JP4612184B2 - Novel dosage forms containing acid labile active compounds - Google Patents

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Abstract

Novel administration forms for acid-labile active compounds are described. The novel administration forms have no enteric layers and are suitable for oral administration.

Description

【０００１】
技術分野
本発明は、製薬技術の分野に関するものであり、かつ酸不安定な活性化合物、殊に酸不安定なプロトンポンプ阻害剤を含有する新規投与形を記載している。新規の投与形は、経口投与に適している。更に、本発明は、また、前記投与形の製造法および前記投与形の製造に使用することのできる製剤に関する。
【０００２】
先行技術
酸不安定な活性化合物を含有する経口投与形、例えば錠剤またはペレット剤を、胃の通過後に腸のアルカリ性媒体中に急速に溶解する腸溶コーティングで被覆することは、一般に公知である。そのような酸不安定な活性化合物の一例は、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤（Ｈ+／Ｋ+ＡＴＰアーゼ阻害剤）、殊に、例えば、欧州特許出願公開第０００５１２９号、同第０１６６２８７号、同第０１７４７２６号および同第０２６８９５６号明細書に開示されているようなピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールである。これらは、増大した胃酸分泌から生じる疾病の治療において、そのＨ+／Ｋ+ＡＴＰアーゼ阻害作用のために極めて重要である。この群からのすでに商業的に入手可能な活性化合物の例は、５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：オメプラゾール）、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：パントプラゾール）、２−［（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ランソプラゾール）および２−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ラベプラゾール）である。
【０００３】
中性の環境および、殊に酸性の環境中で分解し、その際、強く変色した分解生成物が形成されるその強い傾向のために、また、この場合には、活性化合物を酸および水分から、ならびに望ましくない薬剤学的助剤との相互作用による破壊から保護することが、経口製剤には必要である。強く酸不安定なピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの場合には、更に、これらを、そのアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩として、またはアルカリ性物質と一緒に、錠剤核またはペレット剤に加工する必要がある。腸溶コーティングに可能な物質が、遊離カルボキシル基を有するものであるので、腸溶コーティングが、内部のアルカリ性物質のために、分解し始めるか、または内部から外へと溶解し、かつ、遊離カルボキシル基が活性化合物の分解を促進するという問題が生じる。従って、腸溶コーティングおよびアルカリ性の錠剤核またはペレット剤の間を隔離する中間層（サブコーティング）を提供することが必要である。欧州特許出願公開第０２４４３８０号明細書には、活性化合物をアルカリ性化合物と一緒にまたはアルカリ性塩として、水溶性であるかまたは水中で急速に崩壊する少なくとも１つの層の非酸性で不活性の薬剤学的に認容性の物質とを含有する核を、腸溶層を塗布する前に、被覆することが提案されている。中間層は、外側から中へと拡散する水素イオンがアルカリ性核の外側に拡散するヒドロキシルイオンと反応することができるｐＨ緩衝帯域として作用する。中間層の緩衝能力を増大させるために、中間層に緩衝物質を配合することが提案されている。実地上、この方法により、特別な範囲で安定である製剤を得ることが可能である。しかしながら、相対的に厚い中間層が、僅かに分解するに過ぎない場合でさえ生じる、魅力的ではない変色を回避するのに必要である。その上、微量の水分を回避するために製造中に多大な努力がなされなければならない。
【０００４】
欧州特許出願公開第０５１９３６５号明細書には、水溶性中間層および腸溶層で被覆したアルカリ性核の原則に基づく活性化合物であるパントプラゾールのための製剤が提案されており、その際、改善された安定性が、アルカリ性核のためのバインダとしてポリビニルピロリドンおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用により達成されている。
【０００５】
欧州特許出願公開第０３４２５２２号明細書には、酸感受性のベンズイミダゾールのための製剤が開示されており、その際、アルカリ性核および腸溶コーティングの間には、水に微溶性のフィルム形成材料、例えばエチルセルロースまたはポリビニルアセテート、およびその中に懸濁した水に微溶性の微粒の無機材料または有機材料、例えば酸化マグネシウム、酸化ケイ素またはショ糖脂肪酸エステルから構成されている中間層が位置している。
【０００６】
欧州特許出願公開第０２７７７４１号明細書には、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよび抗潰瘍活性を有するベンズイミダゾール化合物を含有する噴霧粉末で被覆されている核を有する球状の細粒剤(grain)または顆粒剤が記載されている。これらの細粒剤は、腸溶コーティング剤で被覆されていてよい。
【０００７】
国際特許出願公表第９６／０１６２３号、同第９６／０１６２４号および同第９６／９１６２５号明細書には、酸不安定なＨ+／Ｋ+ＡＴＰアーゼ阻害剤のための投与形が記載されており、その際、活性化合物のペレット剤は錠剤助剤と一緒に圧縮されて錠剤が得られる。ペレット剤は、酸不安定なＨ+／Ｋ+ＡＴＰアーゼ阻害剤をアルカリ性化合物と一緒に、またはアルカリ性塩として含有する核からなる。ペレット剤の核は、１つまたはそれ以上の層で被覆されており、その際、少なくとも１つの層は、腸溶性を有する。腸溶層は、この場合、錠剤を得る圧縮に関連してペレット剤の耐酸性が反対に作用するように機械的に構成されていなければならない。ペレット剤の核の製造が、噴霧乾燥により達成することができることが挙げられる。
【０００８】
国際特許出願公表第９７／２５０３０号明細書には、上記のペレット剤を加工して沸騰錠が得られることが記載されている。
【０００９】
上記の先行技術に示されているように、酸不安定な活性化合物の経口投与形の製剤が、技術的に複雑な工程を必要とする。
【００１０】
本発明の記載
本発明の課題は、酸不安定な活性化合物が腸溶コーティングにより保護されている必要はなく、かつ大きな技術的努力をせずに製造できる酸不安定な活性化合物のための新規の安定な経口投与形を提供することである。
【００１１】
本発明は、酸不安定な活性化合物および薬剤学的助剤からなる経口投与形に関するものであり、その際、助剤は、腸溶層（腸溶コーティング）の形成に適していない。有利に、経口投与形中の活性化合物は、複数の個々の活性化合物ユニットの形で存在する。
【００１２】
別の対象は、特許請求の範囲に従う。
【００１３】
本発明の意味で、複数の個々の活性化合物ユニットは、少なくとも活性化合物粒子が存在する複数の個々の単位（多重の個々のユニット）である。有利に、個々のユニット中には、活性化合物は、少なくとも１つのステロールおよび少なくとも１つのポリマーの混合物によるか、少なくとも１つの脂肪アルコールによるか、または少なくとも１つの脂肪アルコールおよび少なくとも１つのポリマーおよび／または少なくとも１つのステロールの混合物により取り囲まれている。
【００１４】
本発明の別の対象は、少なくとも１つの薬剤学的助剤および複数の個々の活性化合物ユニットからなる、酸不安定な活性化合物のための経口投与形であり、その際、個々の活性化合物ユニット中の酸不安定な活性化合物は、少なくとも１つのステロールおよび少なくとも１つのポリマーの混合物によるか、少なくとも１つの脂肪アルコールによるか、または少なくとも１つの脂肪アルコールおよび少なくとも１つのポリマーおよび／または少なくとも１つのステロールの混合物により取り囲まれている。
【００１５】
本発明の好ましい対象は、少なくとも１つの薬剤学的助剤および複数の個々の活性化合物ユニットからなる、酸不安定な活性化合物のための経口投与形であり、その際、個々の活性化合物ユニット中の酸不安定な活性化合物は、少なくとも１つのステロールおよび少なくとも１つのポリマーの混合物により取り囲まれている。
【００１６】
本発明の別の対象は、酸不安定な活性化合物を含有する活性化合物ユニットであり、その際、酸不安定な活性化合物が、少なくとも１つのステロールおよび少なくとも１つのポリマーの混合物によるか、少なくとも１つの脂肪アルコールによるか、または少なくとも１つの脂肪アルコールおよび少なくとも１つのポリマーおよび／または少なくとも１つのステロールの混合物により取り囲まれている。
【００１７】
個々のユニットの粒径は、有利に２００μｍ未満、好ましくは１００μｍ未満である。有利に、粒径は、２μｍ〜５０μｍ、特に有利に４〜２０μｍの範囲内にある。
【００１８】
本発明の意味で、酸不安定な化合物は、殊に、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤である。
【００１９】
本発明の意味で、挙げることのできる酸不安定なプロトンポンプ阻害剤（Ｈ+／Ｋ+ ＡＴＰアーゼ阻害剤）は、殊に、置換されたピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、例えば、欧州特許出願公開第０００５１２９号、同第０１６６２８７号、同第０１７４７２６号、同第０１８４３２２号、同第０２６１４７８号および同第０２６８９５６号明細書に開示されているようなものである。有利に、本明細書中では、５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：オメプラゾール）、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：パントプラゾール）、２−［（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ランソプラゾール）および２−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ラベプラゾール）が挙げられうる。
【００２０】
更に、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤、例えば置換されたフェニルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、シクロへプタピリジン−９−イルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはピリジン−２−イルスルフィニルチエノイミダゾールは、ドイツ連邦共和国特許出願公開第３５３１４８７号、欧州特許出願公開第０４３４９９９号または同第０２３４４８５号明細書に開示されている。一例に、２−［２−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジルスルフィニル］ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：レミノプラゾール）および２−（４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロへプタ［ｂ］ピリジン−９−イルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ネパプラゾール）を挙げることができる。
【００２１】
酸不安定なプロトンポンプ阻害剤はキラル化合物である。また、用語「酸不安定なプロトンポンプ阻害剤」は、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の純粋なエナンチオマーおよびラセミ体を含む任意の混合比中のその混合物を包含する。エナンチオマー純粋な、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤は、例えば国際特許出願公表第９２／０８７１６号明細書に開示されている。エソメプラゾールは、一例として挙げることができる。
【００２２】
酸不安定なプロトンポンプ阻害剤は、本明細書中において、それ自体または有利に塩基とのその塩の形で存在している。挙げることのできる塩基との塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩である。また、所望の場合には、塩基との、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩は、水和形で存在していてもよい。塩基との、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩のそのような水和物は、例えば国際特許出願公表第９１／１９７１０号明細書に開示されている。
【００２３】
挙げることのできる特に好ましい酸不安定なプロトンポンプ阻害剤は、パントプラゾールナトリウムおよびパントプラゾールナトリウムセスキハイドレート（＝パントプラゾールナトリウム×１．５Ｈ2Ｏ）である。
【００２４】
ステロールは、有利にフィトステロールまたは動物ステロールである。一例として挙げることのできるフィトステロールは、エルゴステロール、スチグマステロール、シトステロール、ブラシカステロールおよびカンペステロールである。一例として挙げることのできる動物ステロールは、コレステロールおよびラノステロールである。また、所望の場合には、ステロールの混合物が存在していてもよい。
【００２５】
ポリマーは、有利に、非酸性基を有するポリマーである。一例として挙げることのできるポリマーは、ポリビドン（例えばＢＡＳＦからのコリドン(Kollidon)１７、３０および９０）、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマーおよびポリビニルアセテートである。更に、セルロースエーテル、例えばメチルセルロース、エチルセルロース（エトセル(Ethocel)）およびヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびセルロースエステル（例えば酢酸フタル酸セルロース）が挙げられうる。また、所望の場合には、ポリマーの混合物が存在していてもよい。
【００２６】
脂肪アルコールは、有利に、炭素原子１０〜３０個を有する線状の飽和または不飽和の第一アルコールである。一例として挙げることのできる脂肪アルコールは、セチルアルコール、ミリスチルアルコールまたはステアリルアルコールである。また、所望の場合には、脂肪アルコールの混合物が存在していてもよい。
【００２７】
個々の活性化合物ユニット中の活性化合物の量（質量％）は、有利に１〜９０％である。少なくとも１つの活性化合物粒子が存在して、少なくとも１つのステロールおよび少なくとも１つのポリマーの混合物により取り囲まれているユニットの場合には、ステロールの量およびポリマーの量は、その都度、有利に５〜８０％である。有利に、活性化合物の量は１０〜５０％であり、ステロールの量は１０〜４０％であり、かつポリマーの量は１０〜５０％である。
【００２８】
少なくとも１つの活性化合物粒子が存在して、少なくとも１つの脂肪アルコールにより取り囲まれているユニットの場合には、有利に活性化合物の量は２〜７０％であり、脂肪アルコールの量は３０〜９８％である。
【００２９】
少なくとも１つの活性化合物粒子が存在して、少なくとも１つの脂肪アルコールおよび少なくとも１つのステロールにより取り囲まれているユニットの場合には、有利に活性化合物の量は２〜７０％であり、脂肪アルコールの量は２０〜９０％であり、かつステロールの量は８〜５０％である。
【００３０】
少なくとも１つの活性化合物粒子が存在して、少なくとも１つの脂肪アルコールおよび少なくとも１つのポリマーにより取り囲まれているユニットの場合には、有利に活性化合物の量は１０〜６０％であり、脂肪アルコールの量は１０〜５０％であり、かつポリマーの量は１０〜４０％である。
【００３１】
少なくとも１つの活性化合物粒子が存在して、少なくとも１つの脂肪アルコール、少なくとも１つのポリマーおよび少なくとも１つのステロールにより取り囲まれているユニットの場合には、有利に活性成分の量は２〜７０％であり、脂肪アルコールの量は２０〜８５％であり、ポリマーの量は２〜２５％であり、かつステロールの量は１０〜５０％である。
【００３２】
当業者には、彼らの専門知識のために、活性化合物に応じて最適なステロールおよびポリマーを選択することも可能である。
【００３３】
個々の活性化合物ユニットは、例えば、噴霧凝固（噴霧固化）により、または有利に噴霧乾燥により製造されてよい。有利に噴霧乾燥は、個々の活性化合物ユニットの製造に使用され、その際、活性化合物は、少なくとも１つのステロールおよび少なくとも１つのポリマーの混合物により取り囲まれている。噴霧乾燥は、適した溶剤から行なう。噴霧乾燥に適した溶剤は、有利に、ステロールおよびポリマーが可溶であるのに対して、活性化合物には不溶であるものである。また、適した溶剤は、溶剤混合物であってよい。
【００３４】
酸不安定なプロトンポンプ阻害剤、殊に置換されたピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールが活性化合物として使用される場合には、適した溶剤は、例えば炭化水素、塩素化炭化水素および酢酸エチルである。挙げることのできる炭化水素は、殊に、線状または分枝状のアルカンまたは選択的にはシクロアルカンである。線状アルカンの例は、ペンタン、ヘキサンおよびヘプタンである。挙げることのできる分枝状アルカンの例は、２−メチルペンタンおよび３−メチルペンタンである。挙げることのできるシクロアルカンの例は、シクロヘキサンおよびシクロペンタンである。所望の場合には、炭化水素の混合物、例えば石油エーテルもまた、使用されてよい。塩素化炭化水素として、クロロホルムおよび有利にジクロロメタンが挙げられうる。
【００３５】
当業者には、噴霧乾燥の分野において、および必要に応じて、常用の試験を用いて、彼らの専門知識のために、使用される活性化合物に応じて、最適なステロール、ポリマーおよび溶剤を選択することができる。
【００３６】
噴霧乾燥のためには、ステロールおよびポリマーは、適した溶剤中に溶解され、活性化合物はその中に懸濁される。所望の場合には、活性化合物は、最初に懸濁され、ついでステロールおよびポリマーが溶解されてよい。得られた懸濁液は、ついで噴霧乾燥機中に噴霧される。
【００３７】
噴霧乾燥は、公知の方法で実施される。この技術の詳細な紹介は、K. Masters, Spray Drying Handbook, 第5版, 1991およびJ. Broadhead, S. K. Edmond Ronan, C. T. Rhodes, The Spray Drying of Pharmaceuticals, Drug Dev. Ind. Pharm. 18, 1169 (1992)中に見出される。噴霧乾燥の原理は、乾燥すべき生成物の溶液または懸濁液を微細な液滴に分解し、それをガスの熱流を用いて乾燥させることからなる。溶剤の蒸発後に残留する固体成分は、サイクロンを用いておよび／またはフィルターユニットによりガス流から分離され、集められる。
【００３８】
可能な乾燥ガスは、殊に、空気および有利に窒素である。ガス入口温度は、溶剤に依存する。
【００３９】
本発明の別の対象は、適した溶剤中のステロールおよびポリマーの溶液中の、酸不安定な活性化合物の懸濁液の噴霧乾燥により入手可能な、酸不安定な活性化合物、少なくとも１つのステロールおよび少なくとも１つのポリマーを含む製剤である。
【００４０】
有利に、噴霧凝固は、個々の活性化合物ユニットの製造に使用され、その際、活性化合物は、少なくとも１つの脂肪アルコールによるか、または少なくとも１つの脂肪アルコールおよび少なくとも１つのポリマーおよび／または少なくとも１つのステロールの混合物により取り囲まれている。
【００４１】
噴霧凝固のためには、脂肪アルコールは融解され、所望の場合には、ポリマーおよび／またはステロールは、その中に溶解されて均質な溶液が得られる。ついで、活性化合物は溶液中に懸濁される。得られる懸濁液は、噴霧乾燥機中に噴霧される。
【００４２】
噴霧凝固は、公知方法で実施される。この技術の詳細な紹介は、例えば、P. B. Deasy, Microencapsulation and Related Drug Process (1984)中に見出される。
【００４３】
本発明の別の対象は、溶液、所望の場合には、脂肪アルコール中のポリマーおよび／またはステロールの溶液中の、酸不安定な化合物の懸濁液の噴霧凝固により入手可能な、酸不安定な活性化合物、少なくとも１つの脂肪アルコールまたは少なくとも１つの脂肪アルコールと少なくとも１つのポリマーおよび／またはステロールの混合物からなる製剤である。
【００４４】
噴霧乾燥または噴霧凝固法に使用される活性化合物の粒径は、有利に１００μｍ未満、好ましくは４０μｍ未満である。有利に、粒径は、１〜２０μｍ、特に有利に３〜１５μｍの範囲内にある。例えば、活性化合物のこのような粒径は、適したミル中で活性化合物を粉砕することにより達成されることができる。
【００４５】
また、引続き、製剤と呼ばれる個々の活性化合物ユニットは、本発明による経口投与形の製造のための基剤として使用されることができる。製剤に加工されることのできる本発明による経口投与形の例は、液剤、懸濁剤、乳剤、ゲル剤、錠剤、沸騰錠、サッシェ中の散剤、被覆された錠剤またはカプセル剤である。当業者には、彼らの知識をもとにして、所望の投与形に適した助剤が十分公知である。投与形のためには、意外なことに、腸溶コーティングを省略することが可能であり、これにもかかわらず、経口投与における治療作用を達成することができる。
【００４６】
本発明による経口投与形は、適した障害の処置のために常用の用量の、酸不安定な活性化合物を含有する。酸不安定なプロトンポンプ阻害剤を含有する本発明による経口投与形は、ピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールが使用される場合の処置または予防のための全ての疾病の処置および予防に適している。殊に本発明による経口投与形は、胃の疾病の処置に使用されることができる。従って、本発明による経口投与形は、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤１〜５００ｍｇ、有利に５〜６０ｍｇを含有する。挙げることのできる例は、パントプラゾールナトリウムセスキハイドレート１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇまたは５０ｍｇを含有する錠剤またはカプセルである。一日量（例えば活性化合物４０ｍｇ）は、この場合には、本発明による経口投与形を用いて、単一投与の形でまたは複数の投与で投与されてよい。
【００４７】
また、本発明による酸不安定な化合物を含有する経口投与形は、他の活性化合物と、固定した組合せまたは自由な組合せで組み合わされていてよい。これに関連して、固定した組合せは、全ての活性化合物が単一単位用量で存在する場合の投与形に関する。これに関連して、自由な組み合わせは、活性化合物が別個の用量単位で存在する場合の投与形に関する。酸不安定なプロトンポンプ阻害剤を含有する経口投与形に関連して、抗微生物活性化合物またはＮＳＡＩＤｓ（非ステロイド系抗炎症薬）との組合せを挙げることができる。殊に、ヘリコバクター・ピロリ(H. pylori)の制御に使用されることのできる抗微生物活性化合物との組合せが挙げられうる。
【００４８】
適した抗微生物活性成分（ヘリコバクター・ピロリに対して活性）の例は、欧州特許出願公開第２８２１３１号明細書に列挙されている。これらの活性成分は、例えば、ビスマス塩（例えば次クエン酸ビスマスまたは次サリチル酸ビスマス）、スルホンアミド、ニトロフラン（例えばニトロフラゾン、ニトロフラントインまたはフラゾリドン）、メトロニダゾール、チニダゾール、ニモラゾールまたは抗生物質を含む。これに関連して挙げることのできる抗生物質の例は、特別な種類の活性成分：アミノグリコシド、例えばゲンタマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、アミカシンまたはストレプトマイシン；マクロライド、例えばエリスロマイシン、アジスロマイシン(azithromycin)、クラリスロマイシン、クリンダマイシンまたはリファンピシン；ペニシリン、例えばペニシリンＧ、ペニシリンＶ、アンピシリン、メズロシリンまたはアモキシシリン；ポリペプチド、例えばバシトラシンまたはポリミキシン；テトラサイクリン、例えばテトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ミノサイクリンまたはドキシサイクリン；カルバペネム、例えばイミペネム、ロラカルベフ(loracarbef)、メロペネム(meropenem)またはパニペネム(panipenem)；セファロスポリン、例えばセファレキシン、セフォキシチン、セフロキシム・アクセチル、セフォタキシム、セフポドキシム・プロクセチル、セファクロール、セファドロキシルまたはセファロチン；ジャイレース阻害剤、例えばシプロフロキサシン(ciprofloxacin)、ノルフロキサシン、オフロキサシンまたはペフロキサシン(pefloxacin)；または他の異なる抗生物質、例えばクロロアムフェニコールに従って分類される。これに関連して、殊に、複数の抗微生物活性成分の組合せ、例えばビスマス塩および／またはテトラサイクリンとメトロニダゾールの組合せ、またはアモキシシリンもしくはクラリスロマイシンとメトロニダゾールの組合せおよびアモキシシリンとクラリスロマイシンとの組合せが言及に値する。
【００４９】
また、これに関連して、殊に、プロトンポンプ阻害剤を、複数の抗微生物活性成分と一緒に、例えばビスマス塩および／またはテトラサイクリンと、メトロニダゾールとの組合せ、またはアモキシシリンもしくはクラリスロマイシンとの、またはメトロニダゾールとの組合せで投与することが言及に値する。
【００５０】
本発明による投与形の製造は、以下に一例として記載されている。以下の例は、本発明を、これを制限することなくより詳細に説明する。
【００５１】
噴霧乾燥による製剤の製造
例１
コレステロール７．０ｇおよびエトセル(Ethocel)５．０ｇを、ジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解させ、パントプラゾールナトリウムセスキハイドレート５．０ｇを溶液中に懸濁させる。懸濁液を、実験室用噴霧乾燥機（Buechi Mini Spray Dryer Ｂ１９１）中で噴霧乾燥させる。噴霧条件：乾燥ガス窒素、入口温度５１℃；ポンプ出力１０％。白色の易流動性粉末が得られる。
【００５２】
例２
コレステロール５．０ｇおよびコリドン(Kollidon)１７ ５．０ｇをジクロロメタン８０ｍｌ中に溶解させる。オメプラゾールマグネシウム５．０ｇを溶液中に懸濁させる。懸濁液を実験室用噴霧乾燥機(Buechi Mini Spray Dryer Ｂ１９１）中で噴霧乾燥させる。噴霧条件：乾燥ガス窒素、入口温度５１℃；ポンプ出力１０％。白色の易流動性粉末が得られる。
【００５３】
例３
コレステロール５．０ｇおよびポリビドン１７ＰＦ ８．０ｇをジクロロメタン６０ｍｌ中に溶解させる。パントプラゾールナトリウムセスキハイドレート５．０ｇを溶液中に懸濁させる。懸濁液を実験室用噴霧乾燥機（Buechi Mini Spray Dryer Ｂ１９１）中で噴霧乾燥させる。噴霧条件：乾燥ガス窒素、入口温度５２℃；ポンプ出力１２％。白色の易流動性粉末が得られる。
【００５４】
例４
コレステロール５．０ｇおよびポリビドン１７ＰＦ ８．０ｇおよびエチルセルロース２．０ｇをジクロロメタン６０ｍｌ中に溶解させる。パントプラゾールナトリウムセスキハイドレート５．０ｇを溶液中に懸濁させる。懸濁液を実験室用噴霧乾燥機（Buechi Mini Spray Dryer Ｂ１９１）中で噴霧乾燥させる。噴霧条件：乾燥ガス窒素、入口温度５２℃、ポンプ出力１２％。白色の易流動性粉末が得られる。
【００５５】
例５
β−シトステロール５．０ｇ、ポリビドン１７ＰＦ ８．０ｇおよびエチルセルロース１．０ｇをジクロロメタン６０ｍｌ中に溶解させる。パントプラゾールナトリウムセスキハイドレート５．０ｇを溶液中に懸濁させる。懸濁液を実験室用噴霧乾燥機（Buechi Mini Spray Dryer Ｂ１９１）中で噴霧乾燥する。噴霧条件：乾燥ガス窒素、入口温度５２℃；ポンプ出力１２％。白色の易流動性粉末が得られる。
【００５６】
例１〜５により得られた製剤は、１０〜４０μｍの範囲の粒径を有する。噴霧条件の変法により、例えば、より大きな粒子またはより小さな粒子を得ることも可能である。
【００５７】
噴霧凝固による製剤の製造
例６
セチルアルコール１００ｇを６５℃に加熱する。パントプラゾールナトリウムセスキハイドレート５０ｇをゆっくりと添加する。混合物を均質な懸濁液が得られるまで撹拌し、噴霧乾燥機中のノズルを介して引き続き噴霧する。
【００５８】
例７
ステアリルアルコール８０ｇおよびエチルセルロース１０ｇを７０℃に加熱し、澄明な溶液が得られるまで撹拌する。パントプラゾールナトリウムセスキハイドレート４０ｇを添加し、撹拌する。均質な懸濁液を噴霧乾燥機中で噴霧凝固させる。
【００５９】
投与形の製造
例Ａ（グラニュール）
マンニトール１３４．７ｇ、コリドン(Kollidon)３０ ３０ｇおよびキサンタン２０ｇを乾式混合する。混合物を、流動層造粒機中で、水で粒状化する。粒径０．８〜１．５ｍｍを有する顆粒剤が得られ、これは例１により得られる製剤（１５．３ｇ）と混合される。従って、得られた混合物をサッシェに充填するか、または当業者に公知の方法で、−所望の場合には、別の錠剤助剤と一緒に−圧縮して錠剤が得られる。
【００６０】
例Ｂ
例５に記載されているような散剤製剤のパントプラゾールナトリウムセスキハイドレート２２．６ｍｇに相応する量を、適した量のラクトースと混合する。この混合物を、個々の風味に応じて矯味し、それぞれ個々の一回量を含むように小袋（サッシェ(Sachets)）中に充填する。１つのサッシェの内容物を、撹拌下にコップ１杯の水道水中に分散させて経口摂取のための懸濁液を得た。
【００６１】
例Ｃ
例１に記載されているような散剤製剤のパントプラゾールナトリウムセスキハイドレート４５．２ｍｇに相応する量を、適した量のラクトースと混合する。この混合物を、クエン酸および炭酸カルシウムの混合物と組み合わせる。適した潤滑剤（例えばナトリウムステアリルフマレート）の添加および適した矯味後に、混合物を直接に（更に粒状化せずに）沸騰錠に圧縮する。１つの錠剤をコップ１杯の水の中に投入すると、錠剤の崩壊後に飲用懸濁液が得られる。
【００６２】
例Ｄ
例４に記載されているように散剤製剤のパントプラゾールナトリウムセスキハイドレート４５．２ｍｇに相応する量を、粉末流動性の改善のための適した量の（急速流動(fast flowing)）ラクトースと混合する。この混合物を、抗生物質（例えばヘリコバクター・ピロリ根治のためのアモキシシリン）またはＮＳＡＩＤｓ（非ステロイド系抗炎症薬）のような適した並行投薬と共に、入手可能な用量形で、適した大きさの硬質ゼラチンカプセルに充填する。[0001]
Technical field
The present invention relates to the field of pharmaceutical technology and describes novel dosage forms containing acid labile active compounds, in particular acid labile proton pump inhibitors. The new dosage form is suitable for oral administration. Furthermore, the present invention also relates to a process for producing said dosage form and a formulation that can be used for the production of said dosage form.
[0002]
Prior art
It is generally known to coat oral dosage forms containing, for example, acid labile active compounds, such as tablets or pellets, with enteric coatings that dissolve rapidly in the intestinal alkaline medium after passage through the stomach. An example of such an acid labile active compound is an acid labile proton pump inhibitor (H + / K + ATPase inhibitors), in particular, pyridin-2-ylmethylsulfinyl--as disclosed, for example, in EP-A-0005129, 0166287, 0174726 and 0268956 1H-benzimidazole. These can be used in the treatment of diseases resulting from increased gastric acid secretion. + / K + Very important for ATPase inhibitory action. Examples of active compounds already commercially available from this group are 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole (INN: Omeprazole), 5-difluoromethoxy-2-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole (INN: pantoprazole), 2-[(3-methyl-4- (2, 2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole (INN: lansoprazole) and 2-{[4- (3-methoxypropoxy) -3-methylpyridin-2-yl] methyl Sulfinyl} -1H-benzimidazole (INN: rabeprazole).
[0003]
Due to its strong tendency to decompose in a neutral environment and in particular in an acidic environment, in which case a strongly discolored decomposition product is formed, and in this case the active compound is removed from acid and moisture. , As well as protection from destruction by interaction with undesirable pharmaceutical auxiliaries is necessary for oral formulations. In the case of the strongly acid labile pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1H-benzimidazoles, these can also be added to the tablet core or pellets as their alkali metal salts, for example sodium salts or together with alkaline substances. Need to be processed. Since the substances that can be enteric coated have free carboxyl groups, the enteric coating begins to decompose or dissolves from the inside out due to the alkaline substance inside, and free carboxyl The problem arises that the group accelerates the degradation of the active compound. Therefore, it is necessary to provide an intermediate layer (subcoating) that provides isolation between the enteric coating and the alkaline tablet core or pellet. EP 0 244 380 describes at least one layer of non-acidic and inert pharmacology which is soluble in water or rapidly disintegrates in water, as active compounds together with alkaline compounds or as alkaline salts. It has been proposed to coat nuclei containing potentially acceptable substances before applying the enteric layer. The intermediate layer acts as a pH buffer zone where hydrogen ions diffusing from outside to inside can react with hydroxyl ions diffusing outside the alkaline nucleus. In order to increase the buffer capacity of the intermediate layer, it has been proposed to add a buffer substance to the intermediate layer. On the ground, this method makes it possible to obtain a preparation that is stable in a particular range. However, a relatively thick intermediate layer is necessary to avoid unattractive discoloration that occurs even if it only slightly decomposes. Moreover, great efforts must be made during production to avoid traces of moisture.
[0004]
EP-A-0 519 365 proposes a formulation for pantoprazole, an active compound based on the principle of alkaline nuclei coated with a water-soluble intermediate layer and an enteric layer, in which case an improvement is proposed. Stability has been achieved by the use of polyvinylpyrrolidone and / or hydroxypropylmethylcellulose as binder for the alkaline core.
[0005]
EP-A-0342522 discloses formulations for acid-sensitive benzimidazoles, wherein a film-forming material that is slightly soluble in water between the alkaline core and the enteric coating, For example, an intermediate layer composed of ethyl cellulose or polyvinyl acetate and finely divided inorganic or organic materials slightly soluble in water suspended therein, such as magnesium oxide, silicon oxide or sucrose fatty acid esters is located.
[0006]
EP 0 277 741 discloses spherical granules or granules having a core coated with a spray powder containing a low-substituted hydroxypropyl cellulose and a benzimidazole compound having anti-ulcer activity. Is described. These fine granules may be coated with an enteric coating agent.
[0007]
International Patent Application Publication Nos. 96/01623, 96/01624 and 96/91625 include acid labile H + / K + A dosage form for an ATPase inhibitor is described, wherein the active compound pellets are compressed together with tableting aids to give tablets. Pellet is acid labile H + / K + It consists of a nucleus containing an ATPase inhibitor together with an alkaline compound or as an alkaline salt. The core of the pellet is coated with one or more layers, wherein at least one layer is enteric. The enteric layer must in this case be mechanically constructed so that the acid resistance of the pellets acts in the opposite direction in connection with the compression to obtain the tablets. It is mentioned that the production of pellet nuclei can be achieved by spray drying.
[0008]
International Patent Application Publication No. 97/25030 describes that the above pellets can be processed to obtain a boiling tablet.
[0009]
As shown in the prior art above, oral dosage forms of acid labile active compounds require technically complex steps.
[0010]
Description of the invention
The object of the present invention is to provide a novel stable oral for an acid labile active compound which does not require the acid labile active compound to be protected by an enteric coating and can be produced without great technical effort. It is to provide a dosage form.
[0011]
The present invention relates to an oral dosage form consisting of an acid labile active compound and a pharmaceutical auxiliary, wherein the auxiliary is not suitable for the formation of an enteric layer (enteric coating). Advantageously, the active compound in the oral dosage form is present in the form of a plurality of individual active compound units.
[0012]
Another subject matter is in accordance with the claims.
[0013]
In the sense of the present invention, a plurality of individual active compound units is a plurality of individual units (multiple individual units) in which at least active compound particles are present. Advantageously, in the individual units, the active compound is by a mixture of at least one sterol and at least one polymer, by at least one fatty alcohol, or at least one fatty alcohol and at least one polymer and / or Surrounded by a mixture of at least one sterol.
[0014]
Another subject of the invention is an oral dosage form for an acid labile active compound consisting of at least one pharmacological auxiliary and a plurality of individual active compound units, wherein the individual active compound units The acid labile active compound in is by a mixture of at least one sterol and at least one polymer, by at least one fatty alcohol, or by at least one fatty alcohol and at least one polymer and / or at least one sterol Surrounded by a mixture of
[0015]
A preferred subject of the present invention is an oral dosage form for an acid labile active compound consisting of at least one pharmacological auxiliary and a plurality of individual active compound units, wherein the individual active compound units The acid labile active compound is surrounded by a mixture of at least one sterol and at least one polymer.
[0016]
Another subject of the invention is an active compound unit containing an acid labile active compound, wherein the acid labile active compound is due to a mixture of at least one sterol and at least one polymer, or at least 1 Surrounded by one fatty alcohol or by a mixture of at least one fatty alcohol and at least one polymer and / or at least one sterol.
[0017]
The particle size of the individual units is advantageously less than 200 μm, preferably less than 100 μm. The particle size is preferably in the range from 2 μm to 50 μm, particularly preferably from 4 to 20 μm.
[0018]
In the sense of the present invention, acid labile compounds are in particular acid labile proton pump inhibitors.
[0019]
In the sense of the present invention, mention may be made of acid-labile proton pump inhibitors (H + / K + ATPase inhibitors) are in particular substituted pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1H-benzimidazoles, such as, for example, European Patent Application Publication Nos. 0005129, 0166287, 0147726, 0184322. No. 0261478 and No. 0268956. Advantageously, herein, 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole (INN: omeprazole), 5-difluoromethoxy- 2-[(3,4-Dimethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1-benzimidazole (INN: pantoprazole), 2-[(3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole (INN: lansoprazole) and 2-{[4- (3-methoxypropoxy) -3-methylpyridin-2-yl] methylsulfinyl} -1H-benzimidazole ( INN: rabeprazole).
[0020]
In addition, acid labile proton pump inhibitors such as substituted phenylmethylsulfinyl-1H-benzimidazole, cycloheptapyridin-9-ylsulfinyl-1H-benzimidazole or pyridin-2-ylsulfinylthienoimidazole It is disclosed in Republic Patent Application No. 3531487, European Patent Application Publication No. 0434999 or No. 0234485. Examples include 2- [2- (N-isobutyl-N-methylamino) benzylsulfinyl] benzimidazole (INN: Reminoprazole) and 2- (4-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H- And cyclohepta [b] pyridin-9-ylsulfinyl) -1H-benzimidazole (INN: nepaprazole).
[0021]
Acid labile proton pump inhibitors are chiral compounds. The term “acid labile proton pump inhibitor” also encompasses the pure enantiomers of acid labile proton pump inhibitors and mixtures thereof in any mixing ratio including racemates. Enantiomerically pure, acid labile proton pump inhibitors are disclosed, for example, in WO 92/08716. Esomeprazole can be mentioned as an example.
[0022]
The acid labile proton pump inhibitor is present in the present description itself or preferably in the form of its salt with a base. Examples of salts with bases that may be mentioned are the sodium, potassium, magnesium or calcium salts. Also, if desired, the salt of the acid labile proton pump inhibitor with the base may be present in hydrated form. Such hydrates of salts of acid labile proton pump inhibitors with bases are disclosed, for example, in WO 91/19710.
[0023]
Particularly preferred acid labile proton pump inhibitors that may be mentioned are pantoprazole sodium and pantoprazole sodium sesquihydrate (= pantoprazole sodium × 1.5 H 2 O).
[0024]
The sterol is preferably phytosterol or animal sterol. Examples of phytosterols that may be mentioned are ergosterol, stigmasterol, sitosterol, brassicasterol and campesterol. Animal sterols that may be mentioned by way of example are cholesterol and lanosterol. Also, if desired, a mixture of sterols may be present.
[0025]
The polymer is preferably a polymer having non-acidic groups. Polymers that may be mentioned by way of example are polyvidones (for example Kollidon 17, 30 and 90 from BASF), vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymers and polyvinyl acetate. In addition, cellulose ethers such as methylcellulose, ethylcellulose (Ethocel) and hydroxypropylmethylcellulose and cellulose esters (eg cellulose acetate phthalate) may be mentioned. Also, if desired, a mixture of polymers may be present.
[0026]
The fatty alcohol is preferably a linear saturated or unsaturated primary alcohol having 10 to 30 carbon atoms. Fatty alcohols that may be mentioned by way of example are cetyl alcohol, myristyl alcohol or stearyl alcohol. Also, if desired, a mixture of fatty alcohols may be present.
[0027]
The amount (mass%) of active compound in the individual active compound units is preferably 1 to 90%. In the case of units in which at least one active compound particle is present and is surrounded by a mixture of at least one sterol and at least one polymer, the amount of sterol and the amount of polymer are preferably in each case preferably from 5 to 80 %. Advantageously, the amount of active compound is 10 to 50%, the amount of sterol is 10 to 40% and the amount of polymer is 10 to 50%.
[0028]
In the case of units in which at least one active compound particle is present and is surrounded by at least one fatty alcohol, the amount of active compound is preferably 2 to 70% and the amount of fatty alcohol is 30 to 98%. It is.
[0029]
In the case of units in which at least one active compound particle is present and is surrounded by at least one fatty alcohol and at least one sterol, the amount of active compound is preferably 2 to 70%, the amount of fatty alcohol Is 20 to 90%, and the amount of sterol is 8 to 50%.
[0030]
In the case of units in which at least one active compound particle is present and is surrounded by at least one fatty alcohol and at least one polymer, the amount of active compound is preferably 10-60%, the amount of fatty alcohol Is 10-50% and the amount of polymer is 10-40%.
[0031]
In the case of units in which at least one active compound particle is present and is surrounded by at least one fatty alcohol, at least one polymer and at least one sterol, the amount of active ingredient is preferably 2 to 70% The amount of fatty alcohol is 20 to 85%, the amount of polymer is 2 to 25%, and the amount of sterol is 10 to 50%.
[0032]
The person skilled in the art is also able to select the optimum sterols and polymers depending on the active compounds because of their expertise.
[0033]
The individual active compound units may be produced, for example, by spray coagulation (spray solidification) or preferably by spray drying. Spray drying is preferably used for the production of the individual active compound units, wherein the active compound is surrounded by a mixture of at least one sterol and at least one polymer. Spray drying is performed from a suitable solvent. Solvents suitable for spray drying are preferably those in which sterols and polymers are soluble, whereas inactive compounds are insoluble. A suitable solvent may also be a solvent mixture.
[0034]
When acid labile proton pump inhibitors, especially substituted pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1H-benzimidazoles, are used as active compounds, suitable solvents are, for example, hydrocarbons, chlorinated hydrocarbons. And ethyl acetate. Hydrocarbons that may be mentioned are in particular linear or branched alkanes or, optionally, cycloalkanes. Examples of linear alkanes are pentane, hexane and heptane. Examples of branched alkanes that may be mentioned are 2-methylpentane and 3-methylpentane. Examples of cycloalkanes that may be mentioned are cyclohexane and cyclopentane. If desired, a mixture of hydrocarbons such as petroleum ether may also be used. As chlorinated hydrocarbons, mention may be made of chloroform and preferably dichloromethane.
[0035]
The person skilled in the art will select the most suitable sterols, polymers and solvents, depending on the active compounds used, in the field of spray drying and, if necessary, using routine tests and for their expertise can do.
[0036]
For spray drying, the sterol and polymer are dissolved in a suitable solvent and the active compound is suspended therein. If desired, the active compound may be suspended first, followed by dissolution of the sterol and polymer. The resulting suspension is then sprayed into a spray dryer.
[0037]
Spray drying is performed by a known method. A detailed introduction to this technology can be found in K. Masters, Spray Drying Handbook, 5th edition, 1991 and J. Broadhead, SK Edmond Ronan, CT Rhodes, The Spray Drying of Pharmaceuticals, Drug Dev. Ind. Pharm. 18, 1169 ( 1992). The principle of spray drying consists of breaking up the solution or suspension of the product to be dried into fine droplets which are dried using a heat stream of gas. The solid components remaining after evaporation of the solvent are separated and collected from the gas stream using a cyclone and / or by a filter unit.
[0038]
Possible drying gases are in particular air and preferably nitrogen. The gas inlet temperature depends on the solvent.
[0039]
Another subject of the invention is an acid labile active compound, at least one sterol, obtainable by spray drying of a suspension of the acid labile active compound in a solution of sterol and polymer in a suitable solvent. And a formulation comprising at least one polymer.
[0040]
Advantageously, spray coagulation is used for the production of the individual active compound units, wherein the active compound is due to at least one fatty alcohol or at least one fatty alcohol and at least one polymer and / or at least one Surrounded by a mixture of sterols.
[0041]
For spray coagulation, the fatty alcohol is melted and, if desired, the polymer and / or sterol is dissolved therein to obtain a homogeneous solution. The active compound is then suspended in the solution. The resulting suspension is sprayed into a spray dryer.
[0042]
Spray coagulation is carried out by a known method. A detailed introduction to this technology can be found, for example, in PB Deasy, Microencapsulation and Related Drug Process (1984).
[0043]
Another subject of the invention is an acid labile, obtainable by spray coagulation of a suspension of an acid labile compound in a solution, if desired a polymer and / or a solution of a sterol in a fatty alcohol Active compound, at least one fatty alcohol or a mixture of at least one fatty alcohol and at least one polymer and / or sterol.
[0044]
The particle size of the active compound used in the spray drying or spray coagulation method is advantageously less than 100 μm, preferably less than 40 μm. The particle size is preferably in the range from 1 to 20 μm, particularly preferably in the range from 3 to 15 μm. For example, such a particle size of the active compound can be achieved by grinding the active compound in a suitable mill.
[0045]
Also, individual active compound units, called formulations, can subsequently be used as a base for the production of oral dosage forms according to the invention. Examples of oral dosage forms according to the invention that can be processed into formulations are solutions, suspensions, emulsions, gels, tablets, boiling tablets, powders in sachets, coated tablets or capsules. Those skilled in the art are well aware of auxiliaries suitable for the desired dosage form, based on their knowledge. For dosage forms, surprisingly it is possible to dispense with enteric coatings and nevertheless achieve a therapeutic effect in oral administration.
[0046]
Oral dosage forms according to the present invention contain conventional doses of acid labile active compounds for the treatment of suitable disorders. An oral dosage form according to the present invention containing an acid labile proton pump inhibitor treats and prevents all diseases for treatment or prevention when pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1H-benzimidazole is used. Suitable for In particular, the oral dosage form according to the invention can be used for the treatment of gastric diseases. Thus, the oral dosage form according to the invention contains 1 to 500 mg, preferably 5 to 60 mg, of an acid labile proton pump inhibitor. Examples that may be mentioned are tablets or capsules containing pantoprazole sodium sesquihydrate 10 mg, 20 mg, 40 mg or 50 mg. A daily dose (eg 40 mg of active compound) may in this case be administered in a single dose or in multiple doses using an oral dosage form according to the invention.
[0047]
Oral dosage forms containing acid labile compounds according to the invention may also be combined with other active compounds in fixed or free combination. In this context, a fixed combination relates to the dosage form when all active compounds are present in a single unit dose. In this context, free combination relates to the dosage form when the active compound is present in separate dosage units. In connection with oral dosage forms containing acid labile proton pump inhibitors, mention may be made of combinations with antimicrobial active compounds or NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs). In particular, mention may be made of combinations with antimicrobial active compounds which can be used for the control of Helicobacter pylori.
[0048]
Examples of suitable antimicrobial active ingredients (active against Helicobacter pylori) are listed in EP-A 282131. These active ingredients include, for example, bismuth salts (eg bismuth subcitrate or bismuth subsalicylate), sulfonamides, nitrofurans (eg nitrofurazone, nitrofurantoin or furazolidone), metronidazole, tinidazole, nimazole or antibiotics. Examples of antibiotics that may be mentioned in this connection are specific types of active ingredients: aminoglycosides such as gentamicin, neomycin, kanamycin, amikacin or streptomycin; macrolides such as erythromycin, azithromycin, clarithromycin, Clindamycin or rifampicin; penicillin, such as penicillin G, penicillin V, ampicillin, mezulocillin or amoxicillin; polypeptide, such as bacitracin or polymyxin; tetracycline, such as tetracycline, chlorotetracycline, oxytetracycline, minocycline or doxycycline; (loracarbef), meropenem or panipenem Cephalosporins, such as cephalexin, cefoxitin, cefuroxime accessyl, cefotaxime, cefpodoxime proxetil, cefaclor, cefadroxyl or cephalothin; gyrase inhibitors, such as ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin or peflcin; Classified according to other different antibiotics, such as chloroamphenicol. In this connection, in particular a combination of a plurality of antimicrobial active ingredients, for example a bismuth salt and / or a combination of tetracycline and metronidazole, or a combination of amoxicillin or clarithromycin and metronidazole and a combination of amoxicillin and clarithromycin. It is worth mentioning.
[0049]
Also in this context, in particular, proton pump inhibitors are used together with a plurality of antimicrobial active ingredients, for example in combination with bismuth salts and / or tetracycline and metronidazole, or with amoxicillin or clarithromycin. Or it is worth mentioning that it is administered in combination with metronidazole.
[0050]
The production of the dosage form according to the invention is described below as an example. The following examples illustrate the invention in more detail without limiting it.
[0051]
Manufacture of formulations by spray drying
Example 1
7.0 g of cholesterol and 5.0 g of ethocel are dissolved in 100 ml of dichloromethane and 5.0 g of pantoprazole sodium sesquihydrate are suspended in the solution. The suspension is spray dried in a laboratory spray dryer (Buechi Mini Spray Dryer B191). Spray conditions: dry gas nitrogen, inlet temperature 51 ° C .; pump output 10%. A white free-flowing powder is obtained.
[0052]
Example 2
Cholesterol 5.0 g and Kollidon 17 5.0 g are dissolved in 80 ml dichloromethane. Suspend 5.0 g of omeprazole magnesium in the solution. The suspension is spray dried in a laboratory spray dryer (Buechi Mini Spray Dryer B191). Spray conditions: dry gas nitrogen, inlet temperature 51 ° C .; pump output 10%. A white free-flowing powder is obtained.
[0053]
Example 3
Cholesterol 5.0 g and polyvidone 17PF 8.0 g are dissolved in 60 ml dichloromethane. Suspend 5.0 g of pantoprazole sodium sesquihydrate in the solution. The suspension is spray dried in a laboratory spray dryer (Buechi Mini Spray Dryer B191). Spray conditions: dry gas nitrogen, inlet temperature 52 ° C .; pump output 12%. A white free-flowing powder is obtained.
[0054]
Example 4
Cholesterol 5.0 g and polyvidone 17PF 8.0 g and ethylcellulose 2.0 g are dissolved in 60 ml dichloromethane. Suspend 5.0 g of pantoprazole sodium sesquihydrate in the solution. The suspension is spray dried in a laboratory spray dryer (Buechi Mini Spray Dryer B191). Spray conditions: dry gas nitrogen, inlet temperature 52 ° C., pump output 12%. A white free-flowing powder is obtained.
[0055]
Example 5
β-sitosterol 5.0 g, polyvidone 17PF 8.0 g and ethylcellulose 1.0 g are dissolved in 60 ml dichloromethane. Suspend 5.0 g of pantoprazole sodium sesquihydrate in the solution. The suspension is spray dried in a laboratory spray dryer (Buechi Mini Spray Dryer B191). Spray conditions: dry gas nitrogen, inlet temperature 52 ° C .; pump output 12%. A white free-flowing powder is obtained.
[0056]
The formulations obtained according to Examples 1-5 have a particle size in the range of 10-40 μm. It is also possible to obtain larger particles or smaller particles, for example, by changing the spraying conditions.
[0057]
Manufacture of formulations by spray coagulation
Example 6
100 g of cetyl alcohol is heated to 65 ° C. Slowly add 50 g of pantoprazole sodium sesquihydrate. The mixture is stirred until a homogeneous suspension is obtained and subsequently sprayed through a nozzle in a spray dryer.
[0058]
Example 7
80 g of stearyl alcohol and 10 g of ethylcellulose are heated to 70 ° C. and stirred until a clear solution is obtained. Add pantoprazole sodium sesquihydrate 40g and stir. The homogeneous suspension is spray coagulated in a spray dryer.
[0059]
Manufacture of dosage forms
Example A (granule)
Dry-mix 134.7 g of mannitol, 30 g of Kollidon 30 and 20 g of xanthan. The mixture is granulated with water in a fluid bed granulator. A granule having a particle size of 0.8 to 1.5 mm is obtained, which is mixed with the formulation obtained according to Example 1 (15.3 g). Thus, the resulting mixture is filled into a sachet or compressed in a manner known to those skilled in the art--if desired, with another tableting aid--to obtain tablets.
[0060]
Example B
An amount corresponding to 22.6 mg of pantoprazole sodium sesquihydrate in a powder formulation as described in Example 5 is mixed with an appropriate amount of lactose. The mixture is flavored according to the individual flavor and filled into sachets (Sachets) to contain each individual dose. The contents of one sachet were dispersed in a glass of tap water with stirring to obtain a suspension for oral consumption.
[0061]
Example C
An amount corresponding to 45.2 mg of pantoprazole sodium sesquihydrate in a powder formulation as described in Example 1 is mixed with an appropriate amount of lactose. This mixture is combined with a mixture of citric acid and calcium carbonate. After addition of a suitable lubricant (eg sodium stearyl fumarate) and suitable taste masking, the mixture is compressed directly into a boiling tablet (without further granulation). If a tablet is poured into a glass of water, a drinking suspension is obtained after the tablet disintegrates.
[0062]
Example D
Mix the amount corresponding to 45.2 mg of pantoprazole sodium sesquihydrate in powder formulation as described in Example 4 with a suitable amount (fast flowing) lactose to improve powder flowability. To do. This mixture is combined with a suitable parallel dosage such as antibiotics (eg Amoxicillin for Helicobacter pylori eradication) or NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs) in a suitably sized hard gelatin Fill into capsules.

Claims (27)

薬剤学的助剤および複数の個々の活性化合物ユニットからなり、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤、塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩または塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩の水和物である酸不安定な活性化合物のための経口製剤において、
酸不安定なプロトンポンプ阻害剤がパントプラゾール、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾールまたはラベプラゾールであり、かつ個々の活性化合物ユニット中の酸不安定な活性化合物が、少なくとも１つのステロールおよび少なくとも１つのポリマーの混合物によるか、少なくとも１つの脂肪アルコールおよび少なくとも１つのステロールの混合物によるか、または少なくとも１つの脂肪アルコールおよび少なくとも１つのポリマーおよび少なくとも１つのステロールの混合物により取り囲まれていることを特徴とする、酸不安定な活性化合物のための経口製剤。An acid labile proton pump inhibitor, a salt of an acid labile proton pump inhibitor with a base or an acid labile proton pump inhibitor with a base, comprising a pharmaceutical aid and a plurality of individual active compound units In an oral formulation for an acid labile active compound which is a hydrate of a salt of
The acid labile proton pump inhibitor is pantoprazole, omeprazole, esomeprazole, lansoprazole or rabeprazole, and the acid labile active compound in each active compound unit is at least one sterol and at least one polymer or with a mixture, either by at least one fatty alcohol and at least one mixture of sterols, that is surrounded by a mixture of one sterol even or is no beauty least Oyo least one fatty alcohol and at least one polymer Oral formulation for active compounds that are acid labile. 酸不安定なプロトンポンプ阻害剤が、パントプラゾールナトリウムセスキハイドレートである、請求項１記載の製剤。  The formulation of claim 1, wherein the acid labile proton pump inhibitor is pantoprazole sodium sesquihydrate. 塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩が、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩である、請求項１記載の経口製剤。  The oral preparation according to claim 1, wherein the salt of the acid labile proton pump inhibitor with a base is a sodium, potassium, magnesium or calcium salt. 酸不安定なプロトンポンプ阻害剤が、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の純粋なエナンチオマーである、請求項１記載の経口製剤。  The oral formulation of claim 1, wherein the acid labile proton pump inhibitor is a pure enantiomer of an acid labile proton pump inhibitor. 錠剤、沸騰錠、サッシェ中の散剤、被覆された錠剤またはカプセル剤である、請求項１記載の経口製剤。  The oral preparation according to claim 1, which is a tablet, a boiling tablet, a powder in a sachet, a coated tablet or a capsule. 個々の活性化合物ユニットが２００μｍ未満の粒径を有する、請求項１記載の経口製剤。  2. The oral formulation according to claim 1, wherein the individual active compound units have a particle size of less than 200 [mu] m. 個々の活性化合物ユニットが１００μｍ未満の粒径を有する、請求項１記載の経口製剤。  2. The oral formulation according to claim 1, wherein the individual active compound units have a particle size of less than 100 [mu] m. 個々の活性化合物ユニットが４〜２０μｍの範囲の粒径を有する、請求項１記載の経口製剤。  2. The oral formulation according to claim 1, wherein the individual active compound units have a particle size in the range of 4-20 [mu] m. ステロールが、コレステロール、ラノステロール、エルゴステロール、スチグマステロール、シトステロール、ブラシカステロール、カンペステロールまたはその混合物である、請求項１記載の製剤。  The formulation according to claim 1, wherein the sterol is cholesterol, lanosterol, ergosterol, stigmasterol, sitosterol, brassicasterol, campesterol or a mixture thereof. ポリマーが、ポリビドン、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー、ポリビニルアセテート、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロースエステルまたはその混合物である、請求項１記載の製剤。  The formulation of claim 1, wherein the polymer is polyvidone, vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer, polyvinyl acetate, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, cellulose ester or mixtures thereof. 脂肪アルコールが、セチルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコールまたはその混合物である、請求項１記載の製剤。  The preparation according to claim 1, wherein the fatty alcohol is cetyl alcohol, myristyl alcohol, stearyl alcohol or a mixture thereof. 個々の活性化合物ユニット中の酸不安定な活性化合物が、少なくとも１つのステロールおよび少なくとも１つのポリマーの混合物により取り囲まれている、請求項１記載の経口製剤。  2. An oral formulation according to claim 1, wherein the acid labile active compound in the individual active compound unit is surrounded by a mixture of at least one sterol and at least one polymer. 個々の活性化合物ユニット中の酸不安定な活性化合物の量（質量％）が１０〜５０％であり、ステロールの量が１０〜４０％であり、かつポリマーの量が１０〜５０％である、請求項１２記載の経口製剤。The amount (mass%) of acid labile active compound in each active compound unit is 10-50%, the amount of sterol is 10-40%, and the amount of polymer is 10-50%, The oral preparation according to claim 12 . 個々の活性化合物ユニット中の酸不安定な活性化合物が、少なくとも１つの脂肪アルコールおよび少なくとも１つのステロールにより取り囲まれている、請求項１記載の経口製剤。  2. The oral formulation according to claim 1, wherein the acid labile active compound in the individual active compound unit is surrounded by at least one fatty alcohol and at least one sterol. 個々の活性化合物ユニット中の酸不安定な活性化合物の量（質量％）が２〜７０％であり、脂肪アルコールの量が２０〜９０％であり、かつステロールの量が８〜５０％である、請求項１４記載の経口製剤。The amount (mass%) of the acid labile active compound in the individual active compound units is 2 to 70%, the amount of fatty alcohol is 20 to 90%, and the amount of sterol is 8 to 50%. The oral preparation according to claim 14 . 個々の活性化合物ユニット中の酸不安定な活性化合物が、少なくとも１つの脂肪アルコール、少なくとも１つのポリマーおよび少なくとも１つのステロールにより取り囲まれている、請求項１記載の経口製剤。  2. An oral formulation according to claim 1, wherein the acid labile active compound in the individual active compound unit is surrounded by at least one fatty alcohol, at least one polymer and at least one sterol. 個々の活性化合物ユニット中の酸不安定な活性化合物の量（質量％）が２〜７０％であり、脂肪アルコールの量が２０〜８５％であり、ポリマーの量が２〜２５％であり、かつステロールの量は１０〜５０％である、請求項１６記載の経口製剤。The amount (% by weight) of acid labile active compound in each active compound unit is 2 to 70%, the amount of fatty alcohol is 20 to 85%, the amount of polymer is 2 to 25%, The oral preparation according to claim 16 , wherein the amount of sterol is 10 to 50%. 酸不安定なプロトンポンプ阻害剤、塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩または塩基との酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩の水和物である酸不安定な活性化合物を含有する活性化合物ユニットにおいて、
酸不安定なプロトンポンプ阻害剤がパントプラゾール、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾールまたはラベプラゾールであり、かつ酸不安定な活性化合物が、少なくとも１つのステロールおよび少なくとも１つのポリマーの混合物によるか、少なくとも１つの脂肪アルコールおよび少なくとも１つのステロールの混合物によるか、または少なくとも１つの脂肪アルコールおよび少なくとも１つのポリマーおよび少なくとも１つのステロールの混合物により取り囲まれていることを特徴とする、酸不安定な活性化合物を含有する活性化合物ユニット。Contains acid labile proton pump inhibitor, acid labile active compound that is salt of acid labile proton pump inhibitor with base or hydrate of acid labile proton pump inhibitor salt with base In the active compound unit
The acid labile proton pump inhibitor is pantoprazole, omeprazole, esomeprazole, lansoprazole or rabeprazole and the acid labile active compound is due to a mixture of at least one sterol and at least one polymer, or at least one characterized in that it is surrounded by a mixture of fatty alcohol and at least one or with a mixture of sterols, or at least one fatty alcohol and at least one polymer Oyo one sterol even without less beauty, acid labile Active compound unit containing various active compounds. 酸不安定な活性化合物が少なくとも１つのステロールおよび少なくとも１つのポリマーの混合物により取り囲まれている請求項１８記載の活性化合物ユニットの製造方法において、
少なくとも１つのステロールおよび少なくとも１つのポリマーを適した溶剤中に溶解させ、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤をその中に懸濁させ、得られた懸濁液を噴霧乾燥させることを特徴とする、活性化合物ユニットの製造方法。19. The process for producing an active compound unit according to claim 18, wherein the acid labile active compound is surrounded by a mixture of at least one sterol and at least one polymer.
At least one sterol and at least one polymer are dissolved in a suitable solvent, the acid labile proton pump inhibitor is suspended therein, and the resulting suspension is spray dried, Process for producing active compound units. 酸不安定な活性化合物が少なくとも１つの脂肪アルコールおよび少なくとも１つのステロールの混合物によるか、または少なくとも１つの脂肪アルコールおよび少なくとも１つのポリマーおよび少なくとも１つのステロールの混合物により取り囲まれている請求項１８記載の活性化合物ユニットの製造方法において、
脂肪アルコールを融解させ、所望の場合にはポリマーおよびステロールを溶解させ、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤をその中に懸濁させ、得られた懸濁液を噴霧凝固させることを特徴とする、活性化合物ユニットの製造方法。 Or acid-labile active compound in accordance with at least one fatty alcohol and at least one mixture of sterols, or surrounded by a mixture of one sterol even without beauty least Oyo one fatty alcohol and at least one polymer even without least The method for producing an active compound unit according to claim 18 ,
To melt the fatty alcohols, characterized in that dissolving a polymer Oyo bis Terol, suspended acid labile proton pump inhibitor therein, to spray congealing the resulting suspension, if desired A method for producing an active compound unit. 酸不安定なプロトンポンプ阻害剤が、パントプラゾールナトリウムセスキハイドレートである、請求項１８記載の活性化合物ユニット。19. An active compound unit according to claim 18 , wherein the acid labile proton pump inhibitor is pantoprazole sodium sesquihydrate. 酸不安定なプロトンポンプ阻害剤が、酸不安定なプロトンポンプ阻害剤の純粋なエナンチオマーである、請求項１８記載の活性化合物ユニット。19. The active compound unit according to claim 18 , wherein the acid labile proton pump inhibitor is a pure enantiomer of an acid labile proton pump inhibitor. ステロールが、コレステロール、ラノステロール、エルゴステロール、スチグマステロール、シトステロール、ブラシカステロール、カンペステロールまたはその混合物である、請求項１８記載の活性化合物ユニット。The active compound unit according to claim 18 , wherein the sterol is cholesterol, lanosterol, ergosterol, stigmasterol, sitosterol, brassicasterol, campesterol or a mixture thereof. ポリマーが、ポリビドン、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー、ポリビニルアセテート、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロースエステルまたはその混合物である、請求項１８記載の活性化合物ユニット。The active compound unit according to claim 18 , wherein the polymer is polyvidone, vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer, polyvinyl acetate, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, cellulose ester or mixtures thereof. 脂肪アルコールが、セチルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコールまたはその混合物である、請求項１８記載の活性化合物ユニット。The active compound unit according to claim 18 , wherein the fatty alcohol is cetyl alcohol, myristyl alcohol, stearyl alcohol or a mixture thereof. 酸不安定なプロトンポンプ阻害剤がパントプラゾール、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾールまたはラベプラゾールであり、かつ酸不安定な活性化合物が、少なくとも１つのステロールおよび少なくとも１つのポリマーの混合物によるか、少なくとも１つの脂肪アルコールおよび少なくとも１つのステロールによるかまたは少なくとも１つの脂肪アルコールおよび少なくとも１つのポリマーおよび少なくとも１つのステロールの混合物により取り囲まれている、経口製剤の製造のための酸不安定な活性化合物を含有する活性化合物ユニットの使用。 The acid labile proton pump inhibitor is pantoprazole, omeprazole, esomeprazole, lansoprazole or rabeprazole and the acid labile active compound is due to a mixture of at least one sterol and at least one polymer, or at least one fatty alcohols and at least one sterol by bite other at least one fatty alcohol and at least one polymer and the at no less is surrounded by a mixture of one sterol, acid-labile active for the manufacture of oral formulations Use of active compound units containing compounds. 請求項１記載の経口製剤を製造する方法において、請求項１８記載の酸不安定な活性化合物ユニットからなる製剤を、適した薬学的助剤と混合することを特徴とする、請求項１記載の経口製剤の製造法。A method for producing an oral formulation according to claim 1, characterized in that the formulation comprising the acid labile active compound unit according to claim 18 is mixed with a suitable pharmaceutical auxiliary. Manufacturing method of oral preparation.
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