JP4639423B2 - Minoxidil formulation - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明はミノキシジル製剤（ローション）に関するものであり、さらに具体的には、経時的な変色の進行が極めて緩慢なミノキシジル製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
例えば発毛剤などに使用されているミノキシジル製剤、すなわち、ミノキシジル原体，プロピレングリコール，エタノール及び精製水を加えて所定ｗｔ％（例えば１ｗｔ％又は２ｗｔ％）のミノキシジルを含むローションとしたものは、経時的に発色しかつ変色することが知られている。
ミノキシジル製剤の発色，変色メカニズムの分析やその抑制ないし改善について、従来明確に意図づけられた研究による提案はなされていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
前述のようなミノキシジル製剤は、調製（製造）後所定時間経過すると無色透明な状態から微黄色に発色し、さらに時間の経過に伴って次第に淡黄色→黄色→紫色へと変色する。このような発色，変色によるミノキシジル製剤自体の効能の低下や劣化は認められないが、外観が悪くなるとともに、常用者に製剤が変質ないし劣化したのではないかとの不安感を与えるおそれがある。
【０００４】
発明者らの研究によれば、ミノキシジル原体（白色粉体）には経時的に発色したり変色したりする要因はなく、輸送，貯蔵などの過程及び製造の過程でミノキシジル原体や溶媒（プロピレングリコール，エタノール及び精製水など）が容器，配管類に接触することにより、鉄やマンガンなどの金属元素が製剤中に微量に溶出・混入し、４２０ｎｍにおける製剤の吸光度が経時的に増大して発色，変色することが判明した。
すなわち、ミノキシジル製剤の吸光度（４２０ｎｍの吸光度）は、製造（調製）から数カ月が経過するに伴い急速に増大し、例えば３６ヶ月経過後には黄色に変色する。
【０００５】
また発明者らは、ミノキシジル原体や各溶媒の保管，輸送時の原料提供業者による梱包形態、及び製造設備などから、ミノキシジル原体及び溶媒に溶出・混入する金属元素とそれらの濃度を調べた。その結果、各種溶媒やミノキシジル原体を貯蔵し、ミノキシジル製剤を製造して小口の容器に充填されるまでに使用される各種設備には、その強度上ステンレスその他の鉄を含む金属（合金）が使用されるため、ミノキシジル製剤には鉄が最も多く溶出・混入し易いこと、特に溶媒のプロピレングリコールとの接触下で鉄が溶出し易いこと、製剤時の鉄の含有量が所定値以上であると、ミノキシジル製剤が経時的に発色し黄色化することなどが判明した。これらの発色，黄色化は、鉄を主体とする金属元素の存在下でミノキシジルが空気との接触その他により酸化することによるものと考えられる。
さらに、ミノキシジル製剤に混入する金属としては、鉄のほかマンガンやクロムが考えられるが、実験によれば、マンガンやクロムは製造，充填までの過程でミノキシジル原体や溶媒への混入量が極めて小さく、ほとんどの場合製剤中のこれらの金属濃度は極めて低いため、ミノキシジル製剤の前述のような発色，変色の原因になることはほとんどない。
【０００６】
この発明は前述の研究成果に基づいて提案されたもので、その目的とするところは、経時的な変色の進行が極めて緩慢なミノキシジル製剤を提供することにある。
具体的には、製造後３６ヶ月室温で遮光保存したミノキシジル製剤の変色が、微黄色ないし淡黄色程度に（４２０ｎｍの吸光度が０．１００以下に）抑えられるミノキシジル製剤を提供することを目的としている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
この発明によるミノキシジル製剤は、前述の課題を解決するため以下のように構成したものである。
【０００８】
請求項１に記載のミノキシジル製剤は、鉄又は鉄を主体とする合金と非接触状態で貯蔵されたプロピレングリコールを、鉄又は鉄を主体とする合金と非接触状態で調製タンクへ移送し、調製タンク内において鉄又は鉄を主体とする合金と非接触状態でプロピレングリコール，エタノール，精製水及びミノキシジル原体を混合及び調製し、調製された製剤を鉄又は鉄を主体とする合金と非接触状態で充填部へ移送するとともに遮光容器へ充填して製造したミノキシジル製剤であって、製造後６ヶ月室温（日本薬局方）で遮光保存した製剤の４２０ｎｍの吸光度が０．０４５以下であることを特徴としている。
【０００９】
請求項２に記載のミノキシジル製剤は、製造後９ヶ月室温（日本薬局方）で遮光保存した製剤の４２０ｎｍの吸光度が０．０５５以下であることを特徴としている。
【００１０】
請求項３に記載のミノキシジル製剤は、製造後１２ヶ月室温（日本薬局方）で遮光保存した製剤の４２０ｎｍの吸光度が０．０７５以下であることを特徴としている。
【００１１】
請求項４に記載のミノキシジル製剤は、鉄の濃度が６０ｐｐｂ以下であることを特徴としている。
【００１２】
請求項５に記載のミノキシジル製剤は、鉄又は鉄を主体とする合金と非接触状態で貯蔵されたプロピレングリコールを、鉄又は鉄を主体とする合金と非接触状態で調製タンクへ移送し、調製タンク内において鉄又は鉄を主体とする合金と非接触状態でプロピレングリコール，エタノール，精製水及びミノキシジル原体を混合及び調製し、調製された製剤を鉄又は鉄を主体とする合金と非接触状態で貯蔵した後、当該製剤を鉄又は鉄を主体とする合金と非接触状態で充填部へ移送するとともに遮光容器へ充填したことを特徴としている。
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下この発明の実施形態を詳細に説明する。
この発明によるミノキシジル製剤は、前述のように、製造後室温下遮光状態でそれぞれ約６ヶ月，９ヶ月，１２ヶ月保存した製剤の４２０ｎｍの吸光度が、それぞれ０．０４５以下，０．０５５以下，０．０７５以下であることを特徴とするものである。
また、この発明による他のミノキシジル製剤は、鉄の濃度が６０ｐｐｂ以下であることを特徴としている。
ミノキシジル製剤は、ミノキシジル原体，プロピレングリコール，エタノール及び精製水を加えて所定ｗｔ％（例えば１ｗｔ％又は２ｗｔ％）のミノキシジルを含むローションとすることにより製造される。精製水には超純水又は蒸留水を使用するのが、金属濃度が低い（鉄，マンガン及びクロムとも１ｐｐｂ未満）ので好ましい。
このように製造されたミノキシジル製剤は、例えば黒色ポリエチレンテレフタレート容器のような小口の遮光容器に包装される。
【００１４】
ミノキシジル製剤の製造後、約６ヶ月室温下遮光保存で４２０ｎｍの吸光度が０．０４５以下、約９ヶ月室温下遮光保存で４２０ｎｍの吸光度が０．０５５以下、又は約１２ヶ月室温下遮光保存で４２０ｎｍの吸光度が０．０７５以下である場合には、ミノキシジル製剤の発色が遅くかつその経時的な変色の進行が極めて緩慢である。
このようなミノキシジル製剤は、製造後の室温下の遮光保存期間が３６ヶ月間経過した時点において、４２０ｎｍの吸光度が０．１００以下であり、変色した場合でも少なくとも淡黄色程度に保たれ、使用者に不潔感や当該製剤が変質ないし劣化したのではないかとの不安感をほとんど与えることがない。
【００１５】
他方ミノキシジル製剤の製造後、約６ヶ月保存で４２０ｎｍの吸光度が０．０４５を超え、約９ヶ月保存で４２０ｎｍの吸光度が０．０５５を超え、又は約１２ヶ月保存で４２０ｎｍの吸光度が０．０７５を超える場合には、ミノキシジル製剤の発色が早まり、その経時的な変色の進行が促進される。
このようなミノキシジル製剤は、製造後の室温下の遮光保存期間が３６ヶ月間経過した時点において、４２０ｎｍの吸光度が０．１００を超えるとともにやや濃いめの淡黄色ないし黄色に変色し、使用者に不潔感や当該製剤が変質ないし劣化したかのような不安感を与えるおそれがある。
【００１６】
鉄の濃度が６０ｐｐｂ以下であるミノキシジル製剤は、発色が遅くかつその経時的な変色の進行が極めて緩慢である。このようなミノキシジル製剤は、製造後の室温下の遮光保存期間が３６ヶ月間経過した時点において、４２０ｎｍの吸光度が０．１００以下であり、変色した場合でも少なくとも淡黄色程度に保たれ、使用者に不潔感や当該製剤が変質ないし劣化したのではないかとの不安感をほとんど与えることがない。
他方鉄の濃度が６０ｐｐｂを超えるミノキシジル製剤は、発色が早まりその経時的な変色の進行も促進される。このようなミノキシジル製剤は、製造後の室温下の遮光保存期間が３６ヶ月間経過した時点において、４２０ｎｍの吸光度が０．１００を超えるとともにやや濃いめの淡黄色ないし黄色に変色し、使用者に不潔感や当該製剤が変質ないし劣化したかのような不安感を与えるおそれがある。
【００１７】
前述のような特徴を有する各実施形態のミノキシジル製剤は、例えば以下に示す実施形態の条件で調製，充填することにより製造される。
溶媒であるプロピレングリコールは、金属との非接触状態で貯蔵される。このように貯蔵されているプロピレングリコールを、金属と非接触状態で調製タンクへ移送し、調製タンク内において金属と非接触状態で当該プロピレングリコール，エタノール，精製水及びミノキシジル原体とを混合（攪拌）・調製する。
例えば、１ｗｔ％ミノキシジル製剤を調製する場合には、
ミノキシジル原体・・・・・・１．０ｇ
プロピレングリコール・・・１０．０ｍｌ（１０．４ｇ）
エタノール（９５％）・・・７３．７ｍｌ（６０．０５ｇ）
精製水・・・・・・・・全１００ｍｌ
となるような割合で配合する。
また、２ｗｔ％ミノキシジル製剤を調製する場合には、
ミノキシジル原体・・・・・・２．０ｇ
プロピレングリコール・・・２０．０ｍｌ（２０．８ｇ）
エタノール（９５％）・・・６３．１６ｍｌ（５１．４６ｇ）
精製水・・・・・・・・全１００ｍｌ
となるような割合で配合する。
次いで、調製された製剤を金属と非接触状態で充填部へ移送するとともに前述のような遮光容器へ定量ずつ充填する。
調製のラインと充填のラインとの処理能力の相違その他の状況によっては、調製された製剤を充填部へ移送して遮光容器へ充填する前に、当該製剤を金属と非接触状態で例えば貯蔵タンクへ移送し、当該貯蔵タンク内で金属と非接触状態で貯蔵し、さらに金属と非接触状態で充填部へ移送して遮光容器へ定量ずつ充填する。
【００１８】
前述の実施形態の条件で調製・充填したミノキシジル製剤は、原料の貯蔵や移送及び製剤の調製から充填に至るまで、プロピレングリコール中に金属が溶出するのを防止でき、製剤中への金属の混入が抑えられるので、製造後室温下遮光状態でそれぞれ約６ヶ月，９ヶ月，１２ヶ月保存した場合の４２０ｎｍの吸光度が、それぞれ０．０４５以下，０．０５５以下，０．０７５以下であり、かつ、鉄の濃度が６０ｐｐｂ以下である。
【００１９】
製剤の原料の貯蔵設備や製造設備及び充填設備の材質は、強度上例えばステンレスのような鉄を含む金属であることが好ましい。
したがって、プロピレングリコールの貯蔵→調製タンクへの移送→製剤の調製→製剤の移送→製剤の貯蔵→製剤の移送→充填の過程で、プロピレングリコールを金属と非接触状態に保つには、プロピレングリコールが接触するタンク類（プロピレングリコールの貯蔵タンク、製剤を調製する調製タンク及び製剤貯蔵タンク）や配管類（プロピレングリコールの貯蔵タンクから調製タンクへ通じる配管、調製タンクから製剤貯蔵タンクへ通じる配管、製剤貯蔵タンクから充填部へ通じる配管）を、鉄や鉄を含む合金で構成するとともに、それらの内面に、プロピレングリコールの接触下で経時的に破壊・劣化・変質し難い皮膜層、すなわち、耐プロピレングリコール性を有する皮膜層を定着させる。
【００２０】
耐プロピレングリコール性を有する皮膜の材質は、例えばフッ素系合成樹脂の皮膜や、ガラスの皮膜であるのが好ましい。
フッ素系合成樹脂の皮膜や、ガラスの皮膜は、プロピレングリコールの接触下で経時的に破壊・劣化・変質し難く、当該タンク類及び配管類から鉄が製剤中に溶出・混入するのを防止し、あるいは著しく抑制することができる。
【００２１】
具体的には例えば、ミノキシジルの製造・充填設備において、プロピレングリコールが接触するタンク類や配管類をＳＵＳ３０４又やＳＵＳ３１６その他のステンレスで構成し、それらの内面を常法により前処理した後、それらの内面にフッ素系合成樹脂を例えば塗膜溶融法によるライニングにより厚み２００〜１０００μｍ程度に定着させる。
皮膜層の材質は、フッ素系合成樹脂であればよいが、前述のタンク類及び配管類の壁体を構成する金属から鉄の溶出をよりよく防止するため、耐薬品性や耐熱性の点から、パーフロロアルキル・四フッ化樹脂共重合体や、エチレン・四フッ化樹脂共重合体を使用するのが好ましい。
製剤には前述のようにエタノールが使用されるので、内部での静電気の発生を防止するために、前記皮膜層には帯電防止処理を施すのが望ましい。
【００２２】
あるいは、前述のようなタンク類及び配管類の内面を前処理し、それらの内面に、ガラスをライニング（グラスライニング）により厚み１０００〜２５００μｍ（素地金属側のグランドコート：２００〜５００μｍ、プロピレングリコールとの接触面側のカバーコート８００〜２０００μｍ）程度に定着させる。
ガラス材質としては、耐食性，耐薬品性，耐衝撃性や耐磨耗性を有するガラス（通常の理化学ガラス又はそれ以上の高耐食性を有するガラス）であるのが好ましい。
また、ミノキシジル製剤には前述のようにエタノールが使用されるので、ガラスは帯電防止ガラスであるのが好ましい。
帯電防止ガラスは、絶縁性のガラスの体積抵抗（電気抵抗）率を静電気の帯電を防止できるレベルまで下げたガラスであって、例えば、ガラスの組織中に化学的反応性が極めて低い白金繊維を３次元的に分散して焼き付け、その体積抵抗率を１０10Ω・ｃｍ以下（好ましくは１０8 Ω・ｃｍ以下）にしたものである。
【００２３】
エタノールや精製水は、鉄や鉄を含む合金と接触しても鉄の溶出が極めて少ないので、ミノキシジルの製造・充填設備において、エタノールの貯蔵タンク及び精製水の貯蔵タンクなどのタンク類、ならびに、それらと調製タンクとを結ぶ配管類の内面には、前述のような材質の皮膜層を定着する必要はない。
しかしながら、それらのタンク類や配管類の内面が粗であると接触面積が拡大し、鉄が溶出し易くなるので、それらの内面はバフ研磨して酸洗い加工するか、あるいは、バフ研磨後電解研磨するのが好ましい。
【００２４】
前述のようなミノキシジルの製造・充填設備において、充填部の充填ノズルはフッ素系合成樹脂（例えば商標名「テフロン」）又はセラミック等で構成するのが望ましい。
ミノキシジルの製造・充填設備における流体の移送は、窒素圧輸送によって行われる。
【００２５】
試験例１
製造業者から購入したそれぞれ数種のミノキシジル原体（６ロット），プロピレングリコール（ドラム缶入り７ロット）及びエタノール（５ロット）と、精製水（超純水）とを用意し、それらについて鉄及びマンガンの濃度をそれぞれ以下の要領で測定した。
金属濃度の測定法
１．被検物質
・ミノキシジル原体： アップジョン社で合成されたものを使用
・プロピレングリコール： 三井東圧化学社製
・エタノール（９５％）： 日本アルコール販売社の提供
・精製水： ミリポア社製の「ラボ・イオンピュアー１２型で製造
２．使用機器及び器具
・偏光ゼーマン原子吸光光度計： 日立製作所製、Ｚ−８０００
・サンプルカップ： 商標名「テフロン」を材料とする日立製作所製。３０％硝酸に１日以上浸漬した後、超純水，エタノールの順に洗浄し、風乾。
３．使用試薬
・硝酸： メルク社製の超高純度試薬硝酸
・鉄標準液： メルク社製の原子吸光分析用鉄標準液（1000ppm ）
・マンガン標準液： メルク社製の原子吸光分析用マンガン標準液（1000ppm)
・超純水： ミリポア社製のラボ・イオンピュアー１２型で製造
４．試験方法
(1). 希釈液の調整
超高純度試薬硝酸１ｍｌに超純水を加えて１００ｍｌとした。
(2). 金属標準溶液の調整
前記各標準液の適当量を正確に量り、それぞれ希釈液を加えて金属濃度が５０ｐｐｂになるように希釈し、これらを各金属の標準溶液とした。
(3). 試料溶液の調整
原料５００μｌを４個とり、それぞれに金属標準溶液０，５０，１００，２００μｌを添加し、さらに希釈液を加えて全量を１ｍｌにして試料溶液とした。
なお、希釈液１０００μｌをブランクとした。
(4). 金属濃度の測定：標準添加法
各試料溶液につき、黒鉛炉原子吸光光度法により吸光度を測定する。そして、図１のように横軸に金属標準溶液添加濃度を，横軸に吸光度をそれぞれとり、グラフのそれぞれの値をプロットし、プロットから得た回帰線を延長し、横軸と原点との距離から金属含有量を求めた。だだし、横軸はブランク（希釈液）吸光度で補正した。
実際には、機器に付属したデータ処理装置の表示装置に表示させた。この場合、原料は希釈液で２倍希釈しているので、表示値の２倍を金属濃度とした。
前記被検物質の中、鉄濃度及びマンガン濃度が以下のとおりであるミノキシジル，プロピレングリコール，エタノール及び精製水を選択した。
前記の被検物質と、濃度１０００ｐｐｍの鉄（マンガン）標準液を、超高純度試薬硝酸１ｍｌ／１００ｍｌ（超純水）の希釈液で一定濃度に希釈した鉄標準溶液及びマンガン標準溶液とを使用して、以下の要領で表１のＮｏ．１〜Ｎｏ．１０のような金属（Ｆｅ，Ｍｎ）濃度の１％ミノキシジル製剤のサンプルを調製した。
ミノキシジル・・・・・・・・・・・・・１．０ｇ
プロピレングリコール・・・・・・・・１０．０ｍｌ（１０．４ｇ）
エタノール（９５％）・・・・・・・・７３．７ｍｌ（６０．０５ｇ）
精製水，鉄・マンガン標準溶液・・全１００ｍｌ
【００２８】
１％ミノキシジル製剤のサンプルＮｏ．１〜７を、黒色ポリエチレンテレフタレート製の容器に包装して室温保存し、以後３ヶ月，６ヶ月，９ヶ月，１２ヶ月，２４ヶ月及び３６ヶ月それぞれ経過する毎に、各サンプルの４２０ｎｍの吸光度を測定した。
吸光度の測定は、層長１ｃｍの石英セルを用いて直接サンプルを紫外可視分光光度計により測定した。なお、この際のゼロ調整は９５％のエタノールを使用した。
各経時の測定をそれぞれ３回行って平均した吸光度を表１に示した。また、２４ヶ月及び３６ヶ月経過後のサンプルの変色状況も表１に示した。
【００２９】
【表１】
表１で明らかなように、調製後室温で遮光保存した場合に、約６ヶ月保存で４２０ｎｍの吸光度が０．０４５以下、約９ヶ月保存で４２０ｎｍの吸光度が０．０５５以下、又は約１２ヶ月保存で４２０ｎｍの吸光度が０．０７５以下である製剤サンプルＮｏ．１，２，３，５，６，７，８及び９は、室温下での遮光保存期間が３６ヶ月間経過した時点において、４２０ｎｍの吸光度が０．１００以下であり、その変色状況も微黄色ないし淡黄色までであった。また、これらの各製剤サンプルは、鉄濃度が６０ｐｐｂ以下でかつマンガン濃度が１ｐｐｂ以下である。
これに対し、６ヶ月，９ヶ月及び１２ヶ月の遮光保存での４２０ｎｍの吸光度が、それぞれ０．０４５，０．０５５及び０．０７５を超えた製剤サンプルＮｏ．４及び１０は、室温下の遮光保存期間が３６ヶ月間経過した時点において、４２０ｎｍの吸光度が０．１００を超えており、その変色状況も微黄色ないし淡黄色を超えて黄色化した。また、これらの製剤サンプルは、鉄濃度が６０ｐｐｂ（Ｎｏ．１０）を超えているか、あるいはマンガン濃度が１ｐｐｂを超えている（Ｎｏ．４）。
サンプルＮｏ．４のように、鉄濃度が低く（６０ｐｐｂ以下）てもマンガン濃度が１ｐｐｂを超えると、経時的な変色の度合いが大きくなるが、保存容器や製造設備からのマンガンの溶出はほとんどないか、その溶出量は鉄の場合と比較してはるかに微量であるので、ミノキシジル製剤のマンガン濃度が１ｐｐｂを超えることはほとんどないと考えられる。したがって、ミノキシジル製剤中の金属濃度は、鉄についてのみ考慮すればよい。
【００３１】
前記実施例の場合と同様な原材料と金属（Ｆｅ，Ｍｎ）の標準溶液を使用して、以下の要領で鉄濃度の異なる２ｗｔ％ミノキシジル製剤サンプルを調製し、それらについても前記実施例と同様な各経時の４２０ｎｍ吸光度を測定し、その経時的な色調の変化を調べたが、前記実施例とほぼ同様な結果であった。
ミノキシジル・・・・・・・・・・・・・２．０ｇ
プロピレングリコール・・・・・・・・２０．０ｍｌ（２０．８ｇ）
エタノール（９５％）・・・・・・・・６３．１６ｍｌ（５１．４６ｇ）
精製水，鉄・マンガン標準溶液・・全１００ｍｌ
【００３２】
試験例２
次のＥｘ１〜Ｅｘ１０の板状の試験片（寸法２０mm×４５mm）を各４種作成し、これらの試験片を、それぞれ精製水、エタノール、プロピレングリコール（ＰＧ）及び１ｗｔ％ミノキシジル製剤（ミノキシジル１．０ｇ、プロピレングリコール１０．０ｍｌ、エタノール７３．７ｍｌ、精製水全１００ｍｌ）へそれぞれ１０日間浸漬（試験片表面積／浸漬液量＝９ｃｍ2 ／１５ｍｌ）後、ぞれぞれについて鉄の溶出量を測定し、これを表２に示した。
鉄の溶出量は、精製水、エタノール、プロピレングリコール（ＰＧ）及び製剤について初期鉄濃度を測定（表２の「試験片」の欄の「Ｅｘ０」がこれに当たる）しておき、１０日間浸漬後の鉄濃度の測定値から初期鉄濃度を差し引いたものである。
【００３３】
Ｅｘ１：ＳＵＳ３０４の表面をバフ研磨（使用バフ：＃３２０。以下同じ。）したもの
Ｅｘ２：ＳＵＳ３０４の表面をバフ研磨後に酸洗浄（使用酸：３０％硝酸、浸漬間：３時間。以下同じ。）したもの
Ｅｘ３：ＳＵＳ３１６の表面をバフ研磨したもの
Ｅｘ４：ＳＵＳ３１６の表面をバフ研磨後に酸洗浄し、水洗後電解研磨（使用電解液：リン酸６０％、硫酸４０％、電解条件：温度８０〜１２０℃、５〜１０分。）したもの
Ｅｘ５：ＳＵＳ３０４の表面にエチレン・四フッ化樹脂共重合体の皮膜層（膜厚４００μｍ）をラインイング（前処理後塗装を行い、４００℃以下の炉内で加熱乾燥。）したもの
Ｅｘ６：ＳＵＳ３０４の表面にエチレン・四フッ化樹脂共重合体の皮膜層（膜厚４００μｍ）をラインイングし、皮膜層に帯電防止処理を施したもの
Ｅｘ７：ＳＵＳ３０４の表面にパーフロロアルキル・四フッ化樹脂共重合体の皮膜層（膜厚４００μｍ）をライニング（前処理後塗装を行い、４００℃以下の炉内で加熱乾燥。）したもの
Ｅｘ８：ＳＵＳ３０４の表面にパーフロロアルキル・四フッ化樹脂共重合体の皮膜層（膜厚４００μｍ）をライニングし、皮膜層に帯電防止処理を施したもの
Ｅｘ９：ＳＵＳ３０４の表面にガラスをライニング（前処理後、グランドコート：３００μｍ、カバーコート：９００μｍを、焼成温度８００〜９００℃で融着）したもの
Ｅｘ１０：ＳＵＳ３０４の表面に帯電防止ガラス（ガラスの組織中に白金繊維を分散し、その体積抵抗率を１０8 Ω・ｃｍ以下にしたもの）をライニング（前処理後、グランドコート：３００μｍ、カバーコート：９００μｍを、焼成温度８００〜９００℃で融着）したもの
【００３４】
精製水、エタノール、プロピレングリコール（ＰＧ）及びミノキシジル製剤の鉄濃度の測定法は以下のとおりであった。
鉄濃度の測定法
１．使用機器及び器具
・偏光ゼーマン原子吸光光度計： 日立製作所製、Ｚ−８０００
・サンプルカップ： 商標名「テフロン」を材料とする日立製作所製。３０％硝酸に１日以上浸漬した後、超純水，エタノールの順に洗浄し、風乾。
２．鉄濃度の測定：標準添加法
各試料につき、黒鉛炉原子吸光光度法により吸光度を測定する。そして、図１のように横軸に金属標準溶液添加濃度を，横軸に吸光度をそれぞれとり、グラフのそれぞれの値をプロットし、プロットから得た回帰線を延長し、横軸と原点との距離から金属含有量を求めた。だだし、横軸はブランク（希釈液）吸光度で補正した。
実際には、機器に付属したデータ処理装置の表示装置に表示させた。
３． 測定条件
試験例１の「(5). 測定条件」の（鉄）の場合と同じ。
【００３５】
【表２】
【００３６】
表２の結果によれば、ステンレス片の表面にパーフロロアルキル・四フッ化樹脂共重合体や、エチレン・四フッ化樹脂共重合体からなる皮膜層を定着させた試験片Ｅｘ５〜８、及び、ステンレス片の表面にガラスをライニングした試験片Ｅｘ９，１０は、プロピレングリコール及びそれを含む製剤への鉄の溶出が全くないか極めて微量である。
したがって、プロピレングリコールやこれを含む製剤と接触する鉄製やステンレス製等のタンク類や配管類の内面に、フッ素系合成樹脂又はガラスからなる皮膜層を定着させ、ミノキシジル製剤における原料の貯蔵，その移送，製剤の調製，その移送及び充填までの過程において、プロピレングリコールと金属とを非接触状態に保つことにより、ミノキシジル製剤の鉄の濃度を６０ｐｐｂ以下に抑えることができ、調製後３６カ月室温・遮光保存後の製剤の変色を微黄色ないし淡黄色程度に抑えることができる。このような製剤は同時に、製造後室温下遮光状態でそれぞれ約６ヶ月，９ヶ月，１２ヶ月保存した場合の４２０ｎｍの吸光度が、それぞれ０．０４５以下，０．０５５以下，０．０７５以下に抑えられる。
また、ステンレス片の表面をバフ研磨後に酸洗浄又は電解研磨した試験片Ｅｘ２及び４は、精製水及びエタノールへの鉄の溶出が全くない。
したがって、製剤の製造過程において、精製水やエタノールと接触するステンレス製のタンク類や配管類の内面をバフ研磨後に酸洗浄又は電解研磨しておくのが好ましい。
【００３７】
【発明の効果】
請求項１〜４の発明に係るミノキシジル製剤によれば、発色が遅くかつその経時的な変色の進行が極めて緩慢であるので、製造後の室温下の遮光保存期間が３６ヶ月間経過した時点において、４２０ｎｍの吸光度が０．１００以下であり、変色した場合でも少なくとも微黄色ないし淡黄色程度に保たれ、使用者に不潔感や当該製剤が変質ないし劣化したのではないかとの不安感をほとんど与えることがない。
【００３８】
請求項５又は６の発明に係るミノキシジル製剤は、原料の貯蔵や移送及び製剤の調製から充填に至るまで、プロピレングリコールと金属とを非接触状態に保ち、製剤中に金属が溶出又は混入するおそれがほとんどないので、製造後室温下遮光状態でそれぞれ約６ヶ月，９ヶ月，１２ヶ月保存した場合の４２０ｎｍの吸光度が、それぞれ０．０４５以下，０．０５５以下，０．０７５以下抑えられ、または、鉄の濃度が６０ｐｐｂ以下に抑えられる。
【図面の簡単な説明】
【図１】試験例において、金属濃度測定の際の吸光度測定に用いた座標を示す。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a minoxidil formulation (lotion), and more specifically, to a minoxidil formulation whose progress of discoloration over time is extremely slow.
[0002]
[Prior art]
For example, a minoxidil preparation used for a hair growth agent, that is, a lotion containing minoxidil, propylene glycol, ethanol and purified water and containing a predetermined wt% (eg, 1 wt% or 2 wt%) minoxidil, It is known to develop color and change color over time.
There has been no proposal by a research that has been clearly intended for the analysis and suppression or improvement of the color development or discoloration mechanism of minoxidil preparations.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
The above-mentioned minoxidil formulation develops from a colorless and transparent state to a faint yellow color after a predetermined time has elapsed after preparation (manufacture), and further gradually changes from light yellow to yellow to purple over time. Although there is no decrease or deterioration in the efficacy of the minoxidil preparation itself due to such color development or discoloration, there is a risk that the appearance will be deteriorated and that the user may feel uneasy about whether the preparation has been altered or deteriorated.
[0004]
According to the researches of the inventors, the minoxidil active substance (white powder) has no cause of color development or discoloration over time. Propylene glycol, ethanol, purified water, etc.) come into contact with containers and piping, so that metal elements such as iron and manganese are eluted and mixed in trace amounts in the preparation, and the absorbance of the preparation at 420 nm increases over time. It became clear that color development and discoloration occurred.
That is, the absorbance (absorbance at 420 nm) of the minoxidil formulation increases rapidly as months pass from manufacture (preparation), and turns yellow after, for example, 36 months.
[0005]
In addition, the inventors examined the metal elements eluted and mixed in the minoxidil precursor and the solvent and their concentrations from the storage form of the minoxidil precursor and each solvent, the packing form by the raw material provider at the time of transportation, and the manufacturing equipment. . As a result, various types of equipment used to store various solvents and minoxidil raw materials, manufacture minoxidil preparations and fill them into small containers are made of stainless steel and other metals (alloys) containing iron. Because it is used, minoxidil preparations are most likely to elute and contain iron, in particular, iron is easy to elute under contact with the solvent propylene glycol, and the iron content in the preparation is above a predetermined value. It was revealed that the minoxidil formulation developed color and became yellow over time. These color development and yellowing are considered to be due to oxidation of minoxidil by contact with air or the like in the presence of metal elements mainly composed of iron.
In addition to iron, manganese and chromium can be considered as metals mixed in minoxidil preparations. According to experiments, manganese and chromium are very small in the minoxidil base and solvent in the process from production to filling. In most cases, since the concentration of these metals in the preparation is extremely low, it hardly causes the color development or discoloration of the minoxidil preparation as described above.
[0006]
The present invention has been proposed based on the above-mentioned research results, and its object is to provide a minoxidil preparation that is extremely slow in color change over time.
Specifically, the object is to provide a minoxidil preparation in which the discoloration of the minoxidil preparation stored at room temperature for 36 months after manufacture is suppressed to a slight yellow to light yellow color (absorbance at 420 nm is 0.100 or less). .
[0007]
[Means for Solving the Problems]
The minoxidil preparation according to the present invention is configured as follows in order to solve the above-mentioned problems..
[0008]
Claim1The minoxidil formulation described inIron or iron-based alloyPropylene glycol stored in a non-contact state withIron or iron-based alloyIn a non-contact state with the preparation tankIron or iron-based alloyPropylene glycol, ethanol, purified water and minoxidil raw material in a non-contact stateas well asPrepare the prepared formulationIron or iron-based alloyIn a non-contact state, it is transferred to the filling section and filled into a light shielding container.The absorbance at 420 nm of the minoxidil preparation manufactured in the above-mentioned preparation and stored in the dark at room temperature (Japan Pharmacopoeia) for 6 months after manufacture is 0.045 or less.It is characterized by that.
[0009]
Claim2The minoxidil formulation described in9 afterRoom temperature(Japanese Pharmacopoeia)The light-absorbing preparation at 420 nm has an absorbance at 420 nm of 0.055 or less.
[0010]
Claim3The minoxidil formulation described inAfter 12 months room temperature(Japanese Pharmacopoeia)The light-absorbing preparation at 420 nm has an absorbance at 420 nm of 0.075 or less.
[0011]
Claim4The minoxidil formulation described in 1 is characterized in that the iron concentration is 60 ppb or less.
[0012]
Claim5The minoxidil formulation described inIron or iron-based alloyPropylene glycol stored in a non-contact state withIron or iron-based alloyIn a non-contact state with the preparation tankIron or iron-based alloyPropylene glycol, ethanol, purified water and minoxidil raw material in a non-contact stateas well asPrepare the prepared formulationIron or iron-based alloyAfter storage in a non-contact state,Iron or iron-based alloyIn a non-contact state, it is transferred to the filling section and filled into a light shielding container.
[0013]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail.
As described above, the minoxidil formulation according to the present invention has absorbances at 420 nm of 0.045 or less, 0.055 or less, and 0, respectively, of the formulations stored for about 6 months, 9 months, and 12 months in a light-shielded state at room temperature after production. 0.075 or less.
Another minoxidil preparation according to the present invention is characterized in that the iron concentration is 60 ppb or less.
The minoxidil preparation is produced by adding a minoxidil base, propylene glycol, ethanol and purified water to obtain a lotion containing a predetermined wt% (eg, 1 wt% or 2 wt%) minoxidil. It is preferable to use ultrapure water or distilled water as purified water because the metal concentration is low (both iron, manganese and chromium are less than 1 ppb).
The minoxidil preparation thus produced is packaged in a small light-shielding container such as a black polyethylene terephthalate container.
[0014]
After the production of the minoxidil preparation, the absorbance at 420 nm is 0.045 or less when stored at room temperature for about 6 months at room temperature, and the absorbance at 420 nm is about 0.055 or less when stored at room temperature for about 9 months, or 420 nm when stored at room temperature for about 12 months. Is less than 0.075, the color development of the minoxidil formulation is slow and the color change over time is very slow.
Such a minoxidil preparation has an absorbance at 420 nm of not more than 0.100 at the time when the light-shielded storage period at room temperature after production has passed for 36 months, and is maintained at least light yellow even when discolored. Hardly feels unclean or uneasy about whether the preparation is altered or deteriorated.
[0015]
On the other hand, after the preparation of the minoxidil formulation, the absorbance at 420 nm exceeds 0.045 after storage for about 6 months, the absorbance at 420 nm exceeds 0.055 after storage for about 9 months, or the absorbance at 420 nm after storage for about 12 months is 0.075. In the case of exceeding, the color development of the minoxidil preparation is accelerated, and the progress of the discoloration over time is promoted.
Such a minoxidil preparation has an absorbance of 420 nm exceeding 0.100 and a slightly darker yellow or yellow color when the light-shielded storage period at room temperature after production has passed for 36 months. There is a risk of giving a feeling of feeling or anxiety as if the preparation is altered or deteriorated.
[0016]
The minoxidil formulation having an iron concentration of 60 ppb or less has a slow color development and a very slow progression of discoloration over time. Such a minoxidil preparation has an absorbance at 420 nm of not more than 0.100 at the time when the light-shielded storage period at room temperature after production has passed for 36 months, and is maintained at least light yellow even when discolored. Hardly feels unclean or uneasy about whether the preparation is altered or deteriorated.
On the other hand, a minoxidil preparation having an iron concentration exceeding 60 ppb develops color faster and promotes the progress of discoloration over time. Such a minoxidil preparation has an absorbance of 420 nm exceeding 0.100 and a slightly darker yellow or yellow color when the light-shielded storage period at room temperature after production has passed for 36 months. There is a risk of giving a feeling of feeling or anxiety as if the preparation is altered or deteriorated.
[0017]
The minoxidil formulation of each embodiment having the characteristics as described above is manufactured by, for example, preparing and filling under the conditions of the embodiment described below.
Propylene glycol as a solvent is stored in a non-contact state with a metal. The propylene glycol stored in this manner is transferred to the preparation tank in a non-contact state with the metal, and the propylene glycol, ethanol, purified water and minoxidil raw material are mixed (stirred) in the preparation tank in a non-contact state with the metal. ) ・ Prepare.
For example, when preparing a 1 wt% minoxidil formulation,
Minoxidil active substance ... 1.0g
Propylene glycol: 10.0ml (10.4g)
Ethanol (95%) ... 73.7 ml (60.05 g)
Purified water ... 100ml
It mix | blends in the ratio which becomes.
When preparing a 2 wt% minoxidil formulation,
Minoxidil active substance 2.0g
Propylene glycol ... 20.0ml (20.8g)
Ethanol (95%) ... 63.16 ml (51.46 g)
Purified water ... 100ml
It mix | blends in the ratio which becomes.
Next, the prepared preparation is transferred to the filling section in a non-contact state with the metal and is filled in a fixed amount into the light shielding container as described above.
Depending on the processing capacity difference between the preparation line and the filling line and other circumstances, the preparation may be brought into contact with the metal in a non-contact state, for example in a storage tank, before it is transferred to the filling part and filled into a light-shielding container. And stored in a non-contact state with the metal in the storage tank, and further transferred to the filling unit in a non-contact state with the metal and filled in a light-shielding container in a fixed amount.
[0018]
The minoxidil formulation prepared and filled under the conditions of the above-described embodiment can prevent the metal from eluting into propylene glycol from the storage and transfer of raw materials and the preparation of the formulation to filling, and mixing of metal into the formulation Therefore, the absorbance at 420 nm when stored for about 6 months, 9 months, and 12 months in a light-shielded state at room temperature after production is 0.045 or less, 0.055 or less, and 0.075 or less, respectively. The iron concentration is 60 ppb or less.
[0019]
The material of the raw material storage equipment, production equipment and filling equipment of the preparation is preferably a metal containing iron such as stainless steel in terms of strength.
Therefore, in order to keep propylene glycol in a non-contact state with metal in the process of storage of propylene glycol → transfer to preparation tank → preparation of preparation → transfer of preparation → storage of preparation → transfer of preparation → filling. Tanks in contact (propylene glycol storage tank, preparation tank and preparation storage tank for preparation preparation) and piping (pipe leading from propylene glycol storage tank to preparation tank, piping from preparation tank to preparation storage tank, preparation storage The pipe that leads from the tank to the filling section) is made of iron or an alloy containing iron, and on the inner surface thereof, a coating layer that is difficult to be destroyed, deteriorated or deteriorated with time under the contact of propylene glycol, that is, propylene glycol resistant The film layer having the property is fixed.
[0020]
The material of the film having propylene glycol resistance is preferably, for example, a fluorine-based synthetic resin film or a glass film.
Fluorine-based synthetic resin coatings and glass coatings are less likely to break down, deteriorate, or change over time in contact with propylene glycol, preventing iron from eluting and mixing into the formulation from the tanks and piping. Or can be significantly suppressed.
[0021]
Specifically, for example, in minoxidil production and filling equipment, tanks and pipes in contact with propylene glycol are composed of SUS304 or SUS316 or other stainless steel, and after the inner surface thereof is pretreated by a conventional method, A fluorine-based synthetic resin is fixed on the inner surface to a thickness of about 200 to 1000 μm, for example, by lining by a coating film melting method.
The material of the coating layer may be a fluorine-based synthetic resin, but from the viewpoint of chemical resistance and heat resistance in order to better prevent iron elution from the metal constituting the walls of the tanks and piping described above. It is preferable to use a perfluoroalkyl / tetrafluoride resin copolymer or an ethylene / tetrafluoride resin copolymer.
Since ethanol is used in the preparation as described above, it is desirable to apply an antistatic treatment to the coating layer in order to prevent generation of static electricity inside.
[0022]
Alternatively, the inner surfaces of the tanks and piping as described above are pretreated, and glass is lined (glass lining) on the inner surfaces to a thickness of 1000 to 2500 μm (ground coat on the base metal side: 200 to 500 μm, with propylene glycol The contact coat side cover coat 800 to 2000 μm) is fixed.
The glass material is preferably glass having corrosion resistance, chemical resistance, impact resistance and abrasion resistance (ordinary physicochemical glass or glass having high corrosion resistance higher than that).
Further, since ethanol is used in the minoxidil preparation as described above, the glass is preferably an antistatic glass.
Antistatic glass is a glass in which the volume resistivity (electric resistance) rate of insulating glass is lowered to a level that can prevent electrostatic charging. For example, platinum fiber having extremely low chemical reactivity is incorporated into the glass structure. Three-dimensional dispersion and baking, and its volume resistivity is 10TenΩ · cm or less (preferably 108 Ω · cm or less).
[0023]
Ethanol and purified water have very little elution of iron even when they come into contact with iron or iron-containing alloys, so in minoxidil production and filling facilities, tanks such as ethanol storage tanks and purified water storage tanks, and It is not necessary to fix the coating layer of the material as described above on the inner surface of the pipes connecting them with the preparation tank.
However, if the inner surfaces of these tanks and pipes are rough, the contact area increases and iron tends to elute, so that the inner surfaces are buffed and pickled or electrolyzed after buffing. It is preferable to polish.
[0024]
In the minoxidil production / filling equipment as described above, it is desirable that the filling nozzle of the filling portion is made of a fluorine-based synthetic resin (for example, trade name “Teflon”) or ceramic.
The transfer of the fluid in the minoxidil production / filling facility is carried out by nitrogen pressure transport.
[0025]
Test example 1
Several kinds of minoxidil raw materials (6 lots), propylene glycol (7 lots in drums) and ethanol (5 lots) purchased from the manufacturer, and purified water (ultra pure water) are prepared. The concentration of was measured in the following manner.
Measuring method of metal concentration
1. Test substance
Minoxidil active ingredient: Uses one synthesized by Upjohn
・ Propylene glycol: Mitsui Toatsu Chemicals
・ Ethanol (95%): Provided by a Japanese alcohol sales company
・ Purified water: manufactured by Millipore "Lab Ion Pure 12"
2. Equipment and instruments used
-Polarized Zeeman atomic absorption photometer: Z-8000, manufactured by Hitachi, Ltd.
-Sample cup: Made by Hitachi, Ltd. using the brand name "Teflon". After being immersed in 30% nitric acid for 1 day or more, it is washed in the order of ultrapure water and ethanol and then air-dried.
3. Reagents used
・ Nitric acid: Nitric acid ultra high purity reagent nitric acid
-Iron standard solution: Iron standard solution for atomic absorption analysis (1000ppm) manufactured by Merck & Co.
-Manganese standard solution: Manganese standard solution for atomic absorption analysis (1000ppm) manufactured by Merck & Co.
・ Ultra-pure water: Manufactured by Millipore's Lab Ion Pure 12
4). Test method
(1). Adjustment of diluent
Ultrapure water was added to 1 ml of ultrapure reagent nitric acid to make 100 ml.
(2). Preparation of metal standard solution
Appropriate amounts of each of the standard solutions were accurately weighed, and each diluted solution was added to dilute the metal concentration to 50 ppb.
(3). Preparation of sample solution
Four 500 μl of raw materials were taken, and 0, 50, 100, and 200 μl of metal standard solution were added to each, and a diluent was further added to make a total volume of 1 ml to obtain a sample solution.
A 1000 μl dilution was used as a blank.
(4). Measurement of metal concentration: Standard addition method
For each sample solution, the absorbance is measured by graphite furnace atomic absorption spectrophotometry. Then, as shown in FIG. 1, the horizontal axis represents the concentration of the metal standard solution added and the horizontal axis represents the absorbance, and each value of the graph is plotted. The regression line obtained from the plot is extended, and the horizontal axis and the origin are The metal content was determined from the distance. However, the horizontal axis is corrected by blank (diluent) absorbance.
Actually, it was displayed on the display device of the data processing device attached to the device. In this case, since the raw material was diluted twice with the diluent, the metal concentration was set to twice the displayed value.
Among the test substances, minoxidil, propylene glycol, ethanol and purified water having iron and manganese concentrations as follows were selected.
Using the above-mentioned test substance and an iron standard solution and a manganese standard solution obtained by diluting an iron (manganese) standard solution having a concentration of 1000 ppm with a dilute solution of ultrapure reagent nitric acid 1 ml / 100 ml (ultra pure water). No. 1 in Table 1 is as follows. 1-No. A sample of a 1% minoxidil formulation with a metal (Fe, Mn) concentration such as 10 was prepared.
Minoxidil ... 1.0g
Propylene glycol: 10.0ml (10.4g)
Ethanol (95%) ... 73.7 ml (60.05 g)
Purified water, iron / manganese standard solution ... 100ml
[0028]
Sample No. 1% minoxidil formulation 1-7 are packed in a black polyethylene terephthalate container and stored at room temperature, and the absorbance at 420 nm of each sample is measured every 3 months, 6 months, 9 months, 12 months, 24 months and 36 months thereafter. It was measured.
The absorbance was measured by directly measuring the sample with an ultraviolet-visible spectrophotometer using a quartz cell having a layer length of 1 cm. In this case, 95% ethanol was used for zero adjustment.
Table 1 shows the average absorbance obtained by measuring three times each time. Table 1 also shows the discoloration of the samples after 24 and 36 months.
[0029]
[Table 1]
As is clear from Table 1, when prepared and stored at room temperature in the dark, the absorbance at 420 nm is 0.045 or less after storage for about 6 months, the absorbance at 420 nm is 0.055 or less after storage for about 9 months, or about 12 months. Formulation sample No. having an absorbance at 420 nm of 0.075 or less upon storage. 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, and 9 have an absorbance at 420 nm of 0.100 or less after 36 months of light-shielded storage at room temperature, and the discoloration is also slightly yellow Or until pale yellow. Each of these preparation samples has an iron concentration of 60 ppb or less and a manganese concentration of 1 ppb or less.
On the other hand, formulation sample Nos. With absorbance at 420 nm in the light-shielded storage at 6 months, 9 months and 12 months exceeded 0.045, 0.055 and 0.075, respectively. In Nos. 4 and 10, when the light-shielded storage period at room temperature was 36 months, the absorbance at 420 nm exceeded 0.100, and the discoloration was yellowish beyond slightly yellow to light yellow. In addition, these preparation samples have an iron concentration exceeding 60 ppb (No. 10) or a manganese concentration exceeding 1 ppb (No. 4).
Sample No. As shown in Fig. 4, even if the iron concentration is low (60 ppb or less), if the manganese concentration exceeds 1 ppb, the degree of discoloration with time increases, but there is almost no elution of manganese from the storage container or the production facility. Since the elution amount is much smaller than that of iron, it is considered that the manganese concentration of the minoxidil preparation hardly exceeds 1 ppb. Therefore, the metal concentration in the minoxidil formulation need only be considered for iron.
[0031]
Using the same raw materials and metal (Fe, Mn) standard solution as in the above example, 2 wt% minoxidil preparation samples having different iron concentrations were prepared as follows, and these were also the same as in the above example. The absorbance at 420 nm for each time was measured, and the change in color tone over time was examined. The results were almost the same as in the previous example.
Minoxidil ... 2.0g
Propylene glycol: 20.0 ml (20.8 g)
Ethanol (95%) ... 63.16 ml (51.46 g)
Purified water, iron / manganese standard solution ... 100ml
[0032]
Test example 2
The following Ex1 to Ex10 plate-like test pieces (dimensions of 20 mm × 45 mm) were prepared, and these test pieces were prepared from purified water, ethanol, propylene glycol (PG) and 1 wt% minoxidil formulation (minoxidil 1. 0 g, 10.0 ml of propylene glycol, 73.7 ml of ethanol, 100 ml of purified water for 10 days each (test piece surface area / immersion liquid amount = 9 cm)2 / 15 ml), the elution amount of iron was measured for each, and this is shown in Table 2.
The amount of iron elution was determined by measuring the initial iron concentration of purified water, ethanol, propylene glycol (PG), and the preparation (“Ex0” in the column of “Test piece” in Table 2 corresponds to this), and immersed for 10 days. The initial iron concentration is subtracted from the measured value of iron concentration.
[0033]
Ex1: The surface of SUS304 was buffed (used buff: # 320; the same applies hereinafter)
Ex2: The surface of SUS304 was acid-washed after buffing (acid used: 30% nitric acid, between immersions: 3 hours, the same applies hereinafter)
Ex3: SUS316 surface buffed
Ex4: The surface of SUS316 was acid-washed after buffing, electrolyzed after washing with water (electrolytic solution used: phosphoric acid 60%, sulfuric acid 40%, electrolysis conditions: temperature 80 to 120 ° C., 5 to 10 minutes).
Ex5: A film layer (film thickness 400 μm) of an ethylene / tetrafluororesin copolymer lined on the surface of SUS304 (coating after pretreatment and drying in a furnace at 400 ° C. or lower).
Ex6: A film layer (film thickness 400 μm) of ethylene / tetrafluororesin copolymer lined on the surface of SUS304, and the film layer is subjected to antistatic treatment
Ex7: A SUS304 surface layered with a perfluoroalkyl / tetrafluororesin copolymer film layer (film thickness 400 μm) (pre-painted after coating and dried in a furnace at 400 ° C. or lower).
Ex8: Perfluoroalkyl / tetrafluororesin copolymer film layer (film thickness 400 μm) is lined on the surface of SUS304, and the film layer is antistatic treated
Ex9: Glass lined on the surface of SUS304 (after pretreatment, ground coat: 300 μm, cover coat: 900 μm, fused at a firing temperature of 800 to 900 ° C.)
Ex10: Antistatic glass on the surface of SUS304 (platinum fiber is dispersed in the glass structure and its volume resistivity is 108 Lined (after pretreatment, ground coat: 300 μm, cover coat: 900 μm, fused at a firing temperature of 800 to 900 ° C.)
[0034]
The methods for measuring the iron concentration of purified water, ethanol, propylene glycol (PG) and minoxidil preparations were as follows.
Measuring method of iron concentration
1. Equipment and instruments used
-Polarized Zeeman atomic absorption photometer: Z-8000, manufactured by Hitachi, Ltd.
-Sample cup: Made by Hitachi, Ltd. using the brand name "Teflon". After being immersed in 30% nitric acid for 1 day or more, it is washed in the order of ultrapure water and ethanol and then air-dried.
2. Measurement of iron concentration: Standard addition method
For each sample, the absorbance is measured by graphite furnace atomic absorption spectrophotometry. Then, as shown in FIG. 1, the horizontal axis represents the concentration of the metal standard solution added and the horizontal axis represents the absorbance, and each value of the graph is plotted. The regression line obtained from the plot is extended, and the horizontal axis and the origin are The metal content was determined from the distance. However, the horizontal axis is corrected by blank (diluent) absorbance.
Actually, it was displayed on the display device of the data processing device attached to the device.
3. Measurement condition
Same as (Iron) in “(5). Measurement conditions” in Test Example 1.
[0035]
[Table 2]
[0036]
According to the results in Table 2, test pieces Ex5 to 8 in which a surface layer of a stainless steel piece was fixed with a film layer made of a perfluoroalkyl / tetrafluororesin copolymer or an ethylene / tetrafluororesin copolymer, and The test pieces Ex9 and 10 having a glass lining on the surface of a stainless steel piece have no or very little elution of iron into propylene glycol and a preparation containing it.
Therefore, a film layer made of fluorine-based synthetic resin or glass is fixed on the inner surface of tanks and pipes made of iron or stainless steel that come into contact with propylene glycol or a preparation containing the same, and the raw material in the minoxidil preparation is stored and transferred. By maintaining propylene glycol and metal in a non-contact state during preparation, preparation, transfer and filling, the iron concentration of the minoxidil preparation can be suppressed to 60 ppb or less. Discoloration of the preparation after storage can be suppressed to slightly yellow to light yellow. At the same time, such preparations have absorbances at 420 nm of about 0.045 or less, 0.055 or less, and 0.075 or less when stored for about 6 months, 9 months, and 12 months, respectively, in the dark at room temperature. It is done.
In addition, the test pieces Ex2 and 4 obtained by acid cleaning or electrolytic polishing after buffing the surface of the stainless steel piece have no elution of iron into purified water and ethanol.
Therefore, in the preparation process of the preparation, it is preferable that the inner surfaces of stainless steel tanks and pipes that come into contact with purified water and ethanol are subjected to acid cleaning or electrolytic polishing after buffing.
[0037]
【The invention's effect】
According to the minoxidil preparations according to the inventions of claims 1 to 4, since the color development is slow and the progress of the discoloration over time is very slow, at the time when the light-shielded storage period at room temperature after production has passed for 36 months. The absorbance at 420 nm is 0.100 or less, and even when discolored, it is kept at least slightly yellow or light yellow, giving the user a sense of filth and anxiety that the preparation may have been altered or deteriorated. There is nothing.
[0038]
The minoxidil preparation according to the invention of claim 5 or 6 may keep the propylene glycol and the metal in a non-contact state from storage and transfer of raw materials and preparation to filling of the preparation, and the metal may be eluted or mixed in the preparation. Therefore, the absorbance at 420 nm when stored for about 6 months, 9 months and 12 months in a light-shielded state at room temperature after production is suppressed to 0.045 or less, 0.055 or less and 0.075 or less, respectively, or The iron concentration is suppressed to 60 ppb or less.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 shows coordinates used for absorbance measurement when measuring metal concentration in a test example.
Claims (5)
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