JP4612239B2 - Process for producing bioabsorbable polyhydroxycarboxylic acid - Google Patents
Process for producing bioabsorbable polyhydroxycarboxylic acid Download PDFInfo
- Publication number
- JP4612239B2 JP4612239B2 JP2001218339A JP2001218339A JP4612239B2 JP 4612239 B2 JP4612239 B2 JP 4612239B2 JP 2001218339 A JP2001218339 A JP 2001218339A JP 2001218339 A JP2001218339 A JP 2001218339A JP 4612239 B2 JP4612239 B2 JP 4612239B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- polyhydroxycarboxylic
- bioabsorbable
- polyhydroxycarboxylic acid
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生体吸収性材料、特に徐放性材料として有用なポリヒドロキシカルボン酸の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
生体吸収性材料、特に徐放性材料として用いることのできるポリヒドロキシカルボン酸の製造方法は既に幾例かが知られている。これらは、大きく、グリコリドもしくはラクチド等の環状エステルを開環重合させる方法と、乳酸もしくはグリコール酸などのヒドロキシカルボン酸を重縮合させる方法に分けられる。
【０００３】
開環重合により生体吸収性材料に適したポリヒドロキシカルボン酸を得る方法としては、例えば無毒安定製剤としてアメリカの食品薬品局（FDA：food and drug administration）で認可されているオクタン酸第一スズを触媒とする方法（Polymer Vol.20（1979）1459頁）が知られている。この方法は、高分子量のポリヒドロキシカルボン酸が比較的容易に得られるという長所があるが、徐放性材料として近年その需要が増大している低分子量のポリヒドロキシカルボン酸が得にくいという欠点を有している。また、触媒として特によく用いられているオクタン酸第一スズはその除去が困難であるため、最終的な製品に触媒は残存している。このような触媒の残存は、ポリヒドロキシカルボン酸の生体内での分解挙動を不安定化させ、徐放性材料と使用する際に大きな問題となる。
【０００４】
それに対して、重縮合法では、徐放性材料として近年その需要が増大している低分子量のポリヒドロキシカルボン酸を得ることができる。また、一般的に、重縮合法の原料として用いるヒドロキシカルボン酸は、開環重合法の原料として用いられる対応する環状エステルと比べるとはるかに安価であり、重縮合法は経済的に有利である。
【０００５】
重縮合により生体吸収性材料に適したポリヒドロキシカルボン酸を得る方法としては、乳酸とグリコール酸を、強酸性イオン交換性樹脂を触媒として重縮合させる方法（特開平０１−０９８６１７号公報）が知られているが、この方法では、生成したポリマーに着色が認められる。このような着色はその除去が困難であり、その原因がなんらかの不純物である以上、この方法により得られたポリヒドロキシカルボン酸は、生体内で用いるのに適していない。
【０００６】
また、乳酸とグリコール酸を無触媒で重合させる方法が知られている。この方法は、強酸性イオン交換樹脂を触媒として使用した際の着色の問題を解決している。
【０００７】
しかしながら、これまで知られているヒドロキシカルボン酸からの重縮合法は、以下の共通する問題を抱えている。まず、これらの方法は、重合の進行が極めて遅く、徐放性材料と使用することができるポリヒドロキシカルボン酸を得るのに、一日以上、場合によっては数日間もの重合時間が必要であるという欠点を有している。重合時間が長時間に及ぶ事は、高い重合温度を長時間維持するコストにより経済的に不利であることはもちろん、エネルギーを大量に消費するプロセスは省エネルギープロセスの採用による環境負荷の低減という、昨今の流れに逆行している。また、一バッチあたりの時間が長くなるので、生産量に大きな制限が加えられ、増大する徐放性材料の需要に対応できなくなる恐れもある。
【０００８】
また、これらの方法により得られたポリヒドロキシカルボン酸は、生体内での分解性の制御を不安定にする大きな要因である分子量の低いオリゴマーおよびモノマーを多く含むという欠点が有る。これらの分子量の低いオリゴマーおよびモノマーの多くは水可溶性であり、これらのポリヒドロキシカルボン酸を、薬剤を含むマイクロカプセルの基材として使用した際に、初期バーストと呼ばれる薬剤の異常な初期放出の原因となる。
【０００９】
このような分子量の低いオリゴマーおよびモノマーを除去する方法としては、水もしくは水と水可溶の有機溶媒との混液による洗浄により、分子量の低いオリゴマーおよびモノマー由来の水可溶な遊離酸性分を一塩基酸に換算して０．０００１モル/ｇ以下に低減することを特徴とする精製方法（特許２５５１７５６）や、ポリマーを水易溶性有機溶媒に溶解し、これに水を加えて析出させ、分子量１０００以下の低分子物を低減させることを特徴とする精製方法（特開平４−２１８５２８）などが知られている。しかしながら、これらの方法による精製方法においては、析出したポリマーが有機溶媒を取りこみ、餅状の粘凋な塊となることが知られている。このような形状の析出したポリマーは反応器内に付着し、工業的スケールにおいてその生産性を大きく低下させる。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
以上のように、従来の技術を利用した重縮合法によるポリヒドロキシカルボン酸の製造方法では、品質と生産性の両立が困難であった。本発明はこの課題を解決しようとするものである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
そこで、本発明者らは前記課題を解決するため鋭意検討した結果、ヒドロキシカルボン酸を原料として重合を行ない、ポリヒドロキシカルボン酸を得るに際して、触媒として原料のヒドロキシカルボン酸と混和する酸性物質を用いれば、従来の、ヒドロキシカルボン酸を原料として生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸を製造する方法と比べて重合時間を大幅に短縮でき、また分子量の低いオリゴマーおよびモノマーの含有量が特に精製工程を経ない段階においても、水可溶な酸性成分量が一塩基酸に換算して、０．０００１モル/ｇ以下であるような高品質なポリヒドロキシカルボン酸を得ることができることを見出した。
【００１２】
さらに、本発明で用いた触媒は、特定の方法により容易に除去が可能であり、特に触媒を含有したポリヒドロキシカルボン酸を非プロトン性溶媒に溶解させて貧溶媒に滴下するすることにより、スラリー化して操作性が向上するのと同時に精製効率が向上することを見出し、発明を完成するに至った。
【００１３】
ここで言う水可溶の酸性成分量は、原料のヒドロキシカルボン酸、及び原料由来の水可溶の低分子オリゴマー、さらには触媒として使用する酸性物質をすべて足し合わせたものと定義される。
【００１４】
すなわち本発明は以下の（１）〜（１１）を提供するものである。
（１） ヒドロキシカルボン酸を原料とする、水可溶な酸性成分量が一塩基酸に換算して０．０００１モル/ｇ以下であり、重量平均分子量が４０００〜１０００００である生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸の製造方法であって、触媒として原料のヒドロキシカルボン酸と混和する酸性物質を使用することを特徴とする生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸の製造方法。
（２） ポリヒドロキシカルボン酸が、乳酸もしくはグリコール酸のホモポリマー、もしくはそれらのコポリマーである（１）記載の製造方法。
（３） ポリヒドロキシカルボン酸が、乳酸とグリコール酸のコポリマーであり、そのモル比率が５/９５ないし９５/５の範囲である（１）記載の製造方法。
（４） 触媒が、スルホン酸類である（１）記載の製造方法。
（５） 良溶媒に溶解させたポリヒドロキシカルボン酸を貧溶媒に滴下することによりポリマーを析出させ、該ポリマーに含有される触媒の量を低減させることを特徴とする（１）記載の製造方法。
【００１５】
（６） 良溶媒が非プロトン性極性溶媒である（５）記載の製造方法。
（７） 良溶媒がジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、もしくは１−メチル−２−ピロリドンである（５）記載の製造方法。
（８） 貧溶媒が水、低級アルコール、又はその均一混液である（５）記載の製造方法。
（９） 形状が微紛体である、（６）ないし（８）記載の方法で得られる生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸。
（１０） 水と不混和性の良溶媒に溶解させたポリヒドロキシカルボン酸を水、もしくは水と低級アルコールとの均一混液と接触させ、該ポリマーに含有される触媒の量を低減させることを特徴とする（１）記載の製造方法。
（１１） 水と不混和性の良溶媒がジクロロメタン、クロロホルム、および酢酸エチルである（１０）記載の製造方法。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明においては、触媒として、原料のヒドロキシカルボン酸と一部もしくは完全に混和する酸性物質を使用することができる。このような酸性物質の具体例としては、有機スルホン酸類、りん酸類、無機酸などが挙げられ、有機スルホン酸が特に好ましい。有機スルホン酸類の具体例としては、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１−プロパンスルホン酸、１−ブタンスルホン酸、１−ペンタンスルホン酸、１−ヘキサンスルホン酸、１−ヘプタンスルホン酸、１−オクタンスルホン酸、１−ノナンスルホン酸、１−デカンスルホン酸等の炭素数１〜１０のアルカンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のハロゲン置換アルカンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−キシレン２−スルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸。ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸等のベンゼンスルホン酸類及びナフタレン−１−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２，５−ナフタレンジスルホン酸等のナフタレンスルホン酸類が挙げられる。これらの中では、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１−プロパンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸が特に好ましい。これらは、単独でまたは二種類以上を組みあわせて使用することができる。これらのスルホン酸の中には、結晶水を含むものがあるが、そのようなものでも触媒として使用する際には何ら問題はない。
【００１７】
触媒は原料のヒドロキシカルボン酸に対して、０．０００１〜０．００００００１モル/ｇ、好ましくは０．００００７〜０．０００００１モル/ｇ使用する。触媒の量がこれよりも少ないと、反応時間が著しく増大して経済的に不利であるのみならず、徐放性材料としての性能を低下させる水可溶の低分子量オリゴマー成分の量が増える。一方、触媒の量がこれよりも多いと、触媒由来の水可溶な酸性成分量が増すことになるし、また副反応を併発し、生成したポリヒドロキシカルボン酸に着色が認められるようになる。
【００１８】
原料として使用するヒドロキシカルボン酸は、例えば、乳酸、グリコール酸、３−ヒドロキシ酪酸、４−ヒドロキシ酪酸、３−ヒドロキシバレリン酸、５−ヒドロキシバレリン酸、６−ヒドロキシカプロン酸等が挙げられ、特に生体吸収性高分子の材料として既に広く用いられている乳酸およびグリコール酸が好ましい。これらのヒドロキシカルボン酸には、Ｄ体、Ｌ体およびそれらの混合物が存在するものがあるが、それらはいずれも使用することができる。また、これらのヒドロキシカルボン酸は、単独で使用することができるし、二種類以上を組み合わせて使用することができる。また、一つの分子中に一つ以上のカルボン酸末端と水酸基を有するような、これらのヒドロキシカルボン酸のオリゴマーを使用することもできる。また、これらのヒドロキシカルボン酸の中には、一般に水溶液として提供されているものもあるが、それらも問題なく原料として使用できる。
【００１９】
重縮合反応を行う反応条件は特に制限されないが、反応温度としては、１２０〜２２０℃が好ましく、１４０〜２００℃がより好ましい。これ以下の温度では、反応速度が低下して非効率的であるし、これ以上の反応温度では副反応を併発する。また、原料ヒドロキシカルボン酸が水と同時に留出することを防止するために、低温より段階的に反応温度を上昇させ、原料ヒドロキシカルボン酸をオリゴマー化した後に、先に述べた反応温度に上昇させても良い。
【００２０】
重縮合により生成する水を除去する方法としては特に制限されないが、有機溶媒との共沸を利用した方法や、反応器内を減圧状態にする方法などの公知の方法を用いることができる。これらの方法を用いる際には、窒素等の不活性気体雰囲気下で反応を進めると、生成するポリオキシカルボン酸エステルの着色を防止できるので、より好ましい。
【００２１】
以上のような本発明のポリヒドロキシカルボン酸の製造方法によれば、水可溶な酸性成分量が一塩基酸に換算して０．０００１モル/ｇ以下である、重量平均分子量が４０００〜１０００００の生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸を製造することができる。本発明で得られたポリヒドロキシカルボン酸は、そのままでも生体吸収性材料として用いることができるし、また以下に述べるような方法で触媒を低減させた後使用することもできる。
【００２２】
触媒を除去する方法としては、良溶媒に溶解させたポリヒドロキシカルボン酸を貧溶媒に滴下する方法（１）、水と不混和性の良溶媒に溶解させたポリヒドロキシカルボン酸を水、もしくは水と低級アルコールとの均一混液と接触させる方法（２）がある。
【００２３】
良溶媒に溶解させたポリヒドロキシカルボン酸を貧溶媒に滴下する方法（１）においては、良溶媒としては、ポリヒドロキシカルボン酸を溶解しうるものならばすべて使用できるが、特に非プロトン性極性溶媒の使用はポリマーが取り扱い困難な餅状物質として析出することを抑止できるため好ましい。非プロトン性極性溶媒を使用した場合、晶析したポリヒドロキシカルボン酸は、貧溶媒中において最終的には細かい紛体となる。非プロトン性極性溶媒とは、具体的には、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリドン、スルホラン、アセトニトリル等が挙げられる。貧溶媒としては、良溶媒に溶解させたポリヒドロキシカルボン酸を滴下した際に、ポリヒドロキシカルボン酸が析出するようなものならばすべて使用できるが、具体的には水、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類およびこれらの混合物が使用できる。これらの中では、水、炭素数が４以下の脂肪族アルコールおよびこれらの混合物が好ましい。
【００２４】
水と不混和性の良溶媒に溶解させたポリヒドロキシカルボン酸を水、もしくは水と低級アルコールとの均一混液と接触させる方法（２）においては、良溶媒としては、ポリヒドロキシカルボン酸を溶解し、かつ水と完全には混和しないものならば使用できるが、具体的にはハロゲン化炭化水素類、エステル類などの有機溶媒が挙げられる。これらの中では、ジクロロメタン、クロロホルム及び酢酸エチルが特に好ましい。ポリヒドロキシカルボン酸をこれらの良溶媒に溶解させて溶液とした後、水、もしくは水と低級アルコールの均一混液を加える。または、水、もしくは水と低級アルコールの均一混液に対してポリヒドロキシカルボン酸の溶液を加えてもよい。低級アルコールの具体例としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール等が例示される。
水と不混和性の良溶媒に溶解させたポリヒドロキシカルボン酸を水、もしくは水と低級アルコールとの均一混液と接触させる方法（２）において、二層分離状態にある混合物を激しく攪拌することにより、触媒を水もしくは水と低級アルコールの均一混液の層に抽出させる。静置後、有機溶媒層を取出し、有機溶媒を留去してポリヒドロキシカルボン酸を単離する。有機溶媒を留去する前に、有機溶媒層に含有されている水を除去してもよい。水を除去する方法としては、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム、モレキュラーシーブズのような一般的な脱水剤を用いても良いし、蒸留により除いてもよい。
【００２５】
以上のような精製方法は単独で用いることもできるし、これらを組み合わせても良い、また公知の精製方法と組み合わせても良い。一度の精製操作により所望の品質のポリマーが得られないときは、これを複数回実施しても良い。
【００２６】
こうした精製工程を経由して製造されたポリヒドロキシカルボン酸は、低分子量成分が少ないことに加えて、触媒の含有量も少なく、生体吸収性材料としてより優れている。
【００２７】
【実施例】
以下、本発明を実施例に基づいて具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によってなんら限定されるものではない。
<水可溶な遊離酸量の測定方法>
本発明のポリヒドロキシカルボン酸に含有される水可溶の遊離酸量は、以下の方法により測定した。
【００２８】
ポリヒドロキシカルボン酸２．０ｇをジクロロメタン５０ｍｌに完全に溶解させ、蒸留水４０ｍｌを加えて１０分間振とうした。静置し二層分離した後、有機層を取り出して、これにさらに蒸留水３０ｍｌを加えて５分間振とうした。水層を先の水層と併せ、０．０１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液により滴定を行った。
ポリヒドロキシカルボン酸を加えない他は、同様の操作を行ったものをブランク測定とし、ブランク測定により得られたブランク値とした。
実測値よりブランク値を差し引いた値をポリヒドロキシカルボン酸に含有される水可溶な酸性成分量とした。
【００２９】
<触媒量の測定方法>
燃焼ガス吸引法を使い、試料約５０ｍｇを完全燃焼させた。発生したガスを吸収液に吸収させた。イオンクロマトグラフィ−を、吸収液から硫酸根を定量し、計算により使用した触媒の濃度に換算した。
【００３０】
<ポリヒドロキシカルボン酸重量平均分子量の測定条件>
ポリヒドロキシカルボン酸の重量平均分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（カラム温度４０℃、クロロホルム溶媒）により、ポリスチレン標準サンプルと比較して求めた。
【００３１】
（実施例1）
５００ｍｌ四つ口丸底フラスコに、９０％ＤＬ−乳酸水溶液（武蔵野乳酸製、１２５ｇ）と７０％グリコール酸水溶液（大塚化学製、４５ｇ）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（和光純薬製、０．７２ｇ）を加えて攪拌した。その結果、不溶物の無い均質の透明な溶液となった。キシレン（和光純薬製、３５ｇ）を加え、ディーンスターク脱水装置を取り付け、１３０℃まで上昇させた。０．５時間その温度を維持した後、温度を上昇させて、反応器内温を１６０〜１７０℃に２２時間維持した。その後、反応器内のキシレンの大部分を、常圧のまま留出させ取り除いた。内温を１３０℃まで下げた後、５００ｈＰａより徐々に３０ｈＰａまで反応器内を減圧し、３．５時間維持して、さらにキシレンを取り除いた。得られたポリマーの重量平均分子量は２５８００であった。水可溶な酸性成分量は０．００００４１モル/ｇであった。
【００３２】
（実施例２）
５００ｍｌ四つ口丸底フラスコに、９０％ＤＬ−乳酸水溶液（武蔵野乳酸製、１２５ｇ）と７０％グリコール酸水溶液（大塚化学製、４５ｇ）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（和光純薬製、０．３０ｇ）を加えて攪拌した。その結果、不溶物の無い均質の透明な溶液となった。キシレン（和光純薬製、３５ｇ）を加え、ディーンスターク脱水装置を取り付け、１３０℃まで上昇させた。０．５時間その温度を維持した後、温度を上昇させて、反応器内温を１６０〜１７０℃に１８時間維持した。その後、反応器内のキシレンの大部分を、常圧のまま留出させ取り除いた。内温を１３０℃まで下げた後、５００ｈＰａより徐々に３０ｈＰａまで反応器内を減圧し、３．５時間維持して、さらにキシレンを取り除いた。得られたポリマーの重量平均分子量は１４０００であった。水可溶な酸性成分量は０．００００３７モル/ｇであった。
【００３３】
（実施例３）
５００ｍｌ四つ口丸底フラスコに、９０％ＤＬ−乳酸水溶液（武蔵野乳酸製、１２５ｇ）と７０％グリコール酸水溶液（大塚化学製、４５ｇ）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（和光純薬製、０．７２ｇ）を加えて攪拌した。その結果、不溶物の無い均質の透明な溶液となった。反応器内温を１３０〜１８０℃まで上昇させ、常圧で水を留出させた。水の留出がほとんど止まった後、反応器内温を１８０〜１９０℃に維持したまま、２時間かけて５００ｈＰａより順次３０ｈＰａまで減圧して水を除いた。さらに、反応器内温は１８０〜１９０℃としたまま圧力を２ｈＰａとし、この状態を４時間維持して水を除いた。得られたポリマーの重量平均分子量は１４５００であった。水可溶な酸性成分量は０．００００４４モル/ｇであった。
【００３４】
（実施例４）
実施例３で得られたポリヒドロキシカルボン酸２０ｇを、ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に加え溶解させた。ポリマーは完全に溶解した。この溶液を水５００ｍｌに滴下したところ、ポリマーが白色のペレット状の粒子となり析出した。そのまま攪拌を続けると、ペレット状粒子は脆くなり、大部分はより細かい粒子に粉砕された。これを濾取した後、ポリマーを家庭用ミキサーに移し、水を５００ｍｌ加えて５分間攪拌した。ポリマーを濾取して、常温で減圧乾燥させた。ポリマーに含まれるｐ−トルエンスルホン酸の量は、０．００００１５６モル/ｇより０．０００００２０モル/ｇに減少した。また、水可溶な酸性成分量（ｐ−トルエンスルホン酸を含む）は、０．０００００４モル/ｇであった。
【００３５】
（実施例５）
実施例３で得られたポリヒドロキシカルボン酸３ｇを、ジメチルスルホキシド（１２ｍｌ）に加え溶解させた。ポリマーは完全に溶解した。この溶液を水１００ｍｌに滴下したところ、ポリマーが白色のペレット状の粒子となり析出した。そのまま攪拌を続けると、ペレット状粒子は脆くなり、大部分はより細かい粒子に粉砕された。これを濾取した後、ポリマーを家庭用ミキサーに移し、水を１００ｍｌ加えて５分間攪拌した。ポリマーを濾取して、常温で減圧乾燥させると、白色の紛体。ポリマーに含まれるｐ−トルエンスルホン酸の量は、０．００００１５６モル/ｇより０．０００００２１モル/ｇに減少した。また、水可溶な酸性成分量（ｐ−トルエンスルホン酸を含む）は、０．０００００４モル/ｇであった。
【００３６】
（実施例６）
ポリマーを溶解させる溶媒を１−メチル−２−ピロリドンとした以外は、実施例５と同様の操作を行った。ポリマーに含まれるｐ−トルエンスルホン酸の量は、０．００００１５６モル/ｇより０．０００００２０モル/ｇに減少した。また、水可溶な酸性成分量（ｐ−トルエンスルホン酸を含む）は、０．０００００４モル/ｇであった。
【００３７】
（実施例７）
実施例２で得られたポリヒドロキシカルボン酸５０ｇに、ジクロロメタン１００ｍｌを加えた。ポリマーは完全に溶解した。このポリマー溶液に対して、水を５００ｍｌ加えると、二層分離状態になったが、固体の析出は認められなかった。これを激しく２時間攪拌してその後静置すると、二層に分離した。ジクロロメタン層を取りだし、常温でジクロロメタンを減圧留去すると、発泡しながら固化した。ポリマーに含まれるｐ−トルエンスルホン酸の量は、０．００００１１６モル/ｇより０．０００００１３モル/ｇに減少した。また、水可溶な酸性成分量（ｐ−トルエンスルホン酸を含む）は、０．０００００６モル/ｇであった。
【００３８】
（実施例８）
実施例２で得られたポリヒドロキシカルボン酸５ｇに、酢酸エチル１００ｍｌを加えた。ポリマーは完全に溶解した。このポリマー溶液に対して、水を１００ｍｌ加えると、二層分離状態になったが、固体の析出は認められなかった。これを激しく２時間攪拌してその後静置すると、二層に分離した。酢酸エチル層を取りだし、硫酸マグネシウムを２０ｇ加えた。１日間放置した後、硫酸マグネシウムをろ過して除いた後、常温で酢酸エチルを減圧留去すると、発泡しながら固化した。ポリマーに含まれるｐ−トルエンスルホン酸の量は、０．００００１１６モル/ｇより０．０００００１８モル/ｇに減少した。また、水可溶な酸性成分量（ｐ−トルエンスルホン酸を含む）は、０．００００１３モル/ｇであった。
【００３９】
（比較例１）
５００ｍｌ四つ口丸底フラスコに、９０％ＤＬ−乳酸水溶液（武蔵野乳酸製、１２５ｇ）と７０％グリコール酸水溶液（大塚化学製、４５ｇ）を加えた。攪拌して均一な溶液となった後、反応器内温を１３０〜１５０℃まで上昇させ、常圧で水を留出させた。水の留出がほとんど止まった後、反応器内温を１７０〜１８０℃に維持したまま、４時間かけて５００ｈＰａより順次３０ｈＰａまで減圧して水を除いた。さらに、反応器内温は１８０〜１９０℃としたまま圧力を２〜４ｈＰａとし、この状態を３０時間維持して水を除いた。得られたポリマーの重量平均分子量は１１０００であった。遊離酸量は０．０００１４７モル/ｇであった。
【００４０】
（比較例２）
実施例３で得られたポリヒドロキシカルボン酸３ｇを、アセトン（１２ｍｌ）に加え溶解させた。ポリマーは完全に溶解した。この溶液を水１００ｍｌに滴下したところ、ポリマーは柔らかい餅状のものとなり浮遊した。そのまま攪拌を続けると、餅状のものは攪拌羽、容器内に付着した。これを１時間攪拌したが、状態は変化しなかった。液層を抜き出し、そのまま常圧で減圧乾燥させると、白色の固体として、ポリヒドロキシカルボン酸が得られた。ポリマーに含まれるｐ−トルエンスルホン酸の量は、０．００００１５６モル/ｇより０．０００００９４モル/ｇまでしか減少されなかった。
【００４１】
【発明の効果】
本発明のポリヒドロキシカルボン酸の製造方法によれば、生体吸収性材料に適した高品質なポリヒドロキシカルボン酸を、生産性よく製造できる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a polyhydroxycarboxylic acid useful as a bioabsorbable material, particularly a sustained-release material.
[0002]
[Prior art]
Several methods for producing polyhydroxycarboxylic acids that can be used as bioabsorbable materials, particularly sustained-release materials, are already known. These are broadly divided into a method of ring-opening polymerization of a cyclic ester such as glycolide or lactide and a method of polycondensation of a hydroxycarboxylic acid such as lactic acid or glycolic acid.
[0003]
As a method for obtaining polyhydroxycarboxylic acid suitable for bioabsorbable materials by ring-opening polymerization, for example, stannous octoate, which is approved by the US Food and Drug Administration (FDA) as a non-toxic stable preparation, is used. A method using a catalyst (Polymer Vol. 20 (1979) 1459) is known. This method has the advantage that a high molecular weight polyhydroxycarboxylic acid can be obtained relatively easily, but has the disadvantage that it is difficult to obtain a low molecular weight polyhydroxycarboxylic acid, which has recently been increasing in demand as a sustained-release material. Have. In addition, since stannous octoate, which is particularly often used as a catalyst, is difficult to remove, the catalyst remains in the final product. Such residual catalyst destabilizes the in vivo degradation behavior of polyhydroxycarboxylic acid and becomes a serious problem when used with sustained-release materials.
[0004]
On the other hand, in the polycondensation method, it is possible to obtain a low molecular weight polyhydroxycarboxylic acid whose demand has been increasing in recent years as a sustained release material. In general, the hydroxycarboxylic acid used as the raw material for the polycondensation method is much cheaper than the corresponding cyclic ester used as the raw material for the ring-opening polymerization method, and the polycondensation method is economically advantageous. .
[0005]
As a method for obtaining a polyhydroxycarboxylic acid suitable for a bioabsorbable material by polycondensation, a method in which lactic acid and glycolic acid are polycondensed using a strongly acidic ion-exchange resin as a catalyst ( Japanese Patent Laid-Open No. 01-098617 ) is known. However, in this method, the produced polymer is colored. Since such coloration is difficult to remove and the cause is some impurities, the polyhydroxycarboxylic acid obtained by this method is not suitable for use in vivo.
[0006]
Also, how it is polymerized in the absence of a catalyst to lactic acid and glycolic acid are known. This method solves the problem of coloring when a strongly acidic ion exchange resin is used as a catalyst.
[0007]
However, known polycondensation methods from hydroxycarboxylic acids have the following common problems. First, in these methods, the progress of the polymerization is extremely slow, and it takes more than one day, and in some cases, several days of polymerization time to obtain a polyhydroxycarboxylic acid that can be used as a sustained-release material. Has drawbacks. The long polymerization time is not only economically disadvantageous due to the cost of maintaining a high polymerization temperature for a long time, but also the process that consumes a large amount of energy is reducing the environmental load by adopting an energy saving process. It goes against the flow. In addition, since the time per batch becomes long, a large limit is imposed on the production amount, and there is a possibility that it may not be possible to meet the increasing demand for sustained-release materials.
[0008]
In addition, the polyhydroxycarboxylic acid obtained by these methods has a drawback that it contains a large amount of oligomers and monomers having a low molecular weight, which is a major factor that makes the control of degradability in vivo unstable. Many of these low molecular weight oligomers and monomers are water-soluble, and when these polyhydroxycarboxylic acids are used as a substrate for microcapsules containing the drug, they cause an abnormal initial release of drug called an initial burst It becomes.
[0009]
As a method of removing such low molecular weight oligomers and monomers, water or a mixture of water and a water-soluble organic solvent is used to remove water-soluble free acidic components derived from low molecular weight oligomers and monomers. A purification method characterized by reducing to 0.0001 mol / g or less in terms of basic acid (patent 2551756), or a polymer is dissolved in a water-soluble organic solvent, and water is added thereto to cause precipitation. A purification method (Japanese Patent Laid-Open No. 4-218528) characterized by reducing a low molecular weight substance of 1000 or less is known. However, it is known that in the purification methods based on these methods, the precipitated polymer takes in the organic solvent and becomes a cocoon-like viscous mass. The precipitated polymer having such a shape adheres to the reactor and greatly reduces its productivity on an industrial scale.
[0010]
[Problems to be solved by the invention]
As described above, it has been difficult to achieve both quality and productivity in the polyhydroxycarboxylic acid production method using the polycondensation method using the conventional technique. The present invention is intended to solve this problem.
[0011]
[Means for Solving the Problems]
Therefore, as a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors used an acidic substance mixed with the raw hydroxycarboxylic acid as a catalyst when polymerizing using hydroxycarboxylic acid as a raw material to obtain polyhydroxycarboxylic acid. For example, the polymerization time can be greatly shortened compared to the conventional method of producing bioabsorbable polyhydroxycarboxylic acid using hydroxycarboxylic acid as a raw material, and the content of oligomers and monomers having low molecular weight does not particularly undergo purification steps. Also in the stage, it was found that a high-quality polyhydroxycarboxylic acid having a water-soluble acidic component amount of 0.0001 mol / g or less in terms of monobasic acid can be obtained.
[0012]
Furthermore, the catalyst used in the present invention can be easily removed by a specific method. In particular, the slurry is obtained by dissolving the polyhydroxycarboxylic acid containing the catalyst in an aprotic solvent and dropping it into a poor solvent. As a result, it was found that the purification efficiency was improved at the same time that the operability was improved and the invention was completed.
[0013]
The amount of water-soluble acidic component mentioned here is defined as the sum of all of the raw material hydroxycarboxylic acid, the water-soluble low-molecular oligomer derived from the raw material, and the acidic substance used as a catalyst.
[0014]
That is, the present invention provides the following (1) to (11).
(1) Bioabsorbable polyhydroxy having hydroxycarboxylic acid as a raw material and having a water-soluble acidic component amount of 0.0001 mol / g or less in terms of monobasic acid and a weight average molecular weight of 4,000 to 100,000 A method for producing a bioabsorbable polyhydroxycarboxylic acid, characterized in that an acidic substance miscible with a raw material hydroxycarboxylic acid is used as a catalyst.
(2) The production method according to (1), wherein the polyhydroxycarboxylic acid is a homopolymer of lactic acid or glycolic acid, or a copolymer thereof.
(3) The production method according to (1), wherein the polyhydroxycarboxylic acid is a copolymer of lactic acid and glycolic acid, and the molar ratio thereof is in the range of 5/95 to 95/5.
(4) The production method according to (1), wherein the catalyst is a sulfonic acid.
(5) The production method according to (1), wherein the polymer is precipitated by dropping polyhydroxycarboxylic acid dissolved in a good solvent into the poor solvent, and the amount of the catalyst contained in the polymer is reduced. .
[0015]
(6) The production method according to (5), wherein the good solvent is an aprotic polar solvent.
(7) The production method according to (5), wherein the good solvent is dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, or 1-methyl-2-pyrrolidone.
(8) The production method according to (5), wherein the poor solvent is water, a lower alcohol, or a homogeneous mixed solution thereof.
(9) A bioabsorbable polyhydroxycarboxylic acid obtained by the method according to (6) to (8), wherein the shape is a fine powder.
(10) The polyhydroxycarboxylic acid dissolved in a good solvent immiscible with water is brought into contact with water or a uniform mixed solution of water and lower alcohol, thereby reducing the amount of the catalyst contained in the polymer. The manufacturing method according to (1).
(11) The production method according to (10), wherein the good solvent immiscible with water is dichloromethane, chloroform, and ethyl acetate.
[0016]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the present invention, an acidic substance which is partially or completely miscible with the raw material hydroxycarboxylic acid can be used as a catalyst. Specific examples of such acidic substances include organic sulfonic acids, phosphoric acids, inorganic acids and the like, and organic sulfonic acids are particularly preferable. Specific examples of the organic sulfonic acids include methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1-propanesulfonic acid, 1-butanesulfonic acid, 1-pentanesulfonic acid, 1-hexanesulfonic acid, 1-heptanesulfonic acid, 1-octane. C1-C10 alkanesulfonic acid such as sulfonic acid, 1-nonanesulfonic acid, 1-decanesulfonic acid, halogen-substituted alkanesulfonic acid such as trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, p- Xylene 2-sulfonic acid, p-chlorobenzenesulfonic acid. Examples thereof include benzenesulfonic acids such as p-nitrobenzenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acids such as naphthalene-1-sulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, and 2,5-naphthalenedisulfonic acid. Among these, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1-propanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and p-chlorobenzenesulfonic acid are particularly preferable. These can be used alone or in combination of two or more. Some of these sulfonic acids contain water of crystallization, but even such ones have no problem when used as a catalyst.
[0017]
The catalyst is used in an amount of 0.0001 to 0.0000001 mol / g, preferably 0.00007 to 0.000001 mol / g, based on the raw hydroxycarboxylic acid. If the amount of the catalyst is less than this, not only is the reaction time remarkably increased, which is economically disadvantageous, but also the amount of the water-soluble low molecular weight oligomer component that reduces the performance as a sustained-release material increases. On the other hand, if the amount of the catalyst is larger than this, the amount of the water-soluble acidic component derived from the catalyst will increase, and a side reaction will occur at the same time, and the resulting polyhydroxycarboxylic acid will be colored. .
[0018]
Examples of the hydroxycarboxylic acid used as a raw material include lactic acid, glycolic acid, 3-hydroxybutyric acid, 4-hydroxybutyric acid, 3-hydroxyvaleric acid, 5-hydroxyvaleric acid, and 6-hydroxycaproic acid. Lactic acid and glycolic acid, which are already widely used as materials for the absorbent polymer, are preferred. Some of these hydroxycarboxylic acids exist in the D-form, L-form, and mixtures thereof, and any of them can be used. Moreover, these hydroxycarboxylic acids can be used alone or in combination of two or more. In addition, oligomers of these hydroxycarboxylic acids having one or more carboxylic acid terminals and hydroxyl groups in one molecule can also be used. Some of these hydroxycarboxylic acids are generally provided as aqueous solutions, but they can also be used as raw materials without problems.
[0019]
The reaction conditions for carrying out the polycondensation reaction are not particularly limited, but the reaction temperature is preferably 120 to 220 ° C, more preferably 140 to 200 ° C. Below this temperature, the reaction rate decreases and is inefficient, and above this temperature, side reactions occur simultaneously. In addition, in order to prevent the raw material hydroxycarboxylic acid from distilling with water, the reaction temperature is gradually increased from a low temperature, and after the raw material hydroxycarboxylic acid is oligomerized, the reaction temperature is increased to the above-described reaction temperature. May be.
[0020]
A method for removing water generated by polycondensation is not particularly limited, and a known method such as a method utilizing azeotropy with an organic solvent or a method of reducing the pressure in the reactor can be used. When using these methods, it is more preferable to proceed the reaction under an inert gas atmosphere such as nitrogen because the resulting polyoxycarboxylic acid ester can be prevented from being colored.
[0021]
According to the method for producing a polyhydroxycarboxylic acid of the present invention as described above, the amount of water-soluble acidic component is 0.0001 mol / g or less in terms of monobasic acid, and the weight average molecular weight is 4,000 to 100,000. The bioabsorbable polyhydroxycarboxylic acid can be produced. The polyhydroxycarboxylic acid obtained in the present invention can be used as it is as a bioabsorbable material, or can be used after reducing the catalyst by the method described below.
[0022]
As a method for removing the catalyst, a method (1) of dropping a polyhydroxycarboxylic acid dissolved in a good solvent into a poor solvent, a polyhydroxycarboxylic acid dissolved in a good solvent immiscible with water in water, or water There is a method (2) of bringing into contact with a uniform mixed solution of benzene and lower alcohol.
[0023]
In the method (1) in which the polyhydroxycarboxylic acid dissolved in the good solvent is dropped into the poor solvent, any good solvent can be used as long as it can dissolve the polyhydroxycarboxylic acid. Is preferable because it can prevent the polymer from precipitating as a soot-like substance that is difficult to handle. When an aprotic polar solvent is used, the crystallized polyhydroxycarboxylic acid finally becomes a fine powder in a poor solvent. Specific examples of the aprotic polar solvent include dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, 1-methyl-2-pyrrolidone, sulfolane, acetonitrile and the like. As a poor solvent, when polyhydroxycarboxylic acid dissolved in a good solvent is added dropwise, any substance that precipitates polyhydroxycarboxylic acid can be used. Specifically, water, alcohols, ethers, Aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons and mixtures thereof can be used. Among these, water, aliphatic alcohols having 4 or less carbon atoms, and mixtures thereof are preferable.
[0024]
In the method (2) in which the polyhydroxycarboxylic acid dissolved in a good solvent immiscible with water is brought into contact with water or a uniform mixed solution of water and lower alcohol, the polyhydroxycarboxylic acid is dissolved as the good solvent. In addition, organic solvents such as halogenated hydrocarbons and esters can be mentioned as long as they are not completely miscible with water. Of these, dichloromethane, chloroform and ethyl acetate are particularly preferred. After dissolving polyhydroxycarboxylic acid in these good solvents to make a solution, water or a uniform mixture of water and lower alcohol is added. Alternatively, a solution of polyhydroxycarboxylic acid may be added to water or a uniform mixture of water and lower alcohol. Specific examples of the lower alcohol include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol, 2-methyl-2-propanol and the like.
In the method (2) in which polyhydroxycarboxylic acid dissolved in a good solvent immiscible with water is brought into contact with water or a homogeneous mixture of water and lower alcohol, the mixture in a two-layer separated state is vigorously stirred. The catalyst is extracted into a layer of water or a uniform mixture of water and lower alcohol. After standing, the organic solvent layer is taken out, and the organic solvent is distilled off to isolate the polyhydroxycarboxylic acid. Before distilling off the organic solvent, water contained in the organic solvent layer may be removed. As a method for removing water, a general dehydrating agent such as sodium sulfate, magnesium sulfate, calcium chloride, or molecular sieves may be used, or it may be removed by distillation.
[0025]
The above purification methods can be used alone or in combination with each other, or in combination with known purification methods. If a desired quality of polymer cannot be obtained by a single purification operation, this may be carried out a plurality of times.
[0026]
The polyhydroxycarboxylic acid produced through such a purification process has a low content of catalyst in addition to a small amount of low molecular weight components, and is more excellent as a bioabsorbable material.
[0027]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although this invention is demonstrated concretely based on an Example, this invention is not limited at all by these Examples.
<Method for measuring the amount of water-soluble free acid>
The amount of water-soluble free acid contained in the polyhydroxycarboxylic acid of the present invention was measured by the following method.
[0028]
2.0 g of polyhydroxycarboxylic acid was completely dissolved in 50 ml of dichloromethane, and 40 ml of distilled water was added and shaken for 10 minutes. After leaving still and separating into two layers, the organic layer was taken out, 30 ml of distilled water was further added thereto, and the mixture was shaken for 5 minutes. The aqueous layer was combined with the previous aqueous layer and titrated with a 0.01N aqueous sodium hydroxide solution.
Except not adding polyhydroxycarboxylic acid, what performed the same operation was made into the blank measurement, and it was set as the blank value obtained by the blank measurement.
A value obtained by subtracting the blank value from the actually measured value was defined as the amount of water-soluble acidic component contained in the polyhydroxycarboxylic acid.
[0029]
<Measurement method of catalyst amount>
About 50 mg of the sample was completely burned using the combustion gas suction method. The generated gas was absorbed into the absorbing solution. In the ion chromatography, the sulfate radical was quantified from the absorbing solution and converted to the concentration of the catalyst used by calculation.
[0030]
<Measurement conditions of polyhydroxycarboxylic acid weight average molecular weight>
The weight average molecular weight of the polyhydroxycarboxylic acid was determined by gel permeation chromatography (column temperature 40 ° C., chloroform solvent) in comparison with a polystyrene standard sample.
[0031]
(Example 1)
In a 500 ml four-neck round bottom flask, 90% DL-lactic acid aqueous solution (Musashino lactic acid, 125 g), 70% glycolic acid aqueous solution (Otsuka Chemical, 45 g), and p-toluenesulfonic acid monohydrate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) Product, 0.72 g) was added and stirred. As a result, a homogeneous transparent solution with no insoluble matter was obtained. Xylene (manufactured by Wako Pure Chemicals, 35 g) was added, a Dean-Stark dehydrator was attached, and the temperature was raised to 130 ° C. After maintaining the temperature for 0.5 hours, the temperature was raised and the reactor internal temperature was maintained at 160-170 ° C. for 22 hours. Thereafter, most of the xylene in the reactor was distilled off at normal pressure and removed. After the internal temperature was lowered to 130 ° C., the pressure in the reactor was gradually reduced from 500 hPa to 30 hPa, and maintained for 3.5 hours to further remove xylene. The weight average molecular weight of the obtained polymer was 25800. The amount of water-soluble acidic component was 0.000041 mol / g.
[0032]
(Example 2)
In a 500 ml four-neck round bottom flask, 90% DL-lactic acid aqueous solution (Musashino lactic acid, 125 g), 70% glycolic acid aqueous solution (Otsuka Chemical, 45 g), and p-toluenesulfonic acid monohydrate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) Product, 0.30 g) was added and stirred. As a result, a homogeneous transparent solution with no insoluble matter was obtained. Xylene (manufactured by Wako Pure Chemicals, 35 g) was added, a Dean-Stark dehydrator was attached, and the temperature was raised to 130 ° C. After maintaining the temperature for 0.5 hour, the temperature was raised and the reactor internal temperature was maintained at 160-170 ° C. for 18 hours. Thereafter, most of the xylene in the reactor was distilled off at normal pressure and removed. After the internal temperature was lowered to 130 ° C., the pressure in the reactor was gradually reduced from 500 hPa to 30 hPa, and maintained for 3.5 hours to further remove xylene. The weight average molecular weight of the obtained polymer was 14,000. The amount of water-soluble acidic component was 0.000037 mol / g.
[0033]
(Example 3)
In a 500 ml four-neck round bottom flask, 90% DL-lactic acid aqueous solution (Musashino lactic acid, 125 g), 70% glycolic acid aqueous solution (Otsuka Chemical, 45 g), and p-toluenesulfonic acid monohydrate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) Product, 0.72 g) was added and stirred. As a result, a homogeneous transparent solution with no insoluble matter was obtained. The reactor internal temperature was raised to 130-180 ° C., and water was distilled off at normal pressure. After almost stopping the distillation of water, water was removed by reducing the pressure from 500 hPa to 30 hPa sequentially over 2 hours while maintaining the reactor internal temperature at 180 to 190 ° C. Furthermore, the pressure in the reactor was kept at 180 to 190 ° C. and the pressure was set to 2 hPa, and this state was maintained for 4 hours to remove water. The weight average molecular weight of the obtained polymer was 14500. The amount of water-soluble acidic component was 0.000044 mol / g.
[0034]
Example 4
20 g of the polyhydroxycarboxylic acid obtained in Example 3 was added to dimethylformamide (100 ml) and dissolved. The polymer was completely dissolved. When this solution was dropped into 500 ml of water, the polymer was precipitated as white pellets. When stirring was continued as it was, the pellet-like particles became brittle and most of them were crushed into finer particles. After filtering this, the polymer was transferred to a household mixer, 500 ml of water was added, and the mixture was stirred for 5 minutes. The polymer was collected by filtration and dried under reduced pressure at room temperature. The amount of p-toluenesulfonic acid contained in the polymer was reduced from 0.0000156 mol / g to 0.0000000020 mol / g. Further, the amount of water-soluble acidic component (including p-toluenesulfonic acid) was 0.000004 mol / g.
[0035]
(Example 5)
3 g of the polyhydroxycarboxylic acid obtained in Example 3 was added to dimethyl sulfoxide (12 ml) and dissolved. The polymer was completely dissolved. When this solution was dropped into 100 ml of water, the polymer was precipitated in the form of white pellets. When stirring was continued as it was, the pellet-like particles became brittle and most of them were crushed into finer particles. After filtering this, the polymer was transferred to a household mixer, 100 ml of water was added, and the mixture was stirred for 5 minutes. The polymer is filtered and dried at room temperature under reduced pressure to give a white powder. The amount of p-toluenesulfonic acid contained in the polymer decreased from 0.0000156 mol / g to 0.0000021 mol / g. Further, the amount of water-soluble acidic component (including p-toluenesulfonic acid) was 0.000004 mol / g.
[0036]
(Example 6)
The same operation as in Example 5 was performed except that 1-methyl-2-pyrrolidone was used as the solvent for dissolving the polymer. The amount of p-toluenesulfonic acid contained in the polymer was reduced from 0.0000156 mol / g to 0.0000000020 mol / g. Further, the amount of water-soluble acidic component (including p-toluenesulfonic acid) was 0.000004 mol / g.
[0037]
(Example 7)
100 ml of dichloromethane was added to 50 g of the polyhydroxycarboxylic acid obtained in Example 2. The polymer was completely dissolved. When 500 ml of water was added to this polymer solution, it was in a two-layer separation state, but no solid precipitation was observed. When this was vigorously stirred for 2 hours and then allowed to stand, it separated into two layers. The dichloromethane layer was taken out, and the dichloromethane was distilled off under reduced pressure at room temperature to solidify while foaming. The amount of p-toluenesulfonic acid contained in the polymer decreased from 0.0000116 mol / g to 0.0000013 mol / g. The amount of water-soluble acidic component (including p-toluenesulfonic acid) was 0.000006 mol / g.
[0038]
(Example 8)
100 ml of ethyl acetate was added to 5 g of the polyhydroxycarboxylic acid obtained in Example 2. The polymer was completely dissolved. When 100 ml of water was added to this polymer solution, it was in a two-layer separation state, but no solid precipitation was observed. When this was vigorously stirred for 2 hours and then allowed to stand, it separated into two layers. The ethyl acetate layer was taken out and 20 g of magnesium sulfate was added. After standing for 1 day, magnesium sulfate was removed by filtration, and then ethyl acetate was distilled off under reduced pressure at room temperature to solidify while foaming. The amount of p-toluenesulfonic acid contained in the polymer decreased from 0.0000116 mol / g to 0.00000018 mol / g. The amount of water-soluble acidic component (including p-toluenesulfonic acid) was 0.000013 mol / g.
[0039]
(Comparative Example 1)
To a 500 ml four-necked round bottom flask, 90% DL-lactic acid aqueous solution (Musashino Lactic Acid, 125 g) and 70% glycolic acid aqueous solution (Otsuka Chemical, 45 g) were added. After stirring to obtain a homogeneous solution, the reactor internal temperature was raised to 130 to 150 ° C., and water was distilled off at normal pressure. After almost stopping the distillation of water, water was removed by reducing the pressure from 500 hPa to 30 hPa sequentially over 4 hours while maintaining the reactor internal temperature at 170 to 180 ° C. Furthermore, the pressure in the reactor was kept at 180 to 190 ° C. and the pressure was 2 to 4 hPa, and this state was maintained for 30 hours to remove water. The weight average molecular weight of the obtained polymer was 11,000. The amount of free acid was 0.000147 mol / g.
[0040]
(Comparative Example 2)
3 g of polyhydroxycarboxylic acid obtained in Example 3 was added to acetone (12 ml) and dissolved. The polymer was completely dissolved. When this solution was dropped into 100 ml of water, the polymer became a soft cocoon and floated. When stirring was continued as it was, the bowl-shaped thing adhered to the stirring blade and the container. This was stirred for 1 hour, but the state did not change. When the liquid layer was extracted and dried under reduced pressure at normal pressure, polyhydroxycarboxylic acid was obtained as a white solid. The amount of p-toluenesulfonic acid contained in the polymer was only reduced from 0.0000156 mol / g to 0.0000094 mol / g.
[0041]
【The invention's effect】
According to the method for producing a polyhydroxycarboxylic acid of the present invention, a high-quality polyhydroxycarboxylic acid suitable for a bioabsorbable material can be produced with high productivity.
Claims (12)
触媒として前記ヒドロキシカルボン酸と混和する酸性物質を使用し、前記ヒドロキシカルボン酸と前記酸性物質とを混和させて水系で重合することによりポリヒドロキシカルボン酸を製造し、
前記ポリヒドロキシカルボン酸を、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリドン、スルホラン又はアセトニトリルからなる良溶媒に溶解させ、
前記良溶媒に溶解させた前記ポリヒドロキシカルボン酸を貧溶媒に接触させることによりポリマーを析出させることを特徴とする生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸の製造方法。A bioabsorbable polyhydroxycarboxylic acid having hydroxycarboxylic acid as a raw material and having a water-soluble acidic component amount of 0.0001 mol / g or less in terms of monobasic acid and a weight average molecular weight of 4,000 to 100,000. A manufacturing method comprising:
Using an acidic substance miscible with the hydroxycarboxylic acid as a catalyst, said by incorporating the hydroxycarboxylic acid and said acidic substance to produce a polyhydroxycarboxylic acid by polymerizing in an aqueous system,
The polyhydroxycarboxylic acid is dissolved in a good solvent consisting of dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, 1-methyl-2-pyrrolidone, sulfolane or acetonitrile,
A method for producing a bioabsorbable polyhydroxycarboxylic acid, wherein the polymer is precipitated by bringing the polyhydroxycarboxylic acid dissolved in the good solvent into contact with a poor solvent .
触媒として前記ヒドロキシカルボン酸と混和する酸性物質を使用し、前記ヒドロキシカルボン酸と前記酸性物質とを混和させて水系で重合することによりポリヒドロキシカルボン酸を製造し、
前記ポリヒドロキシカルボン酸を水と不混和性の良溶媒に溶解させ、
前記良溶媒に溶解させた前記ポリヒドロキシカルボン酸を水又は水と低級アルコールとの均一混液に接触させて前記酸性触媒を除去することを特徴とする生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸の製造方法。 A bioabsorbable polyhydroxycarboxylic acid having hydroxycarboxylic acid as a raw material and having a water-soluble acidic component amount of 0.0001 mol / g or less in terms of monobasic acid and a weight average molecular weight of 4,000 to 100,000. A manufacturing method comprising:
Using an acidic substance miscible with the hydroxycarboxylic acid as a catalyst, the hydroxycarboxylic acid and the acidic substance are mixed and polymerized in an aqueous system to produce a polyhydroxycarboxylic acid,
Dissolving the polyhydroxycarboxylic acid in a good solvent immiscible with water ;
A method for producing a bioabsorbable polyhydroxycarboxylic acid, wherein the acidic catalyst is removed by bringing the polyhydroxycarboxylic acid dissolved in the good solvent into contact with water or a homogeneous mixture of water and a lower alcohol.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001218339A JP4612239B2 (en) | 2001-07-18 | 2001-07-18 | Process for producing bioabsorbable polyhydroxycarboxylic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001218339A JP4612239B2 (en) | 2001-07-18 | 2001-07-18 | Process for producing bioabsorbable polyhydroxycarboxylic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003026790A JP2003026790A (en) | 2003-01-29 |
| JP4612239B2 true JP4612239B2 (en) | 2011-01-12 |
Family
ID=19052528
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001218339A Expired - Lifetime JP4612239B2 (en) | 2001-07-18 | 2001-07-18 | Process for producing bioabsorbable polyhydroxycarboxylic acid |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4612239B2 (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5959728B2 (en) * | 2013-04-11 | 2016-08-02 | 三井化学株式会社 | Method for producing lactic acid-glycolic acid copolymer or salt thereof |
| JP6357961B2 (en) * | 2014-08-08 | 2018-07-18 | ニプロ株式会社 | Method for producing α-hydroxycarboxylic acid polymer material, and pharmaceutical preparation containing the α-hydroxycarboxylic acid polymer material |
| WO2019244875A1 (en) * | 2018-06-21 | 2019-12-26 | 帝人株式会社 | Lactic acid-glycolic acid copolymer and method for producing same |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0198617A (en) * | 1979-09-12 | 1989-04-17 | Eli Lilly & Co | Copolymer due to polymerization of glycolic acid and lactic acid |
| JP2551756B2 (en) * | 1985-05-07 | 1996-11-06 | 武田薬品工業株式会社 | Polyoxycarboxylic acid ester and method for producing the same |
| WO1997031049A1 (en) * | 1996-02-23 | 1997-08-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for the preparation of polyhydroxycarboxylic acid |
| JPH11269094A (en) * | 1998-01-16 | 1999-10-05 | Takeda Chem Ind Ltd | Sustained release composition, its production and use |
| JP2000273165A (en) * | 1999-01-22 | 2000-10-03 | Mitsui Chemicals Inc | Production of biodegradable aliphatic polyester |
| JP2000302852A (en) * | 1998-04-28 | 2000-10-31 | Mitsui Chemicals Inc | Manufacture of polyester |
| JP2001122954A (en) * | 1999-10-27 | 2001-05-08 | Mitsui Chemicals Inc | Method for producing aliphatic polyester |
-
2001
- 2001-07-18 JP JP2001218339A patent/JP4612239B2/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0198617A (en) * | 1979-09-12 | 1989-04-17 | Eli Lilly & Co | Copolymer due to polymerization of glycolic acid and lactic acid |
| JP2551756B2 (en) * | 1985-05-07 | 1996-11-06 | 武田薬品工業株式会社 | Polyoxycarboxylic acid ester and method for producing the same |
| WO1997031049A1 (en) * | 1996-02-23 | 1997-08-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for the preparation of polyhydroxycarboxylic acid |
| JPH11269094A (en) * | 1998-01-16 | 1999-10-05 | Takeda Chem Ind Ltd | Sustained release composition, its production and use |
| JP2000302852A (en) * | 1998-04-28 | 2000-10-31 | Mitsui Chemicals Inc | Manufacture of polyester |
| JP2000273165A (en) * | 1999-01-22 | 2000-10-03 | Mitsui Chemicals Inc | Production of biodegradable aliphatic polyester |
| JP2001122954A (en) * | 1999-10-27 | 2001-05-08 | Mitsui Chemicals Inc | Method for producing aliphatic polyester |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2003026790A (en) | 2003-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU617767B2 (en) | Atmospheric pressure process for preparing pure cyclic esters | |
| ES2552227T3 (en) | Catalyst for the preparation of a polyester and a process for preparing a polyester using the catalyst | |
| JPS63165430A (en) | Production of polylactic acid and its copolymer | |
| JP4612239B2 (en) | Process for producing bioabsorbable polyhydroxycarboxylic acid | |
| JP2023547625A (en) | Method for purifying glycolide and glycolide obtained therefrom | |
| JP5081615B2 (en) | Use of catalyst system for (co) oligopolymerization of lactide and glycolide | |
| EP1385897B1 (en) | Nanocomposite polyester preparation method | |
| JP2008239771A (en) | Method for continuously producing polyethylene terephthalate | |
| US5952455A (en) | Process for producing polyhydroxycarboxylic acid | |
| KR100538957B1 (en) | Method for making polyester | |
| US4202965A (en) | Method for isolating solid polyarylene ester from its organic solvent solution | |
| US5883222A (en) | Process for producing polyhydroxycarboxlic acid | |
| KR100657744B1 (en) | Purification method of terephthal aldehyde | |
| EP2985304B1 (en) | Method for manufacturing lactic acid-glycolic acid copolymer and method for manufacturing salt thereof | |
| JPS61111326A (en) | Novel polymer and its production | |
| CN101302283A (en) | Rare earth compound-containing polylactic acid and preparation thereof | |
| CN115504957B (en) | Refining method of glycolide and glycolide obtained by refining method | |
| JPH072987A (en) | Production of poly(hydroxy carboxylic acid) | |
| US4212951A (en) | Process for the isolation of polyarylene esters | |
| RU2802821C1 (en) | Method for purifying polyglycolide and its copolymers with high glycolide content | |
| JPH08301864A (en) | Purification of intermolecular cyclic diester of alpha-oxyacid | |
| RU2816655C1 (en) | Method of purifying lactide from initiating impurities | |
| CN118290714B (en) | Refining method of polycaprolactone, purified polycaprolactone and application thereof | |
| RU2467029C1 (en) | Method of obtaining biodegradable polyesters | |
| JP2001192442A (en) | Method for crystallizing aliphatic polyester in liquid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070706 |
|
| RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20071023 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20100604 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100609 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100809 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20101006 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20101015 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131022 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4612239 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131022 Year of fee payment: 3 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |