飾されたノン・オイルよりなる具体例において、薬物／ＰＥＧ−４００混合物を窒素でパージし、加熱し、冷却して、充填する。全ての加工工程が全てのプロトコール中で持続性放出製剤を生じる必要はないということは、本発明の重要な態様である。しかしながら、本発明により、いくらかのタイプの化学的、物理的または機械的修飾または前記のいずれかの組合せが必要とされる。
【００３４】
本発明の本発明ビヒクルに加えて、本発明の組成物は、活性組成物と有害に反応しない慣用的な賦形剤、すなわち、非経口、経腸（例えば、経口または吸入）または局所適用に適当な医薬上許容される有機または無機担体物質と混和して使用できる。適当な医薬上許容される担体には、限定されるものではないが、水、塩溶液、アルコール、アラビアゴム、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、（ラクトース、アミロースまたはデンプンのごとき）炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が含まれる。医薬製剤は滅菌でき、所望ならば、活性組成物と有害に反応しない補助剤、例えば、滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤、着色剤、矯味剤および／または芳香物質等と混合できる。また、それらは、他の活性薬剤、例えば、ビタミンと一緒が望ましい場合、組み合せることができる。特定の具体例において、液体担体は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールをさらに含有できる。また、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、粘性パラフィン（viscous paraffin）、香油、脂肪酸エステルが任意の添加物として注目される。
【００３５】
本発明の組成物は、ヒトおよび獣医学的医薬に有用である。より詳細には、本発明の組成物を用いて、ヒト、食用動物または伴侶動物を治療できる。これには、限定されるものではないが、以下のもの：ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギおよびシカのごとき食用動物；ウマ、ネコおよびイヌのごとき伴侶動物；家禽；あるいはヒトが含まれる。投与されるべき本発明組成物の量は、ある量およびある期間にて生物活性剤を送達して、患者に対して毒性問題を惹起することなく疾患を治療または予防するのに必要な治療上の利益を提供するものである。選択されるべき特定の量は、当業者の技量の範囲内にあるようである。例えば、ＣＣＦＡが生物活性剤として選択される場合、それは、約０.５ないし約１０.０ｍｇのＣＣＦＡ／ｋｇ体重（患者）、好ましくは、ウシでは、約４.４〜６.６ｍｇ／ｋｇ、およびブタでは５.０〜７.５ｍｇ／ｋｇを含む筋肉内または皮下投与用の単位投与形態にて投与される。完了につき必要な程度まで、米国特許第５,７２１,３５９号および米国特許第６,０７４,６５７号に記載された容量を出典明示して本明細書の一部とみなす。
【００３６】
該組成物の投与は、慢性、急性または断続的な方法が含まれると考えられ、液体投与が可能であるいずれかの様式が選択される。本発明の組成物は、非経口的（例えば、皮下、乳房内、静脈内、腹腔内または筋肉内注射）、局所的（限定されるものではないが、表面処置、経皮適用および経鼻適用を含む）、腟内、経口または直腸投与できる。
【００３７】
治療上の経口投与では、組成物は、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤等の形態にて投与できる。かかる組成物および製剤は、典型的には、少なくとも０.１％の活性化合物を含有するであろう。該組成物および製剤のパーセンテージは、もちろん、変更でき、都合よく、所与の単位投与形態の重量の約２および約６０％の間となり得る。かかる治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投与レベルが得られるであろうようなものである。シロップまたはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてスクロースまたはフルクトース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、チェリーまたはオレンジ風味のごとき着色および矯味剤を含有できる。もちろん、いずれかの単位投与形態を調製するのに用いたいずれの物質も、使用された量にて、医薬上許容され、実質的に非毒性であるべきである。加えて、活性組成物は、ＯＲＯＳ商標下、Ａｌｚａ Ｃｏｒｒｐｏｒａｔｉｏｎにより開発された浸透性放出タイプのデバイスのごとき持続性放出製剤およびデバイスに組み込むこともできる。
【００３８】
非経口適用では、該組成物は、注射または注入により静脈内または腹腔内投与できる。ＣＣＦＡが生物活性薬剤である一つの具体例において、米国特許第６,０７４,６５７号による皮下耳注射は、適当な投与様式である。また、筋肉内、乳房内および一般的な皮下投与が特に考えられる。
【００３９】
局所投与では、該組成物は、滴下の形態（例えば、眼の疾患または感染を治療するため）にて、または展性ペースト、ゲル、軟膏、石鹸等の形態での皮膚適用にて適用できる。得られた液体組成物は、さらに、吸収パッドまたは坐剤から適用でき、包帯および他の包帯剤に含浸させて使用でき、あるいはポンプタイプまたはエアゾールのスプレーを用いて罹患領域にスプレーできる。
【００４０】
具体的には、活性組成物の実際に好ましい量は、利用されるべき特定の組成物、処方された特定の組成物、適用の様式、および処置されるべき特定の部位および微生物により変化するであろう。所与の宿主についての投与は、対象組成物と既知の薬剤との異なる活性の習慣的比較、例えば、適当な通常の薬理学的プロトコールにより、通常の考慮を用いて決定できる。
【００４１】
本発明の重要な態様は、担体ビヒクルに対する修飾を行うことにより、生物活性物質のｉｎ ｖｉｖｏ性能を完全に制御および予測できることである。この点で、いずれかの特定の科学的理論に拘束されることを望むことなく、該生物活性物質の性能は、製造直後に「固定化（locked in）」される。このように、ｉｎ ｖｉｖｏでの該生物活性物質の性能は、製造時から多数の月数の貯蔵時間の間適合する（すなわち、活性は、所望の期間治療有効レベルにて宿主に残存するように宿主へ放出される）。例として、製造後、ｉｎ ｖｉｖｏにて３０日、６０日、９０日、１８０日、３６０日または７２０日に投与された生物活性剤の性能は、製造直後の性能に匹敵する。対照的に、修飾されていない担体ビヒクルが選択された場合の従前の処方において、ｉｎ ｖｉｖｏ性能は、製造直後の性能が製造後のいくらかの時点でのその性能とは異なり得るので、容易に予め予測できない。本発明の組成物を用いた場合に得られた再現性、予測可能性および一定の性能は、当該技術分野において明確な有利さを提供する。
【００４２】
本発明は、持続性放出送達ビヒクルに主として指向されるが、ある種の生物活性物質につき、有利さは、ビヒクルが持続性放出なものでなくとも得ることができると明らかに考えられる。例えば、最終処方の化学的または物理的安定性が改善できた。さらに、非経口処方では、本発明の組成物は、ある組織を刺激する生物活性物質についての注射部位刺激の減少を提供できる。経口処方では、本発明の組成物は、ある種の生物活性物質による胃刺激性に対して恐らく保護を提供でき、乏しい嗜好性薬物の味をマスクでき、ある種の薬物の標的送達に用いることができる（すなわち、ある種の疾患状態を標的とするために、活性医薬の吸収が、より大きな効力にて、胃内よりＧ.Ｉ.管において低く生じることが望まれる場合等）。乳房内処方では、本発明の組成物は、恐らく、乳房刺激性の低下を提供でき、乳房からの薬物の全身吸収を防止または低下させ、感染部位により多くの医薬を残存させ、かくして、効力を改善し、屠殺回数の低減の機会を増加させる。
【００４３】
本発明は、さらに、以下の非限定例に記載される。
【００４４】
調製例１−綿実油修飾
実質的に過酸化され不飽和のものが、天然の綿実油から調製される。１０５重量部の天然綿実油を加熱用蒸気ジャケットを有する容器に添加する。蒸気をジャケットに適用して、約８５および約１１０℃の間の温度まで油を加熱する。空気を油が攪拌されている間それを通して通気する。空気の流速は、約１の時間当りの標準立方フィート（ＳＣＦＨ）／リットルないし２０ ＳＣＦＨ／リットルで変化させる。攪拌は、油の温度を加熱期間にわたり一定に維持されるようなものである。油は、米国局方（１８７０頁のＵＳＰ ２４ ＮＦ １９）の方法またはＡＯＣＳ方法８−５３により測定された過酸化物価を達成するのに必要な時間および温度で加熱し、次いで冷却し、異なる容器に移し、窒素条件下で貯蔵する。約１０の過酸化物価を達成するために、約８９℃の温度にて該油を約９時間加熱し、約１００℃の温度にて該油を約３時間加熱し、約１０５℃の温度にて該油を約２.３時間加熱する。約４０の過酸化物価を達成するために、約１００℃の温度にて該油を約６.７５時間加熱し、約１０５℃の温度にて該油を約５.５時間加熱する。約８０の過酸化物価を達成するために、約１０５℃の温度にて該油を約８時間加熱する。その過酸化物価と比較される油の時間および温度の間の関係は、直線であると考えられ、当業者は、加工に選択された時間および温度に依存して所望の過酸化物価を達成できる。
【００４５】
実施例１
（ｉ）調製例１により調製し、約１０〜４０の間の過酸化物価を有する１０容量部の修飾された綿実油を９０容量部のＭｉｇｌｙｏｌ ８１２と混合して、担体ビヒクルを形成する。
（ｉｉ）０.１重量部のＣＣＦＡを添加し、１〜３時間混合して、ＣＣＦＡ濃度が１００ｍｇ／ｍｌとなるような均一な懸濁剤を形成する。
（ｉｉｉ）その懸濁剤を約８５〜１１０℃まで、約２〜２０時間加熱し、冷却させる。
（ｉｖ）懸濁剤を包装し、ガンマ線放射で滅菌する。
得られた生成物は、１００ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＣＣＦＡの安定な、持続性放出製剤である。
【００４６】
実施例２
実施例１の手順を、工程（ｉ）にて、修飾された綿実油−対−Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２の比が２０：８０であって、工程（ｉｉ）にて、添加したＣＣＦＡ量が、ＣＣＦＡ濃度が２００ｍｇ／ｍｌであるものである以外は繰り返す。得られた生成物は、２００ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＣＣＦＡの持続性放出製剤である。
【００４７】
実施例３
実施例２の手順を、工程（ｉｉｉ）および（ｉｖ）を懸濁剤でバイアルを充填し、その包装した懸濁剤を８５〜１１０℃まで最後に加熱し、バイアルを冷却させる工程と置き換える以外は繰り返す。得られた生成物は、２００ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＣＣＦＡの安定な、持続性放出製剤である。
【００４８】
実施例４
以下の工程（ｉ）を実施例３の同一の工程と置き換え、工程（ｉｉ）にて、添加したＣＣＦＡ量を最終濃度の１００ｍｇ／ｍｌを得るようなものとする以外は実施例３の手順を繰り返す。
（ｉ）天然のラッカセイ油を１〜１０時間の期間９０〜１００℃まで加熱することにより修飾して、１０〜８０の間の過酸化物価を有する組成物を得る。１容量部の修飾されたラッカセイ油を９９容量部のＭｉｇｌｙｏｌ ８１０と１〜３時間混合する。
得られた生成物は、１００ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＣＣＦＡの安定な、持続性放出製剤である。
【００４９】
実施例５
以下の工程（ｉ）を実施例１の同一の工程と置き換え、工程（ｉｉ）にて、添加したＣＣＦＡ量を最終濃度の２５０ｍｇ／ｍｌを得るようなものとし、工程（ｉｉｉ）を省略する以外は実施例１記載のごとく製剤を調製する。
（ｉ）天然のトウモロコシ油を１〜１０時間の期間９０〜１００℃まで加熱することにより修飾して、５〜５０の間の過酸化物価を有する組成物を得る。この５容量部を９５容量部のＭｉｇｌｙｏｌ ８２９と１〜３時間混合して担体ビヒクルを得る。
【００５０】
実施例６
（ｉ）調製例１による加熱処理を用いて調製し、約４〜６０の間の過酸化物価を有する４０容量部の修飾されたゴマ油を６０容量部のミリスチン酸イソプロピルと混合して、担体ビヒクルを形成する。
（ｉｉ）０.１５重量部のセフチオフル遊離酸を添加し、１〜３時間混合させて、ＣＣＦＡ濃度が１５０ｍｇ／ｍｌであるような均一な懸濁剤を形成する。
（ｉｉｉ）懸濁剤を包装し、８５〜１１０℃まで約３〜１４時間加熱し、冷却させる。
【００５１】
発明組成物の試験
ウシ呼吸器疾患または指間空間の嫌気性感染に罹っているウシに、ＣＣＦＡの投与レベルが約４.４および約６.６ｍｇ ＣＣＦＡ／ｋｇ動物体重の間となるように実施例１〜８のいずれかの組成物を注射する。投与は、米国特許第６,０７４,６５７号に記載された首への皮下注射または耳への皮下注射による。ウシの血漿中の有効ＣＣＦＡ代謝物濃度は、投与の１時間以内に少なくとも０.２μｇ／ｍｌまで上昇し、少なくとも８０ないし約１４０時間このレベル以上を維持する。ＣＣＦＡの１回だけの投与が、処置方法につき必要である。
【００５２】
詳細におよびその好ましい具体例を引用して本発明が記載されるので、修飾および変形は、添付された特許請求の範囲の範囲から逸脱することなく可能であるとは明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、本発明組成物を製造するのに用いることができる方法のダイアグラムである。
Claims (9)
- （ａ）結晶性セフチオフル遊離酸；および（ｂ）液体担体であって、０．１および６００の間の過酸化物価（１０００グラムの油試料当りの過酸化物のミリ当量）を有する不飽和油を含み、飽和油をさらに含んでも良い、液体担体を含む組成物。
- 該不飽和油が、トウモロコシ油、ラッカセイ油、ゴマ油、オリーブ油、パーム油、ベニバナ油、大豆油、綿実油、ナタネ油、ヒマワリ油およびその混合物よりなる群から選択される請求項１に記載の組成物。
- 該不飽和油が綿実油であり、該飽和油が飽和ヤシ油である請求項１に記載の組成物。
- 綿実油−対−飽和ヤシ油の容量比が、０．０１：９９．９９および３０：７０の間にある請求項３に記載の組成物。
- 綿実油−対−飽和ヤシ油の容量比が、１０：９０および２５：７５の間にある請求項４に記載の組成物。
- 綿実油−対−飽和ヤシ油の容量比が、１０：９０および２０：８０の間にある請求項５に記載の組成物。
- 該組成物中の結晶性セフチオフル遊離酸濃度が、５０ｍｇ／ｍｌないし２５０ｍｇ／ｍｌの範囲にある請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
- 該組成物中の結晶性セフチオフル遊離酸濃度が、１００ｍｇ／ｍｌないし２００ｍｇ／ｍｌの範囲にある請求項７に記載の組成物。
- 実質的に、結晶性セフチオフル遊離酸、０．１および６００の間のいずれかの値の過酸化物価を有する綿実油および飽和ヤシ油よりなり、ここに、該組成物中の結晶性セフチオフル遊離酸濃度が、１００ｍｇ／ｍｌないし２００ｍｇ／ｍｌの範囲にあり、綿実油−対−飽和ヤシ油の容積比が、１０：９０および２０：８０の間にある組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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