JP4670015B2 - Photodetection type molecular sensor and molecular detection method - Google Patents
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Description
本発明は、光検出型分子センサに関するものであり、特に分子センサ上に吸着した生体分子を蛍光等のラベルを使用することなく、より高速かつ高精度に測定することを可能とした光検出型分子センサとその使用に関する。 The present invention relates to a photodetection type molecular sensor, and in particular, a photodetection type capable of measuring a biomolecule adsorbed on the molecular sensor at higher speed and higher accuracy without using a label such as fluorescence. It relates to molecular sensors and their use.
従来、微量の分子検出には蛍光や放射性同位体元素を用いた分子のラベリングが多用されてきた。例えば、蛍光を用いた代表的な分子検出法であるＤＮＡマイクロアレイ（ＤＮＡチップ）は、ＤＮＡ分子を基板表面にアレイ状に配置・固定したものであり、ターゲット分子とのハイブリダイゼーション形成の強度を測定する。しかし、この方法では検出のために蛍光色素等でターゲット分子をラベリングする必要があり、前処理が煩雑になるとともにラベリングによりターゲット分子自体の特性が変化してしまう可能性がある。 Conventionally, labeling of molecules using fluorescent or radioisotope elements has been frequently used for detecting a small amount of molecules. For example, a DNA microarray (DNA chip), which is a typical molecular detection method using fluorescence, has DNA molecules arranged and fixed on the substrate surface in an array, and measures the strength of hybridization formation with the target molecule. To do. However, in this method, it is necessary to label the target molecule with a fluorescent dye or the like for detection, and the pretreatment becomes complicated and the characteristic of the target molecule itself may be changed by the labeling.
ターゲット分子をラベリングすることなしに検出する方法として、表面プラズモン共鳴を利用する方法が知られている（非特許文献１参照）。この表面プラズモン共鳴を用いた検出方法は、一般に、レーザー光をある角度でプリズムに入射し、プリズム表面に成膜した貴金属薄膜上に表面プラズモンを励起させ、入射角度に依存したレーザー光の反射強度変化を測定することにより分子検出を行う。従って、高感度で分子検出を行うためには、レーザー行路長を長くして角度の分解能を上げる必要があるため、検出装置が比較的大きくなり、角度調整機構などコスト高なものとなる。 As a method for detecting a target molecule without labeling, a method using surface plasmon resonance is known (see Non-Patent Document 1). In general, the detection method using surface plasmon resonance is such that laser light is incident on the prism at an angle, surface plasmon is excited on a noble metal thin film formed on the prism surface, and the reflection intensity of the laser light depends on the incident angle. Molecular detection is performed by measuring changes. Therefore, in order to perform molecular detection with high sensitivity, it is necessary to increase the resolution of the angle by increasing the laser path length, so that the detection apparatus becomes relatively large and the cost of the angle adjustment mechanism becomes high.
その他のラベリング不要な分子検出方法として、光の干渉効果を利用する方法がある。例えば特許文献１及び特許文献２には、誘電体の積層薄膜構造による光干渉効果を利用して生体分子を検出する方法が記載されており、特許文献３には、細孔を有する多層膜ミラーによる光干渉効果を利用して生体分子を検出する方法が記載されている。しかし、これらの方法では、位置情報をセンサ自体に記録する機能がないため、高密度集積化した際に検出対象分子の位置決めの精度が低い。 As another molecular detection method that does not require labeling, there is a method that utilizes the interference effect of light. For example, Patent Document 1 and Patent Document 2 describe a method for detecting a biomolecule using the optical interference effect of a dielectric thin film structure, and Patent Document 3 describes a multilayer mirror having pores. Describes a method for detecting biomolecules using the light interference effect of the above. However, in these methods, since there is no function for recording position information on the sensor itself, the accuracy of positioning of the detection target molecule is low when high-density integration is performed.
また、非特許文献２及び特許文献４には、光干渉を利用して高速で分子検出を行う方法が記載されている。これは、ディスク状の反射基板上に予め金蒸着により形成された高さλ／８のランド構造を有するＢｉｏＣＤと呼ばれるセンサにレーザー光を照射し、基板およびランド構造からの反射光の干渉による強度変化を測定することで分子検出を行う。このＢｉｏＣＤ分子センサは、多種の分子の高速検出が可能であり、また検出に必要な光学系が比較的簡素であるという利点をもっているが、当該分子センサの作製においては、予めディスク状の基板上にマスク蒸着あるいはリソグラフィー処理を用いて微細なランド構造を作製しておく必要があり、コスト高なものとなる。また、位置情報をセンサ自体に記録する機能を有しない。 Non-Patent Document 2 and Patent Document 4 describe a method of performing molecular detection at high speed using optical interference. This is because the laser beam is irradiated to a sensor called BioCD having a land structure with a height of λ / 8, which has been previously formed by gold vapor deposition on a disk-shaped reflective substrate, and the intensity due to interference of reflected light from the substrate and the land structure. Molecular detection is performed by measuring changes. This BioCD molecular sensor is capable of high-speed detection of various types of molecules and has the advantage that the optical system required for detection is relatively simple. In addition, it is necessary to prepare a fine land structure by using mask vapor deposition or lithography processing, resulting in high cost. Further, it does not have a function of recording position information on the sensor itself.
一方、市販の光ディスク構造はデータの記録・再生を目的として設計されており、光干渉効果を利用して、ディスク表面に吸着した分子を検出することはできない。また、そのような目的で作製されたものではないことは明白である。光相変化膜と呼ばれる薄膜を用いた記録型の光ディスクも市販されているが、市販の記録型光ディスクをそのまま分子検出に応用することができないことも明白である。
本発明は、以上のような事情に鑑みてなされたものであって、ラベル処理を必要とせずに大量の情報を高速に処理し、高密度集積化でき、高精度で分析できるとともに、位置情報等のデータを記録しうる光検出型分子センサ、及びそれを利用した、短時間かつ高精度で分析する分子検出方法を提供することを目的とするものである。 The present invention has been made in view of the circumstances as described above, and can process a large amount of information at high speed without requiring label processing, can be integrated with high density, can be analyzed with high accuracy, and can also be positional information. It is an object of the present invention to provide a photodetection type molecular sensor capable of recording such data, and a molecular detection method using the photodetection type molecular sensor for analysis in a short time and with high accuracy.
発明者らは、上記目的を達成すべく、光学シミュレーション等を駆使して鋭意研究を重ねた結果、相変化型光記録層を有する薄膜積層構造による光干渉効果を効率よく利用することにより、吸着分子を高速かつ高精度で検出することが可能な分子センサが得られることを見出した。 In order to achieve the above object, the inventors have made extensive studies using optical simulation and the like, and as a result, the light interference effect by the thin film laminated structure having the phase change type optical recording layer is efficiently utilized, thereby adsorbing. It has been found that a molecular sensor capable of detecting molecules at high speed and with high accuracy can be obtained.
本発明は、これらの知見に基づいて完成に至ったものであり、以下のとおりのものである。
（１）基板上に、少なくとも第１の透明薄膜層、相変化型光記録層、第２の透明薄膜層、及び反射薄膜層がこの順に積層形成されてなり、最表面に分子認識機能を有する機能性分子が固定化されていることを特徴とする分子センサ。
（２）前記基板と前記第１の透明薄膜層の間に反射薄膜層が積層形成されていることを特徴とする上記（１）の分子センサ。
（３）前記積層膜界面からの各反射光の干渉効果を利用した光検出型であることを特徴とする上記（１）又は（２）の分子センサ。
（４）前記相変化型光記録層が、アドレス情報等のデータ記録・再生機能、又は相変化に伴う反射率変化を利用した位置のマーキング機能を有することを特徴とする上記（１）〜（３）のいずれかの分子センサ。
（５）前記相変化型光記録層が、Ｓｂ及びＴｅのうち少なくとも一方を含む合金によって構成されていることを特徴とする上記（１）〜（４）のいずれかの分子センサ。
（６）前記相変化記録層の膜厚が、５〜１００ｎｍであることを特徴とする上記（１）〜（５）のいずれかの分子センサ。
（７）前記第１の透明薄膜層及び前記第２の透明薄膜層が、ガラス、半導体窒化物、金属酸化物、金属ハロゲン化物、あるいはこれらの複合物を主成分とすることを特徴とする上記（１）〜（６）のいずれかの分子センサ。
（８）前記第１の透明薄膜層及び前記第２の透明薄膜層のうち少なくとも一層の膜厚がλ／１０ｎ〜λ／ｎ（λ：波長、ｎ：透明薄膜層の屈折率）であることを特徴とする上記（１）〜（７）のいずれかの分子センサ。
（９）前記反射薄膜層が、金属、合金又は半導体を主成分とすることを特徴とする上記（１）〜（８）のいずれかの分子センサ。
（１０）前記反射薄膜層の膜厚が、１〜１００ｎｍであることを特徴とする上記（１）〜（９）のいずれかに記載の分子センサ。
（１１）前記基板が、予め形成されたピット形状又はグルーブ形状の構造を有するディスク状又はカード状基板であることを特徴とする上記（１）〜（１０）のいずれかの分子センサ。
（１２）前記基板上に予め形成されたピットの配列又はグルーブの配列が、同心円状又はスパイラル状であることを特徴とする上記（１１）の分子センサ。
（１３）上記（１）〜（１２）のいずれかの分子センサを用いた分子検出方法であって、分子センサの表面に吸着している分子を、該分子センサにレーザー光を照射して、その吸着前後の反射光強度の変化を測定することにより検出することを特徴とする分子検出方法。
（１４）前記相変化型光記録層の一部分を、パルスあるいは連続レーザー光照射によって相変化させることを特徴とする上記（１３）の分子検出方法。
（１５）前記機能性分子又は該機能性分子に結合している分子を、レーザー光照射によって分解又は蒸発させることを特徴とする上記（１３）又は（１４）の分子検出方法。
The present invention has been completed based on these findings, and is as follows.
(1) At least a first transparent thin film layer, a phase change optical recording layer, a second transparent thin film layer, and a reflective thin film layer are laminated in this order on a substrate, and has a molecular recognition function on the outermost surface. A molecular sensor in which functional molecules are immobilized.
(2) The molecular sensor according to (1), wherein a reflective thin film layer is formed between the substrate and the first transparent thin film layer.
(3) The molecular sensor according to (1) or (2), wherein the molecular sensor is a photodetection type using an interference effect of each reflected light from the interface of the laminated film.
(4) The phase change type optical recording layer has a data recording / reproducing function of address information or the like, or a position marking function using a change in reflectance accompanying the phase change. The molecular sensor according to any one of 3).
(5) The molecular sensor according to any one of (1) to (4), wherein the phase change optical recording layer is made of an alloy containing at least one of Sb and Te.
(6) The molecular sensor according to any one of (1) to (5) above, wherein the thickness of the phase change recording layer is 5 to 100 nm.
(7) above the first transparent thin-film layer and the second transparent thin film layer, glass, semiconductor nitride, a metal oxide, characterized in that the main component metal halide or a composite thereof The molecular sensor according to any one of (1) to (6).
(8) The film thickness of at least one of the first transparent thin film layer and the second transparent thin film layer is λ / 10n to λ / n (λ: wavelength, n: refractive index of the transparent thin film layer). The molecular sensor according to any one of (1) to (7) above.
(9) The molecular sensor according to any one of (1) to (8) above, wherein the reflective thin film layer contains a metal, an alloy, or a semiconductor as a main component.
(10) The molecular sensor according to any one of (1) to (9), wherein the reflective thin film layer has a thickness of 1 to 100 nm.
(11) The molecular sensor according to any one of (1) to (10), wherein the substrate is a disk-shaped or card-shaped substrate having a pit-shaped or groove-shaped structure formed in advance.
(12) The molecular sensor according to (11), wherein the pit arrangement or groove arrangement formed in advance on the substrate is concentric or spiral.
(13) A molecular detection method using the molecular sensor according to any one of (1) to (12) above, wherein a molecule adsorbed on the surface of the molecular sensor is irradiated with a laser beam. A molecular detection method comprising detecting by measuring a change in reflected light intensity before and after the adsorption.
(14) The molecular detection method according to (13), wherein a phase of a part of the phase change optical recording layer is changed by pulse or continuous laser light irradiation.
(15) The molecular detection method according to (13) or (14), wherein the functional molecule or a molecule bonded to the functional molecule is decomposed or evaporated by laser light irradiation .
本発明の光検出型分子センサは、極めて多種類の機能性分子を高密度集積化でき、高速で分析できることとともに、位置情報等のデータを分子センサ自体に記録可能であるという優れた効果を奏する。また、検出光学系が比較的簡素であることから、小型・低価格の検出装置の提供が可能となる。本発明の分子検出方法は、光検出を用いることにより大量の情報を短時間に処理することができるため、測定対象の分子数が極めて多種であっても、短時間かつ高精度で分析することが可能である。
また、本発明の分析溶液塗布装置を用いることにより、本発明の分子センサ上に、多種類の分析溶液を簡便に塗布することができる。
The photodetection type molecular sensor of the present invention has an excellent effect of being able to integrate extremely many kinds of functional molecules with high density and analyzing at high speed and recording data such as position information on the molecular sensor itself. . In addition, since the detection optical system is relatively simple, it is possible to provide a small and low-cost detection device. Since the molecular detection method of the present invention can process a large amount of information in a short time by using photodetection, even if the number of molecules to be measured is extremely diverse, it can be analyzed in a short time and with high accuracy. Is possible.
Moreover, by using the analytical solution coating apparatus of the present invention, many types of analytical solutions can be simply coated on the molecular sensor of the present invention.
以下、本発明の好ましい実施態様について、添付の図面に基づいて詳細に説明を加える。なお、各図の説明において同一の要素には同一の符号を付す。
図１は、本発明の好ましい実施態様にかかるディスク状基板を有する分子センサの略斜視図であり、図２は、図１に示される分子センサの略拡大断面図である。
図２に示されるように、本実施態様にかかる分子センサ１は、基板２上に、第一の反射薄膜層３と、第一の透明薄膜層４と、相変化型光記録層５と、第二の透明薄膜層６と、第二の反射薄膜層７とが、この順に積層して成膜されている。
本実施態様においては、図２に示されるように、分子センサ１は、成膜側からレーザービームＬが照射されて、その反射光強度が測定されるように構成されている。レーザービームＬは、３００〜１６００ｎｍ、より好ましくは４００〜８００ｎｍの波長λを有し、開口数ＮＡが０．３〜１．０、より好ましくはＮＡ０．４〜０．７の対物レンズによって、分子センサ１の表面に集光される。
Hereinafter, preferred embodiments of the present invention will be described in detail with reference to the accompanying drawings. In the description of each drawing, the same elements are denoted by the same reference numerals.
FIG. 1 is a schematic perspective view of a molecular sensor having a disk-shaped substrate according to a preferred embodiment of the present invention, and FIG. 2 is a schematic enlarged cross-sectional view of the molecular sensor shown in FIG.
As shown in FIG. 2, the molecular sensor 1 according to this embodiment includes a first reflective thin film layer 3, a first transparent thin film layer 4, a phase change optical recording layer 5 on a substrate 2, The second transparent thin film layer 6 and the second reflective thin film layer 7 are laminated and formed in this order.
In the present embodiment, as shown in FIG. 2, the molecular sensor 1 is configured so that the reflected light intensity is measured by irradiating the laser beam L from the film forming side. The laser beam L has a wavelength λ of 300 to 1600 nm, more preferably 400 to 800 nm, and a numerical aperture NA of 0.3 to 1.0, more preferably NA 0.4 to 0.7. It is condensed on the surface of the sensor 1.
本発明における基板２は、分子センサ１に求められる機械的強度を確保するための支持体としての役割を果たす。
基板２の形状は、とくに限定されるものではないが、ディスク状又はカード状に形成され、一方の主面に中心部近傍から外縁部に向けて、レーザービームＬのガイドトラックとして機能するグルーブまたはピットが、同心円状又はスパイラル状に形成されているのが好ましい。
基板２を形成するための材料は、分子センサ１の支持体として機能することができれば、とくに限定されるものではなく、例えば、ガラス、石英、シリコン、金属、セラミックス、マイカ、樹脂などによって形成することができる。このような樹脂としては、ポリカーボネート樹脂、オレフィン樹脂、アクリル樹脂、エポキシ樹脂、ポリスチレン樹脂、ポリエチレン樹脂、ポリプロピレン樹脂、シリコン樹脂、フッ素系樹脂、ＡＢＳ樹脂、ウレタン樹脂などが挙げられる。これらの中でも、加工性などの点から、ポリカーボネート樹脂、オレフィン樹脂がとくに好ましい。
The substrate 2 in the present invention serves as a support for ensuring the mechanical strength required for the molecular sensor 1.
The shape of the substrate 2 is not particularly limited, but is formed in a disk shape or a card shape, and is a groove or a groove functioning as a guide track of the laser beam L from one central surface toward the outer edge portion. The pits are preferably formed concentrically or spirally.
The material for forming the substrate 2 is not particularly limited as long as it can function as a support for the molecular sensor 1. For example, the material is formed of glass, quartz, silicon, metal, ceramics, mica, resin, or the like. be able to. Examples of such a resin include polycarbonate resin, olefin resin, acrylic resin, epoxy resin, polystyrene resin, polyethylene resin, polypropylene resin, silicon resin, fluorine resin, ABS resin, and urethane resin. Among these, polycarbonate resin and olefin resin are particularly preferable from the viewpoint of processability.
図１に示す実施形態においては、基板２と第一の透明薄膜層４の間に第一の反射薄膜層３を設けているが、前記基板２に光反射性のものを用いた場合には、第一の反射薄膜層３を省略することができる。
本発明において、第一の反射薄膜層３及び第二の反射薄膜層７を形成するための材料は、金属、合金又は半導体を主成分とし、好ましくは、Ａｕ、Ａｇ、Ａｌ、Ｃｕ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｒｈ、Ｎｉ、Ｔｉ、Ｃｒ、Ｗ、あるいは、これらの金属を主成分とする合金によって形成される。
第一の反射薄膜層３及び第二の反射薄膜層７は、１〜１００ｎｍの厚さを有し、特に、第一の反射薄膜層は反射率の観点から１０〜１００ｎｍの厚さを有するのがより好ましく、第二の反射薄膜層７は、半透明膜として機能するため１〜３０ｎｍの厚さを有するのがより好ましい。
In the embodiment shown in FIG. 1, the first reflective thin film layer 3 is provided between the substrate 2 and the first transparent thin film layer 4, but when a light reflective material is used for the substrate 2. The first reflective thin film layer 3 can be omitted.
In the present invention, the material for forming the first reflective thin film layer 3 and the second reflective thin film layer 7 is mainly composed of a metal, an alloy, or a semiconductor, preferably Au, Ag, Al, Cu, Pt, It is made of Pd, Rh, Ni, Ti, Cr, W, or an alloy containing these metals as a main component.
The first reflective thin film layer 3 and the second reflective thin film layer 7 have a thickness of 1 to 100 nm, and in particular, the first reflective thin film layer has a thickness of 10 to 100 nm from the viewpoint of reflectivity. The second reflective thin film layer 7 functions as a translucent film, and more preferably has a thickness of 1 to 30 nm.
本発明において、第一の透明薄膜層４及び第二の透明薄膜層６を形成するための材料は、照射するレーザービームＬに対して光透過性を有するならば、とくに限定されるものではないが、好ましくは、ガラス、半導体窒化物、金属酸化物、金属ハロゲン化物あるいは、これらの複合物によって形成される。
第一の透明薄膜層４及び第二の透明薄膜層６は、λ／５０ｎ〜λ／ｎ（λ:レーザービームＬの波長、ｎ：透明薄膜層の屈折率）の厚さを有するように形成される。特に、第一の透明薄膜層４及び第二の透明薄膜層６の少なくとも一方は、光干渉条件より、λ／１０ｎ〜λ／ｎの厚さを有するように形成されるのが好ましい。
In the present invention, the material for forming the first transparent thin film layer 4 and the second transparent thin film layer 6 is not particularly limited as long as it has optical transparency to the laser beam L to be irradiated. However, it is preferably formed of glass, semiconductor nitride, metal oxide, metal halide, or a composite thereof.
The first transparent thin film layer 4 and the second transparent thin film layer 6 are formed to have a thickness of λ / 50n to λ / n (λ: wavelength of the laser beam L, n: refractive index of the transparent thin film layer). Is done. In particular, it is preferable that at least one of the first transparent thin film layer 4 and the second transparent thin film layer 6 is formed to have a thickness of λ / 10n to λ / n from the light interference condition.
本発明における相変化型光記録層５は、記録可能なパワーに設定されたレーザービームＬの照射により、アドレス情報等のデータ記録・再生機能、又は相変化に伴う反射率変化を利用した位置のマーキング機能を有している。
該相変化型光記録層５を形成するための材料は、例えば、すでに市販されている書き換え可能な光ディスクに用いられているカルコゲン化合物が最適であり、特にＳｂ及びＴｅのうち少なくとも一方を含む合金によって構成されていることが好ましい。しかしながら、この種の材料に限定されるものではなく、たとえば、酸化タングステンや銀亜鉛合金等、レーザービームＬの照射強度あるいは照射時間に応答し、構造変化により反射率等の光学的な変化を生じさせるものであれば良い。
相変化型光記録層５は、本発明の分子センサを用いて多種類の異なる溶液を分析する場合に、溶液を固定し、また検索するための位置情報としての役割をもつ。相変化型光記録層５に、レーザーによって時間変調信号等からなる位置情報信号を記録した後、多種類の溶液を本発明の分子センサ上に滴下すれば、センサ上のどの場所に異なる溶液を固定したかを確認できる。また、相変化型光記録層５は、上下に配置された第一および第二の透明誘電体薄膜と、第一および第二の反射膜層からなる光学多層薄膜において、第二の反射膜表面に固定された分子の有無を光学干渉効果によって検出するための位相変化膜として機能する。相変化型光記録層５の膜厚は、５ｎｍ以下では干渉効果が十分得られず、また、１００ｎｍ以上では透過光が著しく低下することで干渉効果が十分得られない。したがって、より好ましくは１０ｎｍから３０ｎｍの範囲が良い。
The phase change optical recording layer 5 according to the present invention has a data recording / reproducing function such as address information or a position utilizing a reflectance change accompanying a phase change by irradiation with a laser beam L set at a recordable power. Has a marking function.
As a material for forming the phase change optical recording layer 5, for example, a chalcogen compound used in a commercially available rewritable optical disc is optimal, and particularly an alloy containing at least one of Sb and Te. It is preferable that it is comprised. However, the present invention is not limited to this type of material. For example, in response to the irradiation intensity or irradiation time of the laser beam L, such as tungsten oxide or a silver zinc alloy, an optical change such as reflectance is caused by a structural change. Anything can be used.
The phase change optical recording layer 5 serves as position information for fixing and searching for solutions when analyzing various kinds of different solutions using the molecular sensor of the present invention. After a position information signal consisting of a time-modulated signal or the like is recorded on the phase change optical recording layer 5 by a laser, if different types of solutions are dropped on the molecular sensor of the present invention, different solutions can be placed anywhere on the sensor. You can check if it is fixed. The phase change type optical recording layer 5 is formed of an optical multilayer thin film composed of first and second transparent dielectric thin films and first and second reflective film layers arranged on the upper and lower sides. It functions as a phase change film for detecting the presence / absence of molecules fixed to the substrate by the optical interference effect. When the film thickness of the phase change optical recording layer 5 is 5 nm or less, the interference effect is not sufficiently obtained, and when the film thickness is 100 nm or more, the transmitted light is remarkably lowered, so that the interference effect is not sufficiently obtained. Therefore, the range of 10 nm to 30 nm is more preferable.
以上のような構成を有する分子センサ１は、次のようにして製造される。
まず、基板２の表面上に、第一の反射薄膜層３が形成される。第一の反射薄膜層３は、例えば、スパッタリング法、真空蒸着法などによって形成することができる。
次いで、第一の反射薄膜層３の表面上に、第一の透明薄膜層４が形成される。第一の透明薄膜層４は、第一の反射薄膜層３を形成する方法と同様に、スパッタリング法、真空蒸着法などによって形成することができる。
次いで、第一の透明薄膜層４の表面上に、相変化型光記録層５が形成される。相変化型光記録層５は、第一の反射薄膜層３を形成する方法と同様に、スパッタリング法、真空蒸着法などによって形成することができる。
次いで、相変化型光記録層５の表面上に、第二の透明薄膜層６が形成される。第二の透明薄膜層６は、第一の反射薄膜層３を形成する方法と同様に、スパッタリング法、真空蒸着法などによって形成することができる。
次いで、第二の透明薄膜層６の表面上に、第二の反射薄膜層７が形成される。第二の反射薄膜層７は、第一の反射薄膜層３を形成する方法と同様に、スパッタリング法、真空蒸着法などによって形成することができる。
The molecular sensor 1 having the above configuration is manufactured as follows.
First, the first reflective thin film layer 3 is formed on the surface of the substrate 2. The first reflective thin film layer 3 can be formed by, for example, a sputtering method, a vacuum deposition method, or the like.
Next, the first transparent thin film layer 4 is formed on the surface of the first reflective thin film layer 3. The first transparent thin film layer 4 can be formed by a sputtering method, a vacuum evaporation method, or the like, in the same manner as the method of forming the first reflective thin film layer 3.
Next, the phase change optical recording layer 5 is formed on the surface of the first transparent thin film layer 4. The phase change optical recording layer 5 can be formed by a sputtering method, a vacuum evaporation method, or the like, in the same manner as the method for forming the first reflective thin film layer 3.
Next, the second transparent thin film layer 6 is formed on the surface of the phase change optical recording layer 5. The second transparent thin film layer 6 can be formed by a sputtering method, a vacuum evaporation method, or the like, similarly to the method of forming the first reflective thin film layer 3.
Next, the second reflective thin film layer 7 is formed on the surface of the second transparent thin film layer 6. Similar to the method of forming the first reflective thin film layer 3, the second reflective thin film layer 7 can be formed by a sputtering method, a vacuum deposition method, or the like.
図３は、分子センサ１の表面に固定化された分子認識機能を有する機能性分子８と検出対象分子９との分子認識反応の説明図であり、図３(ａ)は検出対象分子９との分子認識反応前の分子センサ１の状態を、図３(ｂ)は検出対象分子９との分子認識反応後の分子センサ１の状態を表す。ここで、分子認識反応とは、ＤＮＡ分子間、ＲＮＡ分子間、又はＤＮＡ−ＲＮＡ分子間のハイブリダイゼーション、抗原抗体反応、酵素−基質間の反応、あるいは、アプタマー−タンパク質分子間の反応など、生体分子間の特異的相互作用に由来する反応である。図３では、ビオチンとストレプトアビジン分子との分子認識反応の例が示されている。 FIG. 3 is an explanatory diagram of the molecular recognition reaction between the functional molecule 8 having a molecular recognition function immobilized on the surface of the molecular sensor 1 and the detection target molecule 9, and FIG. FIG. 3B shows the state of the molecular sensor 1 after the molecular recognition reaction with the molecule 9 to be detected. Here, the molecular recognition reaction is a living body such as hybridization between DNA molecules, RNA molecules, or DNA-RNA molecules, antigen-antibody reaction, enzyme-substrate reaction, or aptamer-protein molecule reaction. It is a reaction derived from a specific interaction between molecules. FIG. 3 shows an example of a molecular recognition reaction between biotin and a streptavidin molecule.
本発明に用いられる分子認識機能を有する機能性分子８とは、検出対象分子９との分子認識反応に寄与する機能性官能基又は分子認識部位を有する分子をいう。本発明においては、分子認識反応に寄与する機能性官能基又は分子認識部位を有する分子としては、ＤＮＡ・ＲＮＡ誘導体、抗原又は抗体、ストレプトアビジンなどのタンパク質分子、ビオチン、アプタマーなどが好ましく用いられる。
検出対象分子９は、この例のように分子センサ１の表面に固定化された機能性分子８と直接反応させてもよく、あるいは、第三の分子を介して間接的に反応させてもよい。
分子認識機能を有する機能性分子８は、第二の反射薄膜層７が金又は銀で形成されている場合、分子センサ１の表面に含硫黄有機分子を用いて固定化されることが好ましい。
本発明における含硫黄有機分子とは、チオール基（−ＳＨ）、ジスルフィド基（―Ｓ−Ｓ−）、モノスルフィド基（−Ｓ−）などの含硫黄官能基を有する有機分子をいう。
分子認識機能を有する機能性分子８の単分子膜は、例えば、含硫黄有機分子雰囲気中に一定時間放置する気化吸着法、含硫黄有機分子溶液中に一定時間浸漬する浸漬法などの通常の自己組織化膜形成の方法によって形成することができる。
The functional molecule 8 having a molecular recognition function used in the present invention refers to a molecule having a functional functional group or a molecular recognition site that contributes to a molecular recognition reaction with the detection target molecule 9. In the present invention, DNA / RNA derivatives, antigens or antibodies, protein molecules such as streptavidin, biotin, aptamers and the like are preferably used as molecules having a functional functional group or a molecular recognition site that contributes to a molecular recognition reaction.
The detection target molecule 9 may be reacted directly with the functional molecule 8 immobilized on the surface of the molecular sensor 1 as in this example, or may be reacted indirectly via a third molecule. .
The functional molecule 8 having a molecular recognition function is preferably immobilized on the surface of the molecular sensor 1 using sulfur-containing organic molecules when the second reflective thin film layer 7 is formed of gold or silver.
The sulfur-containing organic molecule in the present invention refers to an organic molecule having a sulfur-containing functional group such as a thiol group (—SH), a disulfide group (—S—S—), a monosulfide group (—S—).
The monomolecular film of the functional molecule 8 having a molecular recognition function is, for example, a normal self such as a vaporization adsorption method in which the functional molecule 8 is left in a sulfur-containing organic molecule atmosphere for a certain period of time, or a dipping method in which it is immersed in a sulfur-containing organic molecule solution for a certain period of time It can be formed by a method of forming an organized film.
次に、本発明の分子センサ上に分析溶液を塗布するのに適した装置について説明する。
図６は、キャピラリーをスパイラル状に巻き付けることによって作製される、該装置の原理を示す図である。
図６に示すように、分析溶液をキャピラリー１０に充填した後、該キャピラリー１０を、薄いシート１１上に整列、固定し、このキャピラリー１０を固定した薄いシート１１を、直径が５ｍｍ以上の巻き取り用のロール１２の表面にスパイラル状に巻き上げ、スパイラル状のキャピラリー集合体を形成する。
Next, an apparatus suitable for applying an analysis solution on the molecular sensor of the present invention will be described.
Figure 6 is produced by winding the capillary spirally, is a diagram showing the principle of the device.
As shown in FIG. 6, after the analysis solution is filled into the capillary 10, the capillary 10 is aligned and fixed on the thin sheet 11, and the thin sheet 11 to which the capillary 10 is fixed is wound up with a diameter of 5 mm or more. The surface of the roll 12 is wound up in a spiral shape to form a spiral capillary assembly.
この装置を用いることにより、多種類の分析溶液を、センサ上に簡単に塗布することができる。
また、上記装置において、スパイラル状に巻き上げる方向を、基板２上に形成したピット形状又はグルーブ形状のスパイラル構造の方向に一致させておくことにより、分析溶液を、基板上に形成したピット形状又はグルーブ形状上に簡単に塗布することができる。
By using this apparatus, various kinds of analysis solutions can be easily applied on the sensor.
Further, in the above apparatus, the analysis solution is made to coincide with the direction of the spiral structure of the pit shape or groove shape formed on the substrate 2 by aligning the spiral winding direction with the pit shape or groove formed on the substrate. It can be easily applied on the shape.
本発明においては、分子センサの最表面全体に前述の機能性分子を固定化し、該固定化した機能性分子の不要部分に、あるいは該最表面の全面に固定化した機能性分子に結合した分子の不要部分に、レーザー光照射を行い、不要な機能性分子又は機能性分子に結合分子を、分解又は蒸発させることも可能である。 In the present invention, the above-described functional molecule is immobilized on the entire outermost surface of the molecular sensor, and the molecule is bonded to an unnecessary portion of the immobilized functional molecule or to the functional molecule immobilized on the entire surface of the outermost surface. It is also possible to irradiate the unnecessary portion with laser light to decompose or evaporate the binding molecule into the unnecessary functional molecule or functional molecule.
次に、分子検出方法について説明する。
本発明においては、分子センサ１に照射したレーザービームＬが各薄膜層３〜７の各界面において反射し、それらの反射光が互いに干渉し合うが、検出対象分子９の吸着によりその干渉条件が変化することによる、分子センサ１からの反射光強度変化を測定して分子検出を行う。
反射光強度の測定方法としては、反射光を、レンズを用いて集光し、フォトダイオードを用いて測定することが好ましい。
次に本発明を実施例に基づき更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
Next, a molecular detection method will be described.
In the present invention, the laser beam L applied to the molecular sensor 1 is reflected at each interface of the thin film layers 3 to 7 and the reflected lights interfere with each other. The change in the reflected light intensity from the molecular sensor 1 due to the change is measured to detect the molecule.
As a method of measuring the reflected light intensity, it is preferable to collect the reflected light using a lens and measure it using a photodiode.
EXAMPLES Next, although this invention is demonstrated further in detail based on an Example, this invention is not limited to these Examples.
以上のとおり、本発明においては、分子センサの相変化型光記録層にアドレス情報等のデータを記録・再生する際、又は分子センサに吸着された分子を光干渉法により光検出する際、或いは、分子センサの最表面に固定化された機能性分子又は該機能性分子に結合されている分子の不要部分を分解又は蒸発させる際、のいずれにおいてもレーザー光が用いられるが、それぞれの場合に応じてその強度を変化させて用いることにより、いずれにも同一のレーザー光を用いることが可能である。 As described above, in the present invention, when data such as address information is recorded / reproduced in the phase change optical recording layer of the molecular sensor, or when molecules adsorbed on the molecular sensor are detected by optical interference, or Laser light is used in either case of decomposing or evaporating unnecessary portions of the functional molecule immobilized on the outermost surface of the molecular sensor or the molecule bonded to the functional molecule. The same laser beam can be used for both by changing the intensity accordingly.
［実施例］
（分子センサ用薄膜積層体の作製）
直径１２ｃｍ、厚さ０．６ｍｍのポリカーボネート樹脂製の光ディスク用基板のグルーブ構造が形成されている表面上に、スパッタリング法により、第一の反射薄膜層（Ａｕ、５０ｎｍ)、第一の透明薄膜層（（ＺｎＳ）８５（ＳｉＯ２）１５、４５ｎｍ)、相変化型光記録層(Ａｇ６．０Ｉｎ４．４Ｓｂ６１．０Ｔｅ２８．６、１５ｎｍ)、第二の透明薄膜層(（ＺｎＳ）８５（ＳｉＯ２）１５、８５ｎｍ)及び第二の反射薄膜層(Ａｕ、５ｎｍ)を、スパッタリング法によりこの順に成膜した。
[Example]
(Preparation of thin film laminate for molecular sensor)
A first reflective thin film layer (Au, 50 nm) and a first transparent thin film layer are formed by sputtering on the surface on which the groove structure of an optical disk substrate made of polycarbonate resin having a diameter of 12 cm and a thickness of 0.6 mm is formed. ((ZnS) 85 (SiO 2 ) 15, 45 nm), phase change optical recording layer (Ag6.0In4.4Sb61.0Te28.6, 15 nm), second transparent thin film layer ((ZnS) 85 (SiO 2 ) 15 , 85 nm) and a second reflective thin film layer (Au, 5 nm) were formed in this order by sputtering.
（検量線の測定）
作製した分子センサ用薄膜積層体の表面に、波長６３５ｎｍにおいて生体分子の屈折率に近い屈折率（ｎ＝１．４６）を有するＳｉＯ２薄膜を、場所により膜厚を２ｎｍ，４ｎｍ，６ｎｍ，８ｎｍ，１０ｎｍと変化させてスパッタリング法により成膜した。ＳｉＯ２膜厚に依存した反射光強度をディスクドライブテスタ（DDU-1000,パルステック工業）を用いて測定した結果を図４に示す。図４において、横軸はＳｉＯ２薄膜の膜厚（ｎｍ）を表し、縦軸はＳｉＯ２薄膜のない位置とある位置との６３５ｎｍにおける反射光強度差（ｍＶ）を表している。図より、反射光強度の変化量はＳｉＯ２膜厚が２〜８ｎｍの範囲で膜厚にほぼ比例して変化することが分かる。これにより、ある膜厚範囲においては、本発明の分子センサを用いて表面に吸着した分子を定量的に検出することが可能であることが示される。
(Measurement of calibration curve)
A SiO 2 thin film having a refractive index (n = 1.46) close to the refractive index of a biomolecule at a wavelength of 635 nm is formed on the surface of the prepared thin film stack for molecular sensors, and the film thickness is 2 nm, 4 nm, 6 nm, and 8 nm depending on the location. The film thickness was changed to 10 nm by sputtering. FIG. 4 shows the results of measuring the reflected light intensity depending on the SiO 2 film thickness using a disk drive tester (DDU-1000, Pulse Tech Industries). 4, the horizontal axis represents the SiO 2 thin film having a thickness (nm), and the vertical axis represents the reflected light intensity difference at 635nm between the position where the free positions SiO 2 thin film (mV). From the figure, it can be seen that the amount of change in the reflected light intensity changes substantially in proportion to the film thickness in the range of the SiO 2 film thickness of 2 to 8 nm. This indicates that, in a certain film thickness range, it is possible to quantitatively detect molecules adsorbed on the surface using the molecular sensor of the present invention.
（機能性分子の固定化）
前記分子センサ用薄膜積層体の表面に、２種類のチオール分子6-hydroxy-1-hexanethiol（同仁製、製品番号：H339）と11-amino-1-undecanethiol,hydrochloride（同仁製、製品番号：A423）の１ｍＭ混合水溶液を滴下した後１時間放置し、チオール単分子膜を形成した。その後、純水で洗浄した後、ビオチン分子biotin sulfo-osu（同仁製、製品番号：B319）の１ｍＭ水溶液を滴下して１時間放置し、アミド結合によりビオチン分子をセンサ表面に固定化した。
(Immobilization of functional molecules)
Two types of thiol molecules 6-hydroxy-1-hexanethiol (manufactured by Dojin, product number: H339) and 11-amino-1-undecanethiol, hydrochloride (manufactured by Dojin, product number: A423) 1 mM mixed aqueous solution was dropped and left for 1 hour to form a thiol monomolecular film. After washing with pure water, a 1 mM aqueous solution of biotin molecule biotin sulfo-osu (manufactured by Dojin, product number: B319) was dropped and left for 1 hour to immobilize the biotin molecule on the sensor surface by amide bond.
（分子認識反応）
ストレプトアビジン（Pierce社製、製品番号：21122）５μMのｐＨ８．０緩衝溶液を、ビオチンが固定化された分子センサに滴下し、分子認識反応を行った。純水で洗浄し乾燥させた後、ディスクドライブテスタを用いて、ストレプトアビジンを吸着させた分子センサからの６３５ｎｍにおける反射光強度を測定した。そのオシロスコープ画像を図５に示す。図５において、「３ｍｓ」とあるのは、横軸１マスの時間を表し、「１００ｍＶ」とあるのは、縦軸１マスの反射光強度を表している。図中、カッコで示される領域において、ストレプトアビジン吸着により反射光強度が大きく変化していることが観測された。
(Molecular recognition reaction)
Streptavidin (manufactured by Pierce, product number: 21122) 5 μM of pH 8.0 buffer solution was dropped onto a molecular sensor on which biotin was immobilized, and a molecular recognition reaction was performed. After washing with pure water and drying, the intensity of reflected light at 635 nm from a molecular sensor adsorbing streptavidin was measured using a disk drive tester. The oscilloscope image is shown in FIG. In FIG. 5, “3 ms” represents the time of one square on the horizontal axis, and “100 mV” represents the reflected light intensity of one square on the vertical axis. In the region indicated by the parentheses in the figure, it was observed that the reflected light intensity changed greatly due to streptavidin adsorption.
［参考例］
（分析溶液塗布装置の作製）
分析用試薬であるストレプトアビジン５μＭを混合したｐＨ８．０に調整した溶液を充填した外径１．０ｍｍ、内径０．３ｍｍのキャピラリーを２００本、およびストレプトアビジンを含まない比較溶液のみを充填した外径１．０ｍｍ、内径０．３ｍｍのキャピラリー２００本を用意し、厚さ３０μｍの透明なプラスチックシートに、図６のように平行に交互に配置し接着剤で固定した。このキャピラリーの付着したシートを、直径５０ｍｍの巻き取り用ロールの表面上にスパイラル状に巻き付け、分析溶液塗布装置を作製した。
[Reference example]
(Preparation of analysis solution coating device)
An outer diameter 1.0 mm, an inner diameter 0.3 mm capillary filled with a solution adjusted to pH 8.0 mixed with 5 μM of streptavidin as an analytical reagent, and only a comparison solution not containing streptavidin were filled 200 capillaries having a diameter of 1.0 mm and an inner diameter of 0.3 mm were prepared, arranged alternately in parallel on a transparent plastic sheet having a thickness of 30 μm as shown in FIG. 6, and fixed with an adhesive. The capillary-attached sheet was spirally wound on the surface of a take-up roll having a diameter of 50 mm to produce an analytical solution coating apparatus.
（分子溶液塗布装置を用いた分子認識反応）
実施例と同じ条件で、分子センサ用薄膜積層体を作製し、その表面に二種類のチオール分子を滴下し、一時間放置した後に純水で洗浄し、同様にビオチン分子を表面に固定した。この分子センサに前記分析溶液塗布装置を押しつけ、純水で洗浄した後、乾燥させた。この分子センサをディスクドライブテスタで評価したところ、半径２５．５ｍｍの位置のトラックにおいて、約１ｍｍ毎に反射率の異なるパターン領域が形成されていることを確認した。
(Molecular recognition reaction using molecular solution coating equipment)
Under the same conditions as in the example, a thin film laminate for a molecular sensor was prepared, two kinds of thiol molecules were dropped on the surface, left for one hour, washed with pure water, and biotin molecules were similarly fixed on the surface. The analysis solution coating apparatus was pressed against the molecular sensor, washed with pure water, and dried. When this molecular sensor was evaluated by a disk drive tester, it was confirmed that a pattern region having a different reflectance was formed every 1 mm in a track having a radius of 25.5 mm.
本発明により分子センサ装置の小型化、低価格化が可能となる。また、本発明は、例えば新薬開発、テーラーメイド医療、屋外での環境調査に使用することが出来る。 According to the present invention, it is possible to reduce the size and cost of the molecular sensor device. The present invention can also be used, for example, for new drug development, tailor-made medical care, and outdoor environmental surveys.
１ 分子センサ
２ 基板
３ 第一の反射薄膜層
４ 第一の透明薄膜層
５ 相変化型光記録層
６ 第二の透明薄膜層
７ 第二の反射薄膜層
８ 分子認識機能を有する機能性分子（チオール化ビオチン）
９ 検出対象分子（ストレプトアビジン分子）
１０ キャピラリー
１１ 薄いシート
１２ 巻き取り用のロール
DESCRIPTION OF SYMBOLS 1 Molecular sensor 2 Board | substrate 3 1st reflective thin film layer 4 1st transparent thin film layer 5 Phase change type optical recording layer 6 2nd transparent thin film layer 7 2nd reflective thin film layer 8 Functional molecule which has a molecular recognition function ( Thiolated biotin)
9 Detection target molecule (streptavidin molecule)
10 Capillary 11 Thin sheet 12 Roll for winding
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