JP4571938B2 - 並列プロセスを実行する装置および方法 - Google Patents

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本出願は２００３年６月６日に出願され、連番第６０／４７６，７５０号で「Ｐａｒａｌｌｅｌ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ ａ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ」と題した米国特許仮出願の一部継続出願である。

本出願は、並列でプロセスを実行する装置および方法に関する。本発明の実施形態は、薬物または他の対象組成のサンプルを検出器器具で分析することに特に有用性を有し、効率を最大にするために検出器を通る処理済みサンプルの連続的な流れを有することが望ましい。

多くの技術分野が、新しい材料を形成するか、内容または組成を求めるために処理する必要がある多数のサンプルに直面している。その内容または組成および量を求める定量および定性分析は、厄介な作業であった。分析の性質は、高価な検出技術の使用を必要とすることが多い。

本書で使用する「検出器」という用語は、組成の有無に応答して信号を生成する器具を指す。典型的な検出器は、例示により、質量分析計、光学センサ、例えばラモン検出器、光散乱検出器、蛍光検出器、化学発光分析器、吸光度検出器、光屈折率検出器、電気化学検出器、粘度検出器、核磁気共鳴検出器の範疇にあるが、これに限定されない。

これらの検出器は、購入し、操作するには費用がかかることがある。したがって、結果を得ることが望ましいサンプル間の間隔が最短の状態で検出器を常に使用することが望ましい。

「サンプル」という用語は、処理するために受け取る任意の材料を指すのに使用される。臨床状況では、サンプルは生物学的流体または組織を備えてよい。「分析物」という用語は、サンプル中に潜在的に存在する対象組成を意味するのに使用される。

「クロマトグラフィ」という用語は、親和力または吸着性の差に基づく化合物の分離を指す。クロマトグラフィでは、化合物を気体、液体または超臨界流体の溶液中に保持する。化合物が溶解した溶液は「溶媒」として知られる。溶解した化合物は、溶解していない媒体に対して吸着性または親和力の差を呈する。この媒体は所定の位置に、溶解した化合物を保持する溶液の流れに対して静止状態で保持される。

クロマトグラフィは、一般的な研究道具であり、様々な検出技術で分析用サンプルを処理するために使用することができる。クロマトグラフィは、抽出技術のように、サンプルから多くの化合物を大雑把に分離するために使用することができる。クロマトグラフィは、分子の構造および機能のわずかな変化が、固定化（ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ）した媒体に対する化合物の親和力を変更する細かい分離技術としても使用することができる。密接な関係がある化合物、例えば薬品と薬品代謝産物とは効果的に分離することができる。

クロマトグラフィは、例えば９６ウェル抽出プレートなどのウェル状器具のような開放型システム、または閉鎖型システムで実行することができる。クロマトグラフィのカラムおよびカートリッジは閉鎖型システムの例である。器具は通常、化合物が吸着するシリカまたは重合体粒子のような不動態化媒体のパッキングを有する。サンプルは媒体および媒体に吸着する化合物を通って流される。サンプルを媒体に最初に流すことを「ローディング（ｌｏａｄｉｎｇ）」と呼ぶ。潜在的な対象化合物を除去することは、「溶離」として知られる。溶離は、往々にして溶剤の組成を変化させることによって実行される。サンプルを受け取る媒体を準備することは、「調整」として知られる。媒体への次のサンプルのローディングを可能にするために媒体から以前のサンプルを確実に除去することは、「洗浄」として知られる。

これらのローディング、調整、洗浄などのステップは、時間がかかる。これらのステップは、手作業で実行するには具合が悪い。抽出を実行する装置と連結された検出器がある場合、機器は、意味ある結果が生成されない有意の時間を有する。

並列プロセスを実行する装置および方法が望ましい。特に分析分野では、手作業の介入なしに検出する状態で、抽出ステップを閉鎖型システムにて、分離ステップを閉鎖型システムにて実行することが望ましい。

本発明の実施形態は、並列プロセスを実行する装置および方法を指向する。本発明の１つの実施形態は、各ステップを容器内で、容器を通して流体を流すことによって実行する複数のステップを有するプロセスを実行する装置を指向する。プロセスのステップは、少なくとも第１ステップおよび少なくとも１つの後続ステップを備える。後続ステップのうち少なくとも１つは最終ステップであり、各ステップは、その性能に関連する時間、つまりステップ期間を有する。少なくとも１つのステップは最長ステップ期間を有し、ステップの合計数に最長ステップ期間を掛けた値がプロセス期間と等しい。装置は複数の容器を備える。複数の容器はそれぞれ、プロセスの全ステップをプロセス期間中に順次実行するものであり、複数の容器はそれぞれ、プロセスの各ステップを最長ステップ期間で実行するものである。容器はそれぞれ、流体を受け取る入口、および流体を放出する出口を有する。

装置はさらに、複数の容器それぞれの入口と連絡し、複数の容器それぞれの出口と連絡する弁手段を備える。弁手段は、プロセスのステップに対応する流体を複数の容器それぞれの入口に配置するために、複数の流体源と連絡した状態で配置可能であり、前記容器それぞれの出口から流体を受け取り、前記容器それぞれがプロセスの全ての前記ステップを順番に実行できるようにし、前記ステップのそれぞれを全ての前記容器内で前記最長ステップ期間内に実行できるようにする。弁手段は、放出流体を受け取るために各出口に少なくとも１つの流出導管を有する。弁手段は、制御手段からの１つまたは複数の信号に応答して、プロセスのステップ毎に流体を複数の流体源のうち少なくとも１つから容器に通して、流出導管内へと配向する。

装置はさらに、弁手段と連絡し、最長期間を判断する手段を有する制御手段を備える。制御手段は、１つまたは複数の信号を弁手段に送信して、プロセスを複数の容器にて同時かつ順番に実行し、ここで１つ以下の容器が任意のステップ期間中に最終ステップを終了する。

装置は、抽出プロセスまたは分析分離プロセスまたはその両方を複数の段階で実行するのに理想的に適している。例示により、１つの実施形態は、抽出プロセスを実行する第１段階を特徴とする。第１段階は、分離器具または検出器と連絡する分析導管である少なくとも１つの流出導管を有する。分析分離相は複数のステップも含んでよいことが当業者には認識される。本発明の１つの実施形態は、分析分離を実行する第２段階を特徴とする。

検出器は、質量分析計、光学センサ、例えばラモン検出器、光散乱検出器、蛍光検出器、化学発光分析器、吸光度検出器、光屈折率検出器、電気化学検出器、粘度検出器、核磁気共鳴検出器を備える検出器のグループから選択される。これらの検出器タイプの多くは、入手し、操作するには費用がかかる。本発明では、望ましい信号に関係ない流体を放出し、検出器が分析にとって望ましい流体を受け取ることに集中することができる。

弁手段は、サンプルを容器内に配置するために少なくとも１つの流体源と流体連絡することが好ましい。サンプルを容器内に配置するために好ましい流体源はインジェクタである。好ましいインジェクタである自動サンプラは、サンプルを受け取り、サンプルを流体の流れに噴射する自動化したアセンブリとして市販されている。

抽出プロセスを実行する装置は、抽出カラムまたはカートリッジのような閉鎖型容器を有することが好ましい。好ましい抽出カラムまたはカートリッジは、２５ミクロン以下の粒子の重合体パッキング媒体、および約２．０から３．０の内径を有する。分析分離を実行する装置は、分析分離カラムを有することが好ましい。好ましい分析分離カラムは、分離する必要がある化合物の性質によって決定される。

好ましい制御手段は、ファームウェアまたはソフトウェアによってプログラムされたコンピュータ処理ユニットである。最長期間は、全プロセスを終了するのに予想される時間をプログラムすることによって、または１つのステップまたは全ステップがいつ終了したかを判断する１つまたは複数の検出器によって設定される。

装置は起動手順を有することが好ましい。１つの実施形態では、制御手段は、複数の容器から少なくとも１つの第１容器が選択される開始シーケンスを有するが、第１容器は全容器ではない。制御手段は、弁手段に指示して、流体を第１容器内へと配向し、最長ステップ期間を越えない初期ステップ期間中に第１ステップを実行する。初期ステップ期間の後、複数の容器から後続容器が選択されるが、この後続容器は全容器ではなく、以前に選択された容器でもない。制御手段は、弁手段に指示して、流体を後続容器内に配向し、最長ステップ期間を越えない後続初期ステップ期間中に第１ステップを実行する。さらに、制御手段は、弁手段に指示して、流体を第１容器内へ配向し、先行ステップ期間に実行されなかった後続ステップを実行する。

装置は、弁手段と連絡する１つまたは複数のポンプを有することが好ましい。ポンプは、１つまたは複数の流体源と連絡した状態で配置される。「流体源」という用語は、他のプロセスからの流体、またはバルクコンテナなどに入った流体を示唆するために広義に使用される。クロマトグラフィ用途における溶液の使用はよく知られている。さらに、流出導管の少なくとも１つが、使用済み流体の適切な取り扱いを容易にするために、廃棄物コンテナと連絡できることが好ましい。

クロマトグラフィプロセスにおける典型的なステップは、ローディング、溶離、洗浄、再調整、および傾斜溶離である。本発明の実施形態によって、手作業の介入がほとんど、または全くない状態で、これらのステップを閉鎖型システム内にて実行することができる。

本発明のさらなる実施形態は方法を特徴とする。方法は、複数のステップを有するプロセスを実行し、各ステップは、容器内で容器を通して流体を流すことによって実行される。ステップは、少なくとも第１ステップおよび少なくとも１つの後続ステップを備える。後続ステップのうち少なくとも１つは最終ステップである。各ステップはステップ期間を有し、少なくとも１つのステップは最長ステップ期間を有する。ステップの合計数に最長ステップ期間を掛けた値がプロセス期間に等しい。方法は、複数の容器を有する装置を提供する工程を有する。複数の容器はそれぞれ、プロセスの全ステップをプロセス期間中に順番に実行するものであり、複数の容器はそれぞれ、プロセスの各ステップを最長ステップ期間で実行するものである。容器はそれぞれ、流体を受け取る入口、および流体を放出する出口を有する。

装置はさらに、複数の容器それぞれの入口と連絡し、複数の容器それぞれの出口と連絡する弁手段を有する。弁手段は、プロセスのステップに対応する流体を複数の容器それぞれの入口に配置し、容器それぞれの出口から流体を受け取るために、複数の流体源と連絡した状態で配置することができる。弁手段によって、容器はそれぞれプロセスの全ステップを順番に、および全容器の各ステップを最長ステップ期間で実行することができる。弁手段は、放出流体を受け取るために各出口に少なくとも１つの流出導管を有する。弁手段は、制御手段からの１つまたは複数の信号に応答して、プロセスのステップ毎に流体を複数の流体源から容器に通して、流出導管内へと配向する。

装置はさらに、弁手段と連絡し、最長期間を判断する手段を有する制御手段を備える。制御手段は、１つまたは複数の信号を弁手段に送信して、プロセスを複数の容器にて同時かつ順番に実行し、ここで１つ以下の容器が任意のステップ期間中に最終ステップを終了する。

方法はさらに、複数の容器でプロセスを同時かつ順番に実行するために、複数の容器、弁手段および制御手段を備えた装置を操作する工程を含み、ここで１つ以下の容器が任意のステップ期間中に最終ステップを終了する。

方法は、抽出プロセスまたは分析分離プロセスまたはその両方であることが好ましい。方法は、抽出プロセスが実行される第１段階、および分析分離が実行される第２段階を備える段階で実行されることが好ましい。このような状況では、装置は、第２段階流体源としての第２段階の弁手段と連絡する第１段階の少なくとも１つの流出導管を有し、第２段階の少なくとも１つの流体導管は検出器と連絡する。最長期間とは、第１段階および第２段階の両方のうちで最長の時間がかかるステップの期間である。

各プロセスのステップは並列で実行され、１つまたは複数のステップによって相殺される。各段階は同時に実行される。したがって、本発明の実施形態は、検出器がサンプルに関連する流体を受け取る間に、洗浄および調整のステップを実行可能にすることによって、検出器を通るサンプルの処理を最大限にする。本発明は、閉鎖型の自動化したシステム内でサンプルの処理を可能にし、環境、使用者およびオペレータによるエラーおよび変動を排除する。

以上およびその他の特徴および利点は、図面および以下の詳細な説明から明白になる。

本発明の実施形態について、図に関して本明細書で説明し、説明および図は、抽出および分析分離器具および方法を示す。本発明の特徴は、化学分析を超えた用途を有し、本発明はこのように制限されるべきではないことが認識される。例示により、本発明の実施形態は、診断、産業プロセスの監視および分析、さらに他の用途にも有用性を有するが、これに限定されない。

本発明の特徴を実現する装置は、全体的に数字１１で指示され、図１のブロック図の形態で図示されている。装置１１は以下の主要構成要素を有する。つまり複数の容器１３ａ〜ｆ、弁１５、および制御手段１７である。装置１１は、複数のステップを有するプロセスを実行するものである。各ステップは、容器を通して流体を流すことによって容器１３ａ〜ｆのような容器内で実行される。ステップは、少なくとも第１ステップおよび少なくとも１つの後続ステップを備え、後続ステップの少なくとも１つは最終ステップである。各ステップは、その終了に関連する時間、つまりステップ期間を有する。少なくとも１つのステップが最長ステップ期間を有し、ステップの合計数に最長ステップ期間を掛けた値はプロセス期間となる。

好ましいプロセスは抽出プロセスである。１つの典型的な抽出プロセスは、サンプルをカラムにローディングするステップ、望ましくない材料を除去するためにカラムを洗浄するステップ、カラムから１つまたは複数の望ましい化合物を溶離するステップ、および次のステップのためにカラムを再調整するステップを備える。カラムを洗浄するステップおよび再調整するステップは、所望に応じて繰り返すことができる。本明細書の考察では、プロセスは３つの洗浄ステップ、つまり洗浄１、洗浄２および洗浄３を有する。

次に図２を参照すると、１つの好ましいプロセス、つまり抽出プロセスが容器１３ａに関連する線に関して描かれている。プロセスは、ステップ期間１のローディングステップ、ステップ期間２の洗浄１ステップ、ステップ期間３の洗浄２ステップ、ステップ期間４の洗浄３ステップ、ステップ期間５の溶離ステップ、ステップ期間６の再調整ステップを備える。この例では、最終ステップは再調整ステップである。これらのステップはそれぞれ、その終了に関連する時間を有し、少なくとも１つのステップは最長終了時間を有する。全ステップは、この最長時間内に終了することができる。この例では６であるステップの合計数に最長ステップ期間に関連する時間を掛けた値が、プロセス期間に等しい。

このプロセスは、９６ウェルプレート形式の開放型容器で使用する抽出プロセスに類似している。９６ウェルプレート形式は、等しい６つのステップ、つまりステップ期間１のローディングステップ、ステップ期間２の洗浄１ステップ、ステップ期間３の洗浄２ステップ、ステップ期間４の洗浄３ステップ、ステップ期間５の溶離ステップ、ステップ期間６の再調整ステップを有する。

次に図１に戻ると、装置１１は複数の容器１３ａ〜ｆを有する。容器１３ａ〜ｆはそれぞれ、プロセスの全ステップをプロセス期間内で順番に実行するものである。容器１３ａ〜ｆはそれぞれ、プロセスの各ステップを最長ステップ期間内に実行するものである。好ましい容器１３ａ〜ｆはクロマトグラフィカラムまたはカートリッジである。クロマトグラフィカラムまたはカートリッジは当技術分野でよく知られ、単純にする目的で詳細には図示されていない。典型的なクロマトグラフィカラムまたはカートリッジは、流体を受け取る入口、および流体を放出する出口を有する。これらのカラムおよびカートリッジは、導管で受ける取付具を有する。

特に有利なクロマトグラフィカートリッジは、２５ミクロンの粒子が充填され（ｐａｃｋｅｄ）、２．１ミリメートル×２０ミリメートルの寸法を有するＯＡＳＩＳ（登録商標）ＨＬＢ抽出カートリッジである。特に有利なクロマトグラフィカラムは、２０ミクロンの粒子が充填され、２．０ミリメートル×１５ミリメートルの寸法を有するＯＡＳＩＳ（登録商標）ＨＬＢ抽出カラムである。これらのカラムおよびカートリッジは、ほとんど、または全く処理されていないサンプルで高速流状態にて抽出プロセスを実行可能である。例えば、無制限に、このようなカートリッジおよびカラムは血漿を処理可能である。

弁手段１５は、直接接続によって、または導管によって弁１３ａ〜ｆそれぞれの入口と連絡し、弁１３ａ〜ｆそれぞれの出口と連絡する。導管は当技術分野でよく知られ、図示されているが、単純にする目的で数字の指定によっては別個に識別されていない。典型的な導管は、カラムまたはカートリッジの取付具および弁手段１５に対して適切にサイズを決定された可撓性のステンレス鋼管である。

弁手段１５は、プロセスのステップに対応する流体を容器１３ａ〜ｆそれぞれの入口に配置するために、ポンプ２１ａ〜ｅによって表される複数の流体源と連絡した状態で配置することができる。ポンプ２１ａ〜ｆは当技術分野でよく知られ、一般的に１つまたは複数の溶剤および溶液を含むバルクコンテナに配管される。好ましいポンプはＷａｔｅｒｓ（登録商標）５１５ポンプである。

弁手段１５は、弁１３ａ〜ｆそれぞれの出口と連絡する。したがって、容器１３ａ〜ｆは流体を受け取り、プロセスの全ステップを順番に実行する。さらに、容器は流体を受け取り、各ステップを最長ステップ期間で実行する。弁手段１５は、排出流体を受け取るために、出口毎に少なくとも１つの流出導管を有し、その２つ、流出導管２５ａおよび２５ｂが図示される。２５ａおよび２５ｂ以外の流出導管を通して放出される流体は、当技術分野で知られている方法で廃棄物へと配向される。

弁手段１５は、制御手段１７からの１つまたは複数の信号に応答して、プロセスのステップ毎に流体を複数の流体源２１ａ〜ｅから弁１３ａ〜ｆに通して流出導管内へと配向する。好ましい弁手段１５は、ＬａｂＰＲＯ（商標）（Ｒｈｅｏｄｙｎｅ，Ｒｏｈｎｅｒｔ Ｐａｒｋ，ＣＡ，ＵＳＡ）およびＷａｔｅｒｓ（商標）Ｃｏｌｕｍｎ ＳｅｌｅｃｔｏｒおよびＷａｔｅｒ（商標）Ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ Ｖａｌｖｅ（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）として販売されているような６および１０個ポートの弁である。図１で図示した装置１１では、合計で１８の弁が必要である。

制御手段１７は弁手段１５と連絡する。つまり、制御手段１７は１つまたは複数の信号を生成し、信号は弁手段１５によって受信され、容器１３ａ〜ｆとポンプ２１ａ〜ｅまたは流出導管２５ａおよび２５ｂおよび図示されていない導管との接続を開閉したり変更したりする。

制御手段１７は、一般的にパーソナルコンピュータに組み込まれているコンピュータ処理ユニットであることが好ましい。制御手段１７は、計器制御ソフトウェアおよびデータ管理ソフトウェアを有することが好ましい。好ましいソフトウェアはＷａｔｅｒｓ（商標）ＥＭＰＯＷＥＲまたはＷａｔｅｒ（商標）ＭＡＳＳＬＩＮＸソフトウェア（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）である。制御手段は、最長期間を決定する手段を有する。最長期間を決定する手段は、当業者によって経験的に決定され、制御手段１７のソフトウェアプログラムにプログラムすることができる。代替例では、装置１１は終了するために重要なステップを監視する検出器（図示せず）を有してよい。

制御手段１７は、１つまたは複数の信号を弁手段１５に送信して、容器１３内で同時および順番にプロセスを実行し、１つ以下の容器が任意のステップ期間で最終ステップを終了する。

例示により、無制限で、次に図２を参照すると、容器１３ａ〜ｆは抽出プロセスを実行する。６つの容器１３ａ〜ｆを使用する６ステップのプロセスでは、任意のステップ期間に１つの容器しかプロセスを終了しない。各容器１３ａ〜ｆは、異なるステップ期間にプロセスを開始する。

装置１１は、記載されたように抽出プロセスを、または分析分離プロセスまたはその両方を実行することが好ましい。図示のように、装置１１は、容器１３ａ〜ｆを備える第１段階によって抽出プロセスを、第２段階で分析分離プロセスを実行する。

第２段階、つまり分析分離プロセスは、ステップ期間１のローディングステップ、ステップ期間２の溶離ステップ、およびステップ期間３の再調整ステップを備える。この例では、最終ステップは再調整ステップである。これらのステップはそれぞれ、その終了に関連する時間を有し、少なくとも１つのステップは、最長終了時間を有する。全ステップはこの最長時間内に終了することができる。この例では３であるステップの合計数に、最長ステップ期間に関連する時間を掛けた値は、分析分離プロセスのプロセス期間に等しい。第１段階と第２段階のステップ数は等しいか、相互の整数倍であることが好ましく、したがって残りがない状態で、第１段階のプロセスステップを第２段階のプロセスステップと一致させることができる。

第２段階、つまり分析分離プロセスは第１段階と同時に実行される。最長ステップ期間は、第１段階の最長終了時間を有するステップ期間を、第２段階の最長終了時間を有するステップ期間と比較することによって決定される。第２段階のステップは、第１段階のステップと重ね合わされ、したがって第２段階のプロセスは、溶離ステップを有する図２で示すように、第１段階のステップ期間５で開始する。

装置１１は、分析分離プロセスを実行するために複数の容器３３ａおよび３３ｂを有する。各分析分離プロセスステップは、流体を容器に通して流すことによって、容器３３ａおよび３３ｂのような容器内で実行される。ステップは、少なくとも第１ステップおよび少なくとも１つの後続ステップを備え、後続ステップのうち少なくとも１つは最終ステップである。各ステップは、終了に関連する時間、つまりステップ期間を有する。第１段階および第２段階の少なくとも１つのステップは、最長ステップ期間を有する。第２段階のステップの合計数に最長ステップ期間を掛けた値は、第２段階プロセス期間となる。図示のように、これより少なくステップを有する第２段階は、抽出プロセス段階のプロセス期間内で２回実行することができる。第２段階に同じ量の時間がかかる場合は、容器３３の数を増加したいと考える可能性が非常に高い。第２段階が第１段階より長くかかる場合は、容器１３より容器３３の数を多くすることができる。

図示のように、分離容器３３ａおよび３３ｂは、導管２５ａ’および２５ｂ’を介して弁手段１５’と連絡する。弁手段１５’は、さらなる導管２７を介して検出器３５と流体連絡する。この検討のために、検出器３５は質量分析計である。しかし、検出器は選択の問題である。例示により無制限で、検出器３５は光学センサ、電気化学センサ、核磁気共鳴検出器を備えることができる。

検出ステップは、ある期間実行される。検出ステップが最長ステップである場合、検出ステップは、他の全ステップが実行されるステップになる。本発明の実施形態は、検出器へと流れる流体を制御し、分離容器２５ａおよび２５ｂによって表されたタイプの分離容器からの所望の流体の流れに制限することによって、有意義な分析のために検出器を使用することを可能にする。

図示のように、装置１１は、サンプルを容器１３ａから１３ｂに配置するために少なくとも１つの流体源２１ａと流体連絡する弁手段１５を有する。サンプルインジェクタ３７は、導管（数字の指定で識別せず）と連絡して、ポンプ２１ａを弁手段１５に連結する。好ましいサンプルインジェクタは、Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）が販売するＭｏｄｅｌ ２７７７ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒのような自動サンプラである。

典型的な自動サンプラは、９６ウェルプレートのような複数ウェルの器具内でサンプルを受け取る。好ましい制御手段１７は、抽出ステップから分離ステップを通して検出までサンプルを監視し、このようなサンプル８に関連する値を記録することができるソフトウェアで操作される。好ましいソフトウェアはＷａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）が販売するＥｍｐｏｗｅｒ（登録商標）データおよび計器管理ソフトウェアである。

次に図２を参照すると、制御手段１７は、容器１３ａから１３ｆのうち少なくとも１つの容器を選択する開始シーケンスを有する。この第１容器は、考察目的で本書では１３ａを指定し、全ての容器１３ａから１３ｆではない。制御手段１７は弁手段１５に指示して、流体を選択された第１容器１３ａへと配向させ、最長ステップ期間を越えない初期ステップ期間中に第１ステップを実行する。

初期ステップ期間の後、考察目的で本書では容器１３ｂと指定される後続容器が選択される。この場合も、この後続容器１３ｂは全ての容器１３ａから１３ｆではなく、以前に選択した容器１３ａではない。制御手段は、弁手段１５に指示して、流体を後続容器に配向させ、最長ステップ期間を越えない後続の初期ステップ期間中に第１ステップを実行する。また、制御手段１５は、第１容器１３ａ内の流体を配向して、先行するステップ期間中に実行されなかった後続ステップを実行する。このプロセスは、全容器１３ａから１３ｆが選択されるまで繰り返される。次に、プロセスは自動化した方法で繰り返される。

抽出プロセスが図２に図示され、容器１３ａから１５によって実行される。プロセスは、少なくとも１つのローディングステップ、１つの溶離ステップ、少なくとも１つの洗浄ステップ、少なくとも１つの再調整ステップを有する。洗浄および再調整ステップは通常、廃棄流体を生成する。

明快にする目的で、図１は、廃棄物コンテナと連絡する流出導管を図示していない。抽出器具１３ａから１３ｆおよび分離器具３３ａおよび３３ｂからの流れであり検出器３５へと配向されない流体の流れは通常、廃棄物コンテナ（図示せず）に配向されることが、当業者には即座に認識される。

溶離ステップは、制御手段１７によって制御された弁手段１５が、ポンプ２１ａから２１ｅから選択された２つのポンプによって表される２つの源からの流体を、容器１３ａから１３ｂおよび／または分離容器３３ａおよび３３ｂへと配向する勾配によって実行することができる。

本発明の使用は、複数のステップを有するプロセスを実行する方法の以下の説明によって実証される。各ステップは、流体を容器に通して流すことによって容器内で実行される。ステップは、少なくとも第１ステップおよび少なくとも１つの後続ステップを備え、後続ステップの少なくとも１つは最終ステップを備える。各ステップは、少なくとも１つのステップが最長ステップ期間を有するステップ期間を有し、ステップの合計に最長ステップ期間を掛けた値がプロセス期間となる。方法は、抽出、分離および検出プロセスとして説明される。抽出ステップは第１段階で実行され、分離ステップは第２段階で実行され、検出ステップは第３段階で実行される。

方法は、第１抽出相、第２分析分離相、および第３検出段階を含む分析プロセスを実行するために装置１１を提供するステップを含む。抽出相、分析分離相および検出相はそれぞれ複数のステップを有し、各ステップは、流体を容器または検出器に通して流すことによって容器１３ａから１３ｆまたは３３ａおよび３３ｂまたは検出器（通常は容器の性質の閉鎖型システム）内で実行される。ステップは少なくとも第１ステップおよび少なくとも１つの後続ステップを備え、後続ステップの少なくとも１つは最終ステップとなる。各ステップは、少なくとも１つのステップが最長ステップ期間を有するステップ期間を有し、ステップの合計数に最長ステップ期間を掛けた値はプロセス期間となる。

装置１１は、複数の容器１３ａから１３ｆを有する第１段階を有する。複数の容器１３ａから１３ｆはそれぞれ、図２で示した抽出プロセスの全ステップを順番に実行する。抽出プロセスのステップは、プロセス期間内で実行される。また、容器１３ａから１３ｆはそれぞれ、最長ステップ期間内でプロセスの全ステップを実行する。典型的な期間は３分である。

次に図１に戻ると、容器１３ａから１３ｆはそれぞれ、流体を受け取る入口および流体を放出する出口を有する。流体を放出する出口は弁手段１５に配管される。弁手段は、溶離ステップからの流体を第２段階の分析導管２５ａおよび２５ｂに配向する。残りの流体は廃棄物（図示せず）へと配向される。

装置１１は、複数の容器３３ａおよび３３ｂを有する第２段階を有する。複数の容器３３ａおよび３３ｂはそれぞれ、分析分離プロセスの全ステップを順番に実行する。分析分離プロセスのステップは、プロセス期間内で実行される。また、容器３３ａおよび３３ｂはそれぞれ最長ステップ期間内でプロセスの全ステップを実行する。

容器３３ａおよび３３ｂはそれぞれ、流体を受け取る入口および流体を放出する出口を有する。流体を放出する出口は弁手段１５に配管される。弁手段は、分離ステップからの流体を第３段階の分析分離導管３３ａおよび３３ｂ、および検出器３５へとつながる弁手段１５’に配向する。残りの流体は廃棄物（図示せず）へと配向される。

弁手段１５および１５”は、複数の容器１３ａ〜ｆまたは２５ａおよび２５ｂおよび検出器３５のそれぞれの入口と連絡する。弁手段１５は、複数の容器１３ａから１３ｆおよび２５ａおよび２５ｂのそれぞれの出口と連絡する。弁手段１５は、プロセスのステップに対応する流体を複数の容器１３ａから１３ｆおよび２５ａおよび２５ｂのそれぞれの入口に配置するために、複数の流体源と連絡する状態で配置することができる。また、弁手段１５は、容器１３ａから１３ｆおよび２５ａおよび２５ｂのそれぞれの出口から流体を受け取り、各容器が抽出プロセスおよび分離プロセスの全ステップをそれぞれ順番に実行することができる。弁手段は、ステップ毎にこのような流体を最長ステップ期間内で容器に入れる。弁手段１５および１５’は、制御手段１７からの１つまたは複数の信号に応答して、プロセスのステップ毎に複数の流体源２１ａから２１ｂおよび２３ａおよび２３ｂからの流体を、容器１３ａから１３ｆおよび２５ａおよび２５ｂを通して流出導管内へと配向する。

制御手段１７は弁手段と連絡し、最長期間を決定する手段を有する。制御手段１７は、１つまたは複数の信号を弁手段１５に送信して、複数の容器１３ａから１３ｆおよび２５ａおよび２５ｂおよび検出器３５内でプロセスを同時かつ順番に実行し、任意のステップ期間内では１つ以下の容器が段階の最終ステップを終了する。

ステップ期間は通常、１５秒から４分の継続時間を有するが、これより短い期間および長い期間も可能である。典型的な好ましいステップ期間は、約１分から３分である。開始シーケンスは５つの期間にわたって実行される。３分という典型的なステップ期間では、開始シーケンスは１５分の期間がかかることがある。本発明の実施形態は、１ミリリットル当たり１．０ピコグラムから０．０１ナノグラムの品質のレベルを呈する。本発明の実施形態は、３分のステップ期間では１日当たり５００のサンプルを、または１分のステップ期間では１日当たり１４００のサンプルを処理することができる。

以上およびその他の特徴および利点は、本発明の好ましい実施形態を開示する説明を読み、図を概観すると、当業者には明白になる。したがって、本発明は本明細書で述べた厳密な詳細には制限されず、特許請求の範囲の主題を含むものとする。

本発明の特徴を組み込んだ装置のブロック図である。 本発明の特徴を組み込んだプロセスのブロック図である。

Claims (37)

1. 各ステップが容器内で、流体を前記容器に通して流すことによって実行される複数のステップを有するプロセスを実行する装置であって、前記ステップが少なくとも第１ステップおよび少なくとも１つの後続ステップを備え、前記後続ステップの少なくとも１つが最終ステップ、および生成物が生成される少なくとも１つのステップを備え、各ステップがステップ期間を有し、少なくとも１つのステップが最長ステップ期間を有し、前記プロセスの全ての前記ステップが１つの容器内で実行され、前記装置が、
   複数の容器を備え、前記複数の容器がそれぞれ、前記プロセスの全ての前記ステップを順番に実行するものであり、前記複数の容器がそれぞれ、前記プロセスの各ステップを前記最長ステップ期間で実行するものであり、前記容器がそれぞれ、流体を受け取る入口および流体を放出する出口を有し、さらに、
   前記複数の容器それぞれの入口と連絡し、前記複数の容器それぞれの出口と連絡する弁手段を備え、前記弁手段が、前記プロセスのステップに対応する流体を前記複数の容器それぞれの入口に配置するように複数の流体源と連絡した状態で配置可能であり、前記容器それぞれの出口から流体を受け取り、前記容器それぞれが前記プロセスの全ての前記ステップを順番に実行できるようにし、前記ステップのそれぞれを全ての前記容器内で前記最長ステップ期間内に実行できるようにし、前記弁手段が、生成物を受け取り、放出するために少なくとも１つの流出導管を有し、前記弁手段が制御手段からの１つまたは複数の信号に応答して、前記複数の流体源からの流体を前記プロセスのステップ毎に前記容器に通し、生成物を前記流出導管内へと配向し、さらに、
   前記弁手段と連絡し、最長期間を決定する手段を有する制御手段を備え、前記制御手段が１つまたは複数の信号を前記弁手段に送信し、前記複数の容器内で前記プロセスを同時かつ順番に実行し、任意のステップ期間では１つの容器だけが前記第１ステップを開始し、且つ任意のステップ期間では１つの容器だけが前記最終ステップを終了するものである装置。
2. 前記容器が抽出プロセスを実行する請求項１に記載の装置。
3. 前記容器が分析分離プロセスを実行する請求項１に記載の装置。
4. 少なくとも１つの流出導管が分析導管であり、前記分析導管が、分離器具と連絡する状態で配置することができる請求項２に記載の装置。
5. 少なくとも１つの流出導管が分析導管であり、前記分析導管が、少なくとも１つの検出器と流体連絡する状態で配置することができる請求項２に記載の装置。
6. 前記検出器が、質量分析計、光学センサ、電気化学センサ、核磁気共鳴検出器を備える検出器のグループから選択される請求項５に記載の装置。
7. 弁手段が、サンプルを容器内に配置するために少なくとも１つの流体源と流体連絡する請求項１に記載の装置。
8. サンプルを備える前記少なくとも１つの流体源が自動サンプラである請求項７に記載の装置。
9. 前記容器がそれぞれ抽出器具である請求項１に記載の装置。
10. 前記制御手段が、少なくとも１つの第１容器が前記複数の容器から選択される開始シーケンスを有し、第１容器が全容器ではなく、前記制御手段が前記弁手段に指示し、流体を前記第１容器に配向して、最長ステップ期間を越えない初期ステップ期間中に前記第１ステップを実行する請求項１に記載の装置。
11. 前記初期ステップ期間の後に前記複数の容器から後続容器が選択され、後続容器が全容器ではなく、以前に選択された容器でもなく、前記制御手段が前記弁手段に指示し、流体を前記後続容器へと配向して、最長ステップ期間を越えない後続の初期ステップ期間中に前記第１ステップを実行し、流体を前記第１容器へと配向して、先行するステップ期間に実行されなかった後続ステップを実行する請求項１０に記載の装置。
12. さらに、流体を前記弁手段内に配置するように、１つまたは複数の流体源と連絡する１つまたは複数のポンプを備える請求項１に記載の装置。
13. さらに検出器を備える請求項５に記載の装置。
14. 前記流出導管の少なくとも１つが廃棄物コンテナと連絡可能である請求項１に記載の装置。
15. 前記プロセスが、少なくとも１つのローディングステップおよび１つの溶離ステップを有する請求項１に記載の装置。
16. 前記プロセスがさらに、少なくとも１つの洗浄ステップを備える請求項１５に記載の装置。
17. 前記プロセスがさらに、少なくとも１つの再調整ステップを備える請求項１５に記載の装置。
18. 各ステップが容器内で、流体を前記容器に通して流すことによって実行される複数のステップを有するプロセスを実行する方法であって、前記ステップが少なくとも第１ステップおよび少なくとも１つの後続ステップを含み、前記後続ステップの少なくとも１つが、最終ステップ、および生成物が形成される少なくとも１つのステップを含み、各ステップがステップ期間を有し、少なくとも１つのステップが最長ステップ期間を有し、前記プロセスの全ての前記ステップが１つの容器内で実行され、前記方法が、
    複数の容器であって、前記複数の容器がそれぞれ、前記プロセスの全ての前記ステップを順番に実行するものであり、前記複数の容器がそれぞれ、前記プロセスの各ステップを前記最長ステップ期間で実行するものであり、前記容器がそれぞれ、流体を受け取る入口および流体を放出する出口を有する、複数の容器を提供する工程と、
    前記複数の容器それぞれの入口と連絡し、前記複数の容器それぞれの出口と連絡する弁手段であって、前記弁手段が、前記プロセスのステップに対応する流体を前記複数の容器それぞれの入口に配置するように複数の流体源と連絡した状態で配置可能であり、前記容器それぞれの出口から流体を受け取り、前記容器それぞれが前記プロセスの全ての前記ステップを順番に実行できるようにし、前記ステップのそれぞれを全ての前記容器内で前記最長ステップ期間内に実行できるようにし、前記弁手段が、前記生成物を放出するために少なくとも１つの流出導管を有し、前記弁手段が制御手段からの１つまたは複数の信号に応答して、前記複数の流体源からの流体を前記プロセスのステップ毎に前記容器に通し、前記生成物を流出導管内へと配向する、弁手段を提供する工程と、
    前記弁手段と連絡し、最長期間を決定する手段を有する制御手段であって、前記制御手段が１つまたは複数の信号を前記弁手段に送信し、前記複数の容器内で前記プロセスを同時かつ順番に実行し、任意のステップ期間では１つの容器だけが前記第１ステップを開始し、且つ任意のステップ期間では１つの容器だけが前記最終ステップを終了する、制御手段を提供する工程と、
    前記複数の容器内で前記プロセスを同時かつ順番に実行するために、前記複数の容器、弁手段および制御手段を操作する工程であって、任意のステップ期間で１つの容器だけが前記第１ステップを開始し、且つ任意のステップ期間では１つの容器だけが前記最終ステップを終了するものである工程とを含む、方法。
19. 前記容器が抽出プロセスを実行する請求項１８に記載の方法。
20. 前記容器が分析分離プロセスを実行する請求項１８に記載の方法。
21. 少なくとも１つの流出導管が分析導管であり、前記分析導管が分離器具と連絡する状態で配置可能である請求項１９に記載の方法。
22. 少なくとも１つの流出導管が分析導管であり、前記分析導管が少なくとも１つの検出器と流体連絡する状態で配置可能である請求項１９に記載の方法。
23. 前記検出器が、質量分析計、光学センサ、電気化学センサ、核磁気共鳴検出器を含む検出器のグループから選択される請求項２１に記載の方法。
24. サンプルを容器内に配置するように、弁手段が少なくとも１つの流体源と流体連絡する請求項１８に記載の方法。
25. サンプルを備える前記少なくとも１つの流体源が自動サンプラである請求項２４に記載の方法。
26. 前記容器がそれぞれ抽出器具である請求項１８に記載の方法。
27. 前記制御手段が、少なくとも１つの第１容器が前記複数の容器から選択される開始シーケンスを有し、第１容器が全容器ではなく、前記制御手段が前記弁手段に指示し、流体を前記第１容器へと配向して、最長ステップ期間を越えない初期ステップ期間中に前記第１ステップを実行する請求項１８に記載の方法。
28. 前記初期ステップ期間後に、後続容器が前記複数の容器から選択され、後続容器が全容器ではなく、以前に選択された容器でもなく、前記制御手段が前記弁手段に指示し、流体を前記後続容器へと配向して、最長ステップ期間を越えない後続の初期ステップ期間中に前記第１ステップを実行し、流体を前記第１容器内に配向して、先行ステップ期間中に実行されなかった後続ステップを実行する請求項２７に記載の方法。
29. 流体を前記弁手段内に配置するように、１つまたは複数のポンプが１つまたは複数の流体源と連絡する請求項１８に記載の方法。
30. 検出器が前記分析導管と連絡する請求項２２に記載の方法。
31. 前記流出導管の少なくとも１つが廃棄物コンテナと連絡可能である請求項１８に記載の方法。
32. 前記プロセスが少なくとも１つのローディングステップおよび１つの溶離ステップを有する請求項１８に記載の方法。
33. 前記プロセスがさらに、少なくとも１つの洗浄ステップを含む請求項３２に記載の方法。
34. 前記プロセスがさらに、少なくとも１つの再調整ステップを含む請求項３２に記載の方法。
35. 第１段階で第１プロセスを、第２段階で第２プロセスを実行する装置であって、前記第１段階および第２段階がそれぞれ、各ステップが容器内で、流体を前記容器に通して流すことによって実行される複数のステップを有し、前記ステップが、少なくとも第１ステップおよび少なくとも１つの後続ステップを含み、前記後続ステップの少なくとも１つが最終ステップを含み、前記ステップの少なくとも１つが生成物を生成し、各ステップがステップ期間を有し、少なくとも１つのステップが最長ステップ期間を有し、前記プロセスの全ての前記ステップが１つの容器内で実行され、前記装置が、
    複数の第１段階容器を備え、前記複数の第１段階容器がそれぞれ、第１段階生成物を生成するように前記第１段階プロセスの全ての前記ステップを順番に実行するものであり、前記複数の第１段階容器がそれぞれ、前記第１プロセスの全ステップを前記最長ステップ期間で実行するものであり、前記第１段階容器がそれぞれ、流体を受け取る入口および流体を放出する出口を有し、さらに、
    複数の第２段階容器を備え、前記複数の第２段階容器がそれぞれ、第２段階生成物を生成するように前記第２段階プロセスの全ての前記ステップを順番に実行するものであり、前記複数の第２段階容器がそれぞれ、前記第２プロセスの全ステップを前記最長ステップ期間で実行するものであり、前記第２段階容器がそれぞれ、流体を受け取る入口および流体を放出する出口を有し、さらに、
    前記複数の第１段階容器それぞれの入口と連絡し、前記複数の第１段階容器それぞれの出口と連絡する第１段階弁手段を備え、前記弁手段が、前記第１プロセスのステップに対応する流体を、前記複数の第１段階容器それぞれの入口、および前記複数の第２段階容器の入口に配置するように、複数の流体源と連絡する状態で配置可能であり、前記第１段階容器それぞれの出口から流体を受け取り、前記第１段階容器それぞれが第１段階プロセスの全ての前記ステップを順番に実行できるようにし、前記ステップそれぞれが全ての前記第１段階容器内で前記最長ステップ期間内に実行できるようにし、前記弁手段が、第１段階生成物を放出するために複数の第１段階流出導管を有し、前記弁手段が、制御手段からの１つまたは複数の信号に応答して、前記複数の流体源からの流体を前記プロセスのステップ毎に前記容器に通し、第１段階生成物を前記複数の流出導管へと配向し、前記第２段階容器がそれぞれ第２段階生成物を生成する場合は、前記第１段階流出導管がそれぞれ、前記第２段階容器の少なくとも１つと連絡して、第２プロセスのステップに対応する流体を入口に配置し、さらに、
    前記弁手段と連絡し、最長期間を決定する手段を有する制御手段を備え、前記制御手段が１つまたは複数の信号を前記弁手段に送信して、前記複数の第１段階容器内で前記第１段階プロセスを同時かつ順番に実行し、任意のステップ期間では１つの容器だけが前記第１ステップを開始し、且つ任意のステップ期間では１つの容器だけが前記最終ステップを終了し、第１生成物を生成して、さらに第１段階プロセスが実行されるにつれ、前記第２段階容器内で前記第２段階プロセスを同時かつ順番に実行して、第２段階生成物を生成するものである装置。
36. 前記弁手段が、前記第２段階容器の前記出口と連絡して、前記第２段階生成物を受け取り、前記弁手段が第２段階流出導管を有する請求項３５に記載の装置。
37. 前記装置が、前記流出段階導管と連絡する少なくとも１つの検出器を有する請求項３６に記載の装置。

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