JP4495975B2 - リバースイオントフォレーシスによって血中尿素濃度を測定する方法 - Google Patents
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Description
本発明は、リバースイオントフォレーシスを利用してヒトの血中尿素濃度を測定する方法、及び該方法を用いる装置、即ち尿素計に関する。より詳細には、ウレアーゼ含有溶液のｐＨの変化によって尿素量レベルが決定されて血中尿素濃度が予想される。
尿素濃度の測定及び決定は、腎臓の機能不全を有する患者、新生児、妊婦又は疫学的スクリーニングにおいて特に重要である。
ヒトの血中尿素濃度を測定し決定するため、生物学的方法とヒトからの採血を含む種々の試みがなされてきた。
従来用いられてきたそれらの方法は、ヒトの血中尿素濃度を決定するという意味ではある程度妥当な結果をもたらすものであった。しかしながら、当業者であれば理解されるように、従来法は、生物学的又は血液試料を採取した後にそれら試料を分析して血中の尿素濃度を決定するものであるため、微生物汚染、塞栓形成、患者の疼痛等をはじめとする問題点を伴うものであった。
血液試料の採取は、糖尿病や血友病、何らかの凝固系障害を有する患者、中でも血友病患者にとって特に重要な問題であることを考えると、従来法のリスクは上述した現行の測定実務にのみ限られるものではない。
現行の測定実務の更なる問題は、新生児や幼児に関係するものであって、感染の危険性や、新生児や幼児から採血することが困難であることである。
尿毒症の疫学的スクリーニングに関しては、試料／注射器の取り違えの可能性があること、そしてその結果広範囲の感染性汚染を引き起こすことにつながりかねないという問題がある。
現行の実務におけるまた別の問題は、妊婦については明らかであるが、採血が余計な不快さを引き起こすだけでなく困難なことである。
尿毒症患者は、透析を受けるため頻回の採血に応じなければならないことで感情面でも肉体面でも影響を受ける。
ここに提案する発明はリバースイオントフォレーシスに関する。この方法は例えば国際公開第０３／０００３４０号パンフレットにおいてその利用が開示されており、生物学的系に存在する２種の物質の互いの相対値を非侵襲的に決定するにあたり、荷電物質と非荷電物質とをリバースイオントフォレーシスによって前記生物学的系から抽出する段階を含むものである。
国際公開第０３／０００３４０号パンフレットは、単にリバースイオントフォレーシスを生物学的系に利用することを開示しているにすぎず、ヒトの血中尿素濃度を測定し決定するための方法については一切教示又は示唆していない。
国際公開第０３／０００３４０号パンフレットは、非荷電及び荷電の透過性分子の非侵襲的抽出が同様に皮膚を通って生じるようなリバースイオントフォレーシスのフラックスを向上させる方法と装置を開示している。
よって、国際公開第０３／０００３４０号パンフレットは、ヒトの血中尿素濃度を測定し決定するための溶液について示唆するものではない。
イオントフォレーシスの利用は、後掲の参考文献にあるように、何らかの化合物をヒトの皮膚を介して通過させたり浸透性を高めたりする等、様々な応用において見出される。しかしながら一方、リバースイオントフォレーシスは、血液からグルコースを取り出し、血糖値を測定するために用いられている。
本発明の目的は、確実にかつ何らの汚染リスクなくヒトの血中尿素濃度を測定し決定することにある。
本発明の他の目的は、疼痛を与えることなくヒトの血中尿素濃度を測定し決定することにある。
本発明の更に他の目的は、ヒトの血中尿素濃度をモニタリングすることにある。
ここに提案する本発明においては、患者から血液その他、如何なる生物学的試料も採取することなく、非常に短時間で尿素濃度を得ることができる。
イオントフォレーシス手段においては、電流を利用し（電気的勾配を作り出し）、加えられた電流や電荷に応じてイオン（正味の電荷を有する、あるいは部分的に帯電した分子や原子）を膜の他方の側に運ぶことができ、またこれをイオントフォレーシスによってコントロールすることができる。電極やこれに類するツールを膜の両側に置き、適用電流又は電位（直流電流又は交流電流でもよく、これらは方形波、正弦波又は三角波のいずれでもよく、更には周波数及び／又は電流が異なっていてもよい）を必要により適用する。
溶液中のイオンは、その電荷に従って移動し、その運動は電流に比例する。例えば、荷電イオンは陰極へと移動したり、また逆に陰極から移動したりする。荷電イオンは電流に従って移動する一方、荷電イオンはまた、非荷電分子を引き出して自身の運動に随伴させる。この際、膜の一方から他方への移動によって流れが生じ、乱流が発生する（いわゆる電気浸透流）。よって非荷電粒子（原子／分子）もまた、この渦に又はこの運動に引きずり込まれて膜を通過することができ、このような通過は受動拡散の場合よりもずっと速い速度で起こる。
尿素の分子構造を調べると（図１）、尿素の挙動は荷電分子のものでないことが知られているとはいえ、分子上にいくらかの局所電荷が存在することが分かる。実験によると、尿素が正の電極に存在するとき、受動拡散より尿素輸送率が高いことが認められたが、これは図２に示すように分子上の正の局所電荷によるものである。更に、この輸送に関しては電気浸透流が一部関与している可能性がある。しかしながら、この輸送の間、もしカリウムやナトリウムなど他の小さな荷電イオンが溶液中に存在すれば、輸送速度は低下する。なぜなら、輸送は受動拡散よりもやはり非常に規模が大きくかつ速いからである。
膜としてヒトの皮膚（７）を用いて上の実験を繰り返し、同様の結果を得た。即ち、尿素分子は部分的にプラスに荷電しているので、「リバースイオントフォレーシス」を行うことができる。このため、アノード即ち（＋）電極（６）を前腕の皮膚（７）表面に直接置くことができ、この場所の近くで等張生理食塩水（５）を入れた容器（３）にカソード（４）即ち（−）電極を挿入する。電源（１）によって電流が流されると、尿素分子は血液から外にある容器（３）へと移動する（図３）。これは、使用する電流及び面積に正比例する。
実験では、１０ｍＬの等張生理食塩水を容器（３）に加えた。容器の面積は１２．５ｃｍ2である。供給電流は電流計（２）による測定で１０００ｕＡのレベルで、５分間流した。電流停止後、溶液の数値を測定した。実験はボランティア被験者に対し、上述のようにリバースイオントフォレーシス手段により行なった。即ち、尿素が蓄積された容器（３）中の溶液（５）を採取し、溶液中の尿素量を決定した。
この溶液中の尿素濃度を生化学検査室でウレアーゼ法によって分析した。この分析法においては、反応試薬を添加してから３０５ｎｍでの紫外線吸光度を測定した。測定した吸光度の値を較正式に代入し、尿素濃度をｍｇ／ｄｌで求めた。血中尿素濃度とリバースイオントフォレーシス手段で得られた結果を比較すると（電流、表面、時間など他の全ての因子は一定とする）、これら二方法の間には明確な関係が認められた（図４）。
ここに提案するシステムにおいては、溶液（５）に導入される尿素の量は、ウレアーゼによって誘導されるｐＨ変化に従って測定、計算される。ウレアーゼは尿素に特異的な酵素である。ウレアーゼが尿素と接触すると、ＮＨ3が生成されて溶液のｐＨ値を上昇させる。これは直接、尿素量に関連する。等張生理食塩水に溶解させた１％ウレアーゼ溶液１ｍｌを、リバースイオントフォレーシス手段で得た溶液５ｍｌ（これは患者の皮膚から導出された尿素を含有している）に添加する。１０分後、混合物である新たな溶液のｐＨを測定する。患者の血中尿素濃度と、本実験で得たｐＨ値の間の関係を図５に示す。実験で使用した電極の組成はアノードがＡｇ、カソードがＡｇＣｌである。これらの電極は何らｐＨ値の変化を引き起こさないが、銅、バナジウム（vanadium）、鋼、金等、他の電極も利用可能である。
あるいは、溶液中の尿素濃度は分光光度法によって測定することにより決定してもよい。また、上述したｐＨの変化の測定に代えて、皮膚の電気的性質の変化を測定してもよい。
本発明に係る方法は、腕時計型の装置（尿素計と称することができる）を用いて実施される。このウォッチ型尿素計は（＋）電極（６）と、ウォッチケーシング型容器（３）の内部に収容した、ＮａＣｌ及びウレアーゼを含有する溶液（５）と、を含み、該容器は皮膚表面（７）に接している。このウォッチ型尿素計は更に、溶液の漏出から保護すると共に尿素を透過させる透析膜を有する（この膜は血液透析膜とすることができる）。皮膚（７）の他の側にはまた、ウォッチのストラップで取り付け可能な（−）電極（４）が置かれ、更にｐＨ測定器及び電流を提供するための電池が備えられる。
別の態様においては、上述の溶液に代えて、採取媒体(collection medium)を含むゲルを使用することもできる。また、マイクロコンピュータ／マイクロプロセッサと、血中尿素濃度測定のためのソフトウェアと、予備較正されたｐＨ値とを備えることによって血中尿素濃度を示すようにしてもよい。
＜参考文献＞
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Claims (6)
- 定常直流電流電源と、所定の接触領域からヒト血中尿素濃度のみを決定あるいは予想する最適条件と、を用いるリバースイオントフォレーシスの新たな応用に関連する装置であって、
皮膚（７）の上に配置したアノードＡｇ電極（６）と、
皮膚との接触領域が１２．５ｃｍ2である容器（３）であって１０ｍｌの等張生理食塩水とカソードＡｇＣｌ電極（４）とを含み前腕の皮膚（７）上に配置される容器（３）と、
１０００μＡ（１）で動作する直流定常電流電源（１）であってアノード電極（６）とカソード電極（４）に５分間接続されてアノード電極（６）、カソード電極（４）間に電気回路を構成し、これによって尿素分子を血液から容器へ受動拡散の場合よりも非常に大規模且つ速く、所定の濃度速度で移行せしめる電源（１）と、
溶液の漏出から保護すると共に尿素を透過させる膜と、
尿素量をウレアーゼ含有溶液のｐＨ変化によって決定して血中尿素濃度を予想する手段を備える装置。 - 溶液に代え、採取媒体含有ゲルを使用することを特徴とする請求項１に記載の装置。
- 血中の尿素濃度決定のためにソフトウェア制御マイクロコンピュータが提供されていることを特徴とする請求項１又は２記載の装置。
- アノード電極（６）、溶液（５）とカソード電極（４）とを含む容器（３）、及び電源（１）は、アームウォッチ型装置として製作されるものであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の装置。
- 膜が血液透析膜であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載の装置。
- 前記尿素量をウレアーゼ含有溶液のｐＨ変化によって決定して血中尿素濃度を予想する手段に代えて、尿素濃度を皮膚の電気的性質の変化によって決定して血中尿素濃度を予想する手段を含む請求項１〜５のいずれか１項記載の装置。
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