JP4503180B2 - Compositions and uses for vision and memory impairment - Google Patents

Description

で表される化合物に該当する。
【００３２】
「ＧＰＩ１０４６」は、式
【化２】

で表される化合物である３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレートに該当する。
【００３３】
「ＧＰＩ１３１２」は、式
【化３】

で表される化合物に該当する。
【００３４】
「ＧＰＩ１５７２」は、式
【化４】

で表される化合物に該当する。
【００３５】
「ＧＰＩ１３８９」は、式
【化５】

で表される化合物に該当する。
【００３６】
「ＧＰＩ１５１１」は、式
【化６】

で表される化合物に該当する。
【００３７】
「ＧＰＩ１２３４」は、式
【化７】

で表される化合物に該当する。
【００３８】
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物に該当する。「立体異性体」は、原子が、空間で配列される方法でのみ異なる異性体である。「エナンチオマー」は、互いに重ね合せ可能でない鏡掌像である一対の立体異性体である。「ジアステレオマー」は、互いに鏡掌像でない立体異性体である。「ラセミ混合物」は、等量部の個々のエナンチオマーを含む混合物を意味する。「非ラセミ混合物」は、等量部でない個々のエナンチオマーまたは立体異性体を含む混合物である。
【００３９】
「記憶作用を増強する」は、過去の体験、知識、概念、感覚機能、考えまたは印象をそれによって記録、保持または回復する知能を改善または増大することに該当する。
【００４０】
「記憶損傷」は、過去の体験、知識、概念、感覚機能、考えまたは印象の精神的記録、保持または回復を減少させたことに該当する。記憶損傷は、短期および長期の情報保持、空間関係、記憶（リハーサル）攻略法、および言葉の回復および生成を示す施設に影響を及ぼしうる。記憶損傷の共通の原因は、年齢、重篤な頭部の外傷、脳の酸素欠乏症または虚血、アルコール性栄養疾病、および薬剤中毒である。記憶損傷の例としては、制限なしに、良性忘却、健忘症、およびコルサコフの健忘精神病、痴呆および学習障害のような記憶欠乏が現れる任意の障害が挙げられる。
【００４１】
「ネオプシック因子」または「ネオプシックス」は、視覚損失を治療するか、視覚変性を防止するか、または視覚再生を促進する上で有用な化合物に該当する。
【００４２】
「ネオプシス」は、視覚損失を治療するか、視覚変性を防止するか、または視覚再生を促進する過程に該当する。
【００４３】
「眼科学上の」は、制限なしに、眼についてまたは関するあらゆるものに該当し、そして制限なしに、「眼の」、「眼科の」、「眼科学上の」および他のこのような語句と相互変換的に使用される。
【００４４】
「医薬上許容しうる塩、エステル、または溶媒和物」は、所望の製薬学上の活性を保有し、そして生物学的に、そうでなければ所望されないもののいずれでもない目的の化合物の塩、エステル、または溶媒和物に該当する。塩、エステル、または溶媒和物は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジクルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレート、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、硫酸塩、チオシアン酸塩、トシル化物、およびウンデカノエートのように、無機酸で形成できる。塩基性塩、エステル、または溶媒和物としては、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ希土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルコサミンのような有機塩基を有する塩、およびアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸を有する塩が挙げられる。さらに、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、および塩化ブチル、臭化物およびヨウ化物のような低級アルキルハロゲン化物；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよび硫酸ジアミルのような硫酸ジアルキル；デシル、ラウリル、ミリスチルおよび塩化ステアリル、臭化物およびヨウ化物のような長鎖ハロゲン化物；ベンジルおよび臭化フェネチルなどのようなアラルキルハロゲン化物のような剤で４つに分けることができる。水または油溶性または分散性生成物は、それにより得られる。
【００４５】
「視覚変性を防止する」は、視覚に影響を及ぼす変性疾患を有すると新たに診断されたか、または視覚に影響を及ぼす新たに変性疾患を発生する危険にある患者における変性を防止する能力、そして視覚に影響を及ぼす変性疾患にすでに罹っているか、またはその徴候を示す患者における視覚の別の変性を防止するための能力に該当する。
【００４６】
「視覚再生を促進する」は、任意の眼科学上の障害、疾患または損傷の存在または不在のいずれかの下で、視覚を改善または増強する手段で、視覚系の１つまたはそれ以上の構成要素を維持すること、誘導すること、刺激すること、回復を促進すること、または再活性化することに該当する。
【００４７】
「治療」は、
（ｉ）疾患および／または症状が、その疾患および／または症状に罹りやすくなりうるが、それを有するとまだ診断されていない対象で生じることを防止する
（ｉｉ）疾患および／または症状を阻害する、すなわちその発生を抑える、または
（ｉｉｉ）疾患および／または症状を解放する、すなわちその疾患および／または症状の抑制を引き起こす
ことに該当する。
【００４８】
「視覚」は、像を加工する、ヒトまたは他の動物の能力に該当し、そして制限なしに、「視力」、「見ること」、および他のこのような語句と相互交換的に使用される。
【００４９】
「視覚障害」は、視覚に影響を及ぼすかまたは関与する任意の障害に該当し、そして制限なしに、視覚損傷、軌道障害、涙器の障害、眼瞼の障害、結膜の障害、角膜の障害、白内障、眼球血管膜の障害、網膜の障害、視神経または視覚路の障害、遊離ラジカル誘導眼障害および疾患、免疫学的に依存した眼障害および疾患、眼の損傷、および眼疾患、眼障害または眼損傷の徴候および合併症が挙げられる。
【００５０】
「視覚損傷」は、視覚での任意の機能不全に該当し、そして制限なしに、視覚（例えば、両眼の、中央の、末梢の、暗順応の）、遠近の対象についての視力、視野、眼の運動性、色の認知、明所および暗所に対する適合、順応、屈折、およびる涙液分泌における撹乱または減少が挙げられる。眼科医の机上資料（ＰＤＲ）、第１６版、６：４７（１９８８年）参照。
【００５１】
（本発明の方法）
本発明は、動物に、有効量の誘導体を投与することを特徴とする、動物における視覚障害を治療する、視覚を改善するか、記憶損傷を治療するか、または記憶作用を増強する方法に関する。
【００５２】
発明の方法は、それに限定されないが、視覚障害、疾患、損傷、および合併症、遺伝的障害、加齢または変性視覚疾患に関連した障害；外部の力から生じる眼、頭部または体の他の部分に対する物理的損傷と相互に関連する視覚障害；環境因子から生じる視覚障害；広範な疾患から生じる視覚障害；および上記の内のいずれかの組合せを含めた種々の眼の障害を治療するために特に有用である。
【００５３】
特に、本発明の組成物および方法は、視覚を改善するか、または制限されない生来および一過性の視覚損傷を含めた視覚系の視覚（眼の）損傷または機能不全を修正、治療または防止するために有用である。本発明は、眼科学上の疾患および障害を防止および治療し、損傷を受け、傷ついた眼を治療し、そして像を見るかまたは加工するための視覚欠乏、視覚消失または減少許容量を生じる疾患、障害および損傷、そして同じものから生じる徴候および合併症を防止および治療するのにも有用である。本発明の組成物および方法によって治療または防止されうる眼の疾患および障害は、上記疾患または障害の原因に関して限定されない。したがって、上記組成物および方法は、あらゆる他の影響と同様に、その疾患または障害が遺伝的または環境因子によって引き起こされる場合に使用しうる。本発明の組成物および方法は、特に、制限なしに眼の問題または視覚消失または以下の全てに関連した欠乏：加齢、細胞または生理学上の変性、中枢神経系または神経学上の障害、血管欠損、筋肉欠損、有害な環境条件または物質にされることのために有用である。
【００５４】
本発明の組成物および方法は、制限なしに、視覚損傷を修正、治療または改善する上で特に有用である。程度を変化させる上での視覚損傷は、眼の１つまたはそれ以上の機能における正常から偏差の存在下で起こし、（１）離れておよび近傍に目的物についての視力；（２）視野；および（３）複視なしの眼の運動性が挙げられる。眼科医の机上資料（ＰＤＲ）、第１６版、６：４７（１９８８年）参照。視覚は、３つ全ての調和した機能なしには不完全である。同上。
【００５５】
上記組成物および使用の方法は、制限なしに、色の認知、明所および暗所に対する適合、順応、変視症、および両眼視力が含まれる他の眼の機能を修正、治療または改善する上でも有用である。上記組成物および使用の方法は、虹彩麻痺、内反、外反、流涙症、兎眼、瘢痕、硝子体混濁、非反応性瞳孔、角膜または他の媒体の光瘢痕撹乱、および眼窩の生来の変形を含めた眼の撹乱を治療、修正、または防止する上で特に有用である。
【００５６】
本発明の組成物および使用の方法は、視覚を改善し、そして視覚消失を治療する上で非常に有用でもある。僅かな消失から完全な消失までの範囲にある視覚消失は、上記組成物および使用の方法を用いて治療または予防しうる。視覚は、本発明の組成物および使用の方法を用いて、眼の障害、疾患および損傷を治療することによって改善される。しかし、組成物および使用の方法を用いた視覚における改善は、あまり限定されず、そしてこのような任意の障害、疾患または損傷の不在下で生じうる。
【００５７】
本発明の組成物および方法は、以下の限定されない例示の疾患および障害、および徴候およびそこから生じる合併症の治療または予防にも有用である。
【００５８】
視覚障害としては、それに限定されないが、以下の：
遠近の対象物についての視力、視野および眼の運動性の低下のような、視覚損傷；
眼窩蜂巣炎、眼窩骨膜蜂巣炎、海綿静脈洞、および眼球突出（脱出）のような眼窩障害；
涙管閉鎖症、先天性涙管閉鎖症、および涙嚢炎（急性または慢性）のような涙器の障害；
瞼の浮腫、眼瞼炎、下垂症、ベル麻痺、眼瞼痙攣、麦粒腫（ものもらい）、外麦粒腫、内麦粒腫（瞼板腺麦粒腫）、霰粒腫、内反（眼瞼の内転）、外反（眼瞼の外転）、腫瘍（良性および悪性）、眼瞼黄板症、基底細胞癌、扁平上皮癌、瞼板腺癌、および黒色腫のような眼瞼の障害；
瞼裂斑、翼状片、および他の新生物、急性結膜炎、慢性結膜炎、成人淋菌結膜炎、新生児結膜炎、トラコーマ（顆粒性結膜炎またはエジプト眼炎）、封入体性結膜炎（封入体性膿漏眼またはプール結膜炎）、新生児封入体性結膜炎、成人封入体性結膜炎、春季カタル、乾性角結膜炎（乾性角膜炎またはドライアイ症候群）、上強膜炎、強膜炎、瘢痕性類天疱瘡（眼性の瘢痕性類天疱瘡または良性粘膜類天疱瘡）および結膜下出血のような瞳孔の障害；
表在性点状角膜炎、角膜潰瘍、無痛潰瘍、再発性角膜びらん、角膜上皮基底膜ジストロフィー、角膜上皮細胞ジストロフィー、単純ヘルペス角膜炎（単純ヘルペス角結膜炎）、樹状角膜炎、円板状角膜炎、眼科帯状ヘルペス、フリクテン性角結膜炎（フリクテン性または湿疹性結膜炎）、角膜実質炎（実質の角膜炎）、辺縁潰瘍性角膜炎（周縁性表皮剥離または辺縁性リューマチ様潰瘍形成）、角膜軟化症（乾性角膜炎）、乾燥眼、円錐角膜、水泡性角膜症のような角膜の障害；
発達または先天性白内障、若年性または成人白内障、核白内障、後嚢下白内障を含めた白内障；
ブドウ膜炎（眼球血管膜または網膜の炎症）、前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎、強直性脊椎炎、ライター症候群、プラニティス部（ｐａｒｓ ｐｌａｎｉｔｉｓ）、トキソプラスマ症、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、急性網膜壊死、トキソカリアシス、バードショット脈絡膜炎、ヒストプラスマ症（推定眼ヒストプラスマ症候群）、ベーチェット症候群、交感性眼炎、フォークト−コヤナギ−ハラダ症候群、サルコイドーシス、細網肉腫、大細胞型リンパ腫、梅毒、結核、若年性関節リウマチ、眼内炎、および脈絡膜の悪性黒色腫のような眼球血管膜の障害；
脈管網膜症（例えば、動脈硬化性網膜症および高血圧性網膜症）中心および分岐網膜動脈閉塞、中心および分岐網膜静脈閉塞、糖尿病網膜症（例えば、増殖性網膜症および非増殖性網膜症）、高齢者の黄斑変性（年齢関連の黄斑変性または老人性黄斑変性）、新生血管黄斑変性、網膜剥離、色素性網膜炎、網膜の光性損傷、網膜虚血誘導眼損傷、および緑内障（例えば、原発性緑内障、慢性解放隅角緑内障、急性または慢性閉塞隅角先天性（乳児）緑内障、二次的緑内障、および絶対緑内障）のような網膜の障害；
乳頭浮腫（うっ血乳頭）、乳頭炎（視神経炎）、球後視神経炎、虚血性視神経障害、中毒性弱視、視覚萎縮、高い視覚路病巣、眼の運動性の障害（例えば、第三の脳神経麻痺、第四の脳神経麻痺、第六の脳神経麻痺、核間性眼筋麻痺、および凝視麻痺）のような視神経または視覚路の障害；
遊離ラジカル誘導される眼障害および疾患；および
グレーブス眼症、円錐角膜、上皮角膜ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、およびサルコイドーシスのような、免疫学的に依存した眼障害および疾患が挙げられる（メルクマニュアル、１６版、２１７：２３６５−２３９７（１９９２年）および眼の本、Ｃａｓｓｅｌ、ＢｉｌｌｉｇおよびＲａｎｄａｌｌ、ザジョンズホプキンスユニバーシティープレス、（１９９８年）参照）。
【００５９】
本発明の組成物および方法は、以下の限定されない眼の損傷、および徴候およびそれから生じる合併症：結膜および角膜の異物損傷、角膜剥離、眼内異物損傷、裂傷、瞼裂傷、挫傷、瞼挫傷（眼瞼皮下出血）、眼球に対する外傷、虹彩の裂傷、白内障、偏位水晶体レンズ、緑内障、硝子体出血、眼窩床陥没、網膜出血または剥離、および眼球の破裂、前眼房出血（外傷性前房出血）、火傷、眼瞼火傷、化学的火傷、角膜および結膜の化学的火傷、および紫外線火傷（日焼け）を治療する上でも有用である。メルクマニュアル、１６版、２１７：２３６４−２３６５（１９９２年）参照。
【００６０】
本発明の組成物および方法は、以下の制限なしの例示の眼疾患の徴候および合併症、眼障害または眼損傷を治療および／または予防する上でも有用である：角膜下出血、硝子体出血、網膜出血、フローター、網膜剥離、光恐怖症、眼痛、視野暗点（実性および虚性）、屈折の誤差、正視眼、非正視、遠視（遠視）、近視（近視）、乱視、屈折不同症、不等像視症、老眼、出血、再発性出血、交感性眼炎、炎症、腫張、眼の赤味、眼の刺激、角膜の潰瘍形成および瘢痕、虹彩毛様体炎、眼球の穿孔、眼瞼変形、眼球突出、眼の運動性損傷、瞼腫張、結膜浮腫、部分的または総体的失明を含む視覚の消失、視神経炎、熱、倦怠感、血栓性静脈炎、海綿静脈洞血栓症、汎眼球炎、髄膜および脳の感染、乳頭浮腫、重症の大脳徴候（頭痛、意識のレベルの減少、および痙攣）、脳神経麻痺、流涙症（慢性または持続性流涙）、粘液または膿のおびただしい還流、小胞性結膜下過形成、角膜血管形成、結膜、角膜および瞼の瘢痕形成、パンヌス、前房蓄膿、兎眼、小フリクテン、ルベオーシス虹彩炎、両耳側半盲、および同側性半盲。メルクマニュアル、１６版、２１７：２３６２−２３６３（１９９２年）参照。
【００６１】
誘導体を、視覚障害を治療するか、視覚を改善するか、記憶損傷を治療するか、または記憶作用を増強する上で有用な１つまたはそれ以上の因子の有効量と組合せて投与しうる。
【００６２】
好ましい実施形態では、誘導体と組合せられるべき因子は、自己免疫、炎症および免疫学的に依存した障害を治療するための免疫抑制剤；外傷または手術から生じる創傷を治療するための創傷治癒剤；異常に上昇した眼内圧を治療するための抗緑内障薬；神経変性障害を治療するか、または軸索副産物を刺激するための神経栄養性因子および成長因子；斑状変性を治療するために出血または新生血管形成を制限するか、または予防する上で有効な化合物；および眼組織に対する酸化的損傷を治療するための抗酸化剤から構成される群から選択される。
【００６３】
本発明の医薬組成物
本発明は、
（ｉ）動物において、視覚障害を治療するか、視覚を改善するか、記憶損傷を治療するか、または記憶作用を増強するために有効な量の誘導体；および
（ｉｉ）医薬上許容しうる担体
を含むことを特徴とする医薬組成物にも関する。
【００６４】
視覚障害を治療するか、視覚を改善するか、記憶損傷を治療するか、または記憶作用を増強するために有用な１つまたはそれ以上の因子の有効量と組合せて、誘導体を、投与することができる。
【００６５】
非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンド
本発明の方法および医薬組成物で使用される非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、ＦＫＢＰ１２のようなＦＫＢＰ型イムノフィリンについての親和性を有する低分子量の小型分子の化合物である。化合物が、ＦＫＢＰ型イムノフィリンに結合する場合、プロリルペプチジルシス−トランス異性体活性、またはロタマーゼ、結合タンパク質の活性を阻害することが分かった。
【００６６】
その名称が示唆するとおり、その化合物は、際立った免疫抑制活性を欠いている。
【００６７】
発明の方法および医薬組成物に使用しうる非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドの例は、以下に規定される。
【００６８】
Ｉ．複素環式チオエステルおよびケトン
式Ｉ
非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式Ｉ
【化８】

（式中、
ＡおよびＢは、それらが、各々付着される窒素および炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ、ＮＨおよびＮＲ_２から構成される群から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含む５−７員飽和または不飽和複素環式環を形成する；
Ｘは、ＯまたはＳのいずれかである；
Ｚは、Ｓ、ＣＨ_２、ＣＨＲ_１またはＣＲ_１Ｒ_３のいずれかである；
ＷおよびＹは、独立にＯ、Ｓ，ＣＨ_２、またはＨ_２である；
Ｒ_１およびＲ_３は、独立にＣ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで、前記アルキルまたはアルケニルは、（Ａｒ_１）_ｎ、（Ａｒ_１）_ｎで置換されたＣ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルで置換されたＣ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、およびＡｒ_２から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている；
ｎは、１または２である；
Ｒ_２は、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、またはＡｒ_１のいずれかであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、未置換であるか、またはＣ_１−Ｃ_４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４直鎖または分岐鎖アルケニル、および水酸から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかである；そして
Ａｒ_１およびＡｒ_２は、独立に脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで前記環は、未置換であるか、またはハロ、水酸、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されるかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、５−８員であり、そしてここで、複素環式環は、Ｏ、ＮおよびＳから構成される群から独立に選択される１−６異種原子を含む）
で表される化合物または医薬上許容しうる塩、エステル、またはそれの溶媒和物でありうる。
【００６９】
好ましい炭素および複素環式環としては、制限されることなく、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロイソキノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。
【００７０】
式ＩＩ
非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＩＩ
【化９】

（式中、
ｎは、１または２である；
Ｘは、ＯまたはＳのいずれかである；
Ｚは、Ｓ、ＣＨ_２、ＣＨＲ_１またはＣＲ_１Ｒ_３のいずれかである；
Ｒ_１およびＲ_３は、独立にＣ_１−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルケニルおよびＡｒ_１から構成される群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アルケニルまたはＡｒ_１は、未置換であるか、またはハロ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、およびＡｒ_１から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている；
Ｒ_２は、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、およびＡｒ_１から構成される群から選択される；および
Ａｒ_１は、フェニル、ベンジル、ピリジル、フルオレニル、チオインドリルまたはナフチルであり、ここで前記Ａｒ_１は、未置換であるか、またはハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される）
で表される化合物または医薬上許容しうる塩、エステル、またはそれの溶媒和物でありうる。
【００７１】
式ＩＩで表される好ましい化合物は、表Ａに表される。
【００７２】
【表１】

【表２】

【表３】

表Ａの好ましい化合物は、以下のとおり名付けられる：
１ （２Ｓ）−２−（｛１−オキソ−５−フェニル｝−ペンチル−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）ピロリジン
２ ３，３−ジメチル−１−［（２Ｓ）−２−（５−（３−ピリジル）ペンタノイル）−１−ピロリジン］−１，２−ペンタンジオン
３ （２Ｓ）−２−（｛１−オキソ−４−フェニル｝−ブチル−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソブチル）ピロリジン
９ ２−フェニル−１−エチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエート
１０ ２−フェニル−１−エチル１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピペリジンカルボチオエート
１１ （３−チオインドリル）メチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエート
１２ ２−フェニル−１−エチル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボチオエート
１４ ２−フェニル−１−エチル１−（２−フェニル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピペリジンカルボチオエート
２８ ２−フェニル−１−エチル（２Ｓ）−１−（１−シクロペンチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボチオエート
２９ ３−フェニル−１−プロピル１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソブチル）−２−ピペリジンカルボチオエート
３０ ３−フェニル−１−エチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエート
３１ ３−（３−ピリジル）−１−エチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエート
３２ ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボチオエート
３３ ４−フェニル−１−ブチル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボチオエート
３４ ４−フェニル−１−ブチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエート
３５ ３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボチオエート
３６ ３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエート
３７ ３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボチオエート
３８ ３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン−カルボチオエート
３９ ４−フェニル−１−ブチル１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルブチル）−２−ピペリジンカルボチオエート
４０ １，５−ジフェニル−３−ペンチル１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピペリジンカルボチオエート
４１ １，５−ジフェニル−３−メルカプトペンチル１−（３−フェニル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピペリジンカルボチオエート
４２ ３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピル１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルフェニル）−ピペリジン−２−カルボチオエート
４３ ３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピル１−（２−フェニル−１，２−ジオキソエチル）−ピペリジン−２−カルボチオエート
４４ ３−（１−ナフチル）−１−プロピル１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−ピペリジン−２−カルボチオエート
４５ ３，３−ジ（パラ−フルオロ）フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン−カルボチオエート
４６ ４，４−ジ（パラ−フルオロフェニル）ブチル１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート
４７ ３−（１−ナフチル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート
４８ ２，２−ジフェニルエチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）テトラヒドロ−１Ｈ−２−ピロリジン−カルボチオエート
４９ ２，２−ジフェニルエチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオエート
５０ ３，３−ジフェニルプロピル１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオエート
５１ ３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジン−カルボチオエート
５２ ３−（２−ナフチル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート
５３ ３−（２−ナフチル）プロピル（２Ｒ、Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオエート
５４ ３−（３−クロロフェニル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート
５５ ３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート
５６ ３−（１−ビフェニル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート
５７ ３−（２−フルオロフェニル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート
５８ ３−（３−フルオロフェニル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート
５９ ４−フェニルブチル１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオエート
６０ ３−フェニルプロピル１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオエート
６１ ３−（２−クロロフェニル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート
６２ ３−（２−クロロフェニル）プロピル１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオエート
６３ ３−（２−フルオロフェニル）プロピル１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオエート
６４ ３−（３−フルオロフェニル）プロピル１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジンカルボチオエート
６５ ３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピロリジンカルボチオエート
６６ （２Ｓ）−２−（｛１−オキソ−４−フェニル｝−ブチル−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）ピロリジン
６７ ２−（｛１−オキソ−４−フェニル｝−ブチル−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソブチル）ピロリジン
６８ ２−（｛１−オキソ−６−フェニル｝−ヘキシル−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）ピペリジン
６９ ２−（｛１−オキソ−［２−｛２’−フェニル｝エチル］−４−フェニル｝−ブチル−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソブチル）ピペリジン
７０ １−｛（２Ｓ）−２−［５，５−ジ（４−フルオロフェニル）ペンタノイル］−２−ピロリジン｝−３，３−ジメチル−１，２−ペンタンジオン
７１ ３，３−ジメチル−１−［２−（４−フェニルペンタノイル）ピペリジノ］−１，２−ペンタンジオン
【００７３】
式ＩＩＩ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＩＩＩ
【化１０】

（式中、
Ａ、ＢおよびＣは、独立にＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨまたはＮＲ_２である；
Ｘは、ＯまたはＳである；
Ｚは、Ｓ、ＣＨ_２、ＣＨＲ_１、ＣＲ_１Ｒ_３である；
Ｒ_１およびＲ_３は、独立にＣ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで、前記アルキルまたはアルケニルは、（Ａｒ_１）_ｎ、（Ａｒ_１）_ｎで置換されたＣ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルで置換されたＣ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、およびＡｒ_２から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている；
ｎは、１または２である；
Ｒ_２は、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ_２−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、またはＡｒ_１のいずれかであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、未置換であるか、またはＣ_１−Ｃ_４直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ_２−Ｃ_４直鎖または分岐鎖アルケニル、および水酸から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかである；そして
Ａｒ_１およびＡｒ_２は、独立に脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで前記環は、未置換であるか、またはハロ、水酸、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されるかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、５−８員であり、そしてここで、複素環式環は、Ｏ、ＮおよびＳから構成される群から独立に選択される１−６異種原子を含む）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【００７４】
式ＩＩＩで表される好ましい化合物は、表Ｂで表される。
【００７５】
【表４】

【００７６】
式ＩＶ
代替的に、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＩＶ
【化１１】

(式中、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立にＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨまたはＮＲ_２である；
Ｘは、ＯまたはＳである；
Ｚは、Ｓ、ＣＨ_２、ＣＨＲ_１、ＣＲ_１Ｒ_３である；
Ｒ_１およびＲ_３は、独立にＣ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで、前記アルキルまたはアルケニルは、（Ａｒ_１）_ｎ、（Ａｒ_１）_ｎで置換されたＣ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルで置換されたＣ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、およびＡｒ_２から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている；
ｎは、１または２である；
Ｒ_２は、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、またはＡｒ_１のいずれかであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、未置換であるか、またはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４直鎖または分岐鎖アルケニル、および水酸から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかである；そして
Ａｒ_１およびＡｒ_２は、独立に脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで前記環は、未置換であるか、またはハロ、水酸、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されるかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、５−８員であり、そしてここで、複素環式環は、Ｏ、ＮおよびＳから構成される群から独立に選択される１−６異種原子を含む）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【００７７】
式ＩＶで表される好ましい化合物は、表Ｃに表される。
【００７８】
【表５】

【００７９】
式Ｖ
非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、さらに、式Ｖ
【化１２】

（式中、
Ｖは、Ｃ、ＮまたはＳである；
ＡおよびＢは、それらが、各々付着される窒素および炭素原子と一緒に、Ｖに加えて、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ、ＮＨおよびＮＲ_４から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含みうる、５−７員飽和または不飽和複素環式環を形成する；
Ｒ_４は、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、またはＡｒ_３のいずれかであり、ここで、前記Ｒ_４は、未置換であるか、またはハロ、ハロアルキル、カルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_４アルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、チオアルキル、アルキルチオ、スルフィジル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アミノカルボキシル、およびＡｒ_４から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかである；
Ａｒ_３およびＡｒ_４は、独立に脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで、複素環式環は、Ｏ、ＮおよびＳから構成される群から独立に選択される１−６異種原子を含む；および
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、上に式Ｉで定義されるとおりである）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【００８０】
ＩＩ．複素環式エステルおよびアミド 式ＶＩ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＶＩ
【化１３】

（式中、
ＡおよびＢは、それらが、各々付着される窒素および炭素原子と一緒に、窒素原子に加えて、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ、ＮＨおよびＮＲ_１から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含みうる、５−７員飽和または不飽和複素環式環を形成する；
Ｘは、ＯまたはＳである；
Ｚは、Ｏ、ＮＨまたはＮＲ_１である；
ＷおよびＹは、独立にＯ、Ｓ、ＣＨ_２またはＨ_２である；
Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、そしてそれは、（Ａｒ_１）_ｎ、（Ａｒ_１）_ｎで置換されたＣ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルで置換されたＣ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、およびＡｒ_２から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている；
ｎは、１または２である；
Ｒ_２は、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、またはＡｒ_１のいずれかであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、未置換であるか、またはＣ_１−Ｃ_４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４直鎖または分岐鎖アルケニル、およびヒドロキシルから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかである；および
Ａｒ_１およびＡｒ_２は、独立に脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで、環は、未置換であるか、またはハロ、水酸、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されるかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、５−８員であり、そしてここで、複素環式環は、Ｏ、ＮおよびＳから構成される群から独立に選択される１−６異種原子を含む）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【００８１】
適切な炭素および複素環式環は、制限なしに、ナフチル、インドリル、フリル、チアゾリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、フルオレニル、およびフェニルが挙げられる。
【００８２】
式ＶＩＩ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＶＩＩ
【化１４】

（式中、
Ａ、ＢおよびＣは、独立にＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨまたはＮＲ_１である；
Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ_２−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルケニルであり、そしてそれは、（Ａｒ_１）_ｎ、および（Ａｒ_１）_ｎで置換されたＣ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている；
ｎは、１または２である；
Ｒ_２は、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、またはＡｒ_１のいずれかである；および
Ａｒ_１は、脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで前記環は、未置換であるか、またはハロ、水酸、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されるかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、５−８員であり、そしてここで、複素環式環は、Ｏ、ＮおよびＳから構成される群から独立に選択される１−６個の異種原子を含む）
で表される化合物または医薬上許容しうる塩、エステル、またはそれの溶媒和物でありうる。
【００８３】
式ＶＩＩで表される化合物の好ましい実施形態では、複素環式エステルまたはアミドは、式
【化１５】

で表される化合物ＧＰＩ１５７２である。
【００８４】
式ＶＩＩの特に好ましい実施形態では、化合物は、
Ａが、ＣＨ_２である；
Ｂが、ＣＨ_２またはＳである；
Ｃが、ＣＨ_２またはＮＨである；
Ｒ_１が、３−フェニルプロリルおよび３−（３−ピリジル）プロピルから構成される群から選択される；および
Ｒ_２が、１，１−ジメチルプロピル、シクロヘキシル、およびｔｅｒｔ−ブチルから構成される群から選択されるものである。
【００８５】
この実施形態の特定の例は、表Ｄに表される。
【００８６】
【表６】

【００８７】
式ＶＩＩＩ
本発明の別の実施形態では、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＶＩＩＩ
【化１６】

（式中、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立にＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨまたはＮＲ_１である；
Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ_２−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルケニルであり、そしてそれは、（Ａｒ_１）_ｎ、および（Ａｒ_１）_ｎで置換されたＣ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている；
ｎは、１または２である；
Ｒ_２は、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、またはＡｒ_１のいずれかである；および
Ａｒ_１は、脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで前記環は、未置換であるか、またはハロ、水酸、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されるかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、５−８員であり、そしてここで、複素環式環は、Ｏ、ＮおよびＳから構成される群から独立に選択される１−６個の異種原子を含む）
で表される化合物または医薬上許容しうる塩、エステル、またはそれの溶媒和物でありうる。
【００８８】
式ＶＩＩＩで表される特に好ましい実施形態では、化合物は、
Ａが、ＣＨ_２である；
Ｂが、ＣＨ_２である；
Ｃが、Ｓ、ＯまたはＮＨである；
Ｄが、ＣＨ_２である；
Ｒ_１が、３−フェニルプロリルおよび（３，４，５−トリメトキシ）フェニルプロピルから構成される群から選択される；および
Ｒ_２が、１，１−ジメチルプロピル、シクロヘキシル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、および３，４，５−トリメトキシフェニルから構成される群から選択されるものである。
【００８９】
この実施形態の特定の例は、表Ｅに表される。
【００９０】
【表７】

【００９１】
式ＩＸ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＩＸ
【化１７】

（式中、
Ｖは、Ｃ、ＮまたはＳである；
ＡおよびＢは、それらが、各々付着されるＶおよび炭素原子と一緒に、Ｖに加えて、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ、ＮＨおよびＮＲから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含みうる、５−７員飽和または不飽和複素環式環を形成する；
Ｒは、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、またはＡｒ_３のいずれかであり、ここで、Ｒは、未置換であるか、またはハロ、ハロアルキル、カルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、チオアルキル、アルキルチオ、スルフィドリル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アミノカルボキシル、およびＡｒ_４から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されるかのいずれかである；
Ａｒ_３およびＡｒ_４は、独立に脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで、個々の環のサイズは、５−８員であり、ここで前記複素環式環は、Ｏ、ＮおよびＳから構成される群から独立に選択される１−６異種原子を含む；および
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、上で式ＶＩに定義されるとおりである）で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【００９２】
ＩＩＩ．複素環式エステル、アミド、チオエステルおよびケトンのＮ−オキシド
式Ｘ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式Ｘ
【化１８】

（式中、
ＡおよびＢは、それらが、各々付着される窒素および炭素原子と一緒に、ＣＨ、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ、ＮＨおよびＮＲ_１から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含む５−７員飽和または不飽和複素環式環を形成する；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_２、またはＨ_２である；
Ｒは、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、またはＡｒ_１であり、そしてそれは、任意により、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、およびＡｒ_２から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている；
Ａｒ_１およびＡｒ_２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基を有する、１−ナフチル、２−ナフチル、１−インドリル、２−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルおよびフェニルから構成される群から独立に選択される；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_１、Ｓ、ＣＨ、ＣＲ_１、またはＣＲ_１Ｒ_３である；
Ｙは、直接結合、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで前記アルキルまたはアルケニルは、任意により、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素およびＡｒから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒは、任意により、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素で置換されており、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_２、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２に置換される；
Ｒ_２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ_１−Ｃ_４架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ａｒ基に融合される；
Ｚは、対応のＮ−オキシドに酸化された芳香族アミンまたは三級アミンである；
上記芳香族アミンは、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、またはイソキノリニルから構成される群から選択され、そしてそれは、未置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかである；
上記三級アミンは、ＮＲ_４Ｒ_５Ｒ_６であり、ここでＲ_４、Ｒ_５、およびＲ_６は、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で任意により置換されているＣ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から独立に選択され、ここで上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒは、任意により、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素で置換されており、ここで、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_１、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２に置換される；
Ａｒは、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、キノリニル、およびイソキノリニルから構成される群から選択される；および
Ｒ_１およびＲ_３は、独立に水素、Ｃ_１−Ｃ_４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、またはＹ−Ｚである）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【００９３】
式ＸＩ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＸＩ
【化１９】

（式中、
Ｅ、Ｆ、ＧおよびＪは、独立にＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨまたはＮＲ_１である；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_２、またはＨ_２である；
Ｒは、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、またはＡｒ_１であり、そしてそれは、任意により、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、およびＡｒ_２から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている；
Ａｒ_１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基を有する、１−ナフチル、２−ナフチル、１−インドリル、２−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルおよびフェニルから構成される群から選択される；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_１、Ｓ、ＣＨ、ＣＲ_１、またはＣＲ_１Ｒ_３である；
Ｙは、直接結合、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで前記アルキルまたはアルケニルは、任意により、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素およびＡｒから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒは、任意により、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素で置換されており、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_２、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２に置換される；
Ｒ_２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ_１−Ｃ_４架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ａｒ基に融合される；
Ｚは、対応のＮ−オキシドに酸化された芳香族アミンまたは三級アミンである；
上記芳香族アミンは、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、およびイソキノリニルであり、そしてそれは、未置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかである；
上記三級アミンは、ＮＲ_４Ｒ_５Ｒ_６であり、ここでＲ_４、Ｒ_５、およびＲ_６は、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキルおよびＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から独立に選択され、ここで上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒは、任意により、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素で置換されており、ここで上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_１、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２に置換される；
Ａｒは、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、キノリニル、およびイソキノリニルから構成される群から選択される；および
Ｒ_１およびＲ_３は、独立に水素、Ｃ_１−Ｃ_４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、またはＹ−Ｚである）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【００９４】
式ＸＩＩ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＸＩＩ
【化２０】

（式中、
Ｅ、Ｆ、およびＧは、独立にＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨまたはＮＲ_１である；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_２、またはＨ_２である；
Ｒは、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、またはＡｒ_１であり、そしてそれは、任意により、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、およびＡｒ_２から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている；
Ａｒ_１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基を有する、１−ナフチル、２−ナフチル、１−インドリル、２−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルおよびフェニルから構成される群から選択される；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_１、Ｓ、ＣＨ、ＣＲ_１、またはＣＲ_１Ｒ_３である；
Ｙは、直接結合、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで前記アルキルまたはアルケニルは、任意により、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素およびＡｒから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒは、任意により、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素で置換されており、ここで上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_２、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２に置換される；
Ｒ_２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ_１−Ｃ_４架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ａｒ基に融合される；
Ｚは、対応のＮ−オキシドに酸化された芳香族アミンまたは三級アミンである；
上記芳香族アミンは、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、またはイソキノリニルであり、そしてそれは、未置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかである；
上記三級アミンは、ＮＲ_４Ｒ_５Ｒ_６であり、ここでＲ_４、Ｒ_５、およびＲ_６は、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキルおよびＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から独立に選択され、ここで上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒは、任意により、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素で置換されており、ここで上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_１、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２に置換される；
Ａｒは、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、キノリニル、およびイソキノリニルから構成される群から選択される；および
Ｒ_１およびＲ_３は、独立に水素、Ｃ_１−Ｃ_４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、またはＹ−Ｚである）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【００９５】
式ＸＩＩＩ
非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＸＩＩＩ
【化２１】

（式中、
ｎは、１、２または３であり、それにより５−７員複素環式環を形成する；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_２、またはＨ_２である；
Ｒは、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、またはＡｒ_１であり、そしてそれは、任意により、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、およびＡｒ_１から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている；
Ａｒ_１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基を有する、１−ナフチル、２−ナフチル、１−インドリル、２−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルおよびフェニルから構成される群から選択される；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_１、Ｓ、ＣＨ、ＣＲ_１、またはＣＲ_１Ｒ_３である；
Ｙは、直接結合、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで前記アルキルまたはアルケニルは、任意により、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素およびＡｒから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒは、任意により、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素で置換されており、ここで上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_２、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２に置換される；
Ｒ_２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ_１−Ｃ_４架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ａｒ基に融合される；
Ｚは、対応のＮ−オキシドに酸化された芳香族アミンまたは三級アミンである；
上記芳香族アミンは、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、またはイソキノリニルであり、そしてそれは、未置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかである；
上記三級アミンは、ＮＲ_４Ｒ_５Ｒ_６であり、ここでＲ_４、Ｒ_５、およびＲ_６は、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキルおよびＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から独立に選択され、ここで上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒは、任意により、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素で置換されており、ここで上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_１、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２に置換される；
Ａｒは、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、キノリニル、およびイソキノリニルから構成される群から選択される；および
Ｒ_１およびＲ_３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、またはＹ−Ｚである）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【００９６】
ＷがＯであるときの式ＸＩＩＩで表される化合物の例は、表ＶＩに表される。
【００９７】
【表８】

【００９８】
式ＸＩＩＩで表される好ましい化合物は、
３−（２−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，１−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，Ｎ−オキシド；
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，１−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，Ｎ−オキシド；
３−（４−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，１−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，Ｎ−オキシド；
３−（２−キノリル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，１−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，Ｎ−オキシド；
３−（３−キノリル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，１−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，Ｎ−オキシド；
３−（４−キノリル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，１−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，Ｎ−オキシド；
および
医薬上許容しうる塩、エステル、およびそれの溶媒和物
から構成される群から選択されうる。
【００９９】
式ＸＩＶ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＸＩＶ
【化２２】

（式中、
Ｖは、Ｃ、Ｎ、またはＳである；
ＡおよびＢは、それらが、各々付着されるＶおよび炭素原子と一緒に、Ｖに加えて、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ、ＮＨおよびＮＲ_７から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含みうる５−７員飽和または不飽和複素環式環を形成する；
Ｒ_７は、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、またはＡｒ_３のいずれかであり、ここで、Ｒ_７は、未置換であるか、またはハロ、ハロアルキル、カルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、チオアルキル、アルキルチオ、スルフィドリル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アミノカルボキシル、およびＡｒ_４から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されるかのいずれかである；
Ａｒ_３およびＡｒ_４は、独立に脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで、個々の環のサイズは、５−８員であり、ここで前記複素環式環は、Ｏ、ＮおよびＳから構成される群から独立に選択される１−６異種原子を含む；および
Ｒ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、上で式Ｘに定義されるとおりである）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【０１００】
ＩＶ．複素環式チオエステルのＮ−結合尿素およびカルバメート
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＸＶ
【化２３】

（式中、
ＡおよびＢは、それらが、各々付着される窒素および炭素原子と一緒に、窒素原子に加えて、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ、ＮＨおよびＮＲ_３から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の別の異種原子を含みうる５−７員飽和または不飽和複素環式環を形成する；
Ｘは、ＯまたはＳのいずれかである；
Ｙは、直接結合、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２に置換される；
Ｒ_３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ_１−Ｃ_４架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ａｒ基に融合される；
Ａｒは、脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで、環は、未置換であるか、またはアルキルアミノ、アミド、アミノ、アミノアルキル、アゾ、ベンジルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_１−Ｃ_９アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_９アルケニルオキシ、Ｃ_２−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、カルボニル、カルボキシ、シアノ、ジアゾ、エステル、ホルムアニリド、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、イミノ、イソシアノ、イソニトリロ、ニトリロ、ニトロ、ニトロソ、フェノキシ、スルフィドリル、スルホニルスルホキシ、チオ、チオアルキル、チオカルボニル、チオシアノ、チオエステル、チオホルムアミド、トリフルオロメチル、および脂肪族および芳香族構造を含めたカルボン酸および複素環部分から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、５−８員であり、そしてここで、複素環式環は、Ｏ、ＮおよびＳから構成される群から独立に選択される１−６異種原子を含み、そしてここで上記芳香族または三級アルキルアミンは、任意により、対応のＮ−オキシドに酸化される；
Ｚは、直接結合、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２に置換される；
ＣおよびＤは、独立に水素、Ａｒ、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで、上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、任意により、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、またはスルホニルで置換され、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２に置換される；
Ｗは、ＯまたはＳである；および
Ｕは、ＯまたはＮであるが、ただし、ＵがＯである場合、それゆえＲ_１は、不対の電子であり、かつＲ_２は、Ａｒ、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択され、ここで、上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、ＡｒおよびＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される；および
ＵがＮである場合、それゆえＲ_１およびＲ_２は、水素、Ａｒ、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から独立に選択され、ここで上記アルキルまたはアルケニルは、ＡｒおよびＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されるか、またはＲ_１およびＲ_２は、一緒になって、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、およびピペラジンから構成される群から選択される複素環式５または６員環を形成する）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【０１０１】
有用な炭素および複素環式環としては、制限なしに、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。
【０１０２】
式ＸＶの好ましい実施形態では、Ａｒは、フェニル、ベンジル、ナフチル、インドリル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、フルオレニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルから構成される群から選択される。
【０１０３】
式ＸＶＩ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＸＶＩ
【化２４】

（式中、
Ｅ、Ｆ、ＧおよびＪは、独立にＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨまたはＮＲ_３である；
Ｘは、ＯまたはＳのいずれかである；
Ｙは、直接結合、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２に置換される；
Ｒ_３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ_１−Ｃ_４架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ａｒ基に融合される；
Ａｒは、脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで、環は、未置換であるか、またはアルキルアミノ、アミド、アミノ、アミノアルキル、アゾ、ベンジルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_１−Ｃ_９アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_９アルケニルオキシ、Ｃ_２−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、カルボニル、カルボキシ、シアノ、ジアゾ、エステル、ホルムアニリド、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、イミノ、イソシアノ、イソニトリロ、ニトリロ、ニトロ、ニトロソ、フェノキシ、スルフィドリル、スルホニルスルホキシ、チオ、チオアルキル、チオカルボニル、チオシアノ、チオエステル、チオホルムアミド、トリフルオロメチル、および脂肪族および芳香族構造を含めたカルボン酸および複素環部分から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、５−８員であり、そしてここで、複素環式環は、Ｏ、ＮおよびＳから構成される群から独立に選択される１−６個の異種原子を含み、そしてここで上記芳香族または三級アルキルアミンは、任意により、対応のＮ−オキシドに酸化される；
Ｚは、直接結合、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２に置換される；
ＣおよびＤは、独立に水素、Ａｒ、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで、上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、任意により、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、またはスルホニルで置換され、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２に置換される；
Ｗは、ＯまたはＳである；および
Ｕは、ＯまたはＮのいずれかであるが、ただし、ＵがＯである場合、それゆえＲ_１は、不対の電子であり、かつＲ_２は、Ａｒ、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択され、ここで、上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、ＡｒおよびＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される；および
ＵがＮである場合、それゆえＲ_１およびＲ_２は、水素、Ａｒ、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から独立に選択され、ここで上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、ＡｒおよびＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されるか、またはＲ_１およびＲ_２は、一緒になって、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、およびピペラジンから構成される群から選択される複素環式５または６員環を形成する）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【０１０４】
有用な炭素および複素環式環としては、制限なしに、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。
【０１０５】
式ＸＶＩの好ましい実施形態では、Ａｒは、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルから構成される群から選択される。
【０１０６】
式ＸＶＩＩ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＸＶＩＩ
【化２５】

（式中、
Ｅ、Ｆ、およびＧは、独立にＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨおよびＮＲ_３である；
Ｘは、ＯまたはＳのいずれかである；
Ｙは、直接結合、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２に置換される；
Ｒ_３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ_１−Ｃ_４架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ａｒ基に融合される；
Ａｒは、脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで、環は、未置換であるか、またはアルキルアミノ、アミド、アミノ、アミノアルキル、アゾ、ベンジルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_１−Ｃ_９アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_９アルケニルオキシ、Ｃ_２−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、カルボニル、カルボキシ、シアノ、ジアゾ、エステル、ホルムアニリド、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、イミノ、イソシアノ、イソニトリロ、ニトリロ、ニトロ、ニトロソ、フェノキシ、スルフィドリル、スルホニルスルホキシ、チオ、チオアルキル、チオカルボニル、チオシアノ、チオエステル、チオホルムアミド、トリフルオロメチル、および脂肪族および芳香族構造を含めたカルボン酸および複素環部分から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、５−８員であり、そしてここで、複素環式環は、Ｏ、ＮおよびＳから構成される群から独立に選択される１−６個の異種原子を含み、そしてここで上記芳香族または三級アルキルアミンは、任意により、対応のＮ−オキシドに酸化される；
Ｚは、直接結合、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２に置換される；
ＣおよびＤは、独立に水素、Ａｒ、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで、上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、任意により、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、またはスルホニルで置換され、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２に置換される；
Ｗは、ＯまたはＳである；および
Ｕは、ＯまたはＮのいずれかであるが、ただし、ＵがＯである場合、それゆえＲ_１は、不対の電子であり、かつＲ_２は、Ａｒ、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択され、ここで、上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、ＡｒおよびＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される；および
ＵがＮである場合、それゆえＲ_１およびＲ_２は、水素、Ａｒ、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から独立に選択され、ここで上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、ＡｒおよびＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されるか、またはＲ_１およびＲ_２は、一緒になって、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、およびピペラジンから構成される群から選択される複素環式５または６員環を形成する）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【０１０７】
有用な炭素および複素環式環としては、制限なしに、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。
【０１０８】
式ＸＶＩＩの好ましい実施形態では、Ａｒは、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルから構成される群から選択される。
【０１０９】
式ＸＶＩＩＩ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＸＶＩＩＩ
【化２６】

（式中、
ｎは、１、２または３である；
Ｘは、ＯまたはＳのいずれかである；
Ｙは、直接結合、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２に置換される；
Ｒ_３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ_１−Ｃ_４架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ａｒ基に融合される；
Ａｒは、脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで、環は、未置換であるか、またはアルキルアミノ、アミド、アミノ、アミノアルキル、アゾ、ベンジルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_１−Ｃ_９アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_９アルケニルオキシ、Ｃ_２−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、カルボニル、カルボキシ、シアノ、ジアゾ、エステル、ホルムアニリド、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、イミノ、イソシアノ、イソニトリロ、ニトリロ、ニトロ、ニトロソ、フェノキシ、スルフィドリル、スルホニルスルホキシ、チオ、チオアルキル、チオカルボニル、チオシアノ、チオエステル、チオホルムアミド、トリフルオロメチル、および脂肪族および芳香族構造を含めたカルボン酸および複素環部分から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、５−８員であり、そしてここで、複素環式環は、Ｏ、ＮおよびＳから構成される群から独立に選択される１−６個の異種原子を含み、そしてここで上記芳香族または三級アルキルアミンは、任意により、対応のＮ−オキシドに酸化される；
Ｚは、直接結合、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２に置換される；
ＣおよびＤは、独立に水素、Ａｒ、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで、上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、任意により、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、またはスルホニルで置換され、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２に置換される；
Ｗは、ＯまたはＳである；および
Ｕは、ＯまたはＮのいずれかであるが、ただし、ＵがＯである場合、それゆえＲ_１は、不対の電子であり、かつＲ_２は、Ａｒ、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択され、ここで、上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、ＡｒおよびＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される；および
ＵがＮである場合、それゆえＲ_１およびＲ_２は、水素、Ａｒ、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から独立に選択され、ここで上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、ＡｒおよびＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されるか、またはＲ_１およびＲ_２は、一緒になって、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、およびピペラジンから構成される群から選択される複素環式５または６員環を形成する）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【０１１０】
有用な炭素および複素環式環としては、制限なしに、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。
【０１１１】
式ＸＶＩＩＩの好ましい実施形態では、Ａｒは、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルから構成される群から選択される。
【０１１２】
式ＸＶＩＩＩの例示の化合物は、表ＶＩＩに表される。
【０１１３】
表ＶＩＩ
【表９】

【０１１４】
式ＸＶＩＩＩで表される最も好ましい化合物は、
３−（３−ピリジル）−１−プロピル−２Ｓ−１−［（２−メチルブチル）カルバモイル］ピロリジン−２−カルボキシレート；
３−（３−ピリジル）−１−プロピル−２Ｓ−１−［（１，１−ジメチルプロピル）カルバモイル］ピロリジン−２−カルボキシレート；
３−（３−ピリジル）−１−プロピル−２Ｓ−１−［（シクロヘキシル）チオカルバモイル］ピロリジン−２−カルボキシレート；および
それらの医薬上許容しうる塩、エステル、および溶媒和物から構成される群から選択される。
【０１１５】
式ＸＩＸ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＸＩＸ
【化２７】

（式中、
Ｖは、Ｃ、ＮまたはＳである；
Ｙは、直接結合、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２に置換される；
Ｒ_３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ_１−Ｃ_４架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ａｒ基に融合される；
Ａｒは、脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで、環は、未置換であるか、または１つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、５−８員であり、ここで、複素環式環は、Ｏ、ＮおよびＳから構成される群から独立に選択される１−６個の異種原子を含み、そしてここで上記芳香族または三級アルキルアミンは、任意により、対応のＮ−オキシドに酸化される；
Ｚは、直接結合、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２に置換される；
ＣおよびＤは、独立に水素、Ａｒ、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで、上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、任意により、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、またはスルホニルで置換され、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２に置換される；および
Ａ、Ｂ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｕ、ＷおよびＸは、そうでなければ式ＸＶで定義されるとおりである）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【０１１６】
Ｖ．複素環式チオエステルのＮ−結合スルホナミド
式ＸＸ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＸＸ
【化２８】

（式中、
ＡおよびＢは、それらが、各々付着される窒素および炭素原子と一緒に、窒素原子に加えて、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ、ＮＨおよびＮＲ_２から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含みうる５−７員飽和または不飽和複素環式環を形成する；
Ｘは、ＯまたはＳのいずれかである；
Ｙは、直接結合、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２に置換される；
Ｒ_２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ_１−Ｃ_４架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ａｒ基に融合される；
Ａｒは、脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで、環は、未置換であるか、または１つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、５−８員であり、ここで、複素環式環は、Ｏ、ＮおよびＳから構成される群から独立に選択される１−６個の異種原子を含み、ここで上記芳香族または三級アルキルアミンは、任意により、対応のＮ−オキシドに酸化される；
Ｚは、直接結合、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_２、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２に置換される；
ＣおよびＤは、独立に水素、Ａｒ、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで、上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、任意により、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、またはスルホニルで置換され、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２に置換される；および
Ｒ_１は、Ａｒ、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択され、ここで上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、Ａｒ、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、アミノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、カルボニル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、およびスルホニルから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換され、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_３、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２に置換される）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【０１１７】
有用な炭素および複素環式環としては、制限なしに、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。
【０１１８】
式ＸＸの好ましい実施形態では、Ａｒは、フェニル、ベンジル、ナフチル、インドリル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、フルオレニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルから構成される群から選択される。
【０１１９】
式ＸＸの別の好ましい実施形態では、ＡおよびＢは、それらが、各々付着される窒素および炭素原子と一緒に、６員飽和または不飽和複素環式環を形成する；かつＲ_２は、Ｃ_４−Ｃ_７分岐鎖アルキル、Ｃ_４−Ｃ_７シクロアルキル、フェニル、または３，４，５−トリメトキシフェニルである。
【０１２０】
式ＸＸで表される最も好ましい化合物は、
３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプチル（２Ｓ）−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシレート；
３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプチル（２Ｓ）−Ｎ−（α−トルエンスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシレート；
３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプチル（２Ｓ）−Ｎ−（α−トルエンスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシレート；
１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプチルＮ−（パラ−トルエンスルホニル）ピペコレート；および
それらの医薬上許容しうる塩、エステル、および溶媒和物から構成される群から選択される。
【０１２１】
式ＸＸＩ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＸＸＩ
【化２９】

（式中、
Ｅ、Ｆ、ＧおよびＪは、独立にＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨまたはＮＲ_２である；
Ｘは、ＯまたはＳのいずれかである；
Ｙは、直接結合、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２に置換される；
Ｒ_２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ_１−Ｃ_４架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ａｒ基に融合される；
Ｚは、直接結合、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_２、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２に置換される；
Ａｒは、脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで、環は、未置換であるか、または１つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、５−８員であり、ここで、複素環式環は、Ｏ、ＮおよびＳから構成される群から独立に選択される１−６個の異種原子を含み、ここで上記芳香族または三級アルキルアミンは、任意により、対応のＮ−オキシドに酸化される；
ＣおよびＤは、独立に水素、Ａｒ、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで、上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、任意により、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、またはスルホニルで置換され、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２に置換される；および
Ｒ_１は、Ａｒ、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択され、ここで上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、Ａｒ、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、アミノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、カルボニル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、およびスルホニルから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換され、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_３、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２に置換される）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【０１２２】
有用な炭素および複素環式環としては、制限なしに、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。
【０１２３】
式ＸＸＩの好ましい実施形態では、Ａｒは、フェニル、ベンジル、ナフチル、インドリル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、フルオレニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルから構成される群から選択される。
【０１２４】
式ＸＸＩＩ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＸＸＩＩ
【化３０】

（式中、
Ｅ、Ｆ、およびＧは、独立にＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨまたはＮＲ_２である；
Ｘは、ＯまたはＳのいずれかである；
Ｙは、直接結合、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_２、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２に置換される；
Ｒ_２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ_１−Ｃ_４架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ａｒ基に融合される；
Ａｒは、脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで、環は、未置換であるか、または１つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、５−８員であり、ここで、複素環式環は、Ｏ、ＮおよびＳから構成される群から独立に選択される１−６個の異種原子を含み、ここで上記芳香族または三級アルキルアミンは、任意により、対応のＮ−オキシドに酸化される；
Ｚは、直接結合、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_２、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２に置換される；
Ｒ_２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ_１−Ｃ_４架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ａｒ基に融合される；
ＣおよびＤは、独立に水素、Ａｒ、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで、上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、任意により、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、またはヒドロキシで置換され、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_２、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２に置換される；および
Ｒ_１は、Ａｒ、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択され、ここで上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、Ａｒ、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、アミノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、カルボニル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、およびスルホニルから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換され、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_３、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２に置換される）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【０１２５】
有用な炭素および複素環式環としては、制限なしに、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。
【０１２６】
式ＸＸＩＩの好ましい実施形態では、Ａｒは、フェニル、ベンジル、ナフチル、インドリル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、フルオレニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルから構成される群から選択される。
【０１２７】
式ＸＸＩＩＩ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＸＸＩＩＩ
【化３１】

（式中、
ｎは、１、２または３である；
Ｘは、ＯまたはＳのいずれかである；
Ｙは、直接結合、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_２、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２に置換される；
Ｒ_２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ_１−Ｃ_４架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ａｒ基に融合される；
Ｚは、直接結合、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_２、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２に置換される；
Ｒ_２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_４直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびＣ_１−Ｃ_４架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ａｒ基に融合される；
Ａｒは、脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで、環は、未置換であるか、または１つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、５−８員であり、ここで、複素環式環は、Ｏ、ＮおよびＳから構成される群から独立に選択される１−６個の異種原子を含み、ここで上記芳香族または三級アルキルアミンは、任意により、対応のＮ−オキシドに酸化される；
ＣおよびＤは、独立に水素、Ａｒ、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで、上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびＡｒから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、任意により、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、またはヒドロキシで置換され、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_２、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２に置換される；および
Ｒ_１は、Ａｒ、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択され、ここで上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、Ａｒ、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、アミノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、カルボニル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、およびスルホニルから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換され、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_３、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２に置換される）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【０１２８】
有用な炭素および複素環式環としては、制限なしに、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。
【０１２９】
式ＸＸＩＩＩの好ましい実施形態では、Ａｒは、フェニル、ベンジル、ナフチル、インドリル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、フルオレニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルから構成される群から選択される。
【０１３０】
式ＸＸＩＩＩの例示の化合物は、表ＶＩＩＩに表される。
【０１３１】
【表１０】

【０１３２】
式ＸＸＩＩＩの最も好ましい化合物は、
３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプチル（２Ｓ）−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシレート；
３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプチル（２Ｓ）−Ｎ−（α−トルエンスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシレート；
３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプチル（２Ｓ）−Ｎ−（α−トルエンスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシレート；
１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプチルＮ−（パラ−トルエンスルホニル）ピペコレート；および
それらの医薬上許容しうる塩、エステル、および溶媒和物から構成される群から選択される。
【０１３３】
式ＸＸＩＶ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＸＸＩＶ
【化３２】

（式中、
Ｖは、Ｃ、ＮまたはＳである；
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ_１、Ｘ、ＹおよびＺは、上記式ＸＸに定義されるとおりである）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【０１３４】
ＶＩ．ピロリジン誘導体
式ＸＸＶ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＸＸＶ
【化３３】

（式中、
Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニルまたはＡｒ_１であり、ここでＲ_１は、未置換であるか、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、ヒドロキシおよびＡｒ_２から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される；
Ａｒ_１およびＡｒ_２は、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インドリル、３−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルおよびフェニルから構成される群から独立に選択され、ここで上記Ａｒ_１は、未置換であるか、または水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_２またはＨ_２である；
Ｙは、直接結合、Ｏ、またはＮＲ_２であり、ここでＲ_２は、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルである；および
Ｚは、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記Ｚは、Ａｒ_１、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、およびＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルで置換されるＣ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている；またはＺは、断片
【化３４】

（式中、
Ｒ_３は、未置換であるか、またはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたはＡｒ_１で置換されるＣ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキルである；
Ｘ_２は、ＯまたはＮＲ_５であり、ここでＲ_５は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択される；および
Ｒ_４は、フェニル、ベンジル、Ｃ_１−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルケニル、フェニルで置換されたＣ_１−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルキル、およびフェニルで置換されたＣ_２−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択される）
である）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【０１３５】
式ＸＸＶで表される好ましい実施形態では、ＺおよびＲ_１は、親油性である。
【０１３６】
式ＸＸＶで表されるさらに好ましい実施形態では、化合物が、
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−フェニル−１−プロピル−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロピル−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−（４，５−ジクロロフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−（４，５−ジクロロフェニル）−１−プロピル−（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−（４，５−ジクロロフェニル）−１−プロプ−２（Ｅ）−エニル−（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２ピロリジンカルバオキシレート
３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−シクロヘキシル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−シクロヘキシル−１−プロピル−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
（１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
（１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−フェニル−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
（１Ｒ）−１−（４，５−ジクロロフェニル）−３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−シクロヘキシル）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−４−シクロヘキシル）ブチル−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−［２−フラニル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−［２−チエニル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−［２−チアゾリル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−フェニル）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート；
１，７−ジフェニル−４−ヘプチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソ−４−ヒドロキシブチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン］−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル；
１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン］−Ｌ−ロイシンエチルエステル；
１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン］−Ｌ−フェニルグリシンエチルエステル；
１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン］−Ｌ−フェニルアラニンフェニルエステル；
１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン］−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル；
１−［１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン］−Ｌ−イソロイシンエチルエステル；および
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物から構成される群から選択される。
【０１３７】
式ＸＸＶＩ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＸＸＶＩ
【化３５】

（式中、
Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニルまたはＡｒ_１であり、ここでＲ_１は、未置換であるか、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、ヒドロキシおよびＡｒ_２から構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される；
Ａｒ_１およびＡｒ_２は、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インドリル、３−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルおよびフェニルから構成される群から独立に選択され、ここで上記Ａｒ_１は、未置換であるか、または水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される；
Ｚは、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記Ｚは、Ａｒ_１、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、およびＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルで置換されるＣ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている；またはＺは、断片
【化３６】

（式中、
Ｒ_３は、未置換であるか、またはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたはＡｒ_１で置換されるＣ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキルである；
Ｘ_２は、ＯまたはＮＲ_５であり、ここでＲ_５は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択される；および
Ｒ_４は、フェニル、ベンジル、Ｃ_１−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルケニル、フェニルで置換されたＣ_１−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルキル、およびフェニルで置換されたＣ_２−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択される）
である）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【０１３８】
式ＸＸＶＩで表される好ましい実施形態では、Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、２−シクロヘキシル、４−シクロヘキシル、２−フラニル、２−チエニル、２−チアゾリル、および４−ヒドロキシブチルから構成される群から選択される。
【０１３９】
式ＸＸＶＩで表される好ましい実施形態では、ＺおよびＲ_１は、親油性である。
【０１４０】
式ＸＸＶＩＩ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＸＸＶＩＩ
【化３７】

（式中、
Ｚ’は、断片
【化３８】

（式中、
Ｒ_３は、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキルまたは未置換Ａｒ_１であり、ここで上記アルキルは、未置換であるか、またはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたはＡｒ_１で置換される；
Ｘ_２は、ＯまたはＮＲ_５であり、ここでＲ_５は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択される；
Ｒ_４は、フェニル、ベンジル、Ｃ_１−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルケニル、フェニルで置換されたＣ_１−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルキル、およびフェニルで置換されたＣ_２−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択される；および
Ａｒ_１は、式ＸＸＶＩで定義されるとおりである）
である）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【０１４１】
式ＸＸＶＩＩで表される好ましい実施形態では、Ｚ’は、親油性である。
【０１４２】
式ＸＸＶＩＩＩ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＸＸＶＩＩＩ
【化３９】

（式中、
Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたはＡｒ_１であり、ここで上記アルキルまたはアルケニルは、未置換であるか、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたはＡｒ_２で置換される；
Ａｒ_１およびＡｒ_２は、２−フリル、２−チエニル、およびフェニルから構成される群から独立に選択される；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_２またはＨ_２である；
Ｙは、酸素である；
Ｚは、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記Ｚは、２−フリル、２−チエニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ピリジル、およびフェニルから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換され、各々は、水素およびＣ_１−Ｃ_４アルコキシから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基を有する）
で表される化合物でありうる。
【０１４３】
式ＸＸＶＩＩＩで表される好ましい実施形態では、ＺおよびＲ_１は、親油性である。
【０１４４】
式ＸＸＶＩＩＩで表される別の好ましい実施形態では、化合物が、
３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロピル−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−エチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−（２−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−（４−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−Ｎ−（［２−エチニル］グリオキシル）ピロリジンカルボキシレート；
３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソブチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−シクロヘキシルグリオキシル−２−ピロリジンカルボキシレート；
３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−チエニル）グリオキシル−２−ピロリジンカルボキシレート；および
医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物から構成される群から選択される。
【０１４５】
式ＸＸＶＩＩＩで表されるさらに好ましい実施形態では、化合物が、
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−（２−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；および
医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物から構成される群から選択される。
【０１４６】
式ＸＸＶＩＩＩで表される最も好ましい実施形態では、化合物は、３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、および医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物である。
【０１４７】
式ＸＸＩＸ
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドは、式ＸＸＩＸ
【化４０】

（式中、
未置換であるか、または１つまたはそれ以上の置換基で置換され、ここで個々の環のサイズは、５−８員であり、ここで上記複素環式環は、Ｏ、ＮおよびＳから構成される群から独立に選択される１−６個の異種原子を含む；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_２またはＨ_２である；
Ｙは、直接結合、ＯまたはＮＲ_２であり、Ｒ_２は、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルである；および
Ｚは、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記Ｚは、Ａｒ_１、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、およびＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルで置換されたＣ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている；
またはＺは、断片
【化４１】

（式中、
Ｒ_３は、未置換であるか、またはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたはＡｒ_１で置換されているＣ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキルである；
Ｘ_２は、ＯまたはＮＲ_５であり、ここでＲ_５は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択される；および
Ｒ_４は、フェニル、ベンジル、Ｃ_１−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルケニル、フェニルで置換されたＣ_１−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルキル、およびフェニルで置換されたＣ_２−Ｃ_５直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択される）
である）
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【０１４８】
式Ｉ−ＸＸＩＸで表される化合物の全ては、不斉中心を保持し、そしてそれゆえ、立体異性体の混合物として、または個々のＲ−およびＳ−立体異性体として生成することができる。個々の立体異性体は、光に活性な出発物質を使用することによって、合成のいくつかの適切な段階で中間体のラセミまたは非ラセミ混合物を解離することによって、または式Ｉ−ＸＸＩＸで表される化合物を解離することによって得ることができる。式Ｉ−ＸＸＩＸで表される化合物は、個々の立体異性体、並びに立体異性体の混合物（ラセミおよび非ラセミ）を包含することが分かる。好ましくは、Ｓ−立体異性体は、本発明の医薬組成物および方法に使用される。
【０１４９】
非免疫抑制性ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドの合成
式ＸＶからＸＩＸの化合物は、以下に描かれる一般的合成経路を利用して、有機化学の標準技術によって容易に製造しうる。模式図Ｉによって記述されるとおり、アミノ酸窒素上で適切な保護基Ｐによって保護される環状アミノ酸１を、チオールＲＳＨと反応させて、チオエステル２を生成しうる。保護基を除去した後、遊離アミン３を、種々のイソシアネートまたはイソチオシアネートと反応させて、それぞれ最終尿素またはチオウレアを供しうる。
【０１５０】
【化４２】

【０１５１】
イソシアネート（Ｒ’ＮＣＯ）またはイソチオシアネート（Ｒ’ＮＣＳ）４は、模式図ＩＩに描かれるとおりホスゲンまたはチオホスゲンと反応させることによって、対応の容易に入手しうるアミンから都合よく製造されうる。
【０１５２】
【化４３】

【０１５３】
チオールＲ−ＳＨは、模式図ＩＩＩに描かれるとおり、ハロゲンを硫黄に２段階で置換することを介して、対応の容易に入手しうるアルコールまたはハライドから都合よく製造されうる。ハライドは、チオウレア、および加水分解された対応のアルキルチオウロニウム塩と反応させて、チオールＲＳＨを供しうる。アルコールは、出発物質として使用される場合、それらは、最初に、標準法によって対応のハライドに変換しうる。
【０１５４】
【化４４】

【０１５５】
式ＸＸからＸＸＩＶの化合物は、以下に描かれる一般的合成経路を利用して、有機化学の標準技術によって容易に製造しうる。模式図ＩＶによって記述されるとおり、アミノ酸窒素上で適切な保護基Ｐによって保護される環状アミノ酸１を、チオールＲＳＨと反応させて、チオエステル２を生成しうる。保護基を除去した後、遊離アミン３を、種々のスルホニルクロリド４と反応させて、良好から優れた収量で最終生成物５を供しうる。
【０１５６】
【化４５】

【０１５７】
チオールＲ−ＳＨは、模式図Ｖに描かれるとおり、ハロゲンを硫黄に２段階で置換することを介して、対応の容易に入手しうるアルコールまたはハライドから都合よく製造されうる。ハライドは、チオウレア、および加水分解された対応のアルキルチオウロニウム塩と反応させて、チオールＲＳＨを供しうる。アルコールは、出発物質として使用される場合、それらは、最初に、標準法によって対応のハライドに変換しうる。
【０１５８】
【化４６】

【０１５９】
式ＸＸＶからＸＸＩＸの化合物は、確立した化学的形質転換を利用する様々の合成配列によって製造しうる。本発明の化合物に対する一般的経路は、模式図ＶＩに記述される。Ｎ−グリオキシプロリン誘導体は、模式図ＶＩに示されるとおり、Ｌ−プロリンメチルエステルをメチルオキサリルクロリドと反応させることによって製造しうる。生じたオキサメートは、種々の求核基と反応させて、中間体化合物を得ることができる。その後、これらの中間体は、種々のアルコール、アミドまたは保護アミノ酸残渣と反応させて、本発明のプロピルエステルおよびアミドを得る。
【０１６０】
【化４７】

【０１６１】
置換アルコールは、有機合成の当業者に知られる多数の方法によって製造しうる。模式図ＶＩＩに記述されるとおり、アルキルまたはアリールアルデヒドを、メチル（トリフェニル−ホスホラニリデン）アセテートと反応させることによって、フェニルプロパノールに均質化させて、種々のトランス−シンナメートを供することができる。これらの後者は、過剰の水素化アルミニウムリチウムと反応させるか、または続いて、触媒水素化による二重結合の還元、および適切な還元剤による飽和エステルの還元によって飽和アルコールに還元されうる。代替的に、トランス−シンナメートは、水素化ジイソブチルアルミニウムを使用することによって（Ｅ）−アリル性アルコールに還元されうる。
【０１６２】
【化４８】

【０１６３】
長鎖アルコールは、無水安息香酸およびそれより大きな無水物の均質化によって製造しうる。代替的に、これらの無水物は、対応のフェニル酢酸およびより大きな酸、およびフェネチルおよびより大きなアルコールの変換によって製造しうる。
【０１６４】
ＦＫＢＰ１２への親和性
本発明の方法に使用される化合物および医薬組成物は、ＦＫ５０６結合タンパク質、特にＦＫＢＰ１２に親和性を示す。ＦＫＢＰのプロリルペプチジルシス−トランス異性体活性の阻害は、この親和性の指標として測定されうる。
【０１６５】
Ｋ _ｉ 試験方法
本発明の方法に使用される化合物および医薬組成物のペプチジル−プロリルイソメラーゼ（ロタマーゼ）活性の阻害は、文献（Ｈａｒｄｉｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、３４１巻：７５８−７６０頁（１９８９年）；Ｈｏｌｔら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１５巻：９９２３−９９３８頁）に記述される公知方法によって評価できる。これらの値は、見かけのＫ_ｉとして得られる。
【０１６６】
モデル基質Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリド中のアラニン−プロリン結合のシス−トランス異性化を、キモトリプシン結合アッセイで、分光光度計で監視し、それは、基質のトランス形態からパラ−ニトロアニリドを放出する。別の異なる濃度の阻害剤によって引き起こされるこの反応の阻害を測定し、そしてデータを、阻害剤濃度の機能として第一の桁の速度定数での変化として分析して、見かけのＫ_ｉ値を得る。
【０１６７】
プラスチック製キュベットに、９５０ｍＬの氷冷アッセイ用緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８、１００ｍＭ ＮａＣｌ）、１０ｍＬのＦＫＢＰ（１０ｍＭトリス−Ｃｌ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭジチオスレイトール中２．５ｍＭ）、２５ｍＬのキモトリプシン（１ｍＭ ＨＣｌ中５０ｍｇ／ｍｌ）およびジメチルスルホキシド中様々な濃度での１０ｍＬの試験化合物を添加する。５ｍＬの基質（スクシニル−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−パラ−ニトロアニリド、トリフルオロエタノール中の２．３５ｍＭ ＬｉＣｌ中５ｍｇ／ｍＬ）を添加することによって、反応を開始させる。
【０１６８】
時間に対する３９０ｎｍでの吸光度を、分光光度計を用いて９０秒間監視し、そして速度定数を、時間データファイルに対する吸光度から測定する。
【０１６９】
【表１１】

【表１２】

【表１３】

【表１４】

【表１５】

【０１７０】
化合物の相対的効力を、以下の等級によって等級付けする。＋＋＋＋は、Ｋ_ｉあるいはＥＤ５０＜１ｎＭを示す；＋＋＋は、Ｋ_ｉあるいは１−５０ｎＭのＥＤ５０を示す；＋＋は、Ｋ_ｉあるいは５１−２００ｎＭのＥＤ５０を示す；＋は、Ｋ_ｉあるいは２０１−５００ｎＭのＥＤ５０を示す。
【０１７１】
【表１６】

【０１７２】
化合物の相対的効力を、以下の等級によって等級付けする。＋＋＋＋は、Ｋ_ｉあるいはＥＤ５０＜１ｎＭを示す；＋＋＋は、Ｋ_ｉあるいは１−５０ｎＭのＥＤ５０を示す；＋＋は、Ｋ_ｉあるいは５１−２００ｎＭのＥＤ５０を示す；＋は、Ｋ_ｉあるいは２０１−５００ｎＭのＥＤ５０を示す。
【０１７３】
【表１７】

【表１８】

【０１７４】
（投与の経路）
視覚消失を有効に治療するか、または視覚再生を促進するために、本発明の方法に使用される化合物および医薬組成物は、標的とされる領域を容易に影響を及ぼすに違いない。
【０１７５】
製薬業界で知られる投与の他の経路は、本発明にも意図される。
【０１７６】
（投与）
約０．１ｍｇから約１０，０００ｍｇの桁の有効成分化合物での投与レベルが、上記症状を治療する上で有用であり、好ましいレベルは、約０．１ｍｇから約１，０００ｍｇである。任意の特定患者についての特定の用量レベルは、使用される特定化合物の活性；患者の年齢、体重、全般的健康、性別および食事；投与の回数；排出の速度；薬剤の組合せ；治療されるべき特定疾患の重篤度；および投与の形態を含めた多様な因子によって変化する。一般に、ｉｎ ｖｉｔｒｏ投与−影響の結果は、患者投与のための適切な用量で有用な指針を提供する。動物モデルでの研究も助けになる。適切な用量レベルを決定するための考慮は、当業界でよく知られている。
【０１７７】
化合物を、視覚消失を治療するか、視覚変性を防止するか、または視覚再生を促進するための他の剤と投与できる。このような他の剤の特定の用量レベルは、先に規定される因子および薬剤組合せの効力に左右される。
【０１７８】
（実施例）
以下の実施例は、本発明を示し、そしてそれに限定されることを意図しない。特に指示がない限り、全ての含有率は、最終組成物の１００重量％に基づく。
【０１７９】
（実施例１）
（２Ｓ）−２−（｛１−オキソ−５−フェニル｝−ペンチル−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）ピロリジン（１）の合成
（２Ｓ）−２−（１−オキソ−４−フェニル）ブチル−Ｎ−ベンジルピロリジン
２０ｍＬのＴＨＦ中の１−クロロ−４−フェニルブタン（１．７８ｇ；１０．５ミリモル）を、０．２４ｇ（１０ミリモル）のマグネシウムに添加し、それにより５０ｍＬの還流ＴＨＦになった。添加が完了した後、混合液を、さらに５時間還流させ、そしてその後、１００ｍＬのＴＨＦ中のＮ−ベンジル−Ｌ−プロリンエチルエステル（２．３０ｇ（１０ミリモル））の還流溶液にゆっくりと添加した。さらに還流した２時間後、混合液を冷却し、そして５ｍＬの２Ｎ ＨＣｌで処理した。反応混合液を、エーテル（１００ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、そして５：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＡｃで溶出させながらクロマトグラフィーにかけて、油状物として２．０５ｇ（６４％）のケトンを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；３００ＭＨｚ）：１．４９−２．１８（ｍ、８Ｈ）；２．３２−２．４６（ｍ、１Ｈ）；２．５６−２．６５（ｍ、２Ｈ）；２．９７−３．０６（ｍ、１Ｈ）；３．１７−３．３４（ｍ、１Ｈ）；３．４４−３．６２（ｍ、１Ｈ）；４．０２−４．２３（ｍ、２Ｈ）；７．０１−７．４４（ｍ、１０Ｈ）。
【０１８０】
（２Ｓ）−２−（１−オキソ−４−フェニル）ブチルピロリジン
ケトン化合物（５００ｍｇ）および水酸化パラジウム（炭素上２０％、５０ｍｇ）を、パー振蘯機で一晩、４０ｐｓｉで加水分解させた。触媒を、濾過により除去し、そして溶媒を真空で除去した。遊離アミンを、黄色油状物（２３０ｍｇ；１００％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；３００ＭＨｚ）：１．７５−２．３４（ｍ、１０Ｈ）；２．５５（ｍ、２Ｈ）；２．９５（ｄｍ、１Ｈ）；３．４５−３．９５（ｍ、１Ｈ）；４．０５（ｍ、１Ｈ）；７．３７（ｍ、５Ｈ）。
【０１８１】
（２Ｓ）−２−（１−オキソ−４−フェニル）ブチル−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）ピロリジン
０℃でＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（１−オキソ−４−フェニル）ブチルピロリジン（２３０ｍｇ；１．０ミリモル）の溶液に、塩化メチルオキサリル（１３５ｍｇ；１．１ミリモル）を添加した。３時間、０℃で攪拌した後、反応液を飽和ＮＨ_４Ｃｌで急冷し、そして有機層を、水およびブラインで洗浄し、そして乾燥および濃縮した。粗残渣を、２０：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＡｃで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、３００ｍｇのオキサメートを透明な油状物（９８％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；３００ＭＨｚ）：１．６８（ｍ、４Ｈ）；１．９１−２．３８（ｍ、４Ｈ）；２．６４（ｔ、２Ｈ）；３．６６−３．８０（ｍ、２Ｈ）；３．７７−３．８５（ｓ、３Ｈ総計）；４．１６（ｍ、２Ｈ）；４．９０（ｍ、１Ｈ）；７．１６（ｍ、３Ｈ）；７．２７（ｍ、２Ｈ）。
【０１８２】
（２Ｓ）−２−（｛１−オキソ−５−フェニル｝−フェニル−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）ピロリジン（１）
−７８℃に冷却した無水エーテル（１５ｍＬ）中の上のオキサメート（２５０ｍｇ；０．７９ミリモル）の溶液に、１，１−ジメチルプロピル−マグネシウムクロリド（エーテル中の１．０Ｍ溶液０．８ｍＬ；０．８ミリモル）を添加した。２時間、−７８℃で生じた混合液を攪拌した後、反応液を２ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌで、続いて１００ｍＬのＥｔＯＡｃで急冷した。有機層を、ブラインで洗浄し、そして乾燥および濃縮し、５０：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＡｃで溶出させながらシリカゲルカラムで精製した。化合物１を、透明な油状物（１２０ｍｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；３００ＭＨｚ）：δ ０．８７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５）；１．２２（ｓ、３Ｈ）；１．２５（ｓ、３Ｈ）；１．６７（ｍ、４Ｈ）；１．７０−２．３３（ｍ、６Ｈ）；２．６１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．１）；３．５２（ｍ、２Ｈ）；４．１７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．２）；４．５２（ｍ、１Ｈ）；７．１６−７．４９（ｍ、５Ｈ）。分析は、Ｃ_２２Ｈ_３１ＮＯ_３−Ｈ_２Ｏと計算された：Ｃ、７０．３７；Ｈ、８．８６；Ｎ、３．７３。実測値：７０．４８；Ｈ、８．３５；Ｎ、３．６９。
【０１８３】
（実施例２）
２−フェニル−１−エチル１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピペリジンカルボチオエートの合成（１０）
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート
乾燥塩化メチレン中のＬ−プロリンメチルエステルヒドロクロリド（３．０８ｇ；１８．６０ミリモル）の溶液を、０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（３．９２ｇ；３８．７４ミリモル；２．１当量）で処理した。１５分間、窒素雰囲気下で形成したスラリーを攪拌した後、塩化メチレン（４５ｍＬ）中のメチルオキサリルクロリド（３．２０ｇ；２６．１２ミリモル）の溶液を滴下した。生じた混合液を、１．５時間、０℃で攪拌した。濾過して固形物を除去した後、有機層を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中の５０％の酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、３．５２ｇ（８８％）の生成物を、赤味をおびた油状物として得た。シス−トランスのアミドロタマーの混合物；付与したトランスロタマーについてのデータ。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．９３（ｄｍ、２Ｈ）；２．１７（ｍ、２Ｈ）；３．６２（ｍ、２Ｈ）；３．７１（ｓ、３Ｈ）；３．７９、３．８４（ｓ、３Ｈ総計）；４．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、３．３）。
【０１８４】
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート
３０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のメチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（２．３５ｇ；１０．９０ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、そしてＴＨＦ中の塩化１，１−ジメチルプロピルマグネシウムの１．０Ｍ溶液１４．２ｍＬで処理した。３時間、−７８℃で、生じた均質混合液を攪拌した後、混合液を、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチルに抽出させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮し、そして溶媒を除去して得られた粗残渣を、ヘキサン中の２５％の酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、２．１０ｇ（７５％）のオキサメートを、無色の油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ０．８８（ｔ、３Ｈ）；１．２２、１．２６（ｓ、各３Ｈ）；１．７５（ｄｍ、２Ｈ）；１．８７−２．１０（ｍ、３Ｈ）；２．２３（ｍ、１Ｈ）；３．５４（ｍ、２Ｈ）；３．７６（ｓ、３Ｈ）；４．５２（ｄｍ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、３．４）。
【０１８５】
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（２．１０ｇ；８．２３ミリモル）、１Ｎ ＬｉＯＨ（１５ｍＬ）、およびメタノール（５０ｍＬ）の混合液を、３０分間０℃で、一晩室温で攪拌した。混合液を、１ＮのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、水で希釈し、そして１００ｍＬの塩化メチレンに抽出させた。有機層をブラインで洗浄し、そして濃縮して、１．７３ｇ（８７％）の雪のように白い固形物を得たが、それは、さらに精製を必要としなかった。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ０．８７（ｔ、３Ｈ）；１．２２、１．２５（ｓ、各３Ｈ）；１．７７（ｄｍ、２Ｈ）；２．０２（ｍ、２Ｈ）；２．１７（ｍ、１Ｈ）；２．２５（ｍ、１Ｈ）；３．５３（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０．４、７．３）；４．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、４．１）。
【０１８６】
２−フェニル−１−エチル１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピペリジンカルボチオエート（１０）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸（２４１ｍｇ；１．０ミリモル）の溶液に、ジシクロヘキシルカルボ−ジイミド（２２６ｍｇ；１．１ミリモル）を添加した。５分間、生じた混合液を攪拌した後、溶液を０℃に冷却し、そして５ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中のフェニルメルカプタン（１３８ｍｇ；１．０ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ）で処理した。混合液を、一晩攪拌しながら室温に加温させた。固形物を、濾過によって除去し、そして濾液を、真空で濃縮した。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１０：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、３０２ｍｇ（８４％）の化合物１０を油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；３００ＭＨｚ）：δ ０．８５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５）；１．２９（ｓ、３Ｈ）；１．３１（ｓ、３Ｈ）；１．７０−２．３２（ｍ、６Ｈ）；２．９２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４）；３．２２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４）；３．５８（ｍ、２Ｈ）；４．７２（ｍ、１Ｈ）；７．２３−７．３４（ｍ、５Ｈ）。分析は、Ｃ_２０Ｈ_２７ＮＯ_３Ｓ−０．４Ｈ_２Ｏと計算された：Ｃ、６５．１５；Ｈ、７．６０；Ｎ、３．８０。実測値：６５．４１；Ｈ、７．４９；Ｎ、３．７２。
【０１８７】
（実施例３）
２−フェニル−１−エチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピペリジンカルボチオエートの合成（９）
メチル１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピペリジン−カルボキシレート
乾燥塩化メチレン（１００ｍＬ）中のメチルピペコレートヒドロクロリド（８．５０ｇ；４７．３１ミリモル）の溶液を、０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（１０．５ｇ；１０３ミリモル；２．１当量）で処理した。１５分間、窒素雰囲気下で形成したスラリーを攪拌した後、塩化メチレン（７５ｍＬ）中のメチルオキサリルクロリド（８．５０ｇ；６９．４ミリモル）の溶液を滴下した。生じた混合液を、１．５時間、０℃で攪拌した。濾過して固形物を除去した後、有機層を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中の５０％の酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、９．３４ｇ（８６％）の生成物を、赤味をおびた油状物として得た。シス−トランスのアミドロタマーの混合物；付与したトランスロタマーについてのデータ。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．２２−１．４５（ｍ、２Ｈ）；１．６７−１．７８（ｍ、３Ｈ）；２．２９（ｍ、１Ｈ）；３．３３（ｍ、１Ｈ）；３．５５（ｍ、１Ｈ）；３．７６（ｓ、３Ｈ）；３．８５、３．８７（ｓ、３Ｈ総計）；４．５２（ｄｄ、１Ｈ）。
【０１８８】
メチル１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピペリジンカルボキシレート
７５ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のメチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピペリジンカルボキシレート（３．８０ｇ；１６．５７ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、そしてＴＨＦ中の塩化１，１−ジメチルプロピルマグネシウムの１．０Ｍ溶液２０．７ｍＬで処理した。３時間、−７８℃で、生じた均質混合液を攪拌した後、混合液を、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチルに抽出させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮し、そして溶媒を除去して得られた粗残渣を、ヘキサン中の２５％の酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、３．３２ｇ（７４％）のオキサメートを、無色の油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ０．８８（ｔ、３Ｈ）；１．２１、１．２５（ｓ、各３Ｈ）；１．３５−１．８０（ｍ、７Ｈ）；２．３５（ｍ、１Ｈ）；３．２４（ｍ、１Ｈ）；３．４１（ｍ、１Ｈ）；３．７６（ｓ、３Ｈ）；５．２２（ｄ、１Ｈ）。
【０１８９】
１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピペリジンカ ルボン酸
メチル１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピペリジンカルボキシレート（３．３０ｇ；１２．２５ミリモル）、１Ｎ ＬｉＯＨ（１５ｍＬ）、およびメタノール（６０ｍＬ）の混合液を、３０分間０℃で、一晩室温で攪拌した。混合液を、１ＮのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、水で希釈し、そして１００ｍＬの塩化メチレンに抽出させた。有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥させて、２．８０ｇ（８７％）の雪のように白い固形物を得たが、それは、さらに精製を必要としなかった。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ０．８９（ｔ、３Ｈ）；１．２１、１．２４（ｓ、各３Ｈ）；１．４２−１．８５（ｍ、７Ｈ）；２．３５（ｍ、１Ｈ）；３．２２（ｄ、１Ｈ）；３．４２（ｍ、１Ｈ）；５．３１（ｄ、１Ｈ）。
【０１９０】
２−フェニル−１−エチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボチオエート（９）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピペリジンカルボン酸（２５５ｍｇ；１．０ミリモル）の溶液に、ジシクロヘキシルカルボ−ジイミド（２２６ｍｇ；１．１ミリモル）を添加した。５分間、生じた混合液を攪拌した後、溶液を０℃に冷却し、そして５ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中のフェニルメルカプタン（１３８ｍｇ；１．０ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ）で処理した。混合液を、一晩攪拌しながら室温に加温させた。固形物を、濾過によって除去し、そして濾液を、真空で濃縮した。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１０：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、３００ｍｇ（８０％）の化合物９を油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；３００ＭＨｚ）：ｄ ０．９４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５）；１．２７（ｓ、３Ｈ）；１．３０（ｓ、３Ｈ）；１．３４−１．８８（ｍ、７Ｈ）；２．４５（ｍ、１Ｈ）；２．９０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．７）；３．２６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．７）；３．２７（ｍ、１Ｈ）；３．３８（ｍ、１Ｈ）；５．３４（ｍ、１Ｈ）；７．２４−７．３６（ｍ、５Ｈ）。分析は、Ｃ_２１Ｈ_２９ＮＯ_３Ｓと計算された：Ｃ、６７．１７；Ｈ、７．７８；Ｎ、３．７３。実測値：Ｃ、６７．０２；Ｈ、７．８３；Ｎ、３．７８。
【０１９１】
（実施例４）
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−（４−チアゾリジン）カルボキシレートの合成（８０）
１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−（４−チアゾリジン）−カルボキシレート
４０ｍＬ乾燥塩化メチレン中のＬ−チオプロリン（１．５１ｇ；１１．３４ミリモル）の溶液を、０℃に冷却し、そして３．３ｍＬ（２．４１ｇ；２３．８１ミリモル）のトリエチルアミンで処理した。３０分間、この溶液を攪拌した後、メチルオキサリルクロリド（１．８１ｇ；１４．７４ミリモル）の溶液を滴下した。生じた混合液を、１．５時間、０℃で攪拌し、セライトを通して濾過して固形物を除去し、そして濃縮した。粗材料を、塩化メリレン中の１０％ＭｅＯＨで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、２．０ｇのオキサメートを、オレンジ−黄色の油状物として得た。
【０１９２】
３−フェニル−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）２−（４−チアゾリジン）カルボキシレート
３０ｍＬの塩化メチレン中の１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）２−（４−チアゾリジン）カルボキシレート（５００ｍｇ；２．２５ミリモル）、３−フェニル−１−プロパノール（４６５ｍｇ；３．４２ミリモル）、ジクロロヘキシルカルボジイミド（７５０ｍｇ；３．６５ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（９５ｍｇ；０．７５ミリモル）およびカンファースルホン酸（１７５ｍｇ；０．７５ミリモル）を、一緒に一晩攪拌した。混合液を、セライトを通して濾過して、固形物を除去し、そしてクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、６９０ｍｇの材料を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：δ１．９２−２．０１（ｍ、２Ｈ）；２．６１−２．６９（ｍ、２Ｈ）；３．３４（ｍ、１Ｈ）；４．１１−４．２５（ｍ、２Ｈ）；４．７３（ｍ、１Ｈ）；５．３４（ｍ、１Ｈ）；７．１２（ｍ、３Ｈ）；７．２３（ｍ、２Ｈ）。
【０１９３】
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−（４−チアゾリジン）カルボキシレート（８０）
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）２−（４−チアゾリジン）カルボキシレート（６７０ｍｇ；１．９８ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、そしてエーテル中の塩化１，１−ジメチルプロピルマグネシウムの１．０Ｍ溶液２．３ｍＬで処理した。３時間、混合液を攪拌した後、それを飽和塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出させ、そして有機層を、水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。粗材料を、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで抽出させながらシリカゲルで精製して、３８０ｍｇの実施例４の化合物を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；３００ＭＨｚ）：ｄ ０．８６（ｔ、３Ｈ）；１．２１（ｓ、３Ｈ）；１．２６（ｓ、３Ｈ）；１．６２−１．９１（ｍ、３Ｈ）；２．０１（ｍ、２Ｈ）；２．７１（ｍ、２Ｈ）；３．２６−３．３３（ｍ、２Ｈ）；４．１９（ｍ、２Ｈ）；４．５８（ｍ、１Ｈ）；７．１９（ｍ、３Ｈ）；７．３０（ｍ、２Ｈ）。分析は、Ｃ_２０Ｈ_２７ＮＯ_３Ｓと計算された：Ｃ、６３．６３；Ｈ、７．２３；Ｎ、３．７１。実測値：Ｃ、６４．２９；Ｈ、７．３９；Ｎ、３．４６。
【０１９４】
（実施例５）
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−（４−チアゾリジン）カルボキシレートの合成（８１）
実施例５の化合物を、最終段階で３−（３−ピリジル）−１−プロパノールを用いて、実施例４の手段にしたがって製造して、３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−（４−チアゾリジン）カルボキシレートを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；３００ＭＨｚ）：δ ０．８９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３）；１．２５（ｓ、３Ｈ）；１．２８（ｓ、３Ｈ）；１．７７（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．３）；２．０３（ｔｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４、７．５）；２．７２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５）；３．２０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０、１１．８）；３．２３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０、１１．８）；４．２３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４）；４．５５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．９）；５．０８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０、７．０）；７．２４（ｍ、１Ｈ）；８．４８（ｍ、２Ｈ）。分析は、Ｃ_１９Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_４Ｓ―０．５Ｈ_２Ｏと計算された：Ｃ、５８．８９；Ｈ、７．０２；Ｎ、７．２３。実測値：Ｃ、５８．８３；Ｈ、７．０５；Ｎ、７．１９。
【０１９５】
（実施例６）
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、Ｎ−オキシドの合成（９５）
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート
乾燥塩化メチレン中のＬ−プロリンメチルエステルヒドロクロリド（３．０８ｇ；１８．６０ミリモル）の溶液を、０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（３．９２ｇ；３８．７４ミリモル；２．１当量）で処理した。１５分間、窒素雰囲気下で形成したスラリーを攪拌した後、塩化メチレン（４５ｍＬ）中のメチルオキサリルクロリド（３．２０ｇ；２６．１２ミリモル）の溶液を滴下した。生じた混合液を、１．５時間、０℃で攪拌した。濾過して固形物を除去した後、有機層を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中の５０％の酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、３．５２ｇ（８８％）の生成物を、赤味をおびた油状物として得た。シス−トランスのアミドロタマーの混合物；付与したトランスロタマーについてのデータ。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．９３（ｄｍ、２Ｈ）；２．１７（ｍ、２Ｈ）；３．６２（ｍ、２Ｈ）；３．７１（ｓ、３Ｈ）；３．７９、３．８４（ｓ、３Ｈ総計）；４．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、３．３）。
【０１９６】
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート
３０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のメチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（２．３５ｇ；１０．９０ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、そしてＴＨＦ中の塩化１，１−ジメチルプロピルマグネシウムの１．０Ｍ溶液１４．２ｍＬで処理した。３時間、−７８℃で、生じた均質混合液を攪拌した後、混合液を、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチルに抽出させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮し、そして溶媒を除去して得られた粗材料を、ヘキサン中の２５％の酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、２．１０ｇ（７５％）のオキサメートを、無色の油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ０．８８（ｔ、３Ｈ）；１．２２、１．２６（ｓ、各３Ｈ）；１．７５（ｄｍ、２Ｈ）；１．８７−２．１０（ｍ、３Ｈ）；２．２３（ｍ、１Ｈ）；３．５４（ｍ、２Ｈ）；３．７６（ｓ、３Ｈ）；４．５２（ｄｍ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、３．４）。
【０１９７】
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル−２−ピロリジンカルボキシレート（２．１０ｇ；８．２３ミリモル）、１Ｎ ＬｉＯＨ（１５ｍＬ）、およびメタノール（５０ｍＬ）の混合液を、３０分間０℃で、一晩室温で攪拌した。混合液を、１ＮのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、水で希釈し、そして１００ｍＬの塩化メチレンに抽出させた。有機抽出物をブラインで洗浄し、そして乾燥させて、１．７３ｇ（８７％）の雪のように白い固形物を得たが、それは、さらに精製を必要としなかった。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：ｄ０．８７（ｔ、３Ｈ）；１．２２、１．２５（ｓ、各３Ｈ）；１．７７（ｄｍ、２Ｈ）；２．０２（ｍ、２Ｈ）；２．１７（ｍ、１Ｈ）；２．２５（ｍ、１Ｈ）；３．５３（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０．４、７．３）；４．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、４．１）。
【０１９８】
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート
塩化メチレン（１００ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸（４．５８ｇ；１９ミリモル）、３−（ピリジンプロパノール（３．９１ｇ；２８．５ミリモル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（６．２７ｇ；３０．４ミリモル）、カンファースルホン酸（１．４７ｇ；６．３３ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（７７３ｍｇ；６．３３ミリモル）の混合液を、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合液を、セライトを通して濾過して、固形物を除去し、そして真空で濃縮した。粗材料を、いくつかの部分に分割してエーテルで破砕し、そしてエーテル部分を、セライトを通して濾過して、固形物を除去し、そして真空で濃縮した。濃縮濾液を、フラッシュカラム（勾配溶出、純粋な酢酸エチルまでヘキサン中の２５％酢酸エチル）で精製して、５．４７ｇ（８０％）のＧＰＩ１０４６を無色油状物（部分的水和物）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；３００ＭＨｚ）：δ ０．８５（ｔ、３Ｈ）；１．２３、１．２６（ｓ、各３Ｈ）；１．６３−１．８９（ｍ、２Ｈ）；１．９０−２．３０（ｍ、４Ｈ）；２．３０−２．５０（ｍ、１Ｈ）；２．７２（ｔ、２Ｈ）；３．５３（ｍ、２Ｈ）；４．１９（ｍ、２Ｈ）；４．５３（ｍ、１Ｈ）；７．２２（ｍ、１Ｈ）；７．５３（ｄｄ、１Ｈ）；８．４５。分析は、Ｃ_２０Ｈ_２８ＮＯ_４−０．２５Ｈ_２Ｏと計算された：Ｃ、６５．８２；Ｈ、７．８７；Ｎ、７．６８。実測値：６６．０１；Ｈ、７．８５；Ｎ、７．６４。
【０１９９】
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、Ｎ−オキシド（９５）
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（１９０ｍｇ；０．５２ミリモル）およびｍ−クロロ過安息香酸（１６０ｍｇの５７％−８６％材料、０．５３ミリモル）の溶液を、３時間、室温で塩化メチレン（２０ｍＬ）中で攪拌した。反応混合液を塩化メチレンで希釈し、そして１ＮのＮａＯＨで二回洗浄した。有機抽出物を乾燥し、そして濃縮し、そして粗材料を、酢酸エチル中の１０％メタノールで溶出しながらクロマトグラフィーにかけて、１３０ｍｇの実施例６の化合物９５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：δ０．８３（ｔ、３Ｈ）；１．２１（ｓ、３Ｈ）；１．２５（ｓ、３Ｈ）；１．７５−２．２３（ｍ、８Ｈ）；２．６９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５）；３．５２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３）；４．１７（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．３）；４．５１（ｍ、１Ｈ）；７．１６―７．２２（ｍ、２Ｈ）；８．０６−８．１１（ｍ、２Ｈ）。分析は、Ｃ_２０Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５−０．７５Ｈ_２Ｏと計算された：Ｃ、６１．６０；Ｈ、７．６３；Ｎ、７．１８。実測値：６１．７９；Ｈ、７．５８；Ｎ、７．２３。
【０２００】
（実施例７）
３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプチル２Ｓ−１−［（２−メチルブチル）カルバモイル］ピロリジン−２−カルボキシレートの合成（１０１）
３−（３−ピリジル）−１−プロピルクロリド
クロロホルム（１００ｍＬ）中の３−（３−ピリジル）−１−プロパノール（１０ｇ；７２．４ミリモル）の溶液に、クロロホルム（５０ｍＬ）中のチオニルクロリド（１２．９ｇ；１０８．６ミリモル）の溶液を滴下した。生じた混合液を、１時間還流させ、その後、氷冷５０％水酸化カリウム水溶液（１５０ｍＬ）に注いだ。層を分離し、そして有機層を乾燥させ、濃縮し、そしてヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出しながらシリカゲルカラムで精製して、１０ｇ（６５％）のクロリドを透明油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．０２−２．１１（ｍ、２Ｈ）；２．７７（ｍ、２Ｈ）；３．５１（ｍ、２Ｈ）；７．２０（ｍ、１Ｈ）；７．４９（ｍ、１Ｈ）；８．４５（ｍ、２Ｈ）。
【０２０１】
３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプタン
エタノール（１０ｍＬ）中の３−（３−ピリジル）−１−プロピルクロリド（３ｇ；１９．４ミリモル）およびチオウレア（１．４８ｇ；１９．４ミリモル）の混合液を、２４時間還流させた。１５ｍＬの０．７５Ｎ溶液の水酸化ナトリウム溶液を添加し、そして混合液を、さらに２時間、還流させた。室温まで冷却させた後、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上での粗チオールのクロマトグラフィー精製で、１．２ｇの３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプタンを透明な液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．３４（ｍ、１Ｈ）；１．９０（ｍ、２Ｈ）；２．５２（ｍ、２Ｈ）；２．７１（ｍ、２Ｈ）；７．８１（ｍ、１Ｈ）；７．４７（ｍ、１Ｈ）；８．４２（ｍ、２Ｈ）。
【０２０２】
３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシレート
乾燥塩化メチレン（１００ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−（Ｓ）−プロリン（３．０ｇ；１３．９ミリモル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（４．５９ｇ；２２．２４ミリモル）、カンファースルホン酸（１．０８ｇ；４．６３ミリモル）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．６０ｇ；４．６３ミリモル）の溶液を、一晩攪拌した。反応混合液を、塩化メチレン（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、そして層を分離した。有機層を、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮し、そして粗残渣を、酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムで精製して、４．６０ｇ（９５％）のチオエステルを、濃厚な油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．４５（ｓ、９Ｈ）；１．７０−２．０５（ｍ、５Ｈ）；２．３２（ｍ、１Ｈ）；２．７１（ｔ、２Ｈ）；２．８５（ｍ、２Ｈ）；３．５０（ｍ、２Ｈ）；４．１８（ｍ、１Ｈ）；７．２４（ｍ、１Ｈ）；７．５１（ｍ、１Ｈ）；８．４８（ｍ、２Ｈ）。
【０２０３】
３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプチルピロリジン−２−カルボキシレート
塩化メチレン（６０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）中の３−（３−ピリジル）−１−メルカプチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシレート（４．６０ｇ；１３．１ミリモル）の溶液を、３時間、室温で攪拌した。ｐＨが塩基性になるまで、飽和炭酸カリウムを添加し、そして反応混合液を、塩化メチレン（３×）で抽出した。合せた有機抽出物を乾燥させ、そして濃縮して、２．３６ｇ（７５％）の遊離アミンを濃厚油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．８７−２．２０（ｍ、６Ｈ）；２．７９（ｍ、２Ｈ）；３．０３−３．１５（ｍ、４Ｈ総計）；３．８４（ｍ、１Ｈ）；７．３２（ｍ、１Ｈ）；７．６０（ｍ、１Ｈ）；８．５７（ｍ、２Ｈ）。
【０２０４】
３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプチルピロリジン−２Ｓ−１−［（２−メチルブチル）カルバモイル］ピロリジン−２−カルボキシレート（１０１）
塩化メチレン（５ｍＬ）中の２−メチルブチルアミン（１１３ｍｇ；１．３ミリモル）およびトリエチルアミン（１３２ｍｇ；１．３ミリモル）の溶液を、塩化メチレン（５ｍＬ）中のトリホスゲン（１２８ｍｇ；０．４３ミリモル）の溶液に添加した。反応混合液を、１時間還流させ、そしてその後室温に冷却した。５ｍＬの塩化メチレン中の３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプチルピロリジン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ；１．３ミリモル）を添加し、そして生じた混合液を、１時間攪拌し、そしてその後水と、酢酸エチルおよびヘキサンの１：１混合液との間に分配した。有機層を乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、実施例７の２５０ｍｇ（５５％）の化合物（化合物１０１、表ＶＩＩ）を油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：ｄ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：δ０．８９−０．９３（ｍ、６Ｈ）；１．１０−１．２０（ｍ、１Ｈ）；１．２７（ｓ、１Ｈ）；１．３６−１．６０（ｍ、２Ｈ）；１．７２（ｓ、２Ｈ）；１．９７−２．２８（ｍ、６Ｈ）；２．７０−２．７５（ｍ、２Ｈ）；２．９２−３．５４（ｍ、６Ｈ）；４．４５−４．４７（ｍ、１Ｈ）；７．２１−７．２９（ｍ、１Ｈ）；７．５３−７．５６（ｄｄ、１Ｈ）；８．４６−８．４８（ｓ、２Ｈ）。
【０２０５】
（実施例８）
３−（３−ピリジル）−１−プロピル２Ｓ−１−［（１’，１’−ジメチルプロピル）カルバモイル］ピロリジン−２−カルボキシレート（１０２）の合成
実施例７について記述されるとおり、ｔｅｒｔ−アミルアミンおよびトリホスゲンから生成したイソシアネートとの３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプチルピロリジン−２−カルボキシレートの反応で、実施例８の化合物（化合物１０２、表ＶＩＩ）を、６２％収量で供した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：δ０．８３（ｔ、３Ｈ）；１．２７（ｓ、６Ｈ）；１．６４−１．７１（ｍ、２Ｈ）；１．９１−２．０２（ｍ、７Ｈ）；２．６６−２．７１（ｔ、２Ｈ）；２．８５（ｍ、２Ｈ）；３．２９−３．４２（ｍ、２Ｈ）；４．１１（ｂｒ、１Ｈ）；４．３７−４．４１（ｍ、１Ｈ）。
【０２０６】
（実施例９）
３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプチル２Ｓ−１−［（シクロヘキシル）チオカルバモイル］ピロリジン−２−カルボキシレート（１０７）の合成
２０ｍＬの塩化メチレン中のシクロヘキシルイソチオシアネート（１２０ｍｇ；０．９ミリモル）、３−（３−ピリジル）−１−プロピルメルカプチルピロリジン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ；０．９ミリモル）およびトリエチルアミン（９０ｍｇ；０．９ミリモル）の混合液を、１時間攪拌し、そしてその後、水と、酢酸エチルおよびヘキサンの１：１混合物との間に分配した。有機層を乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、１６０ｍｇ（４７％）の実施例９の化合物（化合物１０７、表ＶＩＩ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：δ１．１６−１．４０（ｍ、６Ｈ）；１．５０−１．７１（ｍ、４Ｈ）；１．９５−２．０８（ｍ、７Ｈ）；２．７０−２．７５（ｔ、２Ｈ）；３．０３（ｍ、２Ｈ）；３．４０−３．６０（ｍ、２Ｈ）；４．９５−４．９８（ｄ、１Ｈ）；５．２６−５．２９（ｄ、１Ｈ）；７．１７−７．２５（ｍ、１Ｈ）。
【０２０７】
（実施例１０）
３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプチル（２Ｓ）−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシレート（１２０）の合成
３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−プロピルブロミド
０℃に冷却した２５０ｍＬのトルエン中の３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−プロパノール（１６．６ｇ；０．１モル）の溶液に、２６ｍＬの含燐トリブロミド（０．２７モル）を滴下した。添加の完了に続いて、反応液を、１時間室温で攪拌し、その後さらに１時間還流させた。反応液を冷却し、そして氷上に注ぎ、層を分離し、そして、有機層を飽和重炭酸ナトリウム（３×）およびブライン（３×）で洗浄した。乾燥と溶媒の蒸散によって得られた粗材料を、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながらクロマトグラフィーにかけて、１４ｇ（６１％）の３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−プロピルブロミドを得た。
【０２０８】
３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプタン
エタノール（１５０ｍＬ）中の３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−プロピルブロミド（１４ｇ；６１ミリモル）およびチオウレア（５．１ｇ；６７ミリモル）の混合液を、４８時間還流させた。溶媒の蒸散で、透明なガラス状化合物を供し、そしてそれを５０ｍＬの水に溶解させ、そして１００ｍＬの４０％水酸化ナトリウム水溶液で処理した。２時間、生じた混合液を攪拌した後、生成物を、エーテル（３×）に抽出させ、そして合せた有機抽出物を、重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。ヘキサン中の２％エーテルで溶出するシリガゲルカラムでの粗チオールの精製で、１０．２ｇの３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプタンを透明液体として供した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．３４（ｔ、１Ｈ）；１．８８−１．９２（ｍ、２Ｈ）；２．４９−２．５３（ｍ、２Ｈ）；２．６４−２．６９（ｍ、２Ｈ）；３．７７（ｓ、３Ｈ）；６．８０−６．８４（ｍ、２Ｈ）；７．０６−７．２４（ｍ、２Ｈ）。
【０２０９】
３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メルカプチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシレート
乾燥塩化メチレン（５０ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−（Ｓ）−プロリン（２．０ｇ；９．２９ミリモル）、３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプタン（１．８６ｇ；１０．２２ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１．９６ｇ；１０．２２ミリモル）、および４−ジメチルアミノピリジン（触媒的）の溶液を、一晩攪拌した。反応混合液を、塩化メチレン（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、そして層を分離した。有機層を、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮し、そして、３．０５ｇの生成物（１００％）を、濃厚な油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．１５（ｓ、９Ｈ）；１．８４−２．３１（ｍ、６Ｈ）；２．６１（ｍ、２Ｈ）；２．８３（ｍ、２Ｈ）；３．５１（ｍ、２Ｈ）；３．７５（ｓ、３Ｈ）；６．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０４）；７．０５（ｍ、２Ｈ）。
【０２１０】
３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メルカプチルピロリジン−２−カルボキシレート
塩化メチレン（６０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）中の３−（ｐ−メトキシフェニル）−メルカプチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシレート（３．０ｇ；８．９４ミリモル）の溶液を、３時間、室温で攪拌した。ｐＨが塩基性になるまで、飽和炭酸カリウムを添加し、そして反応混合液を、塩化メチレン（３×）で抽出した。合せた有機抽出物を乾燥させ、そして濃縮して、１．７３ｇ（６９％）の遊離アミンを濃厚油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．８０−２．２３（ｍ、６Ｈ）；２．６２（ｍ、２Ｈ）；２．８１（ｍ、２Ｈ）；３．０１（ｍ、２Ｈ）；３．７５（ｓ、３Ｈ）；３．８９（ｍ、１Ｈ）；６．８１（ｍ、２Ｈ）；７．０６（ｍ、２Ｈ）。
【０２１１】
３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプチル（２Ｓ）−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシレート（１２０）
塩化メチレン（５ｍＬ）中の３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メルカプチルピロリジン−２−カルボキシレート（５６７ｍｇ；２．０３ミリモル）および塩化ベンゼンスルホニル（３５８ｍｇ；２．０３ミリモル）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（２９０ｍｇ；２．２３ミリモル）で処理し、そして室温で一晩攪拌した。反応混合液を、濾過して固形物を除去し、そして２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムに直接使用して、５４０ｍｇの化合物１２０（表ＶＩＩＩ）を透明な油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．６５−１．８９（ｍ、６Ｈ）；２．６１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３）；２．８７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７６）；３．２６（ｍ、１Ｈ）；３．５４（ｍ、１Ｈ）；３．７６（ｓ、３Ｈ）；４．３４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７、８．６）；６．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７）；７．０６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６）；７．４９−７．５９（ｍ、３Ｈ）；７．８６（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．５、６．８）。
【０２１２】
（実施例１１）
３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプチル（２Ｓ）−Ｎ−（α−トルエンスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシレート（１２１）
塩化メチレン（５ｍＬ）中の３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メルカプチルピロリジン−２−カルボキシレート（６４５ｍｇ；２．３０ミリモル）および塩化α−トルエンスルホニル（４４０ｍｇ；２．３０ミリモル）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（３３０ｍｇ；２．５３ミリモル）で処理し、そして室温で一晩攪拌した。実施例１０について記述される精製で、実施例１１の化合物（化合物１２１、表ＶＩＩＩ）を透明な油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．６５−２．２５（ｍ、８Ｈ）；２．６５（ｔ、２Ｈ）；２．８９−２．９６（ｍ、２Ｈ）；３．５５−３．７３（ｍ、２Ｈ）；３．８０（ｓ、３Ｈ）；４．３２（ｓ、２Ｈ）；４．７０−４．８１（ｍ、１Ｈ）；６．８３（ｄ、２Ｈ）；７．０９（ｄ、２Ｈ）；７．１４（ｍ、３Ｈ）；７．２６（ｍ、２Ｈ）。
【０２１３】
（実施例１２）
３−（パラ−メトキシフェニル）−１−プロピルメルカプチル（２Ｓ）−Ｎ−（α−トルエンスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシレートの合成（１２２）
塩化メチレン（５ｍＬ）中の３−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メルカプチルピロリジン−２−カルボキシレート（５６７ｍｇ；２．３０ミリモル）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（４２５ｍｇ；２．２３ミリモル）の溶液を、室温で一晩攪拌した。実施例１０について記述される精製で、実施例１２の化合物（化合物１２２、表ＶＩＩＩ）を透明な油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．６７−１．９４（ｍ、６Ｈ）；２．４０（ｓ、３Ｈ）；２．６１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３）；２．８４（ｍ、２Ｈ、Ｊ＝７．２）；３．２２（ｍ、１Ｈ）；３．５２（ｍ、１Ｈ）；３．７６（ｓ、３Ｈ）；４．３２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ−２．９、８．５）；６．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．５）；７．０７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．５）；７．２９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．５）；７．７４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．５）。
【０２１４】
（実施例１３）
１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプチルＮ−（パラ−トルエンスルホニル）ピペコレートの合成（１３４）
３−フェニル−１−プロパナール
−７８℃に冷却した１０ｍＬの塩化メチレン中の塩化オキサリル（２．９０ｇ；２．２９ミリモル）を、１０ｍＬの塩化メチレン中のジメチルスルホキシド（３．４ｍＬ）で処理した。５分間攪拌した後、２０ｍＬの塩化メチレン中の３−フェニル−１−プロパノール（２．７２ｇ；２０ミリモル）を添加し、そして生じた混合液を−７８℃で１５分間攪拌し、１４ｍＬのトリエチルアミンで処理し、さらに１５分間攪拌し、そして１００ｍＬの水に注いだ。層を分離し、有機層を乾燥および濃縮し、そして粗残渣を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで精製して、１．２７ｇ（４７％）のアルデヒドを透明な油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．８０（ｍ、２Ｈ）；２．９８（ｍ、２Ｈ）；７．２７（ｍ、５Ｈ）；９．８１（ｍ、１Ｈ）。
【０２１５】
１，５−ジフェニル−３−プロパノール
ジメチルエーテル（１０ｍＬ）中の２−（ブロモエチル）ベンゼン（１．７３ｇ；９．３３ミリモル）の溶液を、５ｍＬのエーテル中の削りマグネシウム（２５０ｍｇ；１０．１８ミリモル）の攪拌スラリーに添加した。ヒートガンで反応を開始させ、そして添加が完了した後、３０分間、混合液を油浴で加熱した。３−フェニル−１−プロパナール（１．２５ｇ；９．３３ミリモル）を、１０ｍＬのエーテルに添加し、そして１時間還流を継続した。反応液を冷却し、そして飽和塩化アンモニウムで急冷し、２×酢酸エチルで抽出し、そして合せた有機部分を乾燥および濃縮した。シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーの精製（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）で、１．４２ｇ（６３％）のジフェニルアルコールを供した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．８４（ｍ、４Ｈ）；２．６１−２．７６（ｍ、４Ｈ）；３．６５（ｍ、１Ｈ）；７．１９−７．２９（ｍ、１０Ｈ）。
【０２１６】
１，５−ジフェニル−３−ブロモペンタン
塩化メチレン（２０ｍＬ）中の１，５−ジフェニル−３−ペンタノール（１．２０ｇ；５ミリモル）および炭素テトラブロミド（１．６７ｇ；５ミリモル）の溶液に、０℃でトリフェニルホスフィン（１．３１ｇ；５ミリモル）を分割して添加した。１８時間室温で攪拌した後、混合液を濃縮し、エーテルで破砕し、そして固形物を濾過によって除去した。濾液を、ヘキサン：塩化メチレン（１０：１）で溶出するシリカゲルのプラグを通過させて、１．３５ｇ（９０％）のブロミドを油状物として得たが、それは、さらに精製することなしに使用された。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．１１−２．１８（ｍ、４Ｈ）；２．７３（ｍ、２Ｈ）；２．８６（ｍ、２Ｈ）；３．９５（ｍ、１Ｈ）；７．１６−７．３０（ｍ、１０Ｈ）。
【０２１７】
１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプタン
ブロミドをチオールに変換することについて実施例１０に記述された手段を使用して、１，５−ジフェニル−３−ブロモペンタンを、全体収量３５％で１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプタンに変換した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．７９（ｍ、２Ｈ）；１．９８（ｍ、２Ｈ）；２．７１（ｍ、３Ｈ）；２．８０（ｍ、２Ｈ）；７．１６−７．２８（ｍ、１０Ｈ）。
【０２１８】
１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシレート
乾燥塩化メチレン（５０ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−（Ｓ）−ピペコール酸（２．１１ｇ；９．２９ミリモル）、１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプタン（２．５８ｇ；１０．２２ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１．９６ｇ；１０．２２ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（触媒的）の混合液を、一晩攪拌した。反応混合液を、塩化メチレン（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、そして層を分離した。有機層を、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮して、８７０ｍｇ（２０％）の生成物を、濃厚な油状物として供し、そしてそれは、さらに精製なしに使用した。
【０２１９】
１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプチルピロリジン−２−カルボキシレート
塩化メチレン（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中の１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシレート（８５０ｍｇ；１．８ミリモル）の溶液を、３時間、室温で攪拌した。ｐＨが塩基性になるまで、飽和炭酸カリウムを添加し、そして反応混合液を、塩化メチレンで抽出した。合せた有機抽出物を乾燥させ、そして濃縮して、４８０ｍｇ（７２％）の遊離アミンを濃厚油状物として得たが、それは、さらに精製なしに使用した。
【０２２０】
１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプチルＮ−（パラ−トルエンフェニル）ピペコレート（１３４）
１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプチルＮ−（パラ−トルエンフェニル）ピペコレート（１８）を、実施例１２に記述されるとおり、１，５−ジフェニル−３−ペンチルメルカプチルピロリジン−２−カルボキシレートおよびパラ−トルエンスルホニルクロリドから収量６５％で製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：δ０．８０（ｍ、４Ｈ）；１．２３−１．９７（ｍ、５Ｈ）；２．１５（ｄ、１Ｈ）；２．６１−２．６９（ｍ、４Ｈ）；３．２３（ｍ、１Ｈ）；３．４４（ｄｍ、１Ｈ）；４．２７（ｓ、２Ｈ）；４．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５）；５．０６（ｍ、１Ｈ）；７．１６−７．３４（ｍ、１５Ｈ）。
【０２２１】
（実施例１４）
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレートの合成（１３７）
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート
乾燥塩化メチレン中のＬ−プロリンメチルエステルヒドロクロリド（３．０８ｇ；１８．６０ミリモル）の溶液を、０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（３．９２ｇ；３８．７４ミリモル；２．１当量）で処理した。１５分間、窒素雰囲気下で形成したスラリーを攪拌した後、塩化メチレン（４５ｍＬ）中のメチルオキサリルクロリド（３．２０ｇ；２６．１２ミリモル）の溶液を滴下した。生じた混合液を、１．５時間、０℃で攪拌した。濾過して固形物を除去した後、有機層を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中の５０％の酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、３．５２ｇ（８８％）の生成物を、赤味をおびた油状物として得た。シス−トランスのアミドロタマーの混合物；付与したトランスロタマーについてのデータ。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：ｄ １．９３（ｄｍ、２Ｈ）；２．１７（ｍ、２Ｈ）；３．６２（ｍ、２Ｈ）；３．７１（ｓ、３Ｈ）；３．７９、３．８４（ｓ、３Ｈ総計）；４．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、３．３）。
【０２２２】
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート
３０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のメチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（２．３５ｇ；１０．９０ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、そしてＴＨＦ中の塩化１，１−ジメチルプロピルマグネシウムの１．０Ｍ溶液１４．２ｍＬで処理した。３時間、−７８℃で、生じた均質混合液を攪拌した後、混合液を、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチルに抽出させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮し、そして溶媒を除去して得られた粗材料を、ヘキサン中の２５％の酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、２．１０ｇ（７５％）のオキサメートを、無色の油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：ｄ ０．８８（ｔ、３Ｈ）；１．２２、１．２６（ｓ、各３Ｈ）；１．７５（ｄｍ、２Ｈ）；１．８７−２．１０（ｍ、３Ｈ）；２．２３（ｍ、１Ｈ）；３．５４（ｍ、２Ｈ）；３．７６（ｓ、３Ｈ）；４．５２（ｄｍ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、３．４）。
【０２２３】
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸の合成
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（２．１０ｇ；８．２３ミリモル）、１Ｎ ＬｉＯＨ（１５ｍＬ）、およびメタノール（５０ｍＬ）の混合液を、３０分間０℃で、一晩室温で攪拌した。混合液を、１ＮのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、水で希釈し、そして１００ｍＬの塩化メチレンに抽出させた。有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥させて、１．７３ｇ（８７％）の雪のように白い固形物を得たが、それは、さらに精製を必要としなかった。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：ｄ ０．８７（ｔ、３Ｈ）；１．２２、１．２５（ｓ、各３Ｈ）；１．７７（ｄｍ、２Ｈ）；２．０２（ｍ、２Ｈ）；２．１７（ｍ、１Ｈ）；２．２５（ｍ、１Ｈ）；３．５３（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０．４、７．３）；４．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、４．１）。
【０２２４】
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（１３７）
塩化メチレン（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸（６００ｍｇ；２．４９ミリモル）、３−フェニル−１−プロパノール（５０８ｍｇ；３．７３ミリモル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（８２２ｍｇ；３．９８ミリモル）、カンファースルホン酸（１９０ｍｇ；０．８ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ；０．８ミリモル）の混合液を、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合液を、セライトを通して濾過して、固形物を除去し、そして真空で濃縮し、そして粗材料を、フラッシュカラム（ヘキサン中の２５％酢酸エチル）で精製して、７２０ｍｇ（８０％）の実施例１４を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：ｄ ０．８４（ｔ、３Ｈ）；１．１９（ｓ、３Ｈ）；１．２３（ｓ、３Ｈ）；１．７０（ｄｍ、２Ｈ）；１．９８（ｍ、５Ｈ）；２．２２（ｍ、１Ｈ）；２．６４（ｍ、２Ｈ）；３．４７（ｍ、２Ｈ）；４．１４（ｍ、２Ｈ）；４．５１（ｄ、１Ｈ）；７．１６（ｍ、３Ｈ）；７．２６（ｍ、２Ｈ）。
【０２２５】
（実施例１５）
実施例１４の方法を、利用して、以下の例示の化合物を製造した。
【０２２６】
化合物１３８：３−フェニル−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、８０％。^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：ｄ ０．８６（ｔ、３Ｈ）；１．２１（ｓ、３Ｈ）；１．２５（ｓ、３Ｈ）；１．５４−２．１０（ｍ、５Ｈ）；２．１０−２．３７（ｍ、１Ｈ）；３．５２−３．５５（ｍ、２Ｈ）；４．５６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．８、８．９）；４．７８−４．８３（ｍ、２Ｈ）；６．２７（ｍ、１Ｈ）；６．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．９）；７．１３−７．５０（ｍ、５Ｈ）。
【０２２７】
化合物１３９：３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン−カルボキシレート、６１％。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：ｄ ０．８４（ｔ、３Ｈ）；１．１５（ｓ、３Ｈ）；１．２４（ｓ、３Ｈ）；１．７１（ｄｍ、２Ｈ）；１．９８（ｍ、５Ｈ）；２．２４（ｍ、１Ｈ）；２．６３（ｍ、２Ｈ）；３．５１（ｔ、２Ｈ）；３．７９（ｓ、３Ｈ）；３．８３（ｓ、３Ｈ）；４．１４（ｍ、２Ｈ）；４．５２（ｍ、１Ｈ）；６．３６（ｓ、２Ｈ）。
【０２２８】
化合物１４０：３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン−カルボキシレート、６６％。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：ｄ ０．８５（ｔ、３Ｈ）；１．２２（ｓ、３Ｈ）；１．２５（ｓ、３Ｈ）；１．５０−２．１１（ｍ、５Ｈ）；２．１１−２．４０（ｍ、１Ｈ）；３．５５（ｍ、２Ｈ）；３．８５（ｓ、３Ｈ）；３．８８（ｓ、６Ｈ）；４．５６（ｄｄ、１Ｈ）；４．８１（ｍ、２Ｈ）；６．２２（ｍ、１Ｈ）；６．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６）；６．６３（ｓ、２Ｈ）。
【０２２９】
化合物１４１：３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン−カルボキシレート、８２％。^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：ｄ ０．８６（ｔ、３Ｈ）；１．２２（ｓ、３Ｈ）；１．２５（ｓ、３Ｈ）；１．６０−２．１０（ｍ、５Ｈ）；３．３６−３．７９（ｍ、２Ｈ）；４．５３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．８、８．６）；４．６１−４．８９（ｍ、２Ｈ）；５．９６（ｓ、２Ｈ）；６．１０（ｍ、１Ｈ）；６．５７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．２、１５．８）；６．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０）；６．８３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．３、８．０）；６．９３（ｓ、１Ｈ）。
【０２３０】
化合物１４２：３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、８２％。^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：ｄ０．８６（ｔ、３Ｈ）；１．２２（ｓ、３Ｈ）；１．２５（ｓ、３Ｈ）；１．６０−２．１０（ｍ、５Ｈ）；２．１０−２．３９（ｍ、１Ｈ）；３．３６−３．７９（ｍ、２Ｈ）；４．５３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．８、８．６）；４．６１−４．８９（ｍ、２Ｈ）；５．９６（ｓ、２Ｈ）；６．１０（ｍ、１Ｈ）；６．５７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．２、１５．８）；６．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０）；６．８３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．３、８．０）；６．９３（ｓ、１Ｈ）。
【０２３１】
化合物１４４：３−シクロヘキシル−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン−カルボキシレート、９２％。^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：ｄ０．８６（ｔ、３Ｈ）；１．１３−１．４０（ｍ＋２一重線、９Ｈ総計）；１．５０−１．８７（ｍ、８Ｈ）；１．８７−２．４４（ｍ、６Ｈ）；３．３４−３．８２（ｍ、２Ｈ）；４．４０−４．７６（ｍ、３Ｈ）；５．３５−５．６０（ｍ、１Ｈ）；５．６０−５．８２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．５、１６）。
【０２３２】
化合物１４５：（１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、９０％。^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：ｄ０．８５（ｔ、３Ｈ）；１．２０（ｓ、３Ｈ）；１．２３（ｓ、３Ｈ）；１．４９−２．３９（ｍ、７Ｈ）；２．４６−２．８６（ｍ、２Ｈ）；３．２５−３．８０（ｍ、２Ｈ）；４．４２−４．８２（ｍ、１Ｈ）；５．８２（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８、６．７）；７．０５−７．２１（ｍ、３Ｈ）；７．２１−７．４６（ｍ、７Ｈ）。
【０２３３】
化合物１４６：３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−［２−フラニル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、９９％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：ｄ１．６６−２．４１（ｍ、６Ｈ）；２．７２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５）；３．７５（ｍ、２Ｈ）；４．２１（ｍ、２Ｈ）；４．６１（ｍ、１Ｈ）；６．５８（ｍ、１Ｈ）；７．１６−７．２９（ｍ、５Ｈ）；７．７３（ｍ、２Ｈ）。
【０２３４】
化合物１４７：３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−［２−チエニル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、８１％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：ｄ１．８８−２．４１（ｍ、６Ｈ）；２．７２（ｄｍ、２Ｈ）；３．７２（ｍ、２Ｈ）；４．０５（ｍ、１Ｈ）；４．２２（ｍ、１Ｈ）；４．６４（ｍ、１Ｈ）；７．１３−７．２９（ｍ、６Ｈ）；７．７５（ｄｍ、１Ｈ）；８．０５（ｍ、１Ｈ）。
【０２３５】
化合物１４９：３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−フェニル）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、９９％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：ｄ１．９７−２．３２（ｍ、６Ｈ）；２．７４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５）；３．５７（ｍ、２Ｈ）；４．２４（ｍ、２Ｈ）；４．６７（ｍ、１Ｈ）；６．９５−７．２８（ｍ、５Ｈ）；７．５１−７．６４（ｍ、３Ｈ）；８．０３−８．０９（ｍ、２Ｈ）。
【０２３６】
化合物１５０：３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン−カルボキシレート、９９％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：ｄ０．８７（ｔ、３Ｈ）；１．２２（ｓ、３Ｈ）；１．２６（ｓ、３Ｈ）；１．６９（ｍ、２Ｈ）；１．９６（ｍ、５Ｈ）；２．２４（ｍ、１Ｈ）；２．６８（ｍ、２Ｈ）；３．５５（ｍ、２Ｈ）；３．７５（ｓ、３Ｈ）；３．７７（ｓ、３Ｈ）；４．１７（ｍ、２Ｈ）；４．５３（ｄ、１Ｈ）；６．７２（ｍ、３Ｈ）。
【０２３７】
化合物１５１：３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロプ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン−カルボキシレート、９９％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：ｄ０．８７（ｔ、３Ｈ）；１．２２（ｓ、３Ｈ）；１．２６（ｓ、３Ｈ）；１．６７（ｍ、２Ｈ）；１．７８（ｍ、１Ｈ）；２．０７（ｍ、２Ｈ）；２．２６（ｍ、１Ｈ）；３．５２（ｍ、２Ｈ）；３．７８（ｓ、３Ｈ）；３．８０（ｓ、３Ｈ）；４．５４（ｍ、１Ｈ）；４．８１（ｍ、２Ｈ）；６．２９（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１５．９）；６．９８（ｓ、１Ｈ）。
【０２３８】
化合物１５２：２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−エチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン−カルボキシレート、９７％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：ｄ０．８４（ｔ、３Ｈ）；１．１５（ｓ、３Ｈ）；１．２４（ｓ、３Ｈ）；１．７１（ｄｍ、２Ｈ）；１．９８（ｍ、５Ｈ）；２．２４（ｍ、１Ｈ）；２．６３（ｍ、２Ｈ）；３．５１（ｔ、２Ｈ）；３．７９（ｓ、３Ｈ）；３．８３（ｓ、３Ｈ）；４．１４（ｍ、２Ｈ）；４．５２（ｍ、１Ｈ）；６．３６（ｓ２Ｈ）。
【０２３９】
化合物１５３：３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、８０％。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：ｄ０．８５（ｔ、３Ｈ）；１．２３、１．２６（ｓ、各３Ｈ）；１．６２−１．８９（ｍ、２Ｈ）；１．９０−２．３０（ｍ、４Ｈ）；２．３０−２．５０（ｍ、１Ｈ）；２．７２（ｔ、２Ｈ）；３．５３（ｍ、２Ｈ）；４．１９（ｍ、２Ｈ）；４．５３（ｍ、１Ｈ）；７．２２（ｍ、１Ｈ）；７．５３（ｄｄ、１Ｈ）；８．４５。
【０２４０】
化合物１５４：３−（２−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、８８％。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：ｄ０．８４（ｔ、３Ｈ）；１．２２、１．２７（ｓ、各３Ｈ）；１．６８−２．３２（ｍ、８Ｈ）；２．８８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５）；３．５２（ｍ、２Ｈ）；４．２０（ｍ、２Ｈ）；４．５１（ｍ、１Ｈ）；７．０９−７．１９（ｍ、２Ｈ）；７．５９（ｍ、１Ｈ）；８．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．９）。
【０２４１】
化合物１５５：３−（４−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、９１％。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：ｄ６．９２−６．８０（ｍ、４Ｈ）；６．２８（ｍ、１Ｈ）；５．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．７）；４．１２（ｍ、１Ｈ）；４．０８（ｓ、３Ｈ）；３．７９（ｓ、３Ｈ）；３．３０（ｍ、２Ｈ）；２．３３（ｍ、１Ｈ）；１．８５−１．２２（ｍ、７Ｈ）；１．２５（ｓ、３Ｈ）；１，２３（ｓ、３Ｈ）；０．８９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５）。
【０２４２】
化合物１５６：３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、９１％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：ｄ１．０９−１．３３（ｍ、５Ｈ）；１．６２−２．３３（ｍ、１２Ｈ）；２．６９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５）；３．１５（ｄｍ、１Ｈ）；３．６８（ｍ、２Ｈ）；４．５３、４．８４（ｄ、１Ｈ総計）；７．１９（ｍ、３Ｈ）；７．２９（ｍ、２Ｈ）。
【０２４３】
化合物１５７：３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、９２％。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：ｄ１．２９−２．０３（ｍ、５Ｈ）；２．２１（ｍ、１Ｈ）；２．６９（ｍ、２Ｈ）；３．５０−３．５２（ｍ、２Ｈ）；４．１６（ｍ、２Ｈ）；４．５３（ｍ、１Ｈ）；７．１９（ｍ、３Ｈ）；７．３０（ｍ、２Ｈ）。
【０２４４】
化合物１５８：３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−エチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、９７％。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：ｄ０．８８（ｍ、２Ｈ）；１．１６（ｍ、４Ｈ）；１．４３−１．５１（ｍ、２Ｈ）；１．６７（ｍ、５Ｈ）；１．９４−２．０１（ｍ、６Ｈ）；２．６６−２．８７（ｍ、４Ｈ）；３．６２−３．７７（ｍ、２Ｈ）；４．１５（ｍ、２Ｈ）；４．８６（ｍ、１Ｈ）；７．１７−７．３２（ｍ、５Ｈ）。
【０２４５】
化合物１５９：３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、７０％。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）： ｄ０．８７（ｍ、２Ｈ）；１．１６（ｍ、４Ｈ）；１．４９（ｍ、２Ｈ）；１．６８（ｍ、４Ｈ）；１．９５−２．３２（ｍ、７Ｈ）；２．７１（ｍ、２Ｈ）；２．８５（ｍ、２Ｈ）；３．６３−３．７８（ｍ、２Ｈ）；４．１９（ｍ、２Ｈ）；５．３０（ｍ、１Ｈ）；７．２３（ｍ、１Ｈ）；７．５３（ｍ、１Ｈ）；８．４６（ｍ、２Ｈ）。
【０２４６】
化合物１６０：３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、８３％。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：ｄ１．２９（ｓ、９Ｈ）；１．９５−２．０４（ｍ、５Ｈ）；２．３１（ｍ、１Ｈ）；２．７２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５）；３．５２（ｍ、２Ｈ）；４．１８（ｍ、２Ｈ）；４．５２（ｍ、１Ｈ）；７．１９−７．２５（ｍ、１Ｈ）；７．５３（ｍ、１Ｈ）；８．４６（ｍ、２Ｈ）。
【０２４７】
化合物１６１：３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、９９％。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：ｄ０．８５（ｔ、３Ｈ）；１．２１、１．２６（ｓ、各３Ｈ）；１．６８−２．０４（ｍ、５Ｈ）；２．３１（ｍ、１Ｈ）；２．４０（ｍ、２Ｈ）；３．５１（ｍ、２Ｈ）；４．０８（ｍ、３Ｈ）；４．５２（ｍ、１Ｈ）；７．１８−７．３１（ｍ、１０Ｈ）。
【０２４８】
化合物１６２：３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロ−ヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、８８％。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：ｄ１．２４−１．２８（ｍ、５Ｈ）；１．８８−２．３５（ｍ、１１Ｈ）；２．７２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５）；３．００−３．３３（ｄｍ、１Ｈ）；３．６９（ｍ、２Ｈ）；４．１９（ｍ、２Ｈ）；４．５５（ｍ、１Ｈ）；７．２０−７．２４（ｍ、１Ｈ）；７．５３（ｍ、１Ｈ）；８．４７（ｍ、２Ｈ）。
【０２４９】
化合物１６３：３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−Ｎ−（［２−チエニル］グリオキシル）ピロリジンカルボキシレート、４９％。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：ｄ１．８１−２．３９（ｍ、６Ｈ）；２．７２（ｄｍ、２Ｈ）；３．７３（ｍ、２Ｈ）；４．２１（ｍ、２Ｈ）；４．９５（ｍ、１Ｈ）；７．１９（ｍ、２Ｈ）；７．６１（ｍ、１Ｈ）；７．８０（ｄ、１Ｈ）；８．０４（ｄ、１Ｈ）；８．４６（ｍ、２Ｈ）。
【０２５０】
化合物１６４：３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソブチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、９９％。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：ｄ１．２７（ｓ、９Ｈ）；１．９６（ｍ、２Ｈ）；２．４４（ｍ、４Ｈ）；３．４９（ｍ、１Ｈ）；３．６４（ｍ、１Ｈ）；４．０８（ｍ、４Ｈ）；４．５３（ｄｄ、１Ｈ）；７．２４（ｍ、１０Ｈ）。
【０２５１】
化合物１６５：３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−シクロヘキシルグリオキシル−２−ピロリジンカルボキシレート、９１％。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：ｄ１．３２（ｍ、６Ｈ）；１．５４−２．４１（ｍ、１０Ｈ）；３．２０（ｄｍ、１Ｈ）；３．６９（ｍ、２Ｈ）；４．１２（ｍ、４Ｈ）；４．５２（ｄ、１Ｈ）；７．２８（ｍ、１０Ｈ）。
【０２５２】
化合物１６６：３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−Ｎ−（２−チエニル）グリオキシル−２−ピロリジンカルボキシレート、７５％。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：ｄ２．０４（ｍ、３Ｈ）；２．２６（ｍ、２Ｈ）；２．４８（ｍ、１Ｈ）；３．７０（ｍ、２Ｈ）；３．８２−４．１８（ｍ、３Ｈ総計）；４．６４（ｍ、１Ｈ）；７．２５（ｍ、１１Ｈ）；７．７６（ｄｄ、１Ｈ）；８．０３（ｍ、１Ｈ）。
【０２５３】
（実施例１６）
メチル（３，３，５−トリメトキシ）−トランス−シンナメートについて例示されるアクリル酸エステルの合成のための一般的手段
テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ；２５．４８ミリモル）およびメチル（トリフェニル−ホスホラニリデン）アセテート（１０．０ｇ；２９．９１ミリモル）の溶液を、一晩還流した。冷却後、反応混合液を、２００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、そして２×２００ｍＬの水で洗浄し、乾燥させ、そして真空で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで抽出させながらシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけて、５．６３ｇ（８８％）のシンナメートを、白色結晶性固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：ｄ３．７８（ｓ、３Ｈ）；３．８５（ｓ、６Ｈ）；６．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６）；６．７２（ｓ、２Ｈ）；７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６）。
【０２５４】
（実施例１７）
メチル（３，４，５−トリメトキシ）フェニルプロパノールについて例示されるアクリル酸エステルからの飽和アルコールの合成のための一般的手段
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のメチル（３，３，５−トリメトキシ）−トランス−シンナメート（１．８１ｇ；７．１７ミリモル）の溶液を、アルゴン雰囲気下で攪拌しながらＴＨＦ（３５ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１４ミリモル）の溶液に滴下手段で添加した。添加が完了した後、混合液を、４時間、７５℃に加熱した。冷却後、１５ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨ、続いて５０ｍＬの水を注意深く添加することによって、それを急冷した。生じた混合液を、セライトを通して濾過して、固形物を除去し、そして濾過ケークを、酢酸エチルで洗浄した。合せた有機分画を、水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮し、そして、酢酸エチルで抽出させるシリカゲルカラムで精製して、０．８６ｇ（５３％）のアルコールを、透明な油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：ｄ１．２３（ｂｒ、２Ｈ）；１．８７（ｍ、２Ｈ）；２．６１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．１）；３．６６（ｔ、２Ｈ）；３．８０（ｓ、３Ｈ）；３．８３（ｓ、６Ｈ）；６．４０（ｓ、２Ｈ）。
【０２５５】
（実施例１８）
（３，４，５−トリメトキシ）フェニルプロプ−２−（Ｅ）−エノールについて例示されるアクリル酸エステルからのトランス−アリル酸アルコールの合成のための一般的手段
トルエン（２５ｍＬ）中のメチル（３，３，５−トリメトキシ）−トランス−シンナメート（１．３５ｇ；５．３５ミリモル）の溶液を、−１０℃に冷却し、そしてトルエン中の塩化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍ溶液の１１．２５ｍＬ、１１．２５ミリモル）の溶液で処理した。反応混合液を、３時間、０℃で攪拌し、そしてその後３ｍＬのメタノール、続いてｐＨが１になるまで１Ｎ ＨＣｌで急冷した。反応混合液を、酢酸エチルに抽出し、そして有機層を、水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。ヘキサン中２５％酢酸エチルで抽出させるシリカゲルカラムで精製して、０．９６ｇ（８０％）の濃厚油状物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：ｄ３．８５（ｓ、３Ｈ）；３．８７（ｓ、６Ｈ）；４．３２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．６）；６．２９（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１５．８、５．７）；６．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．８）；６．６１（ｓ、２Ｈ）。
【０２５６】
（実施例１９）
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジ オキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレートの合成（１）
メチル（２Ｓ）−１（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート
乾燥塩化メチレン中のＬ−プロリンメチルエステルヒドロクロリド（３．０８ｇ；１８．６０ミリモル）の溶液を、０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（３．９２ｇ；３８．７４ミリモル；２．１当量）で処理した。１５分間、窒素雰囲気下で形成したスラリーを攪拌した後、塩化メチレン（４５ｍＬ）中のメチルオキサリルクロリド（３．２０ｇ；２６．１２ミリモル）の溶液を滴下した。生じた混合液を、１．５時間、０℃で攪拌した。濾過して固形物を除去した後、有機層を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中の５０％の酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、３．５２ｇ（８８％）の生成物を、赤味をおびた油状物として得た。シス−トランスのアミドロタマーの混合物；付与したトランスロタマーについてのデータ。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：ｄ １．９３（ｄｍ、２Ｈ）；２．１７（ｍ、２Ｈ）；３．６２（ｍ、２Ｈ）；３．７１（ｓ、３Ｈ）；３．７９、３．８４（ｓ、３Ｈ総計）；４．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、３．３）。
【０２５７】
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート
３０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のメチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（２．３５ｇ；１０．９０ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、そしてＴＨＦ中の塩化１，１−ジメチルプロピルマグネシウムの１．０Ｍ溶液１４．２ｍＬで処理した。３時間、−７８℃で、生じた均質混合液を攪拌した後、混合液を、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチルに抽出させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮し、そして溶媒を除去して得られた粗材料を、ヘキサン中の２５％の酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、２．１０ｇ（７５％）のオキサメートを、無色の油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：ｄ ０．８８（ｔ、３Ｈ）；１．２２、１．２６（ｓ、各３Ｈ）；１．７５（ｄｍ、２Ｈ）；１．８７−２．１０（ｍ、３Ｈ）；２．２３（ｍ、１Ｈ）；３．５４（ｍ、２Ｈ）；３．７６（ｓ、３Ｈ）；４．５２（ｄｍ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、３．４）。
【０２５８】
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸の合成
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（２．１０ｇ；８．２３ミリモル）、１Ｎ ＬｉＯＨ（１５ｍＬ）、およびメタノール（５０ｍＬ）の混合液を、３０分間０℃で、一晩室温で攪拌した。混合液を、１ＮのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、水で希釈し、そして１００ｍＬの塩化メチレンに抽出させた。有機層をブラインで洗浄し、そして濃縮して、１．７３ｇ（８７％）の雪のように白い固形物を得たが、それは、さらに精製を必要としなかった。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：ｄ ０．８７（ｔ、３Ｈ）；１．２２、１．２５（ｓ、各３Ｈ）；１．７７（ｄｍ、２Ｈ）；２．０２（ｍ、２Ｈ）；２．１７（ｍ、１Ｈ）；２．２５（ｍ、１Ｈ）；３．５３（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０．４、７．３）；４．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、４．１）。
【０２５９】
３−フェニル−１−プリピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピペリジンカルボキシレート（１）
塩化メチレン（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジン−カルボン酸（６００ｍｇ；２．４９ミリモル）、３−フェニル−１−プロパノール（５０８ｍｇ；３．７３ミリモル）、ジクロロヘキシルカルボジイミド（８２２ｍｇ；３．９８ミリモル）、カンファースルホン酸（１９０ｍｇ；０．８ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ；０．８ミリモル）を、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合液を、セライトを通して濾過して、固形物を除去し、真空で濃縮し、そして粗材料を、フラッシュカラム（ヘキサン中の２５％酢酸エチル）で精製して、７２０ｍｇ（８０％）の実施例１を、無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：ｄ ０．８４（ｔ、３Ｈ）；１．２９（ｓ、３Ｈ）；１．２３（ｓ、３Ｈ）；１．７０（ｄｍ、２Ｈ）；１．９８（ｍ、５Ｈ）；２．２２（ｍ、１Ｈ）；２．６４（ｍ、２Ｈ）；３．４７（ｍ、２Ｈ）；４．１４（ｍ、２Ｈ）；４．５１（ｄ、１Ｈ）；７．１６（ｍ、３Ｈ）；７．２６（ｍ、２Ｈ）。
【０２６０】
図１。ＧＰＩ１０４６は、網膜虚血に続く変性に対して網膜神経節細胞を保護する。
【０２６１】
網膜細胞節細胞を、それらの外側膝状帯核にフルオロ金の両側注入によって成体ラットで逆行して標識した。正常なラットの網膜での標識神経節細胞は、暗いバックグランドに対して白い輪郭として現れる（図１Ａ）。完全な網膜虚血は、眼内圧が動脈血圧を超えるまで各眼の網膜硝子体洞に正常な生理食塩水溶液を灌流することによって生じた。虚血エピソードの２８日後、網膜神経節細胞の強力な変性が、フルオロ金標識した細胞の密度での非常な減少によって立証された（図１Ｂ）。虚血エピソードの１時間前にＧＰＩ１０４６（１０ｍｇ／ｋｇ、皮下）、および次の４日間１０ｍｇ／ｋｇ／日での投与で、大きな比率の傷つきやすい神経節細胞集団の注目すべき保護を生じた（図１Ｃ）。
【０２６２】
図２。ＧＰＩ１０４６は、網膜虚血に続く視神経軸索およびミエリンの変性を防止する。
【０２６３】
同じ網膜虚血事例から得られる視神経の実験は、ＧＰＩ１０４６が、虚血変性からの視神経要素の劇的な保護を生じることを示す。エポン埋設視神経切片のトルイジン青染色は、正常なラットの視神経でのミエリン鞘（白色円形）および視神経軸索（黒色中心）の詳細が示される。１時間の網膜虚血エピソードの２８日後に試験された媒体処置事例から得られる視神経が、視神経軸索の密度が減少されていること、および莫大な変性ミエリン図（明るい白抜き円形）の概観によって特徴づけられる。ＧＰＩ１０４６での処理は、視神経軸索の大半が変性から保護し、そして変性するミエリン形態の密度も劇的に減少した。
【０２６４】
図３。ＧＰＩ１０４６は、視神経切除の後、網膜神経節細胞の死に対して適度の保護を供する。
【０２６５】
眼洞からの視神経５ｍｍの完全断片は、網膜神経節細胞のひどい変性を生じ、それにより損傷の９０日後に正常な神経節細胞集団の＞８７％の消失が表される（表１）。標識された神経節細胞当たり少量の予備のフルオロ金は、変性細胞の残骸を消化し、そしてフルオロ金標識を摂取する小型膠細胞の集団の中で媒体処置事例（大型白色形態）で表される（図３Ａ）。１４日間のＧＰＩ１０４６での処置は、切除の９０日後（表１）に生存した網膜神経節の密度において少量であるって、際立った増加を生じないが、しかし断片の最初の２８日間、ＧＰＩ１０４６での処置は、傷つきやすい神経節細胞集団の１２．６％の中程度であるが際立った保護を生じた（表１、図３Ｂ）。
【０２６６】
図４。ＧＰＩ１０４６処置期間は、切除の後、視神経軸索の変性の過程を明らかに影響を及ぼす。
【０２６７】
同じ事例から得られる視神経の近位断片での視神経軸索密度の実験は、ＧＰＩ１０４６処置によって与えられるいっそう劇的な保護を表す。切除の９０日後、いくつかの神経節細胞軸索が、視神経内に残り（図４Ｂ）、それにより正常な集団のわずか５．６％が表した。軸索の消失は、網膜神経節細胞の死と、小型の生存神経節細胞集団の〜７０％の網膜自身への軸索の再生または「瀕死からの帰還」との両方に反映する。視神経切除後の最初の１４日間ＧＰＩ１０４６での処置は、視神経軸索の少ないがしかし際立った５．３％保護を生じた（図４Ｄ、表１）が、しかし、２８日間の同じ用量のＧＰＩ１０４６での処置は、予備の網膜神経節細胞の膨大な大半（８１．４％）についての視神経軸索の保護を生じた（図４Ｃ、表１）。
【０２６８】
図５。ＧＰＩ１０４６処置は、神経節細胞体より視神経軸索で大きな影響を生じる。
【０２６９】
この要約図は、図３の神経節細胞保護から得られるデータおよび視神経軸索保護の高画質顕微鏡写真（図５ＡおよびＢ、上部パネル）を示す。ＧＰＩ１０４６での２８日処置は、大型、および特に中程度および小型の内径の視神経軸索の密度における明らかな増加を生じた（図５ＣおよびＤ、下部パネル）。
【０２７０】
図６。視神経切除後の２８日間のＧＰＩ１０４６処置は、遠位の断片でのミエリン変性を防止する。
【０２７１】
ミエリン基本のタンパク質免疫組織化学は、正常な視神経でのミエリン化軸索の束を標識する（図６Ａ、上部左側）。切除の９０日後、ミエリンの強力な変性は、媒体処置事例で、束の組織化の喪失および膨大で濃密な変性ミエリン形態によって特徴づけられることは明らかである（図６Ｂ、上部右側）。視神経切除後の最初の１４日間のＧＰＩ１０４６での処置は、ミエリン変性（図６Ｃ、上部左パネル）のパターンを変えず、そしてミエリン密度において不明瞭な１．６％の定量的回復を生じた（表１）。視神経切除後の最初の２８日を通してのＧＰＩ１０４６処置過程を延長することで、視神経の近位の断片でのミエリン基本のタンパク質についての束染色パターンの劇的な保護を生じ、そして変性ミエリン形態（図６Ｂ、下部右側パネル）の密度を減少させ、それにより、ミエリン密度の’７０％の回復が示された（表１）。
【０２７２】
図７。ＦＫＢＰ−１２免疫組織化学は、オリゴ樹状神経膠（繊維状突起を有する大きな暗い細胞）、視神経線維の束の間に配置されるミエリンを産生する細胞、およびさらにいくつかの視神経軸索を標識する。
【０２７３】
図８。視神経切除後の２８日間のＧＰＩ１０４６処置は、遠位の断端でのミエリン変性を防止する。
【０２７４】
視神経の完全な断片は、遠位のセグメント（神経節細胞体から切断された軸索断片）の変性、およびそれらのミエリン鞘の変性に至る。断片の９０日後（図８Ｂ）、ミエリン基本のタンパク質の免疫組織化学は、束組織（正常な視神経に存在する、図８Ａ）のほぼ総体的な消失、および膨大な密集した変性ミエリン形態の存在を表す。定量では、断片遠位の断片の断面領域が、３１％まで収縮し、そしておよそ１／２のそのミエリンを消失することが表される（表１）。切除後の最初の１４日間のＧＰＩ１０４６での処置は、遠位の断片の収縮に対して保護しなかったが、しかし変性ミエリン形態の密度が、高いままであるにもかかわらず、ミエリンの密度をわずかに増加した（図８Ｃ、表１）。最初の２８日を通してのＧＰＩ１０４６処置は、ミエリン標識の束のパターンの劇的な保護を生じ、変性ミエリン形態の密度を減少させ、切断神経の遠位の断端の断面の収縮を予防し、そして正常レベルの〜９９％でミエリンレベルを維持した（図８Ｄ、表１）。
【０２７５】
図９。ストレプトゾトシンで誘導された糖尿病の発生の８週後始まるＧＰＩ１０４６処置での２８日処置は、内および外網膜での新生血管形成の範囲を減少させ、そして内核層（ＩＮＬ）および神経節細胞層（ＧＣＬ）にある神経単位を変性から保護した。
【０２７６】
クレシル紫で染色した正接の網膜切片標本のネガ像は、３つの毛様体層（図９Ａ）中の細胞質を表す。媒体のみを投与されたストレプトゾトシン処置動物の網膜（図９Ｂ）は、ＯＮＬおよびＩＮＬからの細胞の消失、外側網状層（ＯＮＬおよびＩＮＬの間の暗い領域）の厚みが減少したこと、およびＩＮＬ、ＯＰＬ、ＯＮＬおよび光受容体層（ＰＲ、ＯＮＬ上の灰色のあいまいな領域）での網膜血管（大きな黒い円形の輪郭）のサイズおよび密度における劇的な増加を示した。ＧＰＩ１０４６処置は、ＰＲ、ＯＮＬ、ＯＰＬおよびＩＮＬでの新生血管形成を減少させた（すなわち、血管の増殖を防止した）。ＧＰＩ１０４６は、ＯＮＬでの神経単位の損失に対する保護をするように思われなかったが、ストレプトゾトシン／媒体で処置した対照と比べてＩＮＬおよびＧＣＬの両方での神経単位の損失を減少させるようであった。
【０２７７】
（実施例２０）
生体内の網膜神経節細胞および視神経軸索試験
網膜の神経節細胞および視神経軸索での変性減少または予防の範囲は、視神経に対する機構的損傷を刺激する手術的な視神経切除を利用して視覚消失モデルで測定された。網膜神経節細胞の神経単位の保護および視神経軸索密度における数種のニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドの効果は、１４日および２８日のニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンド処置と比較して実験的に測定された。網膜神経節細胞および視神経軸索におけるニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドでの処置の効果を修正した。
【０２７８】
手術手段
成体雄スプラージダウレイのラット（３月齢、２２５−２５０グラム）を、ケタミン（８７ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（１３ｍｇ／ｋｇ）混合液で麻酔した。網膜の神経節細胞を、ＬＧＮｄ（βの後４．５ミリメーター、３．５ミリメーター外側、硬膜下４．６ミリメーター）の錯体で蛍光性の逆に輸送されたマーカー、フルオロ金（ＦＧ、生理食塩水中の０．５マイクロリットルの２．５％溶液）の両側定位注入によって予備標識した。４日後、ＦＧ標識ラットは、眼窩の４−５ミリメーター後の微細手術の両側の眼窩内視神経切除についての二次手術を受けた。
【０２７９】
実験動物を、群当たり６匹のラット（１２の眼）の６つの実験群に分けた。１つの群は、１４日間、ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンド（ＰＥＧ媒体（２０パーセントのプロピレングリコール、２０パーセントのエタノール、および６０パーセントの生理食塩水）中皮下、１日当たりｋｇ当たり１０ミリグラム）を受けた。第二の群は、２８日間、同じニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンド用量を受けた。各処置群は、対応の偽／手術、および媒体のみで対応の１４または２８日投与を受ける切除対照群を示した。
【０２８０】
全ての動物を、視神経切除の９０日後に犠牲にし、そしてホルマリンを心膜に灌流させた。全ての眼および視神経断端を取出した。視神経脈管構造が損傷を受けるか、またはＦＧ標識が網膜に不在な症例は、その研究から排除した。
【０２８１】
網膜の神経節細胞の計数
網膜を眼から取り出し、そして全固定分析について準備した。各群について、濃厚で集約的なＦＧ標識を示す５つの眼を、２０倍の対物レンズを用いて定量分析のために選択した。デジタル画像が、中心網膜（視神経の頭に対して直径３−４ミリメーター）中の５つのフィールドから得た。ＦＧで標識された大型（＞１８μｍ）、中型（１２−１６μｍ）および小型（＜１０μｍ）の神経節細胞および微細膠は、症例当たり４００μｍフィールドまで５つの４００μｍ、群当たり５例で計測した。
【０２８２】
視神経の実験
近位および遠位の視神経断端を、同定し、測定し、そして３０％ショ糖の生理食塩水に移した。５つの神経の近位の断端を、遮断し、そしてチャックに固定し、そして１０ミクロンの断片を低温槽上で切断し、組当たり１０個の内の１個の断片を保存した。眼窩の１−２ｍｍ後の領域を含む断片を、ＲＴ９７ニューロフィラメント免疫組織化学について反応させた。視神経軸索密度の分析を、６３倍の油浸漬レンズ、ダジ８１カメラ、およびシンプルイメージアナリシスプログラムを用いて行った。ＲＴ９７陽性の視神経軸索は、神経当たり２００μｍフィールドによって３つの２００μｍで計数した。神経の領域は、１０倍で各症例についても測定した。
【０２８３】
表ＩおよびＩＩで写真で描かれるとおり、ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドでの処置の１４日の過程は、視神経切除の２８日後に観察される網膜神経節細胞の中程度の神経保護を供した。しかし、切除後９０日まで、わずか５％の神経節細胞集団は、生育可能なままであった。
【０２８４】
神経切除の９０日後、視神経の近位の断端で残存する軸索の数は、媒体単独またはニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドでの１４日過程の処置を受ける動物の群でおよそ半分の数の生存する神経節細胞が現れた。これらの結果は、切除神経節細胞の軸索の半分以上が、視神経頭部に沿って引っ込むこと、そして視神経切除後の最初の１４日の間のニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドを用いた処置が、この引っ込みを阻止するのに十分でないことを示す。
【０２８５】
表ＩおよびＩＩで写真で描かれるとおり、２８日の過程の処置の間のニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドを用いたさらに長期化した処置が、網膜の神経節細胞の神経保護における中程度の増加を生じた。およそ１２％の傷つきやすい網膜の神経節細胞集団を保護した。同様の比率（〜５０％）の予備の視神経軸索密度も観察された。これらの結果は、切除の２８日後までのニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドでの処置の期間を延長する驚くべき結果が、網膜の神経節細胞の基本的に全体の生存集団について損傷を受けた軸索の後退を完全に阻止することを示す。
【０２８６】
別の結果は、表ＩＩＩおよびＩＶに規定される。
【０２８７】
【表１９】

【表２０】

【表２１】

【表２２】

【０２８８】
（実施例２１）
患者は、斑状変性に罹っている。上に確認されるとおりの誘導体単独、または１つまたはそれ以上のニューロプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【０２８９】
（実施例２２）
患者は、緑内障に罹っており、それにより、視神経円板と神経線維に対する損傷を結びつける。上に確認されるとおりの誘導体単独、または１つまたはそれ以上のニューロプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【０２９０】
（実施例２３）
患者は、手術を必要とする白内障に罹っている。手術に続いて、上に確認されるとおりの誘導体単独、または１つまたはそれ以上のニューロプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【０２９１】
（実施例２４）
患者は、糖尿病性網膜症、虚血性視神経症、または網膜動脈または静脈遮断に関連する網膜血液供給の損傷または遮断に罹っている。上に確認されるとおりの誘導体単独、または１つまたはそれ以上のニューロプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【０２９２】
（実施例２５）
患者は、網膜剥離に罹っている。上に確認されるとおりの誘導体単独、または１つまたはそれ以上のニューロプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【０２９３】
（実施例２６）
患者は、硝子体または結膜に関連した炎症によって引き起こされる組織損傷に罹っている。上に確認されるとおりの誘導体単独、または１つまたはそれ以上のニューロプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【０２９４】
（実施例２７）
患者は、慢性または急性の紫外線に対する照射によって引き起こされる光受容体損傷に罹っている。上に確認されるとおりの誘導体単独、または１つまたはそれ以上のニューロプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【０２９５】
（実施例２８）
患者は、視神経炎に罹っている。上に確認されるとおりの誘導体単独、または１つまたはそれ以上のニューロプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【０２９６】
（実施例２９）
患者は、「ドライアイ」障害に関連した組織損傷に罹っている。上に確認されるとおりの誘導体単独、または１つまたはそれ以上のニューロプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【０２９７】
（実施例３０）
視神経切除に続いて網膜神経節細胞の軸索を変性から保護する上で様々の一連のイムノフィリンリガンドから得られるそれぞれの化合物の効力は、表Ｖに規定される。
【０２９８】
【表２３】

【表２４】

【表２５】

【０２９９】
（実施例３１）
ＦＫＢＰニューロイムノフィリンリガンドＧＰＩ−１０４６は、視神経切除に続いて、網膜神経節細胞の生存を増強し、そして軸索の枯死を阻止する
哺乳類の視神経の切除は、短期間の不全型再生を生じるが、しかし軸化神経単位の大半は死滅し、そして多くの残存する神経節細胞から得られる軸索は、視神経頭部に沿って枯死する。本実施例は、視神経断絶に続くＧＰＩ−１０４６の神経保護効果を試験するための設計された。
【０３００】
成体雄スプラージダウレイのラットにおける網膜の神経節細胞を、ＬＧＮｄでのフルオロ金注入によって逆に標識し、そして４日後、視神経を、眼球の５ｍｍ後で切除した。動物の群は、ＧＰＩ−１０４６の１０ｍｇ／ｋｇ／日皮下または２８日間媒体のいずれかを受けた。全実験動物および対照を、切除の９０日後に犠牲にした。
【０３０１】
９０日までに、わずか〜１０％のＦＧ標識神経節細胞集団が生存したが、しかしこれらの神経単位の半分未満が、ＲＴ９７ニューロフィラメントの免疫組織化学で検出されるとおり、視神経頭部の後に伸びた軸索を維持した。ＧＰＩ−１０４６処置は、２５％の神経節細胞集団を節約する中程度の細胞質の神経保護を生じ、そして切断神経の近位の断端での実質的に全ての保護神経単位の軸索を保護した。これらの結果は、ＦＫＢＰニューロイムノフィリンリガンドＧＰＩ−１０４６を用いた処置が、ＣＮＳ管に対する損傷に続く病原性過程における基本的改変を生じたことを示す。
【０３０２】
これらの結果は、小型分子ＦＫＢＰニューロイムノフィリンリガンドＧＰＩ−１０４６が、培養中に軸索副産物、増強末梢神経再生、および部分的求心路遮断の続くＣＮＳ内で生じる刺激を増強することも示す。
【０３０３】
（実施例３２）
ニューロイムノフィリンリガンドは、ストレプトゾトシン誘導糖尿病に関連した末梢感覚神経障害から回復を促進する
末梢神経傷害は、ある程度の３０−４０％の糖尿病患者で２型糖尿病の一般的糖尿病合併症である。神経成長因子（ＮＧＦ）のような神経栄養因子は、末梢神経系（ＰＮＳ）の発達中および成人の神経単位の生存を促進することが知られており、そして糖尿病性末梢神経傷害のための処置とも評価された。小型分子ＧＰＩ−１０４６のようなニューロイムノフィリンＦＫＢＰ−１２の選択的リガンドの内のいくつかは、中枢および末梢神経系での修復および再生を促進することも示されている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ‘ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９４巻、２０１９−２０２４頁、１９９７年）。
【０３０４】
この実施例で、ＧＰＩ−１０４６の強力な治療的効果を、ストレプトゾトシン誘導糖尿病性ラットにおける感覚機能を改善するその能力について評価した。その手段は、ストレプトゾトシン（６５ｍｇ／ｋｇ静脈内）の単回注射を付与された雄のウイスラーラットを用いることに関する。血中ショ糖濃度は、最初の３週間、毎週測定し、そして実験の最後の週に測定された。動物を、従来のホットプレートおよび尾部振り装置試験手段を用いて感覚神経傷害の徴候について毎週評価した。６週後、ＧＰＩ−１０４６または媒体のいずれかを用いた処置を開始した。
【０３０５】
結果は、ホットプレートおよび尾部振り装置を用いた行動試験が、１０ｍｇ／ｋｇ皮下でＧＰＩ−１０４６を用いて６週間処置した病巣動物での潜伏における改善を示すことを示した。結果は、ＧＰＩ−１０４６が、糖尿病性感覚神経障害の行動的後遺症を好転すること、そして糖尿病性末梢神経傷害に罹っている患者についてのある程度の解放を供しうることも示した。
【０３０６】
モーリスの水迷路／加齢および記憶試験手段
年をとったげっ歯類は、修飾Ｔ−迷路での二者選択の空間の区別、円形プラットホーム手法における空間の区別、能動的回避、放射状迷路手法、および水槽における空間の誘導を含めた様々の行動方法における行動に際立った個別の差異を示す。
【０３０７】
これらの手法の全てで、加齢のラットまたはマウスの比率は、膨大な大半の若い対照動物と同様に働く一方で、他の動物は、若い動物に比べて記憶機能における重症の損傷を示す。例えば、Ｆｉｓｃｈｅｒおよび同僚らは、空間誘導に明らかな損傷を示すラットの比率が年齢にしたがって増加し、若い対照に対してモーリス水迷路手法の空間取得における損傷を示す全ての１２月齢の８％、１８月齢の４５％、２４月齢の５３％、および全ての３０月齢のラットで増加することを示した（Ｆｉｓｃｈｅｒら、１９９１ｂ）。
【０３０８】
特に、加齢の間のげっ歯類の空間学習および記憶減退は、多くの研究者らによってヒト老人性痴呆の魅力的な相関関係のある動物モデルとして受け入れられてきた。海馬におけるコリン作動性機能は、げっ歯類における空間学習の構成要素として集約的に研究され、そして減少する海馬のコリン作動性機能は、学習および記憶損傷の発達と平行して注目された。さらに、他の神経伝達物質系は、空間学習に寄与し、そしてドーパミン作動性およびノルアドレナリン作動性、セロトニン作動性およびグルタミン酸システムのような加齢で減少することが示された。
【０３０９】
さらに、海馬の長期潜伏（ＬＴＰ）誘導、シータ周波数における減少、海馬場所単位の実験依存性形成性の消失、および海馬タンパク質キナーゼＣにおける減少の加齢関係の欠乏における報告は、一重下線付き病理学が、げっ歯類において年齢関連の行動的損傷の原因として確認しうるこのはないという概念で貫かれている。しかし、老齢のげっ歯類における記憶機能を改善するために行われた種々の実験的治療のアプローチ法は、コリン作動性仮説にある程度傾く傾向にあった。
【０３１０】
モーリスの水迷路は、実験動物における空間的記憶形成および維持を評価するのに広く使用される。試験は、水槽に隠された回避プラットホームを配置するために、空間的視覚形成を利用する動物の能力による。水槽自体が、出来る限り特定の視覚特性を欠いており、したがって、それは、常に形状では円形であり、側面は、平滑を保ち、そして均質で単調な色であり、そして水は、毒性のない水彩色素または乳状分散で不透明にされていることが重要である。これは、動物が、遠方の視覚的刺激の使用によってのみ、または実験者によって特に供される迷路内の刺激を使用することによって、誘導することを確信するものである。
【０３１１】
槽は、その動物を活発に泳がせるレベルまで満たされている。正常のマウスおよびラットは、試験の水泳部分に酷く嫌って反応し、そして回避プラットホームに登り、そして留まり、そしてそれからその動物が、加熱した休息ケージに取り除かれる。
【０３１２】
プラットホームが見ることができる（すなわち、表面より上）場合、槽に置かれた動物は、プラットホームに戻り、それに登ることをすばやく学習する。見えるプラットホームを有する試験は、実験動物が盲目でないことも確認し、そしてその仕事を行うのに十分な動機および体力を示し、そしてそれは、老齢のげっ歯類に関する実験で重要でありうる。プラットホームが見えない（すなわち、表面の直ぐ下に隠れている）場合、正常な動物は、試験槽中での方向について試験室での遠方の視覚的刺激を使用することを学習し、そして槽に置かれたときに、プラットホームのおよその位置にすばやく戻り、プラットホームが発見されるまでその領域で円を描く。動物の経路、速度、水泳時間は、後にコンピュータ分析のために天井のカメラで後を追う。いくつかの成功した試験の過程の間に、したがって、空間の学習は、見えないプラットホームに回避するまで槽内での配置から泳いだ距離、または経過時間の一片として定義されうる。
【０３１３】
その試験は、空間の記憶：ａ）１つの視覚的刺激を直接的に回避プラットホームに繋げる動物の能力が、皮質の機能に左右される（すなわち、ボールが回避プラットホームを越えて吊るされ、そして動物は、この刺激に従って、プラットホームを見つけることを学習する）、刺激された仕事の獲得；ｂ）遠方の視覚的刺激の組合せに基づいて隠された回避プラットホームの配置を学習する動物の能力が、海馬の機能に依存する（すなわち、動物が、戸および天井ランプで紙製櫓のディスペンサーを視覚的に整列することによって槽でにそれの位置を三角測量することを学習する）、空間的仕事の獲得；ｃ）皮質機能で優先的に依存する（すなわち、動物は、数週間じゅうプラットホームの空間的配置を記憶しなければならない）成功裏に獲得した空間の仕事の保留時間；ｄ）動物が、新たな空間的なプラットホームの配置を必要としなければならない（すなわち、プラットホームを、水泳試験の間の新たな位置に動かし、そして動物が、それの先の研究攻略法を避け、そして新たな方法を獲得なければならない）、海馬依存性の逆行仕事の内のいくつかの様子を評価するのに適合しうる。
【０３１４】
モーリスの水迷路手段のこれらの異なる修飾は、同じ組の実験動物に次から次へと使用し、そしてそれらの空間的記憶性能および正常な加齢に伴うその低下の完全な特徴付けとして付与されうる。さらに、このような一連の連続記憶試験は、空間的記憶の獲得および保持に関連する特定の脳システムの機能的無欠性についてある点で解明する（たとえば、海馬のコリン作動性病巣を有するラットは、数週間前に獲得したプラットホームの位置を記憶しうるが、プラットホームが移動された後に古いプラットホームの位置を保存する）。
【０３１５】
（実施例３３）
老齢のげっ歯類での空間的学習および記憶における長期ＧＰＩ−１０４６投与の効果
この実施例は、老齢のげっ歯類での空間的学習および記憶における全身に利用できるＦＫＢＰ−リガンドＧＰＩ−１０４６を用いた長期的処置の効果を示す。
【０３１６】
その手段は、４回試行／日、３−４日の見えるプラットホーム訓練フェーズの間じゅうよく知られ、そして従来のモーリス水迷路に慣れた３月齢（若い）および１８−１９月齢の雄のＣ５７ＢＬ／６Ｎ−Ｎｉａ（老齢）マウスを用いることに関わる。連続の空間獲得試験は、以下のとおりに行われた。全てのマウスに、５日間、４回試行／日（ブロック）を付与した。最大水泳時間は、９０秒であった。老齢のマウスは、ブロック４または５の獲得フェーズ間のそれらの行動が、「若い」マウスの平均の上の＞１Ｓ．Ｄ．である場合「損傷を受けた老齢」に、そしてそれらの行動が、「若い」マウスの平均の上の＜０．５Ｓ．Ｄ．である場合「損傷を受けていない老齢」に割当てられた。その後、老齢の群は、実質的に類似の「ＧＰＩ−１０４６」および「媒体」群に分けられた。
【０３１７】
１０ｍｇ／ｋｇのＧＰＩ−１０４６を用いた毎日の処置は、獲得訓練の終わりの３日後に開始され、そして保持試験を継続した。保持試験は、獲得フェーズと同じ方法を用いた投与の３週後に始まった。水泳距離（ｃｍ）は、分析における因子としてグループおよびブロック（１−５）を含み、反復測定としてブロックを処理する７×５ＡＮＯＶＡで分析された。
【０３１８】
結果は、計画の対照が、獲得フェーズの終わりに「若い」および「損傷を受けた老齢−媒体およびＧＰＩ−１０４６」処置群の間の有為の差異があることを表したことを示した。それぞれＦ_１．５８＝２６．７５、Ｐ＝０．０００１、Ｆ_１．５８＝１７．７０、Ｐ＝０．０００１である。一方、２つの「損傷を受けた老齢」群の間に有為な差異はなかった、Ｆ_１．５８＝０．６７、Ｐ＝０．４２。しかし、保持試験の間に、「損傷を受けた老齢」処置動物は、「損傷を受けた老齢−ＧＰＩ−１０４６」および「若い」動物より明らかに乏しくしか行動しなかった、それぞれ、Ｆ_１．６９＝８．１１、Ｐ＝０．００６、およびＦ_１．６９＝２５．４５、Ｐ＝０．０００１。保持フェーズの間に「若い」および「損傷を受けた老齢」−ＧＰＩ−１０４６処置群の間にもはやなんら実質的に有為な差異はなかったＦ_１．６９＝３．０９、Ｐ＝０．００８。要約すると、ＧＰＩ−１０４６を用いた全身処置は、年齢関連の空間的記憶の損傷を伴うマウスの空間的記憶性能を明らかに増強した。
【０３１９】
したがって、本発明が記述される場合、同じ方法が、多くの方法で変化されることは明らかである。このような変法は、本発明の概念および範囲から逸脱すると考えられるべきではなく、そしてそのような修飾の全ては、以下の請求項の範囲内に含まれることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１のＡ、ＢおよびＣは、ＧＰＩ１０４６が、網膜虚血に続く変性に対する網膜の神経節細胞を保護することを示す。
【図２】 ＧＰＩ１０４６が、網膜虚血に続く視神経軸索およびミエリンの変性を防止することを示す。
【図３】 ＧＰＩ１０４６が、視神経切除の後、網膜神経節細胞死に対する適度の保護を提供することを示す。
【図４】 ＧＰＩ１０４６処置期間が、切除の後、視神経軸索の変性の過程に明らかに影響を及ぼすことを示す。
【図５】 ＧＰＩ１０４６処置期間が、神経節細胞体より視神経軸索に大きな影響を生じることを示す。
【図６】 視神経切除後２８日間のＧＰＩ１０４６処置が、近位断端でのミエリン変性を防止することを示す。
【図７】 ＦＫＢＰ−１２免疫組織化学が、希突起神経膠細胞（線維状突起を有する大型の暗い細胞）、視神経線維の束の間に配置されるミエリンを産生する細胞、およびいくつかの視神経軸索を標識することを示す。
【図８】 視神経切除後２８日間のＧＰＩ１０４６処置が、遠位断端でのミエリンの変性を防止することを示す。
【図９】 ストレプトゾトシン誘導糖尿病の発生の８週間後に始めるＧＰＩ１０４６処置での２８日間処置が、内側および外側網膜での新生血管形成の範囲を減少させ、そして外側核層（ＩＮＬ）および神経節細胞層（ＧＣＬ）中の神経を変性から保護することを示す。[0001]
(Background of the Invention)
1. Field of Invention
The present invention relates to pharmaceutical compositions and methods for treating visual loss, preventing visual degeneration, and promoting visual regeneration (“neopsis”) using small molecular derivatives of low molecular weight.
[0002]
2. Explanation of related technology
The visual system is composed of an eye, an accessory eye, and a visual tract. Visual system dysfunction can lead to permanent or transient visual dysfunction, i.e., a deviation from normal in one or more functions of the eye. Visual dysfunction appears in a variety of ways and includes extensive visual dysfunction and disturbance. Without limitation, these dysfunctions and disturbances do not involve partial or total loss of vision, the need to correct visual sharpness for near and remote subjects, loss of vision, double vision (double vision) Dysfunctional eyeball motility, limited adaptation to light and darkness, reduced adjustment, deformed visual distortion, loss of binocular vision, poorly adjusted paralysis, iris paralysis, varus, hallux valgus, Examples include lacrimation, eyelids, and scarring. See Ophthalmologist's Desktop Data (PDR), 16th edition, 6:47 (1988). The visual system can be adversely affected by various ophthalmological disorders, diseases, injuries, and complications, including, without limitation, genetic disorders, [non-genetic disorders] aging or degenerative diseases Disorders associated with physical damage to the eye, head or other parts of the body resulting from external forces; disorders arising from environmental factors; disorders arising from a wide range of diseases; and any of the above The combination of these is mentioned.
[0003]
The visual system is a complex system composed of many components. Visual impairment can involve the entire visual system, any one component, or any combination of components, depending on the exact nature of the environment. The eye is composed of a lens that is suspended in the chin strip and is focused by the ciliary body. The ciliary body also secretes aqueous humor filling the posterior chamber, passes from the pupil to the anterior chamber, and then primarily refluxes through Schlemm's canal. The iris adjusts the amount of light entering the eye by adjusting the size of the pupil, which is its central opening. The visual image is focused on the retina and the fovea is the sharpest visual sharpness of the retinal region. The conjunctiva is a viscous membrane that connects the eyelid and eyeball, and ends abruptly at the conjunctival rim, with the conjunctival edge overlapping the conjunctiva. The cornea is the transparent anterior chamber portion of the fibrous covering of the eye. It is important in light reflection and is covered with an epithelium that differs in many ways from the conjunctival epithelium.
[0004]
The retina is the innermost light-sensitive part of the eye, the two types of photoreceptors, the cones that result from color vision in bright light and the color that is essential for vision in dim light Contains no rods. After the light passes through the cones, lens system and vitreous humor, the light enters the retina from the inside. That is, light eventually reaches the outer layer of photoreceptors located near the outside of the retina and just inside the outermost pigment epithelium, before it reaches the inner ganglion cells and nerve fibers, inner and outer reticulars. It passes through the layers, inner and outer core layers, and inner and outer boundary membranes. The cells of the pigment epithelium act as an anatomical barrier to fluids and substances placed outside the eye, thereby forming a “blood-retinal” barrier and functions like nutrients, oxygen, vitamin A Provides a source of pharmaceutically useful substances and the phagocytosis of degradation products on photoreceptor cells. There is no anatomical relationship between the pigment and the epithelium and photoreceptor layer, thereby allowing the layer to be detached in certain pathological situations.
[0005]
When the rod or cone is excited by light, the signal is transmitted to the optic nerve fibers and finally to the cerebellar cortex through the continuous nerves in the retina itself. Both rods and cones contain molecules that break down upon exposure to light and, in the process, excite nerve fibers that are introduced from the eye. The molecule in the rod is rhodopsin. The three photosensitive molecules in the rod, collectively referred to as iodopsin, have a composition that is only slightly different from that of rhodopsin, and is maximally excited by red, blue or green light, respectively. .
[0006]
Neither rods nor cones produce action potentials. Rather, light-induced membrane hyperpolarization generated in the light-sensitive segment outside the rod or cone cell is driven through the inner segment by direct conduction of the voltage itself, a process called electrotonic conduction. It is transmitted from the outer segment to the synaptic body. In the synaptic body, a strong membrane controls the release of unknown transmitter molecules. At low light, rod and cone cell membranes are depolarized and the rate of transmitter release is maximum. Light-induced hyperpolarization causes a marked decrease in the release of transmitter molecules.
[0007]
Transmitters released by rods and cones induce signals in bipolar nerves and horizontal cells. Signals in both of these cells are also transmitted by electrotonic conduction but not by action potentials.
[0008]
Rod bipolar nerves contact as many cells as 50 rod cells, while small and diffuse bipolar cells contact one or several cone cells. Depolarized bipolar cells are stimulated when their contacting rods and cones are exposed to light. Release of transmitter molecules inhibits bipolar cells that depolarize. Thus, in the dark, depolarizing bipolar cells are inhibited when rods and cones secrete large amounts of transmitter molecules. In the light, a decrease in the release of transmitter molecules from rods and cones reduces and thereby excites the inhibition of bipolar cells. By this means, both positive and negative signals can be transmitted from rods and cones to axons and ganglion cells via different bipolar cells.
[0009]
As their name suggests, horizontal cells project horizontally on the retina where they can be articulated with rods, cones, other horizontal cells or combinations of cell types. Although some mechanism in photoreceptor signal convergence has been postulated, the function of horizontal cells is unclear.
[0010]
All types of bipolar cells come in contact with two primary types of ganglion cells. Type A ganglion cells preferentially contact rod bipolar cells, while type B ganglion cells preferentially contact small and diffuse bipolar cells. Type A ganglion cells appear to be sensitive to controls, light intensity, and rate of movement, whereas type B ganglion cells appear to be more involved in color vision and visual sharpness.
[0011]
Like horizontal cells, axon cells are horizontally connected to several to many other cells, in this case bipolar cells, ganglion cells, and other axon cells. The function of axon cells is also unknown.
[0012]
The axons of ganglion cells carry signals to the nerve fiber layer of the eye, where the axons converge further into fibers that converge at the optic disc and they exit the eye as optic nerves. Ganglion cells transmit their signals to the brain through optic nerve fibers in a form of potential action. These cells transmit continuous nerve impulses at an average baseline rate of about 5 per second, even when unstimulated. A visual signal is placed at this baseline level of neuronal stimulation. It is either an excitation signal indicating the number of impulses increasing above the baseline rate, or an inhibitory signal indicating the number of impulses decreasing below the baseline rate.
[0013]
As part of the central nervous system, the eye is an extension of the brain to some extent. As such, it exhibits a limited capacity for playback. This limited playback capacity further complicates the challenge of improving vision, resolving visual system malfunctions, and / or treating or preventing ophthalmological disorders. Many disorders of the eye, such as light damage to the retina, ischemia-induced eye damage to the retina, age-related muscle degeneration, free radical-induced eye disease, as well as a huge number of other disorders cannot be treated as a whole It is considered. Other ophthalmological disorders, such as those that cause innate visual loss, are corrected only by the use of ophthalmological devices and / or surgery while varying the degree of success.
[0014]
The immunosuppressants FK506, rapamycin, and cyclosporine are well known as potent T cell specific immunosuppressants and are autoimmune, transplant or graft rejection, inflammation, allergic reactions, other autoimmunity or immunity It is effective against addiction and infectious diseases. The use of cyclosporine, FK-506, rapamycin, buspirone, spiperone, and / or their derivatives has been disclosed to be effective in treating certain types of ophthalmological disorders of these types. Several ophthalmological disorders or visual problems are known to be associated with autoimmunity and immunologically dependent activities. Thus, immunomodulatory compounds are expected to show efficacy for treating those types of ophthalmological disorders or ophthalmic problems.
[0015]
The effect of FK506, rapamycin, and related agents in the treatment of ophthalmological diseases has been reported by several US patents (Goulet et al., US Pat. No. 5,532,248; Mochizuki et al., US Pat. No. 5,514). Luly et al., US Pat. No. 5,457,111; Russo et al., US Pat. No. 5,441,937; Kulkarni, US Pat. No. 5,387,589; Asakura et al., US Pat. No. 5,368,865; Goulet et al., US Pat. No. 5,258,389; Armisted et al., US Pat. No. 5,192,773; Goulet et al., US Pat. No. 5,189,042 And Fehr, US Pat. No. 5,011,844). These patents claim FK506 or rapamycin related compounds and disclose known uses of FK506 or rapamycin related compounds in treating ophthalmological disorders related to the known immunosuppressive effects of FK506 and rapamycin. ing. The compounds disclosed in these patents are relatively large. Furthermore, the cited patents relate to immunomodulatory compounds limited to treating autoimmune or related diseases, or immunologically dependent diseases, for which the efficacy of FK506 and rapamycin is well known.
[0016]
Other US patents include ophthalmic diseases (Sharpe et al., US Pat. No. 5,703,088; Sharpe et al., US Pat. No. 5,693,645; Sullivan, US Pat. No. 5,688). Sullivan, US Pat. No. 5,620,921; Sharpe et al., US Pat. No. 5,574,041; Eberle, US Pat. No. 5,284,826; Sharpe et al., US Pat. No. 5,244,902; Chiou et al., US Pat. Nos. 5,198,454 and 5,194,434; and Kaswan, US Pat. No. 4,839,342). Applications of cyclosporine, spiperone, buspirone, their derivatives, and other immunosuppressive compounds have been disclosed. These patents also relate to compounds that are useful in treating autoimmune diseases, and cyclosporine, spiperone, buspirone, they in treating ocular inflammation and other immunologically dependent ophthalmological diseases The known uses of these derivatives and other immunosuppressive compounds are cited.
[0017]
The immunosuppressive compounds disclosed in the prior art suppress the immune system by definition and also exhibit other toxic side effects. Thus, non-immunosuppressive agents, small molecule compounds, and compositions, and improve vision, prevent, treat and / or repair visual damage or visual system dysfunction; and prevent and treat ophthalmological disorders There is a need for methods for the use of such compounds that are useful in and / or solving.
[0018]
Allow or promote wound healing (either from trauma or surgery); control intraocular pressure (often resulting from glaucoma); damage or trauma to retinal nerves, damage or trauma to retinal ganglion cells, and patchy Controls neurodegenerative eye disorders, including degeneration; stimulates axon byproducts; prevents or reduces oxidative damage caused by free radicals; and treats damaged oxygen and nutrient supply and blood flow There are also a number of patents for non-immunosuppressive compounds that disclose their use to remove damaged excretion products resulting from low levels. These non-immunosuppressive substances fall into one of two general categories: naturally occurring molecules such as proteins, glycoproteins, peptides, hormones, and growth factors; and synthetic molecules.
[0019]
Among the group of naturally occurring non-immunosuppressive molecules, several hormones, growth factors, and signal generating molecules are for use as supplements to the naturally occurring amounts of such molecules, and certain molecules are mature individuals. And have been patented for targeting specific cells that do not occur naturally. These patents generally claim methods used to reduce or prevent symptoms of eye disease or to reduce or reverse the progression of visual loss.
[0020]
In particular, Louis et al., US Pat. Nos. 5,736,516 and 5,641,749 describe retinal nerves (ie, photoreceptors) that result from glaucoma or other degenerative or traumatic retinal diseases or injuries. The use of neuroaffinity factor (GDNF) from glial cell lines to stop or reverse degeneration of the body) and retinal ganglion cells is disclosed. In O'Brien et al., US Pat. Nos. 5,714,459 and 5,700,909, the use of glycoproteins, saposins, and derivatives thereof to stimulate axon byproducts and increase myelination Applications have been disclosed. To stop or reverse degeneration of retinal nerves, LaVail et al., US Pat. No. 5,667,968, discloses brain-derived neuroaffinity factor, ciliary neuroaffinity factor, neurotrophin-3. Or the use of various neurophilic proteins including neurotrophin-4, acidic or basic fibroblast growth factor, interleukin, tumor necrosis factor-α, insulin-like growth factor-2 and other growth factors Has been. Wong et al., US Pat. No. 5,632,984, discloses the use of interferons, particularly interferon alpha-2a, for treating the symptoms of macular degeneration by reducing bleeding and limiting neovascularization. Has been. Finally, Wallace et al., US Pat. No. 5,441,937, discloses the use of lung-derived neurotrophic factor (NTF) to maintain ciliary ganglion and parasympathetic nerve cell functionality. ing.
[0021]
An important trait of factors derived from a particular cell line is their localization to a particular cell line or tissue. Systemic treatment with these molecules is unintended and falls into a substantial crisis of potentially dangerous effects, with cell lines in which the genes encoding these molecules are inactive. Similarly, hormones and growth factors often activate many genes in many cell lines. In addition, the non-local use of these molecules falls into a substantial crisis that stimulates inappropriate and potentially dangerous responses.
[0022]
Within the category of synthetic molecules, most of the patented compounds are immunosuppressive and, as mentioned above, disclosed for use in inflammation, autoimmunity, and allergic reactions. Several others are non-immunosuppressive and have disclosed the ability to treat cytopathy, and in some cases, cell regeneration is most often associated with their antioxidant properties Facilitate.
[0023]
In particular, Tso et al., US Pat. No. 5,527,533, discloses the use of astaxanthin, a carotenoid antioxidant, to prevent or reduce photoreceptor damage resulting from the presence of free radicals. Similarly, US Patent No. 5,252,319 to Babcock et al. Discloses the use of antioxidant aminosteroids to treat eye diseases and injuries by increasing resistance to oxidative damage. . Freeman US Pat. No. 5,468,752 discloses the use of antiviral phosphonylmethoxyalkylcytosines to reduce abnormally increased intraocular pressure.
[0024]
Hamilton and Steiner disclose in US Pat. No. 5,614,547 a novel pyrrolidine carboxylate compound that binds to immunophilin FKBP12 and stimulates nerve growth but lacks an immunosuppressive effect. Unexpectedly, it has been found that these non-immunosuppressive compounds promote visual improvement and solve ophthalmological obstacles. However, their novel small molecule structure and non-immunosuppressive properties differentiate them from FK506 and related immunosuppressive compounds found in the prior art.
[0025]
In addition, these compounds can be differentiated from non-immunosuppressive compounds used to treat visual impairment by their novel small molecule structures and their lack of general systemic effects. Naturally occurring hormones, growth factors, cytokines, and signal generating molecules are generally multifunctional and activate many genes in differentiated cell lines. It does not activate with the compounds of the invention, thereby avoiding side effects in unexpected and potentially dangerous systemic applications. Similarly, the compounds of the invention also avoid potential and unexpected side effects in the introduction of cell line specific molecules into other cell lines that do not occur naturally.
[0026]
(Summary of the Invention)
The present invention provides that non-immunosuppressive immunophilin ligands, i.e. inhibitors or binding agents, treat visual impairment, improve vision, treat memory damage or enhance memory effects in animals. It relates to the surprising finding that it can be useful. Accordingly, novel compositions and methods using non-immunosuppressive immunophilin ligands are provided. A preferred property of the compounds of the invention is that they do not exhibit any significant immunosuppressive activity.
[0027]
Preferred embodiments of the invention include methods and compositions in which the non-immunosuppressive immunophilin ligand exhibits affinity for FKBP type immunophilins, and in particular FKBP-12.
[0028]
Preferred FKBP-type non-immunosuppressive immunophilin ligands include, without limitation, the first substituent is i) an acidic moiety or ii) alkyl, alkenyl, alkylaryl, alkenylaryl, or else ester, thioester A group exemplified herein, which is attached to the heterocyclic ring by an amide, amine, ketone bond, or a mutation as disclosed herein, and the second substituent is alkyl, alkenyl, alkylaryl , Alkenylaryl, or otherwise encompassed by a diketone, thiocarbonyl, carbamate, urea, sulfonyl, or a group exemplified herein that is heterocyclic attached by a bond as exemplified herein. Small molecule heterocycle having first and second substituents attached thereto Ring compounds.
[0029]
Preferred embodiments of the present invention include methods and compositions using compounds selected from formulas (I)-(XXIX).
[0030]
(Detailed description of the invention)
(Definition)
“Eye” refers to anatomical structures that are the cause of vision in humans and other animals, and without limitation, the following anatomical structures: lens, vitreous, ciliary body, posterior chamber, anterior eye Includes tuft, pupil, cornea, iris, Schlemm's canal, chin zonule, rim, conjunctiva, colloid, retina, central blood vessels of the retina, optic nerve, macular and sclera.
[0031]
"GPI 1605" is an expression
[Chemical 1]

It corresponds to the compound represented by.
[0032]
“GPI1046” has the formula
[Chemical 2]

It corresponds to 3- (3-pyridyl) -1-propyl (2s) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate which is a compound represented by
[0033]
"GPI1312" is an expression
[Chemical Formula 3]

It corresponds to the compound represented by.
[0034]
"GPI 1572" is a formula
[Formula 4]

It corresponds to the compound represented by.
[0035]
"GPI1389" is an expression
[Chemical formula 5]

It corresponds to the compound represented by.
[0036]
"GPI1511" is an expression
[Chemical 6]

It corresponds to the compound represented by.
[0037]
“GPI1234” is an expression
[Chemical 7]

It corresponds to the compound represented by.
[0038]
“Isomers” correspond to different compounds having the same molecular formula. “Stereoisomers” are isomers that differ only in the way the atoms are arranged in space. “Enantiomers” are a pair of stereoisomers that are mirror images that are not superimposable with each other. “Diastereomers” are stereoisomers that are not mirror images of one another. “Racemic mixture” means a mixture containing equal parts of individual enantiomers. A “non-racemic mixture” is a mixture containing non-equal parts of individual enantiomers or stereoisomers.
[0039]
“Enhancing memory action” corresponds to improving or increasing the intelligence by which past experiences, knowledge, concepts, sensory functions, thoughts or impressions are recorded, retained or restored.
[0040]
“Memory damage” corresponds to a reduction in past experience, knowledge, concepts, sensory function, mental recording, retention or recovery of thoughts or impressions. Memory damage can affect facilities that exhibit short- and long-term information retention, spatial relationships, memory (rehearsal) strategies, and language recovery and generation. Common causes of memory damage are age, severe head trauma, cerebral hypoxia or ischemia, alcoholic nutritional diseases, and drug addiction. Examples of memory damage include, without limitation, benign forgetfulness, amnesia, and any disorder that presents with memory deficits such as Korsakov's amnestic psychosis, dementia and learning disorders.
[0041]
“Neopsic factors” or “neopsics” correspond to compounds useful in treating visual loss, preventing visual degeneration, or promoting visual regeneration.
[0042]
“Neopsis” refers to the process of treating visual loss, preventing visual degeneration, or promoting visual regeneration.
[0043]
“Ophthalmological” applies to anything relating to or relating to the eye without limitation, and without limitation “ophthalmic”, “ophthalmological”, “ophthalmological” and other such phrases And used interchangeably.
[0044]
“Pharmaceutically acceptable salt, ester, or solvate” means a salt of a compound of interest that possesses the desired pharmacological activity and is not biologically or otherwise undesirable; Corresponds to ester or solvate. Salts, esters, or solvates are acetate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, butyrate, citrate, camphorate, camphorsulfone Acid salt, cyclopentane propionate, dicurconate, dodecyl sulfate, ethane sulfonate, fumarate, glucoheptanoate, gluconate, glycerophosphate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate , Hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, lactate, malate, methanesulfonate, naphthylate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, shu Can be formed with inorganic acids such as acid salts, sulfates, thiocyanates, tosylates, and undecanoates. Basic salts, esters or solvates include ammonium salts, alkali metal salts such as sodium and potassium salts, alkali rare earth metal salts such as calcium and magnesium salts, dicyclohexylamine salts, N-methyl-D-glucosamine And salts having an amino base such as arginine and lysine. In addition, basic nitrogen-containing groups include methyl, ethyl, propyl, and lower alkyl halides such as butyl chloride, bromide and iodide; dialkyl sulfates such as dimethyl, diethyl, dibutyl and diamyl sulfate; decyl, lauryl, myristyl. And long chain halides such as stearyl chloride, bromide and iodide; and aralkyl halides such as benzyl and phenethyl bromide. Water or oil-soluble or dispersible products are thereby obtained.
[0045]
"Preventing visual degeneration" is the ability to prevent degeneration in patients who are newly diagnosed with a degenerative disease that affects vision or at risk of developing a new degenerative disease that affects vision; and This applies to the ability to prevent another degeneration of vision in a patient who already has or exhibits a degenerative disease that affects vision.
[0046]
“Promoting visual reproduction” is a means of improving or enhancing vision in the presence or absence of any ophthalmic disorder, disease or injury, and one or more components of the visual system This includes maintaining, inducing, stimulating, promoting recovery, or reactivating the element.
[0047]
“Treatment”
(I) prevent a disease and / or symptom from occurring in a subject who may be susceptible to the disease and / or symptom but has not yet been diagnosed as having it
(Ii) inhibit the disease and / or symptoms, i.e. reduce its occurrence, or
(Iii) release the disease and / or symptoms, ie cause suppression of the disease and / or symptoms
This is true.
[0048]
“Vision” refers to the ability of a human or other animal to process an image and is used interchangeably with “sight”, “seeing”, and other such phrases without limitation. .
[0049]
“Visual impairment” refers to any disorder that affects or participates in vision, and without limitation, visual damage, orbital disorder, lacrimal disorders, eyelid disorders, conjunctival disorders, corneal disorders, Cataracts, ocular vascular membrane disorders, retinal disorders, optic nerve or visual tract disorders, free radical-induced eye disorders and diseases, immunologically dependent eye disorders and diseases, eye damage, and eye diseases, eye disorders or eyes Injury signs and complications.
[0050]
“Visual damage” refers to any visual dysfunction, and without limitation, visual (eg, binocular, central, peripheral, dark-adapted), visual acuity, vision, Disturbances or reductions in eye motility, color perception, adaptation to light and dark, adaptation, refraction, and tear secretion. See Ophthalmologist's Desktop Data (PDR), 16th edition, 6:47 (1988).
[0051]
(Method of the present invention)
The present invention relates to a method of treating visual impairment, improving vision, treating memory damage or enhancing memory action, characterized by administering to the animal an effective amount of a derivative.
[0052]
The methods of the invention include, but are not limited to, visual impairments, diseases, injuries, and complications, genetic disorders, age-related or degenerative visual disease-related disorders; Visual disorders that correlate with physical damage to the part; visual disorders resulting from environmental factors; visual disorders resulting from a wide range of diseases; and to treat various eye disorders, including any combination of the above It is particularly useful.
[0053]
In particular, the compositions and methods of the present invention improve vision or correct, treat or prevent visual (eye) damage or dysfunction of the visual system, including unrestricted innate and transient visual damage. Useful for. The present invention prevents and treats ophthalmological diseases and disorders, treats damaged and injured eyes, and diseases that result in visual deficiency, visual loss or reduced tolerance for viewing or processing images It is also useful for preventing and treating disorders and injuries, and signs and complications arising from the same. Eye diseases and disorders that can be treated or prevented by the compositions and methods of the present invention are not limited with respect to the cause of the disease or disorder. Thus, the compositions and methods, as well as any other effect, can be used when the disease or disorder is caused by genetic or environmental factors. The compositions and methods of the present invention include, without limitation, eye problems or vision loss or deficiencies associated with all of the following: aging, cellular or physiological degeneration, central nervous system or neurological disorders, blood vessels Useful for being made deficient, muscle deficient, harmful environmental conditions or substances.
[0054]
The compositions and methods of the present invention are particularly useful in correcting, treating or ameliorating visual damage without limitation. Visual damage in varying degrees occurs in the presence of deviations from normal in one or more functions of the eye, (1) visual acuity about the object in the vicinity and in the vicinity; (2) visual field; and (3) Eye motility without double vision. See Ophthalmologist's Desktop Data (PDR), 16th edition, 6:47 (1988). Vision is incomplete without all three harmonious functions. Same as above.
[0055]
The compositions and methods of use modify, treat or improve other eye functions including, without limitation, color perception, adaptation to light and dark, adaptation, metastasis, and binocular vision. Also useful above. The compositions and methods of use include iris paralysis, hallux valgus, lacrimation, eyelids, scarring, vitreous opacities, non-reactive pupils, light scar perturbation of the cornea or other media, and birth of the orbit It is particularly useful in treating, correcting, or preventing eye disturbances, including variations of
[0056]
The compositions and methods of use of the present invention are also very useful in improving vision and treating vision loss. Visual loss ranging from slight loss to complete loss can be treated or prevented using the compositions and methods of use. Vision is improved by treating eye disorders, diseases and injuries using the compositions and methods of use of the present invention. However, the improvement in vision using the composition and method of use is not so limited and can occur in the absence of any such disorder, disease or injury.
[0057]
The compositions and methods of the present invention are also useful for the treatment or prevention of the following non-limiting exemplary diseases and disorders, and signs and complications arising therefrom.
[0058]
Visual impairments include, but are not limited to:
Visual damage, such as reduced visual acuity, visual field and eye motility for near-field objects;
Orbital disorders such as orbital cellulitis, orbital periosteum cellulitis, cavernous sinus, and ocular protrusion (prolapse);
Lacrimal disorders such as lacrimal atresia, congenital lacrimal atresia, and lacrimal cystitis (acute or chronic);
Vaginal edema, blepharitis, drooping, bell palsy, blepharospasm, stye, hordeolum, hordeolum, internal hordeolum (riceploid hordeolum), chalazion, varus (inverted eyelid), hallux valgus (of eyelid) Abduction), tumors (benign and malignant), eyelid leukoplakia, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, pleural adenocarcinoma, and eyelid disorders like melanoma
Cleft spot, pterygium, and other neoplasms, acute conjunctivitis, chronic conjunctivitis, adult gonococcal conjunctivitis, neonatal conjunctivitis, trachoma (granular conjunctivitis or Egyptian ophthalmitis), inclusion body conjunctivitis (inclusion body purulent eye or pool) Conjunctivitis), neonatal inclusion somatic conjunctivitis, adult inclusion somatic conjunctivitis, spring catarrh, dry keratoconjunctivitis (dry keratitis or dry eye syndrome), superior scleritis, scleritis, scar pemphigoid (ocular scar) Pupil disorders such as genital pemphigoid or benign mucocele pemphigoid) and subconjunctival hemorrhage;
Superficial punctate keratitis, corneal ulcer, painless ulcer, recurrent corneal erosion, corneal epithelial basement dystrophy, corneal epithelial cell dystrophy, herpes simplex keratitis (herpes simplex keratoconjunctivitis), dendritic keratitis, discoid cornea Inflammation, ophthalmic herpes zoster, frickenous keratoconjunctivitis (frictinic or eczema conjunctivitis), keratitis (parenchymal keratitis), marginal ulcerative keratitis (peripheral epidermolysis or marginal rheumatoid ulceration), Corneal disorders such as corneal softening (dry keratitis), dry eyes, keratoconus, blistering keratopathy;
Cataracts including developmental or congenital cataracts, juvenile or adult cataracts, nuclear cataracts, posterior subcapsular cataracts;
Uveitis (inflammation of the ocular vascular membrane or retina), anterior uveitis, intermediate uveitis, posterior uveitis, choroiditis, ankylosing spondylitis, Reiter's syndrome, pars planitis, toxoplasmosis , Cytomegalovirus (CMV), acute retinal necrosis, toxocariasis, bird shot choroiditis, histoplasmosis (presumed ocular histoplasma syndrome), Behcet's syndrome, sympathetic ophthalmitis, Vogt-Koyanagi-Harada syndrome, sarcoidosis, reticulosarcoma, large Ocular vascular membrane disorders such as cell-type lymphoma, syphilis, tuberculosis, juvenile rheumatoid arthritis, endophthalmitis, and choroidal melanoma;
Vascular retinopathy (eg, arteriosclerotic and hypertensive retinopathy) central and branch retinal artery occlusion, central and branch retinal vein occlusion, diabetic retinopathy (eg, proliferative and nonproliferative retinopathy), Macular degeneration in the elderly (age-related macular degeneration or senile macular degeneration), neovascular macular degeneration, retinal detachment, retinitis pigmentosa, retinal photodamage, retinal ischemia-induced eye damage, and glaucoma (eg primary Retinal disorders such as glaucoma, chronic open-angle glaucoma, acute or chronic closed-angle congenital (infant) glaucoma, secondary glaucoma, and absolute glaucoma);
Papilledema (congestive nipple), papillitis (optic neuritis), retrobulbar optic neuritis, ischemic optic neuropathy, toxic amblyopia, visual atrophy, high visual tract lesions, impaired eye motility (eg third cranial nerve palsy) Optic nerve or visual tract disorders such as, cranial nerve palsy, fourth cranial nerve palsy, internuclear eye muscle palsy, and starvation palsy);
Free radical-induced eye disorders and diseases; and
Examples include immunologically dependent eye disorders and diseases such as Graves' ophthalmopathy, keratoconus, epithelial corneal dystrophy, corneal vitiligo, pemphigus ophthalmic, Mohren ulcer, scleritis, and sarcoidosis (Merck Manual, 16th edition) 217: 2365-2397 (1992) and the eye book, Cassel, Billig and Randall, The Johns Hopkins University Press, (1998)).
[0059]
The compositions and methods of the present invention include the following non-limiting eye damage and signs and complications arising therefrom: conjunctival and corneal foreign body damage, corneal detachment, intraocular foreign body damage, laceration, laceration, contusion, contusion ( (Bleeding of the eyelid), trauma to the eyeball, iris laceration, cataract, displaced lens lens, glaucoma, vitreous hemorrhage, orbital floor depression, retinal hemorrhage or detachment, and eyeball rupture, anterior chamber bleeding (traumatic anterior chamber bleeding) ), Burns, eyelid burns, chemical burns, corneal and conjunctival chemical burns, and ultraviolet burns (sunburn). See Merck Manual, 16th edition, 217: 2364-2365 (1992).
[0060]
The compositions and methods of the present invention are also useful in treating and / or preventing the following signs and complications of eye disease, eye disorders or eye damage without limitation: subcorneal hemorrhage, vitreous hemorrhage, Retinal hemorrhage, floater, retinal detachment, photophobia, eye pain, visual dark spot (actual and imaginary), refraction error, orthotopic eye, non-sightedness, hyperopia (hyperopia), myopia (myopia), astigmatism, astigmatism Disease, inequality vision, presbyopia, bleeding, recurrent bleeding, sympathetic ophthalmitis, inflammation, swelling, redness of the eye, eye irritation, corneal ulceration and scarring, iridocyclitis, eyeball Perforation, eyelid deformation, eyeball protrusion, eye movement damage, swelling, conjunctival edema, loss of vision including partial or total blindness, optic neuritis, fever, malaise, thrombophlebitis, cavernous sinus thrombus Disease, panophthalmitis, meningeal and brain infection, papilledema, severe cerebral signs (headache, level of consciousness) Reduction, and convulsions), cranial nerve palsy, lacrimation (chronic or persistent lacrimation), extensive reflux of mucus or pus, vesicular subconjunctival hyperplasia, corneal angiogenesis, conjunctiva, corneal and vaginal scar formation, pannus Anterior chamber empyema, eyelids, small frikuten, rubeosis iritis, binaural half-blind, and ipsilateral half-blind. See Merck Manual, 16th edition, 217: 2362-2363 (1992).
[0061]
The derivative may be administered in combination with an effective amount of one or more factors useful in treating vision impairment, improving vision, treating memory damage, or enhancing memory action.
[0062]
In a preferred embodiment, the factor to be combined with the derivative is an immunosuppressive agent for treating autoimmune, inflammatory and immunologically dependent disorders; a wound healing agent for treating wounds resulting from trauma or surgery; Anti-glaucoma drugs for treating elevated intraocular pressure; neurotrophic and growth factors for treating neurodegenerative disorders or stimulating axon byproducts; bleeding or neovascularization to treat macular degeneration Selected from the group consisting of compounds effective in limiting or preventing formation; and antioxidants for treating oxidative damage to ocular tissue.
[0063]
Pharmaceutical composition of the present invention
The present invention
(I) an amount of a derivative effective to treat visual impairment, improve vision, treat memory damage, or enhance memory action in an animal; and
(Ii) a pharmaceutically acceptable carrier
It also relates to a pharmaceutical composition characterized in that it comprises
[0064]
Administering a derivative in combination with an effective amount of one or more factors useful for treating visual impairment, improving vision, treating memory damage, or enhancing memory action Can do.
[0065]
Non-immunosuppressive neuromynophyrin FKBP ligand
The non-immunosuppressive neuroimmunophylline FKBP ligand used in the methods and pharmaceutical compositions of the present invention is a low molecular weight small molecule compound having affinity for FKBP type immunophilins such as FKBP12. It has been found that when compounds bind to FKBP type immunophilins, they inhibit prolyl peptidyl cis-trans isomer activity, or rotamase, binding protein activity.
[0066]
As the name suggests, the compound lacks marked immunosuppressive activity.
[0067]
Examples of non-immunosuppressive neuroimmunophylline FKBP ligands that can be used in the methods and pharmaceutical compositions of the invention are defined below.
[0068]
I. Heterocyclic thioesters and ketones
Formula I
Non-immunosuppressive neuromynophyrin FKBP ligand has formula I
[Chemical 8]

(Where
A and B together with the nitrogen and carbon atoms to which they are attached respectively O, S, SO, SO₂, N, NH and NR₂Forming a 5-7 membered saturated or unsaturated heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of:
X is either O or S;
Z is S, CH₂, CHR₁Or CR₁R₃One of the following:
W and Y are independently O, S, CH₂Or H₂Is;
R₁And R₃Is independently C₁-C₆Linear or branched alkyl or C₂-C₆Linear or branched alkenyl, wherein the alkyl or alkenyl is (Ar₁)_n, (Ar₁)_nC replaced with₁-C₆Linear or branched alkyl or C₂-C₆Linear or branched alkenyl, C₃-C₈Cycloalkyl, C₃-C₈C substituted with cycloalkyl₁-C₆Linear or branched alkyl or C₂-C₆Linear or branched alkenyl, and Ar₂Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of:
n is 1 or 2;
R₂Is C₁-C₉Linear or branched alkyl, C₂-C₉Linear or branched alkenyl, C₃-C₈Cycloalkyl, C₅-C₇Cycloalkenyl or Ar₁Wherein the alkyl, alkenyl, cycloalkyl or cycloalkenyl is unsubstituted or C₁-C₄Linear or branched alkyl, C₂-C₄Either substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of linear or branched alkenyl and hydroxy acid; and
Ar₁And Ar₂Is independently an aliphatic or aromatic mono-, bi- or tricyclic carbocyclic or heterocyclic ring, wherein said ring is unsubstituted or halo, hydroxy, nitro, tri Fluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C₂-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C₄Alkoxy, C₂-C₄Either substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, and amino, wherein the size of the individual rings is 5-8 membered and wherein the heterocyclic ring contains 1-6 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, N and S)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or solvate thereof.
[0069]
Preferred carbon and heterocyclic rings include, but are not limited to, phenyl, benzyl, naphthyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl, anthracenyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, tetrahydrofuran Nyl, tetrahydropyranyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, purinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, quinolidinyl, furyl, thiophenyl, imidazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isotriazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, , Pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl Trithianyl, indolizinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, thienyl, tetrahydroisoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, pteridinyl, carbazolyl, acridinyl, phenothiazinyl, and phenoxazinyl, and the like.
[0070]
Formula II
Non-immunosuppressive neuromynophyrin FKBP ligand has formula II
[Chemical 9]

(Where
n is 1 or 2;
X is either O or S;
Z is S, CH₂, CHR₁Or CR₁R₃One of the following:
R₁And R₃Is independently C₁-C₅Linear or branched alkyl, C₂-C₅Linear or branched alkenyl and Ar₁Independently selected from the group consisting of said alkyl, alkenyl or Ar₁Is unsubstituted or halo, nitro, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C₁-C₆Linear or branched alkenyl, hydroxy, C₁-C₄Alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino, and Ar₁Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of:
R₂Is C₁-C₉Linear or branched alkyl, C₂-C₉Linear or branched alkenyl, C₃-C₈Cycloalkyl, C₅-C₇Cycloalkenyl and Ar₁Selected from the group consisting of; and
Ar₁Is phenyl, benzyl, pyridyl, fluorenyl, thioindolyl or naphthyl, wherein Ar₁Is unsubstituted or halo, trifluoromethyl, hydroxy, nitro, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C₂-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C₄Alkoxy, C₂-C₄Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, and amino)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or solvate thereof.
[0071]
Preferred compounds of formula II are represented in Table A.
[0072]
[Table 1]

[Table 2]

[Table 3]

Preferred compounds of Table A are named as follows:
1 (2S) -2-({1-oxo-5-phenyl} -pentyl-1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) pyrrolidine
2 3,3-Dimethyl-1-[(2S) -2- (5- (3-pyridyl) pentanoyl) -1-pyrrolidine] -1,2-pentanedione
3 (2S) -2-({1-oxo-4-phenyl} -butyl-1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxobutyl) pyrrolidine
9 2-Phenyl-1-ethyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarbothioate
10 2-Phenyl-1-ethyl 1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-piperidinecarbothioate
11 (3-Thioindolyl) methyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarbothioate
12 2-Phenyl-1-ethyl (2S) -1- (2-cyclohexyl-1,2-dioxoethyl) -2-pyrrolidinecarbothioate
14 2-Phenyl-1-ethyl 1- (2-phenyl-1,2-dioxoethyl) -2-piperidinecarbothioate
28 2-Phenyl-1-ethyl (2S) -1- (1-cyclopentyl-1,2-dioxoethyl) -2-pyrrolidinecarbothioate
29 3-Phenyl-1-propyl 1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxobutyl) -2-piperidinecarbothioate
30 3-Phenyl-1-ethyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarbothioate
31 3- (3-pyridyl) -1-ethyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarbothioate
32 3-Phenyl-1-propyl (2S) -1- (2-cyclohexyl-1,2-dioxoethyl) -2-pyrrolidinecarbothioate
33 4-Phenyl-1-butyl (2S) -1- (2-cyclohexyl-1,2-dioxoethyl) -2-pyrrolidinecarbothioate
34 4-Phenyl-1-butyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarbothioate
35 3- (3-pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (2-cyclohexyl-1,2-dioxoethyl) -2-pyrrolidinecarbothioate
36 3,3-Diphenyl-1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarbothioate
37 3,3-diphenyl-1-propyl (2S) -1- (2-cyclohexyl-1,2-dioxoethyl) -2-pyrrolidinecarbothioate
38 3- (para-methoxyphenyl) -1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidine-carbothioate
39 4-Phenyl-1-butyl 1- (1,2-dioxo-3,3-dimethylbutyl) -2-piperidinecarbothioate
40 1,5-diphenyl-3-pentyl 1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-piperidinecarbothioate
41 1,5-diphenyl-3-mercaptopentyl 1- (3-phenyl-1,2-dioxoethyl) -2-piperidinecarbothioate
42 3- (para-methoxyphenyl) -1-propyl 1- (1,2-dioxo-3,3-dimethylphenyl) -piperidine-2-carbothioate
43 3- (para-methoxyphenyl) -1-propyl 1- (2-phenyl-1,2-dioxoethyl) -piperidine-2-carbothioate
44 3- (1-naphthyl) -1-propyl 1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -piperidine-2-carbothioate
45 3,3-Di (para-fluoro) phenyl-1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidine-carbothioate
46 4,4-Di (para-fluorophenyl) butyl 1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) -2-pyrrolidinecarbothioate
47 3- (1-Naphtyl) propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) -2-pyrrolidinecarbothioate
48 2,2-Diphenylethyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) tetrahydro-1H-2-pyrrolidine-carbothioate
49 2,2-Diphenylethyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) -2-piperidinecarbothioate
50 3,3-Diphenylpropyl 1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) -2-piperidinecarbothioate
51 3- [4- (Trifluoromethyl) phenyl] propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) -2-pyrrolidine-carbothioate
52 3- (2-Naphthyl) propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) -2-pyrrolidinecarbothioate
53 3- (2-Naphtyl) propyl (2R, S) -1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) -2-piperidinecarbothioate
54 3- (3-Chlorophenyl) propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) -2-pyrrolidinecarbothioate
55 3- [3- (Trifluoromethyl) phenyl] propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) -2-pyrrolidinecarbothioate
56 3- (1-biphenyl) propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) -2-pyrrolidinecarbothioate
57 3- (2-Fluorophenyl) propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) -2-pyrrolidinecarbothioate
58 3- (3-Fluorophenyl) propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) -2-pyrrolidinecarbothioate
59 4-Phenylbutyl 1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) -2-piperidinecarbothioate
60 3-Phenylpropyl 1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) -2-piperidinecarbothioate
61 3- (2-Chlorophenyl) propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) -2-pyrrolidinecarbothioate
62 3- (2-Chlorophenyl) propyl 1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) -2-piperidinecarbothioate
63 3- (2-Fluorophenyl) propyl 1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) -2-piperidinecarbothioate
64 3- (3-Fluorophenyl) propyl 1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) -2-piperidinecarbothioate
65 3- (3,4-Dimethoxyphenyl) propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) -2-pyrrolidinecarbothioate
66 (2S) -2-({1-oxo-4-phenyl} -butyl-1- (2-cyclohexyl-1,2-dioxoethyl) pyrrolidine
67 2-({1-oxo-4-phenyl} -butyl-1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxobutyl) pyrrolidine
68 2-({1-Oxo-6-phenyl} -hexyl-1- (2-cyclohexyl-1,2-dioxoethyl) piperidine
69 2-({1-oxo- [2- {2'-phenyl} ethyl] -4-phenyl} -butyl-1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxobutyl) piperidine
70 1-{(2S) -2- [5,5-di (4-fluorophenyl) pentanoyl] -2-pyrrolidine} -3,3-dimethyl-1,2-pentanedione
71 3,3-Dimethyl-1- [2- (4-phenylpentanoyl) piperidino] -1,2-pentanedione
[0073]
Formula III
Furthermore, the non-immunosuppressive neuromynophyrin FKBP ligand has formula III
[Chemical Formula 10]

(Where
A, B and C are independently CH₂, O, S, SO, SO₂, NH or NR₂Is;
X is O or S;
Z is S, CH₂, CHR₁, CR₁R₃Is;
R₁And R₃Is independently C₁-C₆Linear or branched alkyl or C₂-C₆Linear or branched alkenyl, wherein the alkyl or alkenyl is (Ar₁)_n, (Ar₁)_nC replaced with₁-C₆Linear or branched alkyl or C₂-C₆Linear or branched alkenyl, C₃-C₈Cycloalkyl, C₃-C₈C substituted with cycloalkyl₁-C₆Linear or branched alkyl or C₂-C₆Linear or branched alkenyl, and Ar₂Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of:
n is 1 or 2;
R₂Is C₁-C₉Linear or branched alkyl or C₂-C₉Linear or branched alkenyl, C₃-C₈Cycloalkyl, C₅-C₇Cycloalkenyl or Ar₁Wherein the alkyl, alkenyl, cycloalkyl or cycloalkenyl is unsubstituted or C₁-C₄Linear or branched alkyl or C₂-C₄Either substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of linear or branched alkenyl and hydroxy acid; and
Ar₁And Ar₂Is independently an aliphatic or aromatic mono-, bi- or tricyclic carbocyclic or heterocyclic ring, wherein said ring is unsubstituted or halo, hydroxy, nitro, tri Fluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C₂-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C₄Alkoxy, C₂-C₄Either substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, and amino, wherein the size of the individual rings is 5-8 membered and wherein the heterocyclic ring contains 1-6 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, N and S)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or solvate thereof.
[0074]
Preferred compounds of formula III are represented in Table B.
[0075]
[Table 4]

[0076]
Formula IV
Alternatively, the non-immunosuppressive neuromophilin FKBP ligand can be of formula IV
Embedded image

(Where
A, B, C and D are independently CH₂, O, S, SO, SO₂, NH or NR₂Is;
X is O or S;
Z is S, CH₂, CHR₁, CR₁R₃Is;
R₁And R₃Is independently C₁-C₆Linear or branched alkyl or C₂-C₆Linear or branched alkenyl, wherein the alkyl or alkenyl is (Ar₁)_n, (Ar₁)_nC replaced with₁-C₆Linear or branched alkyl or C₂-C₆Linear or branched alkenyl, C₃-C₈Cycloalkyl, C₃-C₈C substituted with cycloalkyl₁-C₆Linear or branched alkyl or C₂-C₆Linear or branched alkenyl, and Ar₂Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of:
n is 1 or 2;
R₂Is C₁-C₉Linear or branched alkyl, C₂-C₉Linear or branched alkenyl, C₃-C₈Cycloalkyl, C₅-C₇Cycloalkenyl or Ar₁Wherein the alkyl, alkenyl, cycloalkyl or cycloalkenyl is unsubstituted or C₃-C₈Cycloalkyl, C₁-C₄Linear or branched alkyl, C₂-C₄Either substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of linear or branched alkenyl and hydroxy acid; and
Ar₁And Ar₂Is independently an aliphatic or aromatic mono-, bi- or tricyclic carbocyclic or heterocyclic ring, wherein said ring is unsubstituted or halo, hydroxy, nitro, tri Fluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C₂-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C₄Alkoxy, C₂-C₄Either substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, and amino, wherein the size of the individual rings is 5-8 membered and wherein the heterocyclic ring contains 1-6 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, N and S)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or solvate thereof.
[0077]
Preferred compounds of formula IV are represented in Table C.
[0078]
[Table 5]

[0079]
Formula V
The non-immunosuppressive neuromynophyrin FKBP ligand is further represented by the formula V
Embedded image

(Where
V is C, N or S;
A and B, together with the nitrogen and carbon atoms to which they are attached, in addition to V, O, S, SO, SO₂, N, NH and NR₄Forming a 5-7 membered saturated or unsaturated heterocyclic ring, which may contain one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of:
R₄Is C₁-C₉Linear or branched alkyl, C₂-C₉Linear or branched alkenyl, C₃-C₉Cycloalkyl, C₅-C₇Cycloalkenyl or Ar₃Where R is₄Is unsubstituted or halo, haloalkyl, carbonyl, carboxy, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C₂-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C₄Alkoxy, C₂-C₄Alkyloxy, phenoxy, benzyloxy, thioalkyl, alkylthio, sulfidyl, amino, alkylamino, aminoalkyl, aminocarboxyl, and Ar₄Either substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of:
Ar₃And Ar₄Is independently an aliphatic or aromatic mono-, bi- or tricyclic carbocyclic or heterocyclic ring, wherein the heterocyclic ring is independent of the group consisting of O, N and S Containing 1-6 heteroatoms selected from: and
R₁, R₂, W, X, Y and Z are as defined above for Formula I)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or solvate thereof.
[0080]
II. Heterocyclic esters and amides Formula VI
Furthermore, the non-immunosuppressive neuromynophyrin FKBP ligand is of formula VI
Embedded image

(Where
A and B are O, S, SO, SO, in addition to the nitrogen atom, together with the nitrogen and carbon atoms to which they are attached, respectively.₂, N, NH and NR₁Forming a 5-7 membered saturated or unsaturated heterocyclic ring, which may contain one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of:
X is O or S;
Z is O, NH or NR₁Is;
W and Y are independently O, S, CH₂Or H₂Is;
R₁Is C₁-C₆Linear or branched alkyl or C₂-C₆Linear or branched alkenyl, and it is (Ar₁)_n, (Ar₁)_nC replaced with₁-C₆Linear or branched alkyl or C₂-C₆Linear or branched alkenyl, C₃-C₈Cycloalkyl, C₃-C₈C substituted with cycloalkyl₁-C₆Linear or branched alkyl or C₂-C₆Linear or branched alkenyl, and Ar₂Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of:
n is 1 or 2;
R₂Is C₁-C₉Linear or branched alkyl, C₂-C₉Linear or branched alkenyl, C₃-C₉Cycloalkyl, C₅-C₇Cycloalkenyl or Ar₁Wherein the alkyl, alkenyl, cycloalkyl or cycloalkenyl is unsubstituted or C₁-C₄Linear or branched alkyl, C₂-C₄Either substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of linear or branched alkenyl, and hydroxyl; and
Ar₁And Ar₂Is independently an aliphatic or aromatic mono-, bi- or tricyclic carbocyclic or heterocyclic ring, wherein the ring is unsubstituted or halo, hydroxy, nitro, tri Fluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C₂-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C₄Alkoxy, C₂-C₄Either substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, and amino, wherein the size of the individual rings is 5-8 membered and wherein the heterocyclic ring contains 1-6 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, N and S)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or solvate thereof.
[0081]
Suitable carbon and heterocyclic rings include, without limitation, naphthyl, indolyl, furyl, thiazolyl, thienyl, pyridyl, quinolinyl, isoquinolinyl, fluorenyl, and phenyl.
[0082]
Formula VII
Furthermore, the non-immunosuppressive neuromynophyrin FKBP ligand has formula VII
Embedded image

(Where
A, B and C are independently CH₂, O, S, SO, SO₂, NH or NR₁Is;
R₁Is C₁-C₅Linear or branched alkyl or C₂-C₅Linear or branched alkenyl, and it is (Ar₁)_n, And (Ar₁)_nC replaced with₁-C₆Linear or branched alkyl or C₂-C₆Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of linear or branched alkenyl;
n is 1 or 2;
R₂Is C₁-C₉Linear or branched alkyl, C₂-C₉Linear or branched alkenyl, C₃-C₈Cycloalkyl, C₅-C₇Cycloalkenyl or Ar₁Any of; and
Ar₁Is an aliphatic or aromatic mono-, bi- or tricyclic carbocyclic or heterocyclic ring, wherein said ring is unsubstituted or halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl , C₁-C₆Linear or branched alkyl, C₂-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C₄Alkoxy, C₂-C₄Either substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, and amino, wherein the size of the individual rings is 5-8 membered, wherein the heterocyclic ring contains 1-6 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, N and S)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or solvate thereof.
[0083]
In a preferred embodiment of the compound of formula VII, the heterocyclic ester or amide is of the formula
Embedded image

It is compound GPI1572 represented by these.
[0084]
In a particularly preferred embodiment of Formula VII, the compound is
A is CH₂Is;
B is CH₂Or S;
C is CH₂Or NH;
R₁Is selected from the group consisting of 3-phenylprolyl and 3- (3-pyridyl) propyl; and
R₂Are selected from the group consisting of 1,1-dimethylpropyl, cyclohexyl, and tert-butyl.
[0085]
A specific example of this embodiment is represented in Table D.
[0086]
[Table 6]

[0087]
Formula VIII
In another embodiment of the invention, the non-immunosuppressive neuroimmunophylline FKBP ligand is of formula VIII
Embedded image

(Where
A, B, C and D are independently CH₂, O, S, SO, SO₂, NH or NR₁Is;
R₁Is C₁-C₅Linear or branched alkyl or C₂-C₅Linear or branched alkenyl, and it is (Ar₁)_n, And (Ar₁)_nC replaced with₁-C₆Linear or branched alkyl or C₂-C₆Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of linear or branched alkenyl;
n is 1 or 2;
R₂Is C₁-C₉Linear or branched alkyl, C₂-C₉Linear or branched alkenyl, C₃-C₈Cycloalkyl, C₅-C₇Cycloalkenyl or Ar₁Any of; and
Ar₁Is an aliphatic or aromatic mono-, bi- or tricyclic carbocyclic or heterocyclic ring, wherein said ring is unsubstituted or halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl , C₁-C₆Linear or branched alkyl, C₂-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C₄Alkoxy, C₂-C₄Either substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, and amino, wherein the size of the individual rings is 5-8 membered, wherein the heterocyclic ring contains 1-6 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, N and S)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or solvate thereof.
[0088]
In a particularly preferred embodiment of formula VIII, the compound is
A is CH₂Is;
B is CH₂Is;
C is S, O or NH;
D is CH₂Is;
R₁Is selected from the group consisting of 3-phenylprolyl and (3,4,5-trimethoxy) phenylpropyl; and
R₂Are selected from the group consisting of 1,1-dimethylpropyl, cyclohexyl, tert-butyl, phenyl, and 3,4,5-trimethoxyphenyl.
[0089]
A specific example of this embodiment is represented in Table E.
[0090]
[Table 7]

[0091]
Formula IX
Furthermore, the non-immunosuppressive neuromynophyrin FKBP ligand is of formula IX
Embedded image

(Where
V is C, N or S;
A and B together with V and carbon atoms to which they are attached, in addition to V, O, S, SO, SO₂Forming a 5-7 membered saturated or unsaturated heterocyclic ring that may contain one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of N, NH, and NR;
R is C₁-C₉Linear or branched alkyl, C₂-C₉Linear or branched alkenyl, C₃-C₉Cycloalkyl, C₅-C₇Cycloalkenyl or Ar₃Where R is unsubstituted or is halo, haloalkyl, carbonyl, carboxy, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C₂-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C₄Alkoxy, C₂-C₄Alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, thioalkyl, alkylthio, sulfhydryl, amino, alkylamino, aminoalkyl, aminocarboxyl, and Ar₄Either substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of:
Ar₃And Ar₄Is independently an aliphatic or aromatic mono-, bi- or tricyclic carbocyclic or heterocyclic ring, wherein the size of each ring is 5-8 members, where The cyclic ring contains 1-6 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, N and S; and
R₁, R₂, W, X, Y and Z are as defined above for Formula VI), or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or solvate thereof.
[0092]
III. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters and ketones
Formula X
Furthermore, the non-immunosuppressive neuromynophyrin FKBP ligand is represented by the formula X
Embedded image

(Where
A and B together with the nitrogen and carbon atoms to which they are attached, respectively, CH, CH₂, O, S, SO, SO₂, N, NH and NR₁Forming a 5-7 membered saturated or unsaturated heterocyclic ring containing one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of:
W is O, S, CH₂Or H₂Is;
R is C₁-C₆Linear or branched alkyl, C₂-C₆Linear or branched alkenyl, C₃-C₈Cycloalkyl, C₅-C₇Cycloalkenyl or Ar₁And it is optionally C₁-C₄Alkyl, C₂-C₄Alkenyl, hydroxy, C₃-C₈Cycloalkyl, C₅-C₇Cycloalkenyl and Ar₂Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of:
Ar₁And Ar₂Is hydrogen, halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C₂-C₆Linear or branched alkenyl, C₂-C₄1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-indolyl, 2-indolyl, 2- having one or more substituents independently selected from the group consisting of alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, and amino Independently selected from the group consisting of furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl and phenyl;
X is O, NH, NR₁, S, CH, CR₁Or CR₁R₃Is;
Y is a direct bond, C₁-C₆Linear or branched alkyl, or C₂-C₆Straight or branched alkenyl, wherein said alkyl or alkenyl is optionally C₁-C₆Linear or branched alkyl, C₂-C₆Linear or branched alkenyl, C₃-C₈Cycloalkyl, C₅-C₇Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of cycloalkenyl, hydroxy, carbonyl oxygen and Ar, wherein said alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, or Ar Is optionally C₁-C₄Alkyl, C₂-C₄Substituted with an alkenyl, hydroxy, or carbonyl oxygen, wherein any carbon atom of said alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, or Ar is optionally O, NH, NR₂, S, SO, or SO₂Is replaced by
R₂Is hydrogen, C₁-C₄Linear or branched alkyl, C₃-C₄Straight or branched alkenyl or alkynyl, and C₁-C₄Selected from the group consisting of bridged alkyl, wherein the bridge is formed between the nitrogen and carbon atoms of the alkyl or alkenyl chain containing the heteroatom to form a ring, wherein the ring is Optionally fused to an Ar group;
Z is an aromatic amine or a tertiary amine oxidized to the corresponding N-oxide;
The aromatic amine is selected from the group consisting of pyridyl, pyrimidyl, quinolinyl, or isoquinolinyl, which is unsubstituted or halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C₂-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C₄Alkoxy, C₂-C₄Either substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, and amino;
The tertiary amine is NR₄R₅R₆Where R₄, R₅And R₆Is C₁-C₆Linear or branched alkyl, C₂-C₆Linear or branched alkenyl, C₃-C₈Cycloalkyl, C₅-C₇C optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of cycloalkenyl, hydroxy, carbonyl oxygen, and Ar₁-C₆Linear or branched alkyl or C₂-C₆Independently selected from the group consisting of straight or branched alkenyl, wherein the alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, or Ar is optionally C₁-C₄Alkyl, C₂-C₄Substituted with an alkenyl, hydroxy, or carbonyl oxygen, wherein any carbon atom of the alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, or Ar is optionally O, NH, NR₁, S, SO, or SO₂Is replaced by
Ar is selected from the group consisting of pyrrolidinyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazyl, pyridazyl, quinolinyl, and isoquinolinyl; and
R₁And R₃Are independently hydrogen, C₁-C₄Linear or branched alkyl, C₃-C₄Linear or branched alkenyl or alkynyl, or YZ)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or solvate thereof.
[0093]
Formula XI
In addition, the non-immunosuppressive neuromynophyrin FKBP ligand is of formula XI
Embedded image

(Where
E, F, G and J are independently CH₂, O, S, SO, SO₂, NH or NR₁Is;
W is O, S, CH₂Or H₂Is;
R is C₁-C₆Linear or branched alkyl, C₂-C₆Linear or branched alkenyl, C₃-C₈Cycloalkyl, C₅-C₇Cycloalkenyl or Ar₁And it is optionally C₁-C₄Alkyl, C₂-C₄Alkenyl, hydroxy, C₃-C₈Cycloalkyl, C₅-C₇Cycloalkenyl and Ar₂Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of:
Ar₁Is hydrogen, halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C₂-C₆Linear or branched alkenyl, C₂-C₄1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-indolyl, 2-indolyl, 2- having one or more substituents independently selected from the group consisting of alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, and amino Selected from the group consisting of furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl and phenyl;
X is O, NH, NR₁, S, CH, CR₁Or CR₁R₃Is;
Y is a direct bond, C₁-C₆Linear or branched alkyl, or C₂-C₆Straight or branched alkenyl, wherein said alkyl or alkenyl is optionally C₁-C₆Linear or branched alkyl, C₂-C₆Linear or branched alkenyl, C₃-C₈Cycloalkyl, C₅-C₇Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of cycloalkenyl, hydroxy, carbonyl oxygen and Ar, wherein said alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, or Ar Is optionally C₁-C₄Alkyl, C₂-C₄Substituted with an alkenyl, hydroxy, or carbonyl oxygen, wherein any carbon atom of said alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, or Ar is optionally O, NH, NR₂, S, SO, or SO₂Is replaced by
R₂Is hydrogen, C₁-C₄Linear or branched alkyl, C₃-C₄Straight or branched alkenyl or alkynyl, and C₁-C₄Selected from the group consisting of bridged alkyl, wherein the bridge is formed between the nitrogen and carbon atoms of the alkyl or alkenyl chain containing the heteroatom to form a ring, wherein the ring is Optionally fused to an Ar group;
Z is an aromatic amine or a tertiary amine oxidized to the corresponding N-oxide;
The aromatic amines are pyridyl, pyrimidyl, quinolinyl, and isoquinolinyl, which are unsubstituted or halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C₂-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C₄Alkoxy, C₂-C₄Either substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, and amino;
The tertiary amine is NR₄R₅R₆Where R₄, R₅And R₆Is C₁-C₆Linear or branched alkyl and C₂-C₆Independently selected from the group consisting of straight or branched alkenyl, wherein the alkyl or alkenyl is optionally C₁-C₆Linear or branched alkyl, C₂-C₆Linear or branched alkenyl, C₃-C₈Cycloalkyl, C₅-C₇Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of cycloalkenyl, hydroxy, carbonyl oxygen, and Ar, wherein said alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, or Ar Is optionally C₁-C₄Alkyl, C₂-C₄Substituted with alkenyl, hydroxy, or carbonyl oxygen, where any carbon atom of the above alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, or Ar is optionally O, NH, NR₁, S, SO, or SO₂Is replaced by
Ar is selected from the group consisting of pyrrolidinyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazyl, pyridazyl, quinolinyl, and isoquinolinyl; and
R₁And R₃Are independently hydrogen, C₁-C₄Linear or branched alkyl, C₃-C₄Linear or branched alkenyl or alkynyl, or YZ)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or solvate thereof.
[0094]
Formula XII
Furthermore, the non-immunosuppressive neuromynophyrin FKBP ligand has formula XII
Embedded image

(Where
E, F, and G are independently CH₂, O, S, SO, SO₂, NH or NR₁Is;
W is O, S, CH₂Or H₂Is;
R is C₁-C₆Linear or branched alkyl, C₂-C₆Linear or branched alkenyl, C₃-C₈Cycloalkyl, C₅-C₇Cycloalkenyl or Ar₁And it is optionally C₁-C₄Alkyl, C₂-C₄Alkenyl, hydroxy, C₃-C₈Cycloalkyl, C₅-C₇Cycloalkenyl and Ar₂Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of:
Ar₁Is hydrogen, halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C₂-C₆Linear or branched alkenyl, C₂-C₄1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-indolyl, 2-indolyl, 2- having one or more substituents independently selected from the group consisting of alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, and amino Selected from the group consisting of furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl and phenyl;
X is O, NH, NR₁, S, CH, CR₁Or CR₁R₃Is;
Y is a direct bond, C₁-C₆Linear or branched alkyl, or C₂-C₆Straight or branched alkenyl, wherein said alkyl or alkenyl is optionally C₁-C₆Linear or branched alkyl, C₂-C₆Linear or branched alkenyl, C₃-C₈Cycloalkyl, C₅-C₇Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of cycloalkenyl, hydroxy, carbonyl oxygen and Ar, wherein said alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, or Ar Is optionally C₁-C₄Alkyl, C₂-C₄Substituted with alkenyl, hydroxy, or carbonyl oxygen, where any carbon atom of the above alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, or Ar is optionally O, NH, NR₂, S, SO, or SO₂Is replaced by
R₂Is hydrogen, C₁-C₄Linear or branched alkyl, C₃-C₄Straight or branched alkenyl or alkynyl, and C₁-C₄Selected from the group consisting of bridged alkyl, wherein the bridge is formed between the nitrogen and carbon atoms of the alkyl or alkenyl chain containing the heteroatom to form a ring, wherein the ring is Optionally fused to an Ar group;
Z is an aromatic amine or a tertiary amine oxidized to the corresponding N-oxide;
The aromatic amine is pyridyl, pyrimidyl, quinolinyl, or isoquinolinyl, which is unsubstituted or halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C₂-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C₄Alkoxy, C₂-C₄Either substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, and amino;
The tertiary amine is NR₄R₅R₆Where R₄, R₅And R₆Is C₁-C₆Linear or branched alkyl and C₂-C₆Independently selected from the group consisting of straight or branched alkenyl, wherein the alkyl or alkenyl is optionally C₁-C₆Linear or branched alkyl, C₂-C₆Linear or branched alkenyl, C₃-C₈Cycloalkyl, C₅-C₇Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of cycloalkenyl, hydroxy, carbonyl oxygen, and Ar, wherein said alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, or Ar Is optionally C₁-C₄Alkyl, C₂-C₄Substituted with alkenyl, hydroxy, or carbonyl oxygen, where any carbon atom of the above alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, or Ar is optionally O, NH, NR₁, S, SO, or SO₂Is replaced by
Ar is selected from the group consisting of pyrrolidinyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazyl, pyridazyl, quinolinyl, and isoquinolinyl; and
R₁And R₃Are independently hydrogen, C₁-C₄Linear or branched alkyl, C₃-C₄Linear or branched alkenyl or alkynyl, or YZ)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or solvate thereof.
[0095]
Formula XIII
Non-immunosuppressive neuromynophyrin FKBP ligand has formula XIII
Embedded image

(Where
n is 1, 2 or 3, thereby forming a 5-7 membered heterocyclic ring;
W is O, S, CH₂Or H₂Is;
R is C₁-C₆Linear or branched alkyl, C₂-C₆Linear or branched alkenyl, C₃-C₈Cycloalkyl, C₅-C₇Cycloalkenyl or Ar₁And it is optionally C₁-C₄Alkyl, C₂-C₄Alkenyl, hydroxy, C₃-C₈Cycloalkyl, C₅-C₇Cycloalkenyl and Ar₁Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of:
Ar₁Is hydrogen, halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C₂-C₆Linear or branched alkenyl, C₂-C₄1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-indolyl, 2-indolyl, 2- having one or more substituents independently selected from the group consisting of alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, and amino Selected from the group consisting of furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl and phenyl;
X is O, NH, NR₁, S, CH, CR₁Or CR₁R₃Is;
Y is a direct bond, C₁-C₆Linear or branched alkyl, or C₂-C₆Straight or branched alkenyl, wherein said alkyl or alkenyl is optionally C₁-C₆Linear or branched alkyl, C₂-C₆Linear or branched alkenyl, C₃-C₈Cycloalkyl, C₅-C₇Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of cycloalkenyl, hydroxy, carbonyl oxygen and Ar, wherein said alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, or Ar Is optionally C₁-C₄Alkyl, C₂-C₄Substituted with alkenyl, hydroxy, or carbonyl oxygen, where any carbon atom of the above alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, or Ar is optionally O, NH, NR₂, S, SO, or SO₂Is replaced by
R₂Is hydrogen, C₁-C₄Linear or branched alkyl, C₃-C₄Straight or branched alkenyl or alkynyl, and C₁-C₄Selected from the group consisting of bridged alkyl, wherein the bridge is formed between the nitrogen and carbon atoms of the alkyl or alkenyl chain containing the heteroatom to form a ring, wherein the ring is Optionally fused to an Ar group;
Z is an aromatic amine or a tertiary amine oxidized to the corresponding N-oxide;
The aromatic amine is pyridyl, pyrimidyl, quinolinyl, or isoquinolinyl, which is unsubstituted or halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C₂-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C₄Alkoxy, C₂-C₄Either substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, and amino;
The tertiary amine is NR₄R₅R₆Where R₄, R₅And R₆Is C₁-C₆Linear or branched alkyl and C₂-C₆Independently selected from the group consisting of straight or branched alkenyl, wherein the alkyl or alkenyl is optionally C₁-C₆Linear or branched alkyl, C₂-C₆Linear or branched alkenyl, C₃-C₈Cycloalkyl, C₅-C₇Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of cycloalkenyl, hydroxy, carbonyl oxygen, and Ar, wherein said alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, or Ar Is optionally C₁-C₄Alkyl, C₂-C₄Substituted with alkenyl, hydroxy, or carbonyl oxygen, where any carbon atom of the above alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, or Ar is optionally O, NH, NR₁, S, SO, or SO₂Is replaced by
Ar is selected from the group consisting of pyrrolidinyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazyl, pyridazyl, quinolinyl, and isoquinolinyl; and
R₁And R₃Is hydrogen, C₁-C₄Linear or branched alkyl, C₃-C₄Linear or branched alkenyl or alkynyl, or YZ)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or solvate thereof.
[0096]
Examples of compounds of formula XIII when W is O are represented in Table VI.
[0097]
[Table 8]

[0098]
Preferred compounds of the formula XIII are
3- (2-pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (1,1-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate, N-oxide;
3- (3-pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (1,1-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate, N-oxide;
3- (4-pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (1,1-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate, N-oxide;
3- (2-quinolyl) -1-propyl (2S) -1- (1,1-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate, N-oxide;
3- (3-quinolyl) -1-propyl (2S) -1- (1,1-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate, N-oxide;
3- (4-quinolyl) -1-propyl (2S) -1- (1,1-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate, N-oxide;
and
Pharmaceutically acceptable salts, esters, and solvates thereof
Can be selected from the group consisting of
[0099]
Formula XIV
Furthermore, the non-immunosuppressive neuromynophyrin FKBP ligand is of formula XIV
Embedded image

(Where
V is C, N, or S;
A and B together with V and carbon atoms to which they are attached, in addition to V, O, S, SO, SO₂, N, NH and NR₇Forming a 5-7 membered saturated or unsaturated heterocyclic ring which may contain one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of:
R₇Is C₁-C₉Linear or branched alkyl, C₂-C₉Linear or branched alkenyl, C₃-C₉Cycloalkyl, C₅-C₇Cycloalkenyl or Ar₃Where R₇Is unsubstituted or halo, haloalkyl, carbonyl, carboxy, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C₂-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C₄Alkoxy, C₂-C₄Alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, thioalkyl, alkylthio, sulfhydryl, amino, alkylamino, aminoalkyl, aminocarboxyl, and Ar₄Either substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of:
Ar₃And Ar₄Is independently an aliphatic or aromatic mono-, bi- or tricyclic carbocyclic or heterocyclic ring, wherein the size of each ring is 5-8 members, where The cyclic ring contains 1-6 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, N and S; and
R, W, X, Y and Z are as defined above for formula X)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or solvate thereof.
[0100]
IV. N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
Furthermore, the non-immunosuppressive neuromynophyrin FKBP ligand is represented by the formula XV
Embedded image

(Where
A and B are O, S, SO, SO, in addition to the nitrogen atom, together with the nitrogen and carbon atoms to which they are attached, respectively.₂, N, NH and NR₃Forming a 5-7 membered saturated or unsaturated heterocyclic ring which may contain one or more other heteroatoms independently selected from the group consisting of:
X is either O or S;
Y is a direct bond, C₁-C₆Linear or branched alkyl, or C₂-C₆Straight chain or branched alkenyl, wherein any carbon atom of the above alkyl or alkenyl is optionally in one or more positions an amino, halo, haloalkyl, thiocarbonyl, ester, thioester, alkoxy, Alkenoxy, cyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, or oxygen substituted to form a carbonyl, or any carbon atom of the alkyl or alkenyl is optionally O, NH, NR₃, S, SO, or SO₂Is replaced by
R₃Is hydrogen, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C₃-C₆Straight or branched alkenyl or alkynyl, and C₁-C₄Selected from the group consisting of bridged alkyl, wherein the bridge is formed between the nitrogen and carbon atoms of the alkyl or alkenyl chain containing the heteroatom to form a ring, wherein the ring is Optionally fused to an Ar group;
Ar is an aliphatic or aromatic mono-, bi- or tricyclic carbocyclic or heterocyclic ring, where the ring is unsubstituted or alkylamino, amide, amino, aminoalkyl Azo, benzyloxy, C₁-C₉Linear or branched alkyl, C₁-C₉Alkoxy, C₂-C₉Alkenyloxy, C₂-C₉Linear or branched alkenyl, C₃-C₈Cycloalkyl, C₅-C₇Cycloalkenyl, carbonyl, carboxy, cyano, diazo, ester, formanilide, halo, haloalkyl, hydroxy, imino, isocyano, isonitillo, nitrilo, nitro, nitroso, phenoxy, sulfhydryl, sulfonylsulfoxy, thio, thioalkyl, thiocarbonyl, Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of thiocyano, thioester, thioformamide, trifluoromethyl, and carboxylic acid and heterocyclic moieties including aliphatic and aromatic structures Where the size of the individual rings is 5-8 members, and wherein the heterocyclic ring is independently selected from the group consisting of O, N and S Containing 1-6 heteroatoms and wherein said aromatic or tertiary atom Kiruamin by any, it is oxidized to the corresponding N- oxide;
Z is a direct bond, C₁-C₆Linear or branched alkyl, or C₂-C₆Straight chain or branched alkenyl, wherein any carbon atom of the above alkyl or alkenyl is optionally in one or more positions an amino, halo, haloalkyl, thiocarbonyl, ester, thioester, alkoxy, Alkenoxy, cyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, or oxygen substituted to form a carbonyl, or any carbon atom of the alkyl or alkenyl is optionally O, NH, NR₃, S, SO, or SO₂Is replaced by
C and D are independently hydrogen, Ar, C₁-C₆Linear or branched alkyl, or C₂-C₆Straight chain or branched alkenyl, wherein the alkyl or alkenyl is optionally C₃-C₈Cycloalkyl, C₅-C₇Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of cycloalkenyl, hydroxy, carbonyl oxygen, and Ar, wherein the alkyl, alkenyl, cycloalkyl or cycloalkenyl is Optionally, C₁-C₆Alkyl, C₂-C₆Substituted with alkenyl, hydroxy, amino, halo, haloalkyl, thiocarbonyl, ester, thioester, alkoxy, alkenoxy, cyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, or sulfonyl, wherein alkyl or alkenyl as defined above Are optionally substituted with oxygen at one or more positions to form a carbonyl, or any of the alkyl or alkenyl carbon atoms is optionally O, NH, NR₃, S, SO, or SO₂Is replaced by
W is O or S; and
U is O or N, provided that if U is O, then R₁Are unpaired electrons and R₂Are Ar, C₃-C₈Cycloalkyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, and C₂-C₆Selected from the group consisting of straight or branched alkenyl, wherein the alkyl or alkenyl is optionally Ar and C₃-C₈Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of cycloalkyl; and
If U is N, then R₁And R₂Is hydrogen, Ar, C₃-C₈Cycloalkyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, and C₂-C₆Independently selected from the group consisting of straight or branched alkenyl, wherein the alkyl or alkenyl is Ar and C₃-C₈Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of cycloalkyl, or R₁And R₂Together form a heterocyclic 5- or 6-membered ring selected from the group consisting of pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine, and piperazine)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or solvate thereof.
[0101]
Useful carbon and heterocyclic rings include, without limitation, phenyl, benzyl, naphthyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl, anthracenyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, tetrahydrofuranyl , Tetrahydropyranyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, purinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, quinolidinyl, furyl, thiophenyl, imidazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isotriazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thiazolyl, thiazolyl Pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, trithia Le, indolizinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, thienyl, tetrahydroisoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, pteridinyl, carbazolyl, acridinyl, phenothiazinyl, and phenoxazinyl, and the like.
[0102]
In preferred embodiments of Formula XV, Ar is phenyl, benzyl, naphthyl, indolyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, purinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, furyl, fluorenyl, thiophenyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, and Selected from the group consisting of thienyl.
[0103]
Formula XVI
Furthermore, the non-immunosuppressive neuromynophyrin FKBP ligand is represented by the formula XVI
Embedded image

(Where
E, F, G and J are independently CH₂, O, S, SO, SO₂, NH or NR₃Is;
X is either O or S;
Y is a direct bond, C₁-C₆Linear or branched alkyl, or C₂-C₆Straight chain or branched alkenyl, wherein any carbon atom of the above alkyl or alkenyl is optionally in one or more positions an amino, halo, haloalkyl, thiocarbonyl, ester, thioester, alkoxy, Alkenoxy, cyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, or oxygen substituted to form a carbonyl, or any carbon atom of the alkyl or alkenyl is optionally O, NH, NR₃, S, SO, or SO₂Is replaced by
R₃Is hydrogen, C₁-C₄Linear or branched alkyl, C₃-C₄Straight or branched alkenyl or alkynyl, and C₁-C₄Selected from the group consisting of bridged alkyl, wherein the bridge is formed between the nitrogen and carbon atoms of the alkyl or alkenyl chain containing the heteroatom to form a ring, wherein the ring is Optionally fused to an Ar group;
Ar is an aliphatic or aromatic mono-, bi- or tricyclic carbocyclic or heterocyclic ring, where the ring is unsubstituted or alkylamino, amide, amino, aminoalkyl Azo, benzyloxy, C₁-C₉Linear or branched alkyl, C₁-C₉Alkoxy, C₂-C₉Alkenyloxy, C₂-C₉Linear or branched alkenyl, C₃-C₈Cycloalkyl, C₅-C₇Cycloalkenyl, carbonyl, carboxy, cyano, diazo, ester, formanilide, halo, haloalkyl, hydroxy, imino, isocyano, isonitillo, nitrilo, nitro, nitroso, phenoxy, sulfhydryl, sulfonylsulfoxy, thio, thioalkyl, thiocarbonyl, Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of thiocyano, thioester, thioformamide, trifluoromethyl, and carboxylic acid and heterocyclic moieties including aliphatic and aromatic structures Where the size of the individual rings is 5-8 members, and wherein the heterocyclic ring is independently selected from the group consisting of O, N and S Containing 1-6 heteroatoms, and where the aromatic or three Alkylamines, by any, is oxidized to the corresponding N- oxide;
Z is a direct bond, C₁-C₆Linear or branched alkyl, or C₂-C₆Straight chain or branched alkenyl, wherein any carbon atom of the above alkyl or alkenyl is optionally in one or more positions an amino, halo, haloalkyl, thiocarbonyl, ester, thioester, alkoxy, Alkenoxy, cyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, or oxygen substituted to form a carbonyl, or any carbon atom of the alkyl or alkenyl is optionally O, NH, NR₃, S, SO, or SO₂Is replaced by
C and D are independently hydrogen, Ar, C₁-C₆Linear or branched alkyl, or C₂-C₆Straight chain or branched alkenyl, wherein the alkyl or alkenyl is optionally C₃-C₈Cycloalkyl, C₅-C₇Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of cycloalkenyl, hydroxy, carbonyl oxygen, and Ar, wherein the alkyl, alkenyl, cycloalkyl or cycloalkenyl is Optionally, C₁-C₆Alkyl, C₂-C₆Substituted with alkenyl, hydroxy, amino, halo, haloalkyl, thiocarbonyl, ester, thioester, alkoxy, alkenoxy, cyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, or sulfonyl, wherein alkyl or alkenyl as defined above Are optionally substituted with oxygen at one or more positions to form a carbonyl, or any of the alkyl or alkenyl carbon atoms is optionally O, NH, NR₃, S, SO, or SO₂Is replaced by
W is O or S; and
U is either O or N, provided that if U is O, then R₁Are unpaired electrons and R₂Are Ar, C₃-C₈Cycloalkyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, and C₂-C₆Selected from the group consisting of straight or branched alkenyl, wherein the alkyl or alkenyl is optionally Ar and C₃-C₈Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of cycloalkyl; and
If U is N, then R₁And R₂Is hydrogen, Ar, C₃-C₈Cycloalkyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, and C₂-C₆Independently selected from the group consisting of linear or branched alkenyl, wherein the alkyl or alkenyl is optionally Ar and C₃-C₈Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of cycloalkyl, or R₁And R₂Together form a heterocyclic 5- or 6-membered ring selected from the group consisting of pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine, and piperazine)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or solvate thereof.
[0104]
Useful carbon and heterocyclic rings include, without limitation, phenyl, benzyl, naphthyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl, anthracenyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, tetrahydrofuranyl , Tetrahydropyranyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, purinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, quinolidinyl, furyl, thiophenyl, imidazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isotriazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thiazolyl, thiazolyl Pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, trithia Le, indolizinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, thienyl, tetrahydroisoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, pteridinyl, carbazolyl, acridinyl, phenothiazinyl, and phenoxazinyl, and the like.
[0105]
In preferred embodiments of Formula XVI, Ar is a group consisting of phenyl, benzyl, naphthyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, purinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, furyl, thiophenyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, and thienyl. Selected from.
[0106]
Formula XVII
Furthermore, the non-immunosuppressive neuromynophyrin FKBP ligand has formula XVII
Embedded image

(Where
E, F, and G are independently CH₂, O, S, SO, SO₂, NH and NR₃Is;
X is either O or S;
Y is a direct bond, C₁-C₆Linear or branched alkyl, or C₂-C₆Straight chain or branched alkenyl, wherein any carbon atom of the above alkyl or alkenyl is optionally in one or more positions an amino, halo, haloalkyl, thiocarbonyl, ester, thioester, alkoxy, Alkenoxy, cyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, or oxygen substituted to form a carbonyl, or any carbon atom of the alkyl or alkenyl is optionally O, NH, NR₃, S, SO, or SO₂Is replaced by
R₃Is hydrogen, C₁-C₄Linear or branched alkyl, C₃-C₄Straight or branched alkenyl or alkynyl, and C₁-C₄Selected from the group consisting of bridged alkyl, wherein the bridge is formed between the nitrogen and carbon atoms of the alkyl or alkenyl chain containing the heteroatom to form a ring, wherein the ring is Optionally fused to an Ar group;
Ar is an aliphatic or aromatic mono-, bi- or tricyclic carbocyclic or heterocyclic ring, where the ring is unsubstituted or alkylamino, amide, amino, aminoalkyl Azo, benzyloxy, C₁-C₉Linear or branched alkyl, C₁-C₉Alkoxy, C₂-C₉Alkenyloxy, C₂-C₉Linear or branched alkenyl, C₃-C₈Cycloalkyl, C₅-C₇Cycloalkenyl, carbonyl, carboxy, cyano, diazo, ester, formanilide, halo, haloalkyl, hydroxy, imino, isocyano, isonitillo, nitrilo, nitro, nitroso, phenoxy, sulfhydryl, sulfonylsulfoxy, thio, thioalkyl, thiocarbonyl, Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of thiocyano, thioester, thioformamide, trifluoromethyl, and carboxylic acid and heterocyclic moieties including aliphatic and aromatic structures Where the size of the individual rings is 5-8 members, and wherein the heterocyclic ring is independently selected from the group consisting of O, N and S Containing 1-6 heteroatoms, and where the aromatic or three Alkylamines, by any, is oxidized to the corresponding N- oxide;
Z is a direct bond, C₁-C₆Linear or branched alkyl, or C₂-C₆Straight chain or branched alkenyl, wherein any carbon atom of the above alkyl or alkenyl is optionally in one or more positions an amino, halo, haloalkyl, thiocarbonyl, ester, thioester, alkoxy, Alkenoxy, cyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, or oxygen substituted to form a carbonyl, or any carbon atom of the alkyl or alkenyl is optionally O, NH, NR₃, S, SO, or SO₂Is replaced by
C and D are independently hydrogen, Ar, C₁-C₆Linear or branched alkyl, or C₂-C₆Straight chain or branched alkenyl, wherein the alkyl or alkenyl is optionally C₃-C₈Cycloalkyl, C₅-C₇Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of cycloalkenyl, hydroxy, carbonyl oxygen, and Ar, wherein the alkyl, alkenyl, cycloalkyl or cycloalkenyl is Optionally, C₁-C₆Alkyl, C₂-C₆Substituted with alkenyl, hydroxy, amino, halo, haloalkyl, thiocarbonyl, ester, thioester, alkoxy, alkenoxy, cyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, or sulfonyl, wherein alkyl or alkenyl as defined above Are optionally substituted with oxygen at one or more positions to form a carbonyl, or any of the alkyl or alkenyl carbon atoms is optionally O, NH, NR₃, S, SO, or SO₂Is replaced by
W is O or S; and
U is either O or N, provided that if U is O, then R₁Are unpaired electrons and R₂Are Ar, C₃-C₈Cycloalkyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, and C₂-C₆Selected from the group consisting of straight or branched alkenyl, wherein the alkyl or alkenyl is optionally Ar and C₃-C₈Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of cycloalkyl; and
If U is N, then R₁And R₂Is hydrogen, Ar, C₃-C₈Cycloalkyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, and C₂-C₆Independently selected from the group consisting of linear or branched alkenyl, wherein the alkyl or alkenyl is optionally Ar and C₃-C₈Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of cycloalkyl, or R₁And R₂Together form a heterocyclic 5- or 6-membered ring selected from the group consisting of pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine, and piperazine)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or solvate thereof.
[0107]
Useful carbon and heterocyclic rings include, without limitation, phenyl, benzyl, naphthyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl, anthracenyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, tetrahydrofuranyl , Tetrahydropyranyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, purinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, quinolidinyl, furyl, thiophenyl, imidazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isotriazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thiazolyl, thiazolyl Pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, trithia Le, indolizinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, thienyl, tetrahydroisoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, pteridinyl, carbazolyl, acridinyl, phenothiazinyl, and phenoxazinyl, and the like.
[0108]
In preferred embodiments of Formula XVII, Ar is a group consisting of phenyl, benzyl, naphthyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, purinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, furyl, thiophenyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, and thienyl. Selected from.
[0109]
Formula XVIII
Furthermore, the non-immunosuppressive neuromynophyrin FKBP ligand is of formula XVIII
Embedded image

(Where
n is 1, 2 or 3;
X is either O or S;
Y is a direct bond, C₁-C₆Linear or branched alkyl, or C₂-C₆Straight chain or branched alkenyl, wherein any carbon atom of the above alkyl or alkenyl is optionally in one or more positions an amino, halo, haloalkyl, thiocarbonyl, ester, thioester, alkoxy, Alkenoxy, cyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, or oxygen substituted to form a carbonyl, or any carbon atom of the alkyl or alkenyl is optionally O, NH, NR₃, S, SO, or SO₂Is replaced by
R₃Is hydrogen, C₁-C₄Linear or branched alkyl, C₃-C₄Straight or branched alkenyl or alkynyl, and C₁-C₄Selected from the group consisting of bridged alkyl, wherein the bridge is formed between the nitrogen and carbon atoms of the alkyl or alkenyl chain containing the heteroatom to form a ring, wherein the ring is Optionally fused to an Ar group;
Ar is an aliphatic or aromatic mono-, bi- or tricyclic carbocyclic or heterocyclic ring, where the ring is unsubstituted or alkylamino, amide, amino, aminoalkyl Azo, benzyloxy, C₁-C₉Linear or branched alkyl, C₁-C₉Alkoxy, C₂-C₉Alkenyloxy, C₂-C₉Linear or branched alkenyl, C₃-C₈Cycloalkyl, C₅-C₇Cycloalkenyl, carbonyl, carboxy, cyano, diazo, ester, formanilide, halo, haloalkyl, hydroxy, imino, isocyano, isonitillo, nitrilo, nitro, nitroso, phenoxy, sulfhydryl, sulfonylsulfoxy, thio, thioalkyl, thiocarbonyl, Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of thiocyano, thioester, thioformamide, trifluoromethyl, and carboxylic acid and heterocyclic moieties including aliphatic and aromatic structures Where the size of the individual rings is 5-8 members, and wherein the heterocyclic ring is independently selected from the group consisting of O, N and S Containing 1-6 heteroatoms, and where the aromatic or three Alkylamines, by any, is oxidized to the corresponding N- oxide;
Z is a direct bond, C₁-C₆Linear or branched alkyl, or C₂-C₆Straight chain or branched alkenyl, wherein any carbon atom of the above alkyl or alkenyl is optionally in one or more positions an amino, halo, haloalkyl, thiocarbonyl, ester, thioester, alkoxy, Alkenoxy, cyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, or oxygen substituted to form a carbonyl, or any carbon atom of the alkyl or alkenyl is optionally O, NH, NR₃, S, SO, or SO₂Is replaced by
C and D are independently hydrogen, Ar, C₁-C₆Linear or branched alkyl, or C₂-C₆Straight chain or branched alkenyl, wherein the alkyl or alkenyl is optionally C₃-C₈Cycloalkyl, C₅-C₇Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of cycloalkenyl, hydroxy, carbonyl oxygen, and Ar, wherein the alkyl, alkenyl, cycloalkyl or cycloalkenyl is Optionally, C₁-C₆Alkyl, C₂-C₆Substituted with alkenyl, hydroxy, amino, halo, haloalkyl, thiocarbonyl, ester, thioester, alkoxy, alkenoxy, cyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, or sulfonyl, wherein alkyl or alkenyl as defined above Are optionally substituted with oxygen at one or more positions to form a carbonyl, or any of the alkyl or alkenyl carbon atoms is optionally O, NH, NR₃, S, SO, or SO₂Is replaced by
W is O or S; and
U is either O or N, provided that if U is O, then R₁Are unpaired electrons and R₂Are Ar, C₃-C₈Cycloalkyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, and C₂-C₆Selected from the group consisting of straight or branched alkenyl, wherein the alkyl or alkenyl is optionally Ar and C₃-C₈Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of cycloalkyl; and
If U is N, then R₁And R₂Is hydrogen, Ar, C₃-C₈Cycloalkyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, and C₂-C₆Independently selected from the group consisting of linear or branched alkenyl, wherein the alkyl or alkenyl is optionally Ar and C₃-C₈Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of cycloalkyl, or R₁And R₂Together form a heterocyclic 5- or 6-membered ring selected from the group consisting of pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine, and piperazine)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or solvate thereof.
[0110]
Useful carbon and heterocyclic rings include, without limitation, phenyl, benzyl, naphthyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl, anthracenyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, tetrahydrofuranyl , Tetrahydropyranyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, purinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, quinolidinyl, furyl, thiophenyl, imidazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isotriazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thiazolyl, thiazolyl Pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, trithia Le, indolizinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, thienyl, tetrahydroisoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, pteridinyl, carbazolyl, acridinyl, phenothiazinyl, and phenoxazinyl, and the like.
[0111]
In preferred embodiments of Formula XVIII, Ar is a group consisting of phenyl, benzyl, naphthyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, purinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, furyl, thiophenyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, and thienyl. Selected from.
[0112]
Exemplary compounds of formula XVIII are represented in Table VII.
[0113]
Table VII
[Table 9]

[0114]
Most preferred compounds of the formula XVIII are
3- (3-pyridyl) -1-propyl-2S-1-[(2-methylbutyl) carbamoyl] pyrrolidine-2-carboxylate;
3- (3-pyridyl) -1-propyl-2S-1-[(1,1-dimethylpropyl) carbamoyl] pyrrolidine-2-carboxylate;
3- (3-pyridyl) -1-propyl-2S-1-[(cyclohexyl) thiocarbamoyl] pyrrolidine-2-carboxylate; and
Selected from the group consisting of their pharmaceutically acceptable salts, esters, and solvates.
[0115]
Formula XIX
Furthermore, the non-immunosuppressive neuromynophyrin FKBP ligand can be represented by the formula XIX
Embedded image

(Where
V is C, N or S;
Y is a direct bond, C₁-C₆Linear or branched alkyl, or C₂-C₆Straight chain or branched alkenyl, wherein any carbon atom of the above alkyl or alkenyl is optionally in one or more positions an amino, halo, haloalkyl, thiocarbonyl, ester, thioester, alkoxy, Alkenoxy, cyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, or oxygen substituted to form a carbonyl, or any carbon atom of the alkyl or alkenyl is optionally O, NH, NR₃, S, SO, or SO₂Is replaced by
R₃Is hydrogen, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C₃-C₆Straight or branched alkenyl or alkynyl, and C₁-C₄Selected from the group consisting of bridged alkyl, wherein the bridge is formed between the nitrogen and carbon atoms of the alkyl or alkenyl chain containing the heteroatom to form a ring, wherein the ring is Optionally fused to an Ar group;
Ar is an aliphatic or aromatic mono-, bi- or tricyclic carbocyclic or heterocyclic ring, wherein the ring is unsubstituted or substituted with one or more substituents Wherein each ring size is 5-8 membered, wherein the heterocyclic ring is independently selected from the group consisting of O, N and S Wherein the aromatic or tertiary alkyl amine is optionally oxidized to the corresponding N-oxide;
Z is a direct bond, C₁-C₆Linear or branched alkyl, or C₂-C₆Straight chain or branched alkenyl, wherein any carbon atom of the above alkyl or alkenyl is optionally in one or more positions an amino, halo, haloalkyl, thiocarbonyl, ester, thioester, alkoxy, Alkenoxy, cyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, or oxygen substituted to form a carbonyl, or any carbon atom of the alkyl or alkenyl is optionally O, NH, NR₃, S, SO, or SO₂Is replaced by
C and D are independently hydrogen, Ar, C₁-C₆Linear or branched alkyl, or C₂-C₆Straight chain or branched alkenyl, wherein the alkyl or alkenyl is optionally C₃-C₈Cycloalkyl, C₅-C₇Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of cycloalkenyl, hydroxy, carbonyl oxygen, and Ar, wherein the alkyl, alkenyl, cycloalkyl or cycloalkenyl is Optionally, C₁-C₆Alkyl, C₂-C₆Substituted with alkenyl, hydroxy, amino, halo, haloalkyl, thiocarbonyl, ester, thioester, alkoxy, alkenoxy, cyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, or sulfonyl, wherein alkyl or alkenyl as defined above Are optionally substituted with oxygen at one or more positions to form a carbonyl, or any of the alkyl or alkenyl carbon atoms is optionally O, NH, NR₃, S, SO, or SO₂Replaced by; and
A, B, R₁, R₂, U, W and X are as otherwise defined by formula XV)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or solvate thereof.
[0116]
V. N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters
Formula XX
In addition, the non-immunosuppressive neuromynophyrin FKBP ligand has formula XX
Embedded image

(Where
A and B are O, S, SO, SO, in addition to the nitrogen atom, together with the nitrogen and carbon atoms to which they are attached, respectively.₂, N, NH and NR₂Forming a 5-7 membered saturated or unsaturated heterocyclic ring which may contain one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of:
X is either O or S;
Y is a direct bond, C₁-C₆Linear or branched alkyl, or C₂-C₆Straight chain or branched alkenyl, wherein any carbon atom of the above alkyl or alkenyl is optionally in one or more positions an amino, halo, haloalkyl, thiocarbonyl, ester, thioester, alkoxy, Alkenoxy, cyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, or oxygen substituted to form a carbonyl, or any carbon atom of the alkyl or alkenyl is optionally O, NH, NR₃, S, SO, or SO₂Is replaced by
R₂Is hydrogen, C₁-C₄Linear or branched alkyl, C₃-C₄Straight or branched alkenyl or alkynyl, and C₁-C₄Selected from the group consisting of bridged alkyl, wherein the bridge is formed between the nitrogen and carbon atoms of the alkyl or alkenyl chain containing the heteroatom to form a ring, wherein the ring is Optionally fused to an Ar group;
Ar is an aliphatic or aromatic mono-, bi- or tricyclic carbocyclic or heterocyclic ring, wherein the ring is unsubstituted or substituted with one or more substituents Wherein each ring size is 5-8 membered, wherein the heterocyclic ring is independently selected from the group consisting of O, N and S Wherein the aromatic or tertiary alkyl amine is optionally oxidized to the corresponding N-oxide;
Z is a direct bond, C₁-C₆Linear or branched alkyl, or C₂-C₆Straight chain or branched alkenyl, wherein any carbon atom of the above alkyl or alkenyl is optionally in one or more positions an amino, halo, haloalkyl, thiocarbonyl, ester, thioester, alkoxy, Alkenoxy, cyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, or oxygen substituted to form a carbonyl, or any carbon atom of the alkyl or alkenyl is optionally O, NH, NR₂, S, SO, or SO₂Is replaced by
C and D are independently hydrogen, Ar, C₁-C₆Linear or branched alkyl, or C₂-C₆Straight chain or branched alkenyl, wherein the alkyl or alkenyl is optionally C₃-C₈Cycloalkyl, C₅-C₇Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of cycloalkenyl, hydroxy, carbonyl oxygen, and Ar, wherein the alkyl, alkenyl, cycloalkyl or cycloalkenyl is Optionally, C₁-C₆Alkyl, C₂-C₆Substituted with alkenyl, hydroxy, amino, halo, haloalkyl, thiocarbonyl, ester, thioester, alkoxy, alkenoxy, cyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, or sulfonyl, wherein alkyl or alkenyl as defined above Are optionally substituted with oxygen at one or more positions to form a carbonyl, or any of the alkyl or alkenyl carbon atoms is optionally O, NH, NR₃, S, SO, or SO₂Replaced by; and
R₁Are Ar, C₃-C₈Cycloalkyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, and C₂-C₆Selected from the group consisting of linear or branched alkenyl, wherein the alkyl or alkenyl is optionally Ar, C₃-C₈Cycloalkyl, amino, halo, haloalkyl, hydroxy, trifluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C₂-C₆Independently selected from the group consisting of linear or branched alkenyl, carbonyl, thiocarbonyl, ester, thioester, alkoxy, alkenoxy, cyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, and sulfonyl Substituted with one or more substituents, wherein any carbon atom of the above alkyl or alkenyl is optionally O, NH, NR₃, S, SO or SO₂Replaced by
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or solvate thereof.
[0117]
Useful carbon and heterocyclic rings include, without limitation, phenyl, benzyl, naphthyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl, anthracenyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, tetrahydrofuranyl , Tetrahydropyranyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, purinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, quinolidinyl, furyl, thiophenyl, imidazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isotriazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thiazolyl, thiazolyl Pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, trithia Le, indolizinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, thienyl, tetrahydroisoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, pteridinyl, carbazolyl, acridinyl, phenothiazinyl, and phenoxazinyl, and the like.
[0118]
In preferred embodiments of Formula XX, Ar is phenyl, benzyl, naphthyl, indolyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, purinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, furyl, fluorenyl, thiophenyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, and Selected from the group consisting of thienyl.
[0119]
In another preferred embodiment of Formula XX, A and B, together with the nitrogen and carbon atoms to which they are attached, form a 6-membered saturated or unsaturated heterocyclic ring; and R₂Is C₄-C₇Branched alkyl, C₄-C₇Cycloalkyl, phenyl, or 3,4,5-trimethoxyphenyl.
[0120]
Most preferred compounds of the formula XX are
3- (para-methoxyphenyl) -1-propylmercaptyl (2S) -N- (benzenesulfonyl) pyrrolidine-2-carboxylate;
3- (para-methoxyphenyl) -1-propylmercaptyl (2S) -N- (α-toluenesulfonyl) pyrrolidine-2-carboxylate;
3- (para-methoxyphenyl) -1-propylmercaptyl (2S) -N- (α-toluenesulfonyl) pyrrolidine-2-carboxylate;
1,5-diphenyl-3-pentylmercaptyl N- (para-toluenesulfonyl) pipecolate; and
Selected from the group consisting of their pharmaceutically acceptable salts, esters, and solvates.
[0121]
Formula XXI
Furthermore, the non-immunosuppressive neuromynophyrin FKBP ligand is represented by the formula XXI
Embedded image

(Where
E, F, G and J are independently CH₂, O, S, SO, SO₂, NH or NR₂Is;
X is either O or S;
Y is a direct bond, C₁-C₆Linear or branched alkyl, or C₂-C₆Straight chain or branched alkenyl, wherein any carbon atom of the above alkyl or alkenyl is optionally in one or more positions an amino, halo, haloalkyl, thiocarbonyl, ester, thioester, alkoxy, Alkenoxy, cyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, or oxygen substituted to form a carbonyl, or any carbon atom of the alkyl or alkenyl is optionally O, NH, NR₃, S, SO, or SO₂Is replaced by
R₂Is hydrogen, C₁-C₄Linear or branched alkyl, C₃-C₄Straight or branched alkenyl or alkynyl, and C₁-C₄Selected from the group consisting of bridged alkyl, wherein the bridge is formed between the nitrogen and carbon atoms of the alkyl or alkenyl chain containing the heteroatom to form a ring, wherein the ring is Optionally fused to an Ar group;
Z is a direct bond, C₁-C₆Linear or branched alkyl, or C₂-C₆Straight chain or branched alkenyl, wherein any carbon atom of the above alkyl or alkenyl is optionally in one or more positions an amino, halo, haloalkyl, thiocarbonyl, ester, thioester, alkoxy, Alkenoxy, cyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, or oxygen substituted to form a carbonyl, or any carbon atom of the alkyl or alkenyl is optionally O, NH, NR₂, S, SO, or SO₂Is replaced by
Ar is an aliphatic or aromatic mono-, bi- or tricyclic carbocyclic or heterocyclic ring, wherein the ring is unsubstituted or substituted with one or more substituents Wherein each ring size is 5-8 membered, wherein the heterocyclic ring is independently selected from the group consisting of O, N and S Wherein the aromatic or tertiary alkyl amine is optionally oxidized to the corresponding N-oxide;
C and D are independently hydrogen, Ar, C₁-C₆Linear or branched alkyl, or C₂-C₆Straight chain or branched alkenyl, wherein the alkyl or alkenyl is optionally C₃-C₈Cycloalkyl, C₅-C₇Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of cycloalkenyl, hydroxy, carbonyl oxygen, and Ar, wherein the alkyl, alkenyl, cycloalkyl or cycloalkenyl is Optionally, C₁-C₆Alkyl, C₂-C₆Substituted with alkenyl, hydroxy, amino, halo, haloalkyl, thiocarbonyl, ester, thioester, alkoxy, alkenoxy, cyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, or sulfonyl, wherein alkyl or alkenyl as defined above Are optionally substituted with oxygen at one or more positions to form a carbonyl, or any of the alkyl or alkenyl carbon atoms is optionally O, NH, NR₃, S, SO, or SO₂Replaced by; and
R₁Are Ar, C₃-C₈Cycloalkyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, and C₂-C₆Selected from the group consisting of linear or branched alkenyl, wherein the alkyl or alkenyl is optionally Ar, C₃-C₈Cycloalkyl, amino, halo, haloalkyl, hydroxy, trifluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C₂-C₆Independently selected from the group consisting of linear or branched alkenyl, carbonyl, thiocarbonyl, ester, thioester, alkoxy, alkenoxy, cyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, and sulfonyl Substituted with one or more substituents, wherein any carbon atom of the above alkyl or alkenyl is optionally O, NH, NR₃, S, SO or SO₂Replaced by
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or solvate thereof.
[0122]
Useful carbon and heterocyclic rings include, without limitation, phenyl, benzyl, naphthyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl, anthracenyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, tetrahydrofuranyl , Tetrahydropyranyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, purinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, quinolidinyl, furyl, thiophenyl, imidazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isotriazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thiazolyl, thiazolyl Pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, trithia Le, indolizinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, thienyl, tetrahydroisoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, pteridinyl, carbazolyl, acridinyl, phenothiazinyl, and phenoxazinyl, and the like.
[0123]
In preferred embodiments of Formula XXI, Ar is phenyl, benzyl, naphthyl, indolyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, purinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, furyl, fluorenyl, thiophenyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, and Selected from the group consisting of thienyl.
[0124]
Formula XXII
In addition, the non-immunosuppressive neuromynophyrin FKBP ligand has formula XXII
Embedded image

(Where
E, F, and G are independently CH₂, O, S, SO, SO₂, NH or NR₂Is;
X is either O or S;
Y is a direct bond, C₁-C₆Linear or branched alkyl, or C₂-C₆Straight chain or branched alkenyl, wherein any carbon atom of the above alkyl or alkenyl is optionally in one or more positions an amino, halo, haloalkyl, thiocarbonyl, ester, thioester, alkoxy, Alkenoxy, cyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, or oxygen substituted to form a carbonyl, or any carbon atom of the alkyl or alkenyl is optionally O, NH, NR₂, S, SO, or SO₂Is replaced by
R₂Is hydrogen, C₁-C₄Linear or branched alkyl, C₃-C₄Straight or branched alkenyl or alkynyl, and C₁-C₄Selected from the group consisting of bridged alkyl, wherein the bridge is formed between the nitrogen and carbon atoms of the alkyl or alkenyl chain containing the heteroatom to form a ring, wherein the ring is Optionally fused to an Ar group;
Ar is an aliphatic or aromatic mono-, bi- or tricyclic carbocyclic or heterocyclic ring, wherein the ring is unsubstituted or substituted with one or more substituents Wherein each ring size is 5-8 membered, wherein the heterocyclic ring is independently selected from the group consisting of O, N and S Wherein the aromatic or tertiary alkyl amine is optionally oxidized to the corresponding N-oxide;
Z is a direct bond, C₁-C₆Linear or branched alkyl, or C₂-C₆Straight chain or branched alkenyl, wherein any carbon atom of the above alkyl or alkenyl is optionally in one or more positions an amino, halo, haloalkyl, thiocarbonyl, ester, thioester, alkoxy, Alkenoxy, cyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, or oxygen substituted to form a carbonyl, or any carbon atom of the alkyl or alkenyl is optionally O, NH, NR₂, S, SO, or SO₂Is replaced by
R₂Is hydrogen, C₁-C₄Linear or branched alkyl, C₃-C₄Straight or branched alkenyl or alkynyl, and C₁-C₄Selected from the group consisting of bridged alkyl, wherein the bridge is formed between the nitrogen and carbon atoms of the alkyl or alkenyl chain containing the heteroatom to form a ring, wherein the ring is Optionally fused to an Ar group;
C and D are independently hydrogen, Ar, C₁-C₆Linear or branched alkyl, or C₂-C₆Straight chain or branched alkenyl, wherein the alkyl or alkenyl is optionally C₃-C₈Cycloalkyl, C₅-C₇Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of cycloalkenyl, hydroxy, carbonyl oxygen, and Ar, wherein the alkyl, alkenyl, cycloalkyl or cycloalkenyl is Optionally, C₁-C₄Alkyl, C₂-C₄Substituted with alkenyl, or hydroxy, wherein any carbon atom of the above alkyl or alkenyl is optionally substituted with oxygen at one or more positions to form a carbonyl, or Any carbon atom of alkenyl is optionally O, NH, NR₂, S, SO, or SO₂Replaced by; and
R₁Are Ar, C₃-C₈Cycloalkyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, and C₂-C₆Selected from the group consisting of linear or branched alkenyl, wherein the alkyl or alkenyl is optionally Ar, C₃-C₈Cycloalkyl, amino, halo, haloalkyl, hydroxy, trifluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C₂-C₆Independently selected from the group consisting of linear or branched alkenyl, carbonyl, thiocarbonyl, ester, thioester, alkoxy, alkenoxy, cyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, and sulfonyl Substituted with one or more substituents, wherein any carbon atom of the above alkyl or alkenyl is optionally O, NH, NR₃, S, SO or SO₂Replaced by
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or solvate thereof.
[0125]
Useful carbon and heterocyclic rings include, without limitation, phenyl, benzyl, naphthyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl, anthracenyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, tetrahydrofuranyl , Tetrahydropyranyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, purinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, quinolidinyl, furyl, thiophenyl, imidazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isotriazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thiazolyl, thiazolyl Pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, trithia Le, indolizinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, thienyl, tetrahydroisoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, pteridinyl, carbazolyl, acridinyl, phenothiazinyl, and phenoxazinyl, and the like.
[0126]
In preferred embodiments of Formula XXII, Ar is phenyl, benzyl, naphthyl, indolyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, purinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, furyl, fluorenyl, thiophenyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, and Selected from the group consisting of thienyl.
[0127]
Formula XXIII
In addition, the non-immunosuppressive neuromynophyrin FKBP ligand has formula XXIII
Embedded image

(Where
n is 1, 2 or 3;
X is either O or S;
Y is a direct bond, C₁-C₆Linear or branched alkyl, or C₂-C₆Straight chain or branched alkenyl, wherein any carbon atom of the above alkyl or alkenyl is optionally in one or more positions an amino, halo, haloalkyl, thiocarbonyl, ester, thioester, alkoxy, Alkenoxy, cyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, or oxygen substituted to form a carbonyl, or any carbon atom of the alkyl or alkenyl is optionally O, NH, NR₂, S, SO, or SO₂Is replaced by
R₂Is hydrogen, C₁-C₄Linear or branched alkyl, C₃-C₄Straight or branched alkenyl or alkynyl, and C₁-C₄Selected from the group consisting of bridged alkyl, wherein the bridge is formed between the nitrogen and carbon atoms of the alkyl or alkenyl chain containing the heteroatom to form a ring, wherein the ring is Optionally fused to an Ar group;
Z is a direct bond, C₁-C₆Linear or branched alkyl, or C₂-C₆Straight chain or branched alkenyl, wherein any carbon atom of the above alkyl or alkenyl is optionally in one or more positions an amino, halo, haloalkyl, thiocarbonyl, ester, thioester, alkoxy, Alkenoxy, cyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, or oxygen substituted to form a carbonyl, or any carbon atom of the alkyl or alkenyl is optionally O, NH, NR₂, S, SO, or SO₂Is replaced by
R₂Is hydrogen, C₁-C₄Linear or branched alkyl, C₃-C₄Straight or branched alkenyl or alkynyl, and C₁-C₄Selected from the group consisting of bridged alkyl, wherein the bridge is formed between the nitrogen and carbon atoms of the alkyl or alkenyl chain containing the heteroatom to form a ring, wherein the ring is Optionally fused to an Ar group;
Ar is an aliphatic or aromatic mono-, bi- or tricyclic carbocyclic or heterocyclic ring, wherein the ring is unsubstituted or substituted with one or more substituents Wherein each ring size is 5-8 membered, wherein the heterocyclic ring is independently selected from the group consisting of O, N and S Wherein the aromatic or tertiary alkyl amine is optionally oxidized to the corresponding N-oxide;
C and D are independently hydrogen, Ar, C₁-C₆Linear or branched alkyl, or C₂-C₆Straight chain or branched alkenyl, wherein the alkyl or alkenyl is optionally C₃-C₈Cycloalkyl, C₅-C₇Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of cycloalkenyl, hydroxy, carbonyl oxygen, and Ar, wherein the alkyl, alkenyl, cycloalkyl or cycloalkenyl is Optionally, C₁-C₄Alkyl, C₂-C₄Substituted with alkenyl, or hydroxy, wherein any carbon atom of the above alkyl or alkenyl is optionally substituted with oxygen at one or more positions to form a carbonyl, or Any carbon atom of alkenyl is optionally O, NH, NR₂, S, SO, or SO₂Replaced by; and
R₁Are Ar, C₃-C₈Cycloalkyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, and C₂-C₆Selected from the group consisting of linear or branched alkenyl, wherein the alkyl or alkenyl is optionally Ar, C₃-C₈Cycloalkyl, amino, halo, haloalkyl, hydroxy, trifluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C₂-C₆Independently selected from the group consisting of linear or branched alkenyl, carbonyl, thiocarbonyl, ester, thioester, alkoxy, alkenoxy, cyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, and sulfonyl Substituted with one or more substituents, wherein any carbon atom of the above alkyl or alkenyl is optionally O, NH, NR₃, S, SO or SO₂Replaced by
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or solvate thereof.
[0128]
Useful carbon and heterocyclic rings include, without limitation, phenyl, benzyl, naphthyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl, anthracenyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, tetrahydrofuranyl , Tetrahydropyranyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, purinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, quinolidinyl, furyl, thiophenyl, imidazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isotriazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thiazolyl, thiazolyl Pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, trithia Le, indolizinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, thienyl, tetrahydroisoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, pteridinyl, carbazolyl, acridinyl, phenothiazinyl, and phenoxazinyl, and the like.
[0129]
In preferred embodiments of Formula XXIII, Ar is phenyl, benzyl, naphthyl, indolyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, purinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, furyl, fluorenyl, thiophenyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, and Selected from the group consisting of thienyl.
[0130]
Exemplary compounds of formula XXIII are represented in Table VIII.
[0131]
[Table 10]

[0132]
The most preferred compounds of formula XXIII are
3- (para-methoxyphenyl) -1-propylmercaptyl (2S) -N- (benzenesulfonyl) pyrrolidine-2-carboxylate;
3- (para-methoxyphenyl) -1-propylmercaptyl (2S) -N- (α-toluenesulfonyl) pyrrolidine-2-carboxylate;
3- (para-methoxyphenyl) -1-propylmercaptyl (2S) -N- (α-toluenesulfonyl) pyrrolidine-2-carboxylate;
1,5-diphenyl-3-pentylmercaptyl N- (para-toluenesulfonyl) pipecolate; and
Selected from the group consisting of their pharmaceutically acceptable salts, esters, and solvates.
[0133]
Formula XXIV
In addition, the non-immunosuppressive neuromynophyrin FKBP ligand has formula XXIV
Embedded image

(Where
V is C, N or S;
A, B, C, D, R₁, X, Y and Z are as defined in Formula XX above)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or solvate thereof.
[0134]
VI. Pyrrolidine derivatives
Formula XXV
In addition, the non-immunosuppressive neuromynophyrin FKBP ligand has formula XXV
Embedded image

(Where
R₁Is C₁-C₉Linear or branched alkyl, C₂-C₉Linear or branched alkenyl, C₃-C₈Cycloalkyl, C₅-C₇Cycloalkenyl or Ar₁Where R₁Is unsubstituted or C₁-C₆Alkyl, C₂-C₆Alkenyl, C₃-C₈Cycloalkyl, C₅-C₇Cycloalkenyl, hydroxy and Ar₂Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of:
Ar₁And Ar₂Is composed of 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl and phenyl. Wherein Ar is selected from the group₁Is unsubstituted or hydrogen, halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C₂-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C₄Alkoxy, C₂-C₄Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, and amino;
X is O, S, CH₂Or H₂Is;
Y is a direct bond, O, or NR₂Where R₂Is hydrogen or C₁-C₆Is alkyl; and
Z is C₁-C₆Linear or branched alkyl, or C₂-C₆Linear or branched alkenyl, wherein Z is Ar₁, C₃-C₈Cycloalkyl, and C₃-C₈C substituted with cycloalkyl₁-C₆Linear or branched alkyl or C₂-C₆Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of linear or branched alkenyl; or Z is a fragment
Embedded image

(Where
R₃Is unsubstituted or C₃-C₈Cycloalkyl or Ar₁C replaced with₁-C₉Linear or branched alkyl;
X₂Is O or NR₅Where R₅Is hydrogen, C₁-C₆Linear or branched alkyl, and C₂-C₆Selected from the group consisting of linear or branched alkenyl; and
R₄Is phenyl, benzyl, C₁-C₅Linear or branched alkyl, C₂-C₅Linear or branched alkenyl, C substituted with phenyl₁-C₅Linear or branched alkyl, and C substituted with phenyl₂-C₅Selected from the group consisting of linear or branched alkenyl)
Is)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or solvate thereof.
[0135]
In preferred embodiments of formula XXV, Z and R₁Is lipophilic.
[0136]
In a further preferred embodiment of formula XXV, the compound is
3-phenyl-1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate;
3-phenyl-1-propyl-2- (E) -enyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate;
3- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate;
3- (3,4,5-Trimethoxyphenyl) -1-propyl-2- (E) -enyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidine Carboxylate;
3- (4,5-dichlorophenyl) -1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate;
3- (4,5-dichlorophenyl) -1-propyl- (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate;
3- (4,5-Dichlorophenyl) -1-prop-2 (E) -enyl- (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidine carboxylate
3- (4,5-methylenedioxyphenyl) -1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate;
3- (4,5-methylenedioxyphenyl) -1-prop-2- (E) -enyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarboxy rate;
3-cyclohexyl-1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate;
3-cyclohexyl-1-propyl-2- (E) -enyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate;
(1R) -1,3-diphenyl-1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate;
(1R) -1,3-diphenyl-1-prop-2- (E) -enyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate;
(1R) -1-cyclohexyl-3-phenyl-1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate;
(1R) -1-cyclohexyl-3-phenyl-1-prop-2- (E) -enyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate ;
(1R) -1- (4,5-dichlorophenyl) -3-phenyl-1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate;
3-phenyl-1-propyl (2S) -1- (1,2-dioxo-2-cyclohexyl) ethyl-2-pyrrolidinecarboxylate;
3-phenyl-1-propyl (2S) -1- (1,2-dioxo-4-cyclohexyl) butyl-2-pyrrolidinecarboxylate;
3-phenyl-1-propyl (2S) -1- (1,2-dioxo-2- [2-furanyl]) ethyl-2-pyrrolidinecarboxylate;
3-phenyl-1-propyl (2S) -1- (1,2-dioxo-2- [2-thienyl]) ethyl-2-pyrrolidinecarboxylate;
3-phenyl-1-propyl (2S) -1- (1,2-dioxo-2- [2-thiazolyl]) ethyl-2-pyrrolidinecarboxylate;
3-phenyl-1-propyl (2S) -1- (1,2-dioxo-2-phenyl) ethyl-2-pyrrolidine carboxylate;
1,7-diphenyl-4-heptyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate;
3-phenyl-1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxo-4-hydroxybutyl) -2-pyrrolidinecarboxylate;
3-phenyl-1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate;
1- [1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -L-proline] -L-phenylalanine ethyl ester;
1- [1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -L-proline] -L-leucine ethyl ester;
1- [1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -L-proline] -L-phenylglycine ethyl ester;
1- [1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -L-proline] -L-phenylalanine phenyl ester;
1- [1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -L-proline] -L-phenylalanine benzyl ester;
1- [1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -L-proline] -L-isoleucine ethyl ester; and
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or solvate thereof.
[0137]
Formula XXVI
In addition, the non-immunosuppressive neuromynophyrin FKBP ligand has formula XXVI
Embedded image

(Where
R₁Is C₁-C₉Linear or branched alkyl, C₂-C₉Linear or branched alkenyl, C₃-C₈Cycloalkyl, C₅-C₇Cycloalkenyl or Ar₁Where R₁Is unsubstituted or C₁-C₆Alkyl, C₂-C₆Alkenyl, C₃-C₈Cycloalkyl, C₅-C₇Cycloalkenyl, hydroxy and Ar₂Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of:
Ar₁And Ar₂Is composed of 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl and phenyl. Wherein Ar is selected from the group₁Is unsubstituted or hydrogen, halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C₂-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C₄Alkoxy, C₂-C₄Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, and amino;
Z is C₁-C₆Linear or branched alkyl, or C₂-C₆Linear or branched alkenyl, wherein Z is Ar₁, C₃-C₈Cycloalkyl, and C₃-C₈C substituted with cycloalkyl₁-C₆Linear or branched alkyl or C₂-C₆Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of linear or branched alkenyl; or Z is a fragment
Embedded image

(Where
R₃Is unsubstituted or C₃-C₈Cycloalkyl or Ar₁C replaced with₁-C₉Linear or branched alkyl;
X₂Is O or NR₅Where R₅Is hydrogen, C₁-C₆Linear or branched alkyl, and C₂-C₆Selected from the group consisting of linear or branched alkenyl; and
R₄Is phenyl, benzyl, C₁-C₅Linear or branched alkyl, C₂-C₅Linear or branched alkenyl, C substituted with phenyl₁-C₅Linear or branched alkyl, and C substituted with phenyl₂-C₅Selected from the group consisting of linear or branched alkenyl)
Is)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or solvate thereof.
[0138]
In a preferred embodiment of formula XXVI, R₁Is C₁-C₉Selected from the group consisting of linear or branched alkyl, 2-cyclohexyl, 4-cyclohexyl, 2-furanyl, 2-thienyl, 2-thiazolyl, and 4-hydroxybutyl.
[0139]
In preferred embodiments of formula XXVI, Z and R₁Is lipophilic.
[0140]
Formula XXVII
In addition, the non-immunosuppressive neuromynophyrin FKBP ligand has formula XXVII
Embedded image

(Where
Z 'is a fragment
Embedded image

(Where
R₃Is C₁-C₉Linear or branched alkyl or unsubstituted Ar₁Where the alkyl is unsubstituted or C₃-C₈Cycloalkyl or Ar₁Is replaced by;
X₂Is O or NR₅Where R₅Is hydrogen, C₁-C₆Linear or branched alkyl, and C₂-C₆Selected from the group consisting of linear or branched alkenyl;
R₄Is phenyl, benzyl, C₁-C₅Linear or branched alkyl, C₂-C₅Linear or branched alkenyl, C substituted with phenyl₁-C₅Linear or branched alkyl, and C substituted with phenyl₂-C₅Selected from the group consisting of linear or branched alkenyl; and
Ar₁Is as defined in Formula XXVI)
Is)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or solvate thereof.
[0141]
In preferred embodiments of formula XXVII, Z 'is lipophilic.
[0142]
Formula XXVIII
In addition, the non-immunosuppressive neuromynophyrin FKBP ligand has formula XXVIII
Embedded image

(Where
R₁Is C₁-C₆Linear or branched alkyl, C₂-C₆Linear or branched alkenyl, C₃-C₆Cycloalkyl or Ar₁Where the alkyl or alkenyl is unsubstituted or C₃-C₆Cycloalkyl or Ar₂Is replaced by;
Ar₁And Ar₂Are independently selected from the group consisting of 2-furyl, 2-thienyl, and phenyl;
X is O, S, CH₂Or H₂Is;
Y is oxygen;
Z is C₁-C₆Linear or branched alkyl, or C₂-C₆Linear or branched alkenyl, wherein Z is 2-furyl, 2-thienyl, C₃-C₆Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of cycloalkyl, pyridyl, and phenyl, each of which is hydrogen and C₁-C₄Having one or more substituents independently selected from the group consisting of alkoxy)
It may be a compound represented by.
[0143]
In preferred embodiments of formula XXVIII, Z and R₁Is lipophilic.
[0144]
In another preferred embodiment of formula XXVIII, the compound is
3- (2,5-dimethoxyphenyl) -1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate;
3- (2,5-dimethoxyphenyl) -1-propyl-2- (E) -enyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate;
2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-ethyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate;
3- (3-pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate;
3- (2-pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate;
3- (4-pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate;
3-phenyl-1-propyl (2S) -1- (2-tert-butyl-1,2-dioxoethyl) -2-pyrrolidinecarboxylate;
3-phenyl-1-propyl (2S) -1- (2-cyclohexylethyl-1,2-dioxoethyl) -2-pyrrolidinecarboxylate;
3- (3-pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (2-cyclohexylethyl-1,2-dioxoethyl) -2-pyrrolidinecarboxylate;
3- (3-pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (2-tert-butyl-1,2-dioxoethyl) -2-pyrrolidinecarboxylate;
3,3-diphenyl-1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate;
3- (3-pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (2-cyclohexyl-1,2-dioxoethyl) -2-pyrrolidinecarboxylate;
3- (3-pyridyl) -1-propyl (2S) -N-([2-ethynyl] glyoxyl) pyrrolidine carboxylate;
3,3-diphenyl-1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxobutyl) -2-pyrrolidinecarboxylate;
3,3-diphenyl-1-propyl (2S) -1-cyclohexylglyoxyl-2-pyrrolidine carboxylate;
3,3-diphenyl-1-propyl (2S) -1- (2-thienyl) glyoxyl-2-pyrrolidine carboxylate; and
It is selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable salts, esters, or solvates thereof.
[0145]
In a further preferred embodiment of formula XXVIII, the compound is
3- (3-pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate;
3- (2-pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate;
3- (3-pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (2-cyclohexyl-1,2-dioxoethyl) -2-pyrrolidine carboxylate; and
It is selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable salts, esters, or solvates thereof.
[0146]
In the most preferred embodiment of Formula XXVIII, the compound is 3- (3-pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2- Pyrrolidine carboxylate and pharmaceutically acceptable salts, esters, or solvates thereof.
[0147]
Formula XXIX
In addition, the non-immunosuppressive neuromynophyrin FKBP ligand has the formula XXIX
Embedded image

(Where
Unsubstituted or substituted with one or more substituents, wherein the size of the individual rings is 5-8 members, wherein the heterocyclic ring is from O, N and S Containing 1-6 heteroatoms independently selected from the composed group;
X is O, S, CH₂Or H₂Is;
Y is a direct bond, O or NR₂And R₂Is hydrogen or C₁-C₆Is alkyl; and
Z is C₁-C₆Linear or branched alkyl, or C₂-C₆Linear or branched alkenyl, wherein Z is Ar₁, C₃-C₈Cycloalkyl, and C₃-C₈C substituted with cycloalkyl₁-C₆Linear or branched alkyl or C₂-C₆Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of linear or branched alkenyl;
Or Z is a fragment
Embedded image

(Where
R₃Is unsubstituted or C₃-C₈Cycloalkyl or Ar₁C substituted with₁-C₉Linear or branched alkyl;
X₂Is O or NR₅Where R₅Is hydrogen, C₁-C₆Linear or branched alkyl, and C₂-C₆Selected from the group consisting of linear or branched alkenyl; and
R₄Is phenyl, benzyl, C₁-C₅Linear or branched alkyl, C₂-C₅Linear or branched alkenyl, C substituted with phenyl₁-C₅Linear or branched alkyl, and C substituted with phenyl₂-C₅Selected from the group consisting of linear or branched alkenyl)
Is)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or solvate thereof.
[0148]
All of the compounds of formula I-XXIX retain an asymmetric center and can therefore be produced as a mixture of stereoisomers or as individual R- and S-stereoisomers. Individual stereoisomers can be represented by using photoactive starting materials, by dissociating racemic or non-racemic mixtures of intermediates at some appropriate stage of the synthesis, or by the formula I-XXIX. Can be obtained by dissociating the compound. It will be appreciated that the compounds of the formula I-XXIX include the individual stereoisomers as well as mixtures of stereoisomers (racemic and non-racemic). Preferably, the S-stereoisomer is used in the pharmaceutical compositions and methods of the invention.
[0149]
Synthesis of non-immunosuppressive neuromunophyrin FKBP ligand
Compounds of formula XV to XIX can be readily prepared by standard techniques of organic chemistry utilizing the general synthetic pathways depicted below. As described by Scheme I, cyclic amino acid 1 protected on amino acid nitrogen by a suitable protecting group P can be reacted with thiol RSH to produce thioester 2. After removal of the protecting group, the free amine 3 can be reacted with various isocyanates or isothiocyanates to provide the final urea or thiourea, respectively.
[0150]
Embedded image

[0151]
Isocyanates (R'NCO) or isothiocyanates (R'NCS) 4 can be conveniently prepared from the corresponding readily available amines by reaction with phosgene or thiophosgene as depicted in Scheme II.
[0152]
Embedded image

[0153]
Thiol R-SH can be conveniently prepared from the corresponding readily available alcohol or halide via a two-step substitution of halogen for sulfur as depicted in Scheme III. The halide can be reacted with thiourea and the corresponding hydrolyzed alkylthiouronium salt to provide the thiol RSH. When alcohols are used as starting materials, they can be first converted to the corresponding halides by standard methods.
[0154]
Embedded image

[0155]
Compounds of formula XX to XXIV can be readily prepared by standard techniques of organic chemistry utilizing the general synthetic pathways depicted below. As described by Scheme IV, cyclic amino acid 1 protected by an appropriate protecting group P on the amino acid nitrogen can be reacted with thiol RSH to produce thioester 2. After removal of the protecting group, the free amine 3 can be reacted with various sulfonyl chlorides 4 to provide the final product 5 in good to excellent yields.
[0156]
Embedded image

[0157]
Thiol R-SH can be conveniently prepared from the corresponding readily available alcohol or halide via two-stage substitution of halogen for sulfur as depicted in Scheme V. The halide can be reacted with thiourea and the corresponding hydrolyzed alkylthiouronium salt to provide the thiol RSH. When alcohols are used as starting materials, they can be first converted to the corresponding halides by standard methods.
[0158]
Embedded image

[0159]
Compounds of formula XXV to XXIX can be made by a variety of synthetic sequences utilizing established chemical transformations. The general route for the compounds of the invention is described in Scheme VI. N-glyoxyproline derivatives can be prepared by reacting L-proline methyl ester with methyl oxalyl chloride as shown in Scheme VI. The resulting oxamate can be reacted with various nucleophilic groups to obtain intermediate compounds. These intermediates are then reacted with various alcohols, amides or protected amino acid residues to give the propyl esters and amides of the present invention.
[0160]
Embedded image

[0161]
Substituted alcohols can be prepared by a number of methods known to those skilled in the art of organic synthesis. As described in Scheme VII, alkyl or aryl aldehydes can be homogenized to phenylpropanol by reaction with methyl (triphenyl-phosphoranylidene) acetate to provide various trans-cinnamates. These latter can be reacted with an excess of lithium aluminum hydride or subsequently reduced to a saturated alcohol by reduction of the double bond by catalytic hydrogenation and reduction of the saturated ester by a suitable reducing agent. Alternatively, trans-cinnamate can be reduced to (E) -allylic alcohol by using diisobutylaluminum hydride.
[0162]
Embedded image

[0163]
Long chain alcohols can be made by homogenization of benzoic anhydride and larger anhydrides. Alternatively, these anhydrides can be made by conversion of the corresponding phenylacetic acid and larger acids, and phenethyl and larger alcohols.
[0164]
Affinity for FKBP12
The compounds and pharmaceutical compositions used in the methods of the present invention show affinity for FK506 binding proteins, particularly FKBP12. Inhibition of the prolyl peptidyl cis-trans isomer activity of FKBP can be measured as an indicator of this affinity.
[0165]
K _i Test method
Inhibition of peptidyl-prolyl isomerase (rotamase) activity of compounds and pharmaceutical compositions used in the methods of the present invention is described in the literature (Harding et al., Nature 341: 758-760 (1989); Holt et al., J. Am. Chem. Soc., 115: 9923-9938). These values are apparent K_iAs obtained.
[0166]
The cis-trans isomerization of the alanine-proline bond in the model substrate N-succinyl-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilide was monitored spectrophotometrically in a chymotrypsin binding assay, which is a trans form of the substrate To release para-nitroanilide. The inhibition of this reaction caused by another different concentration of inhibitor was measured, and the data was analyzed as a change in the first-order rate constant as a function of inhibitor concentration to give an apparent K_iGet the value.
[0167]
In a plastic cuvette, 950 mL ice-cold assay buffer (25 mM HEPES, pH 7.8, 100 mM NaCl), 10 mL FKBP (10 mM Tris-Cl (pH 7.5), 100 mM NaCl, 2.5 mM in 1 mM dithiothreitol). ), 25 mL of chymotrypsin (50 mg / ml in 1 mM HCl) and 10 mL of test compound at various concentrations in dimethyl sulfoxide. The reaction is initiated by adding 5 mL of substrate (succinyl-Ala-Phe-Pro-Phe-para-nitroanilide, 5 mg / mL in 2.35 mM LiCl in trifluoroethanol).
[0168]
Absorbance at 390 nm against time is monitored for 90 seconds using a spectrophotometer, and the rate constant is measured from the absorbance against the time data file.
[0169]
[Table 11]

[Table 12]

[Table 13]

[Table 14]

[Table 15]

[0170]
The relative potency of the compounds is graded by the following grade: ++++ is K_iOr ED50 <1 nM; +++ is K_iAlternatively, an ED50 of 1-50 nM is shown; ++ is K_iOr an ED50 of 51-200 nM;_iAlternatively, an ED50 of 201-500 nM is shown.
[0171]
[Table 16]

[0172]
The relative potency of the compounds is graded by the following grade: ++++ is K_iOr ED50 <1 nM; +++ is K_iAlternatively, an ED50 of 1-50 nM is shown; ++ is K_iOr an ED50 of 51-200 nM;_iAlternatively, an ED50 of 201-500 nM is shown.
[0173]
[Table 17]

[Table 18]

[0174]
(Route of administration)
In order to effectively treat vision loss or promote visual regeneration, the compounds and pharmaceutical compositions used in the methods of the invention must readily affect the targeted area.
[0175]
Other routes of administration known in the pharmaceutical industry are also contemplated by the present invention.
[0176]
(Administration)
Dosage levels with active ingredient compounds on the order of about 0.1 mg to about 10,000 mg are useful in treating the above symptoms, with preferred levels being about 0.1 mg to about 1,000 mg. The specific dose level for any particular patient is the activity of the specific compound used; patient age, weight, general health, sex and diet; number of doses; rate of elimination; drug combination; It varies depending on a variety of factors, including the severity of the particular disease; and the mode of administration. In general, in vitro administration-effect results provide useful guidance at appropriate doses for patient administration. Research in animal models is also helpful. The considerations for determining the appropriate dose level are well known in the art.
[0177]
The compound can be administered with other agents to treat vision loss, prevent visual degeneration, or promote visual regeneration. The specific dose level of such other agents depends on the efficacy of the factors and drug combinations defined above.
[0178]
(Example)
The following examples illustrate the present invention and are not intended to be limited thereto. Unless otherwise indicated, all contents are based on 100% by weight of the final composition.
[0179]
Example 1
Synthesis of (2S) -2-({1-oxo-5-phenyl} -pentyl-1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) pyrrolidine (1)
(2S) -2- (1-oxo-4-phenyl) butyl-N-benzylpyrrolidine
1-Chloro-4-phenylbutane (1.78 g; 10.5 mmol) in 20 mL of THF was added to 0.24 g (10 mmol) of magnesium, which resulted in 50 mL of refluxing THF. After the addition was complete, the mixture was refluxed for an additional 5 hours and then slowly added to a refluxing solution of N-benzyl-L-proline ethyl ester (2.30 g (10 mmol)) in 100 mL of THF. . After 2 hours of further reflux, the mixture was cooled and treated with 5 mL of 2N HCl. The reaction mixture is diluted with ether (100 mL) and saturated NaHCO 3.₃, Washed with water and brine. The organic layer is dried, concentrated and 5: 1 CH₂Cl₂Chromatography eluting with EtOAc gave 2.05 g (64%) of ketone as an oil.¹1 H NMR (CDCl₃300 MHz): 1.49-2.18 (m, 8H); 2.32-2.46 (m, 1H); 2.56-2.65 (m, 2H); 2.97-3.06 (M, 1H); 3.17-3.34 (m, 1H); 3.44-3.62 (m, 1H); 4.02-4.23 (m, 2H); 7.01-7 .44 (m, 10H).
[0180]
(2S) -2- (1-oxo-4-phenyl) butylpyrrolidine
The ketone compound (500 mg) and palladium hydroxide (20% on carbon, 50 mg) were hydrolyzed at 40 psi overnight on a Parr shaker. The catalyst was removed by filtration and the solvent was removed in vacuo. The free amine was obtained as a yellow oil (230 mg; 100%).¹1 H NMR (CDCl₃300 MHz): 1.75-2.34 (m, 10H); 2.55 (m, 2H); 2.95 (dm, 1H); 3.45-3.95 (m, 1H); 05 (m, 1H); 7.37 (m, 5H).
[0181]
(2S) -2- (1-oxo-4-phenyl) butyl-1- (1,2-dioxo-2-methoxyethyl) pyrrolidine
CH at 0 ° C₂Cl₂To a solution of (2S) -2- (1-oxo-4-phenyl) butylpyrrolidine (230 mg; 1.0 mmol) in (20 mL) was added methyloxalyl chloride (135 mg; 1.1 mmol). After stirring for 3 hours at 0 ° C., the reaction was saturated with NH.₄Quenched with Cl and the organic layer was washed with water and brine and dried and concentrated. The crude residue was washed with 20: 1 CH₂Cl₂Purification on a silica gel column eluting with EtOAc gave 300 mg of oxamate as a clear oil (98%).¹1 H NMR (CDCl₃300 MHz): 1.68 (m, 4H); 1.91-2.38 (m, 4H); 2.64 (t, 2H); 3.66-3.80 (m, 2H); 77-3.85 (s, 3H total); 4.16 (m, 2H); 4.90 (m, 1H); 7.16 (m, 3H); 7.27 (m, 2H).
[0182]
(2S) -2-({1-oxo-5-phenyl} -phenyl-1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) pyrrolidine (1)
To a solution of the above oxamate (250 mg; 0.79 mmol) in anhydrous ether (15 mL) cooled to −78 ° C. was added 1,1-dimethylpropyl-magnesium chloride (0.8 mL of a 1.0 M solution in ether; 0 .8 mmol) was added. After stirring the resulting mixture at −78 ° C. for 2 hours, the reaction was diluted with 2 mL of saturated NH.₄Quenched with Cl, followed by 100 mL of EtOAc. The organic layer is washed with brine and dried and concentrated to 50: 1 CH.₂Cl₂Purified on silica gel column eluting with EtOAc. Compound 1 was obtained as a clear oil (120 mg).¹1 H NMR (CDCl₃300 MHz): δ 0.87 (t, 3H, J = 7.5); 1.22 (s, 3H); 1.25 (s, 3H); 1.67 (m, 4H); 1.70 -2.33 (m, 6H); 2.61 (t, 2H, J = 7.1); 3.52 (m, 2H); 4.17 (t, 2H, J = 6.2); 4 .52 (m, 1H); 7.16-7.49 (m, 5H). Analysis is C₂₂H₃₁NO₃-H₂Calculated as O: C, 70.37; H, 8.86; N, 3.73. Found: 70.48; H, 8.35; N, 3.69.
[0183]
(Example 2)
Synthesis of 2-phenyl-1-ethyl 1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-piperidinecarbothioate(10)
Methyl (2S) -1- (1,2-dioxo-2-methoxyethyl) -2-pyrrolidinecarboxylate
A solution of L-proline methyl ester hydrochloride (3.08 g; 18.60 mmol) in dry methylene chloride was cooled to 0 ° C. and with triethylamine (3.92 g; 38.74 mmol; 2.1 eq) Processed. After stirring the slurry formed under a nitrogen atmosphere for 15 minutes, a solution of methyl oxalyl chloride (3.20 g; 26.12 mmol) in methylene chloride (45 mL) was added dropwise. The resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 1.5 hours. After filtration to remove solids, the organic layer is washed with water, MgSO 4₄Dried over and concentrated. The crude residue was purified on a silica gel column eluting with 50% ethyl acetate in hexanes to give 3.52 g (88%) of product as a reddish oil. Mixture of cis-trans amidrotamers; data for applied transrotamers.¹1 H NMR (CDCl₃): Δ 1.93 (dm, 2H); 2.17 (m, 2H); 3.62 (m, 2H); 3.71 (s, 3H); 3.79, 3.84 (s, 3H total) ); 4.86 (dd, 1H, J = 8.4, 3.3).
[0184]
Methyl (2S) -1- (1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate
A solution of methyl (2S) -1- (1,2-dioxo-2-methoxyethyl) -2-pyrrolidinecarboxylate (2.35 g; 10.90 mmol) in 30 mL of tetrahydrofuran (THF) was added at −78 ° C. And treated with 14.2 mL of a 1.0 M solution of 1,1-dimethylpropylmagnesium chloride in THF. After stirring the resulting homogeneous mixture for 3 hours at −78 ° C., the mixture was poured into saturated ammonium chloride (100 mL) and extracted into ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried and concentrated and the solvent was removed and the resulting crude residue was purified on a silica gel column eluting with 25% ethyl acetate in hexane to yield 2.10 g. (75%) of the oxamate was obtained as a colorless oil.¹1 H NMR (CDCl₃): Δ 0.88 (t, 3H); 1.22, 1.26 (s, 3H each); 1.75 (dm, 2H); 1.87-2.10 (m, 3H); 2.23 (M, 1H); 3.54 (m, 2H); 3.76 (s, 3H); 4.52 (dm, 1H, J = 8.4, 3.4).
[0185]
(2S) -1- (1,2-Dioxo-3,3-dimethylpentyl) -2-pyrrolidinecarboxylic acid
Of methyl (2S) -1- (1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate (2.10 g; 8.23 mmol), 1 N LiOH (15 mL), and methanol (50 mL). The mixture was stirred for 30 minutes at 0 ° C. overnight at room temperature. The mixture was acidified to pH 1 with 1N HCl, diluted with water and extracted into 100 mL methylene chloride. The organic layer was washed with brine and concentrated to give 1.73 g (87%) of a snowy white solid that did not require further purification.¹1 H NMR (CDCl₃): Δ 0.87 (t, 3H); 1.22, 1.25 (s, 3H each); 1.77 (dm, 2H); 2.02 (m, 2H); 2.17 (m, 1H) 2.25 (m, 1H); 3.53 (dd, 2H, J = 10.4, 7.3); 4.55 (dd, 1H, J = 8.6, 4.1).
[0186]
2-Phenyl-1-ethyl 1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-piperidinecarbothioate (10)
CH₂Cl₂To a solution of (2S) -2- (1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl) -2-pyrrolidinecarboxylic acid (241 mg; 1.0 mmol) in (10 mL) was added dicyclohexylcarbo-diimide (226 mg; 1.1 mmol) was added. After stirring the resulting mixture for 5 minutes, the solution was cooled to 0 ° C. and 5 ml of CH₂Cl₂Treated with phenyl mercaptan (138 mg; 1.0 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (6 mg). The mixture was allowed to warm to room temperature with stirring overnight. The solid was removed by filtration and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude residue was purified by flash chromatography (10: 1 hexane: EtOAc) to give 302 mg (84%) of compound 10 as an oil.¹1 H NMR (CDCl₃300 MHz): δ 0.85 (t, 3H, J = 7.5); 1.29 (s, 3H); 1.31 (s, 3H); 1.70-2.32 (m, 6H) 2.92 (t, 2H, J = 7.4); 3.22 (t, 2H, J = 7.4); 3.58 (m, 2H); 4.72 (m, 1H); 7 .23-7.34 (m, 5H). Analysis is C₂₀H₂₇NO₃S-0.4H₂Calculated as O: C, 65.15; H, 7.60; N, 3.80. Found: 65.41; H, 7.49; N, 3.72.
[0187]
(Example 3)
Synthesis of 2-phenyl-1-ethyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-piperidinecarbothioate(9)
Methyl1- (1,2-Dioxo-2-methoxyethyl) -2-piperidine-carboxylate
A solution of methyl pipecolate hydrochloride (8.50 g; 47.31 mmol) in dry methylene chloride (100 mL) is cooled to 0 ° C. and treated with triethylamine (10.5 g; 103 mmol; 2.1 eq). did. After stirring the slurry formed under a nitrogen atmosphere for 15 minutes, a solution of methyl oxalyl chloride (8.50 g; 69.4 mmol) in methylene chloride (75 mL) was added dropwise. The resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 1.5 hours. After filtration to remove solids, the organic layer is washed with water, MgSO 4₄Dried over and concentrated. The crude residue was purified on a silica gel column eluting with 50% ethyl acetate in hexanes to give 9.34 g (86%) of product as a reddish oil. Mixture of cis-trans amidrotamers; data for applied transrotamers.¹1 H NMR (CDCl₃): Δ1.22-1.45 (m, 2H); 1.67-1.78 (m, 3H); 2.29 (m, 1H); 3.33 (m, 1H); 3.55 ( m, 1H); 3.76 (s, 3H); 3.85, 3.87 (s, 3H total); 4.52 (dd, 1H).
[0188]
Methyl 1- (1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl) -2-piperidinecarboxylate
A solution of methyl (2S) -1- (1,2-dioxo-2-methoxyethyl) -2-piperidinecarboxylate (3.80 g; 16.57 mmol) in 75 mL of tetrahydrofuran (THF) was added at −78 ° C. And treated with 20.7 mL of a 1.0 M solution of 1,1-dimethylpropylmagnesium chloride in THF. After stirring the resulting homogeneous mixture for 3 hours at −78 ° C., the mixture was poured into saturated ammonium chloride (100 mL) and extracted into ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried and concentrated and the crude residue obtained by removing the solvent was purified on a silica gel column eluting with 25% ethyl acetate in hexane to give 3.32 g. (74%) of the oxamate was obtained as a colorless oil.¹1 H NMR (CDCl₃): Δ 0.88 (t, 3H); 1.21, 1.25 (s, 3H each); 1.35 to 1.80 (m, 7H); 2.35 (m, 1H); 3.24 (M, 1H); 3.41 (m, 1H); 3.76 (s, 3H); 5.22 (d, 1H).
[0189]
1- (1,2-Dioxo-3,3-dimethylpentyl) -2-piperidine Rubonic acid
A mixture of methyl 1- (1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl) -2-piperidinecarboxylate (3.30 g; 12.25 mmol), 1N LiOH (15 mL), and methanol (60 mL) was added. Stir for 30 minutes at 0 ° C. overnight at room temperature. The mixture was acidified to pH 1 with 1N HCl, diluted with water and extracted into 100 mL methylene chloride. The organic layer was washed with brine and dried to give 2.80 g (87%) of a snowy white solid that did not require further purification.¹1 H NMR (CDCl₃): Δ 0.89 (t, 3H); 1.21, 1.24 (s, 3H each); 1.42-1.85 (m, 7H); 2.35 (m, 1H); 3.22 (D, 1H); 3.42 (m, 1H); 5.31 (d, 1H).
[0190]
2-Phenyl-1-ethyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarbothioate (9)
CH₂Cl₂To a solution of 1- (1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl) -2-piperidinecarboxylic acid (255 mg; 1.0 mmol) in (10 mL) was added dicyclohexylcarbo-diimide (226 mg; 1.1 mmol). ) Was added. After stirring the resulting mixture for 5 minutes, the solution was cooled to 0 ° C. and 5 ml of CH₂Cl₂Treated with phenyl mercaptan (138 mg; 1.0 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (6 mg). The mixture was allowed to warm to room temperature with stirring overnight. The solid was removed by filtration and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude residue was purified by flash chromatography (10: 1 hexane: EtOAc) to give 300 mg (80%) of compound 9 as an oil.¹1 H NMR (CDCl₃300 MHz): d 0.94 (t, 3H, J = 7.5); 1.27 (s, 3H); 1.30 (s, 3H); 1.34-1.88 (m, 7H) 2.45 (m, 1H); 2.90 (t, 2H, J = 7.7); 3.26 (t, 2H, J = 7.7); 3.27 (m, 1H); 3 .38 (m, 1H); 5.34 (m, 1H); 7.24-7.36 (m, 5H). Analysis is C₂₁H₂₉NO₃Calculated as S: C, 67.17; H, 7.78; N, 3.73. Found: C, 67.02; H, 7.83; N, 3.78.
[0191]
Example 4
Synthesis of 3-phenyl-1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2- (4-thiazolidine) carboxylate(80)
1- (1,2-Dioxo-2-methoxyethyl) -2- (4-thiazolidine) -carboxylate
A solution of L-thioproline (1.51 g; 11.34 mmol) in 40 mL dry methylene chloride was cooled to 0 ° C. and treated with 3.3 mL (2.41 g; 23.81 mmol) of triethylamine. After stirring the solution for 30 minutes, a solution of methyl oxalyl chloride (1.81 g; 14.74 mmol) was added dropwise. The resulting mixture was stirred for 1.5 h at 0 ° C., filtered through celite to remove solids, and concentrated. The crude material was purified on a silica gel column eluting with 10% MeOH in methylene chloride to give 2.0 g of oxamate as an orange-yellow oil.
[0192]
3-Phenyl-propyl (2S) -1- (1,2-dioxo-2-methoxyethyl) 2- (4-thiazolidine) carboxylate
1- (1,2-dioxo-2-methoxyethyl) 2- (4-thiazolidine) carboxylate (500 mg; 2.25 mmol), 3-phenyl-1-propanol (465 mg; 3) in 30 mL of methylene chloride. 42 mmol), dichlorohexylcarbodiimide (750 mg; 3.65 mmol), 4-dimethylaminopyridine (95 mg; 0.75 mmol) and camphorsulfonic acid (175 mg; 0.75 mmol) were stirred together overnight. The mixture was filtered through celite to remove solids and chromatographed (25% ethyl acetate / hexanes) to give 690 mg of material.¹1 H NMR (CDCl₃300 MHz): δ 1.92-2.01 (m, 2H); 2.61-2.69 (m, 2H); 3.34 (m, 1H); 4.11-4.25 (m, 2H) 4.73 (m, 1H); 5.34 (m, 1H); 7.12 (m, 3H); 7.23 (m, 2H).
[0193]
3-Phenyl-1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2- (4-thiazolidine) carboxylate (80)
A solution of 3-phenyl-1-propyl (2S) -1- (1,2-dioxo-2-methoxyethyl) 2- (4-thiazolidine) carboxylate (670 mg; 1.98 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) Was cooled to −78 ° C. and treated with 2.3 mL of a 1.0 M solution of 1,1-dimethylpropylmagnesium chloride in ether. After stirring the mixture for 3 hours, it was poured into saturated ammonium chloride, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water, dried and concentrated. The crude material was purified on silica gel with extraction with 25% ethyl acetate in hexanes to give 380 mg of the compound of Example 4 as a yellow oil.¹1 H NMR (CDCl₃300 MHz): d 0.86 (t, 3H); 1.21 (s, 3H); 1.26 (s, 3H); 1.62-1.91 (m, 3H); 2.01 (m); 2H); 2.71 (m, 2H); 3.26-3.33 (m, 2H); 4.19 (m, 2H); 4.58 (m, 1H); 7.19 (m, 3H); 7.30 (m, 2H). Analysis is C₂₀H₂₇NO₃Calculated as S: C, 63.63; H, 7.23; N, 3.71. Found: C, 64.29; H, 7.39; N, 3.46.
[0194]
(Example 5)
Synthesis of 3- (3-pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2- (4-thiazolidine) carboxylate (81)
The compound of Example 5 was prepared according to the procedure of Example 4 using 3- (3-pyridyl) -1-propanol in the final step to give 3- (3-pyridyl) -1-propyl (2S). -1- (3,3-Dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2- (4-thiazolidine) carboxylate was obtained.¹1 H NMR (CDCl₃300 MHz): δ 0.89 (t, 3H, J = 7.3); 1.25 (s, 3H); 1.28 (s, 3H); 1.77 (q, 2H, J = 7. 3); 2.03 (tt, 2H, J = 6.4, 7.5); 2.72 (t, 2H, J = 7.5); 3.20 (dd, 1H, J = 4.0) 11.8); 3.23 (dd, 1H, J = 7.0, 11.8); 4.23 (t, 2H, J = 6.4); 4.55 (d, 2H, J = 8.9); 5.08 (dd, 1H, J = 4.0, 7.0); 7.24 (m, 1H); 8.48 (m, 2H). Analysis is C₁₉H₂₆N₂O₄S-0.5H₂Calculated as O: C, 58.89; H, 7.02; N, 7.23. Found: C, 58.83; H, 7.05; N, 7.19.
[0195]
(Example 6)
Synthesis of 3- (3-pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate, N-oxide(95)
Methyl (2S) -1- (1,2-dioxo-2-methoxyethyl) -2-pyrrolidinecarboxylate
A solution of L-proline methyl ester hydrochloride (3.08 g; 18.60 mmol) in dry methylene chloride was cooled to 0 ° C. and with triethylamine (3.92 g; 38.74 mmol; 2.1 eq) Processed. After stirring the slurry formed under a nitrogen atmosphere for 15 minutes, a solution of methyl oxalyl chloride (3.20 g; 26.12 mmol) in methylene chloride (45 mL) was added dropwise. The resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 1.5 hours. After filtration to remove solids, the organic layer is washed with water, MgSO 4₄Dried over and concentrated. The crude residue was purified on a silica gel column eluting with 50% ethyl acetate in hexanes to give 3.52 g (88%) of product as a reddish oil. Mixture of cis-trans amidrotamers; data for applied transrotamers.¹1 H NMR (CDCl₃): Δ 1.93 (dm, 2H); 2.17 (m, 2H); 3.62 (m, 2H); 3.71 (s, 3H); 3.79, 3.84 (s, 3H total) ); 4.86 (dd, 1H, J = 8.4, 3.3).
[0196]
Methyl (2S) -1- (1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate
A solution of methyl (2S) -1- (1,2-dioxo-2-methoxyethyl) -2-pyrrolidinecarboxylate (2.35 g; 10.90 mmol) in 30 mL of tetrahydrofuran (THF) was added at −78 ° C. And treated with 14.2 mL of a 1.0 M solution of 1,1-dimethylpropylmagnesium chloride in THF. After stirring the resulting homogeneous mixture for 3 hours at −78 ° C., the mixture was poured into saturated ammonium chloride (100 mL) and extracted into ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried and concentrated and the solvent was removed and the resulting crude material was purified on a silica gel column eluting with 25% ethyl acetate in hexane to yield 2.10 g. (75%) of the oxamate was obtained as a colorless oil.¹1 H NMR (CDCl₃): Δ 0.88 (t, 3H); 1.22, 1.26 (s, 3H each); 1.75 (dm, 2H); 1.87-2.10 (m, 3H); 2.23 (M, 1H); 3.54 (m, 2H); 3.76 (s, 3H); 4.52 (dm, 1H, J = 8.4, 3.4).
[0197]
(2S) -1- (1,2-Dioxo-3,3-dimethylpentyl) -2-pyrrolidinecarboxylic acid
Mixture of methyl (2S) -1- (1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl-2-pyrrolidinecarboxylate (2.10 g; 8.23 mmol), 1N LiOH (15 mL), and methanol (50 mL) The solution was stirred for 30 minutes at 0 ° C. overnight at room temperature The mixture was acidified with 1N HCl to pH 1, diluted with water and extracted into 100 mL of methylene chloride. Washed and dried to give 1.73 g (87%) of a snowy white solid that did not require further purification.¹1 H NMR (CDCl₃): D0.87 (t, 3H); 1.22, 1.25 (s, 3H each); 1.77 (dm, 2H); 2.02 (m, 2H); 2.17 (m, 1H) 2.25 (m, 1H); 3.53 (dd, 2H, J = 10.4, 7.3); 4.55 (dd, 1H, J = 8.6, 4.1).
[0198]
3- (3-Pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate
(2S) -1- (1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl) -2-pyrrolidinecarboxylic acid (4.58 g; 19 mmol), 3- (pyridinepropanol (3. 91 g; 28.5 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (6.27 g; 30.4 mmol), camphorsulfonic acid (1.47 g; 6.33 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (773 mg; 6.33 mmol) The reaction was stirred overnight under a nitrogen atmosphere The reaction mixture was filtered through celite to remove solids and concentrated in vacuo The crude material was divided into several portions and triturated with ether. And the ether portion was filtered through celite to remove solids and concentrated in vacuo. Arm was (gradient elution, 25% ethyl acetate in hexane to pure ethyl acetate) to afford the GPI1046 of 5.47 g (80%) colorless oil and (partial hydrate).¹1 H NMR (CDCl₃300 MHz): δ 0.85 (t, 3H); 1.23, 1.26 (s, each 3H); 1.63-1.89 (m, 2H); 1.90-2.30 (m) 4H); 2.30-2.50 (m, 1H); 2.72 (t, 2H); 3.53 (m, 2H); 4.19 (m, 2H); 4.53 (m, 1H); 7.22 (m, 1H); 7.53 (dd, 1H); 8.45. Analysis is C₂₀H₂₈NO₄-0.25H₂Calculated as O: C, 65.82; H, 7.87; N, 7.68. Found: 66.01; H, 7.85; N, 7.64.
[0199]
3- (3-Pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate, N-oxide(95)
3- (3-Pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate (190 mg; 0.52 mmol) and m-chloro A solution of perbenzoic acid (160 mg of 57% -86% material, 0.53 mmol) was stirred in methylene chloride (20 mL) for 3 hours at room temperature. The reaction mixture was diluted with methylene chloride and washed twice with 1N NaOH. The organic extract was dried and concentrated, and the crude material was chromatographed eluting with 10% methanol in ethyl acetate to give 130 mg of compound 95 of Example 6.¹1 H NMR (CDCl₃300 MHz): δ 0.83 (t, 3H); 1.21 (s, 3H); 1.25 (s, 3H); 1.75-2.23 (m, 8H); 2.69 (t, 2H, J = 7.5); 3.52 (t, 2H, J = 6.3); 4.17 (dd, 2H, J = 6.3); 4.51 (m, 1H); 16-7.22 (m, 2H); 8.06-8.11 (m, 2H). Analysis is C₂₀H₂₈N₂O₅-0.75H₂Calculated as O: C, 61.60; H, 7.63; N, 7.18. Found: 61.79; H, 7.58; N, 7.23.
[0200]
(Example 7)
Synthesis of 3- (3-pyridyl) -1-propylmercaptyl 2S-1-[(2-methylbutyl) carbamoyl] pyrrolidine-2-carboxylate(101)
3- (3-Pyridyl) -1-propyl chloride
To a solution of 3- (3-pyridyl) -1-propanol (10 g; 72.4 mmol) in chloroform (100 mL) was added a solution of thionyl chloride (12.9 g; 108.6 mmol) in chloroform (50 mL). It was dripped. The resulting mixture was refluxed for 1 hour and then poured into ice-cold 50% aqueous potassium hydroxide (150 mL). The layers were separated and the organic layer was dried, concentrated and purified on a silica gel column eluting with 40% ethyl acetate in hexanes to give 10 g (65%) of the chloride as a clear oil.¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃): Δ 2.02-2.11 (m, 2H); 2.77 (m, 2H); 3.51 (m, 2H); 7.20 (m, 1H); 7.49 (m, 1H) 8.45 (m, 2H).
[0201]
3- (3-Pyridyl) -1-propyl mercaptan
A mixture of 3- (3-pyridyl) -1-propyl chloride (3 g; 19.4 mmol) and thiourea (1.48 g; 19.4 mmol) in ethanol (10 mL) was refluxed for 24 hours. 15 mL of a 0.75N solution of sodium hydroxide solution was added and the mixture was refluxed for an additional 2 hours. After cooling to room temperature, the solvent was removed in vacuo. Chromatographic purification of the crude thiol on a silica gel column eluting with 50% ethyl acetate in hexanes yielded 1.2 g of 3- (3-pyridyl) -1-propyl mercaptan as a clear liquid.¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃): Δ 1.34 (m, 1H); 1.90 (m, 2H); 2.52 (m, 2H); 2.71 (m, 2H); 7.81 (m, 1H); 7.47 (M, 1H); 8.42 (m, 2H).
[0202]
3- (3-Pyridyl) -1-propylmercaptyl N- (tert-butyloxycarbonyl) pyrrolidine-2-carboxylate
N- (tert-Butyloxycarbonyl)-(S) -proline (3.0 g; 13.9 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (4.59 g; 22.24 mmol), camphorsulfonic acid in dry methylene chloride (100 mL) A solution of (1.08 g; 4.63 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (0.60 g; 4.63 mmol) was stirred overnight. The reaction mixture was diluted with methylene chloride (50 mL) and water (100 mL) and the layers were separated. The organic layer was washed with water (3 × 100 mL), dried over magnesium sulfate and concentrated, and the crude residue was purified on a silica gel column eluted with ethyl acetate to give 4.60 g (95%). The thioester was obtained as a thick oil.¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃): Δ 1.45 (s, 9H); 1.70-2.05 (m, 5H); 2.32 (m, 1H); 2.71 (t, 2H); 2.85 (m, 2H) 3.50 (m, 2H); 4.18 (m, 1H); 7.24 (m, 1H); 7.51 (m, 1H); 8.48 (m, 2H).
[0203]
3- (3-pyridyl) -1-propylmercaptylpyrrolidine-2-carboxylate
3- (3-pyridyl) -1-mercaptyl N- (tert-butyloxycarbonyl) pyrrolidine-2-carboxylate (4.60 g; 13.1 mmol) in methylene chloride (60 mL) and trifluoroacetic acid (6 mL). Was stirred at room temperature for 3 hours. Saturated potassium carbonate was added until the pH was basic and the reaction mixture was extracted with methylene chloride (3x). The combined organic extracts were dried and concentrated to give 2.36 g (75%) of the free amine as a thick oil.¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃): Δ 1.87-2.20 (m, 6H); 2.79 (m, 2H); 3.03-3.15 (m, 4H total); 3.84 (m, 1H); 7.32 (M, 1H); 7.60 (m, 1H); 8.57 (m, 2H).
[0204]
3- (3-pyridyl) -1-propylmercaptylpyrrolidine-2S-1-[(2-methylbutyl) carbamoyl] pyrrolidine-2-carboxylate (101)
A solution of 2-methylbutylamine (113 mg; 1.3 mmol) and triethylamine (132 mg; 1.3 mmol) in methylene chloride (5 mL) was added to a solution of triphosgene (128 mg; 0.43 mmol) in methylene chloride (5 mL). Added to the solution. The reaction mixture was refluxed for 1 hour and then cooled to room temperature. 3- (3-Pyridyl) -1-propylmercaptylpyrrolidine-2-carboxylate (300 mg; 1.3 mmol) in 5 mL of methylene chloride is added and the resulting mixture is stirred for 1 hour and It was then partitioned between water and a 1: 1 mixture of ethyl acetate and hexane. The organic layer was dried, concentrated and purified by column chromatography (50% ethyl acetate / hexane) to give 250 mg (55%) of compound of Example 7 (Compound 101, Table VII) as an oil. .¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃): D¹1 H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 0.89-0.93 (m, 6H); 1.10-1.20 (m, 1H); 1.27 (s, 1H); 1.36-1.60 (m, 2H) 1.72 (s, 2H); 1.97-2.28 (m, 6H); 2.70-2.75 (m, 2H); 2.92-3.54 (m, 6H); 4.45-4.47 (m, 1H); 7.21-7.29 (m, 1H); 7.53-7.56 (dd, 1H); 8.46-8.48 (s, 2H) ).
[0205]
(Example 8)
3- (3-Pyridyl) -1-propyl 2S-1-[(1 ′, 1′-dimethylpropyl) carbamoyl] pyrrolidine-2-carboxylate (102)Synthesis of
Reaction of 3- (3-pyridyl) -1-propylmercaptyl pyrrolidine-2-carboxylate with an isocyanate formed from tert-amylamine and triphosgene as described for Example 7 gave the compound of Example 8 (compound 102, Table VII) was provided in 62% yield.¹1 H NMR (CDCl₃300 MHz): δ 0.83 (t, 3H); 1.27 (s, 6H); 1.64-1.71 (m, 2H); 1.91-2.02 (m, 7H); 66-2.71 (t, 2H); 2.85 (m, 2H); 3.29-3.42 (m, 2H); 4.11 (br, 1H); 4.37-4.41 ( m, 1H).
[0206]
Example 9
3- (3-pyridyl) -1-propylmercaptyl 2S-1-[(cyclohexyl) thiocarbamoyl] pyrrolidine-2-carboxylate (107)Synthesis of
Cyclohexyl isothiocyanate (120 mg; 0.9 mmol), 3- (3-pyridyl) -1-propylmercaptyl pyrrolidine-2-carboxylate (200 mg; 0.9 mmol) and triethylamine (90 mg; 20 mL of methylene chloride). 0.9 mmol) was stirred for 1 hour and then partitioned between water and a 1: 1 mixture of ethyl acetate and hexane. The organic layer was dried, concentrated and purified by column chromatography (50% ethyl acetate / hexane) to give 160 mg (47%) of the compound of Example 9 (Compound 107, Table VII).¹1 H NMR (CDCl₃300 MHz): δ 1.16-1.40 (m, 6H); 1.50-1.71 (m, 4H); 1.95-2.08 (m, 7H); 2.70-2.75. (T, 2H); 3.03 (m, 2H); 3.40-3.60 (m, 2H); 4.95-4.98 (d, 1H); 5.26-5.29 (d 1H); 7.17-7.25 (m, 1H).
[0207]
(Example 10)
3- (para-methoxyphenyl) -1-propylmercaptyl (2S) -N- (benzenesulfonyl) pyrrolidine-2-carboxylate(120)Synthesis of
3- (p-methoxyphenyl) -1-propyl bromide
To a solution of 3- (p-methoxyphenyl) -1-propanol (16.6 g; 0.1 mol) in 250 mL of toluene cooled to 0 ° C., 26 mL of phosphorus-containing tribromide (0.27 mol) was added dropwise. . Following completion of the addition, the reaction was stirred for 1 hour at room temperature and then refluxed for an additional hour. The reaction was cooled and poured onto ice, the layers were separated, and the organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate (3 ×) and brine (3 ×). The crude material obtained by drying and evaporation of the solvent was chromatographed eluting with 10% ethyl acetate / hexane to give 14 g (61%) of 3- (p-methoxyphenyl) -1-propyl bromide.
[0208]
3- (p-methoxyphenyl) -1-propyl mercaptan
A mixture of 3- (p-methoxyphenyl) -1-propyl bromide (14 g; 61 mmol) and thiourea (5.1 g; 67 mmol) in ethanol (150 mL) was refluxed for 48 hours. Evaporation of the solvent provided a clear glassy compound that was dissolved in 50 mL of water and treated with 100 mL of 40% aqueous sodium hydroxide. After stirring the resulting mixture for 2 hours, the product was extracted into ether (3 ×) and the combined organic extracts were washed with sodium bicarbonate and brine, dried and concentrated. Purification of the crude thiol on a silica gel column eluting with 2% ether in hexanes provided 10.2 g of 3- (p-methoxyphenyl) -1-propyl mercaptan as a clear liquid.¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃): Δ 1.34 (t, 1H); 1.88-1.92 (m, 2H); 2.49-2.53 (m, 2H); 2.64-2.69 (m, 2H); 3.77 (s, 3H); 6.80-6.84 (m, 2H); 7.06-7.24 (m, 2H).
[0209]
3- (p-methoxyphenyl) -1-mercaptyl N- (tert-butyloxycarbonyl) pyrrolidine-2-carboxylate
N- (tert-Butyloxycarbonyl)-(S) -proline (2.0 g; 9.29 mmol), 3- (p-methoxyphenyl) -1-propylmercaptan (1. 86 g; 10.22 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (1.96 g; 10.22 mmol), and 4-dimethylaminopyridine (catalytic). Stir overnight. The reaction mixture was diluted with methylene chloride (50 mL) and water (100 mL) and the layers were separated. The organic layer was washed with water (3 × 100 mL), dried over magnesium sulfate and concentrated to give 3.05 g of product (100%) as a thick oil.¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃): Δ 1.15 (s, 9H); 1.84-2.31 (m, 6H); 2.61 (m, 2H); 2.83 (m, 2H); 3.51 (m, 2H) 3.75 (s, 3H); 6.79 (d, 2H, J = 8.04); 7.05 (m, 2H).
[0210]
3- (p-methoxyphenyl) -1-mercaptylpyrrolidine-2-carboxylate
Of 3- (p-methoxyphenyl) -mercaptyl N- (tert-butyloxycarbonyl) pyrrolidine-2-carboxylate (3.0 g; 8.94 mmol) in methylene chloride (60 mL) and trifluoroacetic acid (6 mL). The solution was stirred for 3 hours at room temperature. Saturated potassium carbonate was added until the pH was basic and the reaction mixture was extracted with methylene chloride (3x). The combined organic extracts were dried and concentrated to give 1.73 g (69%) of the free amine as a thick oil.¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃): Δ 1.80-2.23 (m, 6H); 2.62 (m, 2H); 2.81 (m, 2H); 3.01 (m, 2H); 3.75 (s, 3H) 3.89 (m, 1H); 6.81 (m, 2H); 7.06 (m, 2H).
[0211]
3- (para-methoxyphenyl) -1-propylmercaptyl (2S) -N- (benzenesulfonyl) pyrrolidine-2-carboxylate (120)
A solution of 3- (p-methoxyphenyl) -1-mercaptylpyrrolidine-2-carboxylate (567 mg; 2.03 mmol) and benzenesulfonyl chloride (358 mg; 2.03 mmol) in methylene chloride (5 mL) was added. Treated with diisopropylethylamine (290 mg; 2.23 mmol) and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was filtered to remove solids and used directly on a silica gel column eluted with 25% ethyl acetate / hexanes to give 540 mg of compound 120 (Table VIII) as a clear oil.¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃): Δ1.65-1.89 (m, 6H); 2.61 (t, 2H, J = 7.3); 2.87 (t, 2H, J = 76); 3.26 (m, 1H) 3.54 (m, 1H); 3.76 (s, 3H); 4.34 (dd, 1H, J = 2.7, 8.6); 6.79 (d, 2H, J = 8) 7.0) (d, 2H, J = 8.6); 7.49-7.59 (m, 3H); 7.86 (dd, 2H, J = 1.5, 6.8) .
[0212]
(Example 11)
3- (para-methoxyphenyl) -1-propylmercaptyl (2S) -N- (α-toluenesulfonyl) pyrrolidine-2-carboxylate (121)
A solution of 3- (p-methoxyphenyl) -1-mercaptylpyrrolidine-2-carboxylate (645 mg; 2.30 mmol) and α-toluenesulfonyl chloride (440 mg; 2.30 mmol) in methylene chloride (5 mL). Was treated with diisopropylethylamine (330 mg; 2.53 mmol) and stirred at room temperature overnight. Purification described for Example 10 gave the compound of Example 11 (Compound 121, Table VIII) as a clear oil.¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃): Δ1.65-2.25 (m, 8H); 2.65 (t, 2H); 2.89-2.96 (m, 2H); 3.55-3.73 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 4.32 (s, 2H); 4.70-4.81 (m, 1H); 6.83 (d, 2H); 7.09 (d, 2H); 7 .14 (m, 3H); 7.26 (m, 2H).
[0213]
Example 12
Synthesis of 3- (para-methoxyphenyl) -1-propylmercaptyl (2S) -N- (α-toluenesulfonyl) pyrrolidine-2-carboxylate (122)
A solution of 3- (p-methoxyphenyl) -1-mercaptylpyrrolidine-2-carboxylate (567 mg; 2.30 mmol) and p-toluenesulfonyl chloride (425 mg; 2.23 mmol) in methylene chloride (5 mL). Was stirred overnight at room temperature. Purification described for Example 10 gave the compound of Example 12 (Compound 122, Table VIII) as a clear oil.¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃): Δ1.67-1.94 (m, 6H); 2.40 (s, 3H); 2.61 (t, 2H, J = 7.3); 2.84 (m, 2H, J = 7) .2); 3.22 (m, 1H); 3.52 (m, 1H); 3.76 (s, 3H); 4.32 (dd, 1H, J-2.9, 8.5); 6.79 (d, 2H, J = 6.5); 7.07 (d, 2H, J = 6.5); 7.29 (d, 2H, J = 6.5); 7.74 (d 2H, J = 6.5).
[0214]
(Example 13)
Synthesis of 1,5-diphenyl-3-pentylmercaptyl N- (para-toluenesulfonyl) pipecolate (134)
3-Phenyl-1-propanal
Oxalyl chloride (2.90 g; 2.29 mmol) in 10 mL of methylene chloride cooled to −78 ° C. was treated with dimethyl sulfoxide (3.4 mL) in 10 mL of methylene chloride. After stirring for 5 minutes, 3-phenyl-1-propanol (2.72 g; 20 mmol) in 20 mL of methylene chloride was added and the resulting mixture was stirred at −78 ° C. for 15 minutes and then added with 14 mL of triethylamine. Treated, stirred for an additional 15 minutes and poured into 100 mL of water. The layers were separated, the organic layer was dried and concentrated, and the crude residue was purified on a silica gel column eluted with 10% ethyl acetate in hexanes to give 1.27 g (47%) aldehyde as a clear oil. Obtained.¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃): Δ 2.80 (m, 2H); 2.98 (m, 2H); 7.27 (m, 5H); 9.81 (m, 1H).
[0215]
1,5-diphenyl-3-propanol
A solution of 2- (bromoethyl) benzene (1.73 g; 9.33 mmol) in dimethyl ether (10 mL) was added to a stirred slurry of shaved magnesium (250 mg; 10.18 mmol) in 5 mL of ether. The reaction was initiated with a heat gun and the mixture was heated in an oil bath for 30 minutes after the addition was complete. 3-Phenyl-1-propanal (1.25 g; 9.33 mmol) was added to 10 mL of ether and reflux was continued for 1 hour. The reaction was cooled and quenched with saturated ammonium chloride, extracted with 2 × ethyl acetate, and the combined organic portions were dried and concentrated. Chromatographic purification on a silica gel column (10% ethyl acetate in hexane) provided 1.42 g (63%) of diphenyl alcohol.¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃): Δ 1.84 (m, 4H); 2.61-2.76 (m, 4H); 3.65 (m, 1H); 7.19-7.29 (m, 10H).
[0216]
1,5-diphenyl-3-bromopentane
To a solution of 1,5-diphenyl-3-pentanol (1.20 g; 5 mmol) and carbon tetrabromide (1.67 g; 5 mmol) in methylene chloride (20 mL) at 0 ° C. triphenylphosphine (1. 31 g; 5 mmol) was added in portions. After stirring for 18 hours at room temperature, the mixture was concentrated, triturated with ether, and the solid removed by filtration. The filtrate was passed through a plug of silica gel eluting with hexane: methylene chloride (10: 1) to give 1.35 g (90%) of bromide as an oil that was used without further purification. It was.¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃): Δ 2.11-2.18 (m, 4H); 2.73 (m, 2H); 2.86 (m, 2H); 3.95 (m, 1H); 7.16-7.30 ( m, 10H).
[0217]
1,5-diphenyl-3-pentyl mercaptan
Using the procedure described in Example 10 for converting bromide to thiol, convert 1,5-diphenyl-3-bromopentane to 1,5-diphenyl-3-pentyl mercaptan with an overall yield of 35%. did.¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃): Δ 1.79 (m, 2H); 1.98 (m, 2H); 2.71 (m, 3H); 2.80 (m, 2H); 7.16-7.28 (m, 10H) .
[0218]
1,5-diphenyl-3-pentylmercaptyl N- (tert-butyloxycarbonyl) pyrrolidine-2-carboxylate
N- (tert-Butyloxycarbonyl)-(S) -pipecolic acid (2.11 g; 9.29 mmol), 1,5-diphenyl-3-pentyl mercaptan (2.58 g; in dry methylene chloride (50 mL); 10.22 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (1.96 g; 10.22 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (catalytic) were stirred overnight. did. The reaction mixture was diluted with methylene chloride (50 mL) and water (100 mL) and the layers were separated. The organic layer was washed with water (3 × 100 mL), dried over magnesium sulfate and concentrated to provide 870 mg (20%) of the product as a thick oil, which was without further purification. used.
[0219]
1,5-diphenyl-3-pentylmercaptylpyrrolidine-2-carboxylate
A solution of 1,5-diphenyl-3-pentylmercaptyl N- (tert-butyloxycarbonyl) pyrrolidine-2-carboxylate (850 mg; 1.8 mmol) in methylene chloride (10 mL) and trifluoroacetic acid (1 mL) Was stirred for 3 hours at room temperature. Saturated potassium carbonate was added until the pH was basic and the reaction mixture was extracted with methylene chloride. The combined organic extracts were dried and concentrated to give 480 mg (72%) of the free amine as a thick oil that was used without further purification.
[0220]
1,5-diphenyl-3-pentylmercaptyl N- (para-toluenephenyl) pipecolate (134)
1,5-diphenyl-3-pentylmercaptyl N- (para-toluenephenyl) pipecolate (18) was prepared as described in Example 12 with 1,5-diphenyl-3-pentylmercaptylpyrrolidine-2-carboxyl. Prepared in 65% yield from the rate and para-toluenesulfonyl chloride.¹1 H NMR (CDCl₃300 MHz): δ 0.80 (m, 4H); 1.23-1.97 (m, 5H); 2.15 (d, 1H); 2.61-2.69 (m, 4H); 23 (m, 1H); 3.44 (dm, 1H); 4.27 (s, 2H); 4.53 (d, 1H, J = 4.5); 5.06 (m, 1H); 7 .16-7.34 (m, 15H).
[0221]
(Example 14)
Synthesis of 3-phenyl-1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate (137)
Methyl (2S) -1- (1,2-dioxo-2-methoxyethyl) -2-pyrrolidinecarboxylate
A solution of L-proline methyl ester hydrochloride (3.08 g; 18.60 mmol) in dry methylene chloride was cooled to 0 ° C. and with triethylamine (3.92 g; 38.74 mmol; 2.1 eq) Processed. After stirring the slurry formed under a nitrogen atmosphere for 15 minutes, a solution of methyl oxalyl chloride (3.20 g; 26.12 mmol) in methylene chloride (45 mL) was added dropwise. The resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 1.5 hours. After filtration to remove solids, the organic layer is washed with water, MgSO 4₄Dried over and concentrated. The crude residue was purified on a silica gel column eluting with 50% ethyl acetate in hexanes to give 3.52 g (88%) of product as a reddish oil. Mixture of cis-trans amidrotamers; data for applied transrotamers.¹1 H NMR (CDCl₃): D 1.93 (dm, 2H); 2.17 (m, 2H); 3.62 (m, 2H); 3.71 (s, 3H); 3.79, 3.84 (s, 3H) Total); 4.86 (dd, 1H, J = 8.4, 3.3).
[0222]
Methyl (2S) -1- (1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate
A solution of methyl (2S) -1- (1,2-dioxo-2-methoxyethyl) -2-pyrrolidinecarboxylate (2.35 g; 10.90 mmol) in 30 mL of tetrahydrofuran (THF) was added at −78 ° C. And treated with 14.2 mL of a 1.0 M solution of 1,1-dimethylpropylmagnesium chloride in THF. After stirring the resulting homogeneous mixture for 3 hours at −78 ° C., the mixture was poured into saturated ammonium chloride (100 mL) and extracted into ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried and concentrated and the solvent was removed and the resulting crude material was purified on a silica gel column eluting with 25% ethyl acetate in hexane to yield 2.10 g. (75%) of the oxamate was obtained as a colorless oil.¹1 H NMR (CDCl₃): D 0.88 (t, 3H); 1.22, 1.26 (s, 3H each); 1.75 (dm, 2H); 1.87-2.10 (m, 3H); 23 (m, 1H); 3.54 (m, 2H); 3.76 (s, 3H); 4.52 (dm, 1H, J = 8.4, 3.4).
[0223]
Synthesis of (2S) -1- (1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl) -2-pyrrolidinecarboxylic acid
Of methyl (2S) -1- (1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate (2.10 g; 8.23 mmol), 1 N LiOH (15 mL), and methanol (50 mL). The mixture was stirred for 30 minutes at 0 ° C. overnight at room temperature. The mixture was acidified to pH 1 with 1N HCl, diluted with water and extracted into 100 mL methylene chloride. The organic layer was washed with brine and dried to give 1.73 g (87%) of a snowy white solid that did not require further purification.¹1 H NMR (CDCl₃): D 0.87 (t, 3H); 1.22, 1.25 (s, 3H each); 1.77 (dm, 2H); 2.02 (m, 2H); 2.17 (m, 1H); 2.25 (m, 1H); 3.53 (dd, 2H, J = 10.4, 7.3); 4.55 (dd, 1H, J = 8.6, 4.1).
[0224]
3-Phenyl-1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate (137)
(2S) -1- (1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl) -2-pyrrolidinecarboxylic acid (600 mg; 2.49 mmol), 3-phenyl-1-propanol (20 mL) in methylene chloride (20 mL). 508 mg; 3.73 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (822 mg; 3.98 mmol), camphorsulfonic acid (190 mg; 0.8 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (100 mg; 0.8 mmol) Stir overnight under atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite to remove solids and concentrated in vacuo, and the crude material was purified on a flash column (25% ethyl acetate in hexanes) to give 720 mg (80%) of Example 14 was obtained as a colorless oil.¹1 H NMR (CDCl₃): D 0.84 (t, 3H); 1.19 (s, 3H); 1.23 (s, 3H); 1.70 (dm, 2H); 1.98 (m, 5H); 22 (m, 1H); 2.64 (m, 2H); 3.47 (m, 2H); 4.14 (m, 2H); 4.51 (d, 1H); 7.16 (m, 3H) ); 7.26 (m, 2H).
[0225]
(Example 15)
Utilizing the method of Example 14, the following exemplary compounds were prepared.
[0226]
Compound 138: 3-Phenyl-prop-2- (E) -enyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate, 80%.¹1 H NMR (360 MHz, CDCl₃): D 0.86 (t, 3H); 1.21 (s, 3H); 1.25 (s, 3H); 1.54-2.10 (m, 5H); 2.10-2.37 (M, 1H); 3.52-3.55 (m, 2H); 4.56 (dd, 1H, J = 3.8, 8.9); 4.78-4.83 (m, 2H) 6.27 (m, 1H); 6.67 (dd, 1H, J = 15.9); 7.13-7.50 (m, 5H).
[0227]
Compound 139: 3- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidine-carboxylate, 61 %.¹1 H NMR (CDCl₃): D 0.84 (t, 3H); 1.15 (s, 3H); 1.24 (s, 3H); 1.71 (dm, 2H); 1.98 (m, 5H); 24 (m, 1H); 2.63 (m, 2H); 3.51 (t, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 4.14 (m, 2H) ); 4.52 (m, 1H); 6.36 (s, 2H).
[0228]
Compound 140: 3- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-prop-2- (E) -enyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)- 2-Pyrrolidine-carboxylate, 66%.¹1 H NMR (CDCl₃): D 0.85 (t, 3H); 1.22 (s, 3H); 1.25 (s, 3H); 1.50-2.11 (m, 5H); 2.11-2.40 (M, 1H); 3.55 (m, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.88 (s, 6H); 4.56 (dd, 1H); 4.81 (m, 2H) 6.22 (m, 1H); 6.58 (d, 1H, J = 16); 6.63 (s, 2H).
[0229]
Compound 141: 3- (4,5-methylenedioxyphenyl) -1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidine-carboxylate, 82% .¹1 H NMR (360 MHz, CDCl₃): D 0.86 (t, 3H); 1.22 (s, 3H); 1.25 (s, 3H); 1.60-2.10 (m, 5H); 3.36-3.79 (M, 2H); 4.53 (dd, 1H, J = 3.8, 8.6); 4.61-4.89 (m, 2H); 5.96 (s, 2H); 6.10 (M, 1H); 6.57 (dd, 1H, J = 6.2, 15.8); 6.75 (d, 1H, J = 8.0); 6.83 (dd, 1H, J = 1.3, 8.0); 6.93 (s, 1H).
[0230]
Compound 142: 3- (4,5-methylenedioxyphenyl) -1-prop-2- (E) -enyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2 -Pyrrolidine carboxylate, 82%.¹1 H NMR (360 MHz, CDCl₃): D0.86 (t, 3H); 1.22 (s, 3H); 1.25 (s, 3H); 1.60-2.10 (m, 5H); 2.10-2.39 ( m, 1H); 3.36-3.79 (m, 2H); 4.53 (dd, 1H, J = 3.8, 8.6); 4.61-4.89 (m, 2H); 5.96 (s, 2H); 6.10 (m, 1H); 6.57 (dd, 1H, J = 6.2, 15.8); 6.75 (d, 1H, J = 8.0) ); 6.83 (dd, 1H, J = 1.3, 8.0); 6.93 (s, 1H).
[0231]
Compound 144: 3-Cyclohexyl-1-prop-2- (E) -enyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidine-carboxylate, 92%.¹1 H NMR (360 MHz, CDCl₃): D0.86 (t, 3H); 1.13-1.40 (m + 2 singlet, 9H total); 1.50-1.87 (m, 8H); 1.87-2.44 (m, 6H); 3.34-3.82 (m, 2H); 4.40-4.76 (m, 3H); 5.35-5.60 (m, 1H); 5.60-5.82 ( dd, 1H, J = 6.5, 16).
[0232]
Compound 145: (1R) -1,3-diphenyl-1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate, 90%.¹1 H NMR (360 MHz, CDCl₃): D0.85 (t, 3H); 1.20 (s, 3H); 1.23 (s, 3H); 1.49-2.39 (m, 7H); 2.46-2.86 ( m, 2H); 3.25-3.80 (m, 2H); 4.42-4.82 (m, 1H); 5.82 (td, 1H, J = 1.8, 6.7); 7.05-7.21 (m, 3H); 7.21-7.46 (m, 7H).
[0233]
Compound 146: 3-phenyl-1-propyl (2S) -1- (1,2-dioxo-2- [2-furanyl]) ethyl-2-pyrrolidine carboxylate, 99%.¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃): D1.66-2.41 (m, 6H); 2.72 (t, 2H, J = 7.5); 3.75 (m, 2H); 4.21 (m, 2H); 61 (m, 1H); 6.58 (m, 1H); 7.16-7.29 (m, 5H); 7.73 (m, 2H).
[0234]
Compound 147: 3-Phenyl-1-propyl (2S) -1- (1,2-dioxo-2- [2-thienyl]) ethyl-2-pyrrolidine carboxylate, 81%.¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃): D1.88-2.41 (m, 6H); 2.72 (dm, 2H); 3.72 (m, 2H); 4.05 (m, 1H); 4.22 (m, 1H) 4.64 (m, 1H); 7.13-7.29 (m, 6H); 7.75 (dm, 1H); 8.05 (m, 1H).
[0235]
Compound 149: 3-phenyl-1-propyl (2S) -1- (1,2-dioxo-2-phenyl) ethyl-2-pyrrolidine carboxylate, 99%.¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃): D1.97-2.32 (m, 6H); 2.74 (t, 2H, J = 7.5); 3.57 (m, 2H); 4.24 (m, 2H); 67 (m, 1H); 6.95-7.28 (m, 5H); 7.51-7.64 (m, 3H); 8.03-8.09 (m, 2H).
[0236]
Compound 150: 3- (2,5-dimethoxyphenyl) -1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidine-carboxylate, 99%.¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃): D0.87 (t, 3H); 1.22 (s, 3H); 1.26 (s, 3H); 1.69 (m, 2H); 1.96 (m, 5H); 2.24 (M, 1H); 2.68 (m, 2H); 3.55 (m, 2H); 3.75 (s, 3H); 3.77 (s, 3H); 4.17 (m, 2H) 4.53 (d, 1H); 6.72 (m, 3H).
[0237]
Compound 151: 3- (2,5-dimethoxyphenyl) -1-prop-2- (E) -enyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidine -Carboxylate, 99%.¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃): D0.87 (t, 3H); 1.22 (s, 3H); 1.26 (s, 3H); 1.67 (m, 2H); 1.78 (m, 1H); 2.07 (M, 2H); 2.26 (m, 1H); 3.52 (m, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 4.54 (m, 1H) 4.81 (m, 2H); 6.29 (dt, 1H, J = 15.9); 6.98 (s, 1H).
[0238]
Compound 152: 2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-ethyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidine-carboxylate, 97 %.¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃): D0.84 (t, 3H); 1.15 (s, 3H); 1.24 (s, 3H); 1.71 (dm, 2H); 1.98 (m, 5H); 2.24 (M, 1H); 2.63 (m, 2H); 3.51 (t, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 4.14 (m, 2H) 4.52 (m, 1H); 6.36 (s2H).
[0239]
Compound 153: 3- (3-pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidine carboxylate, 80%.¹1 H NMR (CDCl₃300 MHz): d0.85 (t, 3H); 1.23, 1.26 (s, 3H each); 1.62-1.89 (m, 2H); 1.90-2.30 (m, 4H); 2.30-2.50 (m, 1H); 2.72 (t, 2H); 3.53 (m, 2H); 4.19 (m, 2H); 4.53 (m, 1H) ); 7.22 (m, 1H); 7.53 (dd, 1H); 8.45.
[0240]
Compound 154: 3- (2-pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidine carboxylate, 88%.¹1 H NMR (CDCl₃300 MHz): d0.84 (t, 3H); 1.22, 1.27 (s, 3H each); 1.68-2.32 (m, 8H); 2.88 (t, 2H, J = 7.5); 3.52 (m, 2H); 4.20 (m, 2H); 4.51 (m, 1H); 7.09-7.19 (m, 2H); 7.59 (m) 1H); 8.53 (d, 1H, J = 4.9).
[0241]
Compound 155: 3- (4-pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidine carboxylate, 91%.¹1 H NMR (CDCl₃300 MHz): d6.92-6.80 (m, 4H); 6.28 (m, 1H); 5.25 (d, 1H, J = 5.7); 4.12 (m, 1H); 4.08 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 3.30 (m, 2H); 2.33 (m, 1H); 1.85-1.22 (m, 7H); 1 .25 (s, 3H); 1,23 (s, 3H); 0.89 (t, 3H, J = 7.5).
[0242]
Compound 156: 3-Phenyl-1-propyl (2S) -1- (2-cyclohexyl-1,2-dioxoethyl) -2-pyrrolidine carboxylate, 91%.¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃): D1.09-1.33 (m, 5H); 1.62-2.33 (m, 12H); 2.69 (t, 2H, J = 7.5); 3.15 (dm, 1H) 3.68 (m, 2H); 4.53, 4.84 (d, 1H total); 7.19 (m, 3H); 7.29 (m, 2H).
[0243]
Compound 157: 3-phenyl-1-propyl (2S) -1- (2-tert-butyl-1,2-dioxoethyl) -2-pyrrolidine carboxylate, 92%.¹1 H NMR (CDCl₃, 300 MHz): d1.29-2.03 (m, 5H); 2.21 (m, 1H); 2.69 (m, 2H); 3.50-3.52 (m, 2H); 16 (m, 2H); 4.53 (m, 1H); 7.19 (m, 3H); 7.30 (m, 2H).
[0244]
Compound 158: 3-Phenyl-1-propyl (2S) -1- (2-cyclohexyl-ethyl-1,2-dioxoethyl) -2-pyrrolidine carboxylate, 97%.¹1 H NMR (CDCl₃300 MHz): d0.88 (m, 2H); 1.16 (m, 4H); 1.43-1.51 (m, 2H); 1.67 (m, 5H); 1.94-2. 01 (m, 6H); 2.66-2.87 (m, 4H); 3.62-3.77 (m, 2H); 4.15 (m, 2H); 4.86 (m, 1H) 7.17-7.32 (m, 5H).
[0245]
Compound 159: 3- (3-pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (2-cyclohexylethyl-1,2-dioxoethyl) -2-pyrrolidinecarboxylate, 70%.¹1 H NMR (CDCl₃, 300 MHz): d0.87 (m, 2H); 1.16 (m, 4H); 1.49 (m, 2H); 1.68 (m, 4H); 1.95-2.32 (m, 7H); 2.71 (m, 2H); 2.85 (m, 2H); 3.63-3.78 (m, 2H); 4.19 (m, 2H); 5.30 (m, 1H) ); 7.23 (m, 1H); 7.53 (m, 1H); 8.46 (m, 2H).
[0246]
Compound 160: 3- (3-pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (2-tert-butyl-1,2-dioxoethyl) -2-pyrrolidinecarboxylate, 83%.¹1 H NMR (CDCl₃300 MHz): d1.29 (s, 9H); 1.95-2.04 (m, 5H); 2.31 (m, 1H); 2.72 (t, 2H, J = 7.5); 3.52 (m, 2H); 4.18 (m, 2H); 4.52 (m, 1H); 7.19-7.25 (m, 1H); 7.53 (m, 1H); 8 .46 (m, 2H).
[0247]
Compound 161: 3,3-diphenyl-1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidine carboxylate, 99%.¹1 H NMR (CDCl₃300 MHz): d0.85 (t, 3H); 1.21, 1.26 (s, each 3H); 1.68-2.04 (m, 5H); 2.31 (m, 1H); 2 .40 (m, 2H); 3.51 (m, 2H); 4.08 (m, 3H); 4.52 (m, 1H); 7.18-7.31 (m, 10H).
[0248]
Compound 162: 3- (3-pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (2-cyclo-hexyl-1,2-dioxoethyl) -2-pyrrolidine carboxylate, 88%.¹1 H NMR (CDCl₃300 MHz): d1.24-1.28 (m, 5H); 1.88-2.35 (m, 11H); 2.72 (t, 2H, J = 7.5); 3.00-3 .33 (dm, 1H); 3.69 (m, 2H); 4.19 (m, 2H); 4.55 (m, 1H); 7.20-7.24 (m, 1H); 53 (m, 1H); 8.47 (m, 2H).
[0249]
Compound 163: 3- (3-pyridyl) -1-propyl (2S) -N-([2-thienyl] glyoxyl) pyrrolidine carboxylate, 49%.¹1 H NMR (CDCl₃300 MHz): d1.81-2.39 (m, 6H); 2.72 (dm, 2H); 3.73 (m, 2H); 4.21 (m, 2H); 4.95 (m, 7.19 (m, 2H); 7.61 (m, 1H); 7.80 (d, 1H); 8.04 (d, 1H); 8.46 (m, 2H).
[0250]
Compound 164: 3,3-diphenyl-1-propyl (2S) -N- (3,3-dimethyl-1,2-dioxobutyl) -2-pyrrolidine carboxylate, 99%.¹1 H NMR (CDCl₃300 MHz): d 1.27 (s, 9H); 1.96 (m, 2H); 2.44 (m, 4H); 3.49 (m, 1H); 3.64 (m, 1H); .08 (m, 4H); 4.53 (dd, 1H); 7.24 (m, 10H).
[0251]
Compound 165: 3,3-diphenyl-1-propyl (2S) -1-cyclohexylglyoxyl-2-pyrrolidine carboxylate, 91%.¹1 H NMR (CDCl₃, 300 MHz): d1.32 (m, 6H); 1.54-2.41 (m, 10H); 3.20 (dm, 1H); 3.69 (m, 2H); 4.12 (m, 4H); 4.52 (d, 1H); 7.28 (m, 10H).
[0252]
Compound 166: 3,3-diphenyl-1-propyl (2S) -N- (2-thienyl) glyoxyl-2-pyrrolidine carboxylate, 75%.¹1 H NMR (CDCl₃300 MHz): d2.04 (m, 3H); 2.26 (m, 2H); 2.48 (m, 1H); 3.70 (m, 2H); 3.82-4.18 (m, 3H total); 4.64 (m, 1H); 7.25 (m, 11H); 7.76 (dd, 1H); 8.03 (m, 1H).
[0253]
(Example 16)
General procedure for the synthesis of acrylates exemplified for methyl (3,3,5-trimethoxy) -trans-cinnamate
A solution of 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde (5.0 g; 25.48 mmol) and methyl (triphenyl-phosphoranylidene) acetate (10.0 g; 29.91 mmol) in tetrahydrofuran (250 mL) overnight. Refluxed. After cooling, the reaction mixture was diluted with 200 mL of ethyl acetate and washed with 2 × 200 mL of water, dried and concentrated in vacuo. The crude residue was chromatographed on a silica gel column with extraction with 25% ethyl acetate in hexanes to give 5.63 g (88%) of cinnamate as a white crystalline solid.¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃): D3.78 (s, 3H); 3.85 (s, 6H); 6.32 (d, 1H, J = 16); 6.72 (s, 2H); 7.59 (d, 1H, J = 16).
[0254]
(Example 17)
General procedure for the synthesis of saturated alcohols from acrylic esters exemplified for methyl (3,4,5-trimethoxy) phenyl propanol
A solution of methyl (3,3,5-trimethoxy) -trans-cinnamate (1.81 g; 7.17 mmol) in tetrahydrofuran (30 mL) was stirred with aluminum hydride in THF (35 mL) under an argon atmosphere. To the solution of lithium (14 mmol) was added dropwise. After the addition was complete, the mixture was heated to 75 ° C. for 4 hours. After cooling, it was quenched by careful addition of 15 mL of 2N NaOH followed by 50 mL of water. The resulting mixture was filtered through celite to remove solids and the filter cake was washed with ethyl acetate. The combined organic fractions were washed with water, dried, concentrated in vacuo and purified on a silica gel column extracted with ethyl acetate to give 0.86 g (53%) of the alcohol as a clear oil. Obtained.¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃): D1.23 (br, 2H); 1.87 (m, 2H); 2.61 (t, 2H, J = 7.1); 3.66 (t, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.83 (s, 6H); 6.40 (s, 2H).
[0255]
(Example 18)
General procedure for the synthesis of trans-allylic acid alcohols from acrylic esters exemplified for (3,4,5-trimethoxy) phenylprop-2- (E) -enol
A solution of methyl (3,3,5-trimethoxy) -trans-cinnamate (1.35 g; 5.35 mmol) in toluene (25 mL) was cooled to −10 ° C. and diisobutylaluminum chloride (1 Treated with a solution of 11.25 mL of 1 M solution (11.25 mmol). The reaction mixture was stirred for 3 hours at 0 ° C. and then quenched with 3 mL of methanol followed by 1N HCl until the pH was 1. The reaction mixture was extracted into ethyl acetate and the organic layer was washed with water, dried and concentrated. Purification on a silica gel column extracted with 25% ethyl acetate in hexanes afforded 0.96 g (80%) of a thick oil.¹1 H NMR (360 MHz, CDCl₃): D3.85 (s, 3H); 3.87 (s, 6H); 4.32 (d, 2H, J = 5.6); 6.29 (dt, 1H, J = 15.8, 5) .7); 6.54 (d, 1H, J = 15.8); 6.61 (s, 2H).
[0256]
(Example 19)
3-Phenyl-1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-di Synthesis of Oxopentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate (1)
Methyl (2S) -1 (1,2-dioxo-2-methoxyethyl) -2-pyrrolidinecarboxylate
A solution of L-proline methyl ester hydrochloride (3.08 g; 18.60 mmol) in dry methylene chloride was cooled to 0 ° C. and with triethylamine (3.92 g; 38.74 mmol; 2.1 eq) Processed. After stirring the slurry formed under a nitrogen atmosphere for 15 minutes, a solution of methyl oxalyl chloride (3.20 g; 26.12 mmol) in methylene chloride (45 mL) was added dropwise. The resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 1.5 hours. After filtration to remove solids, the organic layer is washed with water, MgSO 4₄Dried over and concentrated. The crude residue was purified on a silica gel column eluting with 50% ethyl acetate in hexanes to give 3.52 g (88%) of product as a reddish oil. Mixture of cis-trans amidrotamers; data for applied transrotamers.¹1 H NMR (CDCl₃): D 1.93 (dm, 2H); 2.17 (m, 2H); 3.62 (m, 2H); 3.71 (s, 3H); 3.79, 3.84 (s, 3H) Total); 4.86 (dd, 1H, J = 8.4, 3.3).
[0257]
Methyl (2S) -1- (1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate
A solution of methyl (2S) -1- (1,2-dioxo-2-methoxyethyl) -2-pyrrolidinecarboxylate (2.35 g; 10.90 mmol) in 30 mL of tetrahydrofuran (THF) was added at −78 ° C. And treated with 14.2 mL of a 1.0 M solution of 1,1-dimethylpropylmagnesium chloride in THF. After stirring the resulting homogeneous mixture for 3 hours at −78 ° C., the mixture was poured into saturated ammonium chloride (100 mL) and extracted into ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried and concentrated and the solvent was removed and the resulting crude material was purified on a silica gel column eluting with 25% ethyl acetate in hexane to yield 2.10 g. (75%) of the oxamate was obtained as a colorless oil.¹1 H NMR (CDCl₃): D 0.88 (t, 3H); 1.22, 1.26 (s, 3H each); 1.75 (dm, 2H); 1.87-2.10 (m, 3H); 23 (m, 1H); 3.54 (m, 2H); 3.76 (s, 3H); 4.52 (dm, 1H, J = 8.4, 3.4).
[0258]
Synthesis of (2S) -1- (1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl) -2-pyrrolidinecarboxylic acid
Of methyl (2S) -1- (1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate (2.10 g; 8.23 mmol), 1 N LiOH (15 mL), and methanol (50 mL). The mixture was stirred for 30 minutes at 0 ° C. overnight at room temperature. The mixture was acidified to pH 1 with 1N HCl, diluted with water and extracted into 100 mL methylene chloride. The organic layer was washed with brine and concentrated to give 1.73 g (87%) of a snowy white solid that did not require further purification.¹1 H NMR (CDCl₃): D 0.87 (t, 3H); 1.22, 1.25 (s, 3H each); 1.77 (dm, 2H); 2.02 (m, 2H); 2.17 (m, 1H); 2.25 (m, 1H); 3.53 (dd, 2H, J = 10.4, 7.3); 4.55 (dd, 1H, J = 8.6, 4.1).
[0259]
3-Phenyl-1-prepyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-piperidinecarboxylate (1)
(2S) -1- (1,2-Dioxo-3,3-dimethylpentyl) -2-pyrrolidine-carboxylic acid (600 mg; 2.49 mmol), 3-phenyl-1-propanol in methylene chloride (20 mL) (508 mg; 3.73 mmol), dichlorohexylcarbodiimide (822 mg; 3.98 mmol), camphorsulfonic acid (190 mg; 0.8 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (100 mg; 0.8 mmol) in a nitrogen atmosphere Stir overnight under. The reaction mixture was filtered through celite to remove solids, concentrated in vacuo, and the crude material was purified on a flash column (25% ethyl acetate in hexanes) to give 720 mg (80%) of the run. Example 1 was obtained as a colorless oil.¹1 H NMR (CDCl₃):¹1 H NMR (CDCl₃): D 0.84 (t, 3H); 1.29 (s, 3H); 1.23 (s, 3H); 1.70 (dm, 2H); 1.98 (m, 5H); 22 (m, 1H); 2.64 (m, 2H); 3.47 (m, 2H); 4.14 (m, 2H); 4.51 (d, 1H); 7.16 (m, 3H) ); 7.26 (m, 2H).
[0260]
FIG. GPI 1046 protects retinal ganglion cells against degeneration following retinal ischemia.
[0261]
Retinal nodal cells were labeled retrogradely in adult rats by bilateral injection of fluorogold into their outer knee nuclei. Labeled ganglion cells in the normal rat retina appear as a white outline against a dark background (FIG. 1A). Complete retinal ischemia occurred by perfusion of normal saline solution into the retinal vitreous sinus of each eye until the intraocular pressure exceeded the arterial blood pressure. Twenty-eight days after the ischemic episode, strong degeneration of retinal ganglion cells was demonstrated by a significant decrease in the density of fluorogold labeled cells (FIG. 1B). Administration of GPI 1046 (10 mg / kg, subcutaneous) 1 hour prior to the ischemic episode and 10 mg / kg / day for the next 4 days resulted in remarkable protection of a large proportion of the vulnerable ganglion cell population ( FIG. 1C).
[0262]
FIG. GPI 1046 prevents optic axon and myelin degeneration following retinal ischemia.
[0263]
Optic nerve experiments obtained from the same retinal ischemia case show that GPI 1046 provides dramatic protection of the optic nerve element from ischemic degeneration. Toluidine blue staining of an Epon-embedded optic nerve section shows details of the myelin sheath (white circle) and optic nerve axon (black center) in the normal rat optic nerve. The optic nerve obtained from the vehicle treatment case tested 28 days after the 1 hour retinal ischemic episode is due to the reduced density of the optic nerve axon and the overview of the vast degenerative myelin diagram (bright white circle) Characterized. Treatment with GPI 1046 protected most of the optic nerve axons from degeneration and dramatically reduced the density of the degenerating myelin form.
[0264]
FIG. GPI 1046 provides modest protection against retinal ganglion cell death after optic nerve resection.
[0265]
The complete 5 mm optic nerve fragment from the sinus produces severe degeneration of retinal ganglion cells, which represents> 87% loss of normal ganglion cell population 90 days after injury (Table 1). A small amount of extra fluorogold per labeled ganglion cell is represented in the vehicle treatment case (large white form) in a population of small glial cells that digest degenerate cell debris and ingest fluorofluorolabel (FIG. 3A). Treatment with GPI 1046 for 14 days is a minor and no significant increase in the density of retinal ganglia surviving 90 days after resection (Table 1), but with GPI 1046 for the first 28 days of the fragment. Treatment produced a moderate but outstanding protection of 12.6% of the vulnerable ganglion cell population (Table 1, FIG. 3B).
[0266]
FIG. The GPI 1046 treatment period clearly influences the process of optic nerve axonal degeneration after resection.
[0267]
Experiments on optic nerve axon density with proximal segments of optic nerve obtained from the same case represent a more dramatic protection afforded by GPI 1046 treatment. After 90 days of resection, some ganglion cell axons remained in the optic nerve (FIG. 4B), which represented only 5.6% of the normal population. The loss of axons reflects both the death of retinal ganglion cells and the regeneration of axons to the retina itself or “return from moribund” in ˜70% of the small viable ganglion cell population. Treatment with GPI 1046 for the first 14 days after optic nerve resection resulted in less optic nerve axons but significant 5.3% protection (FIG. 4D, Table 1), but with the same dose of GPI 1046 for 28 days. Treatment resulted in protection of the optic nerve axons for the vast majority (81.4%) of the spare retinal ganglion cells (Figure 4C, Table 1).
[0268]
FIG. GPI1046 treatment has a greater effect on optic nerve axons than on ganglion cell bodies.
[0269]
This summary shows the data obtained from the ganglion cell protection of FIG. 3 and high quality photomicrographs of optic nerve axon protection (FIGS. 5A and B, top panel). 28-day treatment with GPI 1046 produced a clear increase in the density of large and especially medium and small inner diameter optic nerve axons (FIGS. 5C and D, lower panel).
[0270]
FIG. GPI 1046 treatment for 28 days after optic nerve resection prevents myelin degeneration at the distal fragment.
[0271]
Myelin-based protein immunohistochemistry labels myelinated axon bundles in the normal optic nerve (FIG. 6A, upper left). After 90 days of resection, it is clear that the strong degeneration of myelin is characterized by a loss of bundle organization and massive and dense denatured myelin morphology in the vehicle treatment case (FIG. 6B, upper right). Treatment with GPI 1046 for the first 14 days after optic nerve resection did not change the pattern of myelin degeneration (Figure 6C, upper left panel) and resulted in an unclear 1.6% quantitative recovery in myelin density ( Table 1). Prolonging the GPI1046 treatment process through the first 28 days after optic nerve resection resulted in dramatic protection of the bundle staining pattern for myelin-based proteins in the proximal segment of the optic nerve and the denatured myelin form (Fig. 6B, lower right panel), which showed a '70% recovery of myelin density (Table 1).
[0272]
FIG. FKBP-12 immunohistochemistry labels oligodendrocytes (large dark cells with fibrils), cells that produce myelin that are placed between bundles of optic nerve fibers, and some optic nerve axons.
[0273]
FIG. GPI 1046 treatment for 28 days after optic nerve resection prevents myelin degeneration at the distal stump.
[0274]
Complete fragments of the optic nerve lead to degeneration of distal segments (axon fragments cut from ganglion cell bodies) and their myelin sheaths. After 90 days of the fragment (FIG. 8B), the immunohistochemistry of the myelin-based protein shows almost total disappearance of bundle tissue (present in normal optic nerve, FIG. 8A) and the presence of a massive and dense denatured myelin form. To express. Quantification shows that the cross-sectional area of the fragment distal to the fragment contracts to 31% and loses approximately 1/2 of its myelin (Table 1). Treatment with GPI 1046 for the first 14 days after excision did not protect against contraction of the distal fragment, but the density of denatured myelin remains high despite the high density of myelin. There was a slight increase (Figure 8C, Table 1). GPI 1046 treatment throughout the first 28 days results in dramatic protection of the pattern of myelin-labeled bundles, reduces the density of denatured myelin forms, prevents cross-sectional contraction of the distal stump of the cut nerve, and Myelin levels were maintained at ˜99% of normal levels (FIG. 8D, Table 1).
[0275]
FIG. A 28-day treatment with GPI1046 treatment beginning 8 weeks after the development of streptozotocin-induced diabetes reduced the extent of neovascularization in the inner and outer retinas and the inner core layer (INL) and ganglion cell layer (GCL) ) Were protected from degeneration.
[0276]
Negative images of tangent retinal slices stained with cresyl purple represent the cytoplasm in the three ciliary layers (FIG. 9A). The retina of a streptozotocin-treated animal that received vehicle alone (FIG. 9B) lost cells from ONL and INL, decreased thickness of the outer plexiform layer (dark area between ONL and INL), and INL, OPL It showed a dramatic increase in the size and density of retinal blood vessels (large black circular outline) in the ONL and photoreceptor layers (PR, gray ambiguous areas on the ONL). GPI1046 treatment reduced neovascularization with PR, ONL, OPL and INL (ie, prevented vascular growth). GPI1046 did not appear to protect against neuronal loss in ONL, but appeared to reduce neuronal loss in both INL and GCL compared to controls treated with streptozotocin / vehicle .
[0277]
(Example 20)
In vivo retinal ganglion cell and optic nerve axon test
The extent of degeneration or prevention in retinal ganglion cells and optic nerve axons was measured in a visual loss model using surgical optic nerve resection that stimulates mechanical damage to the optic nerve. The effects of several neuromynophyrin FKBP ligands on neuronal protection and optic nerve axon density in retinal ganglion cells were experimentally measured compared to 14 and 28 day neuromynophyrin FKBP ligand treatment. The effect of treatment with neuromynophyrin FKBP ligand on retinal ganglion cells and optic nerve axons was corrected.
[0278]
Surgical means
Adult male Sprague-Dawley rats (3 months old, 225-250 grams) were anesthetized with a mixture of ketamine (87 mg / kg) and xylazine (13 mg / kg). Retinal ganglion cells were fluorescently transported with a complex of LGNd (4.5 mm after β, 3.5 mm outside, subdural 4.6 mm), fluorogold ( FG, 0.5 microliter 2.5% solution in saline) was pre-labeled by bilateral stereotaxic injection. Four days later, FG-labeled rats underwent secondary surgery for orbital optic nerve resection on both sides of microsurgery 4-5 millimeters after orbit.
[0279]
The experimental animals were divided into 6 experimental groups with 6 rats (12 eyes) per group. One group received Neuromuphylline FKBP ligand (PEG in medium (20 percent propylene glycol, 20 percent ethanol, and 60 percent saline) subcutaneously, 10 milligrams per kg per day) for 14 days. The second group received the same neuroimophilin FKBP ligand dose for 28 days. Each treatment group represented a matched sham / surgery, and a resection control group that received a corresponding 14 or 28 day dose of vehicle alone.
[0280]
All animals were sacrificed 90 days after optic nerve resection and formalin was perfused into the pericardium. All eyes and optic nerve stumps were removed. Cases in which the optic nerve vasculature was damaged or the FG label was absent in the retina were excluded from the study.
[0281]
Retinal ganglion cell count
The retina was removed from the eye and prepared for total fixation analysis. For each group, five eyes showing a rich and intensive FG label were selected for quantitative analysis using a 20x objective. Digital images were obtained from five fields in the central retina (3-4 mm in diameter relative to the optic nerve head). Large (> 18 μm), medium (12-16 μm) and small (<10 μm) ganglion cells and microglia labeled with FG were measured in 5 400 μm, 5 cases per group, up to a 400 μm field per case.
[0282]
Optic nerve experiment
Proximal and distal optic nerve stumps were identified, measured, and transferred to 30% sucrose saline. Proximal stumps of 5 nerves were blocked and secured to the chuck, and 10 micron pieces were cut on a cryostat and one of 10 pieces per set was stored. A fragment containing the 1-2 mm area of the orbit was reacted for RT97 neurofilament immunohistochemistry. Optic nerve axon density analysis was performed using a 63x oil immersion lens, a Dodge 81 camera, and a simple image analysis program. RT97 positive optic nerve axons were counted at three 200 μm with a 200 μm field per nerve. The nerve area was also measured for each case at 10X.
[0283]
As depicted pictorially in Tables I and II, the 14-day course of treatment with the neuromuinophilin FKBP ligand provided moderate neuroprotection of retinal ganglion cells observed 28 days after optic nerve resection. However, until 90 days after resection, only 5% of the ganglion cell population remained viable.
[0284]
Ninety days after nerve resection, the number of axons remaining at the proximal stump of the optic nerve is approximately half the number of survivors in the group of animals receiving a 14-day course of treatment with vehicle alone or neuromuirphyrin FKBP ligand. Ganglion cells appeared. These results indicated that more than half of the axons of the resected ganglion cells retracted along the optic nerve head and that treatment with neuromunophyrin FKBP ligand during the first 14 days after optic nerve resection Indicates that it is not enough to prevent retraction.
[0285]
As depicted in photographs in Tables I and II, prolonged treatment with a neuromynophyrin FKBP ligand during the 28-day course of treatment produced a moderate increase in neuroprotection of retinal ganglion cells. It was. Approximately 12% of the vulnerable retinal ganglion cell population was protected. A similar proportion (˜50%) of reserve optic nerve axon density was also observed. These results suggest that the surprising result of extending the duration of treatment with the neuromuinophilin FKBP ligand up to 28 days after resection is that of the damaged axons for essentially the entire surviving population of retinal ganglion cells. Shows complete prevention of retreat.
[0286]
Another result is defined in Tables III and IV.
[0287]
[Table 19]

[Table 20]

[Table 21]

[Table 22]

[0288]
(Example 21)
The patient has macular degeneration. Derivatives as identified above, alone or in combination with one or more neuropsic factors, or pharmaceutical compositions containing the same may be administered to the patient. It is expected that a decrease in vision loss, prevention of visual degeneration, and / or promotion of visual regeneration will occur following treatment.
[0289]
(Example 22)
The patient suffers from glaucoma, thereby linking damage to the optic disc and nerve fibers. Derivatives as identified above, alone or in combination with one or more neuropsic factors, or pharmaceutical compositions containing the same may be administered to the patient. It is expected that a decrease in vision loss, prevention of visual degeneration, and / or promotion of visual regeneration will occur following treatment.
[0290]
(Example 23)
The patient has cataract that requires surgery. Following surgery, the patient can be administered a pharmaceutical composition containing the derivative alone, as identified above, or a combination with one or more neuropsyc factors, or the same. It is expected that a decrease in vision loss, prevention of visual degeneration, and / or promotion of visual regeneration will occur following treatment.
[0291]
(Example 24)
Patients suffer from retinal blood supply damage or blockage associated with diabetic retinopathy, ischemic optic neuropathy, or retinal artery or vein blockage. Derivatives as identified above, alone or in combination with one or more neuropsic factors, or pharmaceutical compositions containing the same may be administered to the patient. It is expected that a decrease in vision loss, prevention of visual degeneration, and / or promotion of visual regeneration will occur following treatment.
[0292]
(Example 25)
The patient has retinal detachment. Derivatives as identified above, alone or in combination with one or more neuropsic factors, or pharmaceutical compositions containing the same may be administered to the patient. It is expected that a decrease in vision loss, prevention of visual degeneration, and / or promotion of visual regeneration will occur following treatment.
[0293]
(Example 26)
Patients suffer from tissue damage caused by inflammation associated with the vitreous or conjunctiva. Derivatives as identified above, alone or in combination with one or more neuropsic factors, or pharmaceutical compositions containing the same may be administered to the patient. It is expected that a decrease in vision loss, prevention of visual degeneration, and / or promotion of visual regeneration will occur following treatment.
[0294]
(Example 27)
Patients suffer from photoreceptor damage caused by irradiation with chronic or acute ultraviolet radiation. Derivatives as identified above, alone or in combination with one or more neuropsic factors, or pharmaceutical compositions containing the same may be administered to the patient. It is expected that a decrease in vision loss, prevention of visual degeneration, and / or promotion of visual regeneration will occur following treatment.
[0295]
(Example 28)
The patient has optic neuritis. Derivatives as identified above, alone or in combination with one or more neuropsic factors, or pharmaceutical compositions containing the same may be administered to the patient. It is expected that a decrease in vision loss, prevention of visual degeneration, and / or promotion of visual regeneration will occur following treatment.
[0296]
(Example 29)
The patient suffers from tissue damage associated with a “dry eye” disorder. Derivatives as identified above, alone or in combination with one or more neuropsic factors, or pharmaceutical compositions containing the same may be administered to the patient. It is expected that a decrease in vision loss, prevention of visual degeneration, and / or promotion of visual regeneration will occur following treatment.
[0297]
(Example 30)
The efficacy of each compound obtained from various series of immunophilin ligands in protecting retinal ganglion cell axons from degeneration following optic nerve resection is defined in Table V.
[0298]
[Table 23]

[Table 24]

[Table 25]

[0299]
(Example 31)
FKBP neuromynophyrin ligand GPI-1046 enhances retinal ganglion cell survival and prevents axonal death following optic nerve resection
Excision of the mammalian optic nerve results in short-term failure-type regeneration, but most of the axial neuronal units die, and axons from many remaining ganglion cells die along the optic nerve head To do. This example was designed to test the neuroprotective effect of GPI-1046 following optic nerve disconnection.
[0300]
Retinal ganglion cells in adult male Sprague-Dawley rats were reverse labeled by fluorogold injection with LGNd, and 4 days later, the optic nerve was excised 5 mm after the eyeball. Groups of animals received either GPI-1046 10 mg / kg / day subcutaneously or 28 days vehicle. All experimental animals and controls were sacrificed 90 days after excision.
[0301]
By 90 days, only 10% of the FG-labeled ganglion cell population survived, but less than half of these neuronal units extend behind the optic nerve head as detected by RT97 neurofilament immunohistochemistry. Maintained axons. GPI-1046 treatment results in moderate cytoplasmic neuroprotection that saves 25% of the ganglion cell population and protects virtually all of the protective neuron axons at the proximal stump of the cut nerve did. These results indicate that treatment with the FKBP neuromynophyrin ligand GPI-1046 resulted in fundamental alterations in the pathogenic process following damage to the CNS tract.
[0302]
These results also indicate that the small molecule FKBP neuromynophyrin ligand GPI-1046 enhances stimulation occurring in the CNS followed by axonal byproducts, enhanced peripheral nerve regeneration, and partial afferent blockage in culture.
[0303]
(Example 32)
Neuroiminophilin ligand promotes recovery from peripheral sensory neuropathy associated with streptozotocin-induced diabetes
Peripheral nerve injury is a common diabetic complication of type 2 diabetes in some 30-40% diabetic patients. Neurotrophic factors such as nerve growth factor (NGF) are known to promote the survival of the peripheral nervous system (PNS) and adult neuronal units, and treatment for diabetic peripheral nerve injury Both were evaluated. Some of the selective ligands of neuromunophyrin FKBP-12, such as the small molecule GPI-1046, have also been shown to promote repair and regeneration in the central and peripheral nervous system (Proc. Nat'l Acad. Sci. USA, 94, 2019-2024, 1997).
[0304]
In this example, the potent therapeutic effect of GPI-1046 was evaluated for its ability to improve sensory function in streptozotocin-induced diabetic rats. The procedure involves using male Whistler rats given a single injection of streptozotocin (65 mg / kg iv). Blood sucrose concentrations were measured weekly for the first 3 weeks and in the last week of the experiment. Animals were evaluated weekly for signs of sensory nerve injury using conventional hot plates and tail swing device testing means. Six weeks later, treatment with either GPI-1046 or vehicle was started.
[0305]
The results showed that behavioral testing using a hot plate and tail swing device showed an improvement in latency in lesional animals treated with GPI-1046 subcutaneously at 10 mg / kg. The results also showed that GPI-1046 can improve the behavioral sequelae of diabetic sensory neuropathy and provide some relief for patients suffering from diabetic peripheral nerve injury.
[0306]
Morris Water Maze / Aging and Memory Test Method
Aged rodents have a variety of options, including two-way spatial differentiation in modified T-maze, spatial differentiation in circular platform approach, active avoidance, radial maze approach, and spatial guidance in aquarium Demonstrate individual differences in behavior in action methods.
[0307]
In all of these approaches, the proportion of aging rats or mice works in the same way as the vast majority of young control animals, while other animals show severe damage in memory function compared to young animals. For example, Fischer and colleagues have reported that 8% of all 12-month-olds exhibiting damage in spatial acquisition of the Morris water maze approach, compared to young controls, the proportion of rats that show obvious damage to spatial induction increases with age, It was shown to increase in 45% of 18 months old, 53% of 24 months old, and all 30 month old rats (Fischer et al., 1991b).
[0308]
In particular, spatial learning and memory loss in rodents during aging have been accepted by many researchers as an attractive and correlated animal model of human senile dementia. Cholinergic function in the hippocampus has been intensively studied as a component of spatial learning in rodents, and diminishing hippocampal cholinergic function has been noted in parallel with the development of learning and memory impairment. In addition, other neurotransmitter systems have been shown to contribute to spatial learning and decrease with aging such as dopaminergic and noradrenergic, serotonergic and glutamate systems.
[0309]
In addition, reports on long-term latency (LTP) induction in the hippocampus, reduction in theta frequency, loss of experimental dependence of hippocampal location units, and lack of age-related relationship in reduction in hippocampal protein kinase C include single-underlined pathology However, the concept of this is not perceived as a cause of age-related behavioral damage in rodents. However, the various experimental treatment approaches that have been performed to improve memory function in aged rodents have tended to lean to some extent on the cholinergic hypothesis.
[0310]
The Morris water maze is widely used to assess spatial memory formation and maintenance in laboratory animals. The test relies on the animal's ability to utilize spatial vision formation to place the avoidance platform hidden in the aquarium. The aquarium itself lacks as specific visual characteristics as possible, so it is always circular in shape, the sides are smooth and uniform and monotonous, and the water is a non-toxic watercolor It is important to be opaque with a pigment or milky dispersion. This is certain that the animal will guide only by the use of distant visual stimuli or by using stimuli in the maze specifically provided by the experimenter.
[0311]
The tank is filled to a level where the animal can actively swim. Normal mice and rats react harshly to the swimming part of the test and climb and stay on the avoidance platform, and then the animals are removed to a heated resting cage.
[0312]
If the platform can be seen (i.e. above the surface), the animal placed in the tank will quickly learn to return to the platform and climb it. A test with a visible platform also confirms that the experimental animal is not blind and shows sufficient motivation and strength to do its work, which can be important in experiments on aged rodents. If the platform is not visible (i.e., hidden directly under the surface), normal animals learn to use a visual stimulus in the test room for the direction in the test tank and When placed, it quickly returns to the approximate location of the platform and draws a circle in that area until the platform is discovered. The animal's path, speed, and swimming time are later followed by a ceiling camera for computer analysis. During the course of several successful tests, therefore, spatial learning can be defined as a piece of distance, or elapsed time, that has swam from placement in the tank until avoiding an invisible platform.
[0313]
The test is based on spatial memory: a) the ability of an animal to connect a visual stimulus directly to the avoidance platform depends on the function of the cortex (ie the ball is suspended across the avoidance platform and the animal Learns to find a platform according to this stimulus), acquisition of stimulated work; b) the ability of the animal to learn the placement of hidden avoidance platforms based on a combination of distant visual stimuli Spatial work acquisition that depends on the function of (ie, the animal learns to triangulate its position in the tub by visually aligning the paper basket dispenser with door and ceiling lamps) C) preferentially dependent on cortical function (ie, animals must remember the spatial arrangement of the platform for several weeks) successfully acquired D) The work hold time of the space; d) the animal must require a new spatial platform placement (ie, move the platform to a new position during the swim test and the animal The previous research strategy must be avoided and new methods must be obtained), which can be adapted to evaluate some aspects of hippocampal-dependent retrograde work.
[0314]
These different modifications of Maurice's water maze means are given to the same set of experimental animals from one to the next and are given as a complete characterization of their spatial memory performance and its decline with normal aging. sell. Furthermore, a series of such continuous memory tests elucidate in some respect the functional integrity of certain brain systems related to the acquisition and retention of spatial memory (eg, rats with hippocampal cholinergic lesions) , May remember the platform position acquired a few weeks ago, but keep the old platform position after the platform is moved).
[0315]
(Example 33)
Effects of long-term GPI-1046 administration on spatial learning and memory in aged rodents
This example demonstrates the effects of long-term treatment with the systemically available FKBP-ligand GPI-1046 in spatial learning and memory in aged rodents.
[0316]
The instrument is well known during the 4 trials / day, 3-4 day visible platform training phase, and C57BL / Involved in using 6N-Nia (old) mice. The continuous space acquisition test was conducted as follows. All mice were given 4 trials / day (block) for 5 days. The maximum swimming time was 90 seconds. Older mice have their behavior during the acquisition phase of block 4 or 5> 1 S.D. above the average of “young” mice. D. Are "injured old" and their behavior is <0.5 S. above the average of "young" mice. D. Was assigned to “undamaged old age”. The aged group was then divided into substantially similar “GPI-1046” and “vehicle” groups.
[0317]
Daily treatment with 10 mg / kg GPI-1046 was started 3 days after the end of acquisition training and the retention test was continued. The retention test began 3 weeks after administration using the same method as the acquisition phase. Swimming distance (cm) was analyzed with 7 × 5 ANOVA, including group and block (1-5) as factors in the analysis, and processing the block as a repeated measure.
[0318]
The results showed that the planning controls showed that there was a significant difference between the “young” and “damaged age-vehicle and GPI-1046” treatment groups at the end of the acquisition phase. F each_1.58= 26.75, P = 0.0001, F_1.58= 17.70, P = 0.0001. On the other hand, there was no significant difference between the two “damaged old age” groups, F_1.58= 0.67, P = 0.42. However, during the retention test, the “damaged old” treated animals behaved clearly poorer than the “damaged old age-GPI-1046” and “young” animals, respectively, F_1.69= 8.11, P = 0.006, and F_1.69= 25.45, P = 0.0001. “Young” and “Injured old” during the retention phase—F was no longer any substantially significant difference between the GPI-1046 treatment groups_1.69= 3.09, P = 0.008. In summary, systemic treatment with GPI-1046 clearly enhanced the spatial memory performance of mice with age-related spatial memory damage.
[0319]
Thus, when the present invention is described, it is clear that the same method can be varied in many ways. Such variations are not to be regarded as a departure from the concept and scope of the invention, and all such modifications are intended to be included within the scope of the following claims.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1A, B and C show that GPI 1046 protects retinal ganglion cells against degeneration following retinal ischemia.
FIG. 2 shows that GPI 1046 prevents optic axon and myelin degeneration following retinal ischemia.
FIG. 3 shows that GPI 1046 provides moderate protection against retinal ganglion cell death after optic nerve resection.
FIG. 4 shows that the GPI 1046 treatment period clearly affects the process of optic nerve axon degeneration after resection.
FIG. 5 shows that the GPI1046 treatment period has a greater effect on optic nerve axons than on ganglion cell bodies.
FIG. 6 shows that GPI1046 treatment for 28 days after optic nerve resection prevents myelin degeneration at the proximal stump.
FIG. 7. FKBP-12 immunohistochemistry shows oligodendrocytes (large dark cells with fibrils), myelin-producing cells placed between bundles of optic nerve fibers, and some optic nerve axons Indicates to be labeled.
FIG. 8 shows that GPI1046 treatment for 28 days after optic nerve resection prevents degeneration of myelin at the distal stump.
FIG. 9: 28-day treatment with GPI1046 treatment beginning 8 weeks after the occurrence of streptozotocin-induced diabetes reduced the extent of neovascularization in the medial and lateral retinas, and the lateral nuclear layer (INL) and ganglion cell layer Shows protection of nerves in (GCL) from degeneration.

Claims (4)

Or treating vision impairment or in the manufacture of a medicament order to improve the visual,

Use of a non-immunosuppressive FKBP neuromynophyrin ligand selected from or treating a) vision - impaired, or in an amount effective in order that improved visual

Non-immunosuppressive FKBP neuroimmunophilin phosphorus ligand selected from, and b) characterized in that it comprises a pharmaceutically acceptable carrier, or treating vision impairment, or pharmaceutical compositions of the order to that to improve the visual .   The visual impairment is selected from macular degeneration, cataract, diabetic retinopathy, uveitis, conjunctivitis, photoreceptor damage, optic neuritis, dry eye disorder, and axonal degeneration of retinal ganglion cells. use.   3. The visual impairment is selected from macular degeneration, cataract, diabetic retinopathy, uveitis, conjunctivitis, photoreceptor damage, optic neuritis, dry eye disorder, and axonal degeneration of retinal ganglion cells. Pharmaceutical composition.

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