JP4681097B2 - Method for producing indole derivatives - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明はインドール誘導体の新規な製造法に関するものである。
【発明が属する技術分野】
インドール誘導体は医農薬の中間体として極めて重要な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
４位置換インドール類は、医薬、農薬、電子材料等の原料として重要である。この化合物の製造法としては、▲１▼３位置換アニリンから合成された３位置換フェニルヒドラジンを経てＦｉｓｃｈｅｒ反応によりインドール環を形成し、次いで脱炭酸反応を行なう方法｛Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３０，３４５７（１９６５）｝や▲２▼２位置換−６−ニトロトルエンを原料としスチレン誘導体を経てＴｉＣｌ３を触媒として閉環する方法｛Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２９（３），７２６，（１９８１）｝、▲３▼またはＰｄやＮｉ触媒を使用して還元閉環を行なう方法（ＵＳ ３９７６６３９）▲４▼同じく２位置換−６−ニトロトルエンを原料としてフェニルエタノール誘導体、インドリンを経てインドールを得る方法｛Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．，２５（２），３６１，（１９８８）｝、▲５▼２−アミノー６位置換トルエンを原料としてイミデート誘導体を経てインドール環へ閉環する方法｛Ｏｒｇｎｉｃ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，６５，１４６（１９８７）｝、▲６▼ｏ−ニトロフェニルピルビン酸エステル誘導体を経てインドール環へ閉環するライサート法｛Ｂｅｒ．，３０，１０３０、（１８９７）｝などが知られている。
【０００３】
しかしながら、これら従来の方法においては原料および反応率、反応操作において次の欠点が挙げられる。
▲１▼の方法ではＦｉｓｃｈｅｒ反応による閉環の際の位置選択性が低く、収率が低いという大きな問題がある。▲２▼の方法では触媒として用いるＴｉＣｌ３は空気または水分との接触により発火する恐れがある等の危険性を有し取り扱いが困難で、且つ低収率であるため工業的製造法としては好ましくない。
▲３▼の方法では高価な貴金属触媒の使用およびその処理に問題が残る。
▲４▼の方法で使用するパラホルムアルデヒドは劇物、劇薬で有害性があり、大量使用は好ましくない。
▲５▼の方法は反応操作が煩雑であり、反応、品質の再現性を得ることが難しく、▲６▼の方法はｏ−ニトロフェニルピルビン酸エステル誘導体の合成が容易ではなく、また、還元閉環、加水分解さらに脱炭酸と工程が長いことが問題である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者はかかる課題を解決すべく鋭意研究を行なった結果、２−アミノ−６位置換トルエンを原料に、このアミノ基を一旦アシル化剤でアシル化した後に、これを有機溶媒中でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジアルキルアセタール類と有機２級アミンの存在下（または非存在下）反応する事により、アシル化、閉環の単純な反応の二工程で、面倒な廃棄物の放出もなく、しかも好収率でほぼ定量的にインドール誘導体が生成することを見い出し、本発明に至った。
【０００５】
すなわち、本発明の方法は、一般式（１）
【化１】
ニトロ基、シアノ基、Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキル基、Ｃ２−Ｃ６置換又は無置換アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６置換又は無置換アルキニル基、置換又は無置換アリール基、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、置換又は無置換アリールオキシ基、ホルミル基、ハロゲン、モノ―もしくはジ―（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）置換アミノ基、ヒドロキシ基、モノ―もしくはジ―（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）置換アミド基、Ｎ−置換もしくは無置換（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）カルバモイル基、無置換もしくはモノ―もしくはジ―もしくはトリ（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）置換ウレイド基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）カルボニル基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）オキシカルボニル基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）オキシスルホニル基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）チオカルボニル基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）オキシチオカルボニル基、チオール基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）チオ基、無置換もしくはモノ―Ｎ置換（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）スルファモイル基無置換又はモノ―もしくはジ―Ｎ置換（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルもしくは置換又は無置換アリール）スルホンアミド基、無置換又はモノ―もしくはジ―Ｎ置換（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルもしくは置換又は無置換アリール）オキシスルホニルアミノ基、無置換又はモノ―もしくはジ―Ｎ置換（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルもしくは置換又は無置換アリール）オキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）オキシカルボキシル基、Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）オキシスルホキシル基、Ｃ３―Ｃ６置換又は無置換シクロアルキル基、置換又は無置換アラルキル基、Ｏ原子又はＳ原子あるいはＮ原子を少なくとも１個含む５員もしくは６員置換又は無置換複素芳香環Ｏ原子又はＳ原子あるいはＮ原子を少なくとも１個含む５員もしくは６員置換又は無置換複素飽和環を表す。
式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ同一または異なって、
水素原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキル基、Ｃ２−Ｃ６置換又は無置換アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６置換又は無置換アルキニル基、置換又は無置換アリール基、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、置換又は無置換アリールオキシ基、ホルミル基、ハロゲン、モノ―もしくはジ―（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）置換アミノ基、ヒドロキシ基、モノ―もしくはジ―（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）置換アミド基、Ｎ−置換もしくは無置換（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）カルバモイル基、無置換もしくはモノ―もしくはジ―もしくはトリ（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）置換ウレイド基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）カルボニル基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）オキシカルボニル基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）オキシスルホニル基（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）チオカルボニル基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）オキシチオカルボニル基、チオール基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）チオ基、無置換もしくはモノ―Ｎ置換（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）スルファモイル基、無置換又はモノ―もしくはジ―Ｎ置換（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルもしくは置換又は無置換アリール）スルホンアミド基、無置換又はモノ―もしくはジ―Ｎ置換（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルもしくは置換又は無置換アリール）オキシスルホニルアミノ基、無置換又はモノ―もしくはジ―Ｎ置換（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルもしくは置換又は無置換アリール）オキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）オキシカルボキシル基、Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）オキシスルホキシル基、Ｃ３―Ｃ６置換又は無置換シクロアルキル基、置換又は無置換アラルキル基、Ｏ原子又はＳ原子あるいはＮ原子を少なくとも１個含む５員もしくは６員置換又は無置換複素芳香環、Ｏ原子又はＳ原子あるいはＮ原子を少なくとも１個含む５員もしくは６員置換又は無置換複素飽和環を表す。
また、Ｒ２とＲ３もしくはＲ３とＲ４は互いに結合して５又は６員環を形成してもよい。
式中Ｒ５は水素原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキル基、Ｃ２−Ｃ６置換又は無置換アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６置換又は無置換アルキニル基、置換又は無置換アリール基、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、置換又は無置換アリールオキシ基、ホルミル基、ハロゲン、モノ―もしくはジ―（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）置換アミノ基、ヒドロキシ基、モノ―もしくはジ―（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）置換アミド基、Ｎ−置換もしくは無置換（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）カルバモイル基、無置換もしくはモノ―もしくはジ―もしくはトリ（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）置換ウレイド基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）カルボニル基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）オキシカルボニル基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）オキシスルホニル基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）チオカルボニル基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）オキシチオカルボニル基、チオール基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）チオ基、無置換もしくはモノ―Ｎ置換（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）スルファモイル基、無置換又はモノ―もしくはジ―Ｎ置換（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルもしくは置換又は無置換アリール）スルホンアミド基、無置換又はモノ―もしくはジ―Ｎ置換（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルもしくは置換又は無置換アリール）オキシスルホニルアミノ基、無置換又はモノ―もしくはジ―Ｎ置換（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルもしくは置換又は無置換アリール）オキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）オキシカルボキシル基、Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）オキシスルホキシル基、Ｃ３―Ｃ６置換又は無置換シクロアルキル基、置換又は無置換アラルキル基、Ｏ原子又はＳ原子あるいはＮ原子を少なくとも１個含む５員もしくは６員置換又は無置換複素芳香環、Ｏ原子又はＳ原子あるいはＮ原子を少なくとも１個含む５員もしくは６員置換又は無置換複素飽和環を表す。]
で表されるトルイジン類をアシル化剤（ここで使用するアシル化剤とは、カルボン酸のカルボキシル基から−ＯＨを除いて誘導される基だけでなく、硫酸、硝酸、燐酸のような無機酸もしくはカルバミン酸、炭酸、スルホン酸、ホスホン酸のような有機酸から−ＯＨを除いて誘導された基も含む、広義の酸から―ＯＨを除いて誘導された基の意味である。）と反応させる事により得られる下記一般式（２）
【化２】
【化３】
で表されるインドール誘導体の製造法を提供するものである。
【０００６】
本発明はインドール誘導体を製造するに際し、アシル化、閉環の二工程で行なうものであり、面倒な廃棄物の放出もなく操作性も向上して、しかも好収率で目的物が得られるので工業上の利用価値が極めて高い。
【０００７】
本発明の製造方法を詳細に説明する。本発明では、まずアシル化剤を用いてトルイジン類のＮ−アシル化を行なう。本発明の製造法で用いる原料であるトルイジン類は一般式（１）で表される化合物である。
そのような化合物としては、例えば、以下のような化合物が挙げられる。
【０００８】
【化４】
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
本発明に使用されるアシル化剤としては、酢酸、無水酢酸、アセチルハライドベンゾイルハライド、ｐ−トルエンスルホン酸ハライド、ハロゲノ炭酸エチル、ハロゲン化ジエチルカルバミル、シンナモイルハライド、２−フロイルハライドプロピオニルハライド、メタンスルホニルハライド、ジエチルリン酸ハライド等が挙げられる。
特に工業的見地から無水酢酸、アセチルクロライドの使用が有利である。
【００２２】
アシル化剤の使用量はトルイジン類に対して０．１倍モルから１０倍モル、好ましくは等モルから１．２倍モルの範囲である。等モル以下では原料残が多量に残ってしまい実用的ではなく、１．２倍モル以上では副反応（ジアシル化）が起こるので好ましくない。
【００２３】
本発明のアシル化反応においては反応溶媒を使用する事が好ましく、反応溶媒としては通常アシル化反応に使用される溶媒が用いられる。その具体例としては酢酸エチル、酢酸メチル、ジオキサン、ＣＣｌ４，ＣＨＣｌ３，ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ヘキサン、リグロイン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンアセトン、トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル等が挙げられるが、好ましくはアセトン、トルエン、アセトニトリルである。これらは単独あるいは２種以上の混合系でも用いられる。
【００２４】
アシル化反応の反応溶媒の使用量はトルイジン類の種類により一定しないが、通常１〜１００倍（容量）、好ましくは２〜１０倍（容量）の範囲である。
【００２５】
アシル化反応の反応温度は特に制限はないが好ましくは１０℃〜１００℃の範囲である。１０℃以下では反応速度が小さく実用的ではなく、１００℃以上では副反応（ジアシル化）が起こるので好ましくない。
【００２６】
反応時間はトルイジン類の種類あるいは反応温度等によって一定しないが、通常は０．１乃至１０時間である。
【００２７】
このようにして得られた一般式（２）で示されるＮ−アシル体は、反応液を一般的な濾過、抽出または／かつ濃縮、蒸留することによって単離される。
【００２８】
一般式（２）で示されるＮ−アシル体は閉環反応によりインドール誘導体へと変換される。本発明の閉環反応においては反応溶媒を使用することが好ましく、反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール等の低級脂肪族アルコール、メチルセロソルブ、エチルセロソロブ、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＣＣｌ４、ＣＨＣｌ３，ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ヘキサン、リグロイン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトン、トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル等が挙げられるが、好ましくはＤＭＦ、ＤＭＳＯ、トルエン、キシレン等の高沸点溶媒である。
【００２９】
閉環反応の反応溶媒の使用量はＮ−アシル体の種類により一定しないが、通常１〜１００倍（容量）、好ましくは２〜１０倍（容量）の範囲である。
【００３０】
閉環反応に使用されるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジアルキルアセタール類としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドビス｛２−（トリメチルシリル）エチル｝アセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジベンジルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔ−ブチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジシクロヘキシルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジネオペンチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジプロピルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられるが、特に工業的見地からＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの使用が有利である。
【００３１】
このＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジアルキルアセタール類の使用量はＮ−アシル体に対して０．１倍モルから１０倍モル、好ましくは等モルから１．５倍モルの範囲である。等モル以下では原料残が多量に残ってしまい実用的ではなく、１．５倍モル以上では経済性を考慮すると好ましくない。
【００３２】
閉環反応に使用される有機２級アミンとしては、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ジイソブチルアミン、ジ−２−エチルヘキシルアミン、ジアリルアミン、ジエタノールアミン、Ｎ−メチルエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、３、３’−イミノジプロピオニトリル、イミノジ酢酸、エチレンイミン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルアニリン、Ｎ−エチルアニリン、ジフェニルアミン、ピペリジン、２−ピペコリン、３−ピペコリン、４−ピペコリン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、ピロリジン、イミダゾール、トリアゾール等が挙げられるが、特に工業的見地からジエチルアミン、ジイソブチルアミン、２−ピペコリン、３−ピペコリン、４−ピペコリン、モルホリン、ピロリジンの使用が有利である。
【００３３】
この有機２級アミンは反応性により使用しなくても良い場合もあるが、使用する場合は使用量に特に制限はないが、好ましくは等モルから１．５倍モルの範囲である。反応性により等モル以下でも問題ないが、１．５倍モル以上では経済性を考慮すると好ましくない。
【００３４】
閉環反応の反応温度は特に制限はないが好ましくは５０℃〜１５０℃の範囲である。５０℃以下では反応速度が小さく実用的ではなく、１５０℃以上では副反応が起こるので好ましくない。
【００３５】
反応時間はＮ−アシル体の種類あるいは反応温度等によって一定しないが、通常は０．１乃至１０時間である。
【００３６】
このように本発明で得られた一般式（３）で示されるインドール誘導体は反応液を一般的な濾過、抽出または／かつ濃縮、蒸留することによって単離される。所望により公知方法例えばカラムクロマト、蒸留、再結晶等により精製することが可能である。
【００３７】
【実施例】
以下に、実施例を掲げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３８】
比較例１
攪拌機、還流冷却器、温度計の備わった２００ｍｌフラスコに、２−アミノ−６−ニトロトルエン３０．４ｇ（０．２ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミドジメチルアセタール３５．７ｇ（０．３ｍｏｌ）、ピロリジン２１．３ｇ（０．３ｍｏｌ）およびＤＭＦ１５０ｍｌを仕込んだ後、内温１００℃で３時間攪拌した。その後、濃縮し、濃縮残渣をガスクロマトグラフィーマススペクトロメーターで分析したところ、痕跡の４−ニトロインドールを得た。
【００３９】
実施例１
攪拌機、還流冷却器、温度計、滴下ロートの備わった２００ｍｌフラスコに、２−アミノ−６−ニトロトルエン４５．６ｇ（０．３ｍｏｌ）およびアセトニトリル９０ｍｌを仕込んだ後、室温攪拌下、滴下ロートに入れた無水酢酸３３．７ｇ（０．３３ｍｏｌ）を約１０分で添加した。添加終了後、放冷攪拌中に６０℃近くまで昇温があり、この時点で結晶が析出した。内温が室温まで戻った時点から１時間氷冷し、濾過することにより、ガスクロマトグラフィー純度１００．０％の２−（Ｎ−アセチルアミノ）−６−ニトロトルエン５０．７ｇを得た。２−アミノ−６−ニトロトルエンに対する２−（Ｎ−アセチルアミノ）−６−ニトロトルエンの収率は８７．１％であった。
【００４０】
実施例２
攪拌機、還流冷却器、温度計の備わった５００ｍｌフラスコに、２−（Ｎ−アセチルアミノ）−６−ニトロトルエン４８．５ｇ（０．２５ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミドジメチルアセタール４４．６ｇ（０．３７５ｍｏｌ）、ピロリジン２６．６ｇ（０．３７５ｍｏｌ）およびＤＭＦ２５０ｍｌを仕込んだ後、内温１００℃で７時間攪拌した。その後、濃縮し、褐色のオイルを得た。このオイルをメタノール−水混合溶媒で再結晶し、ガスクロマトグラフィー純度１００．０％の４−ニトロインドール３３．０ｇが得られた。２−（Ｎ−アセチルアミノ）−６−ニトロトルエンからの収率は８６．８％であった。融点２０６〜２０７℃。
【００４１】
実施例３
攪拌機、還流冷却器、温度計、滴下ロートの備わった２００ｍｌフラスコに、２−アミノ−６−クロロトルエン４２．６ｇ（０．３ｍｏｌ）およびアセトニトリル９０ｍｌを仕込んだ後、室温攪拌下、滴下ロートに入れた無水酢酸３３．７ｇ（０．３３ｍｏｌ）を約１０分で添加した。添加終了後、放冷攪拌中に６０℃近くまで昇温があり、この時点で結晶が析出した。内温が室温まで戻った時点から１時間氷冷し、濾過することにより、ガスクロマトグラフィー純度１００．０％の２−（Ｎ−アセチルアミノ）−６−クロロトルエン４６．９ｇを得た。２−アミノ−６−クロロトルエンに対する２−（Ｎ−アセチルアミノ）−６−クロロトルエンの収率は８５．２％であった。
【００４２】
実施例４
攪拌機、還流冷却器、温度計の備わった５００ｍｌフラスコに、２−（Ｎ−アセチルアミノ）−６−クロロトルエン４５．９ｇ（０．２５ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミドジメチルアセタール４４．６ｇ（０．３７５ｍｏｌ）、ピロリジン２６．６ｇ（０．３７５ｍｏｌ）およびＤＭＦ２３０ｍｌを仕込んだ後、内温１００℃で７時間攪拌した。その後、濃縮し、褐色のオイルを得た。このオイルを蒸留により精製し、ガスクロマトグラフィー純度１００．０％の４−クロロインドール３１．５ｇが得られた。２−（Ｎ−アセチルアミノ）−６−クロロトルエンからの収率は８３．２％であった。沸点１２９〜１３０℃／４ｍｍ。
【００４３】
【発明の効果】
本発明法によれば、入手困難である置換基を有するインドール誘導体を短い工程で、しかも、位置選択的に収率良く製造することができ、これによってその工業的な製造が可能になり、その製造コストの大幅な低減を図る事ができる。[0001]
The present invention relates to a novel process for producing indole derivatives.
[Technical field to which the invention belongs]
Indole derivatives are extremely important compounds as intermediates for medicines and agrochemicals.
[0002]
[Prior art]
4-position substituted indoles are important as raw materials for pharmaceuticals, agricultural chemicals, electronic materials and the like. (1) A method of forming an indole ring by a Fischer reaction via a 3-substituted phenylhydrazine synthesized from a 3-substituted aniline, followed by a decarboxylation reaction {J. Org. Chem. 30, 3457 (1965)} and {circle around (2)} 2-substituted-6-nitrotoluene as a raw material, a styrene derivative, and TiCl3 as a catalyst {Chem. Pharm. Bull. , 29 (3), 726, (1981)}, (3) or a method for carrying out reduction ring closure using Pd or Ni catalyst (US 397639) (4) Similarly, phenylethanol using 2-substituted 6-nitrotoluene as a raw material Method for obtaining indole via derivative, indoline {J. Heterocyclic. Chem. 25 (2), 361, (1988)}, (5) A method of cyclizing 2-amino-6-substituted toluene to an indole ring via an imidate derivative {Ornic. Synthesis. , 65, 146 (1987)}, {circle around (6)} lysate method in which o-nitrophenylpyruvate derivative is closed to indole ring {Ber. , 30, 1030, (1897)} and the like are known.
[0003]
However, these conventional methods have the following disadvantages in raw materials, reaction rate, and reaction operation.
The method {circle around (1)} has a large problem that the regioselectivity upon ring closure by Fischer reaction is low and the yield is low. In the method (2), TiCl3 used as a catalyst has a risk of being ignited by contact with air or moisture, is difficult to handle, and is low in yield. .
In the method (3), problems remain in the use and treatment of expensive noble metal catalysts.
Paraformaldehyde used in the method (4) is harmful to deleterious substances and powerful drugs, and is not preferable to use in large quantities.
In the method (5), the reaction operation is complicated, and it is difficult to obtain the reproducibility of the reaction and quality. In the method (6), the synthesis of the o-nitrophenylpyruvate derivative is not easy, and the reduction ring closure The problem is that hydrolysis and decarboxylation and the process are long.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
As a result of diligent research to solve such problems, the present inventor made 2-amino-6-substituted toluene as a raw material, acylated this amino group once with an acylating agent, and then converted this amino group in an organic solvent. , N-dimethylformamide dialkylacetals in the presence of (or in the absence of) organic secondary amines, so that there is no complicated waste release in two steps, a simple reaction of acylation and ring closure. The inventors have found that indole derivatives are produced almost quantitatively in good yield, and have reached the present invention.
[0005]
That is, the method of the present invention is represented by the general formula (1)
[Chemical 1]
Nitro group, cyano group, C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl group, C2-C6 substituted or unsubstituted alkenyl group, C2-C6 substituted or unsubstituted alkynyl group, substituted or unsubstituted aryl group, C1-C6 alkoxy group, substituted Or an unsubstituted aryloxy group, formyl group, halogen, mono- or di- (C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl) substituted amino group, hydroxy group, mono- or di- (C1-C6 substituted) Or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl) substituted amide group, N-substituted or unsubstituted (C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl) carbamoyl group, unsubstituted or mono- or di- or tri (C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl) Id group, (C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl) carbonyl group, (C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl) oxycarbonyl group, (C1-C6 substituted or unsubstituted) Alkyl or substituted or unsubstituted aryl) oxysulfonyl group, (C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl) thiocarbonyl group, (C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl) oxythio Carbonyl group, thiol group, (C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl) thio group, unsubstituted or mono-N substituted (C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl) sulfamoyl group Unsubstituted or mono- or di-N substituted ( 1-C6 substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl) sulfonamido group, unsubstituted or mono- or di-N substituted (C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl) oxysulfonylamino group, Unsubstituted or mono- or di-N substituted (C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl) oxycarbonylamino group, carboxyl group, (C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl) Oxycarboxyl group, C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl) oxysulfoxyl group, C3-C6 substituted or unsubstituted cycloalkyl group, substituted or unsubstituted aralkyl group, O atom or S atom or N atom 5-membered or 6-membered substitution containing at least one or An unsubstituted heteroaromatic ring represents a 5-membered or 6-membered substituted or unsubstituted heterosaturated ring containing at least one O atom or S atom or N atom.
Wherein R2, R3 and R4 are the same or different,
Hydrogen atom, nitro group, cyano group, C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl group, C2-C6 substituted or unsubstituted alkenyl group, C2-C6 substituted or unsubstituted alkynyl group, substituted or unsubstituted aryl group, C1-C6 alkoxy Group, substituted or unsubstituted aryloxy group, formyl group, halogen, mono- or di- (C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl) substituted amino group, hydroxy group, mono- or di- (C1 -C6 substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl) substituted amide group, N-substituted or unsubstituted (C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl) carbamoyl group, unsubstituted or mono- or di -Or tri (C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl ) Substituted ureido group, (C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl) carbonyl group, (C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl) oxycarbonyl group, (C1-C6 substituted or Unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl) oxysulfonyl group (C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl) thiocarbonyl group, (C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl) oxy Thiocarbonyl group, thiol group, (C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl) thio group, unsubstituted or mono-N substituted (C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl) sulfamoyl Group, unsubstituted or mono- or di- N-substituted (C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl) sulfonamide group, unsubstituted or mono- or di-N substituted (C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl) oxysulfonyl Amino group, unsubstituted or mono- or di-N substituted (C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl) oxycarbonylamino group, carboxyl group, (C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted Substituted aryl) oxycarboxyl group, C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl) oxysulfoxyl group, C3-C6 substituted or unsubstituted cycloalkyl group, substituted or unsubstituted aralkyl group, O atom or S atom Or 5-membered or 6 containing at least one N atom It represents a member-substituted or unsubstituted heteroaromatic ring, a 5-membered or 6-membered substituted or unsubstituted heterosaturated ring containing at least one O atom, S atom or N atom.
R2 and R3 or R3 and R4 may be bonded to each other to form a 5- or 6-membered ring.
In the formula, R5 represents a hydrogen atom, a nitro group, a cyano group, a C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl group, a C2-C6 substituted or unsubstituted alkenyl group, a C2-C6 substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, C1-C6 alkoxy group, substituted or unsubstituted aryloxy group, formyl group, halogen, mono- or di- (C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl) substituted amino group, hydroxy group, mono- or Di- (C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl) substituted amide group, N-substituted or unsubstituted (C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl) carbamoyl group, unsubstituted or Mono- or di- or tri (C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted Substituted aryl) substituted ureido group, (C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl) carbonyl group, (C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl) oxycarbonyl group, (C1-C6) Substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl) oxysulfonyl group, (C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl) thiocarbonyl group, (C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted) Aryl) oxythiocarbonyl group, thiol group, (C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl) thio group, unsubstituted or mono-N substituted (C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted) Aryl) sulfamoyl group, unsubstituted or mono Or di-N substituted (C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl) sulfonamide group, unsubstituted or mono- or di-N substituted (C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl) ) Oxysulfonylamino group, unsubstituted or mono- or di-N substituted (C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl) oxycarbonylamino group, carboxyl group, (C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl or Substituted or unsubstituted aryl) oxycarboxyl group, C1-C6 substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl) oxysulfoxyl group, C3-C6 substituted or unsubstituted cycloalkyl group, substituted or unsubstituted aralkyl group, O atom Or 5 containing at least one S atom or N atom Represents a 5-membered or 6-membered substituted or unsubstituted heteroaromatic ring, a 5-membered or 6-membered substituted or unsubstituted heterosaturated ring containing at least one O atom, S atom or N atom. ]
The toluidines represented by the above are acylating agents (the acylating agent used here is not only a group derived by removing -OH from a carboxyl group of a carboxylic acid, but also an inorganic acid such as sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc. Or a group derived by removing -OH from an acid in a broad sense, including a group derived by removing -OH from an organic acid such as carbamic acid, carbonic acid, sulfonic acid, or phosphonic acid. The following general formula (2) obtained by
[Chemical 2]
[Chemical 3]
A method for producing an indole derivative represented by the formula:
[0006]
The present invention is carried out in two steps of acylation and ring closure when producing an indole derivative, which eliminates troublesome waste release, improves operability, and provides the desired product in good yield. The above utility value is extremely high.
[0007]
The production method of the present invention will be described in detail. In the present invention, toluidines are first N-acylated using an acylating agent. Toluidines which are raw materials used in the production method of the present invention are compounds represented by the general formula (1).
Examples of such compounds include the following compounds.
[0008]
[Formula 4]
[Chemical formula 5]
[Chemical 6]
[Chemical 7]
[Chemical 8]
[Chemical 9]
[Chemical Formula 10]
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Examples of the acylating agent used in the present invention include acetic acid, acetic anhydride, acetyl halide benzoyl halide, p-toluenesulfonic acid halide, halogenoethyl carbonate, diethylcarbamyl halide, cinnamoyl halide, 2-furoyl halide propionyl halide. Methanesulfonyl halide, diethyl phosphate halide and the like.
In particular, acetic anhydride and acetyl chloride are advantageous from an industrial point of view.
[0022]
The amount of the acylating agent used is in the range of 0.1 to 10-fold mol, preferably equimolar to 1.2-fold mol with respect to toluidine. If the amount is less than equimolar, a large amount of the raw material residue remains, which is not practical, and if the amount is 1.2 times or more, a side reaction (diacylation) occurs.
[0023]
In the acylation reaction of the present invention, it is preferable to use a reaction solvent, and a solvent usually used in the acylation reaction is used as the reaction solvent. Specific examples thereof include ethyl acetate, methyl acetate, dioxane, CCl4, CHCl3, CH2Cl2, THF, hexane, ligroin, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone acetone, toluene, benzene, xylene, acetonitrile, etc., preferably acetone, toluene , Acetonitrile. These may be used alone or in a mixture of two or more.
[0024]
The amount of the reaction solvent used in the acylation reaction is not constant depending on the type of toluidine, but is usually in the range of 1 to 100 times (volume), preferably 2 to 10 times (volume).
[0025]
The reaction temperature of the acylation reaction is not particularly limited, but is preferably in the range of 10 ° C to 100 ° C. Below 10 ° C., the reaction rate is small and not practical, and above 100 ° C., a side reaction (diacylation) occurs, which is not preferable.
[0026]
The reaction time is not constant depending on the type of toluidine or the reaction temperature, but is usually 0.1 to 10 hours.
[0027]
The N-acyl compound represented by the general formula (2) thus obtained is isolated by subjecting the reaction solution to general filtration, extraction or / and concentration and distillation.
[0028]
The N-acyl compound represented by the general formula (2) is converted into an indole derivative by a ring-closing reaction. In the ring closure reaction of the present invention, it is preferable to use a reaction solvent, and examples of the reaction solvent include lower aliphatic alcohols such as methanol, ethanol and propanol, methyl cellosolve, ethyl cellosolve, ethyl acetate, methyl acetate, butyl acetate, dioxane, DMF. , DMSO (dimethyl sulfoxide), CCl4, CHCl3, CH2Cl2, THF, hexane, ligroin, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, acetone, toluene, benzene, xylene, acetonitrile, etc., preferably DMF, DMSO, toluene, xylene, etc. It is a high boiling point solvent.
[0029]
The amount of the reaction solvent used in the ring-closing reaction is not constant depending on the type of N-acyl compound, but is usually 1 to 100 times (volume), preferably 2 to 10 times (volume).
[0030]
Examples of N, N-dimethylformamide dialkyl acetals used for the ring-closing reaction include N, N-dimethylformamide bis {2- (trimethylsilyl) ethyl} acetal, N, N-dimethylformamide dibenzyl acetal, N, N-dimethyl. Formamide di-t-butyl acetal, N, N-dimethylformamide dicyclohexyl acetal, N, N-dimethylformamide diethyl acetal, N, N-dimethylformamide diisopropyl acetal, N, N-dimethylformamide dimethyl acetal, N, N-dimethylformamide Examples include dineopentyl acetal, N, N-dimethylformamide dipropyl acetal, N, N-dimethylformamide, and the like. Use of chill acetal is advantageous.
[0031]
The amount of N, N-dimethylformamide dialkylacetals used is in the range of 0.1 to 10-fold mol, preferably equimolar to 1.5-fold mol with respect to the N-acyl form. If the amount is less than equimolar, a large amount of raw material remains, which is not practical, and if it is more than 1.5 times the molar amount, it is not preferable in view of economy.
[0032]
Examples of the organic secondary amine used for the ring-closing reaction include dimethylamine, diethylamine, di-n-propylamine, diisopropylamine, di-n-butylamine, diisobutylamine, di-2-ethylhexylamine, diallylamine, diethanolamine, N- Methylethanolamine, diisopropanolamine, 3,3′-iminodipropionitrile, iminodiacetic acid, ethyleneimine, dicyclohexylamine, dibenzylamine, N-methylaniline, N-ethylaniline, diphenylamine, piperidine, 2-pipecoline, 3 -Pipecoline, 4-pipecoline, piperazine, N-methylpiperazine, morpholine, pyrrolidine, imidazole, triazole and the like are mentioned, but particularly from an industrial point of view, diethylamine, diisobutylamine, 2 Preference is given to using pipecoline, 3-pipecoline, 4-pipecoline, morpholine, pyrrolidine.
[0033]
The organic secondary amine may not be used depending on the reactivity, but when used, the amount used is not particularly limited, but is preferably in the range of equimolar to 1.5 molar. Even if it is equimolar or less due to reactivity, there is no problem, but if it is 1.5 mol or more, it is not preferable in view of economy.
[0034]
The reaction temperature of the ring closure reaction is not particularly limited, but is preferably in the range of 50 ° C to 150 ° C. Below 50 ° C., the reaction rate is small and not practical, and above 150 ° C. is undesirable because side reactions occur.
[0035]
The reaction time is not constant depending on the type of N-acyl compound or the reaction temperature, but is usually 0.1 to 10 hours.
[0036]
Thus, the indole derivative represented by the general formula (3) obtained in the present invention is isolated by subjecting the reaction solution to general filtration, extraction or / and concentration and distillation. If desired, it can be purified by known methods such as column chromatography, distillation, recrystallization and the like.
[0037]
【Example】
EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
[0038]
Comparative Example 1
In a 200 ml flask equipped with a stirrer, reflux condenser and thermometer, 30.4 g (0.2 mol) of 2-amino-6-nitrotoluene, 35.7 g (0.3 mol) of N, N-dimethylformamide dimethylacetal, After charging 21.3 g (0.3 mol) of pyrrolidine and 150 ml of DMF, the mixture was stirred at an internal temperature of 100 ° C. for 3 hours. Then, it concentrated and the concentrated residue was analyzed with the gas chromatography mass spectrometer, and trace 4-nitroindole was obtained.
[0039]
Example 1
A 200 ml flask equipped with a stirrer, reflux condenser, thermometer, and dropping funnel was charged with 45.6 g (0.3 mol) of 2-amino-6-nitrotoluene and 90 ml of acetonitrile, and then placed in the dropping funnel with stirring at room temperature. Acetic anhydride 33.7 g (0.33 mol) was added in about 10 minutes. After completion of the addition, the temperature was raised to near 60 ° C. during cooling and stirring, and crystals were precipitated at this point. When the internal temperature returned to room temperature, the mixture was ice-cooled for 1 hour and filtered to obtain 50.7 g of 2- (N-acetylamino) -6-nitrotoluene having a gas chromatography purity of 100.0%. The yield of 2- (N-acetylamino) -6-nitrotoluene relative to 2-amino-6-nitrotoluene was 87.1%.
[0040]
Example 2
In a 500 ml flask equipped with a stirrer, a reflux condenser and a thermometer, 48.5 g (0.25 mol) of 2- (N-acetylamino) -6-nitrotoluene and 44.6 g of N, N-dimethylformamide dimethyl acetal ( 0.375 mol), 26.6 g (0.375 mol) of pyrrolidine, and 250 ml of DMF were charged, and the mixture was stirred at an internal temperature of 100 ° C. for 7 hours. Then, it concentrated and the brown oil was obtained. This oil was recrystallized with a methanol-water mixed solvent to obtain 33.0 g of 4-nitroindole having a gas chromatography purity of 100.0%. The yield based on 2- (N-acetylamino) -6-nitrotoluene was 86.8%. Melting point 206-207 ° C.
[0041]
Example 3
A 200 ml flask equipped with a stirrer, reflux condenser, thermometer and dropping funnel was charged with 42.6 g (0.3 mol) of 2-amino-6-chlorotoluene and 90 ml of acetonitrile, and then placed in the dropping funnel with stirring at room temperature. Acetic anhydride (33.7 g, 0.33 mol) was added in about 10 minutes. After completion of the addition, the temperature was raised to near 60 ° C. during cooling and stirring, and crystals were precipitated at this point. By cooling with ice for 1 hour from the time when the internal temperature returned to room temperature and filtering, 46.9 g of 2- (N-acetylamino) -6-chlorotoluene having a gas chromatography purity of 100.0% was obtained. The yield of 2- (N-acetylamino) -6-chlorotoluene relative to 2-amino-6-chlorotoluene was 85.2%.
[0042]
Example 4
In a 500 ml flask equipped with a stirrer, a reflux condenser and a thermometer, 45.9 g (0.25 mol) of 2- (N-acetylamino) -6-chlorotoluene and 44.6 g of N, N-dimethylformamide dimethyl acetal. (0.375 mol), 26.6 g (0.375 mol) of pyrrolidine and 230 ml of DMF were charged, and the mixture was stirred at an internal temperature of 100 ° C. for 7 hours. Then, it concentrated and the brown oil was obtained. This oil was purified by distillation to obtain 31.5 g of 4-chloroindole having a gas chromatography purity of 100.0%. The yield based on 2- (N-acetylamino) -6-chlorotoluene was 83.2%. Boiling point 129-130 ° C / 4mm.
[0043]
【The invention's effect】
According to the method of the present invention, an indole derivative having a substituent that is difficult to obtain can be produced in a short process and in a regioselective manner with a high yield, thereby enabling its industrial production. Manufacturing costs can be greatly reduced.
Claims (5)
式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、水素原子を表す。
式中Ｒ５は水素原子を表す。］
で表されるトルイジン類を
アシル化剤（ここで使用するアシル化剤とは、無水酢酸又はアセチルクロライドを表す。）と反応させる事により得られる下記一般式（２）
で表されるインドール誘導体の製造法。The following general formula (1)
Wherein R2, R3, R4 represent a hydrogen atom.
Wherein R5 represents a hydrogen atom. ]
A toluidine represented by the following general formula (2) obtained by reacting with an acylating agent (the acylating agent used here represents acetic anhydride or acetyl chloride )
The manufacturing method of the indole derivative represented by these.
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