JP4723115B2 - Adenylate cyclase type 5 inhibitor - Google Patents
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Description
【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、7,8−ジヒドロ−5(6H)−キナゾリノン誘導体のアデニル酸シクラーゼ5型阻害剤としての用途に関する。
【0002】
【従来の技術】
アドレナリンβ1受容体を遮断する薬剤は、循環器疾患の治療薬として世界的に広く認知されている薬剤である。その作用機序はβ1受容体を介して間接的にアデニル酸シクラーゼを制御し、細胞内cAMP量を調節することによる。その優れた臨床効果から積極的使用が推奨されているものの、低い受容体の組織特異性に基づく副作用により、その使用頻度や使用継続性(服薬コンプライアンス)は他の循環器作用薬に比べて低い(Clinical Therapeutics、20巻、671項(1998年))。例えば、気管支喘息を併発している患者には禁忌であり、肺への作用がないβ1遮断作用を有する化合物の開発が大きな課題となっている。
【0003】
アデニル酸シクラーゼは、主にβ受容体からの刺激により活性化され、ATPを基質としてcAMPを産生する酵素である。1989年に初めてクローニングされて以来、9種類のサブタイプが見いだされているが、サブタイプの組織分布が著明に異なることが最近明らかになった。例えば、心臓にはアデニル酸シクラーゼ5型の分布が多く他の末梢臓器、例えば肺にはほとんどアデニル酸シクラーゼ5型は発現していないことが明らかにされている(Circulation Research、80巻、297項(1997年))。このことから、アデニル酸シクラーゼ5型阻害薬を創製することにより、β1受容体の組織特異性が低いことによるβ1受容体遮断薬の副作用が改善でき、高い心臓選択性を持つ循環器作用剤(高血圧症、心不全、狭心症、不整脈治療薬)を医療現場に供給することが出来る。
【0004】
アデニル酸シクラーゼの阻害剤はいくつか報告されている。SQ22536はアデノシン誘導体であり、アデニル酸シクラーゼ阻害薬として、例えばカルビオケム社から販売されている。また、ジョンソンらによる、同様のヌクレオシド誘導体、あるいはヌクレオチド誘導体によるアデニル酸シクラーゼ阻害の報告がある(J.Biol.Chem.、274巻、34742項(1999年)、J.Biol.Chem.、272巻、8962項(1997年))。しかし、これらのヌクレオシド誘導体、あるいはヌクレオチド誘導体は生体成分類似物であり副作用が懸念され、さらにその物性からアデニル酸シクラーゼの存在する細胞膜内に到達しにくいと考えられ、医薬品としては適していない。またその他にもいくつか非核酸系の化合物の報告もあるが、阻害に要する濃度が非常に高く、活性として満足のいくものはない。このような状況ではあるが、医療上の有用性が高いアデニル酸シクラーゼ5型を阻害する薬剤の提供は強く望まれている。
一方、7,8−ジヒドロ−5(6H)−キナゾリノン誘導体は、その合成法が既に報告されているが、生理活性については記載がない(J.Heterocyclic Chemstry、20巻、649項(1983))。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、アデニル酸シクラーゼ5型阻害活性を有する薬剤を提供するものである。
【0006】
【課題を解決するための手段】
本発明者は鋭意研究を重ねた結果、7,8−ジヒドロ−5(6H)−キナゾリノン誘導体またはその薬理学的に許容されうる塩がアデニル酸シクラーゼ5型を阻害することを見いだし、本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下の(1)から(7)に関するものである。
【0007】
(1)下記一般式[1]
【化3】
【0008】
[式中、Aは酸素原子または硫黄原子を示す]、または下記一般式[2]
【化4】
[式中、Bは水素原子、メトキシ基またはハロゲン原子を示す]で表される7,8−ジヒドロ−5(6H)−キナゾリノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするアデニル酸シクラーゼ5型阻害剤。
【0009】
(2)1項記載の7,8−ジヒドロ−5(6H)−キナゾリノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする循環器作用薬。
(3)1項記載の7,8−ジヒドロ−5(6H)−キナゾリノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする高血圧治療薬。
(4)1項記載の7,8−ジヒドロ−5(6H)−キナゾリノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする心不全治療薬。
(5)1項記載の7,8−ジヒドロ−5(6H)−キナゾリノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする狭心症治療薬。
(6)1項記載の7,8−ジヒドロ−5(6H)−キナゾリノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする不整脈治療薬。
(7)1項記載の7,8−ジヒドロ−5(6H)−キナゾリノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
【0010】
【発明の実施の形態】
本発明において、一般式[1]に示されたAとは酸素原子、硫黄原子を示す。好ましいAとしては、酸素原子が挙げられる。また、一般式[2]に示されたBは水素原子、メトキシ基、またはハロゲン原子を示す。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。好ましいハロゲン原子としては塩素原子である。
【0011】
一般式[1]または一般式[2]で表される化合物としては、以下のような化合物が挙げられる。
1.2−アミノ−7−(4−クロロフェニル)−7、8−ジヒドロ−5(6H)−キナゾリノン
2.2−アミノ−7−(4−メトキシフェニル)−7、8−ジヒドロ−5(6H)−キナゾリノン
3.2−アミノ−7−フェニル−7、8−ジヒドロ−5(6H)−キナゾリノン4.2−アミノ−7−(2−フラニル)−7、8−ジヒドロ−5(6H)−キナゾリノン
5.2−アミノ−7−(2−チエニル)−7、8−ジヒドロ−5(6H)−キナゾリノン
【0012】
本発明の化合物には立体異性体が存在するが、本発明はこれらの異性体すべてを包含する。例えば、光学活性体及びラセミ体等はすべて本発明に含まれる。
【0013】
次に本発明の入手方法について説明する。本発明記載の化合物は、例えばChemStar社(ロシア)から購入することができる。また、7,8−ジヒドロ−5(6H)−キナゾリノン誘導体は一般的に、J.Heterocyclic Chemstry(20巻、649項(1983))に記載の方法で製造することが出来る。
【0014】
本発明における薬理学的に許容しうる塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機塩、p−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、酢酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
【0015】
本発明においては、アデニル酸シクラーゼ5型阻害薬を創製することにより、β1受容体の組織特異性が低いことによるβ1受容体遮断薬の副作用が改善でき、高い心臓選択性を持つ循環器作用剤(高血圧症、心不全、狭心症、不整脈治療薬)を医療現場に供給することが出来る。
本発明の化合物またはその薬理学的に許容される塩が医薬として用いられる場合には、単独または担体、賦形剤、希釈剤、溶解補助剤、安定化剤等の製薬上許容し得る添加剤と混合して用いることができる。賦形剤の種類は特に制限はないが、例えば、ショ糖、乳糖、マンニトール及びソルビトールのような糖類、セルロース類、またはリン酸カルシウムのような充填剤が使用できる。
【0016】
本発明の剤形としては、経口剤または非経口剤が挙げられる。非経口剤としては、注射剤、吸入剤、点鼻剤、クリーム剤、軟膏剤等が挙げられるが、好ましい剤形としては錠剤、カプセル剤等の経口剤である。
【0017】
製剤中の本発明化合物またはその薬理学的に許容される塩の含量は製剤により異なるが、通常0.1〜100重量%であることが好ましい。投与量は患者の年令、性別、体重、症状、治療目的等により決定されるが、投与量は一般に0.001〜5000mg/kg/日程度である。
【0018】
次に、本発明について実施例を以下に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
実施例1 試験化合物のアデニル酸シクラーゼ阻害活性
5型アデニル酸シクラーゼ阻害活性測定は以下のように行った。
まず、酵素を含む膜たんぱく質の調製を行った。
ラット心臓及び肺はTris/HCl(pH8.0、50mmol/L)、EGTA(1mmol/L)、EDTA(1mmol/L)、ジチオスレイトール(1mmol/L)、シュークロース(200mmol/L)、及びタンパク質分解酵素阻害剤混液(L−1−トシルアミド−2−フェニルエチル クロロメチルケトン(20μg/ml)、ロイペプチン(10μg/ml)、フェニルメチルスルフォニルフルオリド(1mmol/L)、卵白トリプシンインヒビター(50U/ml)、及びアプロチニン(2μg/ml))を含む緩衝液中で細切した。これらの組織をポリトロンで10秒間ずつ3回ホモジナイズし、次いで500×G、4度で10分間遠心分離した。上澄みを採取し、さらに100,000×G、4度で40分間遠心分離した。得られた沈殿物を、先述の緩衝液(但しEDTAを除く)に再び懸濁して粗膜標品とし、使用するまで−80度で保存した。
【0019】
酵素活性測定は、以前に報告された方法(Meth.Enzymol.、238巻、31項(1994年))を一部変更して以下の方法で行った。
HEPES(pH8.0、20mM)、EDTA(0.5mM)、ATP(32Pで標識されたATPを1,000,000cpm含む、0.1mM)、cAMP(0.1mM)、クレアチンリン酸(1mM)、クレアチンホスホキナーゼ(8U/ml)、フォルスコリン(100μM)、膜たんぱく質(8μg)、及び試験化合物4[2−アミノ−7−(2−フラニル)−7、8−ジヒドロ−5(6H)−キナゾリノン]を10−5Mまたは10−4.5Mを用い、最終容量が100μlとなるように調製した。また、コントロールとして試験化合物を添加しない上記組成のものを調製した。反応は30度の条件下20分間行い、10μlの氷冷した2.2N−HClを加え反応を停止した。反応中に生成した32Pで標識されたcAMPは、酸性アルミナカラムを用いて分離し、放射線強度はシンチレーションカウンターで測定した。
活性測定の結果を図1に記した。
試験化合物4は心臓由来(5型)及び肺由来のアデニル酸シクラーゼ阻害活性を示した。
【0020】
【発明の効果】
本発明により得られた7,8−ジヒドロ−5(6H)−キナゾリノン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩が、アデニル酸シクラーゼ5型阻害剤であることを見いだした。よって、本発明記載の化合物またはその薬理学的に許容しうる塩を有効成分として含有する薬剤組成物は循環器作用薬として有用であり、医薬としての用途が示された。
【図面の簡単な説明】
【図1】試験化合物4の心臓由来(5型)及び肺由来のアデニル酸シクラーゼ阻害活性を図1に示す。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to the use of a 7,8-dihydro-5 (6H) -quinazolinone derivative as an adenylate cyclase type 5 inhibitor.
[0002]
[Prior art]
Drugs that block the adrenergic β1 receptor are drugs that are widely recognized worldwide as therapeutic agents for cardiovascular diseases. The mechanism of action is by indirectly controlling adenylate cyclase through the β1 receptor and regulating the amount of intracellular cAMP. Although aggressive use is recommended due to its excellent clinical effects, its frequency of use and continuity of use (compliance compliance) are low compared to other cardiovascular drugs due to side effects based on low receptor tissue specificity. (Clinical Therapeutics, 20, 671 (1998)). For example, it is contraindicated in patients with bronchial asthma, and the development of a compound having β1 blocking action that has no action on the lungs has become a major issue.
[0003]
Adenylate cyclase is an enzyme that is activated mainly by stimulation from β receptors and produces cAMP using ATP as a substrate. Nine subtypes have been found since the first cloning in 1989, but it has recently become clear that the tissue distribution of the subtypes is significantly different. For example, it has been clarified that adenylate cyclase type 5 is highly distributed in the heart and adenylate cyclase type 5 is hardly expressed in other peripheral organs such as the lung (Circulation Research, Vol. 80, paragraph 297). (1997)). Therefore, by creating an adenylate cyclase type 5 inhibitor, the side effect of β1 receptor blocker due to low tissue specificity of β1 receptor can be improved, and a cardiovascular agent with high cardiac selectivity ( Hypertension, heart failure, angina pectoris, arrhythmia drug) can be supplied to the medical field.
[0004]
Several inhibitors of adenylate cyclase have been reported. SQ22536 is an adenosine derivative and is sold as, for example, Calbiochem as an adenylate cyclase inhibitor. In addition, Johnson et al. Have reported the inhibition of adenylate cyclase by a similar nucleoside derivative or nucleotide derivative (J. Biol. Chem., 274, 34742 (1999), J. Biol. Chem., 272). 8962 (1997)). However, these nucleoside derivatives or nucleotide derivatives are analogs of biological components and are likely to have side effects. Further, due to their physical properties, they are considered difficult to reach the cell membrane where adenylate cyclase is present, and are not suitable as pharmaceutical products. Some other non-nucleic acid compounds have been reported, but the concentration required for inhibition is very high, and there is no satisfactory activity. In such a situation, it is strongly desired to provide a drug that inhibits adenylate cyclase type 5 having high medical utility.
On the other hand, the synthesis method of the 7,8-dihydro-5 (6H) -quinazolinone derivative has already been reported, but the physiological activity is not described (J. Heterocyclic Chemistry, Vol. 20, Item 649 (1983)). .
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention provides a drug having adenylate cyclase type 5 inhibitory activity.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
As a result of extensive research, the present inventor has found that a 7,8-dihydro-5 (6H) -quinazolinone derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof inhibits adenylate cyclase type 5. completed.
That is, the present invention relates to the following (1) to (7).
[0007]
(1) The following general formula [1]
[Chemical 3]
[0008]
[Wherein A represents an oxygen atom or a sulfur atom], or the following general formula [2]
[Formula 4]
[Wherein B represents a hydrogen atom, a methoxy group or a halogen atom] An adenyl containing a 7,8-dihydro-5 (6H) -quinazolinone derivative represented by the formula or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient Acid cyclase type 5 inhibitor.
[0009]
(2) A cardiovascular agent comprising the 7,8-dihydro-5 (6H) -quinazolinone derivative or the pharmacologically acceptable salt thereof according to item 1 as an active ingredient.
(3) An antihypertensive agent comprising the 7,8-dihydro-5 (6H) -quinazolinone derivative or pharmacologically acceptable salt thereof according to item 1 as an active ingredient.
(4) A therapeutic agent for heart failure comprising the 7,8-dihydro-5 (6H) -quinazolinone derivative or pharmacologically acceptable salt thereof according to item 1 as an active ingredient.
(5) A therapeutic agent for angina pectoris, comprising the 7,8-dihydro-5 (6H) -quinazolinone derivative or the pharmacologically acceptable salt thereof according to item 1.
(6) A therapeutic agent for arrhythmia comprising the 7,8-dihydro-5 (6H) -quinazolinone derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to item 1 as an active ingredient.
(7) A pharmaceutical comprising the 7,8-dihydro-5 (6H) -quinazolinone derivative or the pharmacologically acceptable salt thereof according to 1 as an active ingredient.
[0010]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the present invention, A shown in the general formula [1] represents an oxygen atom or a sulfur atom. Preferable A includes an oxygen atom. Moreover, B shown in the general formula [2] represents a hydrogen atom, a methoxy group, or a halogen atom. Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom. A preferred halogen atom is a chlorine atom.
[0011]
Examples of the compound represented by the general formula [1] or the general formula [2] include the following compounds.
1.2-amino-7- (4-chlorophenyl) -7,8-dihydro-5 (6H) -quinazolinone 2.2-amino-7- (4-methoxyphenyl) -7,8-dihydro-5 (6H ) -Quinazolinone 3.2-amino-7-phenyl-7,8-dihydro-5 (6H) -quinazolinone 4.2-amino-7- (2-furanyl) -7,8-dihydro-5 (6H)- Quinazolinone 5. 2-Amino-7- (2-thienyl) -7,8-dihydro-5 (6H) -quinazolinone
Although the compound of the present invention has stereoisomers, the present invention includes all these isomers. For example, optically active substances, racemates and the like are all included in the present invention.
[0013]
Next, a method for obtaining the present invention will be described. The compounds according to the invention can be purchased, for example, from ChemStar (Russia). Also, 7,8-dihydro-5 (6H) -quinazolinone derivatives are generally described in J. Org. It can be produced by the method described in Heterocyclic Chemistry (
[0014]
Examples of the pharmacologically acceptable salt in the present invention include inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, and phosphate, p-toluenesulfonate, citrate, fumarate, maleate, and succinate. , Organic acid salts such as oxalate, tartrate and acetate.
[0015]
In the present invention, by creating an adenylate cyclase type 5 inhibitor, the side effect of a β1 receptor blocker due to low tissue specificity of the β1 receptor can be improved, and a cardiovascular agent having high cardiac selectivity (High blood pressure, heart failure, angina pectoris, arrhythmia drug) can be supplied to the medical field.
When the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is used as a medicine, it is used alone or as a pharmaceutically acceptable additive such as a carrier, excipient, diluent, solubilizer, stabilizer, etc. Can be used as a mixture. The type of excipient is not particularly limited, and for example, sugars such as sucrose, lactose, mannitol and sorbitol, celluloses, or fillers such as calcium phosphate can be used.
[0016]
Examples of the dosage form of the present invention include oral preparations and parenteral preparations. Examples of parenteral preparations include injections, inhalants, nasal drops, creams, ointments and the like, and preferred dosage forms are oral preparations such as tablets and capsules.
[0017]
The content of the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof in the preparation varies depending on the preparation, but it is usually preferably 0.1 to 100% by weight. The dose is determined by the patient's age, sex, weight, symptoms, therapeutic purpose, etc., but the dose is generally about 0.001 to 5000 mg / kg / day.
[0018]
Next, although an Example is shown below about this invention, this invention is not limited to these.
【Example】
Example 1 Adenylate Cyclase Inhibitory Activity of Test Compound 5 type adenylate cyclase inhibitory activity was measured as follows.
First, a membrane protein containing an enzyme was prepared.
Rat hearts and lungs are Tris / HCl (pH 8.0, 50 mmol / L), EGTA (1 mmol / L), EDTA (1 mmol / L), dithiothreitol (1 mmol / L), sucrose (200 mmol / L), and Proteolytic enzyme inhibitor mixture (L-1-tosylamide-2-phenylethyl chloromethyl ketone (20 μg / ml), leupeptin (10 μg / ml), phenylmethylsulfonyl fluoride (1 mmol / L), egg white trypsin inhibitor (50 U / ml) and aprotinin (2 μg / ml)). These tissues were homogenized three times for 10 seconds each with polytron and then centrifuged at 500 × G, 4 degrees for 10 minutes. The supernatant was collected and further centrifuged at 100,000 × G, 4 degrees for 40 minutes. The obtained precipitate was suspended again in the above-mentioned buffer (except EDTA) to obtain a crude film sample, which was stored at -80 degrees until use.
[0019]
Enzyme activity measurement was performed by the following method with a partial modification of a previously reported method (Meth. Enzymol., 238, 31 (1994)).
HEPES (pH 8.0, 20 mM), EDTA (0.5 mM), ATP (containing 1,000,000 cpm of ATP labeled with 32P, 0.1 mM), cAMP (0.1 mM), creatine phosphate (1 mM) , Creatine phosphokinase (8 U / ml), forskolin (100 μM), membrane protein (8 μg), and test compound 4 [2-amino-7- (2-furanyl) -7, 8-dihydro-5 (6H)- Quinazolinone] was prepared using 10 −5 M or 10 −4.5 M and a final volume of 100 μl. Moreover, the thing of the said composition which does not add a test compound was prepared as control. The reaction was carried out for 20 minutes at 30 ° C., and 10 μl of ice-cooled 2.2N HCl was added to stop the reaction. The cAMP labeled with 32P produced during the reaction was separated using an acidic alumina column, and the radiation intensity was measured with a scintillation counter.
The results of activity measurement are shown in FIG.
Test compound 4 showed heart-derived (type 5) and lung-derived adenylate cyclase inhibitory activity.
[0020]
【The invention's effect】
It has been found that the 7,8-dihydro-5 (6H) -quinazolinone derivative obtained by the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is an adenylate cyclase type 5 inhibitor. Therefore, a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is useful as a cardiovascular agent and has been shown to be used as a medicine.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 shows the inhibitory activity of test compound 4 on heart-derived (type 5) and lung-derived adenylate cyclase.
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