JP4490536B2 - Preventive or therapeutic agent for diseases based on cerebrovascular disorders - Google Patents

Description

【０００８】
〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ はそれぞれ水素原子又はメチル基を示し、Ｘは炭素数１０〜２８の直鎖状又は分岐状のアルキレン又はアルケニレン基を示す〕
で表されるシクロヘキセノン長鎖アルコール化合物を有効成分とする脳血管障害に基づく疾患の予防又は治療薬を提供するものである。
【０００９】
【発明の実施の形態】
上記一般式（１）中、Ｘは炭素数１０〜２８の直鎖状又は分岐状のアルキレン又はアルケニレン基であるが、分岐状のアルキレン又はアルケニレン基の場合の側鎖としては炭素数１〜１０のアルキル基が挙げられる。当該側鎖アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert- ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert- ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、などが挙げられ、このうち特にメチル基が好ましい。また直鎖状のアルキレン基又はアルケニレン基（少なくとも１つの炭素- 炭素二重結合を有するアルケン構造を意味する）への側鎖の置換は、３及び／又は７位が好ましい。これらのＸのうち、炭素数１０〜２８の直鎖状アルキレン基がより好ましく、炭素数１０〜１８の直鎖状アルキレン基が特に好ましい。また、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ はそれぞれ水素原子又はメチル基を示すが、少なくとも１個がメチル基である場合がより好ましい。
【００１０】
また、一般式（１）の化合物は、薬学的に許容される塩、又はその溶媒もしくは水和物の形態であってもよい。またこの化合物（１）には、各種の異性体が存在し得るが、これらの異性体も本発明に含まれる。
【００１１】
この化合物（１）は、例えば次の製法Ａ又は製法Ｂに従って製造することができる。
【００１２】
【化３】

【００１３】
〔式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a及びＲ^3aは水素原子又はメチル基を示すが、少なくとも１個はメチル基を示し、Ｐｈはフェニル基を示し、Ｘ、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は前記と同じ〕
【００１４】
すなわち、シクロヘキセノン（２）又はメチル置換２−シクロヘキセン−１−オン（３）にベンゼンスルフィン酸塩を酸の存在下に反応させて化合物（４）とし、これにエチレングリコールを反応させてケタール体（５）を得、次いでω−ハロゲノアルカノール又はω−ハロゲノアルケノールを反応させて化合物（６）とし、これを酸処理して保護基を脱離せしめることにより化合物（１）が得られる。
【００１５】
ここで原料として用いられるメチル置換２−シクロヘキセン−１−オン（３）は、メチル置換シクロヘキサノンにブチルリチウムの存在下トリアルキルシリルハライドを反応させた後、パラジウム系触媒の存在下に酸化することにより得られる。
【００１６】
まず、シクロヘキセノン（２）又はメチル置換２−シクロヘキセン−１−オン（３）とベンゼンスルフィン酸塩、例えばベンゼンスルフィン酸ナトリウムとの反応は、塩酸、硫酸、リン酸等の酸の存在下、０〜１００℃の温度で５〜４０時間行うのが好ましい。
【００１７】
化合物（４）とエチレングリコールとの反応は、無水パラトルエンスルホン酸などの縮合剤の存在下５０〜１２０℃の温度で１〜１０時間行うのが好ましい。
【００１８】
ケタール体（５）に反応させるω−ハロゲノアルカノールとしては、ω−ブロモアルカノールが好ましい。ケタール体（５）とω−ハロゲノアルカノールとの反応は、ブチルリチウム等の金属化合物の存在下、低温条件で行うのが好ましい。
【００１９】
得られた化合物（６）からフェニルスルホニル基及びケタール保護基を脱離せしめるには、例えばパラトルエンスルホン酸等の酸を反応させることにより行うのが好ましい。
【００２０】
【化４】

【００２１】
〔式中、Ｘ¹ は炭素数９〜２７のアルキレン又はアルケニレン基を示し、Ａｃはアシル基を示し、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＰｈは前記と同じ〕
すなわち、化合物（７）〔例えば、Synthesis, 1996, Nov. に準じて得られる〕にω−ブロモアルコールを反応させて化合物（９）とし、次いでフェニルスルホニル基を脱離せしめて化合物（１０）を得、このヒドロキシ基を保護して化合物（１１）とした後、酸化して化合物（１２）とし、次いでヒドロキシ保護基を脱離せしめることにより化合物（１ａ）が得られる。
化合物（７）と化合物（８）との反応は、ブチルリチウム等の金属化合物の存在下、低温条件で行うのが好ましい。
化合物（９）からフェニルスルホニル基を脱離せしめるには、例えばナトリウムアマルガムの存在下リン酸塩等を反応させることにより行われる。
化合物（１０）のヒドロキシ保護基としては、アセチル基等が好ましく、保護反応は例えば化合物（１０）に無水酢酸を反応させることにより行われる。
化合物（１１）の酸化反応は三塩化ルテニウム等の金属化合物の存在下、ｔ−ブチルヒドロパーオキサイド等のアルキルヒドロパーオキサイドを反応させることにより行われる。
化合物（１２）の保護基の脱離反応は、炭酸カリウム等の塩基の存在下に加水分解するのが好ましい。
【００２２】
化合物（１）は、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血、脳浮腫等の脳血管障害に基づく疾患の予防又は治療薬の有効成分として有用である。
そして、化合物（１）の投与形態は特に限定されず、経口投与又は非経口投与（筋肉内、皮下、静脈内、坐薬など）のいずれでもよい。
【００２３】
経口用製剤を調製する場合、賦形剤、さらに必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により、錠剤、被服錠剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性又は水性の懸濁液剤などとする。賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルーロスなどが挙げられる。結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
【００２４】
崩壊剤としては、例えば、デンプン、寒天、ゼラチン未、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペクチンなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油などが挙げられる。着色剤としては、医薬品に添加することが許可されているものが使用できる。矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末などが使用できる。これらの錠剤は、顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングしてもよい。
【００２５】
注射剤を調製する場合、必要により、pH調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法により、皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。注射剤は、溶液を容器に収納後、凍結乾燥などによって、固形製剤として、用事調製の製剤としてもよい。また、一投与量を容器に収納してもよく、また、多投与量を同一の容器に収納してもよい。
【００２６】
本発明の化合物の医薬としての投与量は、ヒトの場合、成人１日当たり通常０．０１〜１０００mg、好ましくは、０．１〜１００mgの範囲で、１日量を１日１回、あるいは２〜４回に分けて投与する。
【００２７】
【実施例】
以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２８】
製造例１
国際公開公報（ＷＯ９９／０８９８７）の実施例１０（Example 10）の方法により、３−（１４−ヒドロキシテトラデシル）−４−メチル−２−シクロヘキセン−１−オンを製造した。
【００２９】
製造例２
国際公開公報（ＷＯ９９／０８９８７）の実施例２８（Example 28）の方法により、３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オンを製造した。
【００３０】
試験例１
化合物（１）の虚血時の神経細胞保護効果を試験した。脳が虚血状態になると、細胞外のグルタミン酸濃度が上昇し、シナプス後部のグルタミン酸受容体が刺激を受け、細胞内のカルシウムイオン濃度が過剰に上昇して神経細胞障害が引き起こされる。このため、グルタミン酸刺激による神経細胞内カルシウムイオン濃度の上昇を抑制する効果を検討した。
１８日胚のラット海馬から取り出した神経細胞の初代培養を７．５μＭのfura-2/AM で染色した後、蛍光顕微鏡画像処理装置に静置した。そして、グルタミン酸１mMの１分間刺激を神経細胞に与え、細胞内カルシウムイオン濃度の変化を測定した。化合物（１）はグルタミン酸刺激５分前に１０^-7Ｍ与えた。細胞内カルシウムイオン濃度の変化の測定は、カルシウムイオン蛍光指示薬のfura-2/AM で細胞を染色して行った。fura-2/AM はグルタミン酸あるいは虚血による刺激で遊離するカルシウムイオンと結合することで蛍光を発し、その蛍光強度は細胞内カルシウムイオン濃度と比例する。それを蛍光顕微鏡画像処理装置（IX-70[Olympus]+Argus50 [浜松ホトニクス]）を用いて測定し、細胞内カルシウムイオン濃度の変化を観察した。結果を図１に示す。
【００３１】
化合物（１）非処置では、グルタミン酸刺激により、蛍光強度は次第に上昇した。その後、正常栄養液で洗浄したが、蛍光強度は若干下がるが高いレベルを維持した。
一方、１０^-7Ｍの化合物（１）をグルタミン酸刺激５分前から処置した群では、蛍光強度の上昇は非処置群と比較して低く抑えられた。また、正常栄養液による洗浄でその蛍光強度は直ちに低下し、グルタミン酸刺激前とほぼ同じレベルに戻った。
【００３２】
試験例２
製造例２のシクロヘキセノン長鎖脂肪酸アルコール化合物について、ラット中大脳動脈永久閉塞モデルを用いて、虚血による梗塞巣の面積及び体積に対する影響を検討した。
【００３３】
８週齢のラットの中大脳動脈をバイポーラー凝固装置（MICRO-3D[瑞穂医科電機株式会社]）で電機凝固・閉塞した。製造例２の化合物０．３mg／kg、２mg／kg及び８mg／kgを中大脳動脈閉塞直後に腹腔内投与し、２４時間後、脳を摘出し厚さ２mmのスライスを作製した後、１％２，３，５−トリフェニルテトラゾリウムクロリド（ＴＴＣ）で染色し写真撮影を行った。写真を画像解析し梗塞巣の面積を測定した。梗塞巣の体積は次の計算式より算出した。結果を図２に示す。
【００３４】

【００３５】
その結果、化合物（１）を投与したものは、梗塞巣の面積及び体積の縮小が認められた。特に中間用量の２mg／kgに著明な脳保護作用が認められた。
【００３６】
試験例３
製造例２のシクロヘキセノン長鎖脂肪酸アルコール化合物について、ラット虚血再灌流モデルを用いて、梗塞巣の面積及び体積に対する影響を検討した。
【００３７】
８週齢のラットの中大脳動脈をナイロン栓で２時間閉塞した後、製造例２の化合物０．５mg／kg、２mg／kg及び８mg／kgを再灌流直前に腹腔内投与し、ナイロン栓を除去して再灌流を行った。閉塞２４時間後、脳を摘出し試験例２と同様の手法で梗塞巣の面積及び体積を測定した。結果を図３に示す。
その結果、化合物（１）を投与したものは、梗塞巣の面積及び体積の縮小が認められた。また、試験例２と同様に、中間用量の２mg／kgに著明な脳保護作用が認められた。
【００３８】
【発明の効果】
シクロヘキセノン長鎖脂肪酸アルコール化合物（１）は、細胞障害の一因である細胞内カルシウムイオンの上昇を抑制又は排出促進し、大脳動脈閉塞あるいは虚血再潅流による梗塞巣を縮小させる脳細胞保護作用を有する。従って、化合物（１）は脳梗塞、脳出血、くも膜下出血又は脳浮腫などの脳血管障害に基づく疾患の治療剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】細胞内カルシウムイオンの上昇比を示す図である。
【図２】虚血による脳梗塞巣の面積及び体積を示す図である。
【図３】虚血再灌流による脳梗塞巣の面積及び体積を示す図である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a preventive or therapeutic agent for a disease associated with cerebrovascular disorder, which can protect cranial nerve cells from cerebral ischemia due to cerebrovascular disorder and can significantly reduce the lesion.
[0002]
[Prior art]
Deaths due to cerebrovascular disorders such as cerebral infarction in Japan began to decrease after 1970 with the improvement of acute treatment. However, there is no change in the incidence, and it is assumed that the number of patients will rather increase if future aging is considered.
[0003]
Cerebrovascular disorders such as cerebral infarction, cerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage or cerebral edema lower the blood flow in the brain, causing the brain to enter an ischemic state. When the brain becomes ischemic, the extracellular glutamate concentration increases, the glutamate receptors in the postsynaptic region are excessively stimulated, and the intracellular calcium ion concentration rises excessively, causing cell damage. Nerve cells fall out and cause symptoms such as dementia. Therefore, the improvement in treatment results for diseases based on cerebrovascular disorders depends on how acute treatment is performed for the purpose of protecting neurons and how much symptoms can be improved in the acute phase. However, therapeutic agents currently used in the clinic are antiplatelet drugs, anticoagulants and the like, and do not have a direct neuroprotective action (brain and circulation 2, 13-17, 1997). It is also known that after treatment with antiplatelet drugs, anticoagulants, etc., stimulating substances such as NO are induced by blood reperfusion, damaging brain cells and causing neurological and psychiatric symptoms. Therefore, it is desired to develop a drug that directly suppresses nerve cells by suppressing or promoting excessive increase in intracellular calcium ion concentration.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
Accordingly, an object of the present invention is to provide a drug that protects cranial nerve cells from cerebrovascular disorders as described above.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
In view of such a situation, the present inventor has conducted intensive research. As a result, the cyclohexenone long-chain alcohol compound (WO99 / 08987) already filed by the present applicant effectively protects cranial nerve cells from cerebrovascular disorders, and causes foci. It has also been found that it has the effect of significantly reducing the thickness of the present invention, and the present invention has been completed.
[0006]
That is, the present invention provides the following general formula (1)
[0007]
[Chemical formula 2]

[0008]
[Wherein R ¹ , R ² and R ³ each represent a hydrogen atom or a methyl group, and X represents a linear or branched alkylene or alkenylene group having 10 to 28 carbon atoms]
The prophylactic or therapeutic agent of the disease based on the cerebrovascular disorder which uses the cyclohexenone long-chain alcohol compound represented by these as an active ingredient is provided.
[0009]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the general formula (1), X is a linear or branched alkylene or alkenylene group having 10 to 28 carbon atoms, but the side chain in the case of a branched alkylene or alkenylene group has 1 to 10 carbon atoms. Of the alkyl group. Examples of the side chain alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl. Group, hexyl group, isohexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, etc., among which methyl group is particularly preferred. Further, substitution of the side chain to a linear alkylene group or alkenylene group (meaning an alkene structure having at least one carbon-carbon double bond) is preferably at the 3rd and / or 7th position. Among these X, a linear alkylene group having 10 to 28 carbon atoms is more preferable, and a linear alkylene group having 10 to 18 carbon atoms is particularly preferable. R ¹ , R ² and R ³ each represent a hydrogen atom or a methyl group, but it is more preferred that at least one is a methyl group.
[0010]
The compound of the general formula (1) may be in the form of a pharmaceutically acceptable salt, or a solvent or hydrate thereof. The compound (1) may have various isomers, and these isomers are also included in the present invention.
[0011]
This compound (1) can be produced, for example, according to the following production method A or production method B.
[0012]
[Chemical 3]

[0013]
[Wherein R ^1a , R ^2a and R ^3a represent a hydrogen atom or a methyl group, at least one represents a methyl group, Ph represents a phenyl group, and X, R ¹ , R ² and R ³ represent the above-mentioned Same as〕
[0014]
Namely, cyclohexenone (2) or methyl-substituted 2-cyclohexen-1-one (3) is reacted with benzenesulfinate in the presence of an acid to give compound (4), which is reacted with ethylene glycol to form a ketal compound. (5) is obtained, and then ω-halogenoalkanol or ω-halogenoalkenol is reacted to give compound (6), which is acid-treated to remove the protecting group to give compound (1).
[0015]
The methyl-substituted 2-cyclohexen-1-one (3) used here as a raw material is obtained by reacting methyl-substituted cyclohexanone with trialkylsilyl halide in the presence of butyllithium, and then oxidizing in the presence of a palladium-based catalyst. can get.
[0016]
First, the reaction of cyclohexenone (2) or methyl-substituted 2-cyclohexen-1-one (3) with benzenesulfinate, such as sodium benzenesulfinate, is carried out in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc. It is preferable to carry out at a temperature of -100 ° C for 5-40 hours.
[0017]
The reaction between the compound (4) and ethylene glycol is preferably carried out at a temperature of 50 to 120 ° C. for 1 to 10 hours in the presence of a condensing agent such as p-toluenesulfonic anhydride.
[0018]
As the ω-halogenoalkanol to be reacted with the ketal body (5), ω-bromoalkanol is preferable. The reaction between the ketal body (5) and the ω-halogenoalkanol is preferably carried out under low temperature conditions in the presence of a metal compound such as butyl lithium.
[0019]
In order to remove the phenylsulfonyl group and the ketal protecting group from the obtained compound (6), it is preferable to react with an acid such as paratoluenesulfonic acid.
[0020]
[Formula 4]

[0021]
[Wherein, X ¹ represents an alkylene or alkenylene group having 9 to 27 carbon atoms, Ac represents an acyl group, and R ¹ , R ² , R ³ and Ph are the same as described above]
That is, compound (7) [obtained according to Synthesis, 1996, Nov., for example] is reacted with ω-bromoalcohol to give compound (9), and then the phenylsulfonyl group is eliminated to obtain compound (10). Then, this hydroxy group is protected to give compound (11), then oxidized to give compound (12), and then the hydroxy protecting group is eliminated to obtain compound (1a).
The reaction between the compound (7) and the compound (8) is preferably carried out under low temperature conditions in the presence of a metal compound such as butyl lithium.
The phenylsulfonyl group can be eliminated from the compound (9) by, for example, reacting a phosphate in the presence of sodium amalgam.
The hydroxy protecting group of compound (10) is preferably an acetyl group or the like, and the protection reaction is carried out, for example, by reacting compound (10) with acetic anhydride.
The oxidation reaction of the compound (11) is performed by reacting an alkyl hydroperoxide such as t-butyl hydroperoxide in the presence of a metal compound such as ruthenium trichloride.
The elimination reaction of the protecting group of compound (12) is preferably hydrolyzed in the presence of a base such as potassium carbonate.
[0022]
The compound (1) is useful as an active ingredient of a preventive or therapeutic agent for diseases based on cerebrovascular disorders such as cerebral infarction, cerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage, cerebral edema and the like.
And the administration form of compound (1) is not specifically limited, Any of oral administration or parenteral administration (intramuscular, subcutaneous, intravenous, suppository, etc.) may be sufficient.
[0023]
When preparing an oral preparation, after adding an excipient and, if necessary, a binder, a disintegrating agent, a lubricant, a coloring agent, a corrigent, etc., a tablet, a coated tablet, a granule by a conventional method. Preparations, capsules, solutions, syrups, elixirs, oily or aqueous suspensions, and the like. Examples of the excipient include lactose, corn starch, sucrose, glucose, sorbit, crystal cellulose and the like. Examples of the binder include polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, ethyl cellulose, methyl cellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl starch, and polyvinylpyrrolidone.
[0024]
Examples of the disintegrant include starch, agar, gelatin not yet, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium bicarbonate, calcium citrate, dextran, and pectin. Examples of the lubricant include magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil, and the like. As the colorant, those permitted to be added to pharmaceuticals can be used. As a flavoring agent, cocoa powder, mint brain, aromatic acid, mint oil, dragon brain, cinnamon powder and the like can be used. These tablets may be coated with granules, sugar coats, gelatin coats, etc. as necessary.
[0025]
When preparing injections, pH adjusters, buffers, stabilizers, preservatives and the like are added as necessary, and subcutaneous, intramuscular and intravenous injections are prepared by conventional methods. An injection may be a preparation prepared for daily use as a solid preparation by lyophilization after storing the solution in a container. One dose may be stored in a container, and multiple doses may be stored in the same container.
[0026]
In the case of humans, the dose of the compound of the present invention as a pharmaceutical is usually 0.01 to 1000 mg per day for an adult, preferably in the range of 0.1 to 100 mg. Divide into 4 doses.
[0027]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention, this invention is not limited to these Examples.
[0028]
Production Example 1
3- (14-Hydroxytetradecyl) -4-methyl-2-cyclohexen-1-one was produced by the method of Example 10 of International Publication (WO99 / 08987).
[0029]
Production Example 2
3- (15-Hydroxypentadecyl) -2,4,4-trimethyl-2-cyclohexen-1-one was produced by the method of Example 28 of International Publication (WO99 / 08987).
[0030]
Test example 1
The neuronal cell protective effect during ischemia of compound (1) was tested. When the brain becomes ischemic, the extracellular glutamate concentration rises, the glutamate receptor at the back of the synapse is stimulated, and the intracellular calcium ion concentration rises excessively, causing neuronal damage. For this reason, the effect which suppresses the raise of the calcium ion concentration in a nerve cell by glutamate stimulation was examined.
The primary culture of neurons extracted from the rat hippocampus on day 18 was stained with 7.5 μM fura-2 / AM, and then allowed to stand in a fluorescence microscope image processing apparatus. Then, stimulation for 1 minute with 1 mM glutamic acid was given to nerve cells, and changes in intracellular calcium ion concentration were measured. Compound (1) was given 10 ⁻⁷ M 5 minutes before stimulation with glutamate. Changes in intracellular calcium ion concentration were measured by staining cells with the calcium ion fluorescent indicator fura-2 / AM. fura-2 / AM emits fluorescence by binding to glutamic acid or calcium ions released by stimulation caused by ischemia, and the fluorescence intensity is proportional to the intracellular calcium ion concentration. It was measured using a fluorescence microscope image processing apparatus (IX-70 [Olympus] + Argus50 [Hamamatsu Photonics]), and changes in intracellular calcium ion concentration were observed. The results are shown in FIG.
[0031]
When Compound (1) was not treated, the fluorescence intensity gradually increased due to stimulation with glutamate. Thereafter, it was washed with a normal nutrient solution, but the fluorescence intensity was slightly reduced but maintained at a high level.
On the other hand, in the group treated with 10 ⁻⁷ M compound (1) from 5 minutes before stimulation with glutamate, the increase in fluorescence intensity was suppressed to a lower level than that in the non-treated group. In addition, the fluorescence intensity immediately decreased after washing with normal nutrient solution, and returned to almost the same level as before glutamate stimulation.
[0032]
Test example 2
About the cyclohexenone long-chain fatty acid alcohol compound of Production Example 2, the effect on the area and volume of the infarct caused by ischemia was examined using a rat middle cerebral artery permanent occlusion model.
[0033]
The middle cerebral artery of an 8-week-old rat was electrocoagulated and occluded with a bipolar coagulator (MICRO-3D [Mizuho Medical Electric Co., Ltd.]). The compound of Production Example 2 (0.3 mg / kg, 2 mg / kg and 8 mg / kg) was intraperitoneally administered immediately after middle cerebral artery occlusion, and after 24 hours, the brain was removed to prepare a slice having a thickness of 2 mm, and then 1% Photographs were taken after staining with 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride (TTC). The photograph was image-analyzed and the area of the infarct was measured. The volume of the infarct was calculated from the following formula. The results are shown in FIG.
[0034]

[0035]
As a result, the administration of compound (1) showed a reduction in infarct area and volume. In particular, a marked brain protective effect was observed at an intermediate dose of 2 mg / kg.
[0036]
Test example 3
With respect to the cyclohexenone long-chain fatty acid alcohol compound of Production Example 2, the effect on the area and volume of the infarct was examined using a rat ischemia-reperfusion model.
[0037]
After occluding the middle cerebral artery of an 8-week-old rat with a nylon plug for 2 hours, 0.5 mg / kg, 2 mg / kg and 8 mg / kg of the compound of Production Example 2 were intraperitoneally administered immediately before reperfusion, and the nylon plug was inserted. Removal and reperfusion were performed. After 24 hours of occlusion, the brain was removed and the area and volume of the infarct were measured in the same manner as in Test Example 2. The results are shown in FIG.
As a result, the administration of compound (1) showed a reduction in infarct area and volume. Further, as in Test Example 2, a remarkable brain protective effect was observed at an intermediate dose of 2 mg / kg.
[0038]
【The invention's effect】
Cyclohexenone long-chain fatty acid alcohol compound (1) suppresses or promotes the increase of intracellular calcium ion, which is a cause of cell damage, and protects brain cells by reducing cerebral artery occlusion or infarct lesion due to ischemia reperfusion Have Therefore, compound (1) is useful as a therapeutic agent for diseases based on cerebrovascular disorders such as cerebral infarction, cerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage or cerebral edema.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a graph showing an increase ratio of intracellular calcium ions.
FIG. 2 is a diagram showing the area and volume of a cerebral infarction lesion caused by ischemia.
FIG. 3 is a diagram showing the area and volume of a cerebral infarction lesion caused by ischemia / reperfusion.

Claims (2)

The following general formula (1)

[Wherein R ¹ , R ² and R ³ each represent a hydrogen atom or a methyl group, and X represents a linear alkylene group having 10 to 18 carbon atoms] A preventive or therapeutic agent for diseases based on cerebrovascular disorders as an active ingredient.   The prophylactic or therapeutic agent according to claim 1, wherein the cerebrovascular disorder is cerebral infarction, cerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage or cerebral edema.

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