JP4483165B2 - Process for producing optically active 3- (methylamino) -1- (2-thienyl) propan-1-ol and production intermediate - Google Patents

Description

【０００３】
上記の脱メチル化を行なう方法としては、ナフチル誘導体をトリクロロ酢酸クロリドと反応させる方法（特開平４−２２６９４８、およびTetrahedron Lett., 31(49), 7101 (1990)）や、フェノキシカルボン酸クロリドと反応させる方法（特開平７−１８８０６５）が知られている。しかし、このような脱メチル化方法には、トリクロロ酢酸クロリド自体が有害であるという事実や、合成の収率が低いこと、さらには、反応中に一部ラセミ化が起こることなどの欠点がある。つまり、脱メチル化のルートを通る限り、得られるデュロキセチンの収率が低いという不利益があり、かつ、ラセミ化による光学純度低下という、品質上の問題を避けることができない。
【０００４】
一方、ＤＡＴＰの脱メチル体であるＭＭＡＡをデュロキセチン製造の中間体として用いれば、脱メチル化反応は不要になるので、この反応に伴うラセミ化や収率低下という問題を避けることができ、さらに、既知の方法（ＥＰ２７３６５８など）により、ＭＭＡＡとナフタレン化合物とを縮合させれば、下記のようにして、容易にデュロキセチンを合成することができるはずである。
【化８】

【０００５】
光学分割を伴う製造方法であれば、光学分割によって回収される不要な（Ｒ）−ＭＭＡＡを常法によりラセミ化し、光学活性体の製造に再利用することができるので、原料のムダがない。しかし、これまでに、光学分割により光学活性なＭＭＡＡを製造する方法は知られていなかった。この事実に着目した発明者らは、鋭意研究の結果、光学分割によるＭＭＡＡの製造に成功し、その工業的実施を可能にした。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、薬理学的に活性な化合物の合成における中間体として重要な地位を占める、光学活性なＭＭＡＡを製造するにあたり、発明者らが得た知見を活用し、分割剤として、安価であって、どちらの対掌体も工業的規模で容易に入手することができる化合物を使用し、所望に応じて、ＭＭＡＡの（Ｓ）−体および（Ｒ）−体のどちらでも、高い光学純度をもって得ることができる、工業的実施に適した光学活性ＭＭＡＡの製造方法を提供することにある。
【０００７】
これらの光学活性体を製造する過程で中間体として生成するジアステレオマー塩は、新規な化合物であって、これを提供することもまた、本発明の目的に含まれる。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明の光学活性なＭＭＡＡを製造する方法は、下式の（ＲＳ）−ＭＭＡＡを、
【化９】

光学活性マンデル酸または光学活性α-メトキシフェニル酢酸を分割剤として用い、反応媒体として、水、または水とエタノール、プロパノールおよびブタノールから選んだ１種または２種以上のアルコールとの混合物を使用し、ジアステレオマー法により光学分割することを特徴とする。
【０００９】
【発明の実施の形態】
ＭＭＡＡの類縁物質であるラセミＤＡＴＰが光学活性マンデル酸によって光学分割できることは、すでに知られている（Chirality in Industry II, (1997), p99）。しかしながら、発明者らがこの既知の方法をラセミＭＭＡＡに転用することを企てて実験したところ、既知の条件では光学分割ができないどころか、結晶（ジアステレオマー塩）の沈殿すら認められないことが確認された。
【００１０】
発明者らは、こうした差が出る原因を検討し、二級アミンであるＭＭＡＡと、三級アミンであるＤＡＴＰとの間の水素結合能の差にもとづくものと判断し、三級アミンに対してプロトンが１個多い二級アミンの水素結合能を高めることを意図して、分割溶媒として、プロティックな溶媒である水を加えた。この試みは成功し、ＭＭＡＡは、マンデル酸とみごとに塩を形成して沈殿することが見出され、この結晶を分離することにより、光学活性なＭＭＡＡを、高収率かつ高純度で得られることが明らかになった。さらに、光学分割剤として、マンデル酸誘導体や酒石酸誘導体を使用しても、同様な光学分割ができることを見出して、本発明を完成するに至ったわけである。
【００１１】
本発明の製造方法は、ジアステレオマー法として実施する。すなわち、前掲のラセミＭＭＡＡに対し、反応媒体中で、光学分割剤を作用させてジアステレオマー塩を形成させ、一方のジアステレオマー塩を分離した後、この塩を分解して、所望の光学活性なＭＭＡＡを得る。
【００１６】
ジアステレオマー塩の形成は、もちろん適宜の反応媒体中で行なう。ジアステレオマー塩を形成する反応の媒体としては、ジアステレオマー塩のうち難溶性塩が晶出しやすく、その一方で易溶性塩およびジアステレオマー塩を形成していないＭＭＡＡは、よく溶解するものが好ましく、そのような見地から媒体を選択する。
【００１７】
適切な反応媒体としては、まず水が挙げられ、つぎに、水とメタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノールおよびブタノールから選んだ１種または２種以上のアルコールとの混合物が挙げられる。
【００１９】
光学分割剤の使用量は、（ＲＳ）−ＭＭＡＡ １モルに対し、分割剤が０．３〜１．１モル、好ましくは０．４〜１．０モルの比率とする。光学分割剤や反応媒体の種類によって、最適なモル比は異なる。
【００２０】
ジアステレオマー塩を形成する反応の進め方には、とりたてて制約はない。具体例を挙げれば、反応媒体に原料のラセミ体を入れ、常圧で媒体の沸点以下の温度に加熱して溶解し、そこへ分割剤を添加するのが普通である。添加は一度に行なってもよいし、徐々に行なってもよい。原料のラセミ体を反応媒体に完全に溶解させる必要はなく、一部だけが溶解し、残りが懸濁している状態で分割剤を加えても、ジアステレオマー塩を生成させることができる。分割剤は、媒体に溶かした形で添加してもよい。
【００２１】
ジアステレオマー塩法による光学分割の成績は、要するに、難溶性塩の溶解度と易溶性塩の溶解度との差ができるだけ大きくなるような条件を実現できるか否か、によって決定される。本発明の光学分割においては、反応媒体の極性の程度とその使用量、および分割剤の種類とその使用量に関して、好適な組み合わせがある。後記する実施例のデータを参考に、必要ならば若干の実験を追加することによって、最適な条件を見つけることができるであろう。
【００２２】
つぎに、ジアステレオマー塩を形成させた反応混合物を濾過または遠心分離して、難溶性のジアステレオマー塩を得る。この塩を分解し、そこから（Ｒ）−または（Ｓ）−ＭＭＡＡを取得する解塩の方法は、この塩が有機アミンとカルボン酸との塩であることから、強い塩基または強い酸を作用させればよい。実際の操作は、有機溶媒と水との混合液中で、ジアステレオマー塩に水酸化ナトリウムのような、無機の強塩基などを作用させればよく、光学活性なＭＭＡＡは、有機溶媒中の溶液として得ることができる。使用する有機溶媒は、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、メチル−tert−ブチルエーテルのような、水とあまり溶け合わないものが適当である。
【００２３】
光学活性なＭＭＡＡは、芳香族炭化水素類に対する溶解度がラセミ体の溶解度に比べてあまり高くないので、この性質を利用して精製を行なうことができる。ジアステレオマー塩の解塩の媒体としてトルエンのような芳香族炭化水素を用いると、抽出操作後ある程度濃縮したところで結晶が析出するため、析出した結晶をそのまま再結晶させることにより、精製することができる。粗製品の光学純度が９０％程度であっても、再結晶により、精製品の光学純度を９９％以上に高めることができる。
【００２４】
【実施例】
以下の実施例におけるＭＭＡＡの光学純度の測定は、ＨＰＬＣにより、下記の条件で行なった。
カラム：「SHISEIDO Chiral CD-Ph」5μm 4.6ｍ I.Ｄ.×250mm
移動層：０．２Ｍ 過塩素酸ナトリウム水溶液／アセトニトリル（７０／３０）
流量：１．０mL／min.
カラム温度：３５℃
検出器：日本分光「ＵＶ−９７０」波長２３５nm Ｒｔは、
（Ｒ）−ＭＭＡＡ：１１分、（Ｓ）−ＭＭＡＡ：１３分。
【００２５】
［実施例１］
（Ｓ）−ＭＭＡＡ・（Ｓ）−マンデル酸１水和物の製造
（光学活性マンデル酸によるＭＭＡＡの光学分割）
（ＲＳ）―ＭＭＡＡの１００ｇ（０．５８４mol）を２−ブタノール１９０ｇに入れ、そこへ（Ｓ）−マンデル酸８９ｇ（０．５８４mol）を加えて（モル比１：１）、さらに水２１ｇ（１．１７mol）を加えた後、加熱して溶解した。溶液を３５℃まで徐冷し、別に用意した（Ｓ）−ＭＭＡＡ・（Ｓ）−マンデル酸塩・１水和物を種晶として少量加え、２０℃に冷却した。析出した結晶を濾過分離した後、乾燥して８３．２ｇの（Ｓ）−MMAA・（Ｓ）−マンデル酸１水和物の塩を得た。原料として用いた（ＲＳ）−ＭＭＡＡ中の（Ｓ）−ＭＭＡＡを基準とする収率は８３．４％であり、この塩のＭＭＡＡの光学純度は、７５．２％deであった。
【００２６】
この塩を、水と２−ブタノールの混合溶媒から再結晶したところ、光学純度９５．３％ｄｅの（Ｓ）−ＭＭＡＡ・（Ｓ）−マンデル酸１水和物６６．１ｇを得た。原料として用いた（ＲＳ）−ＭＭＡＡ中の（Ｓ）−ＭＭＡＡを基準とする収率は，６６．４％であった。
【００２７】
融点：６９．９−７１．０℃
旋光度：[α]_D ²⁰＋２６．４° （ｃ １．０，ＥｔＯＨ）
水分：５．２７％（カールフィッシャ−滴定）
ＩＲ ＫＢｒ（cm^-1）：３４７０，３２０８，１６１８，１５８６，
１４９１，１０５１，７０１
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ７．３７−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），．９６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），２．８６−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．９９（ｍ，２Ｈ）．
【００２８】
［実施例２］
（Ｓ）−ＭＭＡＡの製造
実施例１で製造したジアステレオマー塩（Ｓ）−MMAA・（Ｓ）−マンデル酸塩・１水和物に水を加え、水酸化ナトリウムの３０％水溶液を添加した後、２−ブタノールを加えて振とうした。分離した有機層を減圧濃縮し、得られた濃縮液にトルエンを加えて加熱した後、４５℃まで徐冷し、別に用意した（Ｓ）−ＭＭＡＡを種晶として少量加え、室温まで冷却した。析出した結晶を濾過分離した後、乾燥して４３．８ｇの（Ｓ）−ＭＭＡＡを得た。粗製塩に対する収率は６６％であり、光学純度は９９．９％eeであった。
【００２９】
融点：７０．５−７３．０℃
旋光度：[α]_D ²⁰−１６．５°（ｃ １．０，ＥｔＯＨ）
IＲ ＫＢｒ（cm^-1）：３３８４，３２８４，１４８９，１３０３，
１１７８，１１１０，１０８５，７０９．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：（ｄ₆−ＤＭＳＯ，４００ＭＨz）：δ ７．２０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，５．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，９．２，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，２Ｈ）．
【００３０】
［実施例３］
光学活性α−メトキシフェニル酢酸によるＭＭＡＡの光学分割
（ＲＳ）−ＭＭＡＡの１．００ｇ（５．８４mmol）を２−プロパノール５ｇに入れ、そこへ（Ｒ）−α−メトキシフェニル酢酸０．９６ｇ（５．８４ｍmol）を加えて（モル比１：１）、さらに水０．１ｇを加えた後、加熱して溶解した。溶液を２５℃まで徐冷し、別に用意した（Ｓ）−ＭＭＡＡ・（Ｒ）−α−メトキシフェニル酢酸塩を種晶として少量加え、２０℃に冷却した。析出した結晶を濾過分離した後、乾燥して０．５１ｇの、粗製（Ｓ）−ＭＭＡＡ・（Ｒ）−α−メトキシフェニル酢酸塩を得た。原料として用いた（ＲＳ）−ＭＭＡＡ中の（Ｓ）−ＭＭＡＡを基準とする収率は５２％であり、この塩のＭＭＡＡの光学純度は、７３．３％deであった。この塩を、さらに２−プロパノールから再結晶し、精製（Ｓ）−MMAA・（Ｒ）−α−メトキシフェニル酢酸塩を得た。精製塩中のＭＭＡＡの光学純度は、１００％deであった。
【００３１】
融点：１０６．０−１０６．８℃
旋光度：[α]_D ²⁰−６１．３°（ｃ １．０，ＥｔＯＨ）
ＩＲ ＫＢｒ（cm^-1）：３３１６，３０６２，２８７６，１６２０，１５６７，１３９５，１１９６，１０９３，１０７３，７００
【００３２】
［参考例１］
光学活性Ｏ，Ｏ’−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸によるＭＭＡＡの光学分割
（ＲＳ）−ＭＭＡＡの１．００ｇ（５.８４mmol）をエタノール５ｇに入れ、そこへ（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−Ｏ，Ｏ’−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸２．２６ｇ（５.８４mol）を加えて（モル比１：１）、加熱して溶解した。溶液を３９℃まで徐冷し、別に用意した（Ｓ）−ＭＭＡＡ・（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−Ｏ，Ｏ’−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸を種晶として少量加え、２０℃に冷却した。析出した結晶を濾過分離した後、乾燥して１．５３ｇの（Ｓ）−ＭＭＡＡ・（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−Ｏ，Ｏ’−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸を得た。原料として用いた（ＲＳ）−ＭＭＡＡ中の（Ｓ）−ＭＭＡＡを基準とする収率は９４％であり、この塩のＭＭＡＡの光学純度は，５２．９％deであった。
【００３３】
［参考例２］
光学活性−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸によるＭＭＡＡの光学分割
（ＲＳ）―ＭＭＡＡの１．００ｇ（５.８４mmol）をエタノール５ｇに入れ、そこへ（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸２．０９ｇ（５.８４mol）を加えて（モル比１：１）、加熱して溶解した。溶液を３９℃まで徐冷し、別に用意した（Ｓ）−ＭＭＡＡ・（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸を種晶として少量加え、２０℃に冷却した。析出した結晶を濾過分離した後、乾燥して、２．２９ｇの（Ｒ）−ＭＭＡＡ・（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸を得た。原料として用いた（ＲＳ）−ＭＭＡＡ中の（Ｒ）−ＭＭＡＡを基準とする収率は１４８％であり、この塩のＭＭＡＡの光学純度は，１３．１％deであった。
【００３４】
［比較例１］
反応溶媒が水を含まない場合の、（Ｓ）−ＭＭＡＡ・（Ｓ）−マンデル酸の製造（ＲＳ）−ＭＭＡＡの１００ｇ（０．５８４mol）を２−ブタノール１９０ｇに入れ、そこへ（Ｓ）−マンデル酸８９ｇ（０．５８４mol）を加えて（モル比１：１）加熱して溶解した。常温まで冷却したが、結晶は析出しなかった。
【００３５】
【発明の効果】
本発明の製造方法によれば、光学活性なＭＭＡＡのうち、所望に応じて、（Ｒ）−体および（Ｓ）−体のどちらでも製造することができる。本発明の製造方法は、入手が容易で、価格も高くない光学分割剤を使用して、高収率で高純度の光学活性ＭＭＡＡを得ることができるので、工業的に有利に実施できる。このようにして本発明は、種々の化合物の合成における中間体として有用な光学活性ＭＭＡＡの高純度品を、低コストかつ工業的規模で提供することに成功した。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing optically active 3- (methylamino) -1- (2-thienyl) propan-1-ol (hereinafter abbreviated as “MMAA”). The present invention also relates to a novel diastereomeric salt compound obtained as an intermediate in the process of producing optically active MMAA. The optically active MMAA obtained by the present invention is an important intermediate in the synthesis of pharmacologically active compounds, and in particular, a new drug “duloxetine” (EP273658) which is expected as an antidepressant and a therapeutic agent for urinary incontinence. ) Useful as an intermediate in production.
[0002]
[Prior art]
As a technique for producing duloxetine, the following synthesis method is known. That is, an optically active 3- (dimethylamino) -1- (2-thienyl) propan-1-ol (hereinafter abbreviated as “DATP”), which is a similar compound of MMAA, is condensed with a naphthalene compound to form naphthyl. It is a route to deloxetine after demethylation (Chirality in Industry II, (1997), p99).
[Chemical 7]

[0003]
As a method for performing the above-mentioned demethylation, a method in which a naphthyl derivative is reacted with trichloroacetic acid chloride (JP-A-4-226948 and Tetrahedron Lett., 31 (49), 7101 (1990)), phenoxycarboxylic acid chloride and A reaction method (Japanese Patent Laid-Open No. 7-188065) is known. However, such a demethylation method has drawbacks such as the fact that trichloroacetic acid chloride itself is harmful, a low synthesis yield, and a partial racemization during the reaction. . That is, as long as it passes through the route of demethylation, there is a disadvantage that the yield of duloxetine obtained is low, and the quality problem of optical purity reduction due to racemization cannot be avoided.
[0004]
On the other hand, if MMAA, which is a demethylated form of DATP, is used as an intermediate for the production of duloxetine, the demethylation reaction is unnecessary, so the problems of racemization and yield reduction associated with this reaction can be avoided. If MMAA and a naphthalene compound are condensed by a known method (such as EP273658), duloxetine should be easily synthesized as follows.
[Chemical 8]

[0005]
If the production method involves optical resolution, unnecessary (R) -MMAA recovered by optical resolution can be racemized by a conventional method and reused in the production of an optically active substance. However, until now, no method for producing optically active MMAA by optical resolution has been known. The inventors who paid attention to this fact succeeded in manufacturing MMAA by optical resolution as a result of earnest research, and made it possible to implement it industrially.
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
The object of the present invention is to utilize the knowledge obtained by the inventors in producing optically active MMAA, which occupies an important position as an intermediate in the synthesis of pharmacologically active compounds. Both enantiomers are compounds that are readily available on an industrial scale and, if desired, both the (S)-and (R) -forms of MMAA have high optical properties. An object of the present invention is to provide a method for producing an optically active MMAA suitable for industrial practice, which can be obtained with purity.
[0007]
The diastereomeric salt generated as an intermediate in the process of producing these optically active substances is a novel compound, and providing it is also included in the object of the present invention.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
The method for producing the optically active MMAA of the present invention comprises (RS) -MMAA of the following formula:
[Chemical 9]

Optically active mandelic acid or optically active α-methoxyphenylacetic acid is used as a resolving agent , and water or a mixture of water and one or more alcohols selected from ethanol, propanol and butanol is used as a reaction medium, It is characterized by optical resolution by a diastereomer method.
[0009]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
It is already known that racemic DATP, which is a related substance of MMAA, can be optically resolved by optically active mandelic acid (Chirality in Industry II, (1997), p99). However, when the inventors conducted an experiment to divert this known method to racemic MMAA, it was found that precipitation of crystals (diastereomeric salts) was not recognized, in addition to optical resolution under known conditions. confirmed.
[0010]
The inventors examined the cause of this difference and determined that it was based on the difference in hydrogen bonding ability between MMAA, which is a secondary amine, and DATP, which is a tertiary amine. In order to increase the hydrogen bonding ability of a secondary amine having one proton, water as a protic solvent was added as a resolving solvent. This attempt was successful, and it was found that MMAA forms a salt with mandelic acid and precipitates, and by separating the crystals, optically active MMAA can be obtained in high yield and high purity. It became clear. Furthermore, the inventors have found that the same optical resolution can be achieved even when a mandelic acid derivative or a tartaric acid derivative is used as the optical resolution agent, and thus the present invention has been completed.
[0011]
The production method of the present invention is carried out as a diastereomer method. That is, the above-mentioned racemic MMAA is reacted with an optical resolving agent in a reaction medium to form a diastereomeric salt. After separating one diastereomeric salt, this salt is decomposed to obtain a desired optical compound. Active MMAA is obtained.
[0016]
The formation of diastereomeric salts is of course carried out in a suitable reaction medium. As a reaction medium for forming a diastereomeric salt, a hardly soluble salt of the diastereomeric salt is easily crystallized, while MMAA which does not form a readily soluble salt or a diastereomeric salt dissolves well. Preferably, the medium is selected from such a viewpoint.
[0017]
Suitable reaction medium, first with water and the like, then, water and methanol, ethanol, 1-propanol, a mixture of one or more alcohols selected from isopropanol and butanol.
[0019]
The amount of the optical resolving agent used is such that the resolving agent is 0.3 to 1.1 mol, preferably 0.4 to 1.0 mol, per 1 mol of (RS) -MMAA. The optimal molar ratio varies depending on the type of the optical resolution agent and the reaction medium.
[0020]
There are no particular restrictions on the way the diastereomeric salt is formed. As a specific example, it is common to place a racemic raw material in a reaction medium, dissolve it by heating to a temperature below the boiling point of the medium at normal pressure, and add a resolving agent thereto. Addition may be performed at once or gradually. It is not necessary to completely dissolve the racemic raw material in the reaction medium, and a diastereomeric salt can be formed even if a resolving agent is added in a state where only a part is dissolved and the rest is suspended. The resolving agent may be added in a form dissolved in the medium.
[0021]
The result of the optical resolution by the diastereomeric salt method is basically determined by whether or not a condition in which the difference between the solubility of the hardly soluble salt and the solubility of the easily soluble salt can be realized as much as possible can be realized. In the optical resolution of the present invention, there are suitable combinations regarding the degree of polarity of the reaction medium and the amount of use thereof, and the type of the splitting agent and the amount thereof used. The optimum conditions can be found by adding some experiments if necessary with reference to the data of Examples described later.
[0022]
Next, the reaction mixture in which the diastereomeric salt is formed is filtered or centrifuged to obtain a hardly soluble diastereomeric salt. The salt decomposing method for decomposing this salt and obtaining (R)-or (S) -MMAA therefrom is a salt of an organic amine and a carboxylic acid. You can do it. The actual operation may be performed by allowing an inorganic strong base such as sodium hydroxide to act on the diastereomeric salt in a mixture of an organic solvent and water. It can be obtained as a solution. As the organic solvent to be used, those which do not dissolve in water such as toluene, ethyl acetate, diethyl ether and methyl-tert-butyl ether are suitable.
[0023]
Optically active MMAA can be purified by utilizing this property because the solubility in aromatic hydrocarbons is not so high compared to the solubility of racemic compounds. When an aromatic hydrocarbon such as toluene is used as a medium for desolvation of the diastereomeric salt, crystals are precipitated after concentration to some extent after the extraction operation. Therefore, the crystals can be purified by recrystallization as they are. it can. Even if the optical purity of the crude product is about 90%, the optical purity of the purified product can be increased to 99% or more by recrystallization.
[0024]
【Example】
The optical purity of MMAA in the following examples was measured by HPLC under the following conditions.
Column: “SHISEIDO Chiral CD-Ph” 5 μm 4.6 m ID x 250 mm
Moving layer: 0.2M aqueous solution of sodium perchlorate / acetonitrile (70/30)
Flow rate: 1.0 mL / min.
Column temperature: 35 ° C
Detector: JASCO "UV-970" wavelength 235nm Rt
(R) -MMAA: 11 minutes, (S) -MMAA: 13 minutes.
[0025]
[Example 1]
Production of (S) -MMAA · (S) -mandelic acid monohydrate (optical resolution of MMAA with optically active mandelic acid)
100 g (0.584 mol) of (RS) -MMAA was put in 190 g of 2-butanol, 89 g (0.584 mol) of (S) -mandelic acid was added thereto (molar ratio 1: 1), and further 21 g of water (1 .17 mol) was added and dissolved by heating. The solution was gradually cooled to 35 ° C., and a small amount of (S) -MMAA · (S) -mandelate · monohydrate prepared separately was added as a seed crystal and cooled to 20 ° C. The precipitated crystals were separated by filtration and dried to obtain 83.2 g of a salt of (S) -MMAA · (S) -mandelic acid monohydrate. The yield based on (S) -MMAA in (RS) -MMAA used as a raw material was 83.4%, and the optical purity of MMAA of this salt was 75.2% de.
[0026]
When this salt was recrystallized from a mixed solvent of water and 2-butanol, 66.1 g of (S) -MMAA · (S) -mandelic acid monohydrate having an optical purity of 95.3% de was obtained. The yield based on (S) -MMAA in (RS) -MMAA used as a raw material was 66.4%.
[0027]
Melting point: 69.9-71.0 ° C
Optical rotation: [α] _D ²⁰ + 26.4 ° (c 1.0, EtOH)
Moisture: 5.27% (Karl Fischer-titration)
IR KBr (cm ⁻¹ ): 3470, 3208, 1618, 1586,
1491, 1051, 701
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 7.37-7.40 (m, 3H), 7.22-7.25 (m, 2H), 7.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H) ),. 96 (dd, J = 3.2, 5.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H) 4.60 (s, 1H), 2.86-2.91 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.92-1.99 (m, 2H).
[0028]
[Example 2]
Production of (S) -MMAA Water was added to the diastereomeric salt (S) -MMAA · (S) -mandelate salt monohydrate produced in Example 1, and a 30% aqueous solution of sodium hydroxide was added. Then, 2-butanol was added and shaken. The separated organic layer was concentrated under reduced pressure, toluene was added to the obtained concentrated liquid and heated, and then slowly cooled to 45 ° C., and a small amount of (S) -MMAA prepared separately was added as a seed crystal and cooled to room temperature. The precipitated crystals were separated by filtration and dried to obtain 43.8 g of (S) -MMAA. The yield based on the crude salt was 66%, and the optical purity was 99.9% ee.
[0029]
Melting point: 70.5-73.0 ° C
Optical rotation: [α] _D ²⁰ -16.5 ° (c 1.0, EtOH)
IR KBr (cm ⁻¹ ): 3384, 3284, 1489, 1303
1178, 1110, 1085, 709.
¹ H-NMR (400 MHz): (d ₆ -DMSO, 400 MHz): δ 7.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 3.2, 5.2 Hz, 1H ), 6.92 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 3.2, 8.0 Hz, 1H), 2.94 (ddd, J = 3.6, 5.). 6, 8.0 Hz, 1 H), 2.84 (ddd, J = 3.2, 9.2, 12.0 Hz, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 1.85-2.00 (m , 2H).
[0030]
[Example 3]
Optical resolution of MMAA with optically active α-methoxyphenylacetic acid (RS) -1.00 g (5.84 mmol) of MMAA was placed in 5 g of 2-propanol, and 0.96 g of (R) -α-methoxyphenylacetic acid (5 .84 mmol) (molar ratio 1: 1), 0.1 g of water was further added, and the mixture was dissolved by heating. The solution was gradually cooled to 25 ° C., and a small amount of (S) -MMAA · (R) -α-methoxyphenyl acetate prepared separately was added as a seed crystal and cooled to 20 ° C. The precipitated crystals were separated by filtration and dried to obtain 0.51 g of crude (S) -MMAA. (R) -α-methoxyphenyl acetate. The yield based on (S) -MMAA in (RS) -MMAA used as a raw material was 52%, and the optical purity of MMAA of this salt was 73.3% de. This salt was further recrystallized from 2-propanol to obtain purified (S) -MMAA · (R) -α-methoxyphenyl acetate. The optical purity of MMAA in the purified salt was 100% de.
[0031]
Melting point: 106.0-106.8 ° C
Optical rotation: [α] _D ²⁰ -61.3 ° (c 1.0, EtOH)
IR KBr (cm ⁻¹ ): 3316, 3062, 2876, 1620, 1567, 1395, 1196, 1093, 1073, 700
[0032]
[ Reference Example 1 ]
Optical resolution of MMAA with optically active O, O′-di- (p-toluoyl) tartaric acid 1.00 g (5.84 mmol) of (RS) -MMAA was placed in 5 g of ethanol, and (2R, 3R)-(− ) -O, O′-di- (p-toluoyl) tartaric acid 2.26 g (5.84 mol) was added (molar ratio 1: 1) and dissolved by heating. The solution was gradually cooled to 39 ° C, and a small amount of (S) -MMAA · (2R, 3R)-(−)-O, O′-di- (p-toluoyl) tartaric acid prepared separately was added as a seed crystal, and 20 ° C. Cooled to. The precipitated crystals were separated by filtration and dried to obtain 1.53 g of (S) -MMAA. (2R, 3R)-(−) — O, O′-di- (p-toluoyl) tartaric acid. The yield based on (S) -MMAA in (RS) -MMAA used as a raw material was 94%, and the optical purity of MMAA of this salt was 52.9% de.
[0033]
[ Reference Example 2 ]
Optical resolution of MMAA with optically active —O, O′-dibenzoyltartaric acid (RS) —1.00 g (5.84 mmol) of MMAA is placed in 5 g of ethanol, and (2R, 3R)-(−) — O, O 2.09 g (5.84 mol) of '-dibenzoyltartaric acid was added (molar ratio 1: 1) and dissolved by heating. The solution was slowly cooled to 39 ° C., and a small amount of separately prepared (S) -MMAA · (2R, 3R)-(−) — O, O′-dibenzoyltartaric acid was added as a seed crystal and cooled to 20 ° C. The precipitated crystals were separated by filtration and dried to obtain 2.29 g of (R) -MMAA. (2R, 3R)-(−) — O, O′-dibenzoyltartaric acid. The yield based on (R) -MMAA in (RS) -MMAA used as a raw material was 148%, and the optical purity of MMAA of this salt was 13.1% de.
[0034]
[Comparative Example 1]
Production of (S) -MMAA · (S) -Mandelic Acid (RS) -MMAA 100 g (0.584 mol) in 190 g of 2-butanol when the reaction solvent does not contain water, into (S)- 89 g (0.584 mol) of mandelic acid was added (molar ratio 1: 1) and dissolved by heating. Although cooled to room temperature, crystals did not precipitate.
[0035]
【The invention's effect】
According to the production method of the present invention, either (R) -isomer or (S) -isomer can be produced as desired among optically active MMAAs. The production method of the present invention can be carried out industrially advantageously because an optically active MMAA having a high yield and high purity can be obtained using an optical resolution agent that is easily available and inexpensive. In this way, the present invention has succeeded in providing a high-purity product of optically active MMAA useful as an intermediate in the synthesis of various compounds at a low cost and on an industrial scale.

Claims (4)

A method for producing optically active 3- (methylamino) -1- (2-thienyl) propan-1-ol (hereinafter abbreviated as “MMAA”), wherein (RS) -MMAA of the following formula is:

Optically active mandelic acid represented by the following formula

(In the formula, * indicates the position of the asymmetric carbon atom.)
Is used as a resolving agent, and water or a mixture of water and one or more alcohols selected from ethanol, propanol and butanol is used as a reaction medium, and optical resolution is performed by a diastereomer method. Manufacturing method. A method for producing optically active 3- (methylamino) -1- (2-thienyl) propan-1-ol (hereinafter abbreviated as “MMAA”), wherein (RS) -MMAA of the following formula is:

Optically active α-methoxyphenylacetic acid represented by the following formula

(In the formula, * indicates the position of the asymmetric carbon atom.)
Is used as a resolving agent, and water or a mixture of water and one or more alcohols selected from ethanol, propanol and butanol is used as a reaction medium, and optical resolution is performed by a diastereomer method. Manufacturing method. A salt of (S) -MMAA · (S) -mandelic acid · monohydrate of the following formula:

A crystal of a salt of (S) -MMAA · (R) -α-methoxyphenylacetic acid of the following formula.