JP4476023B2 - ビリルビンを含む液体を体外照射するためのデバイスおよびその方法 - Google Patents

Description

本発明は、ビリルビンを含む液体の体外照射のためのデバイスに関し、ここでビリルビンがその水溶性の光異性体へと変換される。本発明はさらに、ヒトにおけるビリルビンレベルの減少のためのプロセスをカバーする。

ビリルビンは、ヘモグロビンの異化により誘導され、そしてヒトにおいて、約３００ｍｇ／日の速度で形成される。それは、実質的に水不溶性であり、従って、腎臓を介して排出され得ない。ビリルビンは、アルブミンに結合し（「非抱合」ビリルビンまたは「間接」ビリルビンと呼ばれる）、そして血液中でこの形態で輸送される。ビリルビンは、肝臓において、グルクロン酸との反応を介して水溶性生成物（「抱合」ビリルビンまたは「直接」ビリルビンと呼ばれる）へと変換される。抱合ビリルビンが、胆汁とともに小腸に分泌され、ここで、それは、細菌によって、ウロビリノーゲンと呼ばれる一連の生成物へとさらに分解される。ウロビリノーゲンは、便の中に排泄され、そして小腸からの部分的な再吸収後に、腎臓を介して排泄される。

ビリルビンレベルの増加は、過剰な赤血球分解、肝機能不全、または胆汁の減少した肝分泌から生じる。ビリルビンレベルがグルクロン酸抱合および引き続く胆汁への分泌を超える場合、その結果は、高ビリルビン血症であり、ここで、非抱合ビリルビン（すなわちアルブミンに結合したビリルビン）が、血漿中で増加する。細胞のリン脂質膜中の十分に高い濃度のビリルビン濃度が、血液−脳関門を通って通過し得る（核黄疸）。神経毒性効果の増加した危険性は、２０ｍｇ／ｄｌ以上の血清−ビリルビン濃度で存在する。成人および子供における正常な範囲の血液−ビリルビン濃度は、１ｍｇ／ｄｌ未満である。Ｉ型クリグラーナジャー症候群を有する患者において、この範囲は、２０〜５０ｍｇ／ｄｌの間である。

光化学処置（光線療法）は、ビリルビンを、極性でより親水性の誘導体へと変換し得る。ビリルビンは、通常、Ｚ，Ｚ−ビリルビン（４Ｚ、１５Ｚ−ビリルビン）として存在する。２つの光化学的機構は、光線療法においてビリルビンの変換に重要である：
１）４Ｅ，１５Ｚ−ビリルビンおよび４Ｚ，１５Ｅビリルビンへのコンフィグレーション変化；
２）４Ｅ，１５Ｚ−シクロビリルビンおよび４Ｚ，１５Ｅ−シクロビリルビンへの構造変化。

シクロビリルビンは安定であり、一方で、他の形態のビリルビンへの改変は、Ｚ，Ｚ−ビリルビンへと再変換され得る不安定な生成物を産生する。さらなる反応（例えば、ビリベルディンへの光酸化およびアルブミン結合ビリルビンにおける光付加）もまた、低頻度で生じる（Ｓ．Ｙａｓｕｄａら、Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｉｎｔ．４３：２７０−２７５、２００１を参照のこと）。

Ｚ，Ｚ−ビリルビンに対するＥ，Ｚ−ビリルビンの比率は、それが、約３μＷ／（ｃｍ²ｎｍ）で約０．３の割合でプラトー（光平衡）に達するまで、光の強度の増加と共に増加する。シクロビリルビンへの変換は、光平衡（平衡点）に達することなく増加する光強度の増加に比例して直線的に増加する（Ｓ．Ｙａｓｕｄａら、Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｉｎｔ．４３：２７０−２７５、２００１、図３および図４を参照のこと）。光異性化は、４５０〜５３０ｎｍのスペクトルを有する光による照射の間に起こる。

Ｚ，Ｚ−ビリルビンは、実質的に、水不溶性である。なぜなら、それは、分子内水素結合を形成するからである。対照的に、Ｚ，Ｚ−ビリルビンに特徴的な分子内水素結合が最低でも１つの部位で破壊されているので、その異性体は水溶性である。従って、シクロビリルビンは、非常に極性であり、かつＺ，Ｚ−ビリルビンより水溶性である。光異性体が水を用いてクロロホルムから抽出され得、これにより、増加したｐＨを用いてそのような抽出が改善され得る（Ｐ．Ｍａｎｎｉｔｏら、Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｒｅｓ．１８：３７８−３８１、１９８４を参照のこと）。光異性体が、非抱合形態で胆汁／小腸を介して排泄され得る。光線療法の間に尿中に見出されるシクロビリルビンの濃度は、０．５〜２．５ｍｇ／ｄｌの範囲をとり；胆汁中の濃度は、２倍高い。尿中のネイティブのＺ，Ｚ−ビリルビンの濃度は、正常な濃度と比較して、実質的に増加しない（０．２ｍｇ／ｄｌ未満）。

新生児において、非常に高いヘマトクリット値を出生前に調整する間に多くのヘモグロビンが異化され、そして肝臓がまだ有効に機能しないので、比較的頻繁に、血液中で増加したビリルビンレベル（黄疸）が見出される。新生児における黄疸の処置のための確立された手順は、青色〜緑色の光での皮膚の照射である。この手順において、ビリルビンが、光異性化を介して水溶性形態に変換され、これは、小腸および腎臓を介して排泄され得る。新生児の年齢に依存して、光線療法が開始されるべき血清ビリルビン閾値は、１５〜２０ｍｇ／ｄｌの範囲をとる。

新生児段階を超えて、クリグラーナジャー症候群を有する患者における光線療法が、制定されている。そのような患者は、グルクロン酸との抱合を介して肝臓中でビリルビンを水溶性形態に変換する酵素であるＵＤＰ−グルクロニルトランスフェラーゼの先天性（ｃｏｇｅｎｉｔａｌ）欠損を有する。しかし、光線療法は、思春期の初期から、徐々に有効でなくなる。皮膚の厚さおよび色素形成の増加、ならびに有害に増加する身体の容積に対する表面積の比率は、成人患者における光線療法の使用を制限する（Ｊ．Ｒ．Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｚａｋｉｎ、ＴＤ Ｂｏｙｅｒ Ｓａｕｎｄｅｒｓ発行、２００２）を参照のこと）。
ＵＳ ６ ２７７ ３７７ Ｂ１ ＵＳ ６ ４６４ ７１５ Ｂ１ ＤＥ ４０ ２６ ０２２ Ａ１ ＵＳ ４ ４４４ １９０ ＵＳ ５ ７４４ ０４２

本発明の基礎を形成する目的は、ビリルビンを含む液体を体外照射してビリルビンをその光異性体に変換するための新規のデバイスを提供することである。本発明のさらなる目的は、対応する方法を特定することである。

この目的は、請求項１および請求項１１に記載されるデバイスおよび請求項２５における方法によって、本発明に従い解決される。好ましい実施形態は、従属項の主題である。

本発明は、以下を提供する：
項１．ビリルビンを含む患者（Ｐ）の体液を体外照射するためのデバイスであって、該デバイスは、該患者に接続され得る第一ライン（１０）および第二（１２）ライン、該第一ライン（１０）および第二ライン（１２）に接続されかつこれらの間に位置する体液の不透過性照射ユニット（１４）、ならびに該第一（１０）および／または第二（１２）ライン中に位置する少なくとも１つの調整可能な体液供給ユニット（１６）を備え、ここで、少なくとも１つの体液供給ユニット（１６）によって、該ライン（１０、１２）および該体液照射ユニット（１４）を介する体液の調整可能な流れが達成可能になり、ここで、該第一ライン（１０）が、該患者（Ｐ）から取り出された体液を連続的に循環し、そして該体液照射ユニット（１４）への経路を定めるように設計されており、そして該第二ライン（１２）が、該照射された体液を該患者（Ｐ）に連続的に循環させるように設計されており、そしてここで、該体液照射ユニット（１４）が、４３０ｎｍより長い波長、好ましくは４５０ｎｍ〜５３０ｎｍのスペクトルを有する電磁放射の放出のための放射線源を含む。

項２．ビリルビンの水溶性光異性体を除去するための光異性体除去ユニット（１８）が前記第二ライン（１２）中に位置する、上記項１に記載のデバイス。

項３．上記項１または２に記載のデバイスであって、該デバイスは、非ろ過側およびろ過側を有するフィルター（２０）をさらに有し、ここで、該非ろ過側が、少なくとも１つのフィルター材料により該ろ過側から隔てられており、これにより、
該非ろ過側への流体供給口（２２）が、第三（２４）の患者接続可能ラインに接続され、
該非ろ過側からの流体排出口（２６）が、第四（２７）の患者接続可能ラインに接続され、
該ろ過側からの流体排出口（２８）が、前記第一ライン（１０）に接続され、そして
該ろ過側への流体供給口（２９）が、前記第二ライン（１２）に接続される、デバイス。

項４．吸着器（３０）が、前記体液照射ユニット（１４）の前の、前記第一ライン（１０）中に位置する、上記項３に記載のデバイス。

項５．前記体液照射ユニット（１４）が、放射線源および部分的に透光性のフローレザバを備える、上記各項のいずれか一項に記載のデバイス。

項６．前記放射線源の照射強度が４μＷ／（ｃｍ²ｎｍ）より大きい、上記各項のいずれか一項に記載のデバイス。

項７．前記光異性体除去ユニット（１８）が吸着器、ヘモフィルター、および／または透析器として作られる、上記各項のいずれか一項に記載のデバイス。

項８．前記部分的に透光性のフローレザバがフローキュベットである、上記各項のいずれか一項に記載のデバイス。

項９．前記体液供給ユニット（１６）がポンプである、上記各項のいずれか一項に記載のデバイス。

項１０．前記体液が血液または血漿である、上記各項のいずれか一項に記載のデバイス。

項１１． ビリルビンを含む流体の体外照射のデバイスであって、該デバイスは、第一（１０）、第二（１２）、第三（２４）、および第四（２７）ライン、該第一（１０）および該第二（１２）のラインに接続され、かつこれらの間に位置する不透過性の照射ユニット（１４）、該第一（１０）および／または該第二（１２）ライン中に位置する少なくとも１つの調整可能な体液供給ユニット（１６）、ならびに該第三（２４）および／または第四（２７）ライン中に位置する少なくとも１つの調整可能な体液供給ユニット（１６）、透析器（２０）を備え、ここで、該透析器の透過側が該第一（１０）および該第二（１２）ラインに接続され、そして該透析器の透析側が、該第三の患者（Ｐ）接続可能ライン（２４）を介して該透析器の入口（２２）に接続され、かつ該第四の患者（Ｐ）接続可能ライン（２７）を介して該透析器の出口（２６）に接続され、ここで、該体液供給ユニット（１６）によって、該ライン（１０、１２、１３、２４）および該体液照射ユニット（１４）を通る流体の調整可能な流れが達成可能であり、そしてここで、該体液照射ユニット（１４）が、４３０ｎｍより長い波長、好ましくは４５０〜５３０ｎｍのスペクトルを有する電磁放射の放出のための放射線源を含む。

項１２．ビリルビンの水溶性光異性体を除去するための光異性体除去ユニット（１８）が前記第二ライン（１２）中に位置する、上記項１１に記載のデバイス。

項１３．吸着器（３０）が、前記体液照射ユニット（１４）の前の、前記第一ライン（１０）中に位置する、上記項１１または１２に記載のデバイス。

項１４．前記体液照射ユニット（１４）が、前記光異性体除去ユニット（１８）の前の、前記第四ライン（２７）中に位置する、上記項１１〜１３のいずれか一項に記載のデバイス。

項１５．前記体液照射ユニット（１４）が、放射線源および部分的に透光性のフローレザバを含む、上記項１１〜１４のいずれか一項に記載のデバイス。

項１６．前記照射強度が４μＷ／（ｃｍ² ｎｍ）より大きい、上記項１１〜１５のいずれか一項に記載のデバイス。

項１７．前記光異性体除去ユニット（１８）が、吸着器、ヘモフィルターおよび／または透析器として作られる、上記項１１〜１６のいずれか一項に記載のデバイス。

項１８．前記部分的に透光性のフローレザバが、フローキュベットである、上記項１１〜１７のいずれか一項に記載のデバイス。

項１９．前記体液供給ユニット（１６）がポンプである、上記項１１〜１８のいずれか一項に記載のデバイス。

項２０．前記透析側の体液が、血液または血漿であり、そして前記透過側の体液が、アルブミン溶液である、上記項１１〜１９のいずれか一項に記載のデバイス。

項２１．上記各項のいずれか一項に記載のビリルビンを含む流体を体外照射するためのデバイスのダクティングシステムであって、該ダクティングシステムは、前記患者（Ｐ）に接続され得る第一（１０）および第二（１２）ライン、ならびに該第一（１０）および第二（１２）ライン間に位置しかつ４３０ｎｍより長い波長、好ましくは４５０〜５３０ｎｍのスペクトルを有する電磁放射に対して少なくとも部分的に透光性である不透過性のフローレザバを備える。

項２２．前記部分的に透光性のフローレザバがフローキュベットである、上記項２１に記載のダクティングシステム。

項２３．生物人工肝臓系と組み合わせた上記各項のいずれか一項に記載のデバイスの適用。

項２４．肝不全を有する患者（Ｐ）の処置における、上記各項のいずれか一項に記載のデバイスの適用。

項２５．患者（Ｐ）におけるビリルビンレベルの減少のための方法であって、ここで、ビリルビンを含む体液が、該患者から連続的に取り出されそして体外照射に曝され、該体液に含まれるビリルビンが、ビリルビンより高い水溶性を有する光異性化生成物へと変換され、そして該作製された光異性化生成物を含む該照射された体液が、該患者（Ｐ）に戻される、方法。

項２６．少なくとも４３０ｎｍの波長、好ましくは４５０〜５３０ｎｍのスペクトルを有する電磁放射での照射が実施される、上記項２５に記載の方法。

項２７．前記照射強度が４μＷ／（ｃｍ²ｎｍ）より大きい、上記項２５または２６に記載の方法。

本発明に従い、このデバイスは、患者に接続され得る第一および第二ライン、これら第一および第二ラインの間に位置する体液照射ユニット、ならびにこれら第一および／または第二ライン中に位置する少なくとも１つの調整可能な体液供給ユニットを備える。第一ラインが患者から取り出された体液を連続的に循環させて体液照射ユニットへの経路を定めるように設計されかつ第二ラインがこの照射された体液を患者に連続的に循環させるように設計されたデバイスにおいて、体液の調整可能な流れがこの供給ユニットにより維持される。

１つの患者接続可能ラインが、患者に直接接続され得る。あるいは、必要に応じたラインが、患者と第一または第二ラインとの間の流体接触を維持するために提供され得る。

体液または他の流体特性の照射ユニットは、最小限の、部分的に透光性のフローレザバおよび好ましくはこのレザバに隣接する放射線源を有する。この放射線源は、好ましくは４３０ｎｍより長い波長、より好ましくは４５０〜５３０ｎｍのスペクトルを有する電磁放射を放出する。この照射強度は、４μＷ／（ｃｍ²ｎｍ）より大きくあるべきである。光線療法の照射強度は、頻繁に、バンド幅あたりの放射照度として特定される。この様式において、測定された放射照度は、センサのスペクトルのバンド幅により分割される。光線療法センサのバンド幅が、光反応が生じるスペクトルの範囲（すなわち、本発明において、４３０〜５３０ｎｍの間）に調整される。４μＷ／（ｃｍ²ｎｍ）未満の放射線量は、有効ではない。部分的に透光性のフローレザバは、例えば、フローキュベットであり得る。フローレザバに関する最低限の規格は、４００〜５３０ｎｍのスペクトルにおける良好な透光性、および流体が（その間に光化学反応が生じ得る）既知の持続時間を有するのに十分に大きな容量である。

体液または他の流体の照射ユニットは、調整可能な流体供給速度を有し、そしてデバイスを通る体液または他の流体の調整可能な流れを生成し得る。流速は、１００〜５００ｍｌ／分の範囲内である。肝臓補助療法において、好ましくは、この速度は、３００ｍｌ／分である。体液供給ユニットは、例えば、ポンプであり得る。

実際、ビリルビンは、前述のデバイスによってその水溶性光異性体へと変換されるが；しかし、これらの異性体は、このデバイスによって排出されない。このことにより、新生児の処置と同様に、患者が腎臓を介してこの光異性体を排泄する十分な腎機能を保有することが想定される。

さらなる実施形態において、本発明に記載されるデバイスは、ビリルビンの光異性体生成物を除去するための光異性体除去ユニットを特徴とし得る。従って、ビリルビンの光異性化生成物を有さない照射された体液が患者に戻され得る。このデバイスは、吸着器、透析器、および／またはヘモフィルターとして設計され得る。アルブミンに対するＺ，Ｅ−ビリルビンおよびシクロビリルビンの結合定数がアルブミンに対するビリルビンの結合定数より明らかに低いので、ビリルビン除去の効率は、吸着器の補助により急激に上昇する。

さらに好ましい実施形態において、このデバイスは、非ろ過側およびろ過側を有するフィルター、特にプラズマフィルターを特徴とする。非ろ過側は、少なくとも１つのフィルター材料（例えば、フィルターメンブラン）によりろ過側と隔てられている。この場合、非ろ過側への流体供給口が第三の患者接続可能ラインに接続され、非ろ過側からの流体排出口が第四の患者接続可能ラインに接続され、ろ過側からの流体排出口が第一ラインに接続され、そしてろ過側への流体供給口が第二ラインに接続される。この様式において、第一ラインが、第三のラインを介して患者に接続され得、そして第二ラインが第四のラインを介して患者に接続され得る。好ましくは、プラズマフィルターは、圧力勾配を有し、その結果、ろ過が、このフィルターの前方のセクションで生じ（流体は、非ろ過側からろ過側に移動する）、そして逆ろ過が、このフィルターの後方のセクションで生じる（流体がろ過側から非ろ過側に移動する）、すなわち、照射された流体が患者に再び戻される。

このフィルターは、血液の細胞成分を保持し得るが；しかし、アルブミン、アルブミン結合ビリルビン、およびさらなる低分子物質は通過する。これに起因して、アルブミン−ビリルビン複合体が第一ライン中で生じ、体液照射デバイス中で照射され、続いて得られた光異性体が、第二または第四のラインを介して患者に戻される。照射は、血漿を含むろ液を有する側、および濃縮された流体を有する側で生じ得る。血漿のみを含むろ液を有する側で照射することに対する以下の利点が存在する：光が、他の側のようにヘモグロビンによる吸収により減弱されない。プラズマフィルターの代替物として、血液を血漿および細胞成分に分離するための細胞セパレーターが設置され得る。この細胞セパレーターは、例えば、遠心分離機であり得る。

本発明に従うデバイスはまた、体液照射ユニットの前または後の吸着器を特徴とし得る。この吸着器は、例えば、アニオン交換体または非特異的吸着器であり得る。アニオン交換体はビリルビン、胆汁酸、および他のイオンを結合するが、非特異的吸着器（例えば、中性樹脂）は、他のアルブミン結合毒素を保持する。

本発明に従うさらなるデバイスは、患者に接続され得る第一および第二ライン、ならびに該第一および第二ラインの間に位置する不透過性フローレザバを備えるダクティングシステム(ducting system)である。このフローレザバは、４３０ｎｍより長い波長、好ましくは４５０〜５３０ｎｍのスペクトルの電磁放射のためのものである。それは、少なくとも部分的に透光性である。さらに、それは、その流体がこのフローレザバにおいて既知の持続時間（その間、ビリルビンの光化学変換が生じ得る）を有するのに十分に大きい。好ましくは、このダクティングシステムは、本発明に従うデバイスのための使い捨て可能な物として用いられ得る。

本発明に従うデバイスが、十分な腎機能をなお有する肝不全患者の処置において有効に用いられ得る。ビリルビンの光異性体は、これらが新生児の処置におけるように腎臓を介して排泄され得る。人工肝臓系との組み合わせ療法が有利である。次いで、酵素ＵＤＰ−グルクロニルトランスフェラーゼの機能が、体液照射ユニットによって十分に置換される。

さらに、個々の患者におけるビリルビンレベル減少のための方法が示され、ここで、ビリルビンを含む体液が患者から取り出されて体外照射に曝され、これにより体液に含まれるビリルビンが、ビリルビンの水溶性より高い水溶性を有する光異性化生成物へと変換され、そして作製された光異性化生成物を含む照射された体液が患者に戻される。

この方法は、本発明に従う上記の実施形態により実施され得る。

この方法は、全ての形態の肝不全における上昇したビリルビンレベルの処置のために意図される。本発明に従う方法は、実行するのに単純であり、費用対効果が高く、そして適用の安全性に関して危機的でない。この方法は、存在する全ての肝臓補助療法の方法（例えば、アルブミン透析またはビリルビン吸着器）と容易に組み合わせられ得る。光異性体がアルブミンに対してビリルビンより小さい結合定数を有するので、ビリルビン除去の効果の明白な増加が可能である。

本発明に従う第一の実施形態を図１に示す。それは、第一および第二の末端を有する第一ライン（１０）を示す。ライン１０の第一の末端が患者（Ｐ）に接続され得、そして第二の末端が体液照射ユニット（１４）に接続される。第二ライン（１２）もまた、第一および第二の末端を有する。第一の末端が体液照射ユニット（１４）に接続され、そして第二の末端が患者（Ｐ）に接続され得る。ライン１０および１２を通る流速（すなわち、単位時間当りにポンピングされた流体の容量）が、体液供給機構（１６）により制御される。体液（例えば、血液）が、ライン１０を通って患者（Ｐ）から連続的に取り出され得、そして体液照射ユニット（１４）において照射される。この照射された血液が、第二ライン（１２）を介して患者（Ｐ）に循環して戻される。このデバイスは、ビリルビンの除去の間、外来物質（例えば、吸着物質）が患者の血液／血漿に干渉しないという利点を有する。従って、この方法の生体適合性は非常に高く、そして例えば、補体活性化の危険性が有意に減少する。このデバイスが患者に直接接続され得るので、処置時間の減少および種々の手順（例えば、血液取り出し、照射など）の単純化を理解し、これは、患者の循環系からのビリルビンの非常に迅速な除去を可能にする。本発明のこの実施形態において、十分な患者の腎機能および恐らく肝臓の残余機能が、確かに、必要不可欠である。しかし、この実施形態は、患者の年齢に起因して従来の光線療法が制限されるクリグラーナジャー症候群を有する患者に対して理想的である。

図２は、第二ライン（１２）中の体液照射ユニット（１４）に続く、光異性体の除去のためのユニット（１８）をさらに追加した、図１のデバイスに基づくデバイスを示す。この光異性体−除去ユニットは、吸着器、ヘモフィルター、および／または透析器として構築され得る。この光異性体除去ユニット（１８）が透析器またはヘモフィルターである場合、それは、さらなる入口および排出ライン（例えば、透析ラインまたは流体置換供給）を有する。１つのそのような設計は、不十分な腎機能を有する患者（Ｐ）に対して特に有益である。なぜなら、光異性体が、光異性体除去ユニット中に吸収され、そして腎臓を介して排泄される必要がないからである。

図３は、図１と同一の部品が同じ番号で標識されている、デバイスのさらなる実施形態を示す。第三のライン（２４）は、第一および第二の末端を有する。第一の末端が、患者（Ｐ）に接続され得、そして第二の末端が、フィルター（２０）の非ろ過側の流体供給口（２２）に接続される。このフィルター（２０）は、非ろ過側の隣にろ過側を有し、各々が、最小限でも１つのフィルター材料により互いに隔てられている。第四ライン（２７）は、第一および第二の末端を有する。第一の末端がフィルター（２０）の非ろ過側の流体排出口（２６）に接続され、そして第二の末端が患者（Ｐ）に接続され得る。流体供給口（２２）を通って非ろ過側に入る体液は、ろ過側の流体排出口（２８）を通って、部分的に放出し得る。次いで、ろ過された体液が第一ライン（１０）によって、体液照射ユニット（１４）に供給され、続いて、必要に応じて光異性体除去ユニット（１８）を通り、第二ライン（１２）を介して流れ得る。ろ過され、照射された体液が、ろ過側の体液供給口（２９）を介してフィルター（２０）に再び入り、そして非ろ過側の流体排出口（２６）を介して、第四のラインに出る。ろ過されていない体液およびろ過され照射されかつ必要に応じて光異性体を有さない体液が第四ライン（２７）に合流する。血液のような体液を扱う場合、血液の全ての細胞成分がフィルター（２０）により分離されるので、血漿のみが照射される。細胞セパレーター（例えば、遠心分離機）が、血液を、血漿および細胞成分へと分離するためのフィルター（２０）に対する代替物として用いられ得る。

本発明に記載されるデバイスの利点は、限定された照射の、全血照射と比べてより高い有用性である。ヘモグロビンもまた、このスペクトル内の光の吸収を示し、高い光強度から生じ得る必要とされない反応（例えば、加温または光反応）を回避し得る。

第一（１０）または第二（１２）ライン中の調整可能な流体供給ユニット（１６）ならびに第三（２４）および／または第四（２７）ライン中の調整可能な流体供給ユニットの使用を通して、ろ過側の流体の流速は、非ろ過側の流体の流速より非常に高い（すなわち、ろ過側での再循環が優位である）。ろ過された流体が、このユニットを複数回通って流れるので、この状況において、光異性体除去ユニットがより良好に使用される。

フィルター（２０）が透析器である場合、アルブミン溶液は、この透析器の透過側に存在する。次いで、ビリルビンが、アルブミンを伴わずに体液から透析器の透過側に拡散する。ここで、それは、照射によって、その光異性体に変換され、そして光異性体除去ユニット（１８）により除去される（すなわち、光異性体は、患者（Ｐ）に戻らない）。アルブミンに対するＺ，Ｅ−ビリルビンおよびシクロビリルビンの結合定数がアルブミンに対するＺ，Ｚ−ビリルビンの結合定数より相当小さいので、光異性体除去ユニット（１８）の補助によるビリルビンの除去は、非常により有効である。

図４は、図３の実施形態に類似し、かつこれに基づくさらなる好ましい実施形態を示す。図４に関する実施形態は、体液照射ユニット（１４）の前の、第一ライン（１０）中に位置する吸着器（３０）を有し、そして必要に応じた光異性体除去ユニット（１８）は、ろ過されていない体液と、ろ過され、そして照射された体液とを合わせた後の第四ライン（２７）中にのみ位置する。他のアルブミン毒素が、本発明において特定されるオリジナルデバイスと吸着器との組み合わせを通してこのデバイス中に結合され得、その結果、１つの工程で、ビリルビンおよび必要とされない毒素の両方が、血液から除去され得る。

図５は、図３の実施形態に類似し、かつこれに基づくさらなる好ましい実施形態を示す。図５に対する実施形態において、体液照射ユニット（１４）は、第四ライン（２７）中の、ろ過されていない体液と吸着器により処理されろ過された流体との組合せ後に位置する。さらに、必要に応じた光異性体除去ユニット（１８）が、体液照射ユニット（１４）の後の、第四ライン（２７）中に位置する。

図６は、当該技術水準において認識されている、４Ｚ，１５Ｚ−ビリルビンの、４Ｅ，１５Ｚ−ビリルビンおよび４Ｚ，１５Ｅ−ビリルビンへの光異性化を示す。

図７は、当該技術水準において認識されている、４Ｚ，１５Ｅ−ビリルビンのシクロビリルビンへの光異性化を示す。

図８は、好ましくは３７℃に維持される水浴（５０）を有する、本発明に従うデバイスのインビトロでの実験設計を示す。水浴（５０）は、ビリルビン／ＨＳＡ溶液（５４）および緩衝液（５２）を含む。ライン、流体照射ユニット（６０）、およびヘモフィルター（５６）を通る連続的な流れが、ポンプ（５８）により達成される。流体の流れの方向は、矢印により示される。流体照射ユニットは、放射線源（６０ｂ）およびキュベットとしての動脈バブルチャンバ（ａｒｔｅｒｉａｌ ｂｕｂｂｌｅ ｃｈａｍｂｅｒ）（６０ａ）から構成される。ビリルビン／ＨＳＡ溶液の容量は、実験の持続時間の間、ほぼ一定である。なぜなら、ポンプ（５８）によりヘモフィルター（５６）の（流れの方向に関して）後方セクションからポンピングで出される流体容量が、ポンプ（５８）により送達される緩衝液（５２）により置換されるからである。次いで、ヘモフィルター（５６）からポンピングで出されるろ液（６４）が測定され得る。

結果として、本発明が上記の実施形態に基づき記載されたが、これに関連して示される特定の特徴および要素はまた、他の実施形態における適用も見出し得、かつ新しい実施形態へと統合され得ることに注目しなくてはならない。

実施例１：
１５ｍｇ／１００ｍｌのビリルビン濃度および３０ｇ／ｌのアルブミン濃度を有する２５０ｍｌのビリルビン／ＨＳＡ溶液（ビリルビン：Ｓｉｇｍａ、Ｐｒｏｄ．Ｎｏ．Ｂ４１２６；ＨＳＡ：ヒト血清アルブミン、Ｂｉｏｔｅｓｔ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨ、Ｄｒｅｉｅｉｃｈ）を、図８に示すように、１００ｍｌ／分のフローで、動脈バブルチャンバ（Ｓｃｈｌａｕｃｈｓｅｔ ＦＡ１０４、Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ）、流体照射ユニットの一部を介し、そしてインラインヘモフィルター（Ｆ３、Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ）を介して再循環させた。さらに、ろ液を、ヘモフィルターの後方のろ液アダプターからポンピングで出した。実験の持続時間の間、ビリルビン／ＨＳＡ溶液の容量がほぼ一定に維持されるように、ハイドロジェン−カーボネート−緩衝溶液（ＢＣ−Ｆ８．４％の濃度およびＳＫ−Ｆ ００３を用いて生成した）を、ビリルビン／ＨＳＡ循環の静脈側における等価の流れと置換した。

Ｓｉｇｍａ生成物中に６％含まれている、水溶性の非生理学的異性体のビリルビンＩＩＩαおよびＸＩＩＩαを除去するために、実験の最初の５０分間を、照射なしで実施した。これに続いて、４３５ｎｍを超える光を通過させるアドバンストロングパスフィルター（Ｓｐｅｒｒｆｉｌｔｅｒ ＧＧ ４３５、ＡＨＦ Ａｎａｌｙｓｅｎｔｅｃｈｎｉｋ、Ｔｕｅｂｉｎｇｅｎ）を備える冷光源（ｃｏｌｄ ｌｉｇｈｔ ｓｏｕｒｃｅ）（ＫＬ １５００、Ｓｃｈｏｔｔ）を用いて、照射を１６０分間実施した。この照射は、Ｅ_410-485＝５．２５ｍＷ／ｃｍ²（７０μＷ／（ｃｍ²ｎｍ）の量に達した。ろ液中のシクロビリルビンの濃度を、分光光度計において、１０ｃｍのキュベットの放射照度において、４４０ｎｍの波長で測定した。

図９は、血液ろ過実験の間の、ろ液中のシクロビリルビンの濃度曲線を示す。吸光度の測定値を、その濃度におけるシクロビリルビンの吸光係数の公表された値（ｅ＝３３０００Ｍ^-1ｃｍ^-1）を用いて較正した。

これらの実験は、暗闇での最初の５０分間のシークエンス（ｓｅｑｕｅｎｃｅ）の間でのビリルビンの非生理学的異性体のフラッシュアウト（ｆｌｕｓｈ ｏｕｔ）を示す。放射線源を起動させた後、１分間当り１．１×１０^-4ｍｇ／１００ｍｌの濃度の明白な増加が見られる。フィルター中の濃度は、照射後の、ビリルビン／ＨＳＡ溶液中の遊離の（すなわち、アルブミンに結合されていない）光異性体の濃度に対応する。

この実験は、遊離の光異性体がアルブミン結合ビリルビンの照射から生じること、およびこれらの光異性体がヘモフィルターにより除去され得ることを示す。従って、体外ビリルビン光線療法の原理が示される。

本発明は、添付の図を参照して以下に記載される。
図１ 第一ライン（１０）、第二ライン（１２）、体液照射ユニット（１４）、および体液供給ユニット（１６）を有する、本発明に従うデバイスの好ましい実施形態のブロックダイヤグラム図。 図２ 第一ライン（１０）、第二ライン（１２）、体液照射ユニット（１４）、体液供給ユニット（１６）、および光異性体除去ユニット（１８）を有する、本発明に従うデバイスのさらなる好ましい実施形態のブロックダイヤグラム図。 図３ 第一ライン（１０）、第二ライン（１２）、体液照射ユニット（１４）、体液供給ユニット（１６）、光異性体除去ユニット（１８）、フィルター／細胞セパレーター（２０）、第三ライン（２４）、第四ライン（２７）、非ろ過側への流体供給口（２２）、非ろ過側からの流体排出口（２６）、ろ過側からの流体排出口（２８）、およびろ過側への流体供給口（２９）を有する、本発明に従うデバイスのさらなる好ましい実施形態のブロックダイヤグラム図。 図４ 第一ライン（１０）、第二ライン（１２）、体液照射ユニット（１４）、体液供給ユニット（１６）、光異性体除去ユニット（１８）、フィルター／細胞セパレーター（２０）、第三ライン（２４）、第四ライン（２７）、非ろ過側への流体供給口（２２）、非ろ過側からの流体排出口（２６）、ろ過側からの流体排出口（２８）、ろ過側への流体供給口（２９）および吸着器（３０）を有する、本発明に従うデバイスのさらなる好ましい実施形態のブロックダイヤグラム図。 図５ 第一ライン（１０）、第二ライン（１２）、体液照射ユニット（１４）、体液供給ユニット（１６）、光異性体除去ユニット（１８）、フィルター／細胞セパレーター（２０）、第三ライン（２４）、第四ライン（２７）、非ろ過側への流体供給口（２２）、非ろ過側からの流体排出口（２６）、ろ過側からの流体排出口（２８）、ろ過側への流体供給口（２９）および吸着器（３０）を有する、本発明に従うデバイスのさらなる好ましい実施形態のブロックダイヤグラム図。 図６ ４Ｚ，１５Ｚ−ビリルビンの４Ｅ，１５Ｚ−ビリルビンおよび４Ｚ，１５Ｅ−ビリルビンへの光異性化を示す。 図７ ４Ｚ，１５Ｚ−ビリルビンのシクロビリルビンへの光異性化を示す。 図８ ヘモフィルトレーションモード（実施例１）におけるビリルビン光線療法のために設定された実験の概略図。 図９ 照射の間の、実施例１におけるろ液中のシクロビリルビンの濃度曲線。

符号の説明

１０ 第一ライン
１２ 第二ライン
１４ 体液および他の流体の照射ユニット
１６ 体液および他の流体の供給ユニット
１８ 光異性体除去ユニット
２０ フィルター／細胞セパレーター／透析器／ヘモフィルター
２２ 非ろ過側または透析側のフィルター／透析器／ヘモフィルターの流体供給口
２４ 第三ライン
２６ 非ろ過側または透析側のフィルター／透析器／ヘモフィルターの流体排出口
２７ 第四ライン
２８ ろ過側または透過側のフィルターの流体排出口
２９ ろ過側または浸透液側のフィルター／透析器／ヘモフィルターの流体供給口
３０ 吸着器

Claims (18)

1. ビリルビンを含む患者（Ｐ）の体液を体外照射するためのデバイスであって、
   該デバイスは、
   該患者に接続され得る第一ライン（１０）および第二（１２）ライン、
   該第一ライン（１０）および第二ライン（１２）に接続されかつこれらの間に位置する体液の不透過性照射ユニット（１４）、ならびに
   該第一（１０）および／または第二（１２）ライン中に位置する少なくとも１つの調整可能な体液供給ユニット（１６）を備え、
   ここで、少なくとも１つの体液供給ユニット（１６）によって、該ライン（１０、１２）および該体液照射ユニット（１４）を介する体液の調整可能な流れが達成可能になり、
   ここで、該第一ライン（１０）が、該患者（Ｐ）から取り出された体液を連続的に循環し、そして該体液照射ユニット（１４）への経路を定めるように設計されており、
   そして該第二ライン（１２）が、該照射された体液を該患者（Ｐ）に連続的に循環させるように設計されており、
   そしてここで、該体液照射ユニット（１４）が、４３０ｎｍ〜５３０ｎｍのスペクトルを有する電磁放射の放出のための放射線源を含み、
   ビリルビンの水溶性光異性体を除去するための光異性体除去ユニット（１８）が前記第二ライン（１２）中に位置し、
   前記光異性体除去ユニット（１８）は、透析器として作られている、デバイス。
2. 請求項１に記載のデバイスであって、該デバイスは、非ろ過側およびろ過側を有するフィルター（２０）をさらに有し、ここで、該非ろ過側が、少なくとも１つのフィルター材料により該ろ過側から隔てられており、これにより、
   該非ろ過側への流体供給口（２２）が、第三（２４）の患者接続可能ラインに接続され、
   該非ろ過側からの流体排出口（２６）が、第四（２７）の患者接続可能ラインに接続され、
   該ろ過側からの流体排出口（２８）が、前記第一ライン（１０）に接続され、そして
   該ろ過側への流体供給口（２９）が、前記第二ライン（１２）に接続される、デバイス。
3. 吸着器（３０）が、前記体液照射ユニット（１４）の前の、前記第一ライン（１０）中に位置する、請求項２に記載のデバイス。
4. 前記体液照射ユニット（１４）が、放射線源および部分的に透光性のフローレザバを備える、請求項１から３のいずれか一項に記載のデバイス。
5. 前記放射線源の照射強度が４μＷ／（ｃｍ^２ｎｍ）より大きい、請求項１から４のいずれか一項に記載のデバイス。
6. 前記部分的に透光性のフローレザバがフローキュベットである、請求項１から５のいずれか一項に記載のデバイス。
7. 前記体液供給ユニット（１６）がポンプである、請求項１から６のいずれか一項に記載のデバイス。
8. 前記体液が血液または血漿である、請求項１から７のいずれか一項に記載のデバイス。
9. ビリルビンを含む流体の体外照射のデバイスであって、
   該デバイスは、
   第一（１０）、第二（１２）、第三（２４）、および第四（２７）ライン、
   該第一（１０）および該第二（１２）のラインに接続され、かつこれらの間に位置する不透過性の照射ユニット（１４）、
   該第一（１０）および／または該第二（１２）ライン中に位置する少なくとも１つの調整可能な体液供給ユニット（１６）、ならびに
   該第三（２４）および／または第四（２７）ライン中に位置する少なくとも１つの調整可能な体液供給ユニット（１６）、透析器（２０）を備え、
   ここで、該透析器の透過側が該第一（１０）および該第二（１２）ラインに接続され、
   そして該透析器の透析側が、該第三の患者（Ｐ）接続可能ライン（２４）を介して該透析器の入口（２２）に接続され、かつ該第四の患者（Ｐ）接続可能ライン（２７）を介して該透析器の出口（２６）に接続され、
   ここで、該体液供給ユニット（１６）によって、該ライン（１０、１２、１３、２４）および該体液照射ユニット（１４）を通る流体の調整可能な流れが達成可能であり、
   そしてここで、該体液照射ユニット（１４）が、４３０ｎｍ〜５３０ｎｍのスペクトルを有する電磁放射の放出のための放射線源を含み、
   ビリルビンの水溶性光異性体を除去するための光異性体除去ユニット（１８）が前記第二ライン（１２）中に位置し、
   前記光異性体除去ユニット（１８）は、透析器として作られている、デバイス。
10. 吸着器（３０）が、前記体液照射ユニット（１４）の前の、前記第一ライン（１０）中に位置する、請求項９に記載のデバイス。
11. 前記体液照射ユニット（１４）が、前記光異性体除去ユニット（１８）の前の、前記第四ライン（２７）中に位置する、請求項９または１０に記載のデバイス。
12. 前記体液照射ユニット（１４）が、放射線源および部分的に透光性のフローレザバを含む、請求項９〜１１のいずれか一項に記載のデバイス。
13. 前記照射強度が４μＷ／（ｃｍ^２ｎｍ）より大きい、請求項９〜１２のいずれか一項に記載のデバイス。
14. 前記部分的に透光性のフローレザバが、フローキュベットである、請求項９〜１３のいずれか一項に記載のデバイス。
15. 前記体液供給ユニット（１６）がポンプである、請求項９〜１４のいずれか一項に記載のデバイス。
16. 前記透析側の体液が、血液または血漿であり、そして前記透過側の体液が、アルブミン溶液である、請求項９〜１５のいずれか一項に記載のデバイス。
17. 請求項１から１６のいずれか一項に記載のビリルビンを含む流体を体外照射するためのデバイスのダクティングシステムであって、
    該ダクティングシステムは、
    前記患者（Ｐ）に接続され得る第一（１０）および第二（１２）ライン、ならびに
    該第一（１０）および第二（１２）ライン間に位置しかつ４３０ｎｍ〜５３０ｎｍのスペクトルを有する電磁放射に対して少なくとも部分的に透光性である不透過性のフローレザバ
    を備える。
18. 前記部分的に透光性のフローレザバがフローキュベットである、請求項１７に記載のダクティングシステム。

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