【発明の詳細な説明】
ヒドロキシカルバゾール化合物の抗酸化神経保護的使用およびそれを使用する
治療方法
発明の分野
本発明は、生命器官（vital organ）、特に、脳を含む中枢神経系の酸化損傷
（oxidative damage）からの保護のための酸素ラジカル捕獲剤または抗酸化剤と
しての式Ｉで示されるヒドロキシカルバゾール化合物の新規医薬的使用およびそ
れを使用する治療方法に関する。特に、本発明は、関連する急性炎症を含む器官
再灌流損傷の予防、特に、神経保護、すなわち、中枢神経系の、発作に関連する
外傷性および外傷後損傷からの保護、例えば、発作および神経外傷の予防、なら
びに発作の後遺症により生じる罹病率の低下において有用な医薬組成物を調製す
るためのかかるヒドロキシカルバゾール化合物についての新規使用を提供するも
のである。
［式中、
Ｒ7〜Ｒ13は、独立して、−Ｈまたは−ＯＨであり；
Ａは、独立して、Ｈ、−ＯＨまたは式II：
（式中、
Ｒ1は、水素、炭素原子６個までの低級アルカノイル、またはベンゾイルおよ
びナフトイルから選択されるアロイルであり；
Ｒ2は、水素、炭素原子６個までの低級アルキル、またはベンジル、フェニル
エチルおよびフェニルプロピルから選択されるアリールアルキルであり；
Ｒ3は、水素、または炭素原子６個までの低級アルキルであり；
Ｒ4は、水素、または炭素原子６個までの低級アルキルであるか、あるいは、
Ｘが酸素である場合、Ｒ4は、Ｒ5と一緒に、−ＣＨ2−Ｏ−を表してもよく；
Ｘは、原子価結合、−ＣＨ2、酸素または硫黄であり；
Ａrは、フェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルから選
択され；
Ｒ5およびＲ6は、個々に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、炭素原
子６個までの低級アルキル、−ＣＯＮＨ2−基、炭素原子６個までの低級アルコ
キシ、ベンジルオキシ、炭素原子６個までの低級アルキルチオ、炭素原子６個ま
での低級アルキルスルフィニルおよび炭素原子６個までの低級アルキルスルホニ
ルから選択されるか；あるいは、
Ｒ5およびＲ6は、一緒になって、メチレンジオキシを表す）
で示される基である］
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩。
発明の背景
発作にみられるような、生命器官の疾患誘発性虚血性外傷に関連する罹病率お
よび死亡率は、先進世界における主要な健康問題を代表する。
多くの生化学的、生理学的および薬理学的証拠は、心臓虚血／再灌流損傷にお
ける酸素遊離ラジカル誘発性脂質過酸化（ＬＰＯ）の発生および重要性を支持す
る［ミーアソン，エフ・ゼット（Ｍeerson,Ｆ.Ｚ.）ら、Ｂasic Ｒes.Ｃardiol.
（１９８２）７７、４６５−４８５；ダウニィ，ジェイ・エム（Ｄowney，Ｊ.Ｍ
.）、Ａnn.Ｒev.Ｐhysiol.（１９９０）５２、４８７−５０４］。虚血性心筋層
の再酸
化が、遷移金属イオンの存在下、細胞膜完全性および組織損傷における変化に至
るＬＰＯ、すなわちラジカル連鎖反応を開始する非常に高い反応性のヒドロキシ
ル基（ＯＨ）に転換され得るＯ2およびＨ2Ｏ2を組織内に発生させることが開示
されている［マコード，ジェイ・エム（ＭcＣord,Ｊ.Ｍ.）、ニュー・イングラ
ンド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｎ.Ｅngl.Ｊ.Ｍed.）（１９８５）、３
１２、１５９−１６３；マコード，ジェイ・エム、Ｆed.Ｐroc.、（１９８７）
４６、２４０２；カガン，ブイ・イー（Ｋagan，Ｖ.Ｅ.）、リピッド・パーオキ
シデイション・イン・バイオメンブレインズ（Ｌipid Ｐeroxidation in Ｂiome
mbranes）、（１９８８）シーアールシー・プレス（ＣＲＣ Ｐress）、ボカ・レ
イトン・フロリダ（Ｂoca Ｒaton Ｆlorida）］。実験的心筋梗塞におけるＬＰ
Ｏの著しい活性化、ならびに一過性虚血後の再酸化が示された［ミーアソンら、
１９８２；ラオ（Ｒao）ら、Ａdv．Ｅxp.Ｍed.Ｂiol.、（１９８３）１６１、３
４７−３６３］。筋細胞または全心臓のオキシダント発生系への暴露は、心筋小
胞体のＡＴＰ依存性Ｃａ++封鎖系の不活性化を含む重篤な損傷を生じた［ハリウ
エル，ビー（Ｈalliwell,Ｂ.）およびガターリッジ，ジェイ・エム・シー（Ｇut
teridge,Ｊ.Ｍ.Ｃ.）フリー・ラジカルズ・イン・バイオロジー・アンド・メデ
ィシン（Ｆree Ｒadicals in Ｂiology and Ｍedicine）、第２版、（１９８９
）クラレンドン・プレス（Ｃlarendon Ｐress）、オクスフォード、イギリス、
４４２−４４４］。最近、心筋梗塞の患者における、特に、発作後の初めの４８
時間の間の血漿ＬＰＯレベルの有意な増加が報告された［レパー（Ｌoeper）ら
、クリニカ・シミカ・アクタ（Ｃlinica Ｃhimica Ａcta）、（１９９１）１９
６、１１９−１２６］。虚血に関連する組織損傷におけるＬＰＯおよび酸素ラジ
カルの重要性は、さらに、種々の虚血モデル［ハリウエルおよびガターリッジ、
１９８９を参照］におけるビタミンＥおよびラザロイド（lazaroid）Ｕ−７４５
００Ａなどの天然および合成抗酸化剤［レヴィト，エム・エイ（Ｌevitt,Ｍ.Ａ.
）、クリニカル・リサーチ（Ｃlin．Ｒes.）（１９９１）３９、２６５Ａ］また
はスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）およびカタラーゼなどの抗酸化酵素
の保護効果によって支持される。
特に脳を含む中枢神経系の生命器官の疾患誘発性虚血性外傷、例えば、発作お
よびその後遺症の高い発生率を、例えば、先進世界においてこれらの外傷に苦し
んでいる患者の高い生存率と一緒に得ることができるならば、かかる外傷の発生
を予防し、ならびに、器官虚血再還流損傷からの外傷後再生において患者の生命
器官を保護する薬剤が非常に必要とされる。
発明の概要
第一に、本発明は、酸化損傷からの生命器官の保護のための酸素ラジカル捕獲
剤または抗酸化剤として式Ｉで示されるヒドロキシカルバゾール化合物のための
新規医薬的使用を提供するものである。特に、本発明は、好ましくは、実質的に
、式Ｉ［式中、Ａは、式IIで示される基であり（ここで、Ｒ1は、−Ｈであり、
Ｒ2は、−Ｈであり、Ｒ3は、−Ｈであり、Ｒ4は、−Ｈであり、Ｘは、Ｏであり
、Ａrは、フェニルであり、Ｒ5は、オルト−ＯＨであり、Ｒ6は、−Ｈである）
、Ｒ7、Ｒ9またはＲ10のうち１つは、−ＯＨである］で示される化合物からなる
群から選択される化合物、最も好ましくは、式Ｉ［式中、Ａは、式IIで示される
基であり（ここで、Ｒ1は、−Ｈであり、Ｒ2は、−Ｈであり、Ｒ3は、−Ｈであ
り、Ｒ4は、−Ｈであり、Ｘは、Ｏであり、Ａrは、フェニルであり、Ｒ5は、オ
ルト−ＯＨであり、Ｒ6は、−Ｈである）、Ｒ7は、−ＯＨである］で示される化
合物またはその医薬的に許容される塩のための新規使用を提供するものである。
該化合物は、通常、関連する急性炎症を含む器官再還流損傷の予防に有用な、特
に、神経保護、すなわち、発作の予防および発作の後遺症により生じる罹病率の
低下に有用な医薬組成物を調製するために使用される。
第二に、本発明は、治療を必要とする哺乳動物、好ましくは、ヒトに、実質的
に式Ｉで示される化合物からなる群から選択される、好ましくは、実質的に、式
Ｉ［式中、Ａは、式IIで示される基であり（ここで、Ｒ1は、−Ｈであり、Ｒ2は
、−Ｈであり、Ｒ3は、−Ｈであり、Ｒ4は、−Ｈであり、Ｘは、Ｏであり、Ａr
は、フェニルであり、Ｒ5は、オルト−ＯＨであり、Ｒ6は、−Ｈである）、Ｒ7
、Ｒ9またはＲ10のうち１つは、−ＯＨである］で示される化合物からなる群か
ら選択される化合物、最も好ましくは、式Ｉ［式中、Ａは、式IIで示される基で
あり
（ここで、Ｒ1は、−Ｈであり、Ｒ2は、−Ｈであり、Ｒ3は、−Ｈであり、Ｒ4は
、−Ｈであり、Ｘは、Ｏであり、Ａrは、フェニルであり、Ｒ5は、オルト−ＯＨ
であり、Ｒ6は、−Ｈである）、Ｒ7は、−ＯＨである］で示される化合物または
その医薬的に許容される塩の有効量を体内投与することからなる、哺乳動物にお
ける疾患誘発性虚血性外傷に罹っている器官への酸化組織損傷の予防、特に、神
経保護、すなわち、発作の予防および発作の後遺症により生じる罹病率の低下の
ための治療方法を提供するものでもある。
発明の詳細な説明
米国特許第４，５０３，０６７号には、式III：
［式中、
Ｒ1は、水素、炭素原子６個までの低級アルカノイル、またはベンゾイルおよ
びナフトイルから選択されるアロイルであり；
Ｒ2は、水素、炭素原子６個までの低級アルキル、またはベンジル、フェニル
エチルおよびフェニルプロピルから選択されるアリールアルキルであり；
Ｒ3は、水素または炭素原子６個までの低級アルキルであり；
Ｒ4は、水素または炭素原子６個までの低級アルキルであるか、あるいは、Ｘ
が酸素である場合、Ｒ4は、Ｒ5と一緒になって−ＣＨ2−Ｏ−を表し；
Ｘは、原子価結合、−ＣＨ2、酸素または硫黄であり；
Ａrは、フェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルから選
択され，
Ｒ5およびＲ6は、個々に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、炭素原
子６個までの低級アルキル、−ＣＯＮＨ2−基、炭素原子６個までの低級アルコ
キシ、ベンジルオキシ、炭素原子６個までの低級アルキルチオ、炭素原子６個ま
での低級アルキルスルフィニル、および炭素原子６個までの低級アルキルスルホ
ニルから選択されるか；あるいは、
Ｒ5およびＲ6は、一緒になってメチレンジオキシを表す］
で示されるカルバゾリルー（４）−オキシプロパノールアミン化合物およびその
医薬的に許容される塩が開示されている。
この特許には、さらに、式IV：
で示される構造を有するカルベジロール（１−（カルバゾール−４−イルオキシ
−３−［[２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチル]アミノ］−２−プロパノール
）としてよりよく知られている式IIIで示される化合物が開示されている。例と
してカルベジロールが挙げられるこれらの化合物は、高血圧を和らげる激しくな
い（mild）治療において有用な、かつ、アンギナおよび鬱血性心不全（ＣＨＦ）
における利用性を有する新規多重作用薬である。カルベジロールは、競合的β−
アドレノセプター拮抗薬および血管拡張薬の両方であることが知られており、よ
り高濃度でカルシウムチャンネル拮抗薬でもある。カルベジロールの血管拡張作
用は、主に、α，−アドレノセプター遮断により得られ、一方、該薬物のβ−ア
ドレノセプター遮断活性は、高血圧の治療において使用されると、反射性頻脈（
reflex tachycardia）を予防する。カルベジロールのこれらの多重作用は、動物
、特に、ヒトにおける薬物の降圧効力、ならびに、アンギナＣＨＦの治療におけ
る利用性の原因である。
虚血性器官外傷の間、発作においては、虚血性器官細胞の高い割合が不可逆的
に損傷を受け、壊死性となるので、損傷の程度は、外傷、例えば、動脈閉塞が持
続する時間の長さに依存する。発作および外傷後再灌流において生じる閉塞の間
のかかる損傷および壊死からの中枢神経系の保護は、神経学的機能の回復という
治療目標を達成するのに必須である；ここで、および本明細書の全体にわたって
、この特性は、「神経保護」なる語およびその同義語によって表される。
一過性β−アドルノセプター拮抗薬、すなわち、プロプラノロールは、有意な
心臓保護効果を有するが、それらは、しばしば、徐脈、上昇した拡張期血圧およ
び全末梢抵抗心臓減圧（cardiodepression）などの望ましくない副作用を有する
。しかしながら、式（Ｉ）で示されるカルバゾリル−（４）−オキシプロパノー
ルアミン化合物、特に、カルベジロールは、予想外にもこれらの結果を最小限に
する降圧用量で有効な心臓保護剤である。降圧用量で、カルベジロールのβ−ア
ドレノセプタ−遮断および血管拡張特性の組合せは、急性心筋梗塞の間およびそ
の後の心臓保護を提供する。かかる用量でのβ−アドレノセプター拮抗薬の心臓
保護効果は、心筋酸素供給と、心拍数および収縮性の両方の低下に対して二次的
に生じる心筋作用を低下させることによる需要とのバランスにおける改良により
生じると思われる。
式Ｉで示される化合物のいくつかは、ヒトおよび他の哺乳動物（例えば、ジャ
ービル）系におけるカルベジロールの代謝産物であることが知られている。本発
明の好ましい化合物、すなわち、式Ｉ［式中、Ａは、式IIで示される基であり（
ここで、Ｒ1は、−Ｈであり、Ｒ2は、−Ｈであり、Ｒ3は、−Ｈであり、Ｒ4は、
−Ｈであり、Ｘは、Ｏであり、Ａrは、フェニルであり、Ｒ5は、オルト−ＯＨで
あり、Ｒ6は、−Ｈである）、Ｒ7、Ｒ9またはＲ10のうち１つは、−ＯＨである
］で示される化合物は、カルベジロールの代謝産物であることが知られている。
本発明者らは、最近、電子常磁性共鳴（ＥＰＲ）研究の使用により、式Ｉで示
されるヒドロキシカルバゾール化合物が酸素ラジカル捕獲剤であることを見いだ
した。本発明者らは、酸素捕獲剤として、前記化合物がＬＰＯを阻害するように
作用すること、さらに、式１で示されるヒドロキシカルバゾール化合物が、驚く
べきことに、一般に、虚血性外傷後のＬＰＯによる器官への酸化組織損傷に関連
する広範囲な種々の病状を予防する際に有効な保護剤であることを見いだした。
特に、本発明化合物は、特に、心臓保護、すなわち、発作の予防、および発作の
後遺症により生じる罹病率の減少において有用である。
さらに以下に説明するとおり、式Ｉで示される化合物、好ましくは、実質的に
は、式Ｉ［式中、Ａは、式IIで示される基であり（ここで、Ｒ1は、−Ｈであり
、Ｒ2は、−Ｈであり、Ｒ3は、−Ｈであり、Ｒ4は、−Ｈであり、Ｘは、Ｏであ
り、Ａrは、フェニルであり、Ｒ5は、オルト−ＯＨであり、Ｒ6は、−Ｈである
）、Ｒ7、Ｒ9またはＲ10のうち１つは、−ＯＨである］で示される化合物からな
る群から選択される化合物、最も好ましくは、式Ｉ［式中、Ａは、式IIで示され
る基であり（ここで、Ｒ1は、−Ｈであり、Ｒ2は、−Ｈであり、Ｒ3は、−Ｈで
あり、Ｒ4は、−Ｈであり、Ｘは、Ｏであり、Ａrは、フェニルであり、Ｒ5は、
オルト−ＯＨであり、Ｒ6は、−Ｈである）、Ｒ7は、−ＯＨである］で示される
化合物は、神経保護を示し、特に、発作および神経外傷から脳組織を保護するの
に、ならびに、発作または脳外傷などの虚血性事象の発生後の虚血性ヒト脳組織
の酸化組織損傷を予防するのに有用である。かくして、これらの化合物の慢性投
与は、その危険な状態で、個体における脳虚血または発作の危険性を低下させる
ことができ、かつ、虚血性脳事象後の酸化組織損傷の大きさを減少させることに
よって、補助治療（adjunctive therapy）を提供することもできる。高血圧の個
体は、発作の危険性が増加した状態であるので、降圧治療と組み合わせた適正な
投与方針での本発明化合物の心臓保護的使用は、かかる患者において、発作の危
険性、および発作の後遺症を有意に減少させる。
式Ｉで示される化合物、好ましくは、実質的に式Ｉ［式中、Ａは、式IIで示さ
れる基であり（ここで、Ｒ1は、−Ｈであり、Ｒ2は、−Ｈであり、Ｒ3は、−Ｈ
であり、Ｒ4は、−Ｈであり、Ｘは、Ｏであり、Ａrは、フェニルであり、Ｒ5は
、オルト−ＯＨであり、Ｒ6は、−Ｈである）、Ｒ7、Ｒ9またはＲ10のうち１つ
は、−ＯＨである］で示される化合物からなる群から選択される化合物、最も好
ましくは、式Ｉ［式中、Ａは、式IIで示される基であり（ここで、Ｒ1は、−Ｈ
であり、Ｒ2は、−Ｈであり、Ｒ3は、−Ｈであり、Ｒ4は、−Ｈであり、Ｘは、
Ｏで
あり、Ａrは、フェニルであり、Ｒ5は、オルト−ＯＨであり、Ｒ6は、−Ｈであ
る）、Ｒ7は、−ＯＨである］で示される化合物は、約１〜３ｍｇ／ｋｇ（静脈
内投与、１日２回）および３〜３０ｍｇ／ｋｇ（経口投与、１日２回）の範囲の
投与量で、本発明によるヒトにおける神経保護に有用である。
本発明は、治療を必要とする哺乳動物、好ましくは、ヒトに、実質的に式Ｉで
示される化合物からなる群から選択される化合物、好ましくは、実質的に式Ｉ［
式中、Ａは、式IIで示される基であり（ここで、Ｒ1は、−Ｈであり、Ｒ2は、−
Ｈであり、Ｒ3は、−Ｈであり、Ｒ4は、−Ｈであり、Ｘは、Ｏであり、Ａrは、
フェニルであり、Ｒ5は、オルト−ＯＨであり、Ｒ6は、−Ｈである）、Ｒ7、Ｒ9
またはＲ10のうち１つは、−ＯＨである］で示される化合物からなる群から選択
される化合物、最も好ましくは、式Ｉ［式中、Ａは、式IIで示される基であり（
ここで、Ｒ1は、−Ｈであり、Ｒ2は、−Ｈであり、Ｒ3は、−Ｈであり、Ｒ4は、
−Ｈであり、Ｘは、Ｏであり、Ａrは、フェニルであり、Ｒ5は、オルト−ＯＨで
あり、Ｒ6は、−Ｈである）、Ｒ7は、−ＯＨである］で示される化合物、または
その医薬的に許容される塩の有効量を体内投与することからなる哺乳動物におけ
る疾患誘発性虚血性外傷に罹っている器官への酸化組織損傷の予防のための治療
方法を提供するものでもある。
式Ｉで示される化合物は、実施例１において例示されるとおり調製されるのが
好都合である。
本発明による神経保護用の式Ｉで示される化合物の医薬組成物は、非経口投与
用溶液剤または凍結間粉末剤として製剤化される。粉末剤は、使用前に好適な希
釈剤または他の医薬的に許容される担体の添加によって再構成される。液剤は、
一般に、緩衝化された等張性水溶液である。好適な希釈剤の例は、通常等張性生
理食塩溶液、水または緩衝化された酢酸ナトリウム溶液もしくは酢酸アンモニウ
ム溶液中の標準５％デキストロースである。かかる製剤は、非経口投与に特に好
適であるが、経口投与のために使用されても、ガス注入用の計量された投薬吸入
器またはネブライザー中に含有されてもよい。エタノール、ポリビニルピロリド
ン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アラビアガム、ポリエチレングリコール
、
マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムなどの賦形剤を添加す
るのが望ましい。
別法としては、これらの化合物は、経口投与のために、被包、錠剤化またはエ
マルジョンまたはシロップ中で調製されてもよい。医薬的に許容される固体また
は液体担体は、当該組成物を増強もしくは安定化するために、または当該組成物
の調製を促進するために添加してもよい。液体担体としては、シロップ、落花生
油、オリーブ油、グリセリン、生理食塩水、エタノールおよび水が挙げられる。
固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム・二水和物、白土、
ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸、タルク、ペクチン、アラビア
ガム、寒天またはゼラチンが挙げられる。該担体としては、また、単独またはワ
ックスと一緒に、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリン
などの徐放性物質も挙げられる。固体担体の量は、変化するが、好ましくは、投
与担体当たり約２０ｍｇ〜約１ｇである。医薬調製物は、錠剤形態について、粉
砕、混合、顆粒化、および所望により打錠；ゼラチン硬カプセル剤形態について
、粉砕、混合および充填を含む製薬業の慣用技術に従って調製される。液体担体
を使用する場合、該調製物は、シロップ、エリキシル、エマルジョンまたは水性
もしくは非水性懸濁液の形態である。かかる液体製剤は、直接、経口投与される
か、または、ゼラチン軟カプセル中に充填される。
以下の実施例は、単に説明であり、本発明化合物の製造方法を示しているが、
如何なる場合も本発明の範囲を制限しようとするものではない。
当該実施例では、全ての温度は、摂氏（℃）である。
実施例
実施例１
以下のとおり、式Ｉ［式中、Ｒ7は、−ＯＨであり、Ｒ8〜Ｒ13は、全て、−Ｈ
であり、Ａは、式IIで示される基である（ここで、Ｒ1は、−Ｈであり、Ｒ2は、
−Ｈであり、Ｒ3は、−Ｈであり、Ｒ4は、−Ｈであり、Ｘは、Ｏであり、Ａrは
、フェニルであり、Ｒ5は、オルト−ＯＨであり、Ｒ6は、−Ｈである）］で示さ
れる化合物を合成し、式Ｉで示される化合物への合成経路を例示する。
３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシカルバゾール
２５℃で、４−ヒドロキシカルバゾール（５００ｍｇ、２．７３ミリモル）の
ＣＨＣｌ3２０ｍＬ中懸濁液に、過酸化ベンゾイル（８８１ｍｇ、２．７３ミリ
モル）を一度に添加した。該混合物を２時間撹拌し、次いで、水で洗浄した。有
機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカ、塩化メチレン）により、３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ
カルバゾール１５ｍｇを得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）：３０４．２（Ｍ＋Ｈ）+
。
生成物を得るための次工程は、よく知られている：エピクロルヒドロリン、次
いで、２−メトキシフェネチルアミンとの反応、最後に、ベンゾイルエステルの
鹸化。
前記は、本発明を製造および使用する方法を充分に記載している。しかしなが
ら、本発明は、前記特定の具体例に限定されず、その全ての変形例を以下の請求
の範囲の範囲内に含む。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Antioxidant neuroprotective use of hydroxycarbazole compounds and methods of treatment using same FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to oxidative damage to vital organs, especially the central nervous system, including the brain. It relates to novel pharmaceutical uses of hydroxycarbazole compounds of formula I as oxygen radical scavengers or antioxidants for protection against oxidative damage) and methods of treatment using them. In particular, the present invention provides for the prevention of organ reperfusion injury, including associated acute inflammation, and in particular neuroprotection, i.e. protection of the central nervous system from traumatic and post-traumatic injury associated with stroke, such as stroke and nerves. It provides a novel use of such hydroxycarbazole compounds for the preparation of a pharmaceutical composition useful in the prevention of trauma as well as in the reduction of morbidity caused by sequelae of seizures. [In formula, R < 7 > -R < 13 > is independently -H or -OH; A is independently H, -OH or Formula II: Wherein R 1 is hydrogen, lower alkanoyl of up to 6 carbon atoms, or aroyl selected from benzoyl and naphthoyl; R 2 is hydrogen, lower alkyl of up to 6 carbon atoms, or benzyl, phenyl. R 3 is hydrogen or lower alkyl of up to 6 carbon atoms; R 4 is hydrogen or lower alkyl of up to 6 carbon atoms; Alternatively, when X is oxygen, R 4 together with R 5 may represent —CH 2 —O—; X is a valence bond, —CH 2 , oxygen or sulfur; and Ar is , Phenyl, naphthyl, indanyl and tetrahydronaphthyl; R 5 and R 6 are individually hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, up to 6 carbon atoms. From lower alkyl, -CONH 2 -groups, lower alkoxy up to 6 carbon atoms, benzyloxy, lower alkylthio up to 6 carbon atoms, lower alkylsulfinyl up to 6 carbon atoms and lower alkylsulfonyl up to 6 carbon atoms. Or R 5 and R 6 together are a group represented by the formula) and a pharmaceutically acceptable salt thereof. BACKGROUND OF THE INVENTION Morbidity and mortality associated with disease-induced ischemic trauma of vital organs, such as that seen in stroke, represents a major health problem in the developed world. Much biochemical, physiological and pharmacological evidence supports the occurrence and importance of oxygen free radical-induced lipid peroxidation (LPO) in cardiac ischemia / reperfusion injury [Meerson, F. Zett (Meerson FZ, et al., Basic Res. Cardiol. (1982) 77, 465-485; Downey, JM, Ann. Rev. Physiol. (1990) 52, 487-504. ]. Reoxidation of the ischemic myocardium may be converted in the presence of transition metal ions to LPO, a highly reactive hydroxyl group (OH) that initiates a radical chain reaction leading to changes in cell membrane integrity and tissue damage. It has been disclosed that O 2 and H 2 O 2 are generated within tissues [McCord, JM, New England Journal of Medicine (N. Engl. J. Med.) (1985), 312, 159-163; McCord, JM, Fed. Proc., (1987) 46, 2402; Kagan, V.E., Lipid Peroxy. Lipid Peroxidation in Biome mbranes, (1988) CR Seas Press (CRC Press), Boca Leighton Florida (Boca) Raton Florida)]. Significant activation of LPO in experimental myocardial infarction as well as reoxidation following transient ischemia was shown [Mearson et al., 1982; Rao et al., Adv. Exp. Med. Biol., (1983) 161, 347-363]. Exposure of muscle cells or whole heart to the oxidant-generating system resulted in severe damage, including inactivation of the ATP-dependent Ca ++ blockade system of the cardiac sarcoplasmic reticulum [Halliwell, B. and Gut ridge, JMC, Free Radicals in Biology and Medicine, 2nd Edition, (1989) Clarendon Press (1989) Clarendon Press), Oxford, England, 442-444]. Recently, a significant increase in plasma LPO levels was reported in patients with myocardial infarction, especially during the first 48 hours after an attack [Loeper et al., Clinica Chimica Acta, ( 1991) 196, 119-126]. The importance of LPO and oxygen radicals in ischemia-related tissue damage is further underscored by natural and synthetic sources such as vitamin E and lazaroid U-74500A in various ischemic models [see Halliwell and Gutterridge, 1989]. Antioxidants [Levitt, M.A., Clinical Research (Clin. Res.) (1991) 39, 265A] or protection of antioxidant enzymes such as superoxide dismutase (SOD) and catalase. Supported by effects. Especially the high incidence of disease-induced ischemic trauma, e.g. stroke and sequelae, of vital organs of the central nervous system, including the brain, together with high survival rates of patients suffering from these traumas in the developed world, for example. If obtainable, there is a great need for agents that prevent the development of such trauma as well as protect the vital organs of patients in post-traumatic regeneration from organ ischemia reperfusion injury. SUMMARY OF THE INVENTION Firstly, the present invention provides a novel pharmaceutical use for the hydroxycarbazole compounds of formula I as oxygen radical scavengers or antioxidants for the protection of vital organs from oxidative damage. Is. In particular, the present invention is preferably substantially a compound of formula I, wherein A is a group of formula II, wherein R 1 is -H and R 2 is -H. There, R 3 is -H, R 4 is -H, X is O, Ar is phenyl, R 5 is ortho -OH, R 6 is -H , One of R 7 , R 9 or R 10 is —OH], most preferably a compound selected from the group consisting of the compounds of formula I: A group represented by II (wherein R 1 is -H, R 2 is -H, R 3 is -H, R 4 is -H, X is O, Ar is phenyl, R 5 is ortho-OH, R 6 is —H), R 7 is —OH] or a pharmaceutically acceptable compound thereof. Proposed new use for salt It is intended to. The compounds are usually useful for the prevention of organ reperfusion injury, including associated acute inflammation, and in particular for neuroprotection, i.e. for the prevention of seizures and the reduction of morbidity caused by sequelae of seizures. Used to Secondly, the invention provides a mammal in need of treatment, preferably a human, selected from the group consisting essentially of the compounds of formula I, preferably substantially consisting of formula I Wherein A is a group represented by formula II (wherein R 1 is —H, R 2 is —H, R 3 is —H, and R 4 is —H. And X is O, Ar is phenyl, R 5 is ortho-OH, and R 6 is —H), one of R 7 , R 9 or R 10. Is -OH], most preferably a compound selected from the group consisting of compounds represented by formula I, in which A is a group of formula II, wherein R 1 is- H, R 2 is -H, R 3 is -H, R 4 is -H, X is O, Ar is phenyl, R 5 is is ortho -OH, R 6 is Is -H), R 7 consists of internal administration of a compound or an effective amount of a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by a -OH], diseased-induced ischemic trauma in a mammal It also provides a method of treatment for the prevention of oxidative tissue damage to living organs, in particular neuroprotection, ie the prevention of seizures and the reduction of morbidity caused by sequelae sequelae. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION U.S. Pat. No. 4,503,067 describes Formula III: Wherein R 1 is hydrogen, lower alkanoyl up to 6 carbon atoms, or aroyl selected from benzoyl and naphthoyl; R 2 is hydrogen, lower alkyl up to 6 carbon atoms, or benzyl, phenyl Is an arylalkyl selected from ethyl and phenylpropyl; R 3 is hydrogen or lower alkyl of up to 6 carbon atoms; R 4 is hydrogen or lower alkyl of up to 6 carbon atoms, or When X is oxygen, R 4 together with R 5 represents —CH 2 —O—; X is a valence bond, —CH 2 , oxygen or sulfur; Ar is phenyl, naphthyl. , Indanyl and tetrahydronaphthyl, R 5 and R 6 are individually hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, a lower alkyl of up to 6 carbon atoms. Kill, -CONH 2 - group, lower alkoxy, benzyloxy up to 6 carbon atoms, lower alkylthio of up to 6 carbon atoms, lower alkylsulfinyl of up to 6 carbon atoms, and from lower alkylsulfonyl having up to 6 carbon atoms or it is selected; or, R 5 and R 6, Karubazoriru represented by a methylene dioxy] (4) together - oxy propanolamine compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof are disclosed . This patent further includes Formula IV: Is represented by Formula III, which is better known as carvedilol (1- (carbazol-4-yloxy-3-[[2- (o-methoxyphenoxy) ethyl] amino] -2-propanol) having the structure shown in Compounds are disclosed, these compounds being exemplified by carvedilol, are novel multi-acting agents useful in mild treatment to alleviate hypertension and have utility in angina and congestive heart failure (CHF). Carvedilol is known to be both a competitive β-adrenoceptor antagonist and a vasodilator, and is also a calcium channel antagonist at higher concentrations. , Α, -adrenoceptor blockade, while the β-adrenoceptor blocking activity of the drug When used in the treatment of hypertension, it prevents reflex tachycardia.These multiple effects of carvedilol are hypotensive efficacy of drugs in animals, especially humans, and their utility in the treatment of angina CHF. During ischemic organ trauma, the degree of injury is consistent with trauma, eg, arterial occlusion, because in stroke, a high proportion of ischemic organ cells become irreversibly damaged and become necrotic. The protection of the central nervous system from such injuries and necrosis during seizures and occlusions occurring in post-traumatic reperfusion is essential for achieving the therapeutic goal of restoration of neurological function. Here and throughout this specification, this property is represented by the term "neuroprotection" and its synonyms. Transient β-Adrnoceptor Antagonists That is, propranolol has significant cardioprotective effects, but they often have undesirable side effects such as bradycardia, elevated diastolic blood pressure and total peripheral resistance cardiodepression. A carbazolyl- (4) -oxypropanolamine compound of the formula: Carvedilol, in particular, is an effective cardioprotective agent at antihypertensive doses that unexpectedly minimizes these results. The combination of adrenoceptor-blocking and vasodilatory properties provides cardioprotection during and after acute myocardial infarction.The cardioprotective effects of β-adrenoceptor antagonists at such doses include myocardial oxygen supply, heart rate and heart rate and Balance the demand by reducing the secondary myocardial effects to both contractility declines. It is thought to be caused by the improvement. Some of the compounds of formula I are known to be carvedilol metabolites in humans and other mammalian (eg gerbil) systems. A preferred compound of the invention, namely of formula I, wherein A is a group of formula II, wherein R 1 is -H, R 2 is -H and R 3 is is -H, R 4 is -H, X is O, Ar is phenyl, R 5 is ortho -OH, R 6 is -H), R One of 7 , R 9 or R 10 is —OH] is known to be a metabolite of carvedilol. The present inventors have recently found that the hydroxycarbazole compounds of formula I are oxygen radical scavengers through the use of electron paramagnetic resonance (EPR) studies. The present inventors have found that, as oxygen scavengers, the compounds act to inhibit LPO, and further that the hydroxycarbazole compound of formula 1 surprisingly generally results from LPO after ischemic trauma. It has been found to be an effective protective agent in preventing a wide variety of medical conditions associated with oxidative tissue damage to organs. In particular, the compounds of the present invention are particularly useful in cardioprotection, ie in the prevention of seizures and in reducing the morbidity caused by sequelae of seizures. As further described below, a compound of formula I, preferably substantially a compound of formula I, wherein A is a group of formula II, wherein R 1 is -H. Where R 2 is —H, R 3 is —H, R 4 is —H, X is O, Ar is phenyl, R 5 is ortho-OH. in and, R 6 is -H), one of R 7, R 9 or R 10 is a compound selected from the group consisting of compounds represented by a -OH], and most preferably, the formula I [wherein A is a group represented by formula II (wherein R 1 is —H, R 2 is —H, R 3 is —H, and R 4 is is -H, X is O, Ar is phenyl, R 5 is ortho -OH, R 6 is -H), R 7 is a is -OH] The compounds shown are neuroprotective And, in particular, for protecting brain tissue from stroke and neurotrauma, and are useful for preventing oxidative tissue damage of ischemic human cerebral tissue after the occurrence of ischemic events such as stroke or brain trauma. Thus, chronic administration of these compounds, at its risk, can reduce the risk of cerebral ischemia or stroke in an individual and reduce the magnitude of oxidative tissue damage following an ischemic brain event. Thus, an adjunctive therapy can be provided. Since hypertensive individuals are at increased risk of seizures, cardioprotective use of the compounds of the present invention in an appropriate dosing regimen in combination with antihypertensive treatment suggests that in such patients the risk of seizures and Sequelae is significantly reduced. A compound of formula I, preferably substantially formula I, wherein A is a group of formula II, wherein R 1 is -H and R 2 is -H. Where R 3 is —H, R 4 is —H, X is O, Ar is phenyl, R 5 is ortho-OH, and R 6 is —H. , One of R 7 , R 9 or R 10 is —OH], most preferably a compound selected from the group consisting of compounds of formula I, wherein A is of the formula A group represented by II (wherein R 1 is —H, R 2 is —H, R 3 is —H, R 4 is —H, and X is O, Ar is phenyl, R 5 is ortho-OH, R 6 is —H), R 7 is —OH], and the compound is about 1 to 3 mg. / Kg (intravenous administration, twice a day) And doses ranging from 3 to 30 mg / kg (oral administration, twice daily) are useful for neuroprotection in humans according to the present invention. The present invention provides a mammal, preferably a human, in need of treatment with a compound selected from the group consisting essentially of compounds of formula I, preferably substantially of formula I [wherein A is A group represented by formula II (wherein R 1 is —H, R 2 is —H, R 3 is —H, R 4 is —H, and X is Is O, Ar is phenyl, R 5 is ortho-OH and R 6 is -H), one of R 7 , R 9 or R 10 is -OH. A compound selected from the group consisting of the compounds represented by the formulas, most preferably formula I [wherein A is a group represented by the formula II (wherein R 1 is -H, R is 2 is -H, R 3 is -H, R 4 is -H, X is O, Ar is phenyl, R 5 is ortho-OH, R 6 is − H), R 7 is -OH], or a disease-induced ischemic injury in a mammal, which comprises administering an effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof in vivo. It also provides a therapeutic method for the prevention of oxidative tissue damage to living organs. The compounds of formula I are conveniently prepared as illustrated in Example 1. The pharmaceutical compositions of the compounds of formula I for neuroprotection according to the invention are formulated as solutions for parenteral administration or powders during freezing. The powders are reconstituted before use with the addition of suitable diluents or other pharmaceutically acceptable carriers. The solution is generally a buffered, isotonic, aqueous solution. Examples of suitable diluents are usually isotonic saline solution, water or standard 5% dextrose in buffered sodium or ammonium acetate solution. Such formulations are particularly suitable for parenteral administration, but may be used for oral administration or contained in a metered dose inhaler or nebulizer for insufflation. It may be desirable to add excipients such as ethanol, polyvinylpyrrolidone, gelatin, hydroxycellulose, gum arabic, polyethylene glycol, mannitol, sodium chloride or sodium citrate. Alternatively, these compounds may be prepared for oral administration in an encapsulated, tableted or emulsion or syrup. Pharmaceutically acceptable solid or liquid carriers may be added to enhance or stabilize the composition, or to facilitate preparation of the composition. Liquid carriers include syrup, peanut oil, olive oil, glycerin, saline, ethanol and water. Solid carriers include starch, lactose, calcium sulfate dihydrate, terra alba, magnesium stearate or stearic acid, talc, pectin, gum arabic, agar or gelatin. The carrier may also include a sustained release material such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate, alone or with a wax. The amount of solid carrier will vary, but preferably will be from about 20 mg to about 1 g per dose carrier. The pharmaceutical preparations are prepared according to the conventional techniques of the pharmaceutical industry, which include milling, mixing, granulating, and optionally tableting for tablet forms; milling, mixing, and filling for gelatin hard capsule forms. If a liquid carrier is used, the preparation will be in the form of a syrup, elixir, emulsion or aqueous or non-aqueous suspension. Such liquid preparations are directly orally administered or filled into gelatin soft capsules. The following examples are merely illustrative and show methods of making the compounds of the present invention, but are not intended to limit the scope of the present invention in any way. In this example, all temperatures are in degrees Celsius (° C). Examples Example 1 As follows, formula I [wherein, R 7 is -OH, R 8 to R 13 are all -H, and A is a group represented by formula II ( Here, R 1 is -H, R 2 is -H, R 3 is -H, R 4 is -H, X is O, Ar is phenyl. And R 5 is ortho-OH and R 6 is —H)], and a synthetic route to the compound of formula I is illustrated. 3-Benzyloxy-4-hydroxycarbazole At 25 ° C., to a suspension of 4-hydroxycarbazole (500 mg, 2.73 mmol) in 20 mL CHCl 3 was added benzoyl peroxide (881 mg, 2.73 mmol) in one portion. did. The mixture was stirred for 2 hours then washed with water. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated. Flash chromatography (silica, methylene chloride) of the residue gave 15 mg of 3-benzyloxy-4-hydroxycarbazole. MS (DCI / NH 3): 304.2 (M + H) +. The next step to obtain the product is well known: reaction with epichlorohydroline, then 2-methoxyphenethylamine, and finally saponification of the benzoyl ester. The foregoing is a complete description of the method of making and using the invention. However, the invention is not limited to the particular embodiments described above, but includes all modifications thereof within the scope of the following claims.
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(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，
ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，Ｌ
Ｖ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ
，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 フュアースタイン，ジオラ
アメリカ合衆国ペンシルベニア州19096、
ウィンウッド、バリトアー・ロード405番
(72)発明者 ユエ，ティエン−リ
アメリカ合衆国ペンシルベニア州19083、
ハバータウン、アーリントン・ロード308
番
(72)発明者 リスコ，ポール・ジー
アメリカ合衆国ペンシルベニア州19335、
ダウニングタウン、オークランド・ドライ
ブ44番
(72)発明者 チェン，フン−ユアン
アメリカ合衆国ペンシルベニア州19087、
ウェーン、リチャーズ・ロード602番─────────────────────────────────────────────────── ───
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(81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE,
DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, M
C, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG
, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN,
TD, TG), AU, BB, BG, BR, BY, CA,
CZ, FI, HU, JP, KP, KR, KZ, LK, L
V, MG, MN, MW, NO, NZ, PL, RO, RU
, SD, SK, UA, UZ, VN
(72) Inventor Fürstein, Giora
19096, Pennsylvania, USA
Winwood, Ballitor Road # 405
(72) Inventor Yue, Thien Li
19083, Pennsylvania, USA
Havertown, Arlington Road 308
Turn
(72) Inventor Risco, Paul Gee
Pennsylvania State 19335,
Downingtown, Auckland Dry
# 44
(72) Inventor Chen, Hung-Yuan
19087, Pennsylvania, USA
Wayne, Richards Road No.602