JP4508639B2 - ミューラー管抑制物質のレベルおよび卵巣の応答 - Google Patents
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Description
本発明は一部、アメリカ国立衛生研究所の特別研究第AG15425号を財源とする。政府は、本発明のある権利を有し得る。
本発明の実用出願は、米国仮出願番号第60/313,545号(2001年8月20日出願)(このものは、本明細書の一部を構成する)による優先権を主張する。
本発明は、生殖技術、発生および分子生物学の分野、並びに女性の生殖状態の評価に関する。特に、本発明は、受精処置に対する女性の応答を予測しおよび追跡するための、並びに女性の卵巣の予備能の枯渇を防止するための、新規な方法を提供する。
多数の刊行物または特許を、本発明が属する分野の状況を記載するのに、本出願全般にまたは本出願の最後に引用する。これらの刊行物または特許の各々は、本明細書の一部を構成する。
現在、女性の卵巣の予備能の状態を正確に反映する血清マーカーに対する大きな要求が存在する。卵巣の予備能についての現在の血清マーカーとしては、例えば間接的なホルモン(FSH)および様々な直接的なホルモン(例えば、エストラジオール(E2)またはインヒビンB)の組み合わせを含む(Shararaらによる、Am J. Obstet. Gynecol. 1998; 179: 804-812)。初期の卵胞期の血清FSHは、視床下部および下垂体にフィードバックする卵巣ホルモン(E2、インヒビン、アクチビン、フォリスタチン)の混合物の活性を反映する。エストラジオールは、前胞状卵胞および胞状卵胞中の顆粒膜によって優位に分泌される。インヒビンBは、小胞状卵胞中の顆粒膜から直接に分泌される。インヒビンAは、優勢な卵胞の黄体形成顆粒膜細胞の産物であって、このものは黄体−卵胞の移行の間にその存在によって初期の卵胞血清中FSHを反映する。従って、現行の臨床的な使用における血清中マーカーの別の欠点は、初期の腔(antral)から排卵前期の状態に進行するにつれて、主に発育中のFSH−依存性卵胞の影響であることは明らかである。臨床的な関連値を見積もり、そして実験上の変動を減少させた差違を提示する以外に、FSH−依存性の優勢な卵胞の発育に基づく現行で入手可能な血清中マーカーは、非成長性(nongrowing)の卵巣の卵胞の予備能を評価する際に有限値を有する。
本発明に関連する様々な用語を、明細書および特許請求の範囲中で使用する。
以下の実施例は、本特許請求する発明をより例示するために提供し、このものは本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。具体的な物質を記載する程度については、そのものは単に例示の目的であって、そのものは本発明を限定することを意図するものではない。
1999年3月から2001年3月の間、−80℃で保存した3日目の血清試料を解凍し、そしてMISのバッチ中でアッセイする。ロイプロリド酢酸(Lupron; TAP Pharmaceuticals, North Chicago, IL)を用いる下垂体の脱感作を受ける2ヶ月内に、血清を採取され、続いてIVF用製剤でゴナドトロピン刺激を受けた107女性の各々からの試料を分析する。刺激プロトコールの詳細は、従来の刊行物に記載されたものと同様とする(Seiferらによる、J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993; 76:711-4)。卵胞刺激ホルモンの刺激は、ゴナドトロピン刺激の代わりにほとんど排他的に使用する。時々、一旦ゴナドトロピンを開始すると、ロイプロリド酢酸を止める。研究する2群は、<6回収卵母細胞(範囲は、1〜6個の卵母細胞)を有する女性由来の28個の試料、および>11回収卵母細胞(範囲は、11〜44個の卵母細胞)を有する女性由来の79個の試料からなる。
ミューラー管阻害物質−ELISA
ヒトMISを測定するのに使用するELISAは、広く記載されている(Hudsonらによる、J. Clin. Endocrinol. Metab. 1990; 70: 16-22; Leeらによる、J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996; 81: 571-6)。6回段階希釈の試料を2回分析する;報告する結果は、4個のパラメーターのロジスチックな曲線フィッティングDeltaSoft II(BioMetallics, Inc., Princeton, NJ)を用いることで構成される、該標準曲線の直線部分内にある3個の希釈物の平均値である。本アッセイの感度は、0.5ng/mLである;アッセイ内およびアッセイ間の変動係数は、それぞれ9%および15%である。該MIS ELISAは、LH、FSH、アクチビン、インヒビンまたはTGF−βを認識せず、そしてこのものはウシまたはげっ歯類のMISと交差反応しない(Hudsonらによる、J. Clin. Endocrinol. Metab. 1990; 70: 16-22)。
統計学的な分析
血清値は、全ての場合において平均値±平均値の標準誤差(SEM)として表す。StatView(Abacus Concepts, Inc., Berkeley, CA)によって実施された片側t検定を用いて、比較群間の差違が統計学的に有意であるかどうかを測定する。P値が<0.05である差違は、統計学的に有意であるとみなす。血清中のMIS、FSH、E2、回収卵母細胞の数、および回収成熟卵母細胞の数の間の相関は、直線軸上にプロットしたデータの線形曲線フィット(linear curve fit)を構築することによって測定する。得られた線の勾配を、対応する相関係数の臨界値の表からそれらのP値を得ることによって、0からの統計学的に有意な差違について調べる。
平均年齢、3日目の血清中のFSH、E2、MIS、刺激周期E2最大濃度、並びに<6回収卵母細胞を有する女性と>11回収卵母細胞を有する女性との間の卵母細胞の数、の比較を、図1にまとめる。平均年齢は、群間で同じである。3日目の血清中FSHの平均値±SEM(5.9IU/L±0.4 対 4.9IU/L±0.2)、および3日目の血清中E2の平均値(41pg/mL±3 対 32pg/mL±1)は統計学的に有意に異なるが(それぞれ、P=0.01およびP=0.003)、それらの個々の値の差違は臨床的に有意ではない。達成される最大E2レベルは、高い卵細胞数の群においてはより有意に大きい(2,950pg/mL±140 対 1,720pg/mL±160;P<0.0001)。MIS濃度の平均値は、1.0ng/mL±0.4 対 2.5ng/mL±0.3であるか、または群間で>2.5倍よりも大きい濃度のMIS(P=0.006)である(表1)。
ミューラー管阻害物質は、二量体の糖タンパク質であって、そして成長因子のトランスフォーミング成長因子βスーパーファミリーの一員である。そのものは、卵巣顆粒細胞によって産生され(Vigierらによる、Endocrinology 1984; 114: 1315-20; Takahashiらによる、Biol. Reprod. 1986; 35: 447-53; Bezardらによる、J. Reprod. Fertil. 1987; 80: 509-16; Rajpert-De Meytsらによる、J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999; 84: 3836-44)、そしてそのものは、初期の思春期から成人期を通じてヒト血清中に見られるが、閉経期に消滅する(Hudsonらによる、J. Clin. Endocrinol. Metab. 1990; 70: 16-22; Jossoらによる、J. Clin. Endocrinol. Metab. 1990; 70: 23-7; McGeeらによる、Biol. Reprod. 2001; 64: 293-8)。IVFのために回収を受けている女性由来のミューラー管阻害物質の卵胞液レベルが測定されており、これは過排卵の女性の排卵前期卵胞中にその存在を示している(Seiferらによる、J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: 711-4)。
Claims (10)
- 排卵誘発が必要な被験者における排卵誘発前の卵巣の予備能を評価するためのキットであって、
(a)排卵誘発前の被験者における血清中ミューラー管抑制物質(MIS)のレベルを測定するためのミューラー管抑制物質(MIS)に特異的な抗体;
(b)排卵誘発前のMIS血清中レベルと排卵誘発後の回収成熟卵母細胞の数との相関を示す標準データ;
(c)取扱説明書、
を含む、該キット。 - 更に該抗体のための標識試薬を含む、請求項1記載のキット。
- 抗体はモノクローナル抗体である、請求項1または2のいずれかに記載のキット。
- 抗体はポリクローナル抗体である、請求項1または2のいずれかに記載のキット。
- データをチャートまたはコンピュータープログラムによって示す、請求項1〜4のいずれか1つに記載のキット。
- 被験者における排卵誘発による卵巣の過剰刺激の危険を評価するためのキットであって、
(a)被験者における血清中MISのレベルを測定するためのMISに特異的な抗体;
(b)排卵誘発前のMIS血清中レベルと排卵誘発後の回収成熟卵母細胞の数との相関を示す標準データ;
(c)取扱説明書、
を含む、該キット。 - 更に該抗体のための標識試薬を含む、請求項6に記載のキット。
- 抗体はモノクローナル抗体である、請求項6または7のいずれかに記載のキット。
- 抗体はポリクローナル抗体である、請求項6または7のいずれかに記載のキット。
- データをチャートまたはコンピュータープログラムによって示す、請求項6〜9のいずれか1つに記載のキット。
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