JP4721494B2 - Tricyclic dihydrofuran derivatives, process for producing the same and agents - Google Patents

Description

〔式中、Ｒ₁はＣ−原子数１ないし６を有する不飽和、直鎖又は分子鎖のアルキル基、Ｒ₂は水素又はＣ−原子数１ないし６を有する飽和又は不飽和直鎖又は分子鎖のアルキル基を表す。〕で表されるキノリンカルボン酸誘導体、並びにＲ₂が水素を表す場合には、無機又は有機塩基との生理学的に許容可能な塩、その製法及びこれを含有する尿路感染治療剤が、化合物として具体的に
【化１２】

等が記載されている。
特開昭５０−１１７９０８には、式
【化１３】

〔式中、Ａは炭素数２ないし３個よりなるアルキレン基（但し、このアルキレン基はその炭素数の末端又は炭素鎖の途中に酸素原子１ないし２個を含んでもよい。）を示し、このアルキレン基は、ベンゼン環上の互いに隣接する２個の炭素原子に結合する。Ｒ₁は水素原子、アミノ基を示し、Ｒ₁が水素原子の時Ｒ₂は低級アルコキシ基、低級アミノアルキル基、低級アルケニル基を示し、Ｒ₁がアミノ基の時Ｒ₂はアルキル基を示す。〕で表されるキノロンカルボン酸誘導体を有効成分として含有する家畜の抗菌性薬剤が、化合物として具体的に
【化１４】

等が記載されている。
特開昭５０−１１７９０９には、式
【化１５】

〔式中、Ａは炭素数２ないし３個よりなるアルキレン基（但し、このアルキレン基はその炭素数の末端又は炭素鎖の途中に酸素原子１ないし２個を含んでもよい。）を示し、このアルキレン基は、ベンゼン環上の互いに隣接する２個の炭素原子に結合する。Ｒ₁は水素原子、アミノ基を示し、Ｒ₁が水素原子の時Ｒ₂は低級アルコキシ基、低級アミノアルキル基、低級アルケニル基を示し、Ｒ₁がアミノ基の時Ｒ₂はアルキル基を示す。〕で表されるキノロンカルボン酸誘導体を有効成分として含有する魚類の細菌性疾病の予防及び治療剤が、化合物として具体的に
【化１６】

等が記載されている。
特開昭４７−１０８１には、式
【化１７】

〔式中、Ｒ及びＲ’は水素原子又はアルキル基を表し、Ａは二価の基
【化１８】

（式中Ｘ，Ｙ，Ｚは、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−又は−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−であるように、ジヒドロフラン環を形成し、この際Ｘ，Ｙ，Ｚによって形成される環は、１個又は３個のオキソ基によって置換されてよい）を表す。〕のキノリンカルボン酸誘導体及び無機又は有機塩基とのこのカルボン酸の塩を製造する製法が、化合物として具体的に
【化１９】

等が記載されている。
特開昭４９−３０３６９には、式
【化２０】

によって示される１−ヒドロキシ−４−キノロン−３−カルボン酸誘導体と、アルキル化剤とを反応させて式
【化２１】

〔式中、Ｒ₁は低級アルキル基を示す。〕によって表されるキノリンカルボン酸誘導体を得、次いでこのものを加水分解することを特徴とする式
【化２２】

〔式中、Ｒ₁は前記に同じ。〕によって表されるキノリンカルボン酸誘導体の製造方法が、化合物として具体的に
【化２３】

等が記載されている。
ヨーロピアン ジャーナル オブ ファーマコロジー（Eur.J.Pharamacol.）(1988)，346(2/3)，175-180には、抗うつ作用を有するフロ[2,3-f]インドール誘導体として
【化２４】

が記載されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
優れた抗酸化作用に基づいた過酸化脂質生成抑制作用を有し、薬物動態に優れた過酸化脂質生成抑制剤（抗酸化剤）は、中枢神経系の疾患や障害（例えば虚血性の中枢神経障害（例、脳梗塞、脳出血、脳浮腫等）、中枢神経損傷（例、頭部外傷、脊髄損傷、むち打ち症等）、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症等）、血管性痴呆（例、多発性梗塞性痴呆、ビンスワンガー病等）、躁鬱病、鬱病、精神分裂病、慢性疼痛、三叉神経痛、偏頭痛等）、循環器系の疾患や障害（例えば虚血性心疾患（例、心筋梗塞、狭心症等）、動脈硬化、ＰＴＣＡ（percutaneous transluminal coronary angioplasty：経皮経管冠動脈形成術）後の動脈再狭窄、下部尿路の疾患や障害（例、排尿障害、尿失禁）等）、糖尿病性神経症等の予防治療に優れた効果を期待することができる。
しかしながら、現状では十分満足できるものが見い出されていないため、優れた過酸化脂質生成抑制作用を有し、医薬品として十分満足のできる化合物の開発が切望されている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、過酸化脂質生成抑制作用を有する化合物を求めて種々検討した結果、ジヒドロベンゾフラン環の５位及び６位に含窒素非芳香族複素環が縮合し、かつ４位又は(及び)そのパラ位に置換基を有している（下式のＢ環に置換基を有する）ことに化学構造上の特徴を有する式
【化２５】

〔式中、Ａ環は更に置換基を有していてもよい非芳香族５ないし７員含窒素複素環を、Ｂ環は更に置換基を有するベンゼン環を、Ｃ環は更に置換基を有していてもよいジヒドロフラン環を、Ｒは水素原子又はアシル基を示す。〕で表される化合物又はその塩（以下、化合物（Ｉ）と略記する場合がある）を初めて合成し、これらの新規化合物が予想外にもその特異な化学構造に基づいて優れた過酸化脂質生成抑制作用等を有し、更に、化合物（Ｉ）を含む式
【化２６】

〔式中、Ａa環は更に置換基を有していてもよい非芳香族５ないし７員含窒素複素環を、Ｂa環は更に置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｃa環は更に置換基を有していてもよいジヒドロフラン環を、Ｒaは水素原子又はアシル基を示す。〕で表される化合物又はその塩（以下、化合物（Ｉ'）と略記する場合がある）が優れた過酸化脂質生成抑制作用等を有し、臨床上用いられる医薬品として優れた効果、性質を有することを見出し、これらに基づいて本発明を完成した。
【０００６】
即ち、本発明は、
（１）化合物（Ｉ）、
（２）Ａ環が置換基を有していてもよい炭化水素基で更に置換されていてもよい非芳香族５ないし７員含窒素複素環である前記（１）記載の化合物、
（３）Ａ環が置換基を有していてもよい低級アルキル基で更に置換されていてもよい非芳香族５ないし７員含窒素複素環である前記（１）記載の化合物、
（４）Ａ環が低級アルキル基で更に置換されていてもよい非芳香族５ないし７員含窒素複素環である前記（１）記載の化合物、
（５）Ａ環が低級アルキル基で更に置換されていてもよい非芳香族５員含窒素複素環である前記（１）記載の化合物、
（６）式
【化２７】

〔式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一又は異なってそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、又は酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子を介していてもよく置換基を有していてもよい炭化水素基を、他の記号は前記と同意義を示す。但し、Ｒ⁴及びＲ⁵は両方が同時に水素原子を示さない。〕で表される化合物又はその塩である前記（１）記載の化合物、
（７）Ｒ⁴及びＲ⁵が同一又は異なってそれぞれ低級アルキル基又は低級アルコキシ基である前記（６）記載の化合物、
（８）Ｒ⁴及びＲ⁵がそれぞれ低級アルキル基である前記（６）記載の化合物、
（９）式
【化２８】

〔式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なってそれぞれ水素原子、エステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基又は置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ｒ³は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよいアミノ基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩である前記（１）記載の化合物、
（１０）Ｒ¹が低級アルキル基で、Ｒ²がハロゲン原子、ヒドロキシまたは置換基を有していてもよい環状アミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基で、Ｒ³が水素原子または置換基を有していてもよいフェニル基である前記（９）記載の化合物、
（１１）Ｒ¹が低級アルキル基で、Ｒ²がハロゲン原子、ヒドロキシまたは置換基を有していてもよい環状アミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基で、Ｒ³が水素原子または置換基を有していてもよいフェニル基で、Ｒ⁴及びＲ⁵がそれぞれ低級アルキル基で、Ａ環が低級アルキル基で更に置換されていてもよい非芳香族５ないし７員含窒素複素環である前記（９）記載の化合物、
（１２）Ｒ¹が低級アルキル基で、Ｒ²がハロゲン原子、ヒドロキシまたは置換基を有していてもよい環状アミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基で、Ｒ³が水素原子または置換基を有していてもよいフェニル基で、Ｒ⁴及びＲ⁵がそれぞれ低級アルキル基で、Ａ環が低級アルキル基で更に置換されていてもよい非芳香族５員含窒素複素環である前記（９）記載の化合物、
（１３）8-tert-ブチル-3,5,6,7-テトラヒドロ-2,2,4,6,6-ペンタメチル-2H-フロ[2,3-f]インドールまたはその塩である前記（１）記載の化合物、
（１４）3,5,6,7-テトラヒドロ-2,4,8-トリメチル-2-[(4-フェニルピペリジノ)メチル]-2H-フロ[2,3-f]インドールまたはその塩である前記（１）記載の化合物、
（１５）3,5,6,7-テトラヒドロ-2,4,6,6,8-ペンタメチル-2-[(4-フェニルピペリジノ)メチル]-2H-フロ[2,3-f]インドールまたはその塩である前記（１）記載の化合物、
（１６）3,5,6,7-テトラヒドロ-2,2,4,8-テトラメチル-3-(4-メチルフェニル)-2H-フロ[2,3-f]インドールまたはその塩である前記（１）記載の化合物、
（１７）化合物（Ｉ）のプロドラッグ、
（１８）式
【化２９】

〔式中、Ｘは置換基を有していてもよいアリル基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩のＢ環上の置換基Ｘとヒドロキシ基を閉環することを特徴とする化合物（Ｉ）の製造法、
（１９）化合物（Ｉ）又はそのプロドラッグを含有することを特徴とする医薬組成物、
（２０）化合物（Ｉ'）又はそのプロドラッグを含有することを特徴とする脳血管障害、頭部外傷又は神経変性疾患の予防治療剤、
（２１）神経変性疾患がパーキンソン病又はアルツハイマー病である前記（２０）記載の予防治療剤、
（２２）化合物（Ｉ'）又はそのプロドラッグを含有することを特徴とする排尿障害又は尿失禁の予防治療剤、
（２３）化合物（Ｉ'）又はそのプロドラッグを含有することを特徴とする経皮経管冠動脈形成後の再狭窄の予防治療剤、
（２４）化合物（Ｉ'）又はそのプロドラッグを含有することを特徴とする過酸化脂質生成抑制剤、
（２５）哺乳動物に対して化合物（Ｉ'）又はそのプロドラッグを含有することを特徴とする脳血管障害、頭部外傷又は神経変性疾患の予防または治療方法、
（２６）哺乳動物に対して化合物（Ｉ'）又はそのプロドラッグを含有することを特徴とする排尿障害又は尿失禁の予防または治療方法、
（２７）哺乳動物に対して化合物（Ｉ'）又はそのプロドラッグを含有することを特徴とする経皮経管冠動脈形成後の再狭窄の予防または治療方法、
（２８）哺乳動物に対して化合物（Ｉ'）又はそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする過酸化脂質の生成を抑制する方法、
（２９）脳血管障害、頭部外傷又は神経変性疾患の予防治療剤を製造するための化合物（Ｉ'）又はそのプロドラッグの使用、
（３０）排尿障害又は尿失禁の予防治療剤を製造するための化合物（Ｉ'）又はその塩又はそのプロドラッグの使用、
（３１）経皮経管冠動脈形成後の再狭窄の予防治療剤を製造するための化合物（Ｉ'）又はその塩又はそのプロドラッグの使用、及び
（３２）過酸化脂質生成抑制剤を製造するための化合物（Ｉ'）又はそのプロドラッグの使用等に関する。
【０００７】
本明細書中で用いられる用語「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば鎖状又は環状炭化水素基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル等）等が挙げられる。このうち、以下のような炭素数１ないし１６個の鎖状又は環状炭化水素基等が好ましい。
（i）低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_1-6アルキル等）、
（ii）低級アルケニル（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec-ブテニル等のＣ_2-6アルケニル等）、
（iii）低級アルキニル（例えば、エチニル、1-プロピニル、プロパルギル、ブチニル、１−ヘキシニル等のＣ_2-6アルキニル等）、
（iv）Ｃ_3-6シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）、
（v）Ｃ_6-14アリール（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等、好ましくはフェニル等）、
（vi）Ｃ_7-16アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２,２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル等、好ましくはベンジル等）。
【０００８】
該「炭化水素基」が有していてもよい「置換基」としては、例えば(1)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、(2)ハロゲン化されていてもよい低級アルキル、(3)低級アルケニル（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec-ブテニル等のＣ_2-6アルケニル等）、(4)低級アルキニル（例えば、エチニル、1-プロピニル、プロパルギル、ブチニル、１−ヘキシニル等のＣ_2-6アルキニル等）、(5)シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ_3-6シクロアルキル等）、(6)アリール（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等のＣ_6-10アリール等）、(7)アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２,２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル等のＣ_7-11アラルキル等）、(8)ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ、(9)アリールオキシ（例えば、フェノキシ等のＣ_6-10アリールオキシ等）、(10)低級アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ_1-6アルキル−カルボニル等）、(11)アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル、ナフトイル等のＣ_6-10アリール−カルボニル）、(12)低級アルカノイルオキシ（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等のＣ_1-6アルキル−カルボニルオキシ等）、(13)アリールカルボニルオキシ（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等のＣ_6-10アリール−カルボニルオキシ等）、(14)カルボキシル、(15)低級アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等のＣ_1-6アルコキシ−カルボニル等）、(16)カルバモイル、チオカルバモイル、(17)モノ−低級アルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等のモノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル等）、(18)ジ−低級アルキルカルバモイル（例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等のジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル等）、(19)Ｃ_6-10アリール−カルバモイル（例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル等）、(20)アミジノ、(21)イミノ、(22)アミノ、(23)モノ−低級アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等のモノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ等）、(24)ジ−低級アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ等のジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ等）、(25)アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等のＣ_1-3アルキレンジオキシ等）、(26)ヒドロキシ、(27)ニトロ、(28)シアノ、(29)メルカプト、(30)スルホ、(31)スルフィノ、(32)ホスホノ、(33)スルファモイル、(34)モノ−低級アルキルスルファモイル（例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、プロピルスルファモイル、イソプロピルスルファモイル、ブチルスルファモイル等のモノ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル等）、(35)ジ−低級アルキルスルファモイル（例えば、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、ジプロピルスルファモイル、ジブチルスルファモイル等のジ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル等）、(36)ハロゲン化されていてもよい低級アルキルチオ、(37)アリールチオ（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ等のＣ_6-10アリールチオ等）、(38)低級アルキルスルフィニル（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等のＣ_1-6アルキルスルフィニル等）、(39)アリールスルフィニル（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ_6-10アリールスルフィニル等）、(40)低級アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等のＣ_1-6アルキルスルホニル等）、(41)アリールスルホニル（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等のＣ_6-10アリールスルホニル等）、(42)置換基を有していてもよい複素環基、(43)オキソ等が挙げられる。置換基が(25)アルキレンジオキシである場合は、隣接する２個の炭素原子とともに環を形成することが望ましい。
【０００９】
「炭化水素基」の置換基としての「(2)ハロゲン化されていてもよい低級アルキル」としては、例えば１ないし３個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_1-6アルキル等）等が挙げられ、具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等、好ましくはメチル等が挙げられる。
「炭化水素基」の置換基としての「(8)ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ」としては、例えば１ないし３個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等のＣ_1-6アルコキシ等）等が挙げられ、具体例としては、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
「炭化水素基」の置換基としての「(36)ハロゲン化されていてもよい低級アルキルチオ」としては、例えば１ないし３個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい低級アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ等のＣ_1-6アルキルチオ）等が挙げられ、具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４,４,４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。
「炭化水素基」の置換基としての「(42)置換基を有していてもよい複素環基」としては、本明細書中で用いられる用語「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
【００１０】
本明細書中で用いられる用語「置換基を有していてもよい複素環基」における「複素環基」としては、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１又は２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、更に好ましくは１又は２個）含む芳香族複素環基、飽和若しくは不飽和の非芳香族複素環基等が挙げられる。
該「芳香族複素環基」としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の５又は６員の芳香族単環式複素環基及び、例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、ブテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニル、１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル等の８ないし１２員の芳香族縮合複素環基（好ましくは、前記した５又は６員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環又は前記した５又は６員の芳香族単環式複素環基の同一又は異なった複素環２個が縮合した複素環）等が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の３ないし８員（好ましくは５又は６員）の飽和若しくは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基等が挙げられる。
【００１１】
該「複素環基」が有していてもよい「置換基」としては、例えば(1)置換基を有していてもよいアルキル基、(2)置換基を有していてもよいアミノ基、(3)置換基を有していてもよいアリール基、(4)置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、(5)置換基を有していてもよいシクロアルキル基、(6)置換基を有していてもよいアルケニル基、(7)置換基を有していてもよいアルキニル基、(8)置換基を有していてもよいアミジノ基、(9)置換基を有していてもよいヒドロキシ基、(10)置換基を有していてもよいチオール基、(11)エステル化されていてもよいカルボキシル基、(12)置換基を有していてもよいカルバモイル基、(13)置換基を有していてもよいチオカルバモイル基、(14)アシル基、(15)ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等、好ましくは塩素、臭素等）、(16)シアノ基、(17)ニトロ基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）置換していてもよい。
「複素環基」の置換基としての「(1)アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、３,３−ジメチルプロピル等のＣ_1-6アルキル等が挙げられる。「(1)アルキル基」の置換基としては、低級アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ等のＣ_1-6アルコキシ等）、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、低級アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル等のＣ_1-6アルキル等）、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミジノ及びアリール（例えば、フェニル等のＣ_6-14アリール等）から選ばれる置換基で置換されていてもよいアラルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ等のＣ_7-16アラルキルオキシ等）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１又は２個置換していてもよい。
「複素環基」の置換基としての「(3)アリール基」としては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等のＣ_6-14アリール基等が挙げられる。「(3)アリール基」の置換基としては、前記した「(1)アルキル基」の置換基と同様な数の同様なものが挙げられる。
「複素環基」の置換基としての「(4)シクロアルケニル基」としては、例えばシクロプロぺニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等のＣ_3-6シクロアルケニル基等が挙げられる。「(4)シクロアルケニル基」の置換基としては、前記した「(1)アルキル基」の置換基と同様な数の同様なものが挙げられる。
「複素環基」の置換基としての「(5)シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のＣ_3-7シクロアルキル基等が挙げられる。「(2)シクロアルキル基」の置換基としては、前記した「(1)アルキル基」の置換基と同様な数の同様なものが挙げられる。
「複素環基」の置換基としての「(6)アルケニル基」としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等のＣ_2-6アルケニル基等が挙げられる。「(6)アルケニル基」の置換基としては、前記した「(1)アルキル基」の置換基と同様な数の同様なものが挙げられる。
「複素環基」の置換基としての「(7)アルキニル基」としては、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等のＣ_2-6アルキニル基が挙げられる。「(7)アルキニル基」の置換基としては、前記した「(1)アルキル基」の置換基と同様な数の同様なものが挙げられる。
置換基としての「(2)アミノ基」、「(8)アミジノ基」、「(9)ヒドロキシ基」及び「(10)チオール基」における置換基としては、例えば低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_1-6アルキル基等）、アシル基（Ｃ_1-6アルカノイル（例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等）、ベンゾイル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ−カルボニル（例えばトリフルオロメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、トリクロロメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等）等が挙げられるが、これらの置換基は更にアリール基（例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ_6-10アリール基等）及び複素環基等で置換されていてもよい。該「複素環基」としては、前記した「置換基を有していてもよい複素環基」における「複素環基」と同様のもの等が用いられる。また、置換基としての「(2)アミノ基」は、２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成する場合もあり、この様な場合の環状アミノ基としては、例えば１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、１−ピペラジニル及び４位に低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_1-6アルキル基等）、アラルキル基（例えばベンジル、フェネチル等のＣ_7-10アラルキル基等）、アリール基（例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ_6-10アリール基等）等を有していてもよい１−ピペラジニル等の３ないし８員（好ましくは５又は６員）の環状アミノ等が挙げられる。
「(11)エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては遊離のカルボキシル基の他、例えば低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。
該「低級アルコキシカルボニル基」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル等のＣ_1-6アルコキシ−カルボニル基等が挙げられる。
該「アリールオキシカルボニル基」としては、例えばフェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニル、２−ナフトキシカルボニル等のＣ_7-12アリールオキシ−カルボニル基等が挙げられる。
該「アラルキルオキシカルボニル基」としては、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のＣ_7-10アラルキルオキシ−カルボニル基等が挙げられる。
「(12)置換基を有していてもよいカルバモイル基」としては、無置換のカルバモイルの他、Ｎ−モノ置換カルバモイル基及びＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル基が挙げられる。
該「Ｎ−モノ置換カルバモイル基」は窒素原子上に１個の置換基を有するカルバモイル基を意味し、該置換基としては、例えば低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_1-6アルキル基等）等が挙げられる。
「Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル基」は、窒素原子上に２個の置換基を有するカルバモイル基を意味し、該置換基の一方の例としては上記した「Ｎ−モノ置換カルバモイル基」における置換基と同様のものが挙げられ、他方の例としては、例えば低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_1-6アルキル基等）、Ｃ_3-6シクロアルキル基（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、Ｃ_7-10アラルキル基（例えばベンジル、フェネチル等、好ましくはフェニル−Ｃ_1-4アルキル基等）等が挙げられる。また、２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成する場合もあり、この様な場合の環状アミノカルバモイル基としては、例えば１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、１−ピペラジニルカルボニル及び４位に低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_1-6アルキル基等）、アラルキル基（例えばベンジル、フェネチル等のＣ_7-10アラルキル基等）、アリール基（例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ_6-10アリール基等）等を有していてもよい１−ピペラジニルカルボニル等の３ないし８員（好ましくは５又は６員）の環状アミノ−カルボニル等が挙げられる。
「複素環基」の置換基としての「(13)チオカルバモイル基」の置換基としては、前記した「(12)カルバモイル基」の置換基と同様のものが挙げられる。
「複素環基」の置換基としての「(17)アシル基」としては、本明細書中で用いられるアシル基と同様のものが挙げられる。
該「複素環基」は、前記の置換基をその環上の置換可能な位置に、１ないし４個、好ましくは１又は２個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は同一又は異なっていてもよい。
「複素環基」の置換基としての「(2)置換基を有していてもよいアミノ基」としては、本明細書で用いられる用語「置換基を有していてもよいアミノ基」と同様のものが挙げられる。
【００１２】
本明細書で用いられる用語「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、例えば置換基を１又は２個有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい環状アミノ基等が挙げられる。
該「置換基を１又は２個有していてもよいアミノ基」として具体的には、例えばモノ−低級アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等のモノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ等）、ジ−低級アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ等のジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ等）等が挙げられる。
該「置換基を有していてもよい環状アミノ基」の「環状アミノ基」としては、例えば炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基（例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ビラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、ピリジル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル等の３ないし６員の環状アミノ等）等が挙げられる。
該「アミノ基」の置換基としては、置換基を有していてもよい炭化水素基等が挙げられる。ここで、「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、前記した「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが用いられる。置換基が２個の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
該「環状アミノ基」の「置換基」としては、置換基を有していてもよい炭化水素基等が挙げられる。ここで、「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、前記した「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが用いられる。該「環状アミノ基」は、前記の置換基を、環状アミノ基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一又は異なっていてもよい。
【００１３】
本明細書中で用いられる用語「アシル基」としては、例えばカルボン酸又はスルホン酸から誘導されるアシル等が挙げられる。
具体的には、ホルミル、低級アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ_1-6アルキル−カルボニル等）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル、ナフトイル等のＣ_6-10アリール−カルボニル等）、アラルキルカルボニル（例えば、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル、ナフチルメチルカルボニル等のＣ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキル−カルボニル等）、低級アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等のＣ_1-6アルコキシ−カルボニル等）、アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等のＣ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル等）、低級アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル等のＣ_1-6アルキルスルホニル等）、低級（Ｃ_1-6）アルキルを有していてもよいＣ_6-10アリールスルホニル（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、トシル等）、アラルキルスルホニル（例えば、ベンジルスルホニル、フェネチルスルホニル、ナフチルメチルスルホニル等のＣ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキルスルホニル等）等が挙げられる。これらの基は更に１ないし３個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい。
【００１４】
上記式中、Ａ環は更に置換基を有していてもよい非芳香族５ないし７員含窒素複素環を示す。
Ａ環で示される「非芳香族５ないし７員含窒素複素環」としては、例えば炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含む非芳香族５ないし７員（好ましくは５又は６員）含窒素複素環等が挙げられ、具体例としては、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール、１,２−ジヒドロピリジン、１,２,３,４−テトラヒドロピリジン、２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピン等が挙げられる。
「非芳香族５ないし７員含窒素複素環」が更に有していてもよい置換基としては、例えば置換基を有していてもよい炭化水素基、ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよい低級アルキルチオ基、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ等のＣ_6-10アリールオキシ等）、低級アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ_1-6アルキル−カルボニル等）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル、ナフトイル等のＣ_6-10アリール−カルボニル）、低級アルカノイルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等のＣ_1-6アルキル−カルボニルオキシ等）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等のＣ_6-10アリール−カルボニルオキシ等）、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等のＣ_1-6アルコキシ−カルボニル等）、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−低級アルキルカルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等のモノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル等）、ジ−低級アルキルカルバモイル基（例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等のジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル等）、Ｃ_6-10アリール−カルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル等）、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等のモノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ等）、ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ等のジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ等）、炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基（例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ビラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、ピリジル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル等の３ないし６員の環状アミノ等）、アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等のＣ_1-3アルキレンジオキシ等）、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノ−低級アルキルスルファモイル基（例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、プロピルスルファモイル、イソプロピルスルファモイル、ブチルスルファモイル等のモノ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル等）、ジ−低級アルキルスルファモイル基（例えば、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、ジプロピルスルファモイル、ジブチルスルファモイル等のジ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル等）、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ等のＣ_6-10アリールチオ等）、低級アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等のＣ_1-6アルキルスルフィニル等）、アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ_6-10アリールスルフィニル等）、低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等のＣ_1-6アルキルスルホニル等）、アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等のＣ_6-10アリールスルホニル等）等が挙げられる。置換基がアルキレンジオキシ基である場合は、隣接する２個の炭素原子とともに環を形成することが望ましい。
Ａ環で示される「非芳香族５ないし７員含窒素複素環」は、例えば前記の置換基をその環上の置換可能な位置に、１ないし４個、好ましくは１又は２個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は同一又は異なっていてもよい。
Ａ環としては、例えば置換基を有していてもよい炭化水素基（好ましくは置換基を有していてもよい低級（Ｃ_1-6）アルキル基）で更に置換されていてもよい非芳香族５ないし７員含窒素複素環等が好ましく、低級アルキル基（好ましくはメチル等のＣ_1-6アルキル基等）で更に置換されていてもよい非芳香族５ないし７員含窒素複素環等が更に好ましく、非芳香族５員含窒素複素環等が特に好ましい。
【００１５】
上記式中、Ｂ環は更に置換基を有するベンゼン環を示す。
「ベンゼン環」が更に有する置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ヒドロキシ基、アミノ基、及び酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子を介していてもよく置換基を有していてもよい炭化水素基等が挙げられる。
「ベンゼン環」の置換基としての「酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子を介していてもよく置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、例えば置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有するアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基等が挙げられる。
「ベンゼン環」の置換基としての「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、前記した「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
「ベンゼン環」の置換基としての「置換基を有していてもよいアルコキシ基」における「アルコキシ基」としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等の低級（Ｃ_1-6）アルコキシ等が挙げられる。「アルコキシ基」が有していてもよい置換基としては、前記した「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが挙げられる。「アルコキシ基」は、前記の置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一又は異なっていてもよい。
「ベンゼン環」の置換基としての「置換基を有していてもよいアリールオキシ基」における「アリールオキシ基」としては、例えば、フェノキシ等のＣ_6-10アリールオキシ等が挙げられる。「アリールオキシ基」が有していてもよい置換基としては、前記した「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが挙げられる。「アリールオキシ基」は、前記の置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一又は異なっていてもよい。
「ベンゼン環」の置換基としての「置換基を有するアミノ基」としては、例えば置換基を１又は２個有するアミノ基、置換基を有してもよい環状アミノ基等が挙げられる。「置換基を１又は２個有するアミノ基」及び「置換基を有していてもよい環状アミノ基」としては、前記した「置換基を有していてもよい複素環基」の置換基としての「▲２▼置換基を有していてもよいアミノ基」における「置換基を１又は２個有するアミノ基」及び「置換基を有していてもよい環状アミノ基」と同様のものが挙げられる。
「ベンゼン環」の置換基としての「置換基を有していてもよいアルキルチオ基」における「アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ等のＣ_1-6アルキルチオ等が挙げられる。「アルキルチオ基」有していてもよい置換基としては、前記した「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが挙げられる。「アルキルチオ基」は、前記の置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一又は異なっていてもよい。
「ベンゼン環」の置換基としての「置換基を有していてもよいアリールチオ基」における「アリールチオ基」としては、例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ等のＣ_6-10アリールチオ等が挙げられる。「アリールチオ基」が有していてもよい「置換基」としては、前記した「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが挙げられる。「アリールチオ基」は、前記の置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一又は異なっていてもよい。
Ｂ環で示される「ベンゼン環」は前記の置換基をその環上の置換可能な位置に、１又は２個、好ましくは２個有し、置換基数が２個の場合は同一又は異なっていてもよい。
Ｂ環としては全置換されたベンゼン環が好ましい。
そのようなＢ環の置換基としては、作用効果（過酸化脂質生成抑制作用）の面から、ハロゲン原子または電子供与基（ヒドロキシ基、アミノ基、又は酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子を介していてもよく置換基を有していてもよい炭化水素基等）が好ましい。
【００１６】
上記式中、Ｃ環は更に置換基を有していてもよいジヒドロフラン環を示す。
Ｃ環で示される「ジヒドロフラン環」が更に有していてもよい置換基としては、例えばカルボキシル基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基等が挙げられる。
「ジヒドロフラン環」の置換基としての「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、前記した「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられるが、「炭化水素基」の置換基として「置換基を有していてもよい環状アミノ基」も好ましく用いることができる。
該「置換基を有していてもよい環状アミノ基」としては、例えば式
【化３０】

〔式中、Ｚcは水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよい芳香族基、
Ｄ環は置換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい５ないし８員含窒素複素環、
Ｙは炭素原子又は窒素原子、
Ｚaは結合手、酸素原子、硫黄原子、式ＮＲ⁹（式中、Ｒ⁹は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又はアシル基を示す）で表される基、及びＺbは結合手又は置換基を有していてもよく、かつ、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を介していてもよい２価の脂肪族炭化水素基を示す。〕で表される基等が挙げられる。
【００１７】
Ｚcで示される「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_1-6アルキル等）等が挙げられる。該「アルキル基」が有していてもよい「置換基」としては、前記した「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい「置換基」と同様のものが挙げられる。
Ｚcで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「芳香族基」としては、例えば芳香族炭化水素基、芳香族複素環基等が挙げられる。
該「芳香族炭化水素基」としては、例えば炭素数６ないし１４個の単環式あるいは縮合多環式芳香族炭化水素基等が挙げられる。その具体例としてはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アンスリル等のＣ_6-14アリール等が挙げられる。このうちフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ_6-10アリールが好ましい。特に好ましくは、フェニルである。
該「芳香族複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば１ないし４個）を含む５ないし１０員の単環又はその縮合芳香族複素環基等が挙げられる。具体的には、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト〔２，３−ｂ〕チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、イソキノリン、キノリン、カルバゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール等の芳香族複素環、あるいはこれらの環（好ましくは５又は６員の単環）が１個あるいは複数個（好ましくは１又は２個、更に好ましくは１個）の芳香環（例、ベンゼン環、ピリジン環等）と縮合して形成された環から任意の水素原子を除いてできる１価基等が挙げられる。「芳香族複素環基」の好ましい例としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ベンゾオキサゾリル、２−ベンズイミダゾリル、２−ピリドチアゾリル等が挙げられる。更に好ましくは、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、２−インドリル、３−インドリル等である。
Ｚcで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等）、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ等）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、カルボキシル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等）、カルバモイル、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等）、Ｃ_6-10アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル等）、スルホ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、Ｃ_6-10アリール（例、フェニル、ナフチル等）、Ｃ_6-10アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）等が挙げられる。置換基がＣ_1-3アルキレンジオキシである場合は、隣接する２個の炭素原子とともに環を形成することが望ましい。
上記「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル」としては、例えば１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が挙げられ、具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等が挙げられる。
上記「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ」としては、例えば１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_1-6アルコキシ等が挙げられ、具体例としては、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
上記「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ」としては、例えば１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_1-6アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ等）等があげられ、具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４,４,４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。
該「置換基を有していてもよい芳香族基」の「芳香族基」は、例えば上記の置換基をその環上の置換可能な位置に、１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は同一又は異なっていてもよい。
Ｚcは、好ましくは置換基を有していてもよい芳香族基、更に好ましくは置換基をそれぞれ有していてもよいＣ_6-14アリール（好ましくはフェニル）、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−インドリル、３−インドリル又はベンゾイミダゾール、特に好ましくは置換基を有していてもよいＣ_6-10アリールである。該「置換基」として、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルコキシ及びＣ_1-6アルキルである。Ｚcは、更に好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルコキシ及びＣ_1-6アルキルから選ばれる置換基１ないし３個を有していてもよいＣ_6-14アリール（好ましくはフェニル）である。また、Ｚcは１又は２個のＣ_6-14アリールで置換されていてもよいＣ_1-6アルキルである場合も好ましい。
【００１８】
Ｄ環で示される「置換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい５ないし８員含窒素複素環」の「５ないし８員含窒素複素環」としては、例えば炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含む５ないし８員の飽和又は不飽和の複素環等が挙げられる。具体例としては、ピペリジン、ピペラジン、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、ピロリジン、１Ｈ−アゼピン、１Ｈ−２，３−ジヒドロアゼピン、１Ｈ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピン、１Ｈ−２，３，６，７−テトラヒドロアゼピン、１Ｈ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピン、１Ｈ−１，４−ジアゼピン、１Ｈ−２，３−ジヒドロ−１，４−ジアゼピン、１Ｈ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ジアゼピン、１Ｈ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−ジアゼピン、１Ｈ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン、１，２−ジヒドロアゾシン、２，３，４，５−テトラヒドロアゾシン、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゾシン、１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロアゾシン、１，２−ジヒドロ−１，５−ジアゾシン、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−ジアゾシン、１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−１，５−ジアゾシン等が挙げられる。このうち好ましくは６員含窒素複素環である。更に好ましくはピペリジン、ピペラジン等である。
該「５ないし８員含窒素複素環」が有していてもよい「置換基」としては、前記Ｚcで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」が有していてもよい置換基と同様のものが１ないし３個用いられる。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
Ｄ環は、好ましくは置換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい６又は７員含窒素複素環、更に好ましくは１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズアゼピン、ピペリジン又はピペラジンである。
【００１９】
Ｙが炭素原子を示す場合、例えば式： ＞Ｃ(Ｒ¹⁰)− で表される基が挙げられる。該式中、Ｒ¹⁰としては、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等）、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ等）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、カルボキシル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等）、カルバモイル、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等）、Ｃ_6-10アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル等）、スルホ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、Ｃ_6-10アリール（例、フェニル、ナフチル等）、Ｃ_6-10アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）等が挙げられる。
Ｒ¹⁰は、好ましくは、水素原子、シアノ、Ｃ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_1-6アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル等である。
Ｙが窒素原子を示す場合、Ｚａは結合手が好ましい。
Ｙは、好ましくは ＣＨ 又は Ｎ である。更に好ましくは ＣＨ である。
Ｒ⁹で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、前記した「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ⁹で示される「アシル基」としては、前記した「アシル基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ⁹は好ましくは、水素原子又はＣ_1-6アルキルである。更に好ましくは水素原子である。
【００２０】
Ｚaは好ましくは、結合手又は式ＮＲ⁹（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される基である。
Ｚbで示される「置換基を有していてもよく、かつ、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を介していてもよい２価の脂肪族炭化水素基」の「酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を介していてもよい２価の脂肪族炭化水素基」としては、例えば，（i）メチレン又は（ii）飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素の異なった２個の炭素原子に結合する水素原子を１個ずつ取り除いてでき、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を炭素原子間又は末端のいずれの位置に１ないし２個、好ましくは１個含んでいてもよい２価の基を示す。このうち炭素数が１ないし８個のものが好ましい。
具体的な例としては、
（i）Ｃ_1-8アルキレン（例、−CH₂−，−(CH₂)₂−，−(CH₂)₃−，−(CH₂)₄−，
−(CH₂)₅−，−(CH₂)₆−，−(CH₂)₇−，−(CH₂)₈− 等）
（ii）Ｃ_2-8アルケニレン（例、−CH＝CH−，−CH₂−CH＝CH−，
−CH₂−CH＝CH−CH₂−，−CH₂−CH₂−CH＝CH−，
−CH＝CH−CH₂−CH₂−CH₂−，−CH₂−CH₂−CH₂−CH₂−CH＝CH− 等）
（iii）Ｃ_2-8アルキニレン（例、-C≡C-、-CH₂-C≡C-、-CH₂-C≡C-CH₂-CH₂- 等）
（iv）式： −(CH₂)p−Ｍ−(CH₂)q− （式中、ｐ及びｑはそれぞれ０ないし８の整数、かつｐ＋ｑは１ないし８の整数、ＭはＯ、ＮＲ¹¹、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ₂を示す）で表される基等が挙げられる。式中のＲ¹¹は、水素原子、Ｃ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_3-6シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等）、Ｃ_6-14アリール（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル等）、Ｃ_7-11アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル等）又はアシルを示す。該「アシル」としては、前記した「アシル」と同様のものが挙げられる。
Ｍは、好ましくはＯ、ＮＲ¹¹である。このうちＲ¹¹は水素原子が好ましい。
ｐ及びｑは、それぞれ０ないし５の整数が好ましい。更に好ましくは０ないし４の整数である。
該「酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を介していてもよい２価の脂肪族炭化水素基」が有していてもよい「置換基」としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等）、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ等）、置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル等）、置換基を有していてもよいＣ_7-11アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル等）、置換基を有していてもよいＣ_6-10アリールオキシ（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）、オキソ、アシル等が挙げられる。上記「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル」、「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ」及び「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ」としては、前記Ｚcで示される芳香族基の置換基について詳述したものと同様のものが挙げられる。上記「置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール」、「置換基を有していてもよいＣ_7-11アラルキル」及び「置換基を有していてもよいＣ_6-10アリールオキシ」における「置換基」としては、前記した「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい「置換基」と同様のものが挙げられる。上記「アシル」としては、前記した「アシル」と同様のものが挙げられる。
該置換基は置換可能な位置に１ないし５個置換されていてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
Ｚbは好ましくは、結合手又は式： −(CH₂)p−Ｍ−(CH₂)q− （式中の記号は前記と同意義を示す）で表される基である。更に好ましくは結合手又は式： −(CH₂)p−ＮＲ¹¹−(CH₂)q− （式中の記号は前記と同意義を示す）で表される基である。
「ジヒドロフラン環」の置換基としての「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、前記した「置換基を有していてもよい複素環基」の置換基としての「▲２▼置換基を有していてもよいアミノ基」と同様のものが挙げられる。
Ｃ環で示される「ジヒドロフラン環」は前記の置換基をその環上の置換可能な位置に１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個の場合は同一又は異なっていてもよい。
上記式中、Ｒは水素原子又はアシル基を示す。
Ｒで示される「アシル基」としては、前記した「アシル基」と同様のものが挙げられる。
Ｒとしては、水素原子、ホルミル又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル−カルボニル若しくはＣ_6-10アリール−カルボニル等が好ましい。
【００２１】
化合物（Ｉ）としては、式
【化３１】

〔式中、Ｒ⁴及びＲ⁵が同一又は異なってそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、又は酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子を介していてもよく置換基を有していてもよい炭化水素基を、他の記号は前記と同意義を示す。但し、Ｒ⁴及びＲ⁵は両方が同時に水素原子を示さない。〕で表される化合物又はその塩等が好ましい。
Ｒ⁴又はＲ⁵で示される「ハロゲン原子」及び「酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子を介していてもよく置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、前記したＢ環の置換基としての「ハロゲン原子」及び「酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子を介していてもよく置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ⁴及びＲ⁵としては、両方が同時に水素原子を示さず、同一又は異なってそれぞれ酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子を介していてもよく置換基を有していてもよい炭化水素基である場合が好ましく、それぞれ低級アルキル基（好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_1-6アルキル基等）又は低級アルコキシ基（好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等のＣ_1-6アルコキシ基等）である場合が更に好ましく、それぞれ低級アルキル基（好ましくはメチル、ｔ−ブチル等のＣ_1-6アルキル基等）である場合が特に好ましい。
【００２２】
化合物（Ｉ）としては、式
【化３２】

〔式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なってそれぞれ水素原子、エステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基又は置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ｒ³は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよいアミノ基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩等が更に好ましい。
Ｒ¹及びＲ²で示される「エステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」としては、前記した「複素環基」が有していてもよい「置換基」としての「(11)エステル化されていてもよいカルボキシル基」、「(12)置換基を有していてもよいカルバモイル基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ¹及びＲ²で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、前記したＣ環の置換基としての「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ¹は低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_1-6アルキル基等）等が好ましい。
Ｒ²はハロゲン原子、ヒドロキシまたは置換基を有していてもよい環状アミノ基（前記した「置換基を有していてもよい環状アミノ基」、特にＤ環が1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−ベンズアゼピン、ピペリジン又はピペラジンで、ＹがＣＨで、Ｚａが結合手又は式ＮＲ⁹（Ｒ⁹は前記と同意義）で表される基、Ｚｂが結合手又は式−(CH₂)p−Ｍ−(CH₂)q−（式中の記号は前記と同意義）で表される基で、Ｚｃが(1)１又は２個のＣ_6-14アリールで置換されていてもよいＣ_1-6アルキルまたは(2)ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルコキシ及びＣ_1-6アルキルから選ばれる置換基１ないし３個を各々有していてもよいＣ_6-14アリール、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−インドリル、３−インドリルまたはベンゾイミダゾールである場合が好ましい。）で置換されていてもよい低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_1-6アルキル基等）等が好ましい。
上記式中、Ｒ³は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよいアミノ基を示す。
Ｒ³で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」及び「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、前記したＣ環の置換基としての「置換基を有していてもよい炭化水素基」及び「置換基を有していてもよいアミノ基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ³は水素原子または置換基（メチル等のＣ_1-6アルキル基等）を有していてもよいフェニル基等が好ましく、水素原子が更に好ましい。
上記式中、Ｒ¹が低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_1-6アルキル基等）で、Ｒ²がハロゲン原子、ヒドロキシまたは置換基を有していてもよい環状アミノ基（前記した「置換基を有していてもよい環状アミノ基」）で置換されていてもよい低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_1-6アルキル基等）で、Ｒ³が水素原子または置換基（メチル等のＣ_1-6アルキル基等）を有していてもよいフェニル基で、Ｒ⁴およびＲ⁵がそれぞれ低級アルキル基（好ましくはメチル、ｔ−ブチル等のＣ_1-6アルキル基等）で、Ａ環が低級アルキル基（好ましくはメチル等のＣ_1-6アルキル基等）で更に置換されていてもよい非芳香族５ないし７員含窒素複素環（好ましくは非芳香族５員含窒素複素環）である場合が好ましい。
上記式中、Ａa環は更に置換基を有していてもよい非芳香族５ないし７員含窒素複素環を示す。
Ａa環で示される「更に置換基を有していてもよい非芳香族５ないし７員含窒素複素環」としては、前記したＡ環で表される「更に置換基を有していてもよい非芳香族５ないし７員含窒素複素環」と同様のものが挙げられる。
上記式中、Ｂa環は更に置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。
Ｂa環で示されるベンゼン環が有していてもよい置換基としては、前記したＢ環であるベンゼン環が有する置換基と同様のものが挙げられる。
上記式中、Ｃa環は更に置換基を有していてもよいジヒドロフラン環を示す。
Ｃa環で示される「更に置換基を有していてもよいジヒドロフラン環」としては、前記したＣ環で表される「更に置換基を有していてもよいジヒドロフラン環」と同様のものが挙げられる。
上記式中、Ｒaは水素原子又はアシル基を示す。
Ｒaで示される「アシル基」としては、前記したＲで表される「アシル基」と同様のものが挙げられる。
Ａa環、Ｂa環、Ｃa環およびＲaとしては、前記したＡ環、Ｂ環、Ｃ環およびＲにおいて好ましいものとして挙げられた環または基と同様のものが好ましい。
【００２３】
化合物（Ｉ）又は化合物（Ｉ'）の塩としては、例えば薬理学的に許容される塩等が用いられる。例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、又はアルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
中でも薬学的に許容可能な塩が好ましく、その例としては、化合物（Ｉ）又は化合物（Ｉa）内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、例えば酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、 酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられ、酸性官能基を有する場合には、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
【００２４】
化合物（Ｉ）製造法について以下に述べる。なお、化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）は化合物（Ｉ）に含まれる化合物である。
また、化合物（Ｉ'）は化合物（Ｉ）と同様の方法又はそれに準じた方法により製造することができる。
以下の反応式の略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示す。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩と同様のもの等が挙げられる。
【００２５】
化合物（Ｉ）は、合成法１に示した工程により製造される。
化合物（III）、(VI)、(X)、(XII)、(XIII)、(XX)、(XXX)及び(XXXIV)は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法又はこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【化３３】

化合物（IV）は、化合物（II）と化合物（III）とを所望により塩基の存在下で反応させることにより製造される。
式中のＲａ及びＲｂはＲ¹の一部を形成する置換基で「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
Ｌで示される「脱離基」としては、例えばヒドロキシ、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-5アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ_6-10アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。「置換基を有していてもよいＣ_6-10アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ_1-6アルキル（例、メチル、エチル等）、Ｃ_1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ等）及びニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ_6-10アリールスルホニルオキシ（例、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（III）の使用量は、化合物（II）１モルに対し約１．０ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約２．０モルである。
該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（II）１モルに対し約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約４８時間、好ましくは約１時間ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。
前記反応に代え、光延反応（シンセシス（Synthesis）、1981年、第1〜27頁）を用いることもできる。
該反応は、化合物（II）と化合物（III）中、ＬがＯＨである化合物とを、アゾジカルボキシレート類（例、ジエチルアゾジカルボキシレート等）及びホスフィン類（例、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等）の存在下反応させる。
化合物（III）中、ＬがＯＨである化合物の使用量は、化合物（II）１モルに対し、約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
該「アゾジカルボキシレート類」及び「ホスフィン類」の使用量は、それぞれ化合物（II）１モルに対し、約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒若しくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約５分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。
【００２６】
化合物（V）は、化合物（IV）をクライゼン転移することにより製造される。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、有機酸類、エーテル類、アニリン類、ハロゲン化炭化水素類又はこれらの混合溶媒等が用いられる。
また、所望により酸触媒を用いて本反応を行ってもよい。酸触媒としては、塩化アルミニウム、三臭化ホウ素等のルイス酸類等が用いられる。酸触媒の使用量は、例えばルイス酸の場合、通常化合物（IV）１モルに対し約０．１ないし約２０モル、好ましくは約０．１ないし約５モルである。反応時間は通常約３０分ないし約２４時間、好ましくは約１時間ないし約６時間である。反応温度は通常約−７０ないし約３００℃、好ましくは約１５０ないし約２５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（Ia）は化合物（V）をプロトン酸又はルイス酸存在下、閉環することにより製造することができる。プロトン酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類やメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、フルオロスルホン酸等のスルホン酸類が、ルイス酸類としては例えば塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、四塩化チタン、塩化スズ(IV)、塩化亜鉛、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素等が用いられる。通常、プロトン酸又はルイス酸はそれぞれ単独で用いられるが、所望により両者を組み合わせてもよい。プロトン酸を用いる場合は、化合物（V）１モルに対し約１．０ないし約２００モル、好ましくは約１．０ないし約１００モル用いる。ルイス酸を用いる場合は、化合物（V）１モルに対し約１．０ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約３．０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行なうのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒又はこれらの混合溶媒等が好ましい。反応温度は通常約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約５時間である。生成物（VI）は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００２７】
化合物（Ia）はまた、化合物（V）とハロゲン化試薬とを反応させることによっても製造することができる。
「ハロゲン化試薬」としては、臭素、塩素、ヨウ素等のハロゲン類、Ｎ−ブロモこはく酸イミド等のイミド類、ベンジルトリメチルアンモニウムヨードジクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド等のハロゲン付加物類等が用いられる。ハロゲン化試薬の使用量は、化合物（V）１モルに対し約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、有機酸類、ニトロアルカン類、芳香族アミン類、又はこれらの混合溶媒等が用いられる。
本反応は、所望により、塩基若しくはラジカル開始剤の存在下、又は光照射下で行われる。
「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の三級アミン類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（V）１モルに対し約０.８ないし約１０モルである。
「ラジカル開始剤」としては、例えば過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリル等が挙げられる。ラジカル開始剤の使用量は、化合物（V）１モルに対し約０.０１ないし約１モルである。
光照射の場合、ハロゲンランプを用いることができる。
反応温度は通常約−５０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約１２時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（Ia）は化合物（V）を、所望により塩基の存在下、有機過酸で処理して環化させることによっても製造することができる。
有機過酸として、ｍ-クロロ過安息香酸、過酢酸等が挙げられる。化合物（V）１モルに対し、有機過酸を約１．０ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約２．０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行なうのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限る特に限定されないが、例えば水、エーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、有機酸類、芳香族アミン類等の溶媒若しくはそれらの混合溶媒等が好ましい。所望により用いられる塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げられる。反応温度は通常約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約５時間である。生成物（Ia）は常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００２８】
化合物(I)はまた合成法２に示した工程によっても製造される。
【化３４】

化合物（VI）から化合物(IX)までの工程は、反応式１の化合物(II)から化合物(Ia)を製造する方法に準じて行われる。
Ｒｃはアシル基を表し、前記した「アシル基」と同様のものが挙げられる。
式中のＲｄ及びＲｅはＲ⁶の一部を形成する置換基で「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
化合物(XI)は、化合物（IX）と化合物（X）とを所望により塩基の存在下で反応させることにより製造される。
化合物（X）の使用量は、化合物（IX）１モルに対し約１．０ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約２．０モルである。
該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（IX）１モルに対し約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約４８時間、好ましくは約１時間ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。
前記反応に代え、光延反応（シンセシス（Synthesis）、1981年、第1〜27頁）を用いることもできる。
該反応は、化合物（IX）と化合物（X）中、ＬがＯＨである化合物とを、アゾジカルボキシレート類（例、ジエチルアゾジカルボキシレート等）及びホスフィン類（例、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等）の存在下反応させる。
化合物（X）中、ＬがＯＨである化合物の使用量は、化合物（IX）１モルに対し、約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
該「アゾジカルボキシレート類」及び「ホスフィン類」の使用量は、それぞれ化合物（IX）１モルに対し、約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒若しくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約５分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。
【００２９】
化合物（Ib）は、化合物（XI）を酸触媒の存在下クライゼン転移とそれに続く閉環反応により製造される。
酸触媒としては、例えば塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化スズ等のルイス酸が用いられる。酸触媒の使用量は、通常化合物（XI）１モルに対し約０．１ないし約２０モル、好ましくは約１ないし約５モルである。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、有機酸類、エーテル類、アニリン類、ハロゲン化炭化水素類又はこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応時間は通常約３０分ないし約２４時間、好ましくは約１ないし約６時間である。反応温度は通常約−７０ないし約３００℃、好ましくは約１５０ないし約２５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
【００３０】
合成法１で用いられる２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシインドール誘導体は合成法３−１、３−２及び３−３に示した工程により製造される。
合成法３−１による製造法を以下に述べる。
【化３５】

化合物(XIII)は化合物(XII)を還元することにより製造される。還元剤としては、例えばハイドロサルファイトナトリウム、塩化スズ(II)等が用いられる。還元剤の使用量は、例えばハイドロサルファイトナトリウムの場合、化合物（XII）１モルに対して約１．０ないし約３０モル、好ましくは約２．０ないし約５.０モル、塩化スズ(II)の場合、化合物（XII）１モルに対して約１．０ないし約１０モル、好ましくは約２．０ないし約５.０モルである。還元剤として塩化スズ(II)を用いる場合は通常、塩酸等の鉱酸共存下酸性で反応を行う。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えば水、あるいは水とアルコール類、エーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類との混合溶媒等が好ましい。反応時間は通常約１０分ないし約１０時間、好ましくは約１０分ないし約２時間である。反応温度は通常約０ないし約１００℃、好ましくは約５ないし約８０℃である。生成物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
また、例えば酸化白金、パラジウム炭素、ラネーニッケル、ラネーコバルト等の水素添加触媒と水素を用いて化合物（XII）を還元することにより化合物（XIII）を製造することもできる。水素添加触媒の使用量は、化合物（XII）に対して約０．１ないし約１０００重量％、好ましくは約１ないし約３００重量％である。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、ギ酸、酢酸等の有機酸類等の溶媒若しくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる触媒の活性及び量によって異なるが、通常約１０分ないし約１００時間、好ましくは約１０分ないし約１０時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２０ないし約８０℃である。水素添加触媒を用いた場合、水素の圧力は通常約１ないし約１００気圧である。生成物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物(XIV)は、化合物(XIII)をアルキル化することにより製造される。本反応では化合物（XIII）と対応するアルキル化剤（例えば、対応するアルキルハライド、アルコールのスルホン酸エステル等）とを、所望により塩基の存在下で反応させる。化合物（XIII）１モルに対しアルキル化剤を約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モル用いる。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム,、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。化合物（XIII）１モルに対し塩基を約２.０ないし約１０.０モル、好ましくは約２.０ないし約５.０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒若しくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は通常約３０分ないし約４８時間、好ましくは約１時間ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約１５０℃である。
化合物(XV)は、化合物(XIV)をホルミル化することにより製造される。本反応では化合物（XIV）をジクロロメチルアルキルエーテル類と酸触媒の存在下で反応させ、ついで加水分解させることによりホルミル体を得る。ジクロロメチルアルキルエーテル類としては、例えばジクロロメチルメチルエーテルやジクロロメチルブチルエーテル等が挙げられる。ジクロロメチルアルキルエーテル類は、化合物（XIV）１モルに対し約１.０ないし１０.０モル、好ましくは約１.０ないし５.０モル用いる。酸触媒としては、例えば塩化チタン(IV)、塩化アルミニウムや塩化スズ(IV)等が挙げられる。酸触媒は通常化合物（XIV）１モルに対し約１.０ないし１０.０モル、好ましくは約１.０ないし５.０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常１０分ないし４８時間、好ましくは３０分ないし２４時間である。反応温度は通常−２０ないし１００℃、好ましくは０ないし８０℃である。続く加水分解は反応液を水と混合することにより行われる。またホルミル化をビルスマイヤー（Vilsmeier）反応条件で行うこともできる。本法では酸触媒の存在下、ホルムアミド類を反応させ続いて塩基で加水分解することによりホルミル体を得る。ホルムアミド類としては、例えばメチルホルムアミドやジメチルホルムアミド等が挙げられる。ホルムアミド類は、化合物（XIV）１モルに対し約１.０ないし１０.０モル、好ましくは約１.０ないし５.０モル用いる。酸触媒としては、例えば塩化ホスホリルや塩化チオニル等が挙げられる。酸触媒は通常化合物（XIV）１モルに対し約１.０ないし１０.０モル、好ましくは約１.０ないし５.０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアミド類、エーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常１０分ないし４８時間、好ましくは３０分ないし２４時間である。反応温度は通常−２０ないし１００℃、好ましくは０ないし８０℃である。続く加水分解は反応液を塩基と混合することにより行われる。該塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基性塩類などが挙げられる。塩基の使用量は、化合物（XIV）１モルに対し約１.０ないし３０.０モル、好ましくは約５.０ないし１０．０モルである。生成物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００３１】
化合物(XVI)は化合物(XV)を還元し、生成するアルコール体をハロゲン化し、続いてシアノ基で置換することにより製造される。還元に使用される還元剤としては、例えば水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物類、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素錯化合物類、 ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体等のボラン錯体類、テキシルボラン、ジシアミルボラン等のアルキルボラン類、ジボラン、又は亜鉛、アルミニウム、錫、鉄等の金属類、ナトリウム、リチウム等のアルカリ金属／液体アンモニア（バーチ還元）等が挙げられる。 また水素添加触媒として例えばパラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル、ラネーコバルト等の触媒等が用いられる。還元剤の使用量は、例えば金属水素化物類の場合、化合物（XV）１モルに対して約１.０ないし約１０モル、好ましくは約１.０ないし約３.０モル、金属水素錯化合物類の場合、化合物（XV）１モルに対して約１.０ないし約１０モル、好ましくは約１.０ないし約３.０モル、ボラン錯体類、アルキルボラン類又はジボランの場合、化合物（XV）１モルに対して約１.０ないし約５.０モル、金属類の場合約１.０ないし２０当量、好ましくは約１ないし５当量、アルカリ金属を用いる場合約１ないし２０当量、好ましくは約１ないし５当量、水素添加の場合、パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル、ラネーコバルト等の触媒を化合物（XV）に対して約５ないし１０００重量％、好ましくは約１０ないし約３００重量％である。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、有機酸類等の溶媒若しくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる還元剤の種類や量あるいは触媒の活性及び量によって異なるが、通常約１時間ないし約１００時間、好ましくは約１時間ないし約５０時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２０ないし約８０℃である。水素添加触媒を用いた場合、水素の圧力は通常約１ないし約１００気圧である。生成物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
続くハロゲン化におけるハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、臭化チオニル等のハロゲン化チオニル類、塩化ホスホリル、臭化ホスホリル等のハロゲン化ホスホリル類、五塩化リン、三塩化リン、五臭化リン、三臭化リン等のハロゲン化リン類、オキサリルクロリド等のオキサリルハライド類、ホスゲン等が挙げられる。アルコール体１モルに対してハロゲン化剤を約１.０ないし約３０モル、好ましくは約１.０ないし約１０モル用いる。本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類等の溶媒若しくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は通常約１０分ないし約１２時間、好ましくは約１０分ないし約５時間である。反応温度は通常約−１０ないし約２００℃、好ましくは約−１０ないし約１２０℃である。生成物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
続くシアノ化におけるシアノ化剤としては、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等の無機シアン化物が用いられる。無機シアン化物は、ハロゲン化物１モルに対し約０．８ないし約１０モル、好ましくは約１．０モルないし約５モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行なうのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒又はこれらの混合溶媒等が好ましい。反応温度は通常約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約５時間である。生成物（XV）は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００３２】
化合物(XVII)は化合物(XVI)を還元することにより製造される。還元に使用される還元剤としては、例えば水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物類、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素錯化合物類、 ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体等のボラン錯体類、テキシルボラン、ジシアミルボラン等のアルキルボラン類、ジボラン、又は亜鉛、アルミニウム、錫、鉄等の金属類、ナトリウム、リチウム等のアルカリ金属／液体アンモニア（バーチ還元）等が挙げられる。 また水素添加触媒として例えばパラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル、ラネーコバルト等の触媒等が用いられる。還元剤の使用量は、例えば金属水素化物類の場合、化合物（XVI）１モルに対して約１.０ないし約１０モル、好ましくは約１.０ないし約３.０モル、金属水素錯化合物類の場合、化合物（XVI）１モルに対して約１.０ないし約１０モル、好ましくは約１.０ないし約３.０モル、ボラン錯体類、アルキルボラン類又はジボランの場合、化合物（XVI）１モルに対して約１.０ないし約５.０モル、金属類の場合約１.０ないし約２０当量、好ましくは約１ないし約５当量、アルカリ金属を用いる場合約１ないし約２０当量、好ましくは約１ないし約５当量、水素添加の場合、パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル、ラネーコバルト等の触媒を化合物（XVI）に対して約５ないし約１０００重量％、好ましくは約１０ないし約３００重量％である。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、有機酸類等の溶媒若しくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる還元剤の種類や量あるいは触媒の活性及び量によって異なるが、通常約１時間ないし約１００時間、好ましくは約１時間ないし約５０時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２０ないし約８０℃である。水素添加触媒を用いた場合、水素の圧力は通常約１ないし約１００気圧である。生成物(XVII)は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物(XVIII)は、化合物(XVII)を酸化剤で酸化し、続いて塩基で処理して環化させることにより製造される。酸化剤としては硝酸二アンモニウムセリウムが繁用される。酸化剤は、化合物（XVII）１モルに対して約１.０ないし約１０モル、好ましくは約１.０ないし約３.０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えば水とニトリル類、アルコール類、エーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類等の混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる酸化剤の種類や量あるいは触媒の活性及び量によって異なるが、通常約１０分ないし約５時間、好ましくは約３０分ないし約１時間である。反応温度は通常約−１０ないし約１２０℃、好ましくは約０ないし約６０℃である。生成したベンゾキノン体を塩基で処理することにより、環化成績体である化合物(XVIII)を製造することができる。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げられる。反応溶媒は酸化反応に用いたものと同様のものが用いられる。反応温度は通常約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約５時間である。生成物（XVIII）は常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００３３】
化合物(XIX)は化合物(XVIII)を還元することにより製造される。還元剤としては、例えばハイドロサルファイトナトリウム、塩化スズ(II)等が用いられる。還元剤の使用量は、例えばハイドロサルファイトナトリウムの場合、化合物（XVIII）１モルに対して約１．０ないし約３０モル、好ましくは約２．０ないし約５.０モル、塩化スズ(II)の場合、化合物（XVIII）１モルに対して約１．０ないし約１０モル、好ましくは約２．０ないし約５.０モルである。還元剤として塩化スズ(II)を用いる場合は通常、塩酸等の鉱酸共存下酸性で反応を行う。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えば水、あるいは水とアルコール類、エーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類との混合溶媒等が好ましい。反応時間は通常約１０分ないし約１０時間、好ましくは約１０分ないし約２時間である。反応温度は通常約０ないし約１００℃、好ましくは約５ないし約８０℃である。生成物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物(IIa)は化合物(XIX)をアシル化することにより合成される。化合物（XIX）とアシル化剤とを、所望により塩基又は酸の存在下反応させる。アシル化剤としては、例えば、対応するカルボン酸又はその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、エステル等）等が挙げられる。化合物（XIX）１モルに対しアシル化剤を約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モル用いる。本反応は無溶媒又は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族アミン類等の溶媒若しくはそれらの混合溶媒等が好ましい。所望により用いられる塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。所望により用いられる酸としては、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等が挙げられる。反応温度は約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約５時間である。生成物（IIa）は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００３４】
化合物(XIX)はまた合成法３−２に示した工程によっても製造される。
【化３６】

化合物（XXII）は、化合物（XX）から化合物（XXI）を経由し、フェノールのオルト位に選択的にヒドロキシメチル化することにより製造される。
化合物（XXI）は化合物（XX）をフェニルボロン酸とパラホルムアルデヒドを酸触媒の存在下、ディーンスタークトラップ等を用いて生成する水を除きながら反応させることにより製造される。フェニルボロン酸は化合物（XX）１モルに対して約１.０ないし約１０モル、好ましくは約１.０ないし約１.５モル用いる。パラホルムアルデヒドは化合物（XX）１モルに対して約１.０ないし約３０モル、好ましくは約３ないし約５モル用いる。酸触媒としては、例えば酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸等の有機酸が用いられ、化合物（XX）１モルに対して約０.０１ないし約１０モル、好ましくは約０.１ないし約０.５モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、通常エーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類等の溶媒若しくはそれらの混合溶媒、好ましくはベンゼン、トルエンである。反応温度は通常約０ないし約２００℃、好ましくは約５０ないし約１５０℃である。反応時間は用いる試薬の量、溶媒の種類あるいは反応温度よって異なるが、通常約１０分ないし約１０時間、好ましくは約３０分ないし約３時間である。生成物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００３５】
化合物（XXII）は化合物（XXI）を過酸化水素、1,3-プロパンジオール、ジエタノールアミン等を用いてフェニルボロン酸を脱保護することにより製造される。この時ベンゼン、トルエン等の反応に不活性な溶媒を補助溶媒として用いても良い。反応時間は用いる試薬の量、溶媒の種類あるいは反応温度よって異なるが、通常約１０分ないし約４８時間、好ましくは約５時間ないし約１６時間である。生成物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物(XXIII)は化合物(XXII)のフェノールの水酸基をＲｇＬで表されるアルキル化剤により選択的にアルキル化することにより得られる。ＲｇはＣ_1-6アルキル（例、メチル、エチル等）を示し、Ｌで示される「脱離基」は前記と同様である。
アルキル化剤の使用量は、化合物（XXII）１モルに対し約０．８ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約２．０モルである。
該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（XXII）１モルに対し約０．８ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約４８時間、好ましくは約１時間ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。
【００３６】
化合物(XXIV)は化合物(XXIII)の水酸基をハロゲン化試薬でハロゲンに変換することにより得られる。
「ハロゲン化試薬」としては、三臭化リン、五臭化リン、三塩化リンあるいは五塩化リン等のハロゲン化リン、塩化チオニル等のハロゲン化チオニル、トリフェニルホスフィン−四ハロゲン化炭素、ジフェニルトリハロゲノホスホラン、トリフェニルホスフィンジハロゲニド、ホスホン酸トリフェニルジハロゲニド等が用いられる。ハロゲン化試薬の使用量は、化合物（XXIII）１モルに対し約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、有機酸類、ニトロアルカン類、芳香族アミン類、又はこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応温度は通常約−５０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約１２時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
【００３７】
化合物(XXV)は、化合物(XV)から化合物(XVI)を製造するときに行うシアノ化と同様にして、化合物(XXIV)のハロゲンをシアノ化剤でシアノに変換することにより得られる。
化合物(XXVI)は、化合物(XVI)から化合物(XVII)を製造するときと同様にして、化合物(XXV)を還元剤で還元することにより得られる。
化合物(XXVII)は化合物(XXVI)のアミノ基を所望により塩基又は酸の存在下、アシル化剤で保護することにより得られる。
アシル化剤の使用量は、化合物(XXVI)１モルに対し、約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
該「アシル化剤」としては、例えば、通常保護基として用いられるアシル基（例えば、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基等）に対応するカルボン酸又はその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、エステル等）等が挙げられる。
塩基又は酸の使用量は、化合物(XXVI)１モルに対し、約０.８ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
該「塩基」としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
該「酸」としては、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等が挙げられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族アミン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約５時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００３８】
化合物(XXVIII)は化合物(XXVII)を酸化剤でキノンに酸化することにより得られる。酸化剤としてはクロム酸が繁用される。酸化剤は、化合物（XXVII）１モルに対して約１.０ないし約１０モル、好ましくは約１.０ないし約３.０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えば有機酸類、無水酢酸、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、芳香族アミン類、あるいはこれらと水の混合溶媒、水等が好ましい。反応時間は用いる酸化剤の種類や量によって異なるが、通常約１０分ないし約５時間、好ましくは約３０分ないし約１時間である。反応温度は通常約−１０ないし約１２０℃、好ましくは約０ないし約６０℃である。
化合物(XXIX)は化合物(XXVIII)のアミノ基の保護基を酸又は塩基を用いて脱保護することにより得られる。
酸及び塩基の使用量は、化合物（XXVIII）１モルに対し、それぞれ約０．１ないし約５０モル、好ましくは約１ないし約２０モルである。
該「酸」としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等のルイス酸類、ルイス酸とチオール類又はスルフィド類との併用、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類等が用いられる。
該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の金属水酸化物類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基性塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド等の金属アルコキシド類、トリエチルアミン、イミダゾール、ホルムアミジン等の有機塩基類等が用いられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、スルホキシド類、水又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応時間は、通常約１０分ないし約５０時間、好ましくは約３０分ないし約１２時間である。反応温度は、通常約０ないし約２００℃、好ましくは約２０ないし約１２０℃である。
【００３９】
化合物(XIX)は化合物(XXIX)を環化した後に還元することにより得られる。環化反応はベンゾキノン体を塩基で処理することにより製造することができる。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げられる。反応溶媒は酸化反応に用いたものと同様のものが用いられる。反応温度は通常約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約５時間である。生成物は常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。引き続く還元反応は、化合物(XVIII)から化合物(XIX)を製造するときと同様の条件が用いられる。
【００４０】
化合物(XIX)はまた合成法３−３に示した工程によっても製造される。
【化３７】

化合物（XXXI）は、化合物（XXX）からジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサエティー（J. Am. Chem. Soc.）９５巻、６５０８−６５０９、１９７３年に記載のガスマン（Gassman）らの方法に準じて、化合物（XXX）とアルキルクロロスルホニウム酢酸エチルを反応し、次いで塩基存在下反応後、必要に応じて加熱処理もしくは酸処理しオキシインドール環を構築することにより製造することができる。アルキルクロロスルホニウム酢酸エチルはアルキルチオ酢酸エチルを塩素、塩化スルフリル、ハイポクロライトエステル等によりクロロ化することにより得られる。アルキルクロロスルホニウム酢酸エチルは化合物（XXX）１モルに対して約０.９ないし約１.５モル、好ましくは約１.０ないし約１.２モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、ハロゲン化炭化水素類等が好ましい。反応時間は通常約５分ないし約５時間、好ましくは約３０分ないし約２時間である。反応温度は通常約−１００ないし約５０℃、好ましくは約−８０ないし約５０℃である。塩基としては、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−１,８−ナフタレンジアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げられる。反応温度は通常約−８０ないし約５０℃、好ましくは約０ない約２０℃である。所望により用いられる酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類やメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、フルオロスルホン酸等のスルホン酸類、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸等が用いられる。酸は、化合物（XXX）１モルに対し約１ないし約２００モル、好ましくは約１ないし約１０モル用いる。反応時間は通常１分ないし約５時間、好ましくは約３０分ないし約２時間である。反応温度は通常約−５０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約５０℃である。この時ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン等の反応に不活性な溶媒を補助溶媒として用いても良い。また、酸による処理に代わって加熱によることでも合成できる。反応温度は５０ないし２５０℃、好ましくは５０ないし１５０℃である。反応時間は１０分ないし４８時間、好ましくは３０分ないし５時間である。このときトルエン、ヘキサン、デカリンなどの反応に不活性な溶媒を補助溶媒として用いてもよい。生成物は粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物（XXXII）は化合物（XXXI）をラネーニッケル、スズ等の金属触媒、好ましくはラネーニッケル触媒を用いて脱硫すること、もしくはシンレット（Synlett）、663、1996年記載のテレンス（Terrence）らの方法に準じてトリフェニルホスフィンおよびｐ−トルエンスルホン酸を用いて脱硫することにより製造できる。ラネーニッケル触媒は化合物（XXXI）１ミリモルに対して、約０.１ないし約２０グラム、好ましくは約１ないし約５グラム用いる。本反応は無溶媒又は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、ニトリル類等の溶媒若しくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は通常約５分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約１０時間である。反応温度は通常約０ないし約１５０℃、好ましくは約２０ないし約１００℃である。生成物は触媒を除いた後、粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００４１】
化合物（XXXIII）は化合物(XXXII)を還元することによって製造される。還元に使用される還元剤としては、例えば水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物類、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、Red-Al等の金属水素錯化合物類、 ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体等のボラン錯体類、テキシルボラン、ジシアミルボラン等のアルキルボラン類、ジボラン等が挙げられる。還元剤の使用量は、例えば金属水素化物類、金属水素錯化合物類の場合、化合物（XXXII）１モルに対して約０.３ないし約１０モル、好ましくは約０.５ないし約３.０モル、ボラン錯体類、アルキルボラン類又はジボランの場合、化合物（XXXII）１モルに対して約１.０ないし約５.０モル、金属類の場合約１.０ないし約２０当量、好ましくは約１ないし約５当量である。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。そのような溶媒として例えばエーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類等の溶媒若しくはそれらの混合溶媒等が好ましい。生成物は触媒を除いた後、粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００４２】
化合物(XIX)はまた合成法３−４に示した工程によっても製造される。
【化３８】

化合物(XXXVI)は化合物(XXXIV)を化合物(XXXV)と、塩基の存在下縮合させることにより製造される。化合物(XXXV)は化合物(XXXIV)１モルに対し、約１.０ないし約３００モル、好ましくは約３.０ないし約１００モル用いる。塩基としては、例えば酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム等のアンモニウム塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げられる。化合物（XXXIV）１モルに対し塩基を約０．１ないし約１０.０モル、好ましくは約０．２ないし約５.０モル用いる。本反応は無溶媒又は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒若しくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は通常約３０分ないし約４８時間、好ましくは約１ないし約２４時間である。反応温度は通常約０ないし約１５０℃、好ましくは約２０ないし約１００℃である。
化合物(XXXVII)は化合物(XXXVI)を還元することによって製造される。還元に使用される還元剤としては、例えば水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物類、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素錯化合物類、 ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体等のボラン錯体類、テキシルボラン、ジシアミルボラン等のアルキルボラン類、ジボラン、又は亜鉛、アルミニウム、錫、鉄等の金属類、ナトリウム、リチウム等のアルカリ金属／液体アンモニア（バーチ還元）等が挙げられる。 また、水素添加触媒としては、例えばパラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル、ラネーコバルト等の触媒等が用いられる。還元剤の使用量は、例えば金属水素化物類の場合、化合物（XXXVI）１モルに対して約１.０ないし約１０モル、好ましくは約１.０ないし約３.０モル、金属水素錯化合物類の場合、化合物（XXXVI）１モルに対して約１.０ないし約１０モル、好ましくは約１.０ないし約３.０モル、ボラン錯体類、アルキルボラン類又はジボランの場合、化合物（XXXVI）１モルに対して約１.０ないし約５.０モル、金属類の場合約１.０ないし約２０当量、好ましくは約１ないし約５当量、アルカリ金属を用いる場合約１ないし約２０当量、好ましくは約１ないし約５当量、水素添加の場合、パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル、ラネーコバルト等の触媒を化合物（XXXVI）に対して約５ないし約１０００重量％、好ましくは約１０ないし約３００重量％である。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、有機酸類等の溶媒若しくはそれらの混合溶媒等が好ましい。ラネーニッケルやラネーコバルト触媒を用いる際には副反応を抑えるために、更にアンモニア等のアミン類を添加してもよい。反応時間は用いる還元剤の種類や量あるいは触媒の活性及び量によって異なるが、通常約１時間ないし約１００時間、好ましくは約１時間ないし約５０時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２０ないし約８０℃である。水素添加触媒を用いた場合、水素の圧力は通常約１ないし約１００気圧である。生成物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物(XXXVII)から化合物(XXXVIII)は、化合物(XVII)から化合物(XVIII)を製造するときと同様の方法で製造される。
化合物(XXXVIII)から化合物(XXXIX)は、化合物(XVIII)から化合物(XIX)を製造するときと同様の方法で製造される。
化合物(XXXVIX)から化合物(IIb)は、化合物(XIX)から化合物(IIa)を製造するときと同様の方法で製造される。
【００４３】
また、前記各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ、カルボキシル、ヒドロキシを有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノの保護基としては、例えばホルミル又はそれぞれ置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル等）、フェニルカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ_7-10アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等）、トリチル、フタロイル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、バレリル等）、ニトロ等が用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
カルボキシルの保護基としては、例えばそれぞれ置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル等）、フェニル、トリチル、シリル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニル等）、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、tert-ブチル等）、Ｃ_6-10アリール（例えば、フェニル、ナフチル等）等が用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
ヒドロキシの保護基としては、例えばホルミル、又はそれぞれ置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル等）、フェニル、Ｃ_7-11アラルキル（例えば、ベンジル等）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ_7-11アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、シリル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、Ｃ_7-11アラルキル（例えば、ベンジル等）、Ｃ_6-10アリール（例えば、フェニル、ナフチル等）、ニトロ等が用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。
また、保護基の除去方法としては、自体公知又はそれに準じる方法が用いられるが、例えば酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法又は還元反応が用いられる。
【００４４】
いずれの場合にも、更に所望により、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物（Ｉ）を合成することができる。これらの反応は、例えば、新実験化学講座１４、１５巻、１９７７年（丸善出版）等に記載の方法が採用される。
前記「アルコール類」としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert-ブタノール等が挙げられる。
前記「エーテル類」としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等が挙げられる。
前記「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素等が挙げられる。
前記「脂肪族炭化水素類」としては、例えば、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等が挙げられる。
前記「芳香族炭化水素類」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等が挙げられる。
前記「芳香族アミン類」としては、例えば、ピリジン、ルチジン、キノリン等が挙げられる。
前記「アミド類」としては、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等が挙げられる。
前記「ケトン類」としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等が挙げられる。
前記「スルホキシド類」としては、例えば、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
前記「ニトリル類」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられる。
前記「有機酸類」としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
前記「アニリン類」としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等が挙げられる。
前記「ニトロアルカン類」としては、例えば、ニトロメタン、ニトロエタン等が挙げられる。
【００４５】
上記反応により、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体又は他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物（Ｉ）は、公知の手段例えば転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）又は（Ｉ'）が、コンフィギュレーショナル アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（Ｉ）又は（Ｉ'）がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりＳ体及びＲ体に分離することができる。
化合物（Ｉ）又は（Ｉ'）に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合及びそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
また、化合物（Ｉ）又は（I'）は、水和物又は非水和物であってもよい。
化合物（Ｉ）又は（I'）は同位元素（例えば、³Ｈ、¹⁴Ｃ、³⁵Ｓ）等で標識されていてもよい。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物(Ｉ)に変化するものであってもよい。
【００４６】
本発明の化合物（Ｉ）又は（Ｉ'）は、優れた過酸化脂質生成抑制作用を有し、また毒性が低く、かつ副作用も少ないため、医薬品として有用である。
本発明の化合物（Ｉ）又は（Ｉ'）は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、優れた抗酸化作用に基づいた過酸化脂質生成抑制作用を示し、中枢神経系の疾患や障害、例えば虚血性の中枢神経障害（例、脳梗塞、脳出血、脳浮腫）、中枢神経損傷（例、頭部外傷、脊髄損傷、むち打ち症等）、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症）、血管性痴呆（例、多発性梗塞性痴呆、ビンスワンガー病）、躁鬱病、鬱病、精神分裂病、慢性疼痛、三叉神経痛、偏頭痛、循環器系の疾患や障害、例えば虚血性心疾患（例、心筋梗塞、狭心症）、動脈硬化、ＰＴＣＡ後の動脈再狭窄、下部尿路の疾患や障害（例、排尿障害、尿失禁）、糖尿病性神経症等の予防及び／又は治療に対して有効であり、これらの疾患の予防・治療剤として用いられる。
【００４７】
化合物（Ｉ）又は（Ｉ'）は、毒性が低く、そのままあるいは自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、点鼻剤、坐剤、徐放剤、貼布剤、チューインガム等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。化合物（Ｉ）又は（Ｉ'）の本発明製剤中の含有量は、製剤全体の約０．０１ないし約１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等によっても異なるが、例えばアルツハイマー病治療剤として、成人に対し、経口剤として投与する場合、有効成分として化合物（Ｉ）を約０．１ないし約２０mg／kg体重、好ましくは約０．２ないし約１０mg／kg体重、更に好ましくは約０．５ないし約１０mg／kg体重、１日１ないし数回に分けて投与することができる。更に他の活性成分〔例えば、コリンエステラーゼ阻害剤（例、アリセプト（ドネペジル）等）、脳機能賦活薬（例、イデベノン、ビンポセチン等）、パーキンソン病治療薬（例、Ｌ−ドーパ等）、神経栄養因子等〕と併用してもよい。該その他の活性成分と化合物（Ｉ）又は（Ｉ'）とを自体公知の方法に従って混合し、ひとつの医薬組成物（例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等）中に製剤化して併用してもよく、それぞれを別々に製剤化し、同一対象に対して同時に又は時間差を置いて投与してもよい。
本発明製剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えばブドウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
【００４８】
【発明の実施の形態】
本発明は、更に以下の参考例、実施例、製剤例及び実験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。％は特記しない限り重量パーセントを示す。ただし収率はmol/mol％を示す。また塩基性シリカゲルは、富士シリシア化学株式会社製 ＮＨ−ＤＭ１０２０を用いた。
ラネーニッケッル触媒は川研ファイン株式会社製のＮＤＨＴ−９０を用いた。ＮＭＲスペクトルで、ＯＨやＮＨプロトン等ブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s ： シングレット（singlet）
d ： ダブレット（doublet）
t ： トリプレット（triplet）
q ： クァルテット（quartet）
m ： マルチプレット（multiplet）
dd ： ダブルダブレット（double doublet）
dt ： ダブルトリプレット（double triplet）
br ： ブロード（broad）
J ： カップリング定数（coupling constant）
Hz ： ヘルツ（Hertz）
ＣＤＣｌ₃ ： 重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ₆： 重ジメチルスルホキシド
ＣＤ₃ＯＤ ： 重メタノール
¹Ｈ−ＮＭＲ ： プロトン核磁気共鳴
ＴＨＦ ： テトラヒドロフラン
【００４９】
【実施例】
参考例１
N-(2,5-ジメチルフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
2,5-ジメチルアニリン (103 g, 0.849 mol) 及びトリエチルアミン (103 g, 1.02 mol) の THF (500 mL) 溶液に氷冷下トリフルオロ酢酸無水物 (132 mL, 0.935 mol) を20分間かけて滴下し、同温で10分間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジイソプロピルエーテルで3回抽出した。合わせた有機層を水 (2回) 及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、活性炭処理、ろ過、減圧濃縮して表題化合物 185 g を固体として得た。収率 １００％。分析用試料はジイソプロピルエーテル-ヘキサンから再結晶した。
融点 90-92 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.25 (3H, s), 2.34 (3H, s), 7.01 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.50-7.90 (1H, br), 7.60 (1H, s)。
【００５０】
参考例２
2,5-ジメチル-N-(2-メチル-2-プロペニル)ベンゼンアミン
N-(2,5-ジメチルフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド (5.87 g, 27.0 mmol) のアセトン (50 mL) 溶液に ヨウ化カリウム (4.49 g, 27.0 mmol)、3-クロロ-2-メチル-1-プロペン (8.0 mL, 81 mmol) 及び砕いた 85％ 水酸化カリウム (5.3 g, 80 mmol) を加え、1時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、ヘキサンで2回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル, 100:1 の後 50:1) に供し、表題化合物 4.11 g を得た。
収率 87％。
油状物。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.81 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.67 (1H, br s), 3.72 (2H, s), 4.86-5.03 (2H, m), 6.39 (1H, s), 6.47 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.6 Hz)。
【００５１】
参考例３
2,3-ジヒドロ-2,2,4,7-テトラメチル-1H-インドール
2,5-ジメチル-N-(2-メチル-2-プロペニル)ベンゼンアミン (3.96 g, 22.6 mmol) のキシレン (20 mL) 溶液に塩化亜鉛 (9.24 g, 67.8 mmol) を加え、140℃で2時間撹拌した。反応混合物を115℃に冷却し、酢酸ナトリウム (11.2 g, 0.137 mol) の水 (30 mL) 溶液を滴下した。得られた溶液を冷却し、ジイソプロピルエーテルで2回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル, 20:1) に供し、表題化合物 3.10 g を得た。
収率 78％。
油状物。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.34 (6H, s), 2.07 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.80 (2H, s), 2.90-3.90 (1H, br), 6.47 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.6 Hz)。
【００５２】
参考例４
2,3-ジヒドロ-2,2,4,7-テトラメチル-5H-インドール-5-オン
65％ ニトロソジスルホン酸カリウム (10.4 g, 25.2 mmol) の pH 6.86 リン酸緩衝液 (320 mL) 溶液に 2,3-ジヒドロ-2,2,4,7-テトラメチル-1H-インドール (2.21 g, 12.6 mmol) のメタノール (50 mL) 溶液を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物をトルエンで3回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル, 5:1) に供し、酢酸エチル-ヘキサンから再結晶して表題化合物 1.71 g を得た。
収率 72％。
融点 107-109 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.43 (6H, s), 1.90 (3H, t, J = 1.8 Hz), 2.27 (3H, d, J = 1.4 Hz), 2.63 (2H, d, J = 2.0 Hz), 6.39 (1H, d, J = 1.4 Hz)。
【００５３】
参考例５
2,3-ジヒドロ-2,2,4,7-テトラメチル-1H-インドール-5-オール
2,3-ジヒドロ-2,2,4,7-テトラメチル-5H-インドール-5-オン (7.36 g, 38.9 mmol) の酢酸エチル (100 mL) 溶液にハイドロサルファイトナトリウム (14.9 g, 85.6 mmol) の水 (50 mL) 溶液を混合し、振盪した。水層を分離し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をエタノール-ヘキサンから再結晶して表題化合物 6.17 g を得た。
収率 83％。
融点 186-187 ℃。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.21 (6H, s), 1.91 (6H, s), 2.61 (2H, s), 4.39 (1H, s), 6.22 (1H, s), 8.05 (1H, s)。
【００５４】
参考例６
2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-2,2,4,7-テトラメチル-1H-インドール-1-カルバルデヒド
ギ酸 (5 mL) に無水酢酸 (2.0 mL, 21 mmol) を加え、室温で20分間撹拌した。これに 2,3-ジヒドロ-2,2,4,7-テトラメチル-1H-インドール-5-オール (1.32 g, 6.90 mmol) を加え、室温で20分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をメタノール (10 mL) に溶解し、氷冷下1規定水酸化ナトリウム水溶液 (7 mL, 7 mmol) を加え、同温で3分間撹拌した。反応混合物を氷冷下、1規定塩酸で中和し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をエタノール-ヘキサンから再結晶して表題化合物 1.17 g を得た。
収率 77％。
融点 175-177 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.53, 1.66 (6H, s), 2.09 (3H, s), 2.25, 2.32 (3H, s), 2.82, 2.89 (2H, s), 5.00-6.20 (1H, br), 6.49 (1H, s), 8.32, 8.99 (1H, s)。
【００５５】
参考例７
2,3-ジヒドロ-2,2,4,7-テトラメチル-5-[(2-メチル-2-プロペニル)オキシ]-1H-インドール-1-カルバルデヒド
2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-2,2,4,7-テトラメチル-1H-インドール-1-カルバルデヒド (2.29 g, 10.4 mmol) の DMF (15 mL) 溶液に氷冷下 60％ 水素化ナトリウム油分散物 (0.42 g, 12 mmol) を加え、窒素雰囲気下同温で5分間撹拌した。 得られた混合物に氷冷下 3-クロロ-2-メチル-1-プロペン (1.3 mL, 13 mmol) を加え、室温で30分間、60℃で15分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル-ヘキサンから再結晶して表題化合物 1.95 g を得た。
収率 69％。
融点 83-95 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.53, 1.65 (6H, s), 1.84 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.29, 2.37 (3H, s), 2.82, 2.89 (2H, s), 4.39 (2H, s), 4.98 (1H, s), 5.11 (1H, s), 6.46, 6.51 (1H, s), 8.34, 9.02 (1H, s)。
【００５６】
参考例８
2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-2,2,4,7-テトラメチル-6-(2-メチル-2-プロペニル)-1H-インドール-1-カルバルデヒド
2,3-ジヒドロ-2,2,4,7-テトラメチル-5-[(2-メチル-2-プロペニル)オキシ]-1H-インドール-1-カルバルデヒド (2.38 g, 8.71 mmol) の N,N-ジエチルアニリン (5 mL) 溶液を窒素雰囲気下200℃で８時間撹拌した。反応混合物を一晩放置し、ヘキサンを加え結晶をろ取、エタノール-ヘキサンから再結晶して表題化合物 2.01 g を得た。
収率 84％。
融点 166-168 ℃。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.45, 1.50 (6H, br s), 1.73 (3H, s), 1.95, 2.12 (3H, br s), 2.04 (3H, s), 2.79, 2.84 (2H, br s), 3.32 (2H, s), 4.29 (1H, s), 4.65 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.27, 8.75 (1H, br s)。
【００５７】
参考例９
N-メチル-N-(4-ピペリジニル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン 塩酸塩
4-[メチル[(フェニルアミノ)チオキソメチル]アミノ]-1-ピペリジンカルボン酸エチル (4.02 g, 12.5 mmol) の四塩化炭素 (25 mL) 懸濁液に臭素 (2.00 g, 12.5 mmol) の四塩化炭素 (10 mL) 溶液を滴下し、室温で 30分間撹拌後 1時間加熱還流した。不溶物をろ取し、ヘキサンで洗浄した。これを 48％ 臭化水素酸 (40 mL) に溶解し、2時間加熱還流した。反応混合物を氷冷し、25％ アンモニア水で中和、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、10％ 塩化水素-メタノール溶液 (11 mL) を加え減圧濃縮した。残渣をメタノール-ジイソプロピルエーテルから再結晶して表題化合物 2.53 g を得た。
収率 71％。
融点 287-289 ℃。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.80-2.00 (2H, m), 2.00-2.29 (2H, m), 2.91-3.26 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.28-3.47 (2H, m), 4.36-4.58 (1H, m), 7.04-7.17 (1H, m), 7.26-7.37 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.11 (2H, br s)。
【００５８】
参考例１０
2,5-ジメトキシ-1,4-ジメチルベンゼン
2,5-ジメチル-1,4−ベンゾキノン (68.1 g, 0.5 mol) のジエチルエーテル-THF (1 : 1, 800 mL) 溶液に80％ ハイドロサルファイトナトリウム (218 g, 1.0 mol) の水 (800 mL) 溶液を加え、30分撹拌した。有機層を分離し、飽和食塩水 (800 mL) にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。少量のシリカゲルクロマトグラフィーに付しTHFにて溶出した。減圧下、溶媒を留去し、黄色の固体 68.9 g を得た。 この結晶をエタノール (700 mL) に溶解し、硫酸ジメチル (189 mL, 2.0 mol) と80％ ハイドロサルファイトナトリウム (21.8 g, 0.1 mol) を加えた後、還流下28％-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液 (482 mL, 2.5 mol) を滴下した。滴下終了後さらに還流下3時間撹拌後、減圧下溶媒を留去し、残渣を氷冷水 (2000 mL)に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を分離を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を少量のシリカゲルクロマトグラフィーに付し酢酸エチル-ヘキサン (1:4) にて溶出し、溶媒を減圧下留去した。ヘキサンより結晶化し、表題化合物 54.9 g を得た。
収率 66％。
融点 108-110 ℃。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.20 (6H, s), 3.78 (6H, s), 6.65 (2H, s)。
【００５９】
参考例１１
2,5-ジメトキシ-3,6-ジメチルベンジルアルコール
2,5-ジメトキシ-1,4-ジメチルベンゼン (33.2 g, 0.2 mol) とジクロロメチルメチルエーテル (21.7 mL, 0.24 mol) のジクロロメタン溶液 (800 mL) に、氷冷下四塩化チタン (32.9 mL, 0.3 mol) を30分かけて滴下した。同温にて1時間撹拌後、反応液を氷水 (500 mL) に注いだ。有機層を分離し、水層をジクロロメタン (150 mL) にて抽出した。合わせた有機層を水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、少量のシリカゲルクロマトグラフィーに付しジクロロメタンにて溶出した。減圧下、溶媒を留去後、ヘキサンより結晶化しアルデヒド体 29.1 g を粗結晶として得た。得られた結晶をエタノール (300 mL) に溶解し、0℃にて水素化ホウ素ナトリウム (2.72 g, 0.072 mol) を徐々に加えた。室温にて1時間撹拌後、0℃に冷却し、濃塩酸にて過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解した。混合物を酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を THF に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテル-ヘキサンより結晶化し、表題化合物 23.9 g を得た。
収率 41％。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.04 (1H, t, J = 5.8 Hz), 2.23 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.75 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.64 (1H, s)。
【００６０】
参考例１２
(2,5-ジメトキシ-3,6-ジメチルベンゼン)アセトニトリル
2,5-ジメトキシ-3,6-ジメチルベンジルアルコール (23.6 g, 0.12 mol) の THF (250 mL) 溶液に、0℃にて三臭化リン (5.7 mL, 0.06 mol) を滴下し、室温にて2時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル (250 mL) で希釈し、飽和重曹水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、2,5-ジメトキシ-3,6-ジメチルベンジルブロミド 32.4 g を得た。得られたブロモ体をアセトニトリル (50 mL) に溶解し、シアン化ナトリウム (7.35 g,150 mmol) の水 (75 mL) とアセトニトリル (75 mL) 溶液に滴下し、室温で 3 日間撹拌した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。少量のシリカゲルクロマトグラフィーに付し酢酸エチルにて溶出し、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサンに懸濁し、結晶をろ過し表題化合物 23.5 g を得た。
収率 95％。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.23 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.72 (2H, s), 3.75 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.66 (1H, s)。
【００６１】
参考例１３
2,5-ジメトキシ-3,6-ジメチルベンゼンエタンアミン
(2,5-ジメトキシ-3,6-ジメチルベンゼン)アセトニトリル (23.4 g, 114 mmol)を飽和アンモニアエタノール溶液 (250 mL) に溶解後、ラネーニッケル触媒 (25 g) を加えた。5.5 気圧の水素条件下、50 ℃にて3時間撹拌した還元した。触媒をろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、油状物として表題化合物 22.1 g を得た。
収率 93％。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.44 (2H, br), 2.16 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.83 (4H, m), 3.68 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.55 (1H, s)。
【００６２】
参考例１４
2,3-ジヒドロ-4,7-ジメチル-1H-インドール-5-オール
2,5-ジメトキシ-3,6-ジメチルベンゼンエタンアミン (22.0 g, 105 mmol) のアセトニトリル (100 mL) 溶液に、硝酸二アンモニウムセリウム (120.9 g, 220 mmol) のアセトニトリル (100 mL) - 水 (200 mL) の溶液を氷冷下30分かけて滴下した。室温にて1時間撹拌後、反応液を炭酸水素ナトリウム (138 g, 1640 mmol) の水溶液 (400 mL) と酢酸エチル (400 mL) の混合液に注ぎ、同温にて30分撹拌した。不溶物をろ去後、有機層を分離した。水層を酢酸エチルにて抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、80％ ハイドロサルファイトナトリウム (48 g, 220 mmol) 水溶液 (400 mL) にて処理した。混合液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて塩基性とした後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、少量のシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルにて溶出した。溶媒を減圧下留去し、得られた油状物をジエチルエーテルより結晶化し、表題化合物 14.4 g を得た。
収率 84％。
融点 155-158 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.05 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.94 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.05 (1H, br), 3.53 (2H, t, J = 7.4 Hz), 6.39 (1H, s), 7.40 (1H, br)。
【００６３】
参考例１５
2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-4,7-ジメチル-1H-インドール-1-カルバルデヒド
無水酢酸 (25 mL, 264 mmol) を室温にてギ酸（75 mL）に加え、30分撹拌した。この溶液に、2,3-ジヒドロ-4,7-ジメチル-1H-インドール-5-オール (14.4 g, 88 mmol) を加え、2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルムメタノール溶液に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、表題化合物 6.2 g を得た。
収率 37％。
融点 239-241 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.10 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.97 (2H, t, J = 8.1 Hz), 4.09 (2H, t, J = 8.1 Hz), 6.53 (1H, s), 8.38 (1H, br), 8.85 (1H, s)。
【００６４】
参考例１６
2,3-ジヒドロ-4,7-ジメチル-5-[(2-メチル-2-プロペニル)オキシ]-1H-インドール-1-カルバルデヒド
2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-4,7-ジメチル-1H-インドール-1-カルバルデヒド (5.74 g, 30 mmol) を Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド (100 mL) に溶解し、炭酸カリウム (8.29 g, 60 mmol) とヨウ化カリウム (0.50 g, 3 mmol) と3-クロロ-2-メチル-1-プロペン (4.41 mL, 45 mmol) を加えた。混合液を80℃にて、3時間撹拌した。反応液を冷水 (300 mL) に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル, 6:1) にて精製し、表題化合物 6.00 g を得た。
収率 82％。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.85 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2,99 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.11 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.40 (2H, s), 4.99 (1H, s), 5,11 (1H,s), 6.48 (1H, s), 8.89 (1H, s)。
【００６５】
参考例１７
2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-4,7-ジメチル-6-(2-メチル-2-プロペニル)-1H-インドール-1-カルバルデヒド
2,3-ジヒドロ-4,7-ジメチル-5-[(2-メチル-2-プロペニル)オキシ]-1H-インドール-1-カルバルデヒド (6.00 g, 24.4 mmol) をN,N-ジメチルアニリン (25 mL)に懸濁し、アルゴン雰囲気下220℃にて7時間撹拌した。反応液を冷却後、ヘキサン (50 mL) を加え、30分撹拌した。析出した結晶をろ過後、ヘキサンにて洗浄し、表題化合物 5.45 g を得た。
収率 91％。
融点 132-134 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.82 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.97 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.39 (2H, s), 4.14 (2H, t, J = 7.9 Hz), 4.62 (1H,s), 4.88 (1H, s), 5.00 (1H, s), 8.75 (1H, s)。
【００６６】
参考例１８
2-（tert-ブチル）-4-ニトロソ-5-メチルフェノール
2-（tert-ブチル）-5-メチルフェノール (32.9 g, 0.2 mol) の水-エタノール溶液 (300 mL, 2:1) に濃塩酸 (20 mL, 0.24 mol) を加えた後、0℃に冷却した。その溶液に、亜硝酸ナトリウム (14.5 g, 0.21 mol) の水溶液 (40 mL) を30分かけて滴下し、滴下終了後、同温にて2時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、冷水にて洗浄した。得られた結晶を酢酸エチル-THF (9:1) 溶液に溶解し、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、少量のをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し酢酸エチルにて溶出した。溶媒を減圧下留去後、残渣をヘキサンに懸濁し、結晶をろ取し、表題化合物 31.4 g を得た。
収率 81％。
融点 181-182 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.28 (9H, s), 2.17 (3H, d, J = 1.3 Hz), 2.45 (2H, br), 6.18 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.64 (1H, s)。
【００６７】
参考例１９
4-アミノ-2-（tert-ブチル）-5-メチルフェノール
2-（tert-ブチル）-4-ニトロソ-5-メチルフェノール (47.0 g, 243 mmol) をエタノール (500 mL) に溶解し、0℃にて抱水ヒドラジン (29.5 mL, 608 mmol) をゆっくりと滴下した。滴下後、室温にて16時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣に水 (500 mL)を加え、結晶をろ過した。結晶を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、少量のをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し酢酸エチルにて溶出した。溶媒を減圧下留去後、残渣をヘキサンに懸濁し、結晶をろ取し、表題化合物 39.3 g を得た。
収率 90％。
融点 191-192 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.37 (9H, s), 2.07 (3H, s), 3.25 (2H, br), 6.52 (1H, s), 6.60 (1H, s), 7.35 (1H, br)。
【００６８】
参考例２０
N-[5-（tert-ブチル）-4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル]ホルムアミド
4-アミノ-2-（tert-ブチル）-5-メチルフェノール (39.4 g, 0.22 mol) を用いて、参考例１５と同様の方法にて表題化合物 35.1 g を得た。
収率 77％。
融点 252-256 ℃。
【００６９】
参考例２１
N-[5-（tert-ブチル）2-メチル-4-(2-メチル-2-プロペニルオキシ)フェニル]ホルムアミド
N-[5-（tert-ブチル）-4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル]ホルムアミド (35.2 g, 0.17 mol) を用いて、参考例１６と同様の方法にて表題化合物 25.5 g を得た。
収率 57％。
融点 108-109 ℃。
【００７０】
参考例２２
N-[5-（tert-ブチル）-4-ヒドロキシ-2-メチル-3-(2-メチル-2-プロペニル)フェニル]ホルムアミド
N-[5-（tert-ブチル）-2-メチル-4-(2-メチル-2-プロペニルオキシ)フェニル]ホルムアミド (25.4 g, 97.2 mmol) を用いて、参考例１７と同様の方法にて表題化合物 20.9 g を得た。
収率 82％。
融点 153-154 ℃。
【００７１】
参考例２３
5-アミノ-7-（tert-ブチル）-2,3-ジヒドロ-2,2,4-トリメチル-1-ベンゾフラン
N-[5-（tert-ブチル）-4-ヒドロキシ-2-メチル-3-(2-メチル-2-プロペニル)フェニル]ホルムアミド (10.45 g, 40 mmol) のメタノール溶液 (100 mL) に濃塩酸 (40 mL) を加え、アルゴン雰囲気下、3時間加熱還流した。0℃に冷却後、12規定水酸化ナトリウムを用いて弱塩基性とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル, 1:1) にて精製後、ヘキサンより結晶化し、表題化合物 6.28 g を得た。
収率 67％。
融点 115-116 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.31 (9H, s), 1.44 (6H, s, ), 2.02 (3H, s), 2.87 (2H, s), 2.95 (2H, br), 6.47 (1H, s)。
【００７２】
参考例２４
N-[7-(tert-ブチル)-2,3-ジヒドロ-2,2,4-トリメチル-1-ベンゾフラン-5-イル]カルバミン酸 tert-ブチル
5-アミノ-7-(tert-ブチル)-2,3-ジヒドロ-2,2,4-トリメチル-1-ベンゾフラン (6.30 g, 27 mmol) をTHF (63 mL) に溶解し、トリエチルアミン (5.65 mL, 40.5 mmol) を加えた。0℃に冷却し、2炭酸 ジtert-ブチル (6.48 g, 29.7 mmol) を加え、室温にて3時間撹拌した。反応液を冷水 (100 mL) に注ぎ、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、少量のシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しヘキサン-酢酸エチル (7:3) にて溶出した。得られた油状物を、表題化合物 7.30 g を得た。
収率 81％。
融点 124-126 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.31 (9H, s), 1.45 (6H, s), 1.50 (9H s), 2.07 (3H, s), 2.88 (2H, s), 5.97 (1H, br), 7.06 (1H, s)。
【００７３】
参考例２５
7-（tert-ブチル）-2,3-ジヒドロ-5-(2-メチル-2-プロペニル)アミノ-2,2,4-トリメチル-1-ベンゾフラン
N-[7-(tert-ブチル)-2,3-ジヒドロ-2,2,4-トリメチル-1-ベンゾフラン-5-イル]カルバミン酸 tert-ブチル (7.17 g, 21.5 mmol) を Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド (72 mL) に溶解し、ヘキサンにて洗浄した水素化ナトリウム (0.62 g, 25.8 mmol) を0℃にて注意深く加えた。室温にて30分撹拌後、3-クロロ-2-メチル-1-プロペン (2.53 ml, 25.8 mmol) とヨウ化カリウム (0.36 g, 2.2 mmol) を加え、同温にて1時間撹拌した。反応液を冷水 (200 mL) に注ぎ、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル, 4:1) にて精製した。得られた油状物をメタノール (85 mL) に溶解し、濃塩酸 (8.5 mL) を加え、アルゴン雰囲気下50℃にて2時間撹拌した。0℃に冷却し、3規定水酸化ナトリウム水溶液にて弱塩基性とした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、冷ヘキサンより結晶化し、表題化合物 6.20 g を得た。
収率 100％。
融点 164-165 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.32 (9H, s), 1.43 (6H, s), 1.82 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.88 (2H, s), 3.67 (2H, s), 4.90 (1H, s), 5.01 (1H, s), 6.41 (1H, s)。
【００７４】
参考例２６
1,4-ジメトキシ-2,5-ジメチル-3-(2-ニトロ-1-プロペニル)ベンゼン
2,5-ジメトキシ-3,6-ジメチルベンズアルデヒド (4.0 g, 20 mmol)、酢酸アンモニウム (1 g, 13 mmol) 及びニトロエタン (25 mL) の混合物を4時間加熱還流した。反応混合物をジイソプロピルエーテルで希釈し水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−イソプロピルエーテル、95:5）で精製後、メタノールから再結晶して表題化合物 5.1 g を得た。
収率 99％。
融点 48-49 ℃。
【００７５】
参考例２７
1-(2,5-ジメトキシ-3,6-ジメチルフェニル)-2-プロパンアミン
1,4-ジメトキシ-2,5-ジメチル-3-(2-ニトロ-1-プロペニル)ベンゼン (5.0 g, 19.9 mmol) の テトラヒドロフラン (100 mL) 溶液に、氷冷下水素化リチウムアルミニウム (4.0 g, 105.4 mmol) を加え、反応液を6時間加熱還流した。反応混合物にハイフロスーパーセル (商品名) (5 g) を加え、氷冷下水 (1.5 mL) を滴下した。得られた混合物を酢酸エチルに懸濁、ろ過、減圧濃縮して油状の目的物物4.2 gを得た。
収率 95％。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.12 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.50 (2H, br s), 2.15 (3H, s), 2.29(3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 13.2 and 7.6 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 13.2, 5.8 Hz), 3.11 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.56 (1H, s)。
【００７６】
参考例２８
2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-2,4,7-トリメチル-1H-インドール
1-(2,5-ジメトキシ-3,6-ジメチルフェニル)-2-プロパンアミン(2.2g, 9.4 mmol)をアセトニトリル (10 mL) に溶解し、硝酸二アンモニウムセリウム(IV) (10.0 g, 18.2 mmol) のアセトニトリル (20 mL) 及び水 (20 mL) 溶液を氷冷下滴下し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し炭酸水素ナトリウムで中和後、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮して固体を得た。これを酢酸エチルに溶解後、ハイドロサルファイトナトリウム水溶液と混合し、振とうして析出した固体をろ取し、 表題化合物 1.2 g を得た。
収率 68％。
融点 196-197℃。
【００７７】
参考例２９
1-アセチル-2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-2,4,7-トリメチル-1H-インドール
2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-2,4,7-トリメチル-1H-インドール(1.0g, 5.7 mmol)をピリジン (2.6 mL) に溶かし、無水酢酸 (1.7 mL, 16.6 mmol) を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に氷を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥後濃縮し、残さをメタノール(30mL)に溶かした。本溶液に炭酸カリウム(1.0g, 7.2mmol)の水溶液(15mL)を加え、反応液を室温で３０分間撹拌した。反応液を１規定塩酸で中和し、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残さを酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶して表題化合物 0.89 g を得た。
収率 76％。
融点 156-158 ℃。
【００７８】
参考例３０
1-アセチル-2,3-ジヒドロ-2,4,7-トリメチル-5-[(2-メチル-2-プロペニル)オキシ]-1H-インドール
1-アセチル-2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-2,4,7-トリメチル-1H-インドール (3.3 g, 16.1 mmol)、3-クロロ-2-メチル-1-プロペン (2.6g, 28.7 mmol) 及び炭酸カリウム (3.5 g, 25.3 mmol) の ジメチルホルムアミド (25 mL) 懸濁液を、窒素雰囲気下80℃で20時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 3:1) に供し、表題化合物 3.8 g を得た。
収率 91％。
油状物。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.23 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.84 (3H, s), 2.11(3H, s), 2.21 (6H, s), 2.42 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 15.6, 7.8 Hz), 4.38 (2H, s), 4.60 (1H, m), 4.97 (1H, m), 5.11 (1H, m), 6.51 (1H, s)。
【００７９】
参考例３１
1-アセチル-2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-2,4,7-トリメチル-6-(2-メチル-2-プロペニル)-1H-インドール
1-アセチル-2,3-ジヒドロ-2,4,7-トリメチル-5-[(2-メチル-2-プロペニル)オキシ]-1H-インドール (3.8 g, 14.7 mmol) の N,N-ジエチルアニリン (30 mL) 溶液を、窒素雰囲気下200℃で２時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、1規定塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し油状の表題化合物 3.5 g を得た。
収率 92％。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.23 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.80 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.11 (6H, s), 2.20 (2H, m), 2.40 (1H, d, J = 15.8 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 15.8, 7.8 Hz), 3.38 (2H, s), 4.60 (1H, m), 4.68 (1H, m), 4.86 (1H, m), 5.07 (1H, s)。
【００８０】
参考例３２
8-メチル-5-(1-メチルエチル)-2-フェニル-4H-1,3,2-ベンゾジオキサボリン
イソチモール (46 mL, 0.3 mol)、ベンゼンホウ酸 (38.4 g,0.315 mol)、パラホルムアルデヒド (純度 75 ％, 14.4 g, 0.36 mol) をトルエン (500 mL) に懸濁し、プロピオン酸 (2.23 mL, 0.03 mol) を加えた。ディーンスタークトラップにて生成する水を除きながら、1.5時間加熱還流した。パラホルムアルデヒド (純度 75 ％, 14.4 g, 0.36 mol) を再び加え、更に1.5時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル-ヘキサン、 1:9) にて精製し、表題化合物 72.1 g を油状物として得た。
収率 90 ％。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.21 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.37 (3H, s), 2.70-2.86 (1H, m), 5.29 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.37-7.53 (3H, m), 7.96-8.01 (2H, m)。
【００８１】
参考例３３
2-ヒドロキシメチル-6-メチル-3-(1-メチルエチル)フェノール
8-メチル-5-(1-メチルエチル)-2-フェニル-4H-1,3,2-ベンゾジオキサボリン (72.1 g, 0.27 mol) をトルエン (500 mL) に溶解し、ジエタノールアミン (259 mL, 2.7 mol) を加え100℃にて16時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を冷却した3規定塩酸 (1000 mL) に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル-ヘキサン、1:4) にて精製し、表題化合物 37.4 g を油状物として得た。
収率 77％。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.20 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.21 (3H, s), 2.95-3.13 (1H, m), 4.94 (2H, s), 5.18 (1H, br), 6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.0 Hz)。
【００８２】
参考例３４
3-メチル-6-(1-メチルエチル) -2-メトキシベンジルアルコール
2-ヒドロキシメチル-6-メチル-3-(1-メチルエチル)フェノール (37.3 g, 207 mmol) をTHF （350 mL） に溶解し、tert-ブトキシカリウム (22.1 g, 197 mmol) を加えた。0℃にてヨウ化メチル (19.7 mL, 311 mmol) を加え、室温にて16時間撹拌した。反応液に水を加え、1規定塩酸にて酸性とし、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、少量にシリカゲルクロマトに付し酢酸エチルにて溶出した。溶媒を減圧下濃縮後、残渣をヘキサンより結晶化し、表題化合物 21.7 g を得た。
収率 54 ％。
融点 100-101 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.24 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11 (1H, t, J = 6.2 Hz), 2.28 (3H, s), 3.18-3.36 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.78 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.0 Hz)。
【００８３】
参考例３５
3-メチル-6-(1-メチルエチル) -2-メトキシベンジルブロミド
3-メチル-2-メトキシ-6-(1-メチルエチル)ベンジルアルコール (15.9 g, 80 mmol) をTHF （160 mL） に溶解し、0℃にて三臭化リン (3.80 mL, 40 mmol) を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液を冷水に注ぎジエチルエーテルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル-ヘキサン、1:4) にて精製し、表題化合物 21.7 g を油状物として得た。
収率 100 ％。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.26 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.27 (3H, s), 3.18-3.38 (1H, m), 3.88 (3H, s), 4.71 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.0 Hz)。
【００８４】
参考例３６
[3-メチル-6-(1-メチルエチル) -2-メトキシベンゼン]アセトニトリル
3-メチル-2-メトキシ-6-(1-メチルエチル)ベンジルブロミド (21.7 g, 80 mmol) をアセトニトリル （30 mL） に溶解し、0℃にてシアン化ナトリウム (4.90 g, 100 mmol) のアセトニトリル-水 (1:1, 100 mL) に加え、室温にて36時間撹拌した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル-ヘキサン、 1:9) にて精製し、表題化合物 14.6 g を得た。
収率 90 ％。
融点 37.5-39 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.26 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.29 (3H, s), 2.99-3.19 (1H, m), 3.78 (2H, s), 3.82 (3H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.0 Hz)。
【００８５】
参考例３７
2-[3-メチル-6-(1-メチルエチル) -2-メトキシベンゼン]エタンアミン
[3-メチル-2-メトキシ-6-(1-メチルエチル)ベンゼン]アセトニトリル (17.5 g, 86 mmol) をエタノール （200 mL） に溶解し、3気圧の水素雰囲気下、ラネーニッケル触媒 (20 g) にて60℃にて還元した。触媒をろ過にて留去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルで希釈後、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物 17.3 g を油状物として得た。
収率 97 ％。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.21 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (2H, br), 2.27 (3H, s), 2.86 (4H, br), 3.01-3.20 (1H, m), 3.73 (3H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.0 Hz)。
【００８６】
参考例３８
N-[3-メチル-6-(1-メチルエチル) -2-メトキシベンゼン]エチル トリフルオロアセトアミド
2-[3-メチル-2-メトキシ-6-(1-メチルエチル)ベンゼン]エタンアミン (19.5 g, 94 mmol) とトリエチルアミン (17.0 mL, 122.2 mmol) をTHF （200 mL） に溶解し、0℃にてトリフルオロ酢酸無水物 (14.3 mL, 103.4 mmol) を加えた。室温にて3時間撹拌後、冷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル-ヘキサン、 1:4) にて精製後し、表題化合物 26.0 g を得た。
収率 91 ％。
融点 100-100.5 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.28 (3H, s), 2.98 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.00-3.17 (1H, m), 3.44-3.54 (2H, m), 3.77 (3H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.1 Hz)。
【００８７】
参考例３９
N-[6-メチル-3-(1-メチルエチル)-1,4-ベンゾキノン-2-イル]エチル トリフルオロアセトアミド
N-[3-メチル-2-メトキシ-6-(1-メチルエチル)ベンゼン]エチル トリフルオロアセトアミド (26.0 g, 85.7 mmol) を酢酸 （130 mL） に溶解し、10℃にて無水クロム酸 (42.9 g, 429 mmol) の水溶液 （43 mL） を加えた。室温にて12時間撹拌後、冷水 (250 mL) で希釈し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、少量にシリカゲルクロマトに付し酢酸エチルにて溶出した。溶媒を減圧下濃縮後、残渣をヘキサンより結晶化し、表題化合物 10.4 g を得た。
収率 40 ％。
融点 94-95 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.31 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.02 (3H, d, J = 1.6 Hz), 2.83 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.93-3.13 (1H, m), 3.46 (2H, q, J = 6.6), 6.50-6.55 (1H, m), 6.82 (1H, br)。
【００８８】
参考例４０
4-メトキシ-2,5-ジメチルアニリン
2,5-ジメチルニトロベンゼン (46.8 mL, 0.35 mol) を硫酸 (47.1 mL) / メタノール (650 mL) に溶解し、5％-イリジウム炭素 (50％-含水物, 0.35 g) を加えた。40℃にて5気圧の水素雰囲気下、3時間反応した。冷却後触媒を除去し、減圧下メタノールを留去した。残留物を氷冷下25％アンモニア水に注ぎ、トルエンにて抽出した。抽出液を5％-ハイドロサルファイトナトリウムにて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、少量のシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン-酢酸エチル, 1:1) にて精製した。減圧下溶媒を留去し、ヘキサンより結晶化することにより表題化合物 35.0 g を得た。
収率 66 ％。
融点 75-76 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.15 (6H, s), 3.29 (2H, br), 3.76 (3H, s), 6.51 (1H, s), 6.58 (1H, s)。
【００８９】
参考例４１
4,7-ジメチル-5-メトキシ-3-(メチルチオ)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン (メチルチオ)酢酸メチル (14.8 mL, 115 mmol) のジクロロメタン (400 mL) 溶液に塩化スルフリル (9.64 mL, 120 mmol) を-78℃にて加え、15分間撹拌した。さらに、4-メトキシ-2,5-ジメチルアニリン (15.1 g, 100 mmol) とプロトンスポンジ (22.5 g, 105 mmol) のジクロロメタン (100 mL) 溶液を1時間かけて滴下し、同温にて1時間撹拌した。トリエチルアミン (15.3 mL, 110 mmol) を加え、室温まで徐々に昇温した。室温にて1時間撹拌後、水を加え析出結晶をろ取し、ジクロロメタンおよび水にて洗浄し、表題化合物 18.3 g を得た。
収率 77 ％。
融点 226-227 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.04 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.20 (1H, s), 6.55 (1H, s), 8.40 (1H, brs)。
【００９０】
参考例４２
4,7-ジメチル-5-メトキシ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
4,7-ジメチル-5-メトキシ-3-(メチルチオ)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン (17.8 g, 75 mmol) のジクロロメタン (350 mL) 溶液にトリフェニルホスフィン (23.6 g, 90 mmol) およびトルエンスルホン酸1水和物 (17.1 g, 90 mmol)を室温にて加え、3時間撹拌した。反応液を冷水に注ぎ、析出した結晶をろ取した。ジクロロメタンおよび水にて洗浄し、表題化合物 12.4 g を得た。
収率 87 ％。
融点 262-263 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.10 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.44 (2H, s), 3.79 (3H, s), 6.52 (1H, s), 8.85 (1H, brs)。
【００９１】
参考例４３
4,7-ジメチル-5-メトキシ-1,2-ジヒドロ-1H-インドール
4,7-ジメチル-5-メトキシ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン (13.4 g, 70 mmol) のTHF (134 mL) 溶液に、0℃にて1M-ボランTHF錯塩 (280 mL,280 mmol) を滴下後、60℃にて3時間撹拌した。氷冷後、水 (100 mL) を滴下した。減圧下THFを留去し、濃塩酸 (100 mL) を加え60℃にて2時間撹拌した。氷冷下12規定水酸化ナトリウムにて中和後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、少量のシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル) にて精製した。減圧下溶媒を留去し、ヘキサンより結晶化することにより表題化合物 8.18 g を得た。
収率 66 ％。
融点 71-72 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.10 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.97 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.56 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.76 (3H, s), 6.43 (1H, s) 。
【００９２】
参考例４４
4,7-ジメチル-1,2-ジヒドロ-1H-インドール-5-オール
4,7-ジメチル-5-メトキシ-1,2-ジヒドロ-1H-インドール (8.15 g, 46 mmol) を酢酸 (92 mL) に溶解し、48％-臭化水素酸 (46 mL) を加え、還流下5時間撹拌した。減圧下酢酸を留去し、冷飽和重曹水に注いだ。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、少量のシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル, 1:1) にて精製した。減圧下溶媒を留去し、エーテルより結晶化することにより表題化合物 4.66 g を得た。
収率 62 ％。
融点 153-155 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.65 (1H, br), 2.05 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.97 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.57 (2H, t, J = 8.3 Hz), 6.36 (1H, s)。
【００９３】
参考例４５
1-アセチル-4,7-ジメチル-1,2-ジヒドロ-1H-インドール-5-オール
4,7-ジメチル-1,2-ジヒドロ-1H-インドール-5-オール (4.57 g, 28 mmol) を2規定水酸化ナトリウム (50 mL) とTHF (50 mL) の溶液に加えた後、0℃にて無水酢酸 (2.91 mL, 30.8 mmol) を滴下し、室温に加温した。同温にて4時間撹拌し、3規定塩酸にて中和後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル, 3:2) にて精製し、減圧下溶媒を留去後、エーテルより結晶化することにより表題化合物 1.35 g を得た。
収率 23 ％。
融点 159-160 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.11 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.24 (3H, brs), 2.91 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.07 (2H, br), 5.11 (1H, s), 6.45 (1H, s)。
【００９４】
参考例４６
1-アセチル-4,7-ジメチル-5-[[2-メチル-3-(4-メチルフェニル)-2-プロペニル]オキシ]-1,2-ジヒドロ-1H-インドール
1-アセチル-4,7-ジメチル-1,2-ジヒドロ-1H-インドール-5-オール (1.33 g, 6.5 mmol) のジメチルホルムアミド (6.7 mL) 溶液に炭酸カリウム (1.91 g, 8.5 mmol) および3-クロロ-2-メチル-1-(4-メチルフェニル)-1-プロペン (1.52 g, 8.45 mmol) を加え、アルゴン雰囲気下50℃にて5時間撹拌した。反応液を冷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル, 1:1) にて精製し、減圧下溶媒を留去後、ヘキサンより結晶化することにより表題化合物 1.78 g を得た。
収率 79 ％。
融点 132-134 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.54 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.24 (6H, brs), 2,36 (3H, s), 2.93 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.08 (2H, br), 4.52 (2H, s), 6.57 (1H, s), 6.61 (1H, brs), 7.15, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.4 Hz)。
【００９５】
実施例１
3,5,6,7-テトラヒドロ-2,2,4,8-テトラメチル-2H-フロ[2,3-f]インドール
2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-4,7-ジメチル-6-(2-メチル-2-プロペニル)-1H-インドール-1-カルバルデヒド (491 mg, 2.0 mmol) をメタノール (6 mL) に溶解し、濃塩酸 (6 mL) を加え、加熱還流下、3時間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、12規定水酸化ナトリウム水溶液を用いて弱塩基性とした後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル, 2:1) にて精製後、ヘキサンより結晶化し、表題化合物 330 mg を得た。
収率 76％。
融点 105-107 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.45 (6H, s), 2.01 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.45 (1H, br), 2.89 (2H, s), 2.93 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.55 (2H, t, J = 8.3 Hz)。
【００９６】
実施例２
5-アセチル-(2,2,4,6,8-ペンタメチル-3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-フロ-[2,3-f]インドール
1-アセチル-2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-2,4,7-トリメチル-6-(2-メチル-2-プロペニル)-1H-インドール (3.5 g, 13.5 mmol) のメタノール (30 mL) 溶液に 濃塩酸 (10 mL) を加え、窒素雰囲気下３０分間加熱還流した。反応混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥後ろ過し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶して表題化合物 2.6 g を得た。
収率 74％。
融点 154-155 ℃。
【００９７】
実施例３
2,2,4,6,8-ペンタメチル-3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-フロ-[2,3-f]インドール
5-アセチル-(2,2,4,6,8-ペンタメチル-2,3,6,7-テトラヒドロ-5H-フロ-[2,3-f]インドール (0.5 g, 1.9 mmol) のエタノール (6 mL) 溶液に、５規定塩酸 (6 mL) を加え、オートクレーブ中で1時間、200℃に加熱した。冷後、反応混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、硫酸マグネシウム上で乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残渣をヘキサン−イソプロピルエーテルから再結晶して表題化合物 0.36 g を得た。
収率 81％。
融点 87-88 ℃。
【００９８】
実施例４
8-tert-ブチル-3,5,6,7-テトラヒドロ-2,2,4,6,6-ペンタメチル-2H-フロ[2,3-f]インドール 塩酸塩
7-tert-ブチル-5-(2-メチル-2-プロペニル)アミノ-2,2,4-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン (5.75 g, 20 mmol) をキシレン (60 mL) に溶解し、塩化亜鉛 (6.82 g, 50 mmol) を加え、アルゴン雰囲気下32時間加熱還流した。反応液を冷却後、飽和酢酸ナトリウム水溶液 (100 mL) を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を1規定水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル, 4:1) にて精製後、得られた油状物を4規定塩化水素-酢酸エチル溶液にて処理し、酢酸エチルより結晶化し、表題化合物 2.56 g を得た。
収率 40％。
融点 293-296 ℃。
遊離塩基のNMRデータを以下に記載する。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.30 (6H, s), 1.39 (9H, s), 1.42 (6H, s), 1.95 (3H, s), 2.52 (1H, br), 2.81 (2H, s), 3.08 (2H, s)。
【００９９】
実施例５
3,5,6,7-テトラヒドロ-2-ヒドロキシメチル-2,4,8-トリメチル-2H-フロ[2,3-f]インドール-5-カルバルデヒド
2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-4,7-ジメチル-6-(2-メチル-2-プロペニル)-1H-インドール-1-カルバルデヒド (491 mg, 2.0 mmol) のジクロロメタン (5 mL) 飽和炭酸水素ナトリウム (2.5 mL) 溶液に、氷冷下 m-クロロ過安息香酸 (863 mg, 5 mmol) を加え室温にて2時間撹拌した。ジクロロメタンを減圧下留去後、残渣に酢酸エチル (10 mL) 及びトリエチルアミン (2 mL) を加えた後、水洗した。有機層に10％ ハイドロサルファイトナトリウム水溶液 (10 mL) をくわえ、振盪後、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル, 1:2) にて精製後、ヘキサンより結晶化し、表題化合物 91 mg を得た。
収率 17％。
融点 163-165 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.44 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.80-2.96 (3H, m), 3.22 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.65 (2H, dd, J = 11.7, 20.5 Hz), 4.11 (2H, t, J = 8.1 Hz)，8.81（1H，s）。
【０１００】
実施例６
8-tert-ブチル-5-(4-フルオロベンゾイル)-3,5,6,7-テトラヒドロ-2,2,4,6,6-ペンタメチル-2H-フロ[2,3-f]インドール
8-tert-ブチル-3,5,6,7-テトラヒドロ-2,2,4,6,6-ペンタメチル-2H-フロ[2,3-f]インドール 塩酸塩 (715.8 mg、2.21 mmol) をTHF (20 mL) に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 mL) を加え、室温にて１時間で攪拌した。イソプロピルエーテルで抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を THF (20 mL) に溶解し、トリエチルアミン (0.35 mL、2.51 mmol)、p-フルオロベンゾイルクロリド (371.8 mg, 2.34 mmol) を加え、室温にて5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル, 10:1) で精製し、表題化合物 417 mg を非晶状粉末として得た。 収率 46％。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.30-1.50 (24H, m), 2.73 (2H, s), 3.17 (2H, s), 6.97-7.06 (2H, m), 7.55-7.61 (2H, m)。
【０１０１】
実施例７
3,5,6,7-テトラヒドロ-2-(ヨードメチル)-2,4,8-トリメチル-2H-フロ[2,3-f]インドール-5-カルバルデヒド
2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-4,7-ジメチル-6-(2-メチル-2-プロペニル)-1H-インドール-1-カルバルデヒド (4.17 g, 17.0 mmol) をメタノール-THF 溶液 (34 mL, 1:1) に溶解し、炭酸カルシウム (2.21 g, 22.1 mmol) を加えた後、ジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム (6.51 g, 18.7 mmol) を加えた。室温にて1時間撹拌後、反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に 10％ チオ硫酸ナトリウム水溶液 (50 mL) を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化し、表題化合物 5.52 g を得た。
収率 88％。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.67 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.93 (2H, t, J = 8.1 Hz), 2.99 (1H, d, J = 15.8 Hz), 3.26 (1H, d, J = 15.8 Hz), 3.43 (2H, s), 4.12 (2H, t, J = 8.1 Hz), 8.83 (1H, s)。
【０１０２】
実施例８
3,5,6,7-テトラヒドロ-2-(ヨードメチル)-2,4,8-トリメチル-2H-フロ[2,3-f]インドール
3,5,6,7-テトラヒドロ-2-(ヨードメチル)-2,4,8-トリメチル-2H-フロ[2,3-f]インドール-5-カルバルデヒド (3.71 g, 10 mmol) をメタノール (37 mL) に溶解し、濃塩酸 (5 mL) を加え、アルゴン雰囲気下60℃にて2時間撹拌した。0℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて弱塩基性とし、水にて希釈後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、少量のシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し酢酸エチルにて溶出した。得られた油状物をヘキサンより結晶化し、表題化合物 3.37 g を得た。
収率 98％。
融点 90-91 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.65 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.82 (1H, br), 2.88-3.00 (3H, m), 3.19 (1H, d, J = 15.7 Hz), 3.41 (2H,s), 3.55 (2H, t, J = 8.3 Hz)。
【０１０３】
実施例９
3,5,6,7-テトラヒドロ-2,4,8-トリメチル-2-[(ピペリジノ)メチル]-2H-フロ[2,3-f]インドール 二塩酸塩
3,5,6,7-テトラヒドロ-2-(ヨードメチル)-2,4,8-トリメチル-2H-フロ[2,3-f]インドール-5-カルバルデヒド (371 mg, 1.0 mmol) のトルエン溶液 (5 mL) にピペリジン (1.48 mL, 15 mmol)を加え、ステンレス製封管にてアルゴン中、15時間220℃に加熱した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチルにて希釈し、水洗した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル, 1:2) にて精製後、得られた油状物を4規定塩化水素-酢酸エチル溶液にて処理し、酢酸エチル-エタノールより結晶化し、表題化合物 276 mg を得た。
収率 69％。
融点 235-240 ℃。
遊離塩基のNMRデータを以下に記載する。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.32-1.58 (9H, m), 2.01 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.35-2.62 (6H, m), 2.74 (1H, d, J = 15.4 Hz), 2.93 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.05 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.55 (2H, t, J = 8.2 Hz)。
【０１０４】
実施例１０
3,5,6,7-テトラヒドロ-2,4,8-トリメチル-2-[(4-フェニルピペリジノ)メチル]-2H-フロ[2,3-f]インドール-5-カルバルデヒド 塩酸塩
3,5,6,7-テトラヒドロ-2-(ヨードメチル)-2,4,8-トリメチル-2H-フロ[2,3-f]インドール-5-カルバルデヒド (371 mg, 1.0 mmol) のN,N-ジメチルアセトアミド (5 mL) 溶液に、4-フェニルピペリジン (484 mg, 3.0 mmol) 及び炭酸カリウム (415 mg, 3.0 mmol) を加え、アルゴン雰囲気下170℃にて5時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で3回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル, 1:1) で精製した。得られた油状物を4規定塩化水素-酢酸エチル溶液にて処理し、酢酸エチル-エタノールより結晶化し、表題化合物 477 mg を非晶状粉末として得た。
収率 72％。
融点 199-202 ℃。
遊離塩基のNMRデータを以下に記載する。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.47 (3H, s), 1.65-1.85 (4H, m), 2.06 (3H, s), 2.16-2.57 (6H, m), 2.59 (2H, s), 2.79-3.09 (4H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 4.05-4.18 (2H, m), 7.15-7.34 (5H, m), 8.85 (1H, s)。
【０１０５】
実施例１１
3,5,6,7-テトラヒドロ-2,4,8-トリメチル-2-[(4-フェニルピペリジノ)メチル]-2H-フロ[2,3-f]インドール
3,5,6,7-テトラヒドロ-2,4,8-トリメチル-2-[(4-フェニルピペリジノ)メチル]-2H-フロ[2,3-f]インドール-5-カルバルデヒド 塩酸塩 (309 mg, 0.7 mmol) をメタノール (5 mL) に溶解し、濃塩酸 (1 mL) を加えアルゴン雰囲気下60℃にて1時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、12規定水酸化ナトリウム水溶液にて弱塩基性とした後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物を、ヘキサンより結晶化し、表題化合物 203 mg を得た。
収率 77％。
融点 134-136 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.46 (3H, s), 1.71-1.88 (4H, m), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.20-2.48 (3H, m), 2.56 (2H, dd, J = 13.8, 19.5 Hz), 2.78 (1H, d, J = 15.4 Hz), 2.87-3.98 (3H, m), 3.08 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.16-3.28 (1H, m), 3.56 (2H, t, J = 16.6 Hz), 7.13-7.33 (5H, m)。
【０１０６】
実施例１２
2,3,6,7-テトラヒドロ-2-(ヨードメチル)-2,4,6,6,8-ペンタメチル-5H-フロ[2,3-f]インドール-5-カルバルデヒド
2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-2,2,4,7-テトラメチル-6-(2-メチル-2-プロペニル)-1H-インドール-1-カルバルデヒド (1.90 g, 6.95 mmol) のジクロロメタン (20 mL) 及びメタノール (10 mL) 溶液に炭酸カルシウム (0.90 g, 9.0 mmol) 及びジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム (2.66 g, 7.64 mmol) を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物をろ過、減圧濃縮した。残渣に 5％亜硫酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL) を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル-ヘキサンから再結晶して表題化合物 2.40 g を得た。
収率 86％。
融点 124-126 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.53, 1.57 (3H, s), 1.63, 1.64 (3H, s), 1.67 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.14, 2.25 (3H, s), 2.78, 2.84 (2H, s), 2.99 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.26 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.43 (2H, s), 8.32, 8.96 (1H, s)。
【０１０７】
実施例１３
3,5,6,7-テトラヒドロ-2-(ヨードメチル)-2,4,6,6,8-ペンタメチル-2H-フロ[2,3-f]インドール
2,3,6,7-テトラヒドロ-2-(ヨードメチル)-2,4,6,6,8-ペンタメチル-5H-フロ[2,3-f]インドール-5-カルバルデヒド (2.42 g, 6.06 mmol) のメタノール (10 mL) 溶液に濃塩酸 (3 mL) を加え、窒素雰囲気下2.5時間加熱還流した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム (3.7 g, 44 mmol) の水-酢酸エチル混合物に滴下して中和、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮して表題化合物 2.20 g を得た。
収率 98％。 分析用試料はヘキサンから再結晶した。
融点 100-104 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.33 (6H, s), 1.64 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.10-2.60 (1H, br), 2.76 (2H, s), 2.92 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.18 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.41 (2H, s)。
【０１０８】
実施例１４
3,5,6,7-テトラヒドロ-2,4,6,6,8-ペンタメチル-2-[(4-フェニルピペリジノ)メチル]-2H-フロ[2,3-f]インドール
3,5,6,7-テトラヒドロ-2-(ヨードメチル)-2,4,6,6,8-ペンタメチル-2H-フロ[2,3-f]インドール (1.11 g, 2.99 mmol)、4-フェニルピペリジン (723 mg, 4.48 mmol) 及び炭酸カリウム (826 mg, 5.98 mmol) の N,N-ジメチルアセトアミド (6 mL) 懸濁液を窒素雰囲気下180℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、活性炭処理、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル-ヘキサンから再結晶して表題化合物 744 mg を得た。
収率 62％。
融点 139-141 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.33 (6H, s), 1.46 (3H, s), 1.60-1.87 (4H, m), 1.99 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.10-2.50 (3H, m), 2.51 (1H, d, J = 13.7 Hz), 2.61 (1H, d, J = 13.7 Hz), 2.72-2.84 (1H, m), 2.76 (2H, s), 2.93-3.05 (1H, m), 3.05 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.15-3.28 (1H, m), 7.13-7.37 (5H, m)。
【０１０９】
実施例１５
3,5,6,7-テトラヒドロ-2,4,8-トリメチル-2-[(3-フェニルピペリジノ)メチル]-2H-フロ[2,3-f]インドール 二塩酸塩
実施例１０と同様の方法にて、3,5,6,7-テトラヒドロ-2-(ヨードメチル)-2,4,8-トリメチル-2H-フロ[2,3-f]インドール (343 mg, 1.0 mmol) と3-フェニルピペリジン (322 mg, 2.0 mmol) より表題化合物 196 mg を非晶状粉末として得た。
収率 44％。
遊離塩基のNMRデータを以下に記載する。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.44-1.46 (3H, m), 1.60-1.78 (2H, m), 1.82-1.93 (1H, m), 2.01 (6H, s), 2.15-2.40 (4H, m), 2.45-2.62 (2H, m), 2.73-3.25 (6H, m), 3.55 (2H, dt, J = 2.3, 8.3 Hz), 7.10-7.32 (5H, m)。
【０１１０】
実施例１６
3,5,6,7-テトラヒドロ-2,4,6,6,8-ペンタメチル-2-(1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ベンズアゼピン-3-イルメチル)-2H-フロ[2,3-f]インドール 塩酸塩
3,5,6,7-テトラヒドロ-2-(ヨードメチル)-2,4,6,6,8-ペンタメチル-2H-フロ[2,3-f]インドール (520 mg, 1.40 mmol)、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンズアゼピン (309 mg, 2.10 mmol) 及び炭酸カリウム (387 mg, 2.80 mmol) の N,N-ジメチルアセトアミド (3 mL) 懸濁液を窒素雰囲気下 180 ℃ で3.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル, 5:1) に供し、油状物を得た。これをメタノールに溶解し、10％ 塩化水素-メタノール溶液 (1.5 mL) を加え、減圧濃縮した。残渣をメタノール-ジイソプロピルエーテルから結晶化させて表題化合物 269 mg を得た。
収率 45％。
融点 141-145 ℃。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.33 (6H, br s), 1.60 (3H, s), 1.98 (6H, s), 2.53-3.84 (14H, m), 6.93-7.33 (4H, m)。
【０１１１】
実施例１７
3,5,6,7-テトラヒドロ-2,4,8-トリメチル-2-[[4-(ジフェニルメチルアミノ)ピペリジノ]メチル]-2H-フロ[2,3-f]インドール-5-カルバルデヒド
実施例１０と同様の方法にて、3,5,6,7-テトラヒドロ-2-(ヨードメチル)-2,4,8-トリメチル-2H-フロ[2,3-f]インドール-5-カルバルデヒド (371 mg, 1.0 mmol) とN-(ジフェニルメチル)-4-ピペリジンアミン (799 mg, 3.0 mmol) より表題化合物 679 mg を非晶状粉末として得た。
収率 89％。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.35-1.60 (5H, m), 1.66-1.93 (2H, m), 2.03 (3H, s), 2.05-2.22 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.29-2.46 (1H, m), 2.49 (2H, s), 2.73-3.00 (5H, m), 3.15 (1H, d, J = 15.4 Hz), 4.11 (2H, t, J = 8.7 Hz), 5.00 (1H, s), 7.15-7.37 (10H, m), 8.83 (1H, s)。
【０１１２】
実施例１８
N-(ジフェニルメチル)-1-[(3,5,6,7-テトラヒドロ-2,4,8-トリメチル-2H-フロ[2,3-f]インドール-2-イル)メチル]-4-ピペリジンアミン 三塩酸塩
実施例１１と同様の方法にて、3,5,6,7-テトラヒドロ-2,4,8-トリメチル-2-[[4-(ジフェニルメチルアミノ)ピペリジノ]メチル]-2H-フロ[2,3-f]インドール-5-カルバルデヒド (510 mg, 1.0 mmol) より表題化合物 487 mg を非晶状粉末として得た。
収率 75％。
遊離塩基のNMRデータを以下に記載する。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.28-1.46 (5H, m), 1.76-1.97 (4H, m), 2.00 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.05-2.19 (2H, m), 2.28-2.55 (3H, m), 2.69-3.07 (6H, m), 3.54 (2H, t, J = 8.2 Hz), 5.01 (1H, s), 7.15-7 39 (10H, m)。
【０１１３】
実施例１９
N-(ジフェニルメチル)-1-[(3,5,6,7-テトラヒドロ-2,4,6,6,8-ペンタメチル-2H-フロ[2,3-f]インドール-2-イル)メチル]-4-ピペリジンアミン 塩酸塩
実施例１０と同様の方法を用いて3,5,6,7-テトラヒドロ-2-(ヨードメチル)-2,4,6,6,8-ペンタメチル-2H-フロ[2,3-f]インドールと N-(ジフェニルメチル)-4-ピペリジンアミンから合成した。
収率 92％。無晶形。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.07-2.26 (4H, m), 1.24 (6H, s), 1.32 (3H, s), 1.88 (3H, s), 1.91 (3H, s), 2.37-3.60 (9H, m), 2.62 (2H, s), 5.35-5.77 (1H, br), 7.10-7.54 (6H, m), 7.54-7.90 (4H, m)。
【０１１４】
実施例２０
3,5,6,7-テトラヒドロ-2,4,8-トリメチル-2-[[4-[3-(ジフェニルメチルオキシ)プロピル]ピペリジノ]メチル]-2H-フロ[2,3-f]インドール 二塩酸塩
実施例１０と同様の方法にて、3,5,6,7-テトラヒドロ-2-(ヨードメチル)-2,4,8-トリメチル-2H-フロ[2,3-f]インドール (343 mg, 1.0 mmol) と4-[3-(ジフェニルメチルオキシ)プロピル]ピペリジン (619 mg, 2.0 mmol) より表題化合物 338 mg を非晶状粉末として得た。
収率 57％。
遊離塩基のNMRデータを以下に記載する。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.08-1.37 (4H, m), 1.42 (3H, m), 1.52-1.75 (4H, m), 2.01 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.06-2.19 (2H, m), 2.40 (1H, br), 2.50 (2H, dd, J = 13.8, 18.8 Hz), 2.71-3.08 (6H, m), 3.42 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.54 (2H, t, J = 8.4 Hz), 5.32 (1H,s), 7.17-7.37 (10H, s)。
【０１１５】
実施例２１
N-メチル-N-[1-[(3,5,6,7-テトラヒドロ-2,4,6,6,8-ペンタメチル-2H-フロ[2,3-f]インドール-2-イル)メチル]-4-ピペリジニル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン
3,5,6,7-テトラヒドロ-2-(ヨードメチル)-2,4,6,6,8-ペンタメチル-2H-フロ[2,3-f]インドール (372 mg, 1.00 mmol)、N-メチル-N-(4-ピペリジニル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン 塩酸塩 (427 mg, 1.50 mmol) 及び炭酸カリウム (485 mg, 3.51 mmol) の N,N-ジメチルアセトアミド (2 mL) 懸濁液を窒素雰囲気下180℃で4.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル, 5:1) に供し、酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させて表題化合物 231 mg を得た。
収率 47％。
融点 147-150 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.33 (3H, s), 1.34 (3H, s), 1.45 (3H, s), 1.62-1.95 (4H, m), 1.99 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.25-2.44 (2H, m), 2.50 (1H, d, J = 13.9 Hz), 2.60 (1H, d, J = 13.9 Hz), 2.70-2.84 (1H, m), 2.76 (2H, s), 2.94-3.10 (2H, m), 3.06 (3H, s), 3.15-3.30 (1H, m), 3.83-4.04 (1H, m), 7.03 (1H, td, J = 7.5, 1.1 Hz), 7.21-7.32 (1H, m), 7.55 (2H, t, J = 7.7 Hz)。
【０１１６】
実施例２２
3,5,6,7-テトラヒドロ-2,2,4,8-テトラメチル-3-(4-メチルフェニル)-2H-フロ[2,3-f]インドール
1-アセチル-4,7-ジメチル-5-[[2-メチル-3-(4-メチルフェニル)-2-プロペニル]オキシ]-1,2-ジヒドロ-1H-インドール (1.74 g, 5.0 mmol) のN,N-ジジエチルアニリン (5.2 mL) 溶液をアルゴン雰囲気下220℃にて5時間撹拌した。室温に冷却後、酢酸エチルにて希釈し、1規定塩酸にて洗浄した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル, 1:1) にて精製した。得られた油状物にイソブチルアルコール (5 mL) および濃塩酸 (5 mL) を加え、アルゴン雰囲気下120℃にて3時間撹拌した。0℃に冷却し、12規定水酸化ナトリウムにて中和後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル, 2:1) にて精製し、減圧下溶媒を留去後、ヘキサンより結晶化することにより表題化合物 0.49 g を得た。
収率 35 ％。
融点 135-136 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.00 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.70 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.98 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.25 (1H, br), 3.56 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.05 (1H, s), 6.85 (2H, br), 7.04 (2H, d, J = 7.6 Hz)。
【０１１７】
実施例１ないし２２で得られた化合物の構造式を〔表１〕に示す。
【表１】

【０１１８】
製剤例１
(１)実施例化合物１１ １０．０g
(２)乳糖 ６０．０g
(３)コーンスターチ ３５．０g
(４)ゼラチン ３．０g
(５)ステアリン酸マグネシウム ２．０g
化合物１０.０gと乳糖６０.０g及びコーンスターチ３５.０gの混合物を１０重量％ゼラチン水溶液３０mL（ゼラチンとして３.０g）を用い、１mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾燥し再び篩過した。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２.０gと混合し、圧縮した。得られた中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルク及びアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングした。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出して１０００錠のコート錠を得る。
【０１１９】
製剤例２
(１)実施例化合物１１ １０．０g
(２)乳糖 ７０．０g
(３)コーンスターチ ５０．０g
(４)可溶性デンプン ７．０g
(５)ステアリン酸マグネシウム ３．０g
化合物１０.０gとステアリン酸マグネシウム３.０gを可溶性デンプンの水溶液７０mL（可溶性デンプンとして７.０g）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０.０g及びコーンスターチ５０.０gと混合した。混合物を圧縮して１０００錠の錠剤を得る。
【０１２０】
製剤例３
(１)実施例化合物１１ １．０g
(２)乳糖 ６０．０g
(３)コーンスターチ ３５．０g
(４)ゼラチン ３．０g
(５)ステアリン酸マグネシウム ２．０g
化合物１.０gと乳糖６０.０g及びコーンスターチ３５.０gの混合物を１０重量％ゼラチン水溶液３０mL（ゼラチンとして３.０g）を用い、１mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾燥し再び篩過した。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２.０gと混合し、圧縮した。得られた中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルク及びアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングした。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出して１０００錠のコート錠を得る。
【０１２１】
実験例
ラット脳ホモゲネート及びマウス経口投与における過酸化脂質生成抑制作用
脳ホモゲネートにおいて生成される過酸化脂質の定量はStocks ら（Clin.Mol.Med.47-215(1974))の方法に従って行った。動物は10‐13週齢のJcl:Wistar 系雄性ラット脳を用いた。断頭屠殺によりラットの大脳皮質を摘出し、氷冷したリン酸生理食塩水緩衝液（50 mM pH 7.4)中にてホモゲナイズ（日音マイクロホモゲナイザー、S-310E)後、10,000 g で１０分間遠心し（日立 CF15D型、RT15A6 アングルロータ）、上清を実験に用いた。この上清を3倍量の同一緩衝液で希釈し、その１mLにジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した被検薬を最終濃度が 0.0125，0.025，0.05，0.10，0.20，0.40，0.80，1.60μM になるように10μL添加し、37℃で30分間インキュベートした。反応は35％過塩素酸200μL添加により停止させ、13,000 g で10分間遠心した。この上清１mLに、50％酢酸に溶解させた2-チオバルビツール酸（500mg/100mL)0.5mLを添加し、95℃で15分間沸騰加熱したのち532 nmの吸光度で定量した。化合物の各濃度における過酸化脂質生成量とDMSO添加群の過酸化脂質生成量から阻害率を求め、次にその阻害率から化合物のIC₅₀値を求めた。
結果を〔表２〕に示す。
【表２】

以上の結果より、化合物（Ｉ）は優れた過酸化脂質生成抑制作用を有することがわかる。
【０１２２】
【発明の効果】
本発明の化合物（Ｉ）又は（Ｉ'）は優れた過酸化脂質生成抑制作用を有し、過酸化脂質生成抑制剤として有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel tricyclic dihydrofuran derivative having an excellent lipid peroxide production inhibitory effect, a process for producing the same, and a pharmaceutical composition containing the same.
[0002]
[Prior art]
As it becomes clear that the generation of reactive oxygen species in the living body and the production of lipid peroxides associated therewith have various adverse effects on the living body through membrane and enzyme disorders, it is becoming a lipid peroxide production inhibitor. Various applications have been tried. Currently, as a lipid peroxide production inhibitor used in the pharmaceutical field, derivatives of natural antioxidants such as vitamin C, vitamin E and β-carotene and phenol derivatives are known (Kenji Fukuzawa, Japanese clinical study). 46, 2269-2276, 1988, and Sies, H., Stahl, W., Sundquist, AR, Ann. N. Acad. Sci., 669, 7-20, 1992). It is not always satisfactory practically because it is insufficient or has side effects.
[0003]
On the other hand, as a furo [2,3-f] quinoline derivative, JP-A 52-23296 discloses
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[In the formula, R ₁ Is an unsaturated, linear or molecular alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, R ₂ Represents hydrogen or a saturated or unsaturated linear or molecular chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. A quinolinecarboxylic acid derivative represented by the formula: ₂ When H represents hydrogen, a physiologically acceptable salt with an inorganic or organic base, a method for producing the same, and a therapeutic agent for urinary tract infection containing the same are specifically exemplified as compounds.
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Etc. are described.
Japanese Patent Application Laid-Open No. 50-117908 includes a formula
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[In the formula, A represents an alkylene group having 2 to 3 carbon atoms (provided that this alkylene group may contain 1 to 2 oxygen atoms at the end of the carbon number or in the middle of the carbon chain). The alkylene group is bonded to two adjacent carbon atoms on the benzene ring. R ₁ Represents a hydrogen atom or an amino group, R ₁ R is a hydrogen atom R ₂ Represents a lower alkoxy group, a lower aminoalkyl group or a lower alkenyl group; R ₁ R is an amino group R ₂ Represents an alkyl group. A livestock antibacterial drug containing a quinolonecarboxylic acid derivative represented by the formula:
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Etc. are described.
Japanese Patent Laid-Open No. 50-117909 describes a formula
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[In the formula, A represents an alkylene group having 2 to 3 carbon atoms (provided that this alkylene group may contain 1 to 2 oxygen atoms at the end of the carbon number or in the middle of the carbon chain). The alkylene group is bonded to two adjacent carbon atoms on the benzene ring. R ₁ Represents a hydrogen atom or an amino group, R ₁ R is a hydrogen atom R ₂ Represents a lower alkoxy group, a lower aminoalkyl group or a lower alkenyl group; R ₁ R is an amino group R ₂ Represents an alkyl group. A prophylactic and therapeutic agent for bacterial diseases of fish containing a quinolonecarboxylic acid derivative represented by the formula:
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Etc. are described.
Japanese Patent Laid-Open No. 47-1081 discloses a formula
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[Wherein, R and R ′ represent a hydrogen atom or an alkyl group, and A represents a divalent group.
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(In the formula, X, Y, and Z represent —O—CH in which —X—Y—Z— represents —O—CH. ₂ -CH ₂ -Or -CH ₂ -O-CH ₂ To form a dihydrofuran ring, wherein the ring formed by X, Y, Z may be substituted by one or three oxo groups. The quinoline carboxylic acid derivative and the method for producing a salt of this carboxylic acid with an inorganic or organic base are specifically described as compounds.
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Etc. are described.
JP 49-30369 discloses a formula.
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A 1-hydroxy-4-quinolone-3-carboxylic acid derivative represented by the formula
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[In the formula, R ₁ Represents a lower alkyl group. A quinolinecarboxylic acid derivative represented by the formula, and then hydrolyzing the derivative
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[In the formula, R ₁ Is the same as above. The method for producing a quinolinecarboxylic acid derivative represented by the formula:
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Etc. are described.
European Journal of Pharmacology (Eur. J. Pharamacol.) (1988), 346 (2/3), 175-180 includes furo [2,3-f] indole derivatives with antidepressant action.
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Is described.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
Lipid peroxide production inhibitor (antioxidant), which has lipid peroxide production inhibitory action based on excellent antioxidant action and excellent pharmacokinetics, is a disease or disorder of the central nervous system (for example, ischemic central nervous system) Disorders (eg, cerebral infarction, cerebral hemorrhage, cerebral edema, etc.), central nerve damage (eg, head trauma, spinal cord injury, whiplash etc.), neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, muscle atrophy) Lateral sclerosis, etc.), vascular dementia (eg, multiple infarct dementia, Binswanger disease, etc.), manic depression, depression, schizophrenia, chronic pain, trigeminal neuralgia, migraine, etc.), cardiovascular disease And disorders (eg, ischemic heart disease (eg, myocardial infarction, angina pectoris), arteriosclerosis, arterial restenosis after PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty), diseases of the lower urinary tract, Disorders (eg, dysuria, urinary incontinence)), It can be expected to have an excellent effect on preventive treatment for diabetic neuropathy and the like.
However, since no satisfactory product has been found at present, development of a compound that has an excellent lipid peroxide production inhibitory effect and is sufficiently satisfactory as a pharmaceutical product is eagerly desired.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
As a result of various investigations for a compound having a lipid peroxide production inhibitory effect, the present inventors have found that a nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring is condensed at the 5-position and 6-position of the dihydrobenzofuran ring, and the 4-position or (and ) A compound having a chemical structural feature in that it has a substituent at the para position (has a substituent in the B ring in the following formula)
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[In the formula, ring A is a non-aromatic 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may further have a substituent, ring B has a benzene ring having a substituent, and ring C has a further substituent. And R represents a hydrogen atom or an acyl group. Or a salt thereof (hereinafter sometimes abbreviated as compound (I)), and these novel compounds are unexpectedly superior in lipid peroxide based on their unique chemical structure. A compound having a production-inhibiting action and the like, and further comprising compound (I)
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[In the formula, Aa ring is a non-aromatic 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may further have a substituent, Ba ring is a benzene ring which may further have a substituent, and Ca ring is Further, in the dihydrofuran ring which may have a substituent, Ra represents a hydrogen atom or an acyl group. ] Or a salt thereof (hereinafter sometimes abbreviated as compound (I ')) has an excellent lipid peroxide production inhibitory action, etc., and has excellent effects and properties as a clinically used pharmaceutical product. Based on these findings, the present invention has been completed.
[0006]
That is, the present invention
(1) Compound (I),
(2) The compound according to the above (1), wherein the ring A is a non-aromatic 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may be further substituted with a hydrocarbon group which may have a substituent,
(3) The compound according to the above (1), wherein the ring A is a non-aromatic 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may be further substituted with a lower alkyl group which may have a substituent,
(4) The compound according to the above (1), wherein the A ring is a non-aromatic 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may be further substituted with a lower alkyl group,
(5) The compound according to the above (1), wherein the A ring is a non-aromatic 5-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may be further substituted with a lower alkyl group,
(6) Formula
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[In the formula, R ^Four And R ^Five Are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, or an optionally substituted hydrocarbon group which may have an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom, Is as defined above. However, R ^Four And R ^Five Both do not represent hydrogen atoms at the same time. Or a salt thereof, the compound according to (1),
(7) R ^Four And R ^Five Are the same or different and each represents a lower alkyl group or a lower alkoxy group,
(8) R ^Four And R ^Five Wherein each is a lower alkyl group,
(9) Formula
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[In the formula, R ¹ And R ² Are the same or different and each represents a hydrogen atom, a carboxyl group which may be esterified or amidated, or a hydrocarbon group which may have a substituent, R ^Three Is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted amino group, and other symbols are as defined above. Or a salt thereof, the compound according to (1),
(10) R ¹ Is a lower alkyl group and R ² Is a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom, hydroxy or a cyclic amino group which may have a substituent, and R ^Three The compound according to (9), wherein is a hydrogen atom or a phenyl group which may have a substituent,
(11) R ¹ Is a lower alkyl group and R ² Is a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom, hydroxy or a cyclic amino group which may have a substituent, and R ^Three Is a hydrogen atom or an optionally substituted phenyl group, R ^Four And R ^Five Wherein each is a lower alkyl group and the A ring is a non-aromatic 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may be further substituted with a lower alkyl group,
(12) R ¹ Is a lower alkyl group and R ² Is a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom, hydroxy or a cyclic amino group which may have a substituent, and R ^Three Is a hydrogen atom or an optionally substituted phenyl group, R ^Four And R ^Five Wherein each is a lower alkyl group and the A ring is a non-aromatic 5-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may be further substituted with a lower alkyl group,
(13) The above (1) which is 8-tert-butyl-3,5,6,7-tetrahydro-2,2,4,6,6-pentamethyl-2H-furo [2,3-f] indole or a salt thereof ) Described compounds,
(14) 3,5,6,7-tetrahydro-2,4,8-trimethyl-2-[(4-phenylpiperidino) methyl] -2H-furo [2,3-f] indole or a salt thereof A compound according to (1) above,
(15) 3,5,6,7-tetrahydro-2,4,6,6,8-pentamethyl-2-[(4-phenylpiperidino) methyl] -2H-furo [2,3-f] indole Or the compound according to (1), which is a salt thereof,
(16) The aforementioned 5,5,6,7-tetrahydro-2,2,4,8-tetramethyl-3- (4-methylphenyl) -2H-furo [2,3-f] indole or a salt thereof (1) The compound according to the above,
(17) a prodrug of compound (I),
(18) Formula
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[Wherein, X represents an allyl group which may have a substituent, and other symbols are as defined above. Wherein the substituent X and the hydroxy group on the B ring of the compound represented by the formula:
(19) A pharmaceutical composition comprising compound (I) or a prodrug thereof,
(20) A prophylactic / therapeutic agent for cerebrovascular disorder, head trauma or neurodegenerative disease, comprising compound (I ′) or a prodrug thereof,
(21) The prophylactic / therapeutic agent according to the above (20), wherein the neurodegenerative disease is Parkinson's disease or Alzheimer's disease,
(22) A prophylactic / therapeutic agent for dysuria or urinary incontinence, characterized by containing compound (I ′) or a prodrug thereof,
(23) A prophylactic / therapeutic agent for restenosis after percutaneous transluminal coronary artery formation, comprising compound (I ′) or a prodrug thereof,
(24) A lipid peroxide production inhibitor comprising compound (I ′) or a prodrug thereof,
(25) A method for preventing or treating cerebrovascular disorder, head trauma or neurodegenerative disease, comprising compound (I ′) or a prodrug thereof for a mammal,
(26) A method for preventing or treating urination disorder or urinary incontinence, which comprises containing Compound (I ′) or a prodrug thereof for a mammal,
(27) A method for preventing or treating restenosis after percutaneous transluminal coronary artery formation, comprising compound (I ′) or a prodrug thereof for a mammal,
(28) A method for suppressing the formation of lipid peroxide, which comprises administering an effective amount of compound (I ′) or a prodrug thereof to a mammal,
(29) Use of compound (I ′) or a prodrug thereof for producing a prophylactic / therapeutic agent for cerebrovascular disorder, head trauma or neurodegenerative disease,
(30) Use of compound (I ′) or a salt thereof or a prodrug thereof for producing a preventive or therapeutic agent for urination disorder or urinary incontinence,
(31) Use of compound (I ′) or a salt thereof or a prodrug thereof for producing a prophylactic / therapeutic agent for restenosis after percutaneous transluminal coronary artery formation, and
(32) Use of compound (I ′) or a prodrug thereof for producing a lipid peroxide production inhibitor.
[0007]
The term “hydrocarbon group” in the term “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” used herein includes, for example, a chain or cyclic hydrocarbon group (eg, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl). , Aryl, aralkyl, etc.). Of these, the following linear or cyclic hydrocarbon groups having 1 to 16 carbon atoms are preferred.
(I) Lower alkyl (eg, C such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.) _1-6 Alkyl etc.),
(Ii) Lower alkenyl (eg, C such as vinyl, allyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, sec-butenyl, etc.) _2-6 Alkenyl etc.),
(Iii) Lower alkynyl (for example, C such as ethynyl, 1-propynyl, propargyl, butynyl, 1-hexynyl) _2-6 Alkynyl, etc.),
(Iv) C _3-6 Cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.),
(V) C _6-14 Aryl (for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2-anthryl, etc., preferably phenyl),
(Vi) C _7-16 Aralkyl (for example, benzyl, phenethyl, diphenylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2,2-diphenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl, etc., preferably benzyl).
[0008]
Examples of the “substituent” that the “hydrocarbon group” may have include (1) a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), and (2) an optionally halogenated lower group. Alkyl, (3) lower alkenyl (eg, vinyl, allyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, sec-butenyl, etc.) _2-6 Alkenyl, etc.), (4) lower alkynyl (eg, ethynyl, 1-propynyl, propargyl, butynyl, 1-hexynyl, etc.) _2-6 Alkynyl, etc.), (5) cycloalkyl (eg, C, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.) _3-6 Cycloalkyl, etc.), (6) aryl (for example, C such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2-anthryl) _6-10 Aryl), (7) aralkyl (eg, benzyl, phenethyl, diphenylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2,2-diphenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl, etc.) C _7-11 Aralkyl, etc.), (8) optionally halogenated lower alkoxy, (9) aryloxy (eg C, such as phenoxy) _6-10 Aryloxy etc.), (10) C lower alkanoyl (eg acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl etc.) _1-6 Alkyl-carbonyl), (11) arylcarbonyl (for example, C such as benzoyl, naphthoyl, etc.) _6-10 Aryl-carbonyl), (12) lower alkanoyloxy (for example, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, etc.) _1-6 Alkyl-carbonyloxy, etc.), (13) arylcarbonyloxy (eg, benzoyloxy, naphthoyloxy, etc. C) _6-10 Aryl-carbonyloxy and the like), (14) carboxyl, (15) lower alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.) _1-6 Alkoxy-carbonyl, etc.), (16) carbamoyl, thiocarbamoyl, (17) mono-lower alkylcarbamoyl (eg, mono-C such as methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, etc.) _1-6 Alkyl-carbamoyl etc.), (18) di-lower alkylcarbamoyl (eg di-C such as dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl etc.) _1-6 Alkyl-carbamoyl etc.), (19) C _6-10 Aryl-carbamoyl (eg, phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl, etc.), (20) amidino, (21) imino, (22) amino, (23) mono-lower alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropyl) Mono-C such as amino and butylamino _1-6 Alkyl-amino, etc.), (24) di-lower alkylamino (for example, di-C such as dimethylamino, diethylamino, ethylmethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, etc.) _1-6 Alkylamino, etc.), (25) alkylene dioxy (for example, C such as methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.) _1-3 Alkylenedioxy, etc.), (26) hydroxy, (27) nitro, (28) cyano, (29) mercapto, (30) sulfo, (31) sulfino, (32) phosphono, (33) sulfamoyl, (34) mono -Lower alkyl sulfamoyl (for example, mono-C such as methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, propylsulfamoyl, isopropylsulfamoyl, butylsulfamoyl, etc. _1-6 Alkyl-sulfamoyl etc.), (35) di-C-alkyl such as dimethylsulfamoyl, diethylsulfamoyl, dipropylsulfamoyl, dibutylsulfamoyl etc. _1-6 Alkylsulfamoyl etc.), (36) optionally halogenated lower alkylthio, (37) arylthio (eg phenylthio, naphthylthio etc. C) _6-10 Arylthio, etc.), (38) lower alkylsulfinyl (eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, butylsulfinyl, etc.) _1-6 Alkylsulfinyl, etc.), (39) arylsulfinyl (eg, phenylsulfinyl, naphthylsulfinyl, etc.) _6-10 Arylsulfinyl etc.), (40) lower alkylsulfonyl (eg methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl etc. C) _1-6 Alkylsulfonyl), (41) arylsulfonyl (eg, phenylsulfonyl, naphthylsulfonyl, etc.) _6-10 Arylsulfonyl, etc.), (42) an optionally substituted heterocyclic group, (43) oxo and the like. When the substituent is (25) alkylenedioxy, it is desirable to form a ring with two adjacent carbon atoms.
[0009]
The “(2) optionally halogenated lower alkyl” as a substituent of the “hydrocarbon group” has, for example, 1 to 3 halogen atoms (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) Lower alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.) _1-6 Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, propyl, 3,3, and the like. 3-trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-trifluoropentyl, hexyl, 6, 6,6-trifluorohexyl and the like, preferably methyl and the like.
The “(8) optionally halogenated lower alkoxy” as the substituent of the “hydrocarbon group” has, for example, 1 to 3 halogen atoms (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) Lower alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, etc.) _1-6 Specific examples include methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluoro. Examples include butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.
The “(36) optionally halogenated lower alkylthio” as a substituent of the “hydrocarbon group” has, for example, 1 to 3 halogen atoms (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) Lower alkylthio (for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, etc.) _1-6 Specific examples thereof include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio and the like.
The “(42) optionally substituted heterocyclic group” as the substituent of the “hydrocarbon group” is the term “optionally substituted heterocyclic ring” used in the present specification. The same thing as "group" is mentioned.
[0010]
As used herein, the term “heterocyclic group” in the term “heterocyclic group optionally having substituent (s)” includes an oxygen atom, a sulfur atom and nitrogen as an atom (ring atom) constituting the ring system. An aromatic heterocyclic group containing at least one (preferably 1 to 4, more preferably 1 or 2) heteroatoms selected from atoms and the like, saturated or unsaturated And saturated non-aromatic heterocyclic groups.
Examples of the “aromatic heterocyclic group” include furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3, 4-oxadiazolyl, furazanyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic groups such as pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl and the like, for example, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzothienyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzindazolyl, benzoxa Zolyl, 1,2-benzisoxazolyl, ben Thiazolyl, 1,2-benzisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, purinyl, buteridinyl, carbazolyl, α-carbolinyl, β-carbolinyl, γ-carbolinyl, Acridinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl, phenoxathiinyl, thianthenyl, phenatoridinyl, phenatrolinyl, indolizinyl, pyrrolo [1,2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-a] Pyridyl, imidazo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-b] pyridazinyl, imidazo [1,2-a] pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridyl, 1, 2,4-triazolo [4 , 3-b] pyridazinyl, 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl and the like, preferably an 8- to 12-membered aromatic condensed heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered aromatic group as described above). A heterocyclic ring in which an aromatic monocyclic heterocyclic group is condensed with a benzene ring or a heterocyclic ring in which two identical or different heterocyclic rings of the 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group are condensed) It is done.
Examples of the “non-aromatic heterocyclic group” include 3 to 8 members (preferably 5 or 8) such as oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl and the like. 6-membered) saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic heterocyclic group and the like.
[0011]
Examples of the “substituent” that the “heterocyclic group” may have include (1) an alkyl group that may have a substituent, and (2) an amino group that may have a substituent. (3) an aryl group which may have a substituent, (4) a cycloalkenyl group which may have a substituent, (5) a cycloalkyl group which may have a substituent, (6 ) An alkenyl group which may have a substituent, (7) an alkynyl group which may have a substituent, (8) an amidino group which may have a substituent, and (9) a substituent. May be a hydroxy group, (10) a thiol group that may have a substituent, (11) a carboxyl group that may be esterified, and (12) a carbamoyl group that may have a substituent. (13) an optionally substituted thiocarbamoyl group, (14) an acyl group, (15) a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc., preferably Element, bromine, etc.), (16) cyano group, (17) nitro group, etc., and these optional substituents are substituted by 1 to 5 (preferably 1 to 3) at substitutable positions. Also good.
Examples of the “(1) alkyl group” as a substituent of the “heterocyclic group” include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl and isopentyl. , Neopentyl, 1-methylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylpropyl, etc. _1-6 Alkyl etc. are mentioned. As the substituent of “(1) alkyl group”, lower alkoxy (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.) _1-6 Alkoxy etc.), halogen (eg fluorine, chlorine, bromine, iodine etc.), lower alkyl (eg methyl, ethyl, propyl etc. C) _1-6 Alkyl, etc.), amino, hydroxy, cyano, amidino and aryl (eg, C, such as phenyl) _6-14 Aralkyloxy (for example, C such as benzyloxy) which may be substituted with a substituent selected from aryl and the like _7-16 Aralkyloxy etc.) and the like, and these optional substituents may be substituted at one or two positions where substitution is possible.
Examples of the “(3) aryl group” as a substituent of the “heterocyclic group” include C, such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2-anthryl and the like. _6-14 An aryl group etc. are mentioned. Examples of the substituent of “(3) aryl group” include the same number of similar groups as the substituent of “(1) alkyl group” described above.
Examples of the “(4) cycloalkenyl group” as a substituent of the “heterocyclic group” include C, such as cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and the like. _3-6 A cycloalkenyl group etc. are mentioned. Examples of the substituent of “(4) cycloalkenyl group” include the same number of similar groups as the substituent of “(1) alkyl group” described above.
Examples of the “(5) cycloalkyl group” as a substituent of the “heterocyclic group” include C, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like. _3-7 A cycloalkyl group etc. are mentioned. Examples of the substituent of “(2) cycloalkyl group” include the same number of the same substituents as the substituent of “(1) alkyl group” described above.
Examples of the “(6) alkenyl group” as a substituent of the “heterocyclic group” include vinyl, allyl, isopropenyl, 2-methylallyl, 1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2- Butenyl, 3-butenyl, 2-ethyl-1-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl- C such as 3-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl _2-6 An alkenyl group etc. are mentioned. Examples of the substituent of “(6) alkenyl group” include the same number of the same substituents as the substituent of “(1) alkyl group” described above.
Examples of the “(7) alkynyl group” as a substituent of the “heterocyclic group” include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl and 2-pentynyl. , 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, etc. _2-6 An alkynyl group is mentioned. Examples of the substituent of “(7) alkynyl group” include the same number of similar groups as the substituent of “(1) alkyl group” described above.
Examples of the substituent in the “(2) amino group”, “(8) amidino group”, “(9) hydroxy group” and “(10) thiol group” as the substituent include, for example, lower alkyl groups (for example, methyl, C such as ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, etc. _1-6 Alkyl group), acyl group (C _1-6 Alkanoyl (eg, formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, etc.), benzoyl, etc.), optionally halogenated C _1-6 Alkoxy-carbonyl (for example, trifluoromethoxycarbonyl, 2,2,2-trifluoroethoxycarbonyl, trichloromethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, etc.) and the like are mentioned, but these substituents are further aryl groups. (For example, C such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc. _6-10 An aryl group or the like) and a heterocyclic group or the like. Examples of the “heterocyclic group” include those similar to the “heterocyclic group” in the “heterocyclic group optionally having substituent (s)”. In addition, “(2) amino group” as a substituent may form a cyclic amino group when two substituents are combined with a nitrogen atom. In such a case, examples of the cyclic amino group include: 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, 1-piperazinyl and lower alkyl groups at the 4-position (for example, C such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, etc.) _1-6 Alkyl groups, etc.), aralkyl groups (eg C such as benzyl, phenethyl etc.) _7-10 Aralkyl groups, etc.), aryl groups (eg phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc.) _6-10 Aryl group etc.) etc. 3-8 membered (preferably 5 or 6 membered) cyclic amino etc., such as 1- piperazinyl etc. which may have are mentioned.
Examples of the “(11) carboxyl group that may be esterified” include a free carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group, and the like.
Examples of the “lower alkoxycarbonyl group” include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, isopentyloxycarbonyl, C such as neopentyloxycarbonyl _1-6 An alkoxy-carbonyl group etc. are mentioned.
Examples of the “aryloxycarbonyl group” include C such as phenoxycarbonyl, 1-naphthoxycarbonyl, 2-naphthoxycarbonyl and the like. _7-12 An aryloxy-carbonyl group etc. are mentioned.
Examples of the “aralkyloxycarbonyl group” include C such as benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl and the like. _7-10 Examples include aralkyloxy-carbonyl group.
Examples of the “(12) optionally substituted carbamoyl group” include an unsubstituted carbamoyl, an N-monosubstituted carbamoyl group and an N, N-disubstituted carbamoyl group.
The “N-monosubstituted carbamoyl group” means a carbamoyl group having one substituent on a nitrogen atom, and examples of the substituent include lower alkyl groups (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl). , T-butyl, pentyl, hexyl, etc. _1-6 Alkyl group etc.).
“N, N-disubstituted carbamoyl group” means a carbamoyl group having two substituents on the nitrogen atom, and one example of the substituent is the substitution in the above-mentioned “N-monosubstituted carbamoyl group” Examples of the other groups include lower alkyl groups (for example, C such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, etc.). _1-6 Alkyl group, etc.), C _3-6 A cycloalkyl group (eg cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), C _7-10 Aralkyl groups (eg benzyl, phenethyl etc., preferably phenyl-C _1-4 Alkyl group etc.). In some cases, two substituents may be combined with a nitrogen atom to form a cyclic amino group. In such a case, examples of the cyclic aminocarbamoyl group include 1-azetidinylcarbonyl and 1-pyrrolidinyl. Carbonyl, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, 1-piperazinylcarbonyl and lower alkyl groups at the 4-position (for example, C such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, etc.) _1-6 Alkyl groups, etc.), aralkyl groups (eg C such as benzyl, phenethyl, etc.) _7-10 Aralkyl groups, etc.), aryl groups (eg phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc.) _6-10 An aryl group, etc.), which may have a 3- to 8-membered (preferably 5- or 6-membered) cyclic amino-carbonyl such as 1-piperazinylcarbonyl.
Examples of the substituent of the “(13) thiocarbamoyl group” as the substituent of the “heterocyclic group” include the same substituents as those of the “(12) carbamoyl group” described above.
Examples of the “(17) acyl group” as a substituent of the “heterocyclic group” include the same acyl groups as used herein.
The “heterocyclic group” may have 1 to 4, preferably 1 or 2, of the above substituents at substitutable positions on the ring. When the number of substituents is 2 or more, They may be the same or different.
The “(2) amino group optionally having substituent (s)” as the substituent of the “heterocyclic group” is the term “amino group optionally having substituent (s)” used herein. The same thing is mentioned.
[0012]
As used herein, the term “amino group optionally having substituent (s)” is, for example, an amino group optionally having 1 or 2 substituents, or cyclic optionally having substituent (s). An amino group etc. are mentioned.
Specific examples of the “amino group optionally having 1 or 2 substituents” include mono-lower alkylamino (eg, monoamino such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, etc.). -C _1-6 Alkyl-amino etc.), di-lower alkylamino (e.g. dimethylamino, diethylamino, ethylmethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino etc.) _1-6 Alkylamino and the like).
The “cyclic amino group” of the “cyclic amino group optionally having substituent (s)” includes, for example, a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom in addition to a carbon atom and one nitrogen atom. 3 to 6 membered cyclic amino group (for example, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolyl, virazolyl, imidazolidinyl, piperidino, morpholino, thiomorpholino, dihydropyridyl, pyridyl, N— And 3- to 6-membered cyclic amino such as methylpiperazinyl and N-ethylpiperazinyl).
Examples of the substituent of the “amino group” include a hydrocarbon group which may have a substituent. Here, as the “hydrocarbon group which may have a substituent”, the same “hydrocarbon group which may have a substituent” as described above is used. When there are two substituents, each substituent may be the same or different.
Examples of the “substituent” of the “cyclic amino group” include a hydrocarbon group which may have a substituent. Here, as the “hydrocarbon group which may have a substituent”, the same “hydrocarbon group which may have a substituent” as described above is used. The “cyclic amino group” may have 1 to 5, preferably 1 to 3 of the above-described substituents at substitutable positions of the cyclic amino group. When the number of substituents is 2 or more, Each substituent may be the same or different.
[0013]
As used herein, the term “acyl group” includes, for example, acyl derived from carboxylic acid or sulfonic acid.
Specifically, formyl, lower alkylcarbonyl (for example, C such as acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl) _1-6 Alkyl-carbonyl, etc.), arylcarbonyl (eg, C such as benzoyl, naphthoyl, etc.) _6-10 Aryl-carbonyl, etc.), aralkylcarbonyl (eg, C such as benzylcarbonyl, phenethylcarbonyl, naphthylmethylcarbonyl, etc.) _6-10 Aryl-C _1-6 Alkyl-carbonyl, etc.), lower alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.) _1-6 Alkoxy-carbonyl and the like), aralkyloxycarbonyl (for example, C such as benzyloxycarbonyl) _6-10 Aryl-C _1-6 Alkoxy-carbonyl, etc.), lower alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, etc.) _1-6 Alkylsulfonyl, etc.), lower (C _1-6 ) C optionally having alkyl _6-10 Arylsulfonyl (eg, phenylsulfonyl, naphthylsulfonyl, tosyl, etc.), aralkylsulfonyl (eg, benzylsulfonyl, phenethylsulfonyl, naphthylmethylsulfonyl, etc.) _6-10 Aryl-C _1-6 Alkylsulfonyl and the like). These groups may further have 1 to 3 halogen atoms (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.).
[0014]
In the above formula, ring A represents a non-aromatic 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may further have a substituent.
The “non-aromatic 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle” represented by A ring includes, for example, non-aromatic 5- to 7-membered (preferably 5- or 6-membered) containing at least one nitrogen atom in addition to the carbon atom. Specific examples include nitrogen heterocycles, and specific examples include 2,3-dihydro-1H-pyrrole, 1,2-dihydropyridine, 1,2,3,4-tetrahydropyridine, 2,3,4,5-tetrahydro- 1H-azepine, 2,3-dihydro-1H-azepine and the like can be mentioned.
Examples of the substituent that the “non-aromatic 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle” may further have include a hydrocarbon group that may have a substituent and a lower alkoxy group that may be halogenated. A lower alkylthio group which may be halogenated, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), an aryloxy group (for example, C such as phenoxy) _6-10 Aryloxy, etc.), lower alkanoyl (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, etc.) _1-6 Alkyl-carbonyl, etc.), arylcarbonyl groups (for example, C such as benzoyl, naphthoyl, etc.) _6-10 Aryl-carbonyl), lower alkanoyloxy groups (eg, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, etc.) _1-6 Alkyl-carbonyloxy, etc.), arylcarbonyloxy groups (for example, C such as benzoyloxy, naphthoyloxy, etc.) _6-10 Aryl-carbonyloxy, etc.), carboxyl groups, lower alkoxycarbonyl groups (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.) _1-6 Alkoxy-carbonyl etc.), carbamoyl group, thiocarbamoyl group, mono-lower alkylcarbamoyl group (eg mono-C such as methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl etc.) _1-6 Alkyl-carbamoyl etc.), di-lower alkylcarbamoyl groups (eg di-C such as dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl etc.) _1-6 Alkyl-carbamoyl etc.), C _6-10 Aryl-carbamoyl groups (eg, phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl, etc.), amidino groups, imino groups, amino groups, mono-lower alkylamino groups (eg, monoamino such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, etc.) -C _1-6 Alkylamino, etc.), di-lower alkylamino groups (eg, di-C such as dimethylamino, diethylamino, ethylmethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, etc.) _1-6 Alkylamino, etc.), a 3- to 6-membered cyclic amino group which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom and one nitrogen atom (for example, 3- to 6-membered cyclic amino such as aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolyl, virazolyl, imidazolidinyl, piperidino, morpholino, thiomorpholino, dihydropyridyl, pyridyl, N-methylpiperazinyl, N-ethylpiperazinyl Etc.), alkylenedioxy group (for example, C such as methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.) _1-3 Alkylenedioxy, etc.), hydroxy group, nitro group, cyano group, mercapto group, sulfo group, sulfino group, phosphono group, sulfamoyl group, mono-lower alkyl sulfamoyl group (for example, methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl) , Mono-C such as propylsulfamoyl, isopropylsulfamoyl, butylsulfamoyl _1-6 Alkyl-sulfamoyl etc.), di-lower alkylsulfamoyl groups (eg di-C such as dimethylsulfamoyl, diethylsulfamoyl, dipropylsulfamoyl, dibutylsulfamoyl) _1-6 Alkylsulfamoyl etc.), arylthio groups (eg phenylthio, naphthylthio etc. C) _6-10 Arylthio, etc.), lower alkylsulfinyl groups (eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, butylsulfinyl, etc.) _1-6 Alkylsulfinyl, etc.), arylsulfinyl groups (eg, phenylsulfinyl, naphthylsulfinyl, etc.) _6-10 Arylsulfinyl, etc.), lower alkylsulfonyl groups (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, etc.) _1-6 Alkylsulfonyl), arylsulfonyl groups (for example, C such as phenylsulfonyl, naphthylsulfonyl, etc.) _6-10 Arylsulfonyl etc.). When the substituent is an alkylenedioxy group, it is desirable to form a ring with two adjacent carbon atoms.
The “non-aromatic 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle” represented by ring A has, for example, 1 to 4, preferably 1 or 2, the above substituents at substitutable positions on the ring. If the number of substituents is 2 or more, they may be the same or different.
As the ring A, for example, a hydrocarbon group which may have a substituent (preferably a lower group which may have a substituent (C _1-6 A non-aromatic 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring, which may be further substituted with an alkyl group), is preferred, and a lower alkyl group (preferably a C such as methyl). _1-6 Non-aromatic 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycles and the like which may be further substituted with an alkyl group and the like are further preferred, and non-aromatic 5-membered nitrogen-containing heterocycles and the like are particularly preferred.
[0015]
In the above formula, ring B represents a benzene ring having a substituent.
As the substituent further included in the “benzene ring”, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a hydroxy group, an amino group, and an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom may be substituted. Examples thereof include a hydrocarbon group which may have a group.
As the “benzene ring” as a substituent, the “hydrocarbon group which may have an oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom and may have a substituent” may have, for example, a substituent. Hydrocarbon group, optionally substituted alkoxy group, optionally substituted aryloxy group, substituted amino group, optionally substituted alkylthio group, substituted group An arylthio group which may have
Examples of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” as the substituent of the “benzene ring” include those similar to the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” described above.
Examples of the “alkoxy group” in the “alkoxy group optionally having a substituent” as a substituent of the “benzene ring” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert- Lower grades such as butoxy (C _1-6 ) Alkoxy and the like. Examples of the substituent that the “alkoxy group” may have include those similar to the “substituent” of the “hydrocarbon group that may have a substituent” described above. The “alkoxy group” may have 1 to 5, preferably 1 to 3, of the above substituents at substitutable positions. When the number of substituents is 2 or more, the substituents are the same or May be different.
The “aryloxy group” in the “aryloxy group optionally having substituent (s)” as the substituent of the “benzene ring” is, for example, C _6-10 Aryloxy etc. are mentioned. Examples of the substituent that the “aryloxy group” may have include those similar to the “substituent” of the “hydrocarbon group that may have a substituent” described above. The “aryloxy group” may have 1 to 5, preferably 1 to 3, of the above substituents at substitutable positions. When the number of substituents is 2 or more, each substituent is the same. Or they may be different.
Examples of the “amino group having a substituent” as the substituent of the “benzene ring” include an amino group having 1 or 2 substituents and a cyclic amino group which may have a substituent. The “amino group having one or two substituents” and the “cyclic amino group optionally having substituents” are the substituents of the “heterocyclic group optionally having substituents” described above. The same as “amino group having 1 or 2 substituents” and “cyclic amino group optionally having substituents” in “(2) optionally substituted amino group” in Can be mentioned.
Examples of the “alkylthio group” in the “optionally substituted alkylthio group” as the substituent of the “benzene ring” include, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio Etc. C _1-6 Examples include alkylthio. Examples of the substituent that may be included in the “alkylthio group” include those similar to the “substituent” in the above-described “hydrocarbon group that may have a substituent”. The “alkylthio group” may have 1 to 5, preferably 1 to 3, of the above substituents at substitutable positions. When the number of substituents is 2 or more, each substituent is the same or May be different.
Examples of the “arylthio group” in the “arylthio group optionally having substituent (s)” as the substituent of the “benzene ring” include, for example, C such as phenylthio, naphthylthio and the like. _6-10 Arylthio etc. are mentioned. Examples of the “substituent” that the “arylthio group” may have include those similar to the “substituent” of the “hydrocarbon group that may have a substituent” described above. The “arylthio group” may have 1 to 5, preferably 1 to 3 of the above substituents at substitutable positions. When the number of substituents is 2 or more, each substituent is the same or May be different.
The “benzene ring” represented by ring B has 1 or 2, preferably 2, of the above substituents at substitutable positions on the ring, and when the number of substituents is 2, it is the same or different. Also good.
The B ring is preferably a fully substituted benzene ring.
As such a substituent of the B ring, a halogen atom or an electron donating group (hydroxy group, amino group, oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom is interposed) from the viewpoint of action effect (lipid peroxide production inhibiting action). Or a hydrocarbon group which may have a substituent.
[0016]
In said formula, C ring shows the dihydrofuran ring which may have a substituent further.
Examples of the substituent that the “dihydrofuran ring” represented by the C ring may further have include a carboxyl group, a hydrocarbon group that may have a substituent, and an amino that may have a substituent. Groups and the like.
Examples of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” as the substituent of the “dihydrofuran ring” include those similar to the above-mentioned “hydrocarbon group optionally having substituent (s)”. However, a “cyclic amino group optionally having substituent (s)” as a substituent of “hydrocarbon group” can also be preferably used.
Examples of the “cyclic amino group optionally having substituent (s)” include those represented by the formula
Embedded image

[Wherein Zc is a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, or an aromatic group which may have a substituent,
Ring D may have a substituent and may be a 5- to 8-membered nitrogen-containing heterocycle that may be condensed with a benzene ring,
Y is a carbon atom or a nitrogen atom,
Za is a bond, oxygen atom, sulfur atom, formula NR ⁹ (Wherein R ⁹ Represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group or an acyl group which may have a substituent), and Zb may have a bond or a substituent, and an oxygen atom, nitrogen The divalent aliphatic hydrocarbon group which may be via an atom or a sulfur atom is shown. The group etc. which are represented by these are mentioned.
[0017]
As the “alkyl group” of the “optionally substituted alkyl group” represented by Zc, lower alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, C such as pentyl and hexyl _1-6 Alkyl) and the like. The “substituent” that the “alkyl group” may have is the “substituent” that the “hydrocarbon group” in the “hydrocarbon group that may have a substituent” described above may have. The same thing as "group" is mentioned.
Examples of the “aromatic group” of the “optionally substituted aromatic group” represented by Zc include an aromatic hydrocarbon group and an aromatic heterocyclic group.
Examples of the “aromatic hydrocarbon group” include monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon groups having 6 to 14 carbon atoms. Specific examples thereof include C such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, and anthryl. _6-14 Aryl etc. are mentioned. Of these, C such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc. _6-10 Aryl is preferred. Particularly preferred is phenyl.
The “aromatic heterocyclic group” is, for example, a 5- to 10-membered monocycle containing 1 or more (for example 1 to 4) heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom The condensed aromatic heterocyclic group etc. are mentioned. Specifically, thiophene, benzothiophene, benzofuran, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, benzisothiazole, naphtho [2,3-b] thiophene, furan, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine , Indole, isoindole, 1H-indazole, isoquinoline, quinoline, carbazole, isothiazole, isoxazole and other aromatic heterocycles, or one or more of these rings (preferably 5 or 6-membered monocycles) ( Preferred examples include monovalent groups formed by removing any hydrogen atom from a ring formed by condensation with 1 or 2 and more preferably 1 aromatic ring (eg, benzene ring, pyridine ring, etc.). . Preferred examples of the “aromatic heterocyclic group” include 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 8-quinolyl, 1-isoquinolyl, 3 -Isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl, 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzothienyl, benzofuranyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-benzoxazolyl, 2 -Benzimidazolyl, 2-pyridothiazolyl and the like. More preferred are 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 2-indolyl, 3-indolyl and the like.
Examples of the “substituent” of the “optionally substituted aromatic group” represented by Zc include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C _1-3 Alkylenedioxy (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.), nitro, cyano, optionally halogenated C _1-6 Alkyl, C _3-6 Cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), optionally halogenated C _1-6 Alkoxy, optionally halogenated C _1-6 Alkylthio, hydroxy, amino, mono-C _1-6 Alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, etc.), di-C _1-6 Alkylamino (eg, dimethylamino, diethylamino, ethylmethylamino, dipropylamino, dibutylamino, etc.), C _1-6 Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), carboxyl, C _1-6 Alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, etc.), carbamoyl, mono-C _1-6 Alkylcarbamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, etc.), di-C _1-6 Alkylcarbamoyl (eg, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, etc.), C _6-10 Aryl-carbamoyl (eg, phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl, etc.), sulfo, C _1-6 Alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.), C _6-10 Aryl (eg, phenyl, naphthyl, etc.), C _6-10 Aryloxy (eg, phenyloxy, naphthyloxy, etc.) and the like can be mentioned. Substituent is C _1-3 In the case of alkylenedioxy, it is desirable to form a ring with two adjacent carbon atoms.
The above “optionally halogenated C” _1-6 “Alkyl” is, for example, C optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). _1-6 Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.) and the like. Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, Trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, propyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec- Examples include butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-trifluoropentyl, hexyl, 6,6,6-trifluorohexyl and the like.
The above “optionally halogenated C” _1-6 As the “alkoxy”, for example, C which may have 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) _1-6 Specific examples include methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, and the like. Examples include isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.
The above “optionally halogenated C” _1-6 “Alkylthio” is, for example, C optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). _1-6 Alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio and the like), and specific examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, Examples include butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio and the like.
The “aromatic group” of the “aromatic group optionally having substituent (s)” is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 at the substitutable position on the ring. It may have, and when the number of substituents is 2 or more, they may be the same or different.
Zc is preferably an aromatic group which may have a substituent, more preferably C which may have a substituent. _6-14 Aryl (preferably phenyl), 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-indolyl, 3-indolyl or benzimidazole, particularly preferably an optionally substituted C _6-10 Aryl. The “substituent” is preferably a halogen atom, C _1-6 Alkoxy and C _1-6 Alkyl. Zc is more preferably a halogen atom, C _1-6 Alkoxy and C _1-6 C which may have 1 to 3 substituents selected from alkyl _6-14 Aryl (preferably phenyl). Zc is 1 or 2 C _6-14 C optionally substituted with aryl _1-6 Also preferred is alkyl.
[0018]
Examples of the “5- to 8-membered nitrogen-containing heterocycle” of the “5- to 8-membered nitrogen-containing heterocycle optionally having a substituent and condensed with a benzene ring” represented by ring D include, for example, carbon Examples thereof include 5- to 8-membered saturated or unsaturated heterocycles containing at least one nitrogen atom in addition to atoms. Specific examples include piperidine, piperazine, 1,2,5,6-tetrahydropyridine, pyrrolidine, 1H-azepine, 1H-2,3-dihydroazepine, 1H-2,3,4,5-tetrahydroazepine, 1H- 2,3,6,7-tetrahydroazepine, 1H-2,3,4,5,6,7-hexahydroazepine, 1H-1,4-diazepine, 1H-2,3-dihydro-1,4-diazepine 1H-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-diazepine, 1H-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-diazepine, 1H-2,3,4,5,6,7 Hexahydro-1,4-diazepine, 1,2-dihydroazocine, 2,3,4,5-tetrahydroazocine, 1,2,3,4,5,6-hexahydroazocine, 1,2, 3,4,5,6,7,8- Kutahydroazocine, 1,2-dihydro-1,5-diazocine, 1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-diazocine, 1,2,3,4,5,6,7 , 8-octahydro-1,5-diazocine and the like. Of these, a 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring is preferable. More preferred are piperidine, piperazine and the like.
The “substituent” that the “5- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring” may have may be the “aromatic group optionally having substituent” represented by Zc. One to three of the same good substituents are used. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
The ring D is preferably a 6- or 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent and may be condensed with a benzene ring, more preferably 1,2,4,5-tetrahydro-3H-benzazepine. , Piperidine or piperazine.
[0019]
When Y represents a carbon atom, for example, the formula:> C (R ^Ten )-Group. In the formula, R ^Ten As hydrogen atom, halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, cyano, halogenated C _1-6 Alkyl, C _3-6 Cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), optionally halogenated C _1-6 Alkoxy, optionally halogenated C _1-6 Alkylthio, hydroxy, amino, mono-C _1-6 Alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, etc.), di-C _1-6 Alkylamino (eg, dimethylamino, diethylamino, ethylmethylamino, dipropylamino, dibutylamino, etc.), C _1-6 Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), carboxyl, C _1-6 Alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, etc.), carbamoyl, mono-C _1-6 Alkylcarbamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, etc.), di-C _1-6 Alkylcarbamoyl (eg, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, etc.), C _6-10 Aryl-carbamoyl (eg, phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl, etc.), sulfo, C _1-6 Alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.), C _6-10 Aryl (eg, phenyl, naphthyl, etc.), C _6-10 Aryloxy (eg, phenyloxy, naphthyloxy, etc.) and the like can be mentioned.
R ^Ten Is preferably a hydrogen atom, cyano, C _1-6 Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, etc.), C _1-6 Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.), hydroxy, amino, mono-C _1-6 Alkylamino, di-C _1-6 Alkylamino, C _1-6 Alkyl-carbonyl and the like.
When Y represents a nitrogen atom, Za is preferably a bond.
Y is preferably CH or N. More preferred is CH 3.
R ⁹ Examples of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by the same as those described above include the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)”.
R ⁹ Examples of the “acyl group” represented by the above include the same as the above-mentioned “acyl group”.
R ⁹ Is preferably a hydrogen atom or C _1-6 Alkyl. More preferred is a hydrogen atom.
[0020]
Za is preferably a bond or the formula NR. ⁹ (Wherein each symbol is as defined above).
"Oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom" of "a divalent aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent and may have an oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom" represented by Zb Examples of the “divalent aliphatic hydrocarbon group which may be bonded to each other” include, for example, a hydrogen atom bonded to two different carbon atoms of (i) methylene or (ii) a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon Is a divalent group which may contain 1 to 2, preferably 1 oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom at any position between carbon atoms or at the terminal. Of these, those having 1 to 8 carbon atoms are preferred.
As a specific example,
(I) C _1-8 Alkylene (eg, -CH ₂ −, − (CH ₂ ) ₂ −, − (CH ₂ ) _Three −, − (CH ₂ ) _Four −,
− (CH ₂ ) _Five −, − (CH ₂ ) ₆ −, − (CH ₂ ) ₇ −, − (CH ₂ ) ₈ − Etc.)
(Ii) C _2-8 Alkenylene (eg, -CH = CH-, -CH ₂ −CH = CH−,
−CH ₂ -CH = CH-CH ₂ −, −CH ₂ −CH ₂ −CH = CH−,
-CH = CH-CH ₂ −CH ₂ −CH ₂ −, −CH ₂ −CH ₂ −CH ₂ −CH ₂ -CH = CH- etc.)
(Iii) C _2-8 Alkynylene (eg, -C≡C-, -CH ₂ -C≡C-, -CH ₂ -C≡C-CH ₂ -CH ₂ - etc)
(Iv) Formula:-(CH ₂ ) p-M- (CH ₂ ) q- (wherein p and q are each an integer from 0 to 8, and p + q is an integer from 1 to 8, M is O, NR ¹¹ , S, SO or SO ₂ And the like are represented. R in the formula ¹¹ Is a hydrogen atom, C _1-6 Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, etc.), C _3-6 Cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, etc.), C _6-14 Aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, etc.), C _7-11 Aralkyl (for example, benzyl, phenethyl, etc.) or acyl is shown. Examples of the “acyl” include the same “acyl” described above.
M is preferably O, NR ¹¹ It is. Of these, R ¹¹ Is preferably a hydrogen atom.
p and q are each preferably an integer of 0 to 5. More preferably, it is an integer of 0 to 4.
Examples of the “substituent” that the “divalent aliphatic hydrocarbon group optionally via an oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom” may have include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine). , Iodine, etc.), nitro, cyano, optionally halogenated C _1-6 Alkyl, C _3-6 Cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), optionally halogenated C _1-6 Alkoxy, optionally halogenated C _1-6 Alkylthio, hydroxy, amino, mono-C _1-6 Alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, etc.), di-C _1-6 Alkylamino (eg, dimethylamino, diethylamino, ethylmethylamino, dipropylamino, dibutylamino, etc.), optionally substituted C _6-14 Aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, etc.), optionally substituted C _7-11 Aralkyl (for example, benzyl, phenethyl, etc.), C which may have a substituent _6-10 Aryloxy (for example, phenyloxy, naphthyloxy, etc.), oxo, acyl and the like can be mentioned. The above “optionally halogenated C” _1-6 Alkyl ”,“ optionally halogenated C ” _1-6 Alkoxy "and" optionally halogenated C " _1-6 Examples of the “alkylthio” include those described in detail for the substituent of the aromatic group represented by Zc. The above-mentioned “optionally substituted C _6-14 Aryl ”,“ optionally substituted C ” _7-11 Aralkyl "and" optionally substituted C _6-10 Examples of the “substituent” in the “aryloxy” include those similar to the “substituent” which the “hydrocarbon group” in the “hydrocarbon group which may have a substituent” may have. It is done. Examples of the “acyl” include the same “acyl” described above.
1 to 5 substituents may be substituted at substitutable positions, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
Zb is preferably a bond or the formula:-(CH ₂ ) p-M- (CH ₂ ) q- (wherein the symbols are as defined above). More preferably, a bond or formula:-(CH ₂ p-NR ¹¹ − (CH ₂ ) q- (wherein the symbols are as defined above).
As the “amino group optionally having substituent (s)” as the substituent of “dihydrofuran ring”, “▲ 2” as the substituent of the above-mentioned “heterocyclic group optionally having substituent (s)” Examples thereof are the same as those in (2) Amino group optionally having substituent (s).
The “dihydrofuran ring” represented by ring C may have 1 to 3 of the above substituents at substitutable positions on the ring, and may be the same or different when the number of substituents is 2. Good.
In the above formula, R represents a hydrogen atom or an acyl group.
Examples of the “acyl group” represented by R include the same “acyl group” as described above.
R may be a hydrogen atom, formyl, or C optionally substituted with a halogen atom. _1-6 Alkyl-carbonyl or C _6-10 Aryl-carbonyl and the like are preferable.
[0021]
Compound (I) includes compounds of the formula
Embedded image

[In the formula, R ^Four And R ^Five Are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, or a hydrocarbon group which may have a substituent, which may be through an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom, Is as defined above. However, R ^Four And R ^Five Both do not represent hydrogen atoms at the same time. Or a salt thereof is preferred.
R ^Four Or R ^Five The “halogen atom” and the “hydrocarbon group which may have an oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom and may have a substituent” are represented by the above-mentioned “halogen” as the substituent of the B ring. The same thing as "atom" and "the hydrocarbon group which may be via the oxygen atom, the nitrogen atom, or the sulfur atom, and may have a substituent" is mentioned.
R ^Four And R ^Five Is preferably a hydrocarbon group that does not represent a hydrogen atom at the same time, and may be the same or different and each may have an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom, and may have a substituent, Lower alkyl group (preferably C such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, etc. _1-6 Alkyl group or the like) or lower alkoxy group (preferably C such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, s-butoxy, t-butoxy, etc. _1-6 More preferably an alkoxy group, etc., each of which is a lower alkyl group (preferably a methyl, t-butyl, etc. C). _1-6 Particularly preferred is an alkyl group or the like.
[0022]
Compound (I) includes compounds of the formula
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[In the formula, R ¹ And R ² Are the same or different and each represents a hydrogen atom, a carboxyl group which may be esterified or amidated, or a hydrocarbon group which may have a substituent, R ^Three Is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted amino group, and other symbols are as defined above. Or a salt thereof or the like is more preferable.
R ¹ And R ² As the “optionally esterified or amidated carboxyl group” represented by the above-mentioned “heterocyclic group” may have a “substituent” “(11) esterified Examples thereof include the same as “good carboxyl group” and “(12) carbamoyl group optionally having substituent (s)”.
R ¹ And R ² Examples of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by the same as those described above as the “hydrocarbon group which may have a substituent” as the substituent of the C ring include .
R ¹ Is a lower alkyl group (for example, C such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl and the like). _1-6 Alkyl group and the like) are preferred.
R ² Is a halogen atom, hydroxy, or an optionally substituted cyclic amino group (the aforementioned “optionally substituted cyclic amino group”, particularly the D ring is 1,2,4,5-tetrahydro- 3H-benzazepine, piperidine or piperazine, Y is CH, Za is a bond or formula NR ⁹ (R ⁹ Is a group represented by the same meaning as above, and Zb is a bond or a formula — (CH ₂ ) p-M- (CH ₂ ) q- (wherein the symbols are as defined above), Zc is (1) 1 or 2 C _6-14 C optionally substituted with aryl _1-6 Alkyl or (2) halogen atom, C _1-6 Alkoxy and C _1-6 Each optionally having 1 to 3 substituents selected from alkyl _6-14 Preferred is aryl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-indolyl, 3-indolyl or benzimidazole. C) such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl and the like. _1-6 Alkyl group and the like) are preferred.
In the above formula, R ^Three Represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or an amino group which may have a substituent.
R ^Three The “hydrocarbon group which may have a substituent” and the “amino group which may have a substituent” represented by the above-mentioned “having a substituent” as a substituent of the above-mentioned C ring. Examples thereof include the same as "optionally substituted hydrocarbon group" and "optionally substituted amino group".
R ^Three Is a hydrogen atom or a substituent (C _1-6 An alkyl group or the like, which may have a phenyl group, is preferable, and a hydrogen atom is more preferable.
In the above formula, R ¹ Is a lower alkyl group (for example, C such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl and the like). _1-6 Alkyl group etc.) and R ² Is a lower alkyl group (for example, methyl, optionally substituted with a halogen atom, hydroxy, or a cyclic amino group optionally having a substituent (the aforementioned “cyclic amino group optionally having a substituent”)) C such as ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, etc. _1-6 Alkyl group etc.) and R ^Three Is a hydrogen atom or a substituent (C _1-6 A phenyl group optionally having an alkyl group, etc.), R ^Four And R ^Five Are lower alkyl groups (preferably C such as methyl, t-butyl _1-6 An alkyl group, etc.) and the ring A is a lower alkyl group (preferably a C such as methyl). _1-6 It is preferably a non-aromatic 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring (preferably a non-aromatic 5-membered nitrogen-containing heterocyclic ring) which may be further substituted with an alkyl group or the like.
In the above formula, the Aa ring represents a non-aromatic 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may further have a substituent.
As the “non-aromatic 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle optionally having substituents” represented by Aa ring, “may further have substituents” represented by A ring described above Non-aromatic 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle "is the same.
In the above formula, the Ba ring represents an optionally substituted benzene ring.
Examples of the substituent that the benzene ring represented by the Ba ring may have are the same as the substituents that the benzene ring that is the B ring described above has.
In the above formula, the ring Ca represents a dihydrofuran ring which may further have a substituent.
The “dihydrofuran ring optionally having substituent (s)” represented by the ring Ca is the same as the “dihydrofuran ring optionally having substituent (s)” represented by the ring C described above. Is mentioned.
In the above formula, Ra represents a hydrogen atom or an acyl group.
Examples of the “acyl group” represented by Ra include the same “acyl group” represented by R described above.
As the Aa ring, Ba ring, Ca ring and Ra, those similar to the rings or groups mentioned as preferred for the A ring, B ring, C ring and R described above are preferable.
[0023]
As a salt of compound (I) or compound (I ′), for example, a pharmacologically acceptable salt or the like is used. Examples thereof include salts with inorganic bases, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like. Preferable examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, and aluminum salt. Preferable examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine. And the like. Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Preferable examples of salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, and benzenesulfone. And salts with acid, p-toluenesulfonic acid and the like. Preferable examples of salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like, and preferable examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid and glutamic acid, for example. It is done.
Among them, pharmaceutically acceptable salts are preferable, and examples thereof include a compound having a basic functional group in compound (I) or compound (Ia), for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphorus Salts with inorganic acids such as acids, for example, salts with organic acids such as acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc. In the case of having an acidic functional group, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, ammonium salt and the like can be mentioned.
[0024]
The production method of compound (I) is described below. Compounds (Ia) and (Ib) are compounds included in compound (I).
Compound (I ′) can be produced by a method similar to that for compound (I) or a method analogous thereto.
Each symbol of the compound in the schematic diagram of the following reaction formula is as defined above. The compound in the reaction formula includes a case where a salt is formed, and examples of the salt include those similar to the salt of compound (I).
[0025]
Compound (I) is produced by the steps shown in Synthesis Method 1.
Compounds (III), (VI), (X), (XII), (XIII), (XX), (XXX) and (XXXIV) can be easily obtained commercially, and methods known per se Or it can also manufacture according to the method according to these.
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Compound (IV) is produced by reacting compound (II) and compound (III) in the presence of a base, if desired.
Ra and Rb in the formula are R ¹ And the same substituent as the substituent which the “hydrocarbon group” may have.
Examples of the “leaving group” represented by L include hydroxy, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), and optionally halogenated C. _1-5 Alkylsulfonyloxy (for example, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trichloromethanesulfonyloxy, etc.), C optionally having substituent (s) _6-10 And arylsulfonyloxy. “C which may have a substituent _6-10 As the “arylsulfonyloxy”, for example, C _1-6 Alkyl (eg, methyl, ethyl, etc.), C _1-6 Optionally having 1 to 3 substituents selected from alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, etc.) and nitro _6-10 Examples include arylsulfonyloxy (eg, phenylsulfonyloxy, naphthylsulfonyloxy, etc.), and specific examples include benzenesulfonyloxy, m-nitrobenzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, and the like.
The amount of compound (III) to be used is about 1.0 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (II).
Examples of the “base” include inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, and the like. , Tertiary amines such as tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, sodium hydride Alkali metal hydrides such as potassium hydride, metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, etc. Cited It is. The amount of the base to be used is about 1.0 to about 5.0 moles, preferably about 1.0 to about 2.0 moles compared to 1 mole of Compound (II).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols, ethers, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, sulfoxides, etc. Or a mixed solvent thereof is preferred.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 48 hours, preferably about 1 hour to about 24 hours. The reaction temperature is generally about −20 to about 150 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C.
Instead of the reaction, Mitsunobu reaction (Synthesis, 1981, pp. 1-27) can also be used.
In the reaction, compound (II) and compound (III), wherein L is OH, are converted into azodicarboxylates (eg, diethylazodicarboxylate) and phosphines (eg, triphenylphosphine, tributyl). Reaction in the presence of phosphine or the like.
The amount of the compound in which L is OH in the compound (III) is about 1.0 to about 5.0 moles, preferably about 1.0 to about 2.0 moles relative to 1 mole of the compound (II). is there.
The amount of the “azodicarboxylates” and “phosphines” used is about 1.0 to about 5.0 moles, preferably about 1.0 to about 2.0, relative to 1 mole of Compound (II). Is a mole.
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, solvents such as ethers, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, sulfoxides or the like Those mixed solvents are preferred.
The reaction time is usually about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours. The reaction temperature is usually about −20 to about 200 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C.
[0026]
Compound (V) is produced by the Claisen transition of compound (IV).
This reaction is advantageously carried out without solvent or using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, organic acids, ethers, anilines, halogenated hydrocarbons or these hydrocarbons A mixed solvent or the like is used.
Moreover, you may perform this reaction using an acid catalyst if desired. As the acid catalyst, Lewis acids such as aluminum chloride and boron tribromide are used. The amount of the acid catalyst to be used is, for example, about 0.1 to about 20 mol, preferably about 0.1 to about 5 mol, relative to 1 mol of compound (IV) in the case of Lewis acid. The reaction time is usually about 30 minutes to about 24 hours, preferably about 1 hour to about 6 hours. The reaction temperature is generally about −70 to about 300 ° C., preferably about 150 to about 250 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
Compound (Ia) can be produced by ring-closing compound (V) in the presence of a protonic acid or a Lewis acid. Examples of protic acids include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid, and sulfonic acids such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, and fluorosulfonic acid. Examples of Lewis acids include aluminum chloride, aluminum bromide, Titanium chloride, tin (IV) chloride, zinc chloride, boron trichloride, boron tribromide, boron trifluoride, etc. are used. Usually, the protonic acid or Lewis acid is used alone, but both may be combined as desired. When a protic acid is used, it is used in an amount of about 1.0 to about 200 mol, preferably about 1.0 to about 100 mol, per 1 mol of compound (V). When a Lewis acid is used, it is used in an amount of about 1.0 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (V). This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethers, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, sulfoxides and the like, or these A mixed solvent or the like is preferred. The reaction temperature is generally about −20 to about 150 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 10 minutes to about 5 hours. The product (VI) can be used as it is in the reaction solution or as a crude product in the next reaction, but can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by means of separation such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. Can be purified.
[0027]
Compound (Ia) can also be produced by reacting compound (V) with a halogenating reagent.
As the “halogenating reagent”, halogens such as bromine, chlorine and iodine, imides such as N-bromosuccinimide, halogen adducts such as benzyltrimethylammonium iododichloride and benzyltrimethylammonium tribromide are used. . The amount of the halogenating reagent to be used is about 1 to about 5 mol, preferably about 1 to about 2 mol, per 1 mol of compound (V).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, sulfoxides, organic acids , Nitroalkanes, aromatic amines, or a mixed solvent thereof.
If desired, this reaction is carried out in the presence of a base or a radical initiator, or under light irradiation.
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, sodium bicarbonate, sodium acetate and potassium acetate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, And tertiary amines such as cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, and the like. The amount of the base to be used is about 0.8 to about 10 mol per 1 mol of compound (V).
Examples of the “radical initiator” include benzoyl peroxide and azobisisobutyronitrile. The amount of the radical initiator used is about 0.01 to about 1 mole per mole of compound (V).
In the case of light irradiation, a halogen lamp can be used.
The reaction temperature is usually about −50 to about 150 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 10 minutes to about 12 hours.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
Compound (Ia) can also be produced by treating compound (V) with an organic peracid in the presence of a base, if desired, and cyclization.
Examples of the organic peracid include m-chloroperbenzoic acid and peracetic acid. The organic peracid is used in an amount of about 1.0 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (V). This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. As long as the reaction proceeds as such a solvent, it is not particularly limited. For example, water, ethers, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, sulfoxides, organic acids In addition, a solvent such as aromatic amines or a mixed solvent thereof is preferable. Examples of the base used as desired include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, calcium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine and cyclohexyl. And tertiary amines such as dimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, and the like. The reaction temperature is generally about −20 to about 150 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 10 minutes to about 5 hours. The product (Ia) can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
[0028]
Compound (I) can also be produced by the steps shown in Synthesis Method 2.
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The steps from compound (VI) to compound (IX) are carried out according to the method for producing compound (Ia) from compound (II) in reaction formula 1.
Rc represents an acyl group, and examples thereof include the same “acyl group” described above.
Rd and Re in the formula are R ⁶ And the same substituent as the substituent which the “hydrocarbon group” may have.
Compound (XI) is produced by reacting compound (IX) with compound (X), optionally in the presence of a base.
The amount of compound (X) to be used is about 1.0 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (IX).
Examples of the “base” include inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, and the like. , Tertiary amines such as tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, sodium hydride Alkali metal hydrides such as potassium hydride, metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, etc. Cited It is. The amount of the base to be used is about 1.0 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (IX).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols, ethers, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, sulfoxides, etc. Or a mixed solvent thereof is preferred.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 48 hours, preferably about 1 hour to about 24 hours. The reaction temperature is generally about −20 to about 150 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C.
Instead of the reaction, Mitsunobu reaction (Synthesis, 1981, pp. 1-27) can also be used.
In the reaction, compound (IX) and a compound in which L is OH in compound (X) are converted into azodicarboxylates (eg, diethylazodicarboxylate) and phosphines (eg, triphenylphosphine, tributyl). Reaction in the presence of phosphine or the like.
The amount of the compound in which L is OH in compound (X) is about 1.0 to about 5.0 moles, preferably about 1.0 to about 2.0 moles per mole of compound (IX). is there.
The amount of the “azodicarboxylates” and “phosphines” to be used is about 1.0 to about 5.0 moles, preferably about 1.0 to about 2.0, relative to 1 mole of Compound (IX). Is a mole.
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, solvents such as ethers, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, sulfoxides or the like Those mixed solvents are preferred.
The reaction time is usually about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours. The reaction temperature is generally about −20 to about 150 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C.
[0029]
Compound (Ib) is produced by subjecting compound (XI) to Claisen rearrangement in the presence of an acid catalyst and subsequent ring closure reaction.
As the acid catalyst, for example, Lewis acid such as zinc chloride, aluminum chloride and tin chloride is used. The amount of the acid catalyst to be used is generally about 0.1 to about 20 mol, preferably about 1 to about 5 mol, per 1 mol of compound (XI).
This reaction is advantageously carried out without solvent or using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, organic acids, ethers, anilines, halogenated hydrocarbons or these hydrocarbons A mixed solvent or the like is used.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 24 hours, preferably about 1 to about 6 hours. The reaction temperature is generally about −70 to about 300 ° C., preferably about 150 to about 250 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
[0030]
The 2,3-dihydro-5-hydroxyindole derivative used in Synthesis Method 1 is produced by the steps shown in Synthesis Methods 3-1, 3-2 and 3-3.
A production method by the synthesis method 3-1 will be described below.
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Compound (XIII) is produced by reducing compound (XII). As the reducing agent, for example, hydrosulfite sodium, tin (II) chloride or the like is used. For example, in the case of sodium hydrosulfite, the reducing agent is used in an amount of about 1.0 to about 30 mol, preferably about 2.0 to about 5.0 mol, tin chloride (II) per 1 mol of compound (XII). ) Is about 1.0 to about 10 moles, preferably about 2.0 to about 5.0 moles per mole of Compound (XII). When tin (II) chloride is used as a reducing agent, the reaction is usually carried out in the presence of a mineral acid such as hydrochloric acid. This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, water or a mixed solvent of water and alcohols, ethers, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, amides, or the like is preferable. The reaction time is usually about 10 minutes to about 10 hours, preferably about 10 minutes to about 2 hours. The reaction temperature is usually about 0 to about 100 ° C, preferably about 5 to about 80 ° C. The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method and easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. be able to.
In addition, compound (XIII) can also be produced by reducing compound (XII) using hydrogenation catalyst such as platinum oxide, palladium carbon, Raney nickel, Raney cobalt and hydrogen. The amount of the hydrogenation catalyst to be used is about 0.1 to about 1000% by weight, preferably about 1 to about 300% by weight, relative to compound (XII).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but for example, solvents such as alcohols, ethers, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, amides, formic acid, acetic acid, and other organic acids or their solvents A mixed solvent or the like is preferable. While the reaction time varies depending on the activity and amount of catalyst used, it is generally about 10 minutes to about 100 hours, preferably about 10 minutes to about 10 hours. The reaction temperature is usually about 0 to about 120 ° C, preferably about 20 to about 80 ° C. When a hydrogenation catalyst is used, the hydrogen pressure is usually about 1 to about 100 atmospheres. The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method and easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. be able to.
Compound (XIV) is produced by alkylating compound (XIII). In this reaction, the compound (XIII) is reacted with a corresponding alkylating agent (for example, a corresponding alkyl halide, alcohol sulfonate, etc.) in the presence of a base, if desired. The alkylating agent is used in an amount of about 1.0 to about 5.0 moles, preferably about 1.0 to about 2.0 moles per mole of Compound (XIII). Examples of the base include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine and 4-dimethylamino. Tertiary amines such as pyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, sodium hydride, alkali metal hydrides such as potassium hydride, sodium amide, Examples thereof include metal amides such as lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide, and metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide. The base is used in an amount of about 2.0 to about 10.0 mol, preferably about 2.0 to about 5.0 mol, per 1 mol of compound (XIII). This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Although it does not specifically limit as long as reaction advances as such a solvent, For example, alcohols, ethers, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, sulfoxides, etc. A solvent or a mixed solvent thereof is preferred. The reaction time is usually about 30 minutes to about 48 hours, preferably about 1 hour to about 24 hours. The reaction temperature is usually about −20 to about 200 ° C., preferably about 0 to about 150 ° C.
Compound (XV) is produced by formylating compound (XIV). In this reaction, compound (XIV) is reacted with dichloromethyl alkyl ether in the presence of an acid catalyst and then hydrolyzed to obtain a formyl form. Examples of dichloromethyl alkyl ethers include dichloromethyl methyl ether and dichloromethyl butyl ether. The dichloromethyl alkyl ether is used in an amount of about 1.0 to 10.0 mol, preferably about 1.0 to 5.0 mol, per 1 mol of compound (XIV). Examples of the acid catalyst include titanium chloride (IV), aluminum chloride, tin chloride (IV), and the like. The acid catalyst is generally used in an amount of about 1.0 to 10.0 mol, preferably about 1.0 to 5.0 mol, per 1 mol of compound (XIV). This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, solvents such as ethers, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, nitriles or a mixed solvent thereof are preferable. . The reaction time is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours. The reaction temperature is generally −20 to 100 ° C., preferably 0 to 80 ° C. Subsequent hydrolysis is carried out by mixing the reaction solution with water. Formylation can also be carried out under Vilsmeier reaction conditions. In this method, a formamide is obtained by reacting formamides in the presence of an acid catalyst, followed by hydrolysis with a base. Examples of formamides include methylformamide and dimethylformamide. The formamide is used in an amount of about 1.0 to 10.0 mol, preferably about 1.0 to 5.0 mol, per 1 mol of compound (XIV). Examples of the acid catalyst include phosphoryl chloride and thionyl chloride. The acid catalyst is generally used in an amount of about 1.0 to 10.0 mol, preferably about 1.0 to 5.0 mol, per 1 mol of compound (XIV). This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Although it does not specifically limit as long as reaction advances as such a solvent, For example, solvents, such as amides, ethers, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, nitriles, or those mixed solvents Etc. are preferable. The reaction time is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours. The reaction temperature is generally −20 to 100 ° C., preferably 0 to 80 ° C. Subsequent hydrolysis is carried out by mixing the reaction solution with a base. Examples of the base include inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate. The amount of the base to be used is about 1.0 to 30.0 mol, preferably about 5.0 to 10.0 mol, per 1 mol of compound (XIV). The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. be able to.
[0031]
Compound (XVI) is produced by reducing compound (XV) and halogenating the resulting alcohol form, followed by substitution with a cyano group. Examples of the reducing agent used for the reduction include metal hydrides such as aluminum hydride and diisobutylaluminum hydride, metal hydrogen complex compounds such as lithium aluminum hydride and sodium borohydride, borane tetrahydrofuran complex, and borane dimethyl sulfide. Examples thereof include borane complexes such as complexes, alkylboranes such as texylborane and diciamylborane, diborane, metals such as zinc, aluminum, tin and iron, alkali metals such as sodium and lithium (birch reduction), and the like. As the hydrogenation catalyst, for example, a catalyst such as palladium carbon, platinum oxide, Raney nickel, Raney cobalt, or the like is used. For example, in the case of metal hydrides, the reducing agent is used in an amount of about 1.0 to about 10 moles, preferably about 1.0 to about 3.0 moles per mole of compound (XV). In the case of a compound (XV), about 1.0 to about 10 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, in the case of borane complexes, alkylboranes or diborane, ) About 1.0 to about 5.0 moles per mole, about 1.0 to 20 equivalents, preferably about 1 to 5 equivalents when using metals, about 1 to 20 equivalents when using alkali metals, preferably About 1 to 5 equivalents, in the case of hydrogenation, the catalyst such as palladium carbon, platinum oxide, Raney nickel, Raney cobalt is about 5 to 1000% by weight, preferably about 10 to about 300% by weight, based on the compound (XV). . This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, solvents such as alcohols, ethers, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, amides, organic acids, or a mixed solvent thereof are preferable. . While the reaction time varies depending on the kind and amount of reducing agent used and the activity and amount of catalyst, it is generally about 1 hour to about 100 hours, preferably about 1 hour to about 50 hours. The reaction temperature is usually about 0 to about 120 ° C, preferably about 20 to about 80 ° C. When a hydrogenation catalyst is used, the hydrogen pressure is usually about 1 to about 100 atmospheres. The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method and easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. be able to.
Examples of the halogenating agent in the subsequent halogenation include, for example, thionyl halides such as thionyl chloride and thionyl bromide, phosphoryl halides such as phosphoryl chloride and phosphoryl bromide, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentabromide, Examples thereof include phosphorus halides such as phosphorus tribromide, oxalyl halides such as oxalyl chloride, and phosgene. The halogenating agent is used in an amount of about 1.0 to about 30 moles, preferably about 1.0 to about 10 moles per mole of alcohol. This reaction is advantageously carried out without a solvent or using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and examples thereof include solvents such as aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, amides, halogenated hydrocarbons, or a mixed solvent thereof. preferable. The reaction time is usually about 10 minutes to about 12 hours, preferably about 10 minutes to about 5 hours. The reaction temperature is generally about −10 to about 200 ° C., preferably about −10 to about 120 ° C. The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method and easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. be able to.
As a cyanating agent in the subsequent cyanation, inorganic cyanides such as sodium cyanide and potassium cyanide are used. The inorganic cyanide is used in an amount of about 0.8 to about 10 moles, preferably about 1.0 to about 5 moles per mole of halide. This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethers, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, sulfoxides and the like, or these A mixed solvent or the like is preferred. The reaction temperature is generally about −20 to about 150 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 10 minutes to about 5 hours. The product (XV) can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by means of separation such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. Can be purified.
[0032]
Compound (XVII) is produced by reducing compound (XVI). Examples of the reducing agent used for the reduction include metal hydrides such as aluminum hydride and diisobutylaluminum hydride, metal hydrogen complex compounds such as lithium aluminum hydride and sodium borohydride, borane tetrahydrofuran complex, and borane dimethyl sulfide. Examples thereof include borane complexes such as complexes, alkylboranes such as texylborane and diciamylborane, diborane, metals such as zinc, aluminum, tin and iron, alkali metals such as sodium and lithium (birch reduction), and the like. As the hydrogenation catalyst, for example, a catalyst such as palladium carbon, platinum oxide, Raney nickel, Raney cobalt, or the like is used. For example, in the case of metal hydrides, the reducing agent is used in an amount of about 1.0 to about 10 moles, preferably about 1.0 to about 3.0 moles per mole of compound (XVI). In the case of a compound (XVI), about 1.0 to about 10 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, in the case of borane complexes, alkylboranes or diborane, ) About 1.0 to about 5.0 moles per mole, about 1.0 to about 20 equivalents, preferably about 1 to about 5 equivalents in the case of metals, about 1 to about 20 equivalents when using an alkali metal In the case of hydrogenation, a catalyst such as palladium carbon, platinum oxide, Raney nickel, Raney cobalt or the like is used in an amount of about 5 to about 1000% by weight, preferably about 10 to about 1000%, based on Compound (XVI). 300% by weight. This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, solvents such as alcohols, ethers, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, amides, organic acids, or a mixed solvent thereof are preferable. . While the reaction time varies depending on the kind and amount of reducing agent used and the activity and amount of catalyst, it is generally about 1 hour to about 100 hours, preferably about 1 hour to about 50 hours. The reaction temperature is usually about 0 to about 120 ° C, preferably about 20 to about 80 ° C. When a hydrogenation catalyst is used, the hydrogen pressure is usually about 1 to about 100 atmospheres. The product (XVII) can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by means of separation such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. Can be purified.
Compound (XVIII) is produced by oxidizing compound (XVII) with an oxidizing agent, followed by treatment with a base and cyclization. Diammonium cerium nitrate is frequently used as the oxidizing agent. The oxidizing agent is used in an amount of about 1.0 to about 10 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (XVII). This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Although it does not specifically limit as long as reaction advances as such a solvent, For example, mixed solvents, such as water and nitriles, alcohols, ethers, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, amides, etc. are preferable. While the reaction time varies depending on the kind and amount of oxidizing agent used and the activity and amount of catalyst, it is generally about 10 minutes to about 5 hours, preferably about 30 minutes to about 1 hour. The reaction temperature is usually about −10 to about 120 ° C., preferably about 0 to about 60 ° C. By treating the produced benzoquinone with a base, compound (XVIII), which is a cyclization product, can be produced. Examples of the base include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, calcium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4 -Tertiary amines such as dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine and the like. The reaction solvent is the same as that used for the oxidation reaction. The reaction temperature is generally about −20 to about 150 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 10 minutes to about 5 hours. The product (XVIII) can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
[0033]
Compound (XIX) is produced by reducing compound (XVIII). As the reducing agent, for example, hydrosulfite sodium, tin (II) chloride or the like is used. For example, in the case of sodium hydrosulfite, the reducing agent is used in an amount of about 1.0 to about 30 mol, preferably about 2.0 to about 5.0 mol, tin (II) chloride per mol of compound (XVIII). ) Is about 1.0 to about 10 moles, preferably about 2.0 to about 5.0 moles per mole of Compound (XVIII). When tin (II) chloride is used as a reducing agent, the reaction is usually carried out in the presence of a mineral acid such as hydrochloric acid. This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, water or a mixed solvent of water and alcohols, ethers, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, amides, or the like is preferable. The reaction time is usually about 10 minutes to about 10 hours, preferably about 10 minutes to about 2 hours. The reaction temperature is usually about 0 to about 100 ° C, preferably about 5 to about 80 ° C. The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method and easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. be able to.
Compound (IIa) is synthesized by acylating compound (XIX). Compound (XIX) is reacted with an acylating agent in the presence of a base or an acid, if desired. Examples of the acylating agent include a corresponding carboxylic acid or a reactive derivative thereof (eg, acid halide, acid anhydride, ester, etc.). The acylating agent is used in an amount of about 1.0 to about 5.0 moles, preferably about 1.0 to about 2.0 moles per mole of Compound (XIX). This reaction is advantageously carried out without solvent or using a solvent inert to the reaction. Although it does not specifically limit as long as reaction advances as such a solvent, For example, ethers, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, sulfoxides, aromatic amines Or a mixed solvent thereof. Examples of the base used as desired include triethylamine, pyridine and the like. Examples of the acid used as desired include methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid and the like. The reaction temperature is about −20 to about 150 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 10 minutes to about 5 hours. The product (IIa) can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by means of separation such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. Can be purified.
[0034]
Compound (XIX) can also be produced by the steps shown in Synthesis Method 3-2.
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Compound (XXII) is produced by selectively hydroxymethylating from the compound (XX) to the ortho position of phenol via the compound (XXI).
Compound (XXI) is produced by reacting compound (XX) with phenylboronic acid and paraformaldehyde in the presence of an acid catalyst while removing water produced using a Dean-Stark trap or the like. Phenylboronic acid is used in an amount of about 1.0 to about 10 mol, preferably about 1.0 to about 1.5 mol, per 1 mol of compound (XX). Paraformaldehyde is used in an amount of about 1.0 to about 30 mol, preferably about 3 to about 5 mol, per 1 mol of compound (XX). As the acid catalyst, for example, an organic acid such as acetic acid, propionic acid or trichloroacetic acid is used, and about 0.01 to about 10 mol, preferably about 0.1 to about 0.5, relative to 1 mol of compound (XX). Use moles. This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Although it does not specifically limit as long as reaction advances as such a solvent, Usually, they are solvents, such as ethers, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, or those mixed solvents, Preferably they are benzene and toluene. The reaction temperature is usually about 0 to about 200 ° C, preferably about 50 to about 150 ° C. While the reaction time varies depending on the amount of reagent used, the type of solvent and the reaction temperature, it is generally about 10 minutes to about 10 hours, preferably about 30 minutes to about 3 hours. The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method and easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. be able to.
[0035]
Compound (XXII) is produced by deprotecting compound (XXI) with phenylboronic acid using hydrogen peroxide, 1,3-propanediol, diethanolamine or the like. At this time, a solvent inert to the reaction such as benzene or toluene may be used as an auxiliary solvent. While the reaction time varies depending on the amount of reagent used, the type of solvent and the reaction temperature, it is generally about 10 minutes to about 48 hours, preferably about 5 hours to about 16 hours. The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method and easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. be able to.
Compound (XXIII) can be obtained by selectively alkylating the hydroxyl group of the phenol of compound (XXII) with an alkylating agent represented by RgL. Rg is C _1-6 An alkyl (eg, methyl, ethyl, etc.) is shown, and the “leaving group” represented by L is the same as described above.
The amount of the alkylating agent to be used is about 0.8 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (XXII).
Examples of the “base” include inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, and the like. , Tertiary amines such as tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, sodium hydride Alkali metal hydrides such as potassium hydride, metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, etc. Cited It is. The amount of the base to be used is about 0.8 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (XXII).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols, ethers, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, sulfoxides, etc. Or a mixed solvent thereof is preferred.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 48 hours, preferably about 1 hour to about 24 hours. The reaction temperature is generally about −20 to about 150 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C.
[0036]
Compound (XXIV) can be obtained by converting the hydroxyl group of compound (XXIII) to halogen with a halogenating reagent.
Examples of the “halogenating reagent” include phosphorus tribromide, phosphorus pentabromide, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride and other phosphorus halides, thionyl halides such as thionyl chloride, triphenylphosphine-carbon tetrahalide, diphenyltrichloride. Halogenophosphorane, triphenylphosphine dihalogenide, phosphonic acid triphenyl dihalogenide and the like are used. The amount of the halogenating reagent to be used is about 1 to about 5 mol, preferably about 1 to about 2 mol, per 1 mol of compound (XXIII).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, sulfoxides, organic acids , Nitroalkanes, aromatic amines, or a mixed solvent thereof.
The reaction temperature is usually about −50 to about 150 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 10 minutes to about 12 hours.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
[0037]
Compound (XXV) can be obtained by converting the halogen of compound (XXIV) to cyano with a cyanating agent in the same manner as in the cyanation performed when producing compound (XVI) from compound (XV).
Compound (XXVI) can be obtained by reducing compound (XXV) with a reducing agent in the same manner as in the production of compound (XVII) from compound (XVI).
Compound (XXVII) can be obtained by protecting the amino group of compound (XXVI) with an acylating agent in the presence of a base or an acid, if desired.
The amount of the acylating agent to be used is about 1.0 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (XXVI).
As the “acylating agent”, for example, a carboxylic acid corresponding to an acyl group (eg, formyl group, acetyl group, trifluoroacetyl group, etc.) usually used as a protecting group or a reactive derivative thereof (eg, acid halide, Acid anhydrides, esters, etc.).
The amount of the base or acid to be used is about 0.8 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (XXVI).
Examples of the “base” include triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like.
Examples of the “acid” include methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid and the like.
This reaction is advantageously performed in the absence of a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethers, aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, sulfoxides, aromatic amines Alternatively, a mixture of two or more of these is used.
The reaction temperature is about −20 to about 150 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 10 minutes to about 5 hours.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. can do.
[0038]
Compound (XXVIII) can be obtained by oxidizing compound (XXVII) to quinone with an oxidizing agent. Chromic acid is frequently used as the oxidizing agent. The oxidizing agent is used in an amount of about 1.0 to about 10 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (XXVII). This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. The reaction is not particularly limited as long as the reaction proceeds as such a solvent, but for example, organic acids, acetic anhydride, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, aromatic amines, or water thereof and water A mixed solvent, water and the like are preferable. While the reaction time varies depending on the kind and amount of oxidizing agent used, it is generally about 10 minutes to about 5 hours, preferably about 30 minutes to about 1 hour. The reaction temperature is usually about −10 to about 120 ° C., preferably about 0 to about 60 ° C.
Compound (XXIX) can be obtained by deprotecting the protecting group of the amino group of compound (XXVIII) with an acid or a base.
The amount of the acid and base to be used is about 0.1 to about 50 mol, preferably about 1 to about 20 mol, per 1 mol of compound (XXVIII).
Examples of the “acid” include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid, Lewis acids such as boron trichloride and boron tribromide, a combination of Lewis acid and thiols or sulfides, trifluoroacetic acid, Organic acids such as p-toluenesulfonic acid are used.
Examples of the “base” include metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and barium hydroxide, basic salts such as sodium carbonate and potassium carbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide And metal base alkoxides, organic bases such as triethylamine, imidazole, and formamidine are used.
This reaction is advantageously performed in the absence of a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols, ethers, aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, sulfoxides, water, or two or more of these A mixture or the like is used.
The reaction time is usually about 10 minutes to about 50 hours, preferably about 30 minutes to about 12 hours. The reaction temperature is generally about 0 to about 200 ° C., preferably about 20 to about 120 ° C.
[0039]
Compound (XIX) is obtained by reducing compound (XXIX) after cyclization. The cyclization reaction can be produced by treating the benzoquinone body with a base. Examples of the base include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, calcium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4 -Tertiary amines such as dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine and the like. The reaction solvent is the same as that used for the oxidation reaction. The reaction temperature is generally about −20 to about 150 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 10 minutes to about 5 hours. The product can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like. In the subsequent reduction reaction, the same conditions as in the production of compound (XIX) from compound (XVIII) are used.
[0040]
Compound (XIX) can also be produced by the steps shown in Synthesis Method 3-3.
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The compound (XXXI) is obtained from the compound (XXX) according to the method of Gassman et al. Described in Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.) 95, 6508-6509, 1973. It can be produced by reacting (XXX) with ethyl alkylchlorosulfonium acetate and then reacting in the presence of a base, followed by heat treatment or acid treatment as necessary to construct an oxindole ring. The alkyl chlorosulfonium ethyl acetate can be obtained by chlorinating an ethyl alkylthioacetate with chlorine, sulfuryl chloride, hypochlorite ester or the like. The alkylchlorosulfonium ethyl acetate is used in an amount of about 0.9 to about 1.5 mol, preferably about 1.0 to about 1.2 mol, per 1 mol of compound (XXX). This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Although it does not specifically limit as long as reaction advances as such a solvent, Halogenated hydrocarbons etc. are preferable. The reaction time is usually about 5 minutes to about 5 hours, preferably about 30 minutes to about 2 hours. The reaction temperature is usually about −100 to about 50 ° C., preferably about −80 to about 50 ° C. Examples of the base include aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, N, N, N ′, N′-tetramethyl-1,8-naphthalenediamine, and 4-dimethyl. And tertiary amines such as aminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, and the like. The reaction temperature is usually about −80 to about 50 ° C., preferably about 0 to about 20 ° C. Examples of the acid used as desired include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid, sulfonic acids such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid and fluorosulfonic acid, formic acid, acetic acid and trichloroacetic acid. The acid is used in an amount of about 1 to about 200 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of compound (XXX). The reaction time is usually 1 minute to about 5 hours, preferably about 30 minutes to about 2 hours. The reaction temperature is usually about −50 to about 150 ° C., preferably about 0 to about 50 ° C. At this time, a solvent inert to the reaction such as diethyl ether, dichloromethane, toluene or the like may be used as an auxiliary solvent. Moreover, it can synthesize | combine also by heating instead of the process by an acid. The reaction temperature is 50 to 250 ° C, preferably 50 to 150 ° C. The reaction time is 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 5 hours. At this time, a solvent inert to the reaction such as toluene, hexane, or decalin may be used as an auxiliary solvent. The product can be used in the next reaction as a crude product, but can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
Compound (XXXII) is obtained by desulfurizing Compound (XXXI) using a metal catalyst such as Raney nickel or tin, preferably Raney nickel catalyst, or in accordance with the method of Terrence et al. Described in Synlett, 663, 1996. And can be produced by desulfurization using triphenylphosphine and p-toluenesulfonic acid. The Raney nickel catalyst is used in an amount of about 0.1 to about 20 grams, preferably about 1 to about 5 grams, per 1 millimole of compound (XXXI). This reaction is advantageously carried out without solvent or using a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, solvents such as alcohols, ethers, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, amides, nitriles, or a mixed solvent thereof are preferable. . The reaction time is usually about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 10 hours. The reaction temperature is usually about 0 to about 150 ° C, preferably about 20 to about 100 ° C. The product can be used in the next reaction as a crude product after removing the catalyst, but can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. can do.
[0041]
Compound (XXXIII) is produced by reducing compound (XXXII). Examples of the reducing agent used for the reduction include metal hydrides such as aluminum hydride and diisobutylaluminum hydride, metal hydride complex compounds such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride, and Red-Al, and borane tetrahydrofuran complex. And borane complexes such as borane dimethyl sulfide complex, alkylboranes such as texylborane and diciamylborane, and diborane. For example, in the case of metal hydrides and metal hydrogen complex compounds, the reducing agent is used in an amount of about 0.3 to about 10 moles, preferably about 0.5 to about 3.0, relative to 1 mole of compound (XXXII). In the case of moles, borane complexes, alkylboranes or diborane, about 1.0 to about 5.0 moles per mole of compound (XXXII), about 1.0 to about 20 equivalents in the case of metals, preferably about 1 to about 5 equivalents. This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. As such a solvent, for example, solvents such as ethers, aliphatic hydrocarbons and aromatic hydrocarbons, or mixed solvents thereof are preferable. The product can be used in the next reaction as a crude product after removing the catalyst, but can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. can do.
[0042]
Compound (XIX) can also be produced by the steps shown in Synthesis Method 3-4.
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Compound (XXXVI) is produced by condensing compound (XXXIV) with compound (XXXV) in the presence of a base. Compound (XXXV) is used in an amount of about 1.0 to about 300 mol, preferably about 3.0 to about 100 mol, per 1 mol of compound (XXXIV). Examples of the base include ammonium salts such as ammonium acetate and ammonium formate, inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, calcium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine and tripropyl And tertiary amines such as amine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, and N-methylmorpholine. The base is used in an amount of about 0.1 to about 10.0 mol, preferably about 0.2 to about 5.0 mol, per 1 mol of compound (XXXIV). This reaction is advantageously carried out without solvent or using a solvent inert to the reaction. Although it does not specifically limit as long as reaction advances as such a solvent, For example, alcohols, ethers, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, sulfoxides, etc. A solvent or a mixed solvent thereof is preferred. The reaction time is usually about 30 minutes to about 48 hours, preferably about 1 to about 24 hours. The reaction temperature is usually about 0 to about 150 ° C, preferably about 20 to about 100 ° C.
Compound (XXXVII) is produced by reducing compound (XXXVI). Examples of the reducing agent used for the reduction include metal hydrides such as aluminum hydride and diisobutylaluminum hydride, metal hydrogen complex compounds such as lithium aluminum hydride and sodium borohydride, borane tetrahydrofuran complex, and borane dimethyl sulfide. Examples thereof include borane complexes such as complexes, alkylboranes such as texylborane and diciamylborane, diborane, metals such as zinc, aluminum, tin and iron, alkali metals such as sodium and lithium (birch reduction), and the like. Moreover, as a hydrogenation catalyst, catalysts, such as palladium carbon, platinum oxide, Raney nickel, Raney cobalt, etc. are used, for example. For example, in the case of metal hydrides, the reducing agent is used in an amount of about 1.0 to about 10 moles, preferably about 1.0 to about 3.0 moles per mole of compound (XXXVI). In the case of compound (XXXVI), about 1.0 to about 10 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, in the case of borane complexes, alkylboranes or diborane, ) About 1.0 to about 5.0 moles per mole, about 1.0 to about 20 equivalents, preferably about 1 to about 5 equivalents in the case of metals, about 1 to about 20 equivalents when using an alkali metal In the case of hydrogenation, a catalyst such as palladium carbon, platinum oxide, Raney nickel, Raney cobalt or the like is used in an amount of about 5 to about 1000% by weight, preferably about 10 to about 1000%, relative to compound (XXXVI). 300% by weight This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, solvents such as alcohols, ethers, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, amides, organic acids, or a mixed solvent thereof are preferable. . When using Raney nickel or Raney cobalt catalyst, amines such as ammonia may be added to suppress side reactions. While the reaction time varies depending on the kind and amount of reducing agent used and the activity and amount of catalyst, it is generally about 1 hour to about 100 hours, preferably about 1 hour to about 50 hours. The reaction temperature is usually about 0 to about 120 ° C, preferably about 20 to about 80 ° C. When a hydrogenation catalyst is used, the hydrogen pressure is usually about 1 to about 100 atmospheres. The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method and easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. be able to.
Compound (XXXVIII) is produced from compound (XXXVII) in the same manner as in the production of compound (XVIII) from compound (XVII).
Compound (XXXIX) is produced from compound (XXXVIII) in the same manner as in the production of compound (XIX) from compound (XVIII).
Compound (IIb) is produced from compound (XXXVIX) in the same manner as in the production of compound (IIa) from compound (XIX).
[0043]
Further, in each of the above reactions, when the raw material compound has amino, carboxyl, hydroxy as a substituent, these groups may be introduced with a protecting group generally used in peptide chemistry, The target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
As an amino protecting group, for example, formyl or C each optionally having a substituent. _1-6 Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), phenylcarbonyl, C _1-6 Alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.), phenyloxycarbonyl, C _7-10 Aralkyloxy-carbonyl (for example, benzyloxycarbonyl etc.), trityl, phthaloyl and the like are used. These substituents include halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C _1-6 Alkyl-carbonyl (for example, acetyl, propionyl, valeryl and the like), nitro and the like are used, and the number of substituents is about 1 to 3.
Examples of the protecting group for carboxyl include C which each may have a substituent. _1-6 Alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl, trityl, silyl and the like are used. These substituents include halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), formyl, C _1-6 Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, butylcarbonyl, etc.), nitro, C _1-6 Alkyl (eg, methyl, ethyl, tert-butyl, etc.), C _6-10 Aryl (for example, phenyl, naphthyl, etc.) is used, and the number of substituents is about 1 to 3.
As the protective group for hydroxy, for example, formyl, or C each optionally having a substituent. _1-6 Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl, C _7-11 Aralkyl (eg benzyl etc.), C _1-6 Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), phenyloxycarbonyl, C _7-11 Aralkyloxy-carbonyl (for example, benzyloxycarbonyl etc.), tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, silyl and the like are used. These substituents include halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C _1-6 Alkyl (eg, methyl, ethyl, tert-butyl, etc.), C _7-11 Aralkyl (eg benzyl etc.), C _6-10 Aryl (for example, phenyl, naphthyl, etc.), nitro and the like are used, and the number of substituents is about 1 to 4.
In addition, as a method for removing the protecting group, a method known per se or a method equivalent thereto is used. For example, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, etc. Or a reduction reaction is used.
[0044]
In any case, if desired, each of deprotection reaction, acylation reaction, alkylation reaction, hydrogenation reaction, oxidation reaction, reduction reaction, carbon chain extension reaction and substituent exchange reaction may be carried out alone or in combination of two or more thereof. Compound (I) can be synthesized by combining these compounds. For these reactions, for example, a method described in New Experimental Chemistry Course 14, Vol. 15, 1977 (Maruzen Publishing) is adopted.
Examples of the “alcohols” include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tert-butanol and the like.
Examples of the “ethers” include diethyl ether, diisopropyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane and the like.
Examples of the “halogenated hydrocarbons” include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride and the like.
Examples of the “aliphatic hydrocarbons” include hexane, pentane, cyclohexane and the like.
Examples of the “aromatic hydrocarbons” include benzene, toluene, xylene, chlorobenzene and the like.
Examples of the “aromatic amines” include pyridine, lutidine, quinoline and the like.
Examples of the “amides” include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide and the like.
Examples of the “ketones” include acetone, methyl ethyl ketone, and the like.
Examples of the “sulfoxides” include dimethyl sulfoxide and the like.
Examples of the “nitriles” include acetonitrile, propionitrile and the like.
Examples of the “organic acids” include acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid and the like.
Examples of the “anilines” include N, N-diethylaniline, N, N-dimethylaniline and the like.
Examples of the “nitroalkanes” include nitromethane and nitroethane.
[0045]
When the desired product is obtained in the free state by the above reaction, it may be converted into a salt according to a conventional method. When it is obtained as a salt, it may be converted into a free form or other salt according to a conventional method. You can also. The compound (I) thus obtained can be isolated and purified from the reaction solution by known means such as phase transfer, concentration, solvent extraction, fractional distillation, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
When the compound (I) or (I ′) exists as a configurational isomer (configuration isomer), diastereomer, conformer, etc., each may be isolated by the above separation and purification means, if desired. Can do. In addition, when compound (I) or (I ′) is a racemate, it can be separated into an S form and an R form by an ordinary optical resolution means.
When a stereoisomer exists in the compound (I) or (I ′), the case where this isomer is a single isomer or a mixture thereof is also included in the present invention.
Further, the compound (I) or (I ′) may be a hydrate or a non-hydrate.
Compound (I) or (I ′) is an isotope (eg, ^Three H, ¹⁴ C, ³⁵ It may be labeled with S) or the like.
The prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. A compound that changes to compound (I) by hydrolysis or the like due to gastric acid or the like. Compound (I) prodrugs include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated and phosphorylated (for example, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated) , (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.); Compounds in which the hydroxyl group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (for example, the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanyl Compound, dimethylaminomethylcarbonylated compound, etc.); the carboxyl group of compound (I) is And amidated compounds (for example, the carboxyl group of compound (I) is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivaloyloxymethyl esterified, ethoxycarbonyloxyethyl Esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterification, methylamidated compounds, etc.) . These compounds can be produced from compound (I) by a method known per se.
The prodrug of compound (I) is changed to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Drug Development”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. There may be.
[0046]
The compound (I) or (I ′) of the present invention has an excellent lipid peroxide production inhibitory action, is low in toxicity, and has few side effects, so that it is useful as a pharmaceutical product.
The compound (I) or (I ′) of the present invention has an excellent antioxidant action against mammals (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey, human etc.). Inhibition of lipid peroxide production based on CNS diseases and disorders such as ischemic CNS disorders (eg, cerebral infarction, cerebral hemorrhage, cerebral edema), CNS injuries (eg, head trauma, spinal cord injury) , Whiplash etc.), neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis), vascular dementia (eg, multiple infarct dementia, binswanger disease), manic depression, Depression, schizophrenia, chronic pain, trigeminal neuralgia, migraine, cardiovascular diseases and disorders such as ischemic heart disease (eg, myocardial infarction, angina), arteriosclerosis, arterial restenosis after PTCA, lower Urinary tract disease or disorder (eg, dysuria) Harm, urinary incontinence), diabetic neuropathy, etc., and is effective for prevention and / or treatment, and is used as a preventive / therapeutic agent for these diseases.
[0047]
Compound (I) or (I ′) has low toxicity and is a pharmaceutical composition mixed with a pharmacologically acceptable carrier as it is or according to a method known per se, such as tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), Powders, granules, capsules (including soft capsules), liquids, injections, nasal sprays, suppositories, sustained release agents, patches, chewing gums, etc., orally or parenterally (eg, topical, rectal, Intravenous administration can be safely administered. The content of the compound (I) or (I ′) in the preparation of the present invention is about 0.01 to about 100% by weight of the whole preparation. The dosage varies depending on the administration subject, administration route, disease and the like, but when administered as an oral agent to an adult, for example, as a therapeutic agent for Alzheimer's disease, about 0.1 to about It can be administered at 20 mg / kg body weight, preferably about 0.2 to about 10 mg / kg body weight, more preferably about 0.5 to about 10 mg / kg body weight, once or several times a day. Furthermore, other active ingredients [for example, cholinesterase inhibitors (eg, Aricept (Donepezil), etc.), brain function activators (eg, idebenone, vinpocetine, etc.), Parkinson's disease therapeutic agents (eg, L-dopa, etc.), neurotrophic factor Etc.] may be used in combination. The other active ingredient and compound (I) or (I ′) are mixed according to a method known per se, and one pharmaceutical composition (for example, tablet, powder, granule, capsule (including soft capsule), liquid, injection Suppositories, suppositories, sustained-release agents, etc.) may be formulated and used together, or each may be formulated separately and administered to the same subject simultaneously or with a time difference.
Examples of the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the preparation of the present invention include various organic or inorganic carrier substances commonly used as a preparation material. For example, excipients, lubricants, binding agents in solid preparations. Agents, disintegrating agents; solvents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents and the like in liquid preparations. Further, if necessary, additives such as ordinary preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used.
Examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like.
Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
Examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and the like.
Examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, L-hydroxypropyl cellulose, and the like.
Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
Examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
Examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxy Examples include hydrophilic polymers such as sodium methylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
Examples of isotonic agents include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
Examples of the buffer include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
Examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, α-tocopherol and the like.
[0048]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention is further described in detail by the following reference examples, examples, formulation examples and experimental examples, but these examples are merely examples and do not limit the present invention, and the scope of the present invention is not limited. You may change in the range which does not deviate.
“Room temperature” in the following Reference Examples and Examples usually indicates about 10 ° C. to about 35 ° C. % Indicates weight percent unless otherwise specified. However, the yield is mol / mol%. As basic silica gel, NH-DM1020 manufactured by Fuji Silysia Chemical Ltd. was used.
As the Raney nickel catalyst, NDHT-90 manufactured by Kawaken Fine Co., Ltd. was used. The NMR spectrum that cannot be confirmed broadly, such as OH and NH protons, is not described in the data.
Other abbreviations used in the text have the following meanings.
s: singlet
d: doublet
t: triplet
q: quartet
m: multiplet
dd: double doublet
dt: double triplet
br: broad
J: coupling constant
Hz: Hertz
CDCl _Three : Deuterated chloroform
DMSO-d ₆ : Heavy dimethyl sulfoxide
CD _Three OD: Heavy methanol
¹ H-NMR: proton nuclear magnetic resonance
THF: Tetrahydrofuran
[0049]
【Example】
Reference example 1
N- (2,5-dimethylphenyl) -2,2,2-trifluoroacetamide
To a solution of 2,5-dimethylaniline (103 g, 0.849 mol) and triethylamine (103 g, 1.02 mol) in THF (500 mL) was added trifluoroacetic anhydride (132 mL, 0.935 mol) over 20 minutes under ice-cooling. The solution was added dropwise and stirred at the same temperature for 10 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with diisopropyl ether. The combined organic layers were washed with water (twice) and saturated brine, dried over magnesium sulfate, treated with activated carbon, filtered and concentrated under reduced pressure to give 185 g of the title compound as a solid. Yield 100%. The analytical sample was recrystallized from diisopropyl ether-hexane.
Melting point 90-92 ° C.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 2.25 (3H, s), 2.34 (3H, s), 7.01 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.50-7.90 (1H, br), 7.60 (1H, s).
[0050]
Reference example 2
2,5-Dimethyl-N- (2-methyl-2-propenyl) benzenamine
To a solution of N- (2,5-dimethylphenyl) -2,2,2-trifluoroacetamide (5.87 g, 27.0 mmol) in acetone (50 mL), potassium iodide (4.49 g, 27.0 mmol), 3-chloro- 2-Methyl-1-propene (8.0 mL, 81 mmol) and crushed 85% potassium hydroxide (5.3 g, 80 mmol) were added, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with hexane. The combined organic layers were washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate, 100: 1 followed by 50: 1) to give 4.11 g of the title compound.
Yield 87%.
Oily substance.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 1.81 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.67 (1H, br s), 3.72 (2H, s), 4.86-5.03 (2H, m), 6.39 (1H , s), 6.47 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.6 Hz).
[0051]
Reference example 3
2,3-Dihydro-2,2,4,7-tetramethyl-1H-indole
To a solution of 2,5-dimethyl-N- (2-methyl-2-propenyl) benzenamine (3.96 g, 22.6 mmol) in xylene (20 mL) was added zinc chloride (9.24 g, 67.8 mmol). Stir for hours. The reaction mixture was cooled to 115 ° C., and a solution of sodium acetate (11.2 g, 0.137 mol) in water (30 mL) was added dropwise. The resulting solution was cooled and extracted twice with diisopropyl ether. The combined organic layers were washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate, 20: 1) to obtain 3.10 g of the title compound.
Yield 78%.
Oily substance.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 1.34 (6H, s), 2.07 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.80 (2H, s), 2.90-3.90 (1H, br), 6.47 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 6.77 (1H, d, J = 7.6 Hz).
[0052]
Reference example 4
2,3-Dihydro-2,2,4,7-tetramethyl-5H-indol-5-one
To a solution of 65% potassium nitrosodisulfonate (10.4 g, 25.2 mmol) in pH 6.86 phosphate buffer (320 mL), 2,3-dihydro-2,2,4,7-tetramethyl-1H-indole (2.21 g, 12.6 mmol) in methanol (50 mL) was added and stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was extracted 3 times with toluene. The combined organic layers were washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate, 5: 1) and recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 1.71 g of the title compound.
Yield 72%.
Melting point 107-109 ° C.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 1.43 (6H, s), 1.90 (3H, t, J = 1.8 Hz), 2.27 (3H, d, J = 1.4 Hz), 2.63 (2H, d, J = 2.0 Hz), 6.39 (1H, d , J = 1.4 Hz).
[0053]
Reference Example 5
2,3-Dihydro-2,2,4,7-tetramethyl-1H-indole-5-ol
Sodium hydrosulfite (14.9 g, 85.6 mmol) in 2,3-dihydro-2,2,4,7-tetramethyl-5H-indol-5-one (7.36 g, 38.9 mmol) in ethyl acetate (100 mL) ) In water (50 mL) was mixed and shaken. The aqueous layer was separated, and the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethanol-hexane to obtain 6.17 g of the title compound.
Yield 83%.
Melting point 186-187 ° C.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ 1.21 (6H, s), 1.91 (6H, s), 2.61 (2H, s), 4.39 (1H, s), 6.22 (1H, s), 8.05 (1H, s).
[0054]
Reference Example 6
2,3-Dihydro-5-hydroxy-2,2,4,7-tetramethyl-1H-indole-1-carbaldehyde
Acetic anhydride (2.0 mL, 21 mmol) was added to formic acid (5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. 2,3-Dihydro-2,2,4,7-tetramethyl-1H-indole-5-ol (1.32 g, 6.90 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in methanol (10 mL), 1N aqueous sodium hydroxide solution (7 mL, 7 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 min. The reaction mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid under ice cooling and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethanol-hexane to obtain 1.17 g of the title compound.
Yield 77%.
Melting point 175-177 ° C.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 1.53, 1.66 (6H, s), 2.09 (3H, s), 2.25, 2.32 (3H, s), 2.82, 2.89 (2H, s), 5.00-6.20 (1H, br), 6.49 (1H, s ), 8.32, 8.99 (1H, s).
[0055]
Reference Example 7
2,3-Dihydro-2,2,4,7-tetramethyl-5-[(2-methyl-2-propenyl) oxy] -1H-indole-1-carbaldehyde
60% hydrogen in ice-cooled solution of 2,3-dihydro-5-hydroxy-2,2,4,7-tetramethyl-1H-indole-1-carbaldehyde (2.29 g, 10.4 mmol) in DMF (15 mL) Sodium disperse oil dispersion (0.42 g, 12 mmol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 5 minutes under a nitrogen atmosphere. 3-Chloro-2-methyl-1-propene (1.3 mL, 13 mmol) was added to the resulting mixture under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and at 60 ° C. for 15 minutes. The reaction mixture was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from diisopropyl ether-hexane to obtain 1.95 g of the title compound.
Yield 69%.
Melting point 83-95 ° C.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 1.53, 1.65 (6H, s), 1.84 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.29, 2.37 (3H, s), 2.82, 2.89 (2H, s), 4.39 (2H, s), 4.98 (1H, s), 5.11 (1H, s), 6.46, 6.51 (1H, s), 8.34, 9.02 (1H, s).
[0056]
Reference Example 8
2,3-Dihydro-5-hydroxy-2,2,4,7-tetramethyl-6- (2-methyl-2-propenyl) -1H-indole-1-carbaldehyde
2,3-dihydro-2,2,4,7-tetramethyl-5-[(2-methyl-2-propenyl) oxy] -1H-indole-1-carbaldehyde (2.38 g, 8.71 mmol) of N, The N-diethylaniline (5 mL) solution was stirred at 200 ° C. for 8 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was allowed to stand overnight, hexane was added, and the crystals were collected by filtration and recrystallized from ethanol-hexane to give the title compound (2.01 g).
Yield 84%.
Melting point 166-168 ° C.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ 1.45, 1.50 (6H, br s), 1.73 (3H, s), 1.95, 2.12 (3H, br s), 2.04 (3H, s), 2.79, 2.84 (2H, br s), 3.32 (2H, s), 4.29 (1H, s), 4.65 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.27, 8.75 (1H, br s).
[0057]
Reference Example 9
N-methyl-N- (4-piperidinyl) -1,3-benzothiazol-2-amine hydrochloride
4- [Methyl [(phenylamino) thioxomethyl] amino] -1-piperidinecarboxylate (4.02 g, 12.5 mmol) in carbon tetrachloride (25 mL) suspension in bromine (2.00 g, 12.5 mmol) tetrachloride A carbon (10 mL) solution was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then heated to reflux for 1 hour. The insoluble material was collected by filtration and washed with hexane. This was dissolved in 48% hydrobromic acid (40 mL) and heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was ice-cooled, neutralized with 25% aqueous ammonia, and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Diisopropyl ether was added to the residue, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in methanol, 10% hydrogen chloride-methanol solution (11 mL) was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from methanol-diisopropyl ether to obtain 2.53 g of the title compound.
Yield 71%.
Melting point 287-289 ° C.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ 1.80-2.00 (2H, m), 2.00-2.29 (2H, m), 2.91-3.26 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.28-3.47 (2H, m), 4.36-4.58 (1H , m), 7.04-7.17 (1H, m), 7.26-7.37 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.11 (2H, br s).
[0058]
Reference Example 10
2,5-dimethoxy-1,4-dimethylbenzene
2,5-dimethyl-1,4-benzoquinone (68.1 g, 0.5 mol) in diethyl ether-THF (1: 1, 800 mL) in 80% sodium hydrosulfite (218 g, 1.0 mol) in water (800 mL) The solution was added and stirred for 30 minutes. The organic layer was separated, washed with saturated brine (800 mL), and dried over anhydrous sodium sulfate. It was subjected to a small amount of silica gel chromatography and eluted with THF. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 68.9 g of a yellow solid. The crystals were dissolved in ethanol (700 mL), dimethyl sulfate (189 mL, 2.0 mol) and 80% sodium hydrosulfite (21.8 g, 0.1 mol) were added, and 28% -sodium methoxide methanol under reflux was added. The solution (482 mL, 2.5 mol) was added dropwise. After completion of the dropwise addition, the mixture was further stirred under reflux for 3 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was poured into ice-cold water (2000 mL) and extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated and washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to a small amount of silica gel chromatography and eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4), and the solvent was evaporated under reduced pressure. Crystallization from hexane gave 54.9 g of the title compound.
Yield 66%.
Melting point 108-110 ° C.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ 2.20 (6H, s), 3.78 (6H, s), 6.65 (2H, s).
[0059]
Reference Example 11
2,5-dimethoxy-3,6-dimethylbenzyl alcohol
To a solution of 2,5-dimethoxy-1,4-dimethylbenzene (33.2 g, 0.2 mol) and dichloromethyl methyl ether (21.7 mL, 0.24 mol) in dichloromethane (800 mL) was added titanium tetrachloride (32.9 mL, 0.3 mol) was added dropwise over 30 minutes. After stirring at the same temperature for 1 hour, the reaction solution was poured into ice water (500 mL). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with dichloromethane (150 mL). The combined organic layers were washed with water, dried over sodium sulfate, subjected to a small amount of silica gel chromatography and eluted with dichloromethane. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was crystallized from hexane to obtain 29.1 g of aldehyde as crude crystals. The obtained crystals were dissolved in ethanol (300 mL), and sodium borohydride (2.72 g, 0.072 mol) was gradually added at 0 ° C. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was cooled to 0 ° C., and excess sodium borohydride was decomposed with concentrated hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in THF and dried over sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from diisopropyl ether-hexane to obtain 23.9 g of the title compound.
Yield 41%.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 2.04 (1H, t, J = 5.8 Hz), 2.23 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.75 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.64 (1H, s).
[0060]
Reference Example 12
(2,5-dimethoxy-3,6-dimethylbenzene) acetonitrile
Phosphorous tribromide (5.7 mL, 0.06 mol) was added dropwise to a solution of 2,5-dimethoxy-3,6-dimethylbenzyl alcohol (23.6 g, 0.12 mol) in THF (250 mL) at 0 ° C. After stirring for 2 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was diluted with ethyl acetate (250 mL) and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 32.4 g of 2,5-dimethoxy-3,6-dimethylbenzyl bromide. The obtained bromo compound was dissolved in acetonitrile (50 mL), added dropwise to a solution of sodium cyanide (7.35 g, 150 mmol) in water (75 mL) and acetonitrile (75 mL), and stirred at room temperature for 3 days. The organic layer was separated, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solution was subjected to a small amount of silica gel chromatography and eluted with ethyl acetate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was suspended in hexane, and the crystals were filtered to obtain 23.5 g of the title compound.
Yield 95%.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 2.23 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.72 (2H, s), 3.75 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.66 (1H, s).
[0061]
Reference Example 13
2,5-dimethoxy-3,6-dimethylbenzeneethanamine
(2,5-Dimethoxy-3,6-dimethylbenzene) acetonitrile (23.4 g, 114 mmol) was dissolved in a saturated ammonia ethanol solution (250 mL), and Raney nickel catalyst (25 g) was added. Reduction was carried out with stirring at 50 ° C. for 3 hours under a hydrogen pressure of 5.5 atm. After filtration of the catalyst, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 22.1 g of the title compound as an oil.
Yield 93%.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 1.44 (2H, br), 2.16 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.83 (4H, m), 3.68 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.55 (1H, s) .
[0062]
Reference Example 14
2,3-Dihydro-4,7-dimethyl-1H-indole-5-ol
To a solution of 2,5-dimethoxy-3,6-dimethylbenzeneethanamine (22.0 g, 105 mmol) in acetonitrile (100 mL), diammonium cerium nitrate (120.9 g, 220 mmol) in acetonitrile (100 mL)-water ( 200 mL) was added dropwise over 30 minutes under ice cooling. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction solution was poured into a mixed solution of sodium bicarbonate (138 g, 1640 mmol) in water (400 mL) and ethyl acetate (400 mL), and stirred at the same temperature for 30 minutes. The insoluble material was removed by filtration, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layers were combined. The combined organic layer was washed with saturated brine, and then treated with an aqueous solution (400 mL) of 80% sodium hydrosulfite (48 g, 220 mmol). The mixture was basified with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, subjected to a small amount of silica gel chromatography, and eluted with ethyl acetate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting oil was crystallized from diethyl ether to give the title compound (14.4 g).
Yield 84%.
Melting point 155-158 ° C.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 2.05 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.94 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.05 (1H, br), 3.53 (2H, t, J = 7.4 Hz), 6.39 (1H , s), 7.40 (1H, br).
[0063]
Reference Example 15
2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,7-dimethyl-1H-indole-1-carbaldehyde
Acetic anhydride (25 mL, 264 mmol) was added to formic acid (75 mL) at room temperature and stirred for 30 minutes. To this solution, 2,3-dihydro-4,7-dimethyl-1H-indole-5-ol (14.4 g, 88 mmol) was added and stirred for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in chloroform methanol solution and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was washed with diisopropyl ether to obtain 6.2 g of the title compound.
Yield 37%.
Melting point: 239-241 ° C.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 2.10 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.97 (2H, t, J = 8.1 Hz), 4.09 (2H, t, J = 8.1 Hz), 6.53 (1H, s), 8.38 (1H , br), 8.85 (1H, s).
[0064]
Reference Example 16
2,3-Dihydro-4,7-dimethyl-5-[(2-methyl-2-propenyl) oxy] -1H-indole-1-carbaldehyde
2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,7-dimethyl-1H-indole-1-carbaldehyde (5.74 g, 30 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (100 mL), and potassium carbonate (8.29 g, 60 mmol), potassium iodide (0.50 g, 3 mmol) and 3-chloro-2-methyl-1-propene (4.41 mL, 45 mmol) were added. The mixture was stirred at 80 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was poured into cold water (300 mL) and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate, 6: 1) to obtain 6.00 g of the title compound.
Yield 82%.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 1.85 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2,99 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.11 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.40 (2H, s), 4.99 (1H, s), 5,11 (1H, s), 6.48 (1H, s), 8.89 (1H, s).
[0065]
Reference Example 17
2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,7-dimethyl-6- (2-methyl-2-propenyl) -1H-indole-1-carbaldehyde
2,3-Dihydro-4,7-dimethyl-5-[(2-methyl-2-propenyl) oxy] -1H-indole-1-carbaldehyde (6.00 g, 24.4 mmol) was converted to N, N-dimethylaniline ( 25 mL) and stirred at 220 ° C. for 7 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was cooled, hexane (50 mL) was added, and the mixture was stirred for 30 min. The precipitated crystals were filtered and washed with hexane to obtain 5.45 g of the title compound.
Yield 91%.
Melting point 132-134 ° C.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 1.82 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.97 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.39 (2H, s), 4.14 (2H, t, J = 7.9 Hz), 4.62 (1H, s), 4.88 (1H, s), 5.00 (1H, s), 8.75 (1H, s).
[0066]
Reference Example 18
2- (tert-butyl) -4-nitroso-5-methylphenol
Concentrated hydrochloric acid (20 mL, 0.24 mol) was added to a water-ethanol solution (300 mL, 2: 1) of 2- (tert-butyl) -5-methylphenol (32.9 g, 0.2 mol). Cooled down. An aqueous solution (40 mL) of sodium nitrite (14.5 g, 0.21 mol) was added dropwise to the solution over 30 minutes, and after completion of the addition, the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with cold water. The obtained crystals were dissolved in ethyl acetate-THF (9: 1) solution, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and a small amount was subjected to silica gel column chromatography and eluted with ethyl acetate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was suspended in hexane, and the crystals were collected by filtration to obtain 31.4 g of the title compound.
Yield 81%.
Melting point 181-182 ° C.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 1.28 (9H, s), 2.17 (3H, d, J = 1.3 Hz), 2.45 (2H, br), 6.18 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.64 (1H, s).
[0067]
Reference Example 19
4-Amino-2- (tert-butyl) -5-methylphenol
Dissolve 2- (tert-butyl) -4-nitroso-5-methylphenol (47.0 g, 243 mmol) in ethanol (500 mL) and slowly add hydrazine hydrate (29.5 mL, 608 mmol) at 0 ° C. It was dripped. After dropping, the mixture was stirred at room temperature for 16 hours, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Water (500 mL) was added to the residue, and the crystals were filtered. The crystals were dissolved in ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and a small amount was subjected to silica gel column chromatography and eluted with ethyl acetate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was suspended in hexane, and the crystals were collected by filtration to give 39.3 g of the title compound.
Yield 90%.
Melting point 191-192 ° C.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 1.37 (9H, s), 2.07 (3H, s), 3.25 (2H, br), 6.52 (1H, s), 6.60 (1H, s), 7.35 (1H, br).
[0068]
Reference Example 20
N- [5- (tert-butyl) -4-hydroxy-2-methylphenyl] formamide
The title compound (35.1 g) was obtained in the same manner as in Reference Example 15 using 4-amino-2- (tert-butyl) -5-methylphenol (39.4 g, 0.22 mol).
Yield 77%.
Melting point 252-256 ° C.
[0069]
Reference Example 21
N- [5- (tert-butyl) 2-methyl-4- (2-methyl-2-propenyloxy) phenyl] formamide
The title compound (25.5 g) was obtained in the same manner as in Reference Example 16 using N- [5- (tert-butyl) -4-hydroxy-2-methylphenyl] formamide (35.2 g, 0.17 mol).
Yield 57%.
Melting point 108-109 ° C.
[0070]
Reference Example 22
N- [5- (tert-butyl) -4-hydroxy-2-methyl-3- (2-methyl-2-propenyl) phenyl] formamide
N- [5- (tert-butyl) -2-methyl-4- (2-methyl-2-propenyloxy) phenyl] formamide (25.4 g, 97.2 mmol) was used in the same manner as in Reference Example 17 This gave 20.9 g of the title compound.
Yield 82%.
Mp 153-154 ° C.
[0071]
Reference Example 23
5-Amino-7- (tert-butyl) -2,3-dihydro-2,2,4-trimethyl-1-benzofuran
Add N- [5- (tert-butyl) -4-hydroxy-2-methyl-3- (2-methyl-2-propenyl) phenyl] formamide (10.45 g, 40 mmol) in methanol (100 mL) to concentrated hydrochloric acid. (40 mL) was added, and the mixture was heated to reflux for 3 hours under an argon atmosphere. After cooling to 0 ° C., the mixture was made weakly basic with 12N sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate, 1: 1) and crystallized from hexane to obtain 6.28 g of the title compound.
Yield 67%.
Melting point 115-116 ° C.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 1.31 (9H, s), 1.44 (6H, s,), 2.02 (3H, s), 2.87 (2H, s), 2.95 (2H, br), 6.47 (1H, s).
[0072]
Reference Example 24
N- [7- (tert-butyl) -2,3-dihydro-2,2,4-trimethyl-1-benzofuran-5-yl] carbamate tert-butyl
5-Amino-7- (tert-butyl) -2,3-dihydro-2,2,4-trimethyl-1-benzofuran (6.30 g, 27 mmol) was dissolved in THF (63 mL) and triethylamine (5.65 mL). , 40.5 mmol). The mixture was cooled to 0 ° C., ditert-butyl dicarbonate (6.48 g, 29.7 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into cold water (100 mL) and extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, subjected to a small amount of silica gel column chromatography and eluted with hexane-ethyl acetate (7: 3). The resulting oily matter was obtained as 7.30 g of the title compound.
Yield 81%.
Melting point 124-126 ° C.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 1.31 (9H, s), 1.45 (6H, s), 1.50 (9H s), 2.07 (3H, s), 2.88 (2H, s), 5.97 (1H, br), 7.06 (1H, s).
[0073]
Reference Example 25
7- (tert-Butyl) -2,3-dihydro-5- (2-methyl-2-propenyl) amino-2,2,4-trimethyl-1-benzofuran
N- [7- (tert-butyl) -2,3-dihydro-2,2,4-trimethyl-1-benzofuran-5-yl] carbamate tert-butyl (7.17 g, 21.5 mmol) was converted to N, N- Sodium hydride (0.62 g, 25.8 mmol) dissolved in dimethylformamide (72 mL) and washed with hexane was carefully added at 0 ° C. After stirring at room temperature for 30 minutes, 3-chloro-2-methyl-1-propene (2.53 ml, 25.8 mmol) and potassium iodide (0.36 g, 2.2 mmol) were added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into cold water (200 mL) and extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate, 4: 1). The obtained oil was dissolved in methanol (85 mL), concentrated hydrochloric acid (8.5 mL) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hr under argon atmosphere. The mixture was cooled to 0 ° C., weakly basic with 3N aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was crystallized from cold hexane to obtain 6.20 g of the title compound.
Yield 100%.
Melting point 164-165 ° C.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 1.32 (9H, s), 1.43 (6H, s), 1.82 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.88 (2H, s), 3.67 (2H, s), 4.90 (1H, s) , 5.01 (1H, s), 6.41 (1H, s).
[0074]
Reference Example 26
1,4-dimethoxy-2,5-dimethyl-3- (2-nitro-1-propenyl) benzene
A mixture of 2,5-dimethoxy-3,6-dimethylbenzaldehyde (4.0 g, 20 mmol), ammonium acetate (1 g, 13 mmol) and nitroethane (25 mL) was heated to reflux for 4 hours. The reaction mixture was diluted with diisopropyl ether, washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-isopropyl ether, 95: 5) and recrystallized from methanol to obtain 5.1 g of the title compound.
Yield 99%.
Melting point 48-49 ° C.
[0075]
Reference Example 27
1- (2,5-Dimethoxy-3,6-dimethylphenyl) -2-propanamine
To a solution of 1,4-dimethoxy-2,5-dimethyl-3- (2-nitro-1-propenyl) benzene (5.0 g, 19.9 mmol) in tetrahydrofuran (100 mL) was added lithium aluminum hydride (4.0 g) under ice-cooling. , 105.4 mmol) was added and the reaction was heated to reflux for 6 hours. Hyflo Supercel (trade name) (5 g) was added to the reaction mixture, and ice-cooled water (1.5 mL) was added dropwise. The obtained mixture was suspended in ethyl acetate, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain 4.2 g of the oily desired product.
Yield 95%.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 1.12 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.50 (2H, br s), 2.15 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 13.2 and 7.6 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 13.2, 5.8 Hz), 3.11 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.56 (1H, s).
[0076]
Reference Example 28
2,3-Dihydro-5-hydroxy-2,4,7-trimethyl-1H-indole
1- (2,5-dimethoxy-3,6-dimethylphenyl) -2-propanamine (2.2 g, 9.4 mmol) was dissolved in acetonitrile (10 mL) and diammonium cerium (IV) nitrate (10.0 g, 18.2 mmol) in acetonitrile (20 mL) and water (20 mL) were added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was diluted with water, neutralized with sodium bicarbonate, and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a solid. This was dissolved in ethyl acetate, mixed with an aqueous sodium hydrosulfite solution, shaken, and the precipitated solid was collected by filtration to give 1.2 g of the title compound.
Yield 68%.
Melting point 196-197 ° C.
[0077]
Reference Example 29
1-acetyl-2,3-dihydro-5-hydroxy-2,4,7-trimethyl-1H-indole
Dissolve 2,3-dihydro-5-hydroxy-2,4,7-trimethyl-1H-indole (1.0 g, 5.7 mmol) in pyridine (2.6 mL) and add acetic anhydride (1.7 mL, 16.6 mmol) to room temperature. For 3 hours. Ice was added to the reaction mixture and the product was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and concentrated, and the residue was dissolved in methanol (30 mL). To this solution was added an aqueous solution (15 mL) of potassium carbonate (1.0 g, 7.2 mmol), and the reaction solution was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid, and the product was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether to obtain 0.89 g of the title compound.
Yield 76%.
Melting point 156-158 ° C.
[0078]
Reference Example 30
1-acetyl-2,3-dihydro-2,4,7-trimethyl-5-[(2-methyl-2-propenyl) oxy] -1H-indole
1-acetyl-2,3-dihydro-5-hydroxy-2,4,7-trimethyl-1H-indole (3.3 g, 16.1 mmol), 3-chloro-2-methyl-1-propene (2.6 g, 28.7 mmol) ) And potassium carbonate (3.5 g, 25.3 mmol) in dimethylformamide (25 mL) were stirred at 80 ° C. for 20 hours under a nitrogen atmosphere. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 3: 1) to obtain 3.8 g of the title compound.
Yield 91%.
Oily substance.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 1.23 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.84 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.21 (6H, s), 2.42 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.25 (1H , dd, J = 15.6, 7.8 Hz), 4.38 (2H, s), 4.60 (1H, m), 4.97 (1H, m), 5.11 (1H, m), 6.51 (1H, s).
[0079]
Reference Example 31
1-acetyl-2,3-dihydro-5-hydroxy-2,4,7-trimethyl-6- (2-methyl-2-propenyl) -1H-indole
1-acetyl-2,3-dihydro-2,4,7-trimethyl-5-[(2-methyl-2-propenyl) oxy] -1H-indole (3.8 g, 14.7 mmol) in N, N-diethylaniline (30 mL) The solution was stirred at 200 ° C. under a nitrogen atmosphere for 2 hours. The reaction mixture was diluted with diethyl ether and washed with 1N hydrochloric acid, water and saturated brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain 3.5 g of the oily title compound.
Yield 92%.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 1.23 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.80 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.11 (6H, s), 2.20 (2H, m), 2.40 (1H, d, J = 15.8 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 15.8, 7.8 Hz), 3.38 (2H, s), 4.60 (1H, m), 4.68 (1H, m), 4.86 (1H, m), 5.07 (1H, s).
[0080]
Reference Example 32
8-Methyl-5- (1-methylethyl) -2-phenyl-4H-1,3,2-benzodioxaborin
Isothymol (46 mL, 0.3 mol), benzeneboric acid (38.4 g, 0.315 mol), paraformaldehyde (purity 75%, 14.4 g, 0.36 mol) are suspended in toluene (500 mL) and propionic acid (2.23 mL, 0.03 mol) was added. While removing the water produced by the Dean Stark trap, the mixture was heated to reflux for 1.5 hours. Paraformaldehyde (purity 75%, 14.4 g, 0.36 mol) was added again, and the mixture was further heated under reflux for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate-hexane, 1: 9) to give 72.1 g of the title compound as an oil.
Yield 90%.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 1.21 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.37 (3H, s), 2.70-2.86 (1H, m), 5.29 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.37-7.53 (3H, m), 7.96-8.01 (2H, m).
[0081]
Reference Example 33
2-Hydroxymethyl-6-methyl-3- (1-methylethyl) phenol
8-Methyl-5- (1-methylethyl) -2-phenyl-4H-1,3,2-benzodioxaborin (72.1 g, 0.27 mol) is dissolved in toluene (500 mL) and diethanolamine (259 mL , 2.7 mol) was added and the mixture was stirred at 100 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was poured into cooled 3N hydrochloric acid (1000 mL), and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate-hexane, 1: 4) to obtain 37.4 g of the title compound as an oil.
Yield 77%.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 1.20 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.21 (3H, s), 2.95-3.13 (1H, m), 4.94 (2H, s), 5.18 (1H, br), 6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.0 Hz).
[0082]
Reference Example 34
3-Methyl-6- (1-methylethyl) -2-methoxybenzyl alcohol
2-hydroxymethyl-6-methyl-3- (1-methylethyl) phenol (37.3 g, 207 mmol) was dissolved in THF (350 mL), and tert-butoxypotassium (22.1 g, 197 mmol) was added. Methyl iodide (19.7 mL, 311 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Water was added to the reaction mixture, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, a small amount was subjected to silica gel chromatography and eluted with ethyl acetate. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from hexane to obtain 21.7 g of the title compound.
Yield 54%.
Melting point 100-101 ° C.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 1.24 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11 (1H, t, J = 6.2 Hz), 2.28 (3H, s), 3.18-3.36 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.78 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.0 Hz).
[0083]
Reference Example 35
3-Methyl-6- (1-methylethyl) -2-methoxybenzyl bromide
3-Methyl-2-methoxy-6- (1-methylethyl) benzyl alcohol (15.9 g, 80 mmol) was dissolved in THF (160 mL) and phosphorous tribromide (3.80 mL, 40 mmol) at 0 ° C. And stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into cold water and extracted with diethyl ether. The extract was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate-hexane, 1: 4) to obtain 21.7 g of the title compound as an oil.
Yield 100%.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 1.26 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.27 (3H, s), 3.18-3.38 (1H, m), 3.88 (3H, s), 4.71 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.0 Hz).
[0084]
Reference Example 36
[3-Methyl-6- (1-methylethyl) -2-methoxybenzene] acetonitrile
3-Methyl-2-methoxy-6- (1-methylethyl) benzyl bromide (21.7 g, 80 mmol) was dissolved in acetonitrile (30 mL), and sodium cyanide (4.90 g, 100 mmol) was dissolved at 0 ° C. The mixture was added to acetonitrile-water (1: 1, 100 mL) and stirred at room temperature for 36 hours. The organic layer was separated, washed with saturated brine, and dried over sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate-hexane, 1: 9) to obtain 14.6 g of the title compound.
Yield 90%.
Melting point 37.5-39 ° C.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 1.26 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.29 (3H, s), 2.99-3.19 (1H, m), 3.78 (2H, s), 3.82 (3H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.0 Hz).
[0085]
Reference Example 37
2- [3-Methyl-6- (1-methylethyl) -2-methoxybenzene] ethanamine
[3-Methyl-2-methoxy-6- (1-methylethyl) benzene] acetonitrile (17.5 g, 86 mmol) was dissolved in ethanol (200 mL), and Raney nickel catalyst (20 g) in a hydrogen atmosphere of 3 atm. Reduced at 60 ° C. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with diethyl ether, washed with saturated brine, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 17.3 g of the title compound as an oil.
Yield 97%.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 1.21 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (2H, br), 2.27 (3H, s), 2.86 (4H, br), 3.01-3.20 (1H, m), 3.73 (3H, s) 6.96 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.0 Hz).
[0086]
Reference Example 38
N- [3-Methyl-6- (1-methylethyl) -2-methoxybenzene] ethyl trifluoroacetamide
2- [3-Methyl-2-methoxy-6- (1-methylethyl) benzene] ethanamine (19.5 g, 94 mmol) and triethylamine (17.0 mL, 122.2 mmol) were dissolved in THF (200 mL) at 0 ° C. Trifluoroacetic anhydride (14.3 mL, 103.4 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, poured into cold water, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate-hexane, 1: 4) to obtain 26.0 g of the title compound.
Yield 91%.
Melting point 100-100.5 ° C.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.28 (3H, s), 2.98 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.00-3.17 (1H, m), 3.44-3.54 (2H, m) , 3.77 (3H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.1 Hz).
[0087]
Reference Example 39
N- [6-Methyl-3- (1-methylethyl) -1,4-benzoquinone-2-yl] ethyl trifluoroacetamide
N- [3-Methyl-2-methoxy-6- (1-methylethyl) benzene] ethyl trifluoroacetamide (26.0 g, 85.7 mmol) was dissolved in acetic acid (130 mL), and chromic anhydride ( 42.9 g, 429 mmol) of an aqueous solution (43 mL) was added. The mixture was stirred at room temperature for 12 hours, diluted with cold water (250 mL), and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, a small amount was subjected to silica gel chromatography and eluted with ethyl acetate. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from hexane to obtain 10.4 g of the title compound.
Yield 40%.
Melting point 94-95 ° C.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 1.31 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.02 (3H, d, J = 1.6 Hz), 2.83 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.93-3.13 (1H, m), 3.46 (2H , q, J = 6.6), 6.50-6.55 (1H, m), 6.82 (1H, br).
[0088]
Reference Example 40
4-methoxy-2,5-dimethylaniline
2,5-dimethylnitrobenzene (46.8 mL, 0.35 mol) was dissolved in sulfuric acid (47.1 mL) / methanol (650 mL), and 5% -iridium carbon (50% -hydrous, 0.35 g) was added. The reaction was performed at 40 ° C. under a hydrogen atmosphere of 5 atm for 3 hours. After cooling, the catalyst was removed, and methanol was distilled off under reduced pressure. The residue was poured into 25% aqueous ammonia under ice cooling and extracted with toluene. The extract was washed with 5% sodium hydrosulfite, dried over sodium sulfate, and purified by a small amount of silica gel column chromatography (toluene-ethyl acetate, 1: 1). The solvent was distilled off under reduced pressure, and crystallization from hexane gave 35.0 g of the title compound.
Yield 66%.
Melting point 75-76 ° C.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 2.15 (6H, s), 3.29 (2H, br), 3.76 (3H, s), 6.51 (1H, s), 6.58 (1H, s).
[0089]
Reference Example 41
4,7-Dimethyl-5-methoxy-3- (methylthio) -1,3-dihydro-2H-indol-2-one (methylthio) chlorinated in a solution of methyl acetate (14.8 mL, 115 mmol) in dichloromethane (400 mL) Sulfuryl (9.64 mL, 120 mmol) was added at −78 ° C., and the mixture was stirred for 15 minutes. Furthermore, a solution of 4-methoxy-2,5-dimethylaniline (15.1 g, 100 mmol) and proton sponge (22.5 g, 105 mmol) in dichloromethane (100 mL) was added dropwise over 1 hour, and at the same temperature for 1 hour. Stir. Triethylamine (15.3 mL, 110 mmol) was added, and the temperature was gradually raised to room temperature. After stirring at room temperature for 1 hour, water was added and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with dichloromethane and water to give the title compound (18.3 g).
Yield 77%.
Melting point 226-227 ° C.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 2.04 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.20 (1H, s), 6.55 (1H, s), 8.40 (1H, brs) .
[0090]
Reference Example 42
4,7-Dimethyl-5-methoxy-1,3-dihydro-2H-indol-2-one
Triphenylphosphine (23.6 g) was added to a solution of 4,7-dimethyl-5-methoxy-3- (methylthio) -1,3-dihydro-2H-indol-2-one (17.8 g, 75 mmol) in dichloromethane (350 mL). , 90 mmol) and toluenesulfonic acid monohydrate (17.1 g, 90 mmol) were added at room temperature and stirred for 3 hours. The reaction solution was poured into cold water, and the precipitated crystals were collected by filtration. Washing with dichloromethane and water gave 12.4 g of the title compound.
Yield 87%.
Melting point 262-263 ° C.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 2.10 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.44 (2H, s), 3.79 (3H, s), 6.52 (1H, s), 8.85 (1H, brs).
[0091]
Reference Example 43
4,7-Dimethyl-5-methoxy-1,2-dihydro-1H-indole
To a solution of 4,7-dimethyl-5-methoxy-1,3-dihydro-2H-indol-2-one (13.4 g, 70 mmol) in THF (134 mL) at 0 ° C., 1M-borane THF complex salt (280 (mL, 280 mmol) was added dropwise, followed by stirring at 60 ° C. for 3 hours. After cooling with ice, water (100 mL) was added dropwise. THF was distilled off under reduced pressure, concentrated hydrochloric acid (100 mL) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hr. The mixture was neutralized with 12N sodium hydroxide under ice cooling and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and purified by a small amount of silica gel column chromatography (ethyl acetate). The solvent was distilled off under reduced pressure, and crystallization from hexane gave 8.18 g of the title compound.
Yield 66%.
Melting point 71-72 ° C.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 2.10 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.97 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.56 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.76 (3H, s), 6.43 (1H , s).
[0092]
Reference Example 44
4,7-Dimethyl-1,2-dihydro-1H-indole-5-ol
4,7-dimethyl-5-methoxy-1,2-dihydro-1H-indole (8.15 g, 46 mmol) was dissolved in acetic acid (92 mL), 48% -hydrobromic acid (46 mL) was added, Stir for 5 hours under reflux. Acetic acid was distilled off under reduced pressure and poured into cold saturated sodium bicarbonate water. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and purified by a small amount of silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate, 1: 1). The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was crystallized from ether to obtain 4.66 g of the title compound.
Yield 62%.
Melting point 153-155 ° C.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 1.65 (1H, br), 2.05 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.97 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.57 (2H, t, J = 8.3 Hz), 6.36 (1H , s).
[0093]
Reference Example 45
1-acetyl-4,7-dimethyl-1,2-dihydro-1H-indole-5-ol
4,7-dimethyl-1,2-dihydro-1H-indole-5-ol (4.57 g, 28 mmol) was added to a solution of 2N sodium hydroxide (50 mL) and THF (50 mL), and then 0 Acetic anhydride (2.91 mL, 30.8 mmol) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was warmed to room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 4 hours, neutralized with 3N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate, 3: 2), the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was crystallized from ether to give 1.35 g of the title compound.
Yield 23%.
Melting point 159-160 ° C.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 2.11 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.24 (3H, brs), 2.91 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.07 (2H, br), 5.11 (1H, s), 6.45 (1H, s).
[0094]
Reference Example 46
1-acetyl-4,7-dimethyl-5-[[2-methyl-3- (4-methylphenyl) -2-propenyl] oxy] -1,2-dihydro-1H-indole
Potassium carbonate (1.91 g, 8.5 mmol) and 3 in a solution of 1-acetyl-4,7-dimethyl-1,2-dihydro-1H-indole-5-ol (1.33 g, 6.5 mmol) in dimethylformamide (6.7 mL) -Chloro-2-methyl-1- (4-methylphenyl) -1-propene (1.52 g, 8.45 mmol) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 5 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was poured into cold water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate, 1: 1), the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was crystallized from hexane to obtain 1.78 g of the title compound.
Yield 79%.
Melting point 132-134 ° C.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 1.54 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.24 (6H, brs), 2,36 (3H, s), 2.93 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.08 (2H, br) , 4.52 (2H, s), 6.57 (1H, s), 6.61 (1H, brs), 7.15, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[0095]
Example 1
3,5,6,7-tetrahydro-2,2,4,8-tetramethyl-2H-furo [2,3-f] indole
2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,7-dimethyl-6- (2-methyl-2-propenyl) -1H-indole-1-carbaldehyde (491 mg, 2.0 mmol) in methanol (6 mL) Dissolved, concentrated hydrochloric acid (6 mL) was added, and the mixture was stirred for 3 hours with heating under reflux. The reaction solution was cooled to 0 ° C., made weakly basic with 12N aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate, 2: 1) and crystallized from hexane to obtain 330 mg of the title compound.
Yield 76%.
Melting point 105-107 ° C.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 1.45 (6H, s), 2.01 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.45 (1H, br), 2.89 (2H, s), 2.93 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.55 (2H, t, J = 8.3 Hz).
[0096]
Example 2
5-acetyl- (2,2,4,6,8-pentamethyl-3,5,6,7-tetrahydro-2H-furo- [2,3-f] indole
1-acetyl-2,3-dihydro-5-hydroxy-2,4,7-trimethyl-6- (2-methyl-2-propenyl) -1H-indole (3.5 g, 13.5 mmol) in methanol (30 mL) Concentrated hydrochloric acid (10 mL) was added to the solution, and the mixture was heated to reflux for 30 minutes under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with water and the product was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether to obtain 2.6 g of the title compound.
Yield 74%.
Melting point 154-155 ° C.
[0097]
Example 3
2,2,4,6,8-Pentamethyl-3,5,6,7-tetrahydro-2H-furo- [2,3-f] indole
5-acetyl- (2,2,4,6,8-pentamethyl-2,3,6,7-tetrahydro-5H-furo- [2,3-f] indole (0.5 g, 1.9 mmol) in ethanol (6 5N hydrochloric acid (6 mL) was added to the solution, and the mixture was heated in an autoclave for 1 hour at 200 ° C. After cooling, the reaction mixture was diluted with water, and the product was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from hexane-isopropyl ether to obtain 0.36 g of the title compound.
Yield 81%.
Melting point 87-88 ° C.
[0098]
Example 4
8-tert-Butyl-3,5,6,7-tetrahydro-2,2,4,6,6-pentamethyl-2H-furo [2,3-f] indole hydrochloride
7-tert-butyl-5- (2-methyl-2-propenyl) amino-2,2,4-trimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran (5.75 g, 20 mmol) in xylene (60 mL) After dissolution, zinc chloride (6.82 g, 50 mmol) was added, and the mixture was heated to reflux for 32 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was cooled, saturated aqueous sodium acetate solution (100 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate, 4: 1), and the obtained oil was treated with 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution and crystallized from ethyl acetate to give the title compound 2.56 got g.
Yield 40%.
Melting point 293-296 ° C.
The NMR data for the free base is given below.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 1.30 (6H, s), 1.39 (9H, s), 1.42 (6H, s), 1.95 (3H, s), 2.52 (1H, br), 2.81 (2H, s), 3.08 (2H, s) .
[0099]
Example 5
3,5,6,7-Tetrahydro-2-hydroxymethyl-2,4,8-trimethyl-2H-furo [2,3-f] indole-5-carbaldehyde
Saturation of 2,3-dihydro-5-hydroxy-4,7-dimethyl-6- (2-methyl-2-propenyl) -1H-indole-1-carbaldehyde (491 mg, 2.0 mmol) in dichloromethane (5 mL) M-Chloroperbenzoic acid (863 mg, 5 mmol) was added to a sodium hydrogen carbonate (2.5 mL) solution under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Dichloromethane was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate (10 mL) and triethylamine (2 mL) were added to the residue, followed by washing with water. Add 10% aqueous sodium hydrosulfite solution (10 mL) to the organic layer, shake, separate the organic layer, wash with saturated aqueous sodium bicarbonate and brine, dry over sodium sulfate, and remove the solvent under reduced pressure. Was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate, 1: 2) and crystallized from hexane to obtain 91 mg of the title compound.
Yield 17%.
Melting point 163-165 ° C.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 1.44 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.80-2.96 (3H, m), 3.22 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.65 (2H, dd, J = 11.7, 20.5 Hz), 4.11 (2H, t, J = 8.1 Hz), 8.81 (1H, s).
[0100]
Example 6
8-tert-Butyl-5- (4-fluorobenzoyl) -3,5,6,7-tetrahydro-2,2,4,6,6-pentamethyl-2H-furo [2,3-f] indole
8-tert-butyl-3,5,6,7-tetrahydro-2,2,4,6,6-pentamethyl-2H-furo [2,3-f] indole hydrochloride (715.8 mg, 2.21 mmol) in THF (20 mL), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. After extraction with isopropyl ether, it was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in THF (20 mL), triethylamine (0.35 mL, 2.51 mmol) and p-fluorobenzoyl chloride (371.8 mg, 2.34 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate, 10: 1) to give the title compound (417 mg) as an amorphous powder. Yield 46%.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 1.30-1.50 (24H, m), 2.73 (2H, s), 3.17 (2H, s), 6.97-7.06 (2H, m), 7.55-7.61 (2H, m).
[0101]
Example 7
3,5,6,7-Tetrahydro-2- (iodomethyl) -2,4,8-trimethyl-2H-furo [2,3-f] indole-5-carbaldehyde
2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,7-dimethyl-6- (2-methyl-2-propenyl) -1H-indole-1-carbaldehyde (4.17 g, 17.0 mmol) was added to methanol-THF solution (34 (1 mL), calcium carbonate (2.21 g, 22.1 mmol) was added, and then benzyltrimethylammonium dichloroiodate (6.51 g, 18.7 mmol) was added. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. To the residue was added 10% aqueous sodium thiosulfate solution (50 mL), and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to give 5.52 g of the title compound.
Yield 88%.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 1.67 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.93 (2H, t, J = 8.1 Hz), 2.99 (1H, d, J = 15.8 Hz), 3.26 (1H , d, J = 15.8 Hz), 3.43 (2H, s), 4.12 (2H, t, J = 8.1 Hz), 8.83 (1H, s).
[0102]
Example 8
3,5,6,7-tetrahydro-2- (iodomethyl) -2,4,8-trimethyl-2H-furo [2,3-f] indole
3,5,6,7-tetrahydro-2- (iodomethyl) -2,4,8-trimethyl-2H-furo [2,3-f] indole-5-carbaldehyde (3.71 g, 10 mmol) in methanol ( 37 mL), concentrated hydrochloric acid (5 mL) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours under an argon atmosphere. The mixture was cooled to 0 ° C., made weakly basic with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, diluted with water, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, subjected to a small amount of silica gel column chromatography and eluted with ethyl acetate. The obtained oil was crystallized from hexane to obtain 3.37 g of the title compound.
Yield 98%.
Melting point 90-91 ° C.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 1.65 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.82 (1H, br), 2.88-3.00 (3H, m), 3.19 (1H, d, J = 15.7 Hz) , 3.41 (2H, s), 3.55 (2H, t, J = 8.3 Hz).
[0103]
Example 9
3,5,6,7-Tetrahydro-2,4,8-trimethyl-2-[(piperidino) methyl] -2H-furo [2,3-f] indole dihydrochloride
3,5,6,7-Tetrahydro-2- (iodomethyl) -2,4,8-trimethyl-2H-furo [2,3-f] indole-5-carbaldehyde (371 mg, 1.0 mmol) in toluene Piperidine (1.48 mL, 15 mmol) was added to (5 mL), and heated to 220 ° C. for 15 hours in argon in a stainless steel sealed tube. The reaction solution was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, and washed with water. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by basic silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate, 1: 2), and the resulting oil was treated with 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution and crystallized from ethyl acetate-ethanol. This gave 276 mg of the title compound.
Yield 69%.
Melting point: 235-240 ° C.
The NMR data for the free base is given below.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 1.32-1.58 (9H, m), 2.01 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.35-2.62 (6H, m), 2.74 (1H, d, J = 15.4 Hz), 2.93 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.05 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.55 (2H, t, J = 8.2 Hz).
[0104]
Example 10
3,5,6,7-Tetrahydro-2,4,8-trimethyl-2-[(4-phenylpiperidino) methyl] -2H-furo [2,3-f] indole-5-carbaldehyde hydrochloride
3,5,6,7-tetrahydro-2- (iodomethyl) -2,4,8-trimethyl-2H-furo [2,3-f] indole-5-carbaldehyde (371 mg, 1.0 mmol) of N, To the N-dimethylacetamide (5 mL) solution, 4-phenylpiperidine (484 mg, 3.0 mmol) and potassium carbonate (415 mg, 3.0 mmol) were added, and the mixture was stirred at 170 ° C. for 5 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed 3 times with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate, 1: 1). The obtained oil was treated with 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution and crystallized from ethyl acetate-ethanol to give the title compound (477 mg) as an amorphous powder.
Yield 72%.
Melting point 199-202 ° C.
The NMR data for the free base is given below.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 1.47 (3H, s), 1.65-1.85 (4H, m), 2.06 (3H, s), 2.16-2.57 (6H, m), 2.59 (2H, s), 2.79-3.09 (4H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 4.05-4.18 (2H, m), 7.15-7.34 (5H, m), 8.85 (1H, s).
[0105]
Example 11
3,5,6,7-Tetrahydro-2,4,8-trimethyl-2-[(4-phenylpiperidino) methyl] -2H-furo [2,3-f] indole
3,5,6,7-Tetrahydro-2,4,8-trimethyl-2-[(4-phenylpiperidino) methyl] -2H-furo [2,3-f] indole-5-carbaldehyde hydrochloride (309 mg, 0.7 mmol) was dissolved in methanol (5 mL), concentrated hydrochloric acid (1 mL) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hr under an argon atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, made weakly basic with 12N aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained oil was crystallized from hexane to obtain 203 mg of the title compound.
Yield 77%.
Melting point 134-136 ° C.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 1.46 (3H, s), 1.71-1.88 (4H, m), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.20-2.48 (3H, m), 2.56 (2H, dd, J = 13.8 , 19.5 Hz), 2.78 (1H, d, J = 15.4 Hz), 2.87-3.98 (3H, m), 3.08 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.16-3.28 (1H, m), 3.56 (2H , t, J = 16.6 Hz), 7.13-7.33 (5H, m).
[0106]
Example 12
2,3,6,7-Tetrahydro-2- (iodomethyl) -2,4,6,6,8-pentamethyl-5H-furo [2,3-f] indole-5-carbaldehyde
2,3-Dihydro-5-hydroxy-2,2,4,7-tetramethyl-6- (2-methyl-2-propenyl) -1H-indole-1-carbaldehyde (1.90 g, 6.95 mmol) in dichloromethane To a solution of (20 mL) and methanol (10 mL) were added calcium carbonate (0.90 g, 9.0 mmol) and benzyltrimethylammonium dichloroiodate (2.66 g, 7.64 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. To the residue was added 5% aqueous sodium hydrogen sulfite solution (15 mL), and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 2.40 g of the title compound.
Yield 86%.
Melting point 124-126 ° C.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 1.53, 1.57 (3H, s), 1.63, 1.64 (3H, s), 1.67 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.14, 2.25 (3H, s), 2.78, 2.84 (2H, s ), 2.99 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.26 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.43 (2H, s), 8.32, 8.96 (1H, s).
[0107]
Example 13
3,5,6,7-Tetrahydro-2- (iodomethyl) -2,4,6,6,8-pentamethyl-2H-furo [2,3-f] indole
2,3,6,7-Tetrahydro-2- (iodomethyl) -2,4,6,6,8-pentamethyl-5H-furo [2,3-f] indole-5-carbaldehyde (2.42 g, 6.06 mmol Concentrated hydrochloric acid (3 mL) was added to a methanol (10 mL) solution, and the mixture was heated to reflux for 2.5 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was neutralized by dropwise addition to a water-ethyl acetate mixture of sodium hydrogen carbonate (3.7 g, 44 mmol), and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give 2.20 g of the title compound.
Yield 98%. The analytical sample was recrystallized from hexane.
Melting point 100-104 ° C.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 1.33 (6H, s), 1.64 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.10-2.60 (1H, br), 2.76 (2H, s), 2.92 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.18 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.41 (2H, s).
[0108]
Example 14
3,5,6,7-Tetrahydro-2,4,6,6,8-pentamethyl-2-[(4-phenylpiperidino) methyl] -2H-furo [2,3-f] indole
3,5,6,7-tetrahydro-2- (iodomethyl) -2,4,6,6,8-pentamethyl-2H-furo [2,3-f] indole (1.11 g, 2.99 mmol), 4-phenyl A suspension of piperidine (723 mg, 4.48 mmol) and potassium carbonate (826 mg, 5.98 mmol) in N, N-dimethylacetamide (6 mL) was stirred at 180 ° C. for 3 hours under a nitrogen atmosphere. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, treated with activated carbon, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 744 mg of the title compound.
Yield 62%.
Melting point 139-141 ° C.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 1.33 (6H, s), 1.46 (3H, s), 1.60-1.87 (4H, m), 1.99 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.10-2.50 (3H, m), 2.51 ( 1H, d, J = 13.7 Hz), 2.61 (1H, d, J = 13.7 Hz), 2.72-2.84 (1H, m), 2.76 (2H, s), 2.93-3.05 (1H, m), 3.05 (1H , d, J = 15.0 Hz), 3.15-3.28 (1H, m), 7.13-7.37 (5H, m).
[0109]
Example 15
3,5,6,7-Tetrahydro-2,4,8-trimethyl-2-[(3-phenylpiperidino) methyl] -2H-furo [2,3-f] indole dihydrochloride
In the same manner as in Example 10, 3,5,6,7-tetrahydro-2- (iodomethyl) -2,4,8-trimethyl-2H-furo [2,3-f] indole (343 mg, 1.0 mmol) and 3-phenylpiperidine (322 mg, 2.0 mmol) gave 196 mg of the title compound as an amorphous powder.
Yield 44%.
The NMR data for the free base is given below.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 1.44-1.46 (3H, m), 1.60-1.78 (2H, m), 1.82-1.93 (1H, m), 2.01 (6H, s), 2.15-2.40 (4H, m), 2.45-2.62 (2H , m), 2.73-3.25 (6H, m), 3.55 (2H, dt, J = 2.3, 8.3 Hz), 7.10-7.32 (5H, m).
[0110]
Example 16
3,5,6,7-tetrahydro-2,4,6,6,8-pentamethyl-2- (1,2,4,5-tetrahydro-3H-benzazepin-3-ylmethyl) -2H-furo [2, 3-f] indole hydrochloride
3,5,6,7-tetrahydro-2- (iodomethyl) -2,4,6,6,8-pentamethyl-2H-furo [2,3-f] indole (520 mg, 1.40 mmol), 2,3 , 4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepine (309 mg, 2.10 mmol) and potassium carbonate (387 mg, 2.80 mmol) in N, N-dimethylacetamide (3 mL) suspension at 180 ° C under nitrogen atmosphere Stir for 3.5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to basic silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate, 5: 1) to give an oil. This was dissolved in methanol, 10% hydrogen chloride-methanol solution (1.5 mL) was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from methanol-diisopropyl ether to give 269 mg of the title compound.
Yield 45%.
Melting point 141-145 ° C.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ 1.33 (6H, br s), 1.60 (3H, s), 1.98 (6H, s), 2.53-3.84 (14H, m), 6.93-7.33 (4H, m).
[0111]
Example 17
3,5,6,7-Tetrahydro-2,4,8-trimethyl-2-[[4- (diphenylmethylamino) piperidino] methyl] -2H-furo [2,3-f] indole-5-carbaldehyde
In the same manner as in Example 10, 3,5,6,7-tetrahydro-2- (iodomethyl) -2,4,8-trimethyl-2H-furo [2,3-f] indole-5-carbaldehyde The title compound (679 mg) was obtained as an amorphous powder from (371 mg, 1.0 mmol) and N- (diphenylmethyl) -4-piperidinamine (799 mg, 3.0 mmol).
Yield 89%.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 1.35-1.60 (5H, m), 1.66-1.93 (2H, m), 2.03 (3H, s), 2.05-2.22 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.29-2.46 (1H, m ), 2.49 (2H, s), 2.73-3.00 (5H, m), 3.15 (1H, d, J = 15.4 Hz), 4.11 (2H, t, J = 8.7 Hz), 5.00 (1H, s), 7.15 -7.37 (10H, m), 8.83 (1H, s).
[0112]
Example 18
N- (diphenylmethyl) -1-[(3,5,6,7-tetrahydro-2,4,8-trimethyl-2H-furo [2,3-f] indol-2-yl) methyl] -4- Piperidineamine trihydrochloride
In the same manner as in Example 11, 3,5,6,7-tetrahydro-2,4,8-trimethyl-2-[[4- (diphenylmethylamino) piperidino] methyl] -2H-furo [2, The title compound (487 mg) was obtained as an amorphous powder from 3-f] indole-5-carbaldehyde (510 mg, 1.0 mmol).
Yield 75%.
The NMR data for the free base is given below.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 1.28-1.46 (5H, m), 1.76-1.97 (4H, m), 2.00 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.05-2.19 (2H, m), 2.28-2.55 (3H, m ), 2.69-3.07 (6H, m), 3.54 (2H, t, J = 8.2 Hz), 5.01 (1H, s), 7.15-7 39 (10H, m).
[0113]
Example 19
N- (Diphenylmethyl) -1-[(3,5,6,7-tetrahydro-2,4,6,6,8-pentamethyl-2H-furo [2,3-f] indol-2-yl) methyl ] -4-Piperidinamine hydrochloride
Using a method similar to Example 10, 3,5,6,7-tetrahydro-2- (iodomethyl) -2,4,6,6,8-pentamethyl-2H-furo [2,3-f] indole and Synthesized from N- (diphenylmethyl) -4-piperidineamine.
Yield 92%. Amorphous.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ 1.07-2.26 (4H, m), 1.24 (6H, s), 1.32 (3H, s), 1.88 (3H, s), 1.91 (3H, s), 2.37-3.60 (9H, m), 2.62 ( 2H, s), 5.35-5.77 (1H, br), 7.10-7.54 (6H, m), 7.54-7.90 (4H, m).
[0114]
Example 20
3,5,6,7-tetrahydro-2,4,8-trimethyl-2-[[4- [3- (diphenylmethyloxy) propyl] piperidino] methyl] -2H-furo [2,3-f] indole Dihydrochloride
In the same manner as in Example 10, 3,5,6,7-tetrahydro-2- (iodomethyl) -2,4,8-trimethyl-2H-furo [2,3-f] indole (343 mg, 1.0 mmol) and 4- [3- (diphenylmethyloxy) propyl] piperidine (619 mg, 2.0 mmol) gave 338 mg of the title compound as an amorphous powder.
Yield 57%.
The NMR data for the free base is given below.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 1.08-1.37 (4H, m), 1.42 (3H, m), 1.52-1.75 (4H, m), 2.01 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.06-2.19 (2H, m), 2.40 (1H, br), 2.50 (2H, dd, J = 13.8, 18.8 Hz), 2.71-3.08 (6H, m), 3.42 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.54 (2H, t, J = 8.4 Hz), 5.32 (1H, s), 7.17-7.37 (10H, s).
[0115]
Example 21
N-methyl-N- [1-[(3,5,6,7-tetrahydro-2,4,6,6,8-pentamethyl-2H-furo [2,3-f] indol-2-yl) methyl ] -4-Piperidinyl] -1,3-benzothiazol-2-amine
3,5,6,7-tetrahydro-2- (iodomethyl) -2,4,6,6,8-pentamethyl-2H-furo [2,3-f] indole (372 mg, 1.00 mmol), N-methyl -N- (4-piperidinyl) -1,3-benzothiazol-2-amine hydrochloride (427 mg, 1.50 mmol) and potassium carbonate (485 mg, 3.51 mmol) in N, N-dimethylacetamide (2 mL) The suspension was stirred at 180 ° C. for 4.5 hours under a nitrogen atmosphere. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to basic silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate, 5: 1) and crystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 231 mg of the title compound.
Yield 47%.
Melting point 147-150 ° C.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 1.33 (3H, s), 1.34 (3H, s), 1.45 (3H, s), 1.62-1.95 (4H, m), 1.99 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.25-2.44 ( 2H, m), 2.50 (1H, d, J = 13.9 Hz), 2.60 (1H, d, J = 13.9 Hz), 2.70-2.84 (1H, m), 2.76 (2H, s), 2.94-3.10 (2H , m), 3.06 (3H, s), 3.15-3.30 (1H, m), 3.83-4.04 (1H, m), 7.03 (1H, td, J = 7.5, 1.1 Hz), 7.21-7.32 (1H, m ), 7.55 (2H, t, J = 7.7 Hz).
[0116]
Example 22
3,5,6,7-tetrahydro-2,2,4,8-tetramethyl-3- (4-methylphenyl) -2H-furo [2,3-f] indole
1-acetyl-4,7-dimethyl-5-[[2-methyl-3- (4-methylphenyl) -2-propenyl] oxy] -1,2-dihydro-1H-indole (1.74 g, 5.0 mmol) A solution of N, N-didiethylaniline (5.2 mL) was stirred at 220 ° C. for 5 hours under an argon atmosphere. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with ethyl acetate and washed with 1N hydrochloric acid. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate, 1: 1). Isobutyl alcohol (5 mL) and concentrated hydrochloric acid (5 mL) were added to the obtained oil, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 3 hours under an argon atmosphere. The mixture was cooled to 0 ° C., neutralized with 12N sodium hydroxide, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate, 2: 1), the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was crystallized from hexane to obtain 0.49 g of the title compound.
Yield 35%.
Melting point 135-136 ° C.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ 1.00 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.70 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.98 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.25 (1H, br), 3.56 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.05 (1H, s), 6.85 (2H, br), 7.04 (2H, d, J = 7.6 Hz).
[0117]
The structural formulas of the compounds obtained in Examples 1 to 22 are shown in [Table 1].
[Table 1]

[0118]
Formulation Example 1
(1) Example compound 11 10.0 g
(2) Lactose 60.0g
(3) Cornstarch 35.0g
(4) Gelatin 3.0g
(5) Magnesium stearate 2.0g
A mixture of 10.0 g of compound, 60.0 g of lactose and 35.0 g of corn starch was granulated through a 1 mm mesh sieve using 30 mL of a 10% by weight aqueous gelatin solution (3.0 g as gelatin), dried at 40 ° C. and sieved again. I had. The obtained granules were mixed with 2.0 g of magnesium stearate and compressed. The obtained center tablet was coated with a sugar coating with an aqueous suspension of sucrose, titanium dioxide, talc and gum arabic. The coated tablets are polished with beeswax to obtain 1000 coated tablets.
[0119]
Formulation Example 2
(1) Example compound 11 10.0 g
(2) Lactose 70.0g
(3) Cornstarch 50.0g
(4) 7.0g soluble starch
(5) Magnesium stearate 3.0 g
10.0 g of compound and 3.0 g of magnesium stearate were granulated with 70 mL of an aqueous solution of soluble starch (7.0 g as soluble starch), then dried and mixed with 70.0 g of lactose and 50.0 g of corn starch. Compress the mixture to obtain 1000 tablets.
[0120]
Formulation Example 3
(1) Example compound 11 1.0 g
(2) Lactose 60.0g
(3) Cornstarch 35.0g
(4) Gelatin 3.0g
(5) Magnesium stearate 2.0g
A mixture of 1.0 g of compound, 60.0 g of lactose and 35.0 g of corn starch was granulated through a 1 mm mesh sieve using 30 mL of 10% by weight aqueous gelatin solution (3.0 g as gelatin), dried at 40 ° C. and sieved again. I had. The obtained granules were mixed with 2.0 g of magnesium stearate and compressed. The obtained center tablet was coated with a sugar coating with an aqueous suspension of sucrose, titanium dioxide, talc and gum arabic. The coated tablets are polished with beeswax to obtain 1000 coated tablets.
[0121]
Experimental example
Inhibition of lipid peroxide formation by oral administration of rat brain homogenate and mice
Quantification of lipid peroxide produced in brain homogenate was performed according to the method of Stocks et al. (Clin. Mol. Med. 47-215 (1974)). The animals were 10-13 weeks old Jcl: Wistar male rat brain. The rat cerebral cortex was removed by decapitation, homogenized (Nisson Microhomogenizer, S-310E) in ice-cold phosphate buffered saline (50 mM pH 7.4), and centrifuged at 10,000 g for 10 minutes. (Hitachi CF15D type, RT15A6 angle rotor), the supernatant was used for the experiment. Dilute the supernatant with 3 volumes of the same buffer, and add 1 mL of the test drug dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) to a final concentration of 0.0125, 0.025, 0.05, 0.10, 0.20, 0.40, 0.80, 1.60 μM. 10 μL was added and incubated at 37 ° C. for 30 minutes. The reaction was stopped by adding 200 μL of 35% perchloric acid and centrifuged at 13,000 g for 10 minutes. To 1 mL of this supernatant, 0.5 mL of 2-thiobarbituric acid (500 mg / 100 mL) dissolved in 50% acetic acid was added, heated at the boiling temperature at 95 ° C. for 15 minutes, and then quantified by absorbance at 532 nm. Determine the inhibition rate from the amount of lipid peroxide produced at each concentration of the compound and the amount of lipid peroxide produced in the DMSO-added group, and then calculate the IC of the compound from the inhibition rate. ₅₀ The value was determined.
The results are shown in [Table 2].
[Table 2]

From the above results, it can be seen that compound (I) has an excellent lipid peroxide production inhibitory action.
[0122]
【The invention's effect】
The compound (I) or (I ′) of the present invention has an excellent lipid peroxide production inhibitory action and is useful as a lipid peroxide production inhibitor.

Claims (4)

formula

Wherein the R ¹ is C _1-6 alkyl, R ² is a halogen atom, hydroxy or a C _1-6 alkyl optionally substituted in good cyclic amino group optionally having a substituent, R ³ Is a hydrogen atom or an optionally substituted phenyl group, R ⁴ and R ⁵ are each C _1-6 alkyl, and the A ring is further non-aromatic optionally substituted with C _1-6 alkyl In the 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle, R represents a hydrogen atom or an acyl group . Or a salt thereof. R ¹ is in the C _1-6 alkyl, R ² is a halogen atom, hydroxy or substituted with also a C _1-6 alkyl optionally substituted cyclic amino group, R ³ is a hydrogen atom or Non-aromatic 5-membered nitrogen-containing optionally substituted phenyl group, wherein R ⁴ and R ⁵ are each C _1-6 alkyl , and ring A may be further substituted with C _1-6 alkyl a compound according to claim 1 wherein the heterocyclic ring. formula

Wherein the R ¹ is C _1-6 alkyl, R ² is a halogen atom, hydroxy or a C _1-6 alkyl optionally substituted in good cyclic amino group optionally having a substituent, R ³ Is a hydrogen atom or an optionally substituted phenyl group, R ⁴ and R ⁵ are each C _1-6 alkyl, and the A ring is further non-aromatic optionally substituted with C _1-6 alkyl In the 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle, R represents a hydrogen atom or an acyl group . ] A compound represented by or a pharmaceutical composition characterized by containing a salt thereof. formula

Wherein the R ¹ is C _1-6 alkyl, R ² is a halogen atom, hydroxy or a C _1-6 alkyl optionally substituted in good cyclic amino group optionally having a substituent, R ³ Is a hydrogen atom or an optionally substituted phenyl group, R ⁴ and R ⁵ are each C _1-6 alkyl, and the A ring is further non-aromatic optionally substituted with C _1-6 alkyl In the 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle, R represents a hydrogen atom or an acyl group . Compound or lipid peroxide formation inhibitory agent characterized by containing a salt thereof].