JP4658299B2

JP4658299B2 - Transdermal patch for external use

Info

Publication number: JP4658299B2
Application number: JP2000276139A
Authority: JP
Inventors: 好夫和田; 良之平山; 長夫喜大原; 慎也春日; 直子東原; 映美米谷
Original assignee: Mikasa Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Mikasa Seiyaku Co Ltd
Priority date: 2000-09-12
Filing date: 2000-09-12
Publication date: 2011-03-23
Anticipated expiration: 2020-09-12
Also published as: JP2002087954A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は外用貼付剤に関するものであり、更に詳しくは、薬物の皮膚吸収性及び安定性、並びに粘着特性に優れた、皮膚刺激性の低い外用貼付剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
薬剤を外用貼付剤として経皮吸収させて投与する方法は、注射剤や経口剤の投与と比較して、有効血中濃度の持続化による投与回数の減少化、最高血中濃度の低下による副作用の回避、注射や点滴投与時の苦痛の除去、在宅治療への可能性、経口投与における初回通過効果の回避、患者のコンプライアンスおよびクオリティー・オブ・ライフ（ＱＯＬ）の改善等、様々な問題が解決できる。
【０００３】
しかし、大部分の薬物は皮膚透過が困難な場合が多く、溶解剤や吸収促進剤の配合により経皮吸収性を向上させることが必要となってくる。経皮吸収促進剤としては極性の異なる多くの物質が発見されているが、溶液状態では効果がある経皮吸収促進剤でも、実用化に向け製剤化（特にパップ剤やテープ剤等）した場合、多くの経皮吸収促進剤でその効果が失われたり、製剤から経時的に経皮吸収促進剤が分離したりして、目的とする皮膚透過性や経時安定性が得られない場合がある。
【０００４】
また、現在外用貼付剤としては、水溶性高分子を主体としたパップ剤、天然ゴムや合成ゴムを主体としたゴム系のテープ剤、アクリル樹脂を主体としたアクリル系のテープ剤等が一般に用いられている。中でもゴム系の粘着剤は、その高い安全性や粘着性、さらには溶剤を使わないホットメルト法の発展に伴い環境問題の懸念もなくなったこと等から外用貼付剤の基剤として汎用されるようになっている。しかしながら、ゴム系の粘着剤は経皮吸収促進剤や溶解剤を配合することが難しく、加えて汗による刺激や粘着力の低下が問題点として残されている。更に、汗による粘着力の低下を補うために粘着力を高く設定すると、剥離時の物理的な刺激が高まり、同一箇所での繰り返しの使用に耐え難くなるという問題も生じている。
【０００５】
また別の問題として、ゴムを主体とした基剤中では薬物が溶解しにくく、結晶が析出して粘着力が低下したり、薬物の局在化等が起こり、商品価値を低下させる等の問題点も指摘されている。特開平４−３２１６２４号公報には、クロタミトンを消炎鎮痛薬の溶解剤として用いた貼付剤が提案されているが、クロタミトンの配合による結晶の溶解には限度があり、製造時には溶解しても、経時的に結晶が析出し、粘着力の低下が起こるという問題がある。また、溶解性を増すためにクロタミトンを増量すると、基剤からのしみ出し等の問題が起こる。
【０００６】
また特開平１０−２１８７９３号公報には１−メントールを溶解補助剤として用い、酢酸エチルなどのエステル系有機溶剤を用いることにより難溶性の薬物が容易に溶解し、乾燥工程でエステル系有機溶剤を揮散させても薬物が溶解状態で安定に保持されることが記載されている。薬物の溶解補助剤として１−メントール、経皮吸収促進剤としてアジピン酸ジイソプロピルやオレイルアルコール等を用いることにより薬物の経皮吸収性も改善されることが記載されている。しかしこれらの技術は溶剤を用いる方法であり、環境汚染の原因となりうる。また、一時的に過飽和な状態となることから、長期的に結晶が析出しない保証がなく、経時的な品質劣化が懸念される。更に、溶剤の乾燥工程で１−メントール等の揮発性成分の原料等もあり、一定の品質を保つには製造工程管理に多大の労力を必要とする。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
以上のように、従来知られたゴム系の粘着剤を用いる外用貼付剤では、非溶媒系での製造法上の利点を生かしたまま、薬物の経皮吸収性を増加させ、かつ品質の良い状態を長期間保つことのできるものは開発されていない。
本発明の目的はかかる従来技術の問題点を解決することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は上記した従来技術の問題点を解決するため鋭意研究を進め、ゴム系粘着剤に配合が容易でかつ薬物の経皮吸収性を増加させ、かつ品質の良い状態を長期間保つことのできる添加剤として炭酸プロピレンを見出し、本発明に到達した。
即ち本発明は、薬物を含む粘着剤層が支持体に保持されている外用貼付剤において、粘着剤層がゴム系粘着剤と炭酸プロピレンを必須成分として含有することを特徴とする外用貼付剤にある。
本発明の外用貼付剤は、薬効成分の結晶析出状態をコントロールし、経皮吸収性を増加させるだけでなく、粘着力等の品質の長期的な保持も可能にするのである。
【０００９】
本発明において、ゴム系粘着剤としては当該分野で知られた適宜のゴム系粘着剤を用いうる。エラストマー成分の具体例としては、天然ゴム、イソプレンゴム、ポリイソブチレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン・ブチレン−スチレンブロック共重合体などが挙げられる。これらの中でも、経皮吸収性や粘着性などの観点から、特にスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）が好ましい。ＳＩＳの市販品としては、ＳＩＳ５００２（日本合成ゴム製）、クレイトンＤ−１１０７（シェル製）等がある。特に溶液粘度（２５％トルエン溶液）が２０００〜１００、より好ましくは１０００〜５００のものが好適に用いられる。溶液粘度が高すぎても、低すぎても粘着力のバランスをとるのが難しく、剥がれやすかったり、剥がすときの痛みが強かったりする。
【００１０】
ゴム系粘着力は、粘着性を高めるために、通常、エラストマー成分以外に粘着付与剤や軟化剤を含有する。粘着付与剤としては、ロジン系樹脂、テルペン系樹脂、石油系樹脂、フェノール系樹脂、キシレン系樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂などが用いられる。ＳＩＳなどのエラストマー成分１００重量部に対して、粘着付与剤は通常２０〜２００重量部、好ましくは５０〜１５０重量部、より好ましくは７０〜１２０重量部用いられる。これらの配合割合の範囲内において、製剤の安定性、薬物の経皮吸収性、粘着性などが特に良好である。軟化剤としては、流動パラフィン、ポリイソブチレン、ポリブテン、液状ポリイソプレン、鉱油、プロセスオイル、ラノリンなどが用いられる。
【００１１】
炭酸プロピレンはゴム系粘着剤のエラストマー成分１００重量部に対して、通常０．１〜５０重量部、特に１〜１０重量部用いることが好ましい。炭酸プロピレンの配合量が０．１重量部未満では、薬物の溶解性や粘着性が悪く、また５０重量部を越えるとしみ出しの原因となるおそれがある。
炭酸プロピレンはそれ単独でも用いうるが、界面活性剤と組合せて用いることにより、その効果は一層顕著となる。
界面活性剤としては、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、非イオン界面活性剤等特に限定されるものではないが、数平均分子量が１０００を超える高分子界面活性剤が好ましく、中でもポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロック共重合体が特に好ましい。
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロック共重合体は、数平均分子量が２０００以上であることが好ましい。分子量が２０００以下では糊残りを生じるおそれがある。更に好ましい分子量は５０００〜２００００である。
【００１２】
上記のポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロック共重合体によって代表される界面活性剤の添加量はゴム系粘着剤のエラストマー成分１００重量部に対して１０〜１００重量部が好ましく、より好ましくは３０〜７０重量部である。１０重量部未満では粘着剤が硬くなり、１００重量部以上では粘着力が弱くなるおそれがある。
【００１３】
本発明において薬物は通常経皮的に投与可能で、全身作用或いは局所作用が期待される経皮吸収性薬物であればその種類は特に制限されないが、同一部位に繰り返し貼付する必要のある局所作用が期待される外皮用薬が好ましく、特に鎮痛、鎮痒、収れん、消炎剤等が好ましい。
局所作用が期待される鎮痛、鎮痒、収れん、消炎剤の具体例としては、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェルビナク、インドメタシン、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、ピロキシカム、イブプロフェン、インドメタシンファルネシル等の非ステロイド系消炎鎮痛剤やプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアレドナードやそれらの有機酸塩等のステロイド剤、ジフェンヒドラミン、グリチルレチン酸、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤等がある。
【００１４】
さらに中枢神経系用薬、末梢神経系用薬、循環器官用薬、呼吸器官用薬、消化器官用薬、ホルモン剤等も用いることができる。それらを非限定的に列挙すれば、中枢神経系用薬では、具体的には、アルプラゾラム、オキサゾラム、クロチアゼパム、ジアゼパム、トフィソパム、フルジアゼパム、ブロマゼパム、ロフラゼブ酸エチル等の催眠鎮静剤、抗不安剤、エトスクシミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、ニトラゼパム、フェニトイン、フェノバルビタール等の抗てんかん剤、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、塩酸ブプレノルフィン、塩酸トラマドール、ケトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、ピロキシカム、プラノプロフェン、メフェナム酸、ロキソプロフェンナトリウム等の消炎鎮痛剤、エチゾラム、塩酸クロカプラミン、塩酸マブロチリン、塩酸ミアンセリン、塩酸モサブラミン、スルピリド、ゾテピン、炭酸リチウム、ハロペリドール、ブロムペリドール等の精神神経作用剤、アニラセタム、塩酸アマンタジン、塩酸チアプリド、バクロフェン等のその他の中枢神経系用薬等が、末梢神経系用薬としては、塩酸ジプカンイン、塩酸テトラカイン、塩酸プロカイン、塩酸メピバカイン、オキセサゼイン、リドカイン等の局所麻酔剤、カルバミン酸クロルフェネシン、臭化ベクロニウム、ダントロレンナトリウム、メシル酸プリジノール等の骨格筋弛緩剤、塩化アセチルコリン、塩酸オキシフェンサイクリミン、塩酸トラゾリン、臭化ジスチグミン、ネオスチグミン等の自立神経剤、アフロクァロン、塩酸エペリゾン、塩酸チザニジン、塩酸トルペリゾン、臭化水素酸スコポラミン、臭化ブチルスコポラミン、バクロフェン等の鎮けい剤等が、循環器官用薬としては、アミノフィリン、塩酸エチレフリン、塩酸エフェドリン、塩酸ドパミン、塩酸ドブタミン、デノパミン、ユビデカレノン等の強心剤、アテノロール、塩酸アロチノロール、塩酸カルテオロール、塩酸プロプラノロール、酒石酸メトプロロール、ピンドロール、フマル酸ビソプロロール等の不整脈用剤、アゾセミド、カンレノ酸カリウム、スピロノラクトン、トリクロルメチアジド、フロセミド等の利尿剤、アラセプリル、塩酸アモスラロール、塩酸ジルチアゼム、塩酸テモカプリル、塩酸テラゾシン、塩酸ニカルジピン、塩酸ブナゾシン、塩酸プラゾシン、塩酸マニジピン、塩酸ラベタロール、カプトプリル、シラザプリル、ニルバジピン、マレイン酸エナラプリル、メシル酸ドキサゾシン、リシノプリル等の血圧降下剤、塩酸ミドドリン、メシル酸ジヒドロエルゴタミン等の血管収縮剤、塩酸ジルチアゼム、塩酸ニカルジピン、塩酸ベニジピン、硝酸イソソルビド、ニコランジル、ニトレンジピン、ニフェジピン、ニルバジピン等の血管拡張剤、エラスターゼ、クリノフィブラート、シンバスタチン、プラバスタチンナトリウム、プロブコール、ベザフィブラート等の高脂血症用剤等が、
【００１５】
呼吸器官用薬としては、カルボシステイン、塩酸アンブロキソール、塩酸ブロムヘキシン、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸コデイン等の鎮咳去たん剤、塩酸クレンブテロール、塩酸プロカテロール、塩酸マブテロール、臭化水素酸フェノテロール、ツロブテロール、テオフィリン、硫酸サルブタモール等の気管支拡張剤等が、消化器官用薬としては、アズレン、アズレンスルホン酸ナトリウム、塩酸セトラキサート、塩酸ラニチジン、塩酸ロキサチジンアセタート、シメチジン、スルピリド、テプレノン、ニザチジン、ファモチジン等の消化性潰瘍用剤、塩酸グラニセトロン、シサプリド、ドンペリドン、マレイン酸トリメブチン等の制吐剤等が、ホルモン剤としては、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン等の副腎ホルモン剤、エナント酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン等の男性ホルモン剤、エストラジオール、エストリオール、エチニルエストラジオール、ノルエチステロン、プロゲステロン等の卵胞ホルモン及び黄体ホルモン剤、ノルゲストレル・エチニルエストラジオール等の混合ホルモン剤等が、その他の代謝性医薬品としては、アルファカルシドール、エルカトニン、イプリフラボン、アルファカルシドール、サケカルシトニン、カルシトリオール等の骨代謝改善剤、エパルレスタット、インスリン、グリクラジド、グリベンクラミド等の糖尿病用剤、ビタミン剤としては、アルファカルシドール、カルシトリオール、パルミチン酸レチノール等のビタミンＡ及びＤ剤、塩酸チアミン、コカルボキシラーゼ、フルスルチアミン等のビタミンＢ１剤、フラビンアデニンジヌクレオチド、酪酸リボフラビン等のビタミンＢ２剤、塩酸ピリドキシン等のビタミンＢ６剤、コバマミド、メコバラミン等のビタミンＢ１２剤、アスコルビン酸等のビタミンＣ剤、酢酸トコフェロール等のビタミンＥ剤、フィトナジオン等のビタミンＫ剤等が、腫瘍用薬としては、チオテパ、ブスルファン等のアルキル化剤、テガフール、ドキシフルリジン、フルオロウラシル、メトトレキサート、メルカプトプリン等の代謝拮抗剤、クエン酸タモキシフェン、クレスチン、カルボプラチン、シスプラチン、ビシバニール等のその他の腫瘍用剤等が、アレルギー用薬としては、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸プロメタジン、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤、ブシラミン等の刺激療法剤、イブジラスト、塩酸アゼラスチン、塩酸エピナスチン、塩酸オザグレル、オキサトミド、クロモグリク酸ナトリウム、テルフェナジン、トラニスト、フマル酸エメダスチン、フマル酸ケトチフェン等のその他のアレルギー用薬等がある。更に、塩酸モルヒネやクエン酸フェンタニル等の麻薬性鎮痛剤等も挙げることができる。
【００１６】
本発明の外用貼付剤には、さらに、必要に応じて経皮吸収促進剤、軟化剤、酸化防止剤、老化防止剤、充填剤、架橋剤等を配合することもできる。さらにメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール等の保存料の他、着香料等も添加することができる。さらには各種の分散剤、湿潤剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、防腐剤および懸濁剤等を含有させることもできる。
【００１７】
経皮吸収促進剤としては、通常、経皮吸収型製剤に使用されるものであればよく、特に限定されないが、例えば高級アルコール類、高級脂肪酸、高級脂肪酸エステル類、尿素類、ピロリドン誘導体、有機酸、有機酸エステル類、テルペン類、精油、炭化水素、ベンジルアルコール、エイゾン（化学名：１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）、クロタミトン、シクロデキストリン、チオグリコール酸カルシウム等が挙げられる。
【００１８】
高級アルコール類としては、ヘプチルアルコール、オクチルアルコール、カプリルアルコール、ノニルアルコール、デシルアルコール、ウンデシルアルコール、ラウリルアルコール、トリデシルアルコール、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、ヘキサデシルアルコール、ヘプタデシルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ノナデシルアルコール、エイコシルアルコール、セリルアルコール、メリシルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール等があげられる。これらの内、特にオクチルアルコール、ノニルアルコール、ラウリルアルコール、オレイルアルコール等が好ましい。
【００１９】
高級脂肪酸としては、炭素数６〜３２の飽和または不飽和脂肪酸等があげられる。具体例としてはカプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリル酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデシル酸、ステアリン酸、オレイン酸、ノナデカン酸、アラキドン酸、リノール酸、リノレン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、ヘブタコサン酸、モンタン酸、メリシン酸、ラクセル酸、エライジン酸、ブラシジン酸等があげられる。これらの内、ミリスチン酸、オレイン酸、リノール酸等が好ましい。
【００２０】
高級脂肪酸エステルとしては（Ａ）炭素数１０〜３２の脂肪酸エステルと炭素数１４〜３２の脂肪族一価アルコールとのエステル、（Ｂ）炭素数１０〜２２の飽和ないし不飽和脂肪酸とグリセリンとのエステルまたはそれらの水素添加物があげられ、具体的には例えば（Ａ）としてパルミチン酸ミルスチル、ステアリン酸ステアリル、ミリスチン酸ミリスチル、リグノセリン酸セリル、セロチン酸ラクセリル、ラクセル酸ラクセリル等の脂肪酸エステル、ラノリン、蜜蝋、鯨蝋、セラミック蝋等の動物由来の天然蝋、カルナウバ蝋、カンデリラ蝋の如き植物由来の天然蝋等があげられる。また（Ｂ）としてはグリセリルモノラウレート、グリセリルモノミリスチレート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノオレート、グリセリルジラウレート、グリセリルジミリスチレート、グリセリルジステアレート、グリセリルトリラウレート、グリセリルトリミリスチレート、グリセリルトリステアレート等があげられる。これらの内、グリセリルモノラウレート、グリセリルモノミリスチレート、グリセリルモノオレートが特に好ましい。
【００２１】
尿素類としては、尿素、チオ尿素等があげられ、更にピロリドン誘導体としては、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、５−メチル−２−ピロリドン、１，５−ジメチルピロリドン、１−エチルピロリドン等があげられる。この内、尿素、１−メチル−２−ピロリドン等が好ましい。
【００２２】
有機酸としては、乳酸、プロピオン酸、ケイ皮酸、ニコチン酸、フタル酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸等が挙げられる。有機酸エステル類としては乳酸エステル類等が挙げられる。この内、特に乳酸、乳酸ミリスチル、乳酸セチル、乳酸ラウリル等が好ましい。
【００２３】
テルペン類としてはテルピネオール、シネオール、メントール、イソメントール、メントン、ピペリトン、プレゴン、イオノン、カルボン、リモネン、カンフル、ボルネオール等が挙げられる。精油としてはこれらのテルペン類を主成分とするハッカ油、テレビン油、ユーカリ油、オレンジ油等が挙げられる。この内、メントール、リモネン、ハッカ油、ユーカリ油等が好ましい。
【００２４】
炭化水素としては炭素数１２〜３２の炭化水素等があげられ、具体的には白色ワセリン、スクワラン、スクワレン等が挙げられる。
【００２５】
ｐＨ調整剤としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、シュウ酸、乳酸、グルタル酸、サリチル酸、クエン酸、酒石酸等の有機酸あるいはこれらの塩、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸等の脂肪酸あるいはこれらの塩、及び水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム等の無機塩基、アンモニア、ジイソプロパノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。
【００２６】
安定化剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、酢酸トコフェロール、ｄ１−α−トコフェロール等が挙げられる。
【００２７】
【実施例】
以下に、実施例及び比較例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。貼付剤の特性は、以下の方法で評価した。
（１）貼付剤の表面観察
支持体に塗工された粘着剤の表面を、デジタルマイクロスコープを用いて８００倍で観察した。視野（約０．１５ｍｍ² ）の中に観察された結晶の数を適当な３箇所で計測し、その平均値により表１のように評価した。
【００２８】
【表１】

【００２９】
（２）粘着の持続性の評価
貼付剤を２０〜３０人の成人の肘部に１２時間貼付し、貼付後の経時的な付着面積（％）を、指定した測定時間に各６回、目視により測定してもらった。測定された付着面積（％）の累計を、一人当たりのポイントとし、その平均値を持続的粘着力とし、表２のように評価した（貼付時から剥離時まで少しも剥がれずに付いていれば６００ポイント）。
【００３０】
【表２】

【００３１】
（３）刺激性の評価
貼付剤を２０〜３０人の成人の肘部に１２時間貼付し、剥離３０分後の皮膚の状態を観察してもらった。軽い紅斑や紅斑等異常のあった人の割合を刺激発生率として表３のように評価した。
【００３２】
【表３】

【００３３】
（４）再付着性の評価
貼付剤を５人の成人の肘部に１２時間貼付し、剥離後もう一度貼付してもらい、表４のように評価した。
【００３４】
【表４】

【００３５】
（５）薬物皮膚透過量の測定
貼付剤を直径１ｃｍ² の円に打ち抜き、８週齢の雄性ヘアレスラット摘出皮膚の角質側表面に貼付し、これを拡散セルに装着した後、皮膚の真皮側に３７℃の水を約２．８ｍｌ充填する。貼付剤を皮膚に装着してから１２時間後に水を０．４ｍｌ採取し、水中の薬物濃度を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定することにより、含有薬物の皮膚透過量値（μｇ／ｃｍ² ）を得た。
【００３６】
表５に実施例と比較例を示し、炭酸プロピレンをゴム系の粘着剤に配合した場合の有用性についてまとめた。
【００３７】
実施例１は、スチレンイソプレンスチレンブロック共重合体２０重量部、流動パラフィン３５重量部、脂環族飽和炭化水素樹脂２０重量部、ポリブテン２０重量部、ＢＨＴ０．５重量部、炭酸プロピレン１重量部、フェルビナク３．５部の各成分を混合層内で窒素置換下、１２０〜１５０℃に加熱し、溶融混合した。こうして得られた粘着剤組成物をシリコン処理が施されたポリエチレンテレフタレートフィルムに展延した後、メリヤス等の支持体に１０×１４ｃｍあたり２ｇの重量になるように転写させ、目的の貼付剤を得た。
【００３８】
比較例１は、実施例１の炭酸プロピレンの替わりにクロタミトンを用いたものである。結果より、フェルビナクの溶解性が炭酸プロピレンより高いクロタミトン（５倍以上の溶解性を示す）と比較しても表面に析出する結晶の量が少なかった。
【００３９】
実施例２と比較例２は、薬物としてフェルビナクをケトプロフェンに替えた場合であるが、いずれの場合も製造後しばらくの間は結晶が観察されなかったが、比較例２の場合は、１年以上経過したサンプルにおいて目視で確認できる結晶の析出が観察された。
【００４０】
実施例３は、実施例１に１−メントールを加えたものである。比較例３は、実施例３の炭酸プロピレンをアジピン酸ジイソプロピルに替えたものである。経皮吸収性は、炭酸プロピレンの方が高かった。
【００４１】
実施例４は、実施例１のポリブテン（軟化剤）の一部を界面活性剤（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロック共重合体）に替えたものである。これにより、表面の結晶はほとんどなくなり、粘着の持続性が高くなり、低刺激性、再貼付性等の付加価値も得られた。比較例４は、実施例４の炭酸プロピレンをオレイルアルコールに替えたものである。経皮吸収性のみは実施例４と同様であるが、他の品質（特に粘着の持続性）については劣る結果であった。比較例５は、実施例４の粘着付与剤である脂環族飽和炭化水素樹脂の量を増加し、実施例４と同様の粘着の持続性を得たものであるが、粘着力を増加させたためか、刺激性や再貼付性の面で品質が低下した。
【００４２】
【表５】

[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an external patch, and more particularly to an external patch with excellent skin absorbability and stability of drugs and adhesive properties, and low skin irritation.
[0002]
[Prior art]
Compared with injections and oral agents, the method of transdermal absorption as a topical patch for administration of drugs is a reduction in the number of administrations due to sustained effective blood concentration and side effects due to a decrease in maximum blood concentration. Various problems such as avoidance of pain, elimination of pain during injection and infusion, possibility of home treatment, avoidance of first-pass effect in oral administration, improvement of patient compliance and quality of life (QOL), etc. it can.
[0003]
However, most drugs are often difficult to penetrate the skin, and it is necessary to improve the transdermal absorbability by incorporating a solubilizer or absorption enhancer. Many substances with different polarities have been discovered as transdermal absorption enhancers, but transdermal absorption enhancers that are effective in solution are formulated for practical use (especially poultices and tapes). In many cases, the percutaneous absorption enhancer loses its effect, or the percutaneous absorption enhancer is separated from the preparation over time, and the intended skin permeability and stability over time may not be obtained. .
[0004]
In addition, as a patch for external use, a cataplasm mainly composed of water-soluble polymer, a rubber tape mainly composed of natural rubber or synthetic rubber, an acrylic tape mainly composed of acrylic resin, etc. are generally used. It has been. Among them, rubber-based adhesives are widely used as a base for external patches because of their high safety and adhesiveness, as well as the disappearance of environmental problems with the development of hot-melt methods that do not use solvents. It has become. However, it is difficult to mix a percutaneous absorption enhancer or a solubilizer with a rubber-based adhesive, and in addition, problems such as irritation caused by sweat and a decrease in adhesive strength remain. Furthermore, if the adhesive strength is set high in order to compensate for the decrease in adhesive strength due to sweat, there is a problem that physical stimulation at the time of peeling increases, making it difficult to withstand repeated use at the same location.
[0005]
Another problem is that the drug is difficult to dissolve in the base mainly composed of rubber, the crystal is precipitated and the adhesive strength is reduced, the localization of the drug occurs, and the commercial value is lowered. The point is also pointed out. JP-A-4-321624 proposes a patch using crotamiton as a solubilizing agent for anti-inflammatory analgesics, but there is a limit to the dissolution of crystals due to the combination of crotamiton, There is a problem that crystals are deposited over time and the adhesive strength is reduced. Moreover, when the amount of crotamiton is increased in order to increase the solubility, problems such as exudation from the base occur.
[0006]
Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-218793 uses 1-menthol as a solubilizing agent, and an ester organic solvent such as ethyl acetate dissolves a poorly soluble drug easily. It is described that a drug can be stably held in a dissolved state even if volatilized. It is described that the percutaneous absorbability of a drug can be improved by using 1-menthol as a drug solubilizer and diisopropyl adipate or oleyl alcohol as a transdermal absorption enhancer. However, these techniques are methods using a solvent and may cause environmental pollution. Moreover, since it is temporarily supersaturated, there is no guarantee that crystals will not precipitate over the long term, and there is a concern over quality deterioration over time. Furthermore, there are raw materials of volatile components such as 1-menthol in the solvent drying process, and a large amount of labor is required for manufacturing process management in order to maintain a certain quality.
[0007]
[Problems to be solved by the invention]
As described above, the conventionally known external patch using a rubber-based adhesive increases the transdermal absorbability of the drug and has good quality while taking advantage of the manufacturing method in a non-solvent system. Nothing that can keep the state for a long time has been developed.
An object of the present invention is to solve the problems of the prior art.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have intensively studied to solve the above-mentioned problems of the prior art, and can be easily compounded in a rubber-based adhesive, increase the transdermal absorbability of the drug, and maintain a good quality state for a long period of time. As a possible additive, we found propylene carbonate and arrived at the present invention.
That is, the present invention provides an external patch in which an adhesive layer containing a drug is held on a support, wherein the adhesive layer contains a rubber-based adhesive and propylene carbonate as essential components. is there.
The external patch of the present invention controls not only the crystal precipitation state of the medicinal component and increases the transdermal absorbability, but also enables long-term maintenance of quality such as adhesive strength.
[0009]
In the present invention, an appropriate rubber-based pressure-sensitive adhesive known in the art can be used as the rubber-based pressure-sensitive adhesive. Specific examples of the elastomer component include natural rubber, isoprene rubber, polyisobutylene, styrene-isoprene-styrene block copolymer, styrene-butadiene-styrene block copolymer, styrene-ethylene / butylene-styrene block copolymer, and the like. Can be mentioned. Among these, styrene-isoprene-styrene block copolymer (SIS) is particularly preferable from the viewpoint of transdermal absorbability and adhesiveness. SIS 5002 (manufactured by Nippon Synthetic Rubber), Clayton D-1107 (manufactured by Shell) and the like are commercially available products of SIS. Particularly, those having a solution viscosity (25% toluene solution) of 2000 to 100, more preferably 1000 to 500 are suitably used. Even if the solution viscosity is too high or too low, it is difficult to balance the adhesive force, and it is easy to peel off or the pain when peeling off is strong.
[0010]
The rubber-based adhesive strength usually contains a tackifier and a softener in addition to the elastomer component in order to increase the adhesiveness. As the tackifier, rosin resin, terpene resin, petroleum resin, phenol resin, xylene resin, alicyclic saturated hydrocarbon resin and the like are used. The tackifier is usually used in an amount of 20 to 200 parts by weight, preferably 50 to 150 parts by weight, more preferably 70 to 120 parts by weight, based on 100 parts by weight of an elastomer component such as SIS. Within these blending ratios, the stability of the preparation, the transdermal absorbability of the drug, the adhesiveness, etc. are particularly good. As the softening agent, liquid paraffin, polyisobutylene, polybutene, liquid polyisoprene, mineral oil, process oil, lanolin and the like are used.
[0011]
Propylene carbonate is usually used in an amount of usually 0.1 to 50 parts by weight, particularly 1 to 10 parts by weight, based on 100 parts by weight of the elastomer component of the rubber-based pressure-sensitive adhesive. When the blending amount of propylene carbonate is less than 0.1 parts by weight, the drug has poor solubility and adhesiveness, and when it exceeds 50 parts by weight, it may cause bleeding.
Propylene carbonate can be used alone, but the effect becomes more remarkable when used in combination with a surfactant.
The surfactant is not particularly limited, such as an anionic surfactant, a cationic surfactant, a nonionic surfactant, and the like, but a polymer surfactant having a number average molecular weight exceeding 1000 is preferable, among which polyoxyethylene Polyoxypropylene block copolymers are particularly preferred.
The polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer preferably has a number average molecular weight of 2000 or more. When the molecular weight is 2000 or less, there is a possibility that adhesive residue may be generated. A more preferable molecular weight is 5000-20000.
[0012]
The addition amount of the surfactant represented by the above polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer is preferably 10 to 100 parts by weight, more preferably 30 to 70 parts per 100 parts by weight of the elastomer component of the rubber-based pressure-sensitive adhesive. Parts by weight. If it is less than 10 parts by weight, the pressure-sensitive adhesive becomes hard, and if it is 100 parts by weight or more, the adhesive force may be weakened.
[0013]
In the present invention, the kind of the drug is not particularly limited as long as it can be administered transdermally and is expected to have a systemic action or a local action, but the local action needs to be repeatedly applied to the same site. Is preferred, and analgesics, antipruritics, astringents, anti-inflammatory agents and the like are particularly preferred.
Specific examples of analgesics, antipruritics, astringents and anti-inflammatory agents that are expected to have local effects include flurbiprofen, ketoprofen, felbinac, indomethacin, diclofenac sodium, loxoprofen sodium, piroxicam, ibuprofen, indomethacin farnesyl and other nonsteroidal anti-inflammatory analgesia And steroids such as prednisolone, prednisolone, dexamethasone, betamethasone, hydrocortisone, methylprednisolone, triamcinolone acetonide, fluocinolone alendado and their organic acid salts, antihistamines such as diphenhydramine, glycyrrhetinic acid, chlorpheniramine maleate, etc. .
[0014]
Furthermore, a drug for the central nervous system, a drug for the peripheral nervous system, a drug for the circulatory organ, a drug for the respiratory tract, a drug for the digestive tract, a hormone, and the like can be used. To list them in a non-limiting manner, for central nervous system drugs, specifically, hypnotic sedatives such as alprazolam, oxazolam, clothiazepam, diazepam, tofisopam, fludiazepam, bromazepam, ethyl loflazebuate, anxiolytics, Antiepileptic agents such as ethosuximide, carbamazepine, clonazepam, nitrazepam, phenytoin, phenobarbital, aspirin, ibuprofen, indomethacin, indomethacin farnesyl, buprenorphine hydrochloride, tramadol, ketoprofen, diclofenac sodium, piroxicam, pranoprofen, mefenam Anti-inflammatory analgesic, etizolam, clocapramine hydrochloride, mabrotilin hydrochloride, mianserin hydrochloride, mosabramine hydrochloride, sulpiride, zotepine Psychoneural agents such as lithium carbonate, haloperidol, bromperidol, and other central nervous system drugs such as aniracetam, amantadine hydrochloride, tiapride hydrochloride, baclofen, etc., and peripheral nervous system drugs include dipcanin hydrochloride, tetracaine hydrochloride Local anesthetics such as procaine hydrochloride, mepivacaine hydrochloride, oxesazein, lidocaine, skeletal muscle relaxants such as chlorphenesin carbamate, vecuronium bromide, dantrolene sodium, pridinol mesylate, acetylcholine chloride, oxyphencyclimine hydrochloride, trazoline hydrochloride Autologous nerve agents such as distigmine bromide and neostigmine, afroqualone, eperisone hydrochloride, tizanidine hydrochloride, tolperisone hydrochloride, scopolamine hydrobromide, scopolamine bromide, baclofen, Organ drugs include aminophylline, ethylephrine hydrochloride, ephedrine hydrochloride, dopamine hydrochloride, dobutamine hydrochloride, denopamine, ubidecarenone and other cardiotonic agents, atenolol, alotinolol hydrochloride, carteolol hydrochloride, propranolol hydrochloride, metoprolol tartrate, pindolol, bisoprolol fumarate, etc. Preparations, diuretics such as azosemide, potassium canrenoate, spironolactone, trichlormethiazide, furosemide, alacepril, amosulalol hydrochloride, diltiazem hydrochloride, temocapril hydrochloride, terazosin hydrochloride, nicardipine hydrochloride, bunazosin hydrochloride, prazosin hydrochloride, manidipine hydrochloride, labetalol hydrochloride, Antihypertensive agents such as captopril, cilazapril, nilvadipine, enalapril maleate, doxazosin mesylate, lisinopril Vasoconstrictors such as middolin hydrochloride, dihydroergotamine mesylate, diltiazem hydrochloride, nicardipine hydrochloride, benidipine hydrochloride, isosorbide nitrate, nicorandil, nitrendipine, nifedipine, nilvadipine and other vasodilators, elastase, clinofibrate, simvastatin, pravastatin sodium, probucol, Hyperlipidemia agents such as bezafibrate,
[0015]
Respiratory drugs include carbocysteine, ambroxol hydrochloride, bromhexine hydrochloride, dextromethorphan hydrobromide, codeine phosphate and other antitussives, clenbuterol hydrochloride, procaterol hydrochloride, mabuterol hydrochloride, fenoterol hydrobromide And bronchodilators such as tulobuterol, theophylline, salbutamol sulfate, etc., as drugs for digestive organs, azulene, sodium azulenesulfonate, cetraxate hydrochloride, ranitidine hydrochloride, loxatidine hydrochloride, cimetidine, sulpiride, teprenone, nizatidine, Peptic ulcers such as famotidine, antiemetics such as granisetron hydrochloride, cisapride, domperidone, trimebutine maleate, etc., and hormonal agents such as dexamethasone, triamcinolone acetonide, hydrocolate Adrenal hormone drugs such as thizone, prednisolone, betamethasone, male hormone drugs such as testosterone enanthate, testosterone propionate, follicular and luteinizing hormone drugs such as estradiol, estriol, ethinyl estradiol, norethisterone, progesterone, norgestrel ethinyl estradiol, etc. Other hormonal drugs such as mixed hormonal agents include bone metabolizers such as alfacalcidol, elcatonin, ipriflavone, alfacalcidol, salmon calcitonin, calcitriol, diabetics such as epalrestat, insulin, gliclazide, glibenclamide, etc. Vitamin preparations include alpha-calcidol, calcitriol, retinol palmitate and other vitamin A and D preparations, Vitamin B1 such as Min, Cocarboxylase, Fursultiamine, Vitamin B2 such as Flavin Adenine Dinucleotide, Riboflavin Butyrate, Vitamin B6 such as Pyridoxine Hydrochloride, Vitamin B12 such as Cobamide, Mecobalamin, Vitamin C such as Ascorbic Acid Agents, vitamin E agents such as tocopherol acetate, vitamin K agents such as phytonadione, as tumor drugs, alkylating agents such as thiotepa and busulfan, antimetabolites such as tegafur, doxyfluridine, fluorouracil, methotrexate, mercaptopurine, Other tumor agents such as tamoxifen citrate, krestin, carboplatin, cisplatin, vicibanyle, and allergic agents include diphenhydramine hydrochloride, cyproheptadine hydrochloride, promethazine hydrochloride, Antihistamines such as chlorpheniramine leucine, stimulant therapies such as bucillamine, ibudilast, azelastine hydrochloride, epinastine hydrochloride, ozagrel, oxatomide, sodium cromoglycate, terfenadine, tranist, emedastine fumarate, ketotifen fumarate, etc. There are medicines. Furthermore, narcotic analgesics such as morphine hydrochloride and fentanyl citrate can also be mentioned.
[0016]
The external patch of the present invention may further contain a percutaneous absorption enhancer, a softening agent, an antioxidant, an anti-aging agent, a filler, a crosslinking agent and the like as necessary. In addition to preservatives such as methylparaben, ethylparaben, propylparaben, chlorobutanol, and benzyl alcohol, flavoring agents and the like can be added. Furthermore, various dispersing agents, wetting agents, pH adjusting agents, stabilizers, preservatives, suspending agents and the like can also be contained.
[0017]
The percutaneous absorption enhancer is not particularly limited as long as it is usually used for a percutaneous absorption type preparation. For example, higher alcohols, higher fatty acids, higher fatty acid esters, ureas, pyrrolidone derivatives, organic Examples include acids, organic acid esters, terpenes, essential oils, hydrocarbons, benzyl alcohol, azone (chemical name: 1-dodecylazacycloheptan-2-one), crotamiton, cyclodextrin, and calcium thioglycolate.
[0018]
Higher alcohols include heptyl alcohol, octyl alcohol, capryl alcohol, nonyl alcohol, decyl alcohol, undecyl alcohol, lauryl alcohol, tridecyl alcohol, myristyl alcohol, pentadecyl alcohol, cetyl alcohol, hexadecyl alcohol, heptadecyl alcohol, Examples include stearyl alcohol, oleyl alcohol, nonadecyl alcohol, eicosyl alcohol, seryl alcohol, melyl alcohol, cetostearyl alcohol, stearyl alcohol and the like. Of these, octyl alcohol, nonyl alcohol, lauryl alcohol, oleyl alcohol and the like are particularly preferable.
[0019]
Examples of higher fatty acids include saturated or unsaturated fatty acids having 6 to 32 carbon atoms. Specific examples include caproic acid, enanthic acid, caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, undecylic acid, lauric acid, tridecylic acid, myristic acid, pentadecylic acid, palmitic acid, heptadecylic acid, stearic acid, oleic acid, nonadecanoic acid, arachidone Examples thereof include acid, linoleic acid, linolenic acid, behenic acid, lignoceric acid, serotic acid, hebutacosanoic acid, montanic acid, melissic acid, lacteric acid, elaidic acid, and brassic acid. Of these, myristic acid, oleic acid, linoleic acid and the like are preferable.
[0020]
The higher fatty acid ester includes (A) an ester of a fatty acid ester having 10 to 32 carbon atoms and an aliphatic monohydric alcohol having 14 to 32 carbon atoms, and (B) a saturated or unsaturated fatty acid having 10 to 22 carbon atoms and glycerin. Specific examples thereof include (A) fatty acid esters such as myristyl palmitate, stearyl stearate, myristyl myristate, ceryl lignocerate, raceryl cellotate, and lacseryl lactate, lanolin, Examples include natural waxes derived from animals such as beeswax, spermaceti, and ceramic wax, and natural waxes derived from plants such as carnauba wax and candelilla wax. As (B), glyceryl monolaurate, glyceryl monomyristate, glyceryl monostearate, glyceryl monooleate, glyceryl dilaurate, glyceryl dimyristate, glyceryl distearate, glyceryl trilaurate, glyceryl trimyristate Glyceryl tristearate and the like. Of these, glyceryl monolaurate, glyceryl monomyristate, and glyceryl monooleate are particularly preferred.
[0021]
Examples of ureas include urea and thiourea, and examples of pyrrolidone derivatives include 2-pyrrolidone, 1-methyl-2-pyrrolidone, 5-methyl-2-pyrrolidone, 1,5-dimethylpyrrolidone, 1-ethyl. Examples include pyrrolidone. Of these, urea, 1-methyl-2-pyrrolidone and the like are preferable.
[0022]
Examples of the organic acid include lactic acid, propionic acid, cinnamic acid, nicotinic acid, phthalic acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid, and citric acid. Examples of the organic acid esters include lactic acid esters. Of these, lactic acid, myristyl lactate, cetyl lactate, lauryl lactate and the like are particularly preferable.
[0023]
Terpenes include terpineol, cineol, menthol, isomenthol, menthone, piperiton, plegon, ionone, carvone, limonene, camphor, borneol and the like. Essential oils include mint oil, turpentine oil, eucalyptus oil, orange oil and the like mainly composed of these terpenes. Of these, menthol, limonene, mint oil, eucalyptus oil and the like are preferable.
[0024]
Examples of the hydrocarbon include hydrocarbons having 12 to 32 carbon atoms, specifically white petrolatum, squalane, squalene and the like.
[0025]
Examples of pH adjusters include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid and phosphoric acid, organic acids such as acetic acid, succinic acid, fumaric acid, malic acid, oxalic acid, lactic acid, glutaric acid, salicylic acid, citric acid and tartaric acid. Acids or salts thereof, fatty acids such as palmitic acid, stearic acid, oleic acid, linoleic acid or salts thereof, and inorganic bases such as sodium hydroxide, calcium hydroxide, ammonia, diisopropanolamine, diethanolamine, triethanolamine, An organic base such as triethylamine may be mentioned.
[0026]
Examples of the stabilizer include sodium bisulfite, L-ascorbic acid, sodium ascorbate, butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluene, propyl gallate, tocopherol acetate, d1-α-tocopherol and the like.
[0027]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Examples and Comparative Examples, but the present invention is not limited thereto. The characteristics of the patch were evaluated by the following method.
(1) Surface observation of patch The surface of the adhesive coated on the support was observed at a magnification of 800 using a digital microscope. The number of crystals observed in the visual field (about 0.15 mm ² ) was measured at three appropriate places, and the average value was evaluated as shown in Table 1.
[0028]
[Table 1]

[0029]
(2) Evaluation of adhesive persistence The patch was applied to the elbows of 20 to 30 adults for 12 hours, and the time-dependent adhesion area (%) after application was visually observed 6 times each at the specified measurement time. We had you measure by. The total of the measured adhesion area (%) was taken as the point per person, and the average value was taken as the continuous adhesive strength, and was evaluated as shown in Table 2. (Attach without any peeling from the time of application to the time of peeling) 600 points).
[0030]
[Table 2]

[0031]
(3) Evaluation of irritation The patch was applied to the elbows of 20 to 30 adults for 12 hours, and the skin state after 30 minutes of peeling was observed. The percentage of people with abnormalities such as light erythema and erythema was evaluated as the incidence of irritation as shown in Table 3.
[0032]
[Table 3]

[0033]
(4) Re-adhesive evaluation The patch was applied to the elbows of five adults for 12 hours, and after peeling, it was applied again and evaluated as shown in Table 4.
[0034]
[Table 4]

[0035]
(5) Measurement of drug skin permeation amount The patch was punched into a 1 cm ² diameter circle, applied to the horny side surface of an 8-week-old male hairless rat, and attached to a diffusion cell. Is charged with about 2.8 ml of water at 37 ° C. By collecting 0.4 ml of water 12 hours after mounting the patch on the skin and measuring the drug concentration in water by high performance liquid chromatography (HPLC), the permeation value of the contained drug (μg / cm ²⁾ )
[0036]
Table 5 shows examples and comparative examples, and summarizes the usefulness when propylene carbonate is blended with a rubber-based adhesive.
[0037]
Example 1 includes 20 parts by weight of a styrene isoprene styrene block copolymer, 35 parts by weight of liquid paraffin, 20 parts by weight of an alicyclic saturated hydrocarbon resin, 20 parts by weight of polybutene, 0.5 part by weight of BHT, 1 part by weight of propylene carbonate, Each component of 3.5 parts of Felbinac was heated to 120 to 150 ° C. under nitrogen substitution in the mixed layer, and melt mixed. The adhesive composition thus obtained was spread on a silicon-treated polyethylene terephthalate film, and then transferred to a support such as knitted fabric to a weight of 2 g per 10 × 14 cm to obtain the intended patch. It was.
[0038]
In Comparative Example 1, crotamiton was used in place of the propylene carbonate of Example 1. From the results, the amount of crystals deposited on the surface was small even when compared with crotamiton, which has a higher solubility of felbinac than propylene carbonate (showing 5 times or more solubility).
[0039]
Example 2 and Comparative Example 2 are cases in which felbinac was replaced with ketoprofen as a drug. In either case, crystals were not observed for a while after the production. Precipitation of crystals that can be visually confirmed was observed in the elapsed sample.
[0040]
In Example 3, 1-menthol is added to Example 1. In Comparative Example 3, the propylene carbonate of Example 3 was replaced with diisopropyl adipate. Transdermal absorbability was higher with propylene carbonate.
[0041]
In Example 4, a part of the polybutene (softener) in Example 1 was replaced with a surfactant (polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer). As a result, almost no crystals on the surface disappeared, the persistence of adhesion increased, and additional values such as hypoallergenicity and restickability were obtained. In Comparative Example 4, propylene carbonate in Example 4 was replaced with oleyl alcohol. Only the transdermal absorbability was the same as in Example 4, but the other qualities (particularly the persistence of adhesion) were inferior. Comparative Example 5 increases the amount of the alicyclic saturated hydrocarbon resin that is the tackifier of Example 4 and obtains the same adhesive durability as that of Example 4, but increases the adhesive strength. Probably, quality deteriorated in terms of irritation and restickability.
[0042]
[Table 5]

Claims

An external patch in which an adhesive layer containing a drug is held on a support, wherein the adhesive layer contains a rubber-based adhesive and propylene carbonate as essential components.

The external patch according to claim 1, wherein the pressure-sensitive adhesive layer further contains a surfactant as a compatibilizing agent.

The external patch according to claim 1 or 2, wherein the drug is an analgesic, an antipruritic, an astringent or an anti-inflammatory agent.

The external patch according to any one of claims 1 to 3, wherein the drug is selected from the group consisting of flurbiprofen, ketoprofen, felbinac, indomethacin, diclofenac, loxoprofen, piroxicam and salts thereof.

The external patch according to any one of claims 2 to 4, wherein the surfactant is a polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer.