JP4469969B2

JP4469969B2 - Method for producing 1,2-benzisothiazolin-3-one compound

Info

Publication number: JP4469969B2
Application number: JP2001266310A
Authority: JP
Inventors: 政男清水
Original assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Current assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Priority date: 2001-09-03
Filing date: 2001-09-03
Publication date: 2010-06-02
Anticipated expiration: 2021-09-03
Also published as: JP2003073366A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物の製造方法に関するものである。さらに詳しくは、1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物をチオサリチルアミド化合物とヒドロキシルアミン化合物あるいはＮ-クロロスルホンアミドナトリウム塩化合物を反応することにより、効率よく製造する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物は種々の生理活性を持つ事が知られており、たとえば5-クロロおよび6-クロロ-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンは抗菌・抗バクテリア活性があることが報告されている（Adv. Heterocycl. Chem., 14, 58 (1972)）。さらに、1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンから誘導されるさまざまな1,2-ベンゾイソチアゾール化合物のうち、イソチアゾール環部分に置換基を有する化合物も、種々の薬理作用を示す化合物が存在することが報告されているという重要な化合物である（Adv. Heterocycl. Chem., 14, 58 (1972)；J. Med. Chem., 29, 359 (1986))。特に、２位の窒素原子上に置換基を有する1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物は、抗菌・抗バクテリア作用（Bull. Chem. Soc. Jpn., 55, 1183 (1982)；J. Med. Chem., 28, 1772 (1985)）や血小板凝結防止作用（J. Med. Chem., 28, 1661 (1985)）を示すことが報告されている。
【０００３】
従来、1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物は、ジチオサリチル酸やチオサリチル酸を塩素あるいは臭素と処理をした後、アミン類と反応させる方法（米国特許第2870015号；ベルギー国特許第565380号，第617384号；ドイツ国特許第1135468号）、チオサリチル酸エステル類を塩素あるいは臭素と処理した後、アミン類と反応させる方法（特開昭46-5516号；ドイツ国特許第2119930号；J. Org. Chem.,40, 2029 (1975)）、あるいはチオサリチルアミド類と塩素や臭素を反応させる方法（Farmaco, Ed. Sci., 16, 509 (1961)； 18, 732 (1963)； 19, 254 (1964)； 22, 935, 989, 999 (1967)； 23, 468 (1968)；英国特許第848130号；米国特許第3761489号；J. Med. Chem., 28, 1772 (1985)）により製造されていたが、有毒な塩素や臭素を用いなければならず、また製造装置の腐食の問題もあるので、安全な製造法の開発が望まれている。また、1,2-ベンゾジチオール-3-オンや1,2-ベンゾジチオール-3-オン 1-オキシドより製造する方法も知られているが（J. Chem. Soc., 123, 170 (1923)；Tetrahedron Lett., 37, 5337 (1996)）、これらの化合物はいずれも特殊な試薬であって、入手が容易ではなく工業的に実施する方法としては不適当である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物を製造するにあたり、通常の方法である有毒な塩素ガスや臭素を用いるという欠点を克服し、1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物を製造するための工業的に有利な方法を提供することを目的としてなされたものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物の製造方法について鋭意研究を重ねた結果、チオサリチルアミド化合物とＳ−Ｎ結合を形成するヒドロキシルアミン化合物あるいはＮ-クロロスルホンアミドナトリウム塩化合物を反応させることにより、安全かつ容易に1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物が得られることを見い出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明によれば下記一般式（イ）
【化７】

（式中、Ｒ^１は水素原子もしくは炭素数１〜１２のアルキル基もしくは炭素数３〜１２のシクロアルキル基もしくは炭素数６〜１２の芳香族基を示す。Ｒ^２は、炭素数１〜８のアルキル基もしくは炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基を示し、Ｒ^２が複数ある場合は、各Ｒ^２は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは０または１〜４の整数である）
で表される1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物を製造する方法において、下記一般式（ロ）
【化８】

（式中、Ｒ^１は水素原子もしくは炭素数１〜１２のアルキル基もしくは炭素数３〜１２のシクロアルキル基もしくは炭素数６〜１２の芳香族基を示す。Ｒ^２は、炭素数１〜８のアルキル基もしくは炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基を示し、Ｒ^２が複数ある場合は、各Ｒ^２は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは０または１〜４の整数である。）
で表されるチオサリチルアミド化合物と、下記一般式（ハ）
【化９】

（式中、Ｒ^３はスルホン酸基もしくは炭素数６〜１２の芳香族スルホニル基もしくは炭素数２〜１２のアシル基を示す。）
で表されるヒドロキシルアミン化合物、あるいは下記一般式（ニ）
【化１０】

（式中、Ｒ^４は炭素数６〜１２の芳香族基を示す。）
で表されるＮ-クロロスルホンアミドナトリウム塩化合物を反応させることを特徴とする1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物の製造方法が提供される。
【０００７】
【発明実施の形態】
本発明の製造目的化合物である1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物を示す前記一般式（イ）において、Ｒ^１は水素原子もしくは炭素数１〜１２のアルキル基もしくは炭素数３〜１２のシクロアルキル基もしくは炭素数６〜１２の芳香族基を示す。これらのアルキル基は、ヒドロキシル基、アルコキシル基、ジアルキルアミノ基等の置換基を有していてもよい。前記アルキル基もしくはシクロアルキル基の具体例を示すと、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ベンジル基、ヒドロキシエチル基、エトキシエチル基、ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。また、前記芳香族基の具体例を示すと、フェニル基、ナフチル基等が挙げられ、これらの芳香族基にはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシル基、ジアルキルアミノ基等の置換基を有していてもよい。
【０００８】
また、Ｒ^２は炭素数１〜８のアルキル基もしくは炭素数３〜８のシクロアルキル基、もしくは炭素数１〜８のアルコキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基を示す。前記アルキル基もしくはシクロアルキル基の具体例を示すと、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ペンチル基、ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、シクロブチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ベンジル基等が挙げられる。前記アルコキシル基の具体例を示すと、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ヘキシロキシ基等が挙げられる。ｎは０または１〜４の整数を示す。
【０００９】
また、本反応のアミノ化剤として用いるヒドロキシルアミン化合物を示す前記一般式（ハ）において、Ｒ^３はスルホン酸基もしくは炭素数６〜１２の芳香族スルホニル基もしくは炭素数２〜１２のアシル基を示す。前記炭素数６〜１２の芳香族スルホニル基の具体例を示すと、フェニルスルホニル基、トルエンスルホニル基、メシチレンスルホニル基等が挙げられる。前記炭素数２〜１２のアシル基の具体例を示すと、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ベンゾイル基等が挙げられる。これらのアミノ化剤の使用割合は、チオサリチルアミド化合物１当量あたり、少なくとも１当量、好ましくは１．２〜２．０当量の割合である。
【００１０】
また、本反応のアミノ化剤として用いるＮ-クロロスルホンアミドナトリウム塩化合物を示す前記一般式（ニ）において、Ｒ^４は炭素数６〜１２の芳香族基を示す。前記炭素数６〜１２の芳香族基の具体例を示すと、フェニル基、トリル基、メトキシフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。これらのアミノ化剤の使用割合は、チオサリチルアミド化合物１当量あたり、少なくとも１当量、好ましくは１．２〜２．０当量の割合である。
【００１１】
本発明の新規な合成反応は次のような反応式（ホ）、（ヘ）によって表すことができる。
【化１１】

【００１２】
1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物の製造は、好ましくは反応溶媒の存在下で実施されるが、この場合の反応溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、アニソール等の溶媒中で行われる。また、これらの溶媒は単独または混合溶媒の形で使用される。
【００１３】
前記製造方法における温度は−２０℃〜１００℃付近の温度で行うことができるが、あまり低温すぎると反応時間が遅くなり、高すぎると分解反応や副反応が多くなるので、０℃〜５０℃の範囲で実施するのが好ましい。反応時間は反応温度により左右され、一概に定めることはできないが、通常は０．５〜７時間で十分である。
【００１４】
このようにして、本発明の反応によって例えば化学式（１）〜（８）で示される1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物を製造することができる。
【化１２】

【００１５】
【実施例】
次に、本発明を実施例により詳細に説明する。なお、本発明の実施例は本発明の理解を容易にするために代表的な物をあげたものであり、本発明はこれだけに限定されるものではない。また下記実施例によって製造された化合物（１）〜（８）は前記で示した化合物（１）〜（８）に対応するもので、融点および各種スペクトルデータを既知のものと比較することにより同定した。
【００１６】
実施例１
内容積５０ｍｌのガラス製容器中にＮ-フェニルチオサリチルアミド（２２９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を水酸化カリウムメタノール溶液（０．１Ｍ，１０ｍｌ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸（１７０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム水溶液（０．１５Ｍ，１０ｍｌ）に溶解させたものを氷浴上で滴下させた。３時間撹拌の後、生成物を塩化メチレン（１０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。塩化メチレンを留去させた後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒塩化メチレン：アセトン：メタノール＝１００：５：１）で精製することにより前記化合物（１）の1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収量９３ｍｇ，収率４１％で得た。この化合物はエタノールを用いて再結晶することによりさらに精製することができた。融点１３８−１４０．０℃（文献値：１４２−１４３．５℃）。
【００１７】
実施例２
内容積５０ｍｌのガラス製容器中にＮ-（p-メチルフェニル）チオサリチルアミド（２４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム水溶液（０．１Ｍ、１０ｍｌ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸（１７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム水溶液（０．１５Ｍ、１０ｍｌ）に溶解させたものを氷浴上で滴下させた。０．５時間撹拌の後、生成物を塩化メチレン（１０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。塩化メチレンを留去させた後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒塩化メチレン：アセトン：メタノール＝１００：５：１）で精製することにより前記化合物（２）の1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収量１４５ｍｇ、収率６０％で得た。この化合物はメタノールを用いて再結晶することによりさらに精製することができた。融点１３６．５−１３７℃（文献値：１３５−１３７℃）。
【００１８】
実施例３
内容積５０ｍｌのガラス製容器中にＮ-ベンジルチオサリチルアミド（２４３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を水酸化カリウムメタノール溶液（０．１Ｍ、１０ｍｌ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸（１７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム水溶液（０．１５Ｍ、１０ｍｌ）に溶解させたものを氷浴上で滴下させた。１時間撹拌の後、生成物を塩化メチレン（１０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。塩化メチレンを留去させた後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒塩化メチレン：アセトン：メタノール＝１００：５：１）で精製することにより前記化合物（３）の1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収量１０６ｍｇ、収率４４％で得た。この化合物はイソプロパノールを用いて再結晶することによりさらに精製することができた。融点８５．５−８７℃（文献値：８６−８９℃）。
【００１９】
実施例４
内容積５０ｍｌのガラス製容器中にＮ-（３-ヒドロキシプロピル）チオサリチルアミド（２１１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム水溶液（０．１Ｍ、１０ｍｌ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸（１７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム水溶液（０．１５Ｍ、１０ｍｌ）に溶解させたものを氷浴上で滴下させた。０．５時間撹拌の後、生成物を塩化メチレン（１０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。塩化メチレンを留去させた後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒塩化メチレン：アセトン：メタノール＝１００：２０：４）で精製することにより前記化合物（４）の1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収量１６５ｍｇ、収率７９％で得た。この化合物は酢酸エチルを用いて再結晶することによりさらに精製することができた。融点７６．５−７７．５℃（文献値：７４−７５℃）。
【００２０】
実施例５
内容積５０ｍｌのガラス製容器中にＮ-シクロプロピルチオサリチルアミド（１９３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を水酸化カリウムメタノール溶液（０．１Ｍ、１０ｍｌ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸（１７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム水溶液（０．１５Ｍ、１０ｍｌ）に溶解させたものを氷浴上で滴下させた。３時間撹拌の後、生成物を塩化メチレン（１０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。塩化メチレンを留去させた後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒塩化メチレン：アセトン：メタノール＝１００：５：１）で精製することにより前記化合物（５）の1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収量９９ｍｇ、収率５２％で得た。
【００２１】
実施例６
内容積５０ｍｌのガラス製容器中にＮ-（t-ブチル）チオサリチルアミド（２０９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を水酸化カリウムメタノール溶液（０．１Ｍ、１０ｍｌ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸（１７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム水溶液（０．１５Ｍ、１０ｍｌ）に溶解させたものを氷浴上で滴下させた。３時間撹拌の後、生成物を塩化メチレン（１０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。塩化メチレンを留去させた後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒塩化メチレン：アセトン：メタノール＝１００：５：１）で精製することにより前記化合物（６）の1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収量１３８ｍｇ、収率６７％で得た。
【００２２】
実施例７
内容積５０ｍｌのガラス製容器中にＮ-クミルチオサリチルアミド（２７１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を水酸化カリウムメタノール溶液（０．１Ｍ、１０ｍｌ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸（１７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム水溶液（０．１５Ｍ、１０ｍｌ）に溶解させたものを氷浴上で滴下させた。３時間撹拌の後、生成物を塩化メチレン（１０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。塩化メチレンを留去させた後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒塩化メチレン：アセトン：メタノール＝１００：５：１）で精製することにより前記化合物（７）の1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収量２３６ｍｇ、収率８８％で得た。この化合物はベンゼン-ヘキサンを用いて再結晶することによりさらに精製することができた。融点１３１−１３２℃。
【００２３】
実施例８
内容積５０ｍｌのガラス製容器中にチオサリチルアミド（１５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム水溶液（０．１Ｍ、１０ｍｌ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸（１７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム水溶液（０．１５Ｍ、１０ｍｌ）に溶解させたものを氷浴上で滴下させた。３時間撹拌の後、溶液を希塩酸で中和して生成物を塩化メチレン（１０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。塩化メチレンを留去させた後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒塩化メチレン：アセトン：メタノール＝１００：４０：８）で精製することにより前記化合物（８）の1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収量６３ｍｇ、収率４２％で得た。この化合物はエタノールを用いて再結晶することによりさらに精製することができた。融点１５８℃（文献値：１５８−１５９℃）。
【００２４】
実施例９
内容積５０ｍｌのガラス製容器中にＮ-（p-メチルフェニル）チオサリチルアミド（２４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（１０４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、クロラミン-Ｔ・三水和物（４２２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍｌ）を滴下した。室温で３時間撹拌の後、生成物を塩化メチレン（１０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。塩化メチレンを留去させた後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒塩化メチレン：アセトン：メタノール＝１００：５：１）で精製することにより前記化合物（２）の1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収量２１０ｍｇ、収率８７％で得た。
【００２５】
実施例１０
実施例９においてＮ-（p-メチルフェニル）チオサリチルアミドの代わりにＮ-（t-ブチル）チオサリチルアミドを用いて４時間反応させることにより、前記化合物（６）の1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収量７２ｍｇ、収率３５％で得た。
【００２６】
実施例１１
実施例９においてＮ-（p-メチルフェニル）チオサリチルアミドの代わりにＮ-クミルチオサリチルアミドを用いて４時間反応させることにより、前記化合物（７）の1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収量１７４ｍｇ、収率７４％で得た。
【００２７】
【発明の効果】
本発明におけるチオサリチルアミド化合物とヒドロキシルアミン化合物あるいはＮ-クロロスルホンアミドナトリウム塩化合物の反応により、1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物を収率よく製造することができる。しかも、有毒な塩素ガスを用いることなく安全に製造できるので、工業的な1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物の合成法として最適である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a 1,2-benzisothiazolin-3-one compound. More specifically, the present invention relates to a method for efficiently producing a 1,2-benzisothiazolin-3-one compound by reacting a thiosalicylamide compound with a hydroxylamine compound or an N-chlorosulfonamide sodium salt compound.
[0002]
[Prior art]
1,2-Benzisothiazolin-3-one compounds are known to have various physiological activities. For example, 5-chloro and 6-chloro-1,2-benzisothiazolin-3-one have antibacterial and antibacterial activities. (Adv. Heterocycl. Chem., 14, 58 (1972)). Furthermore, among various 1,2-benzisothiazole compounds derived from 1,2-benzisothiazolin-3-one, there are compounds that have various pharmacological actions, including those having substituents on the isothiazole ring moiety. It is an important compound that has been reported (Adv. Heterocycl. Chem., 14, 58 (1972); J. Med. Chem., 29, 359 (1986)). In particular, 1,2-benzisothiazolin-3-one compounds having a substituent on the 2-position nitrogen atom have antibacterial and antibacterial effects (Bull. Chem. Soc. Jpn., 55, 1183 (1982); Med. Chem., 28, 1772 (1985)) and platelet aggregation-preventing action (J. Med. Chem., 28, 1661 (1985)) have been reported.
[0003]
Conventionally, 1,2-benzisothiazolin-3-one compounds are obtained by treating dithiosalicylic acid or thiosalicylic acid with chlorine or bromine and then reacting with amines (US Pat. No. 2870015; Belgian Patent 565380, No. 617384; German Patent No. 1135468), a method in which thiosalicylic acid esters are treated with chlorine or bromine and then reacted with amines (Japanese Patent Laid-Open No. Sho 46-5516; German Patent No. 2119930; J. Org) Chem., 40, 2029 (1975)), or a method of reacting thiosalicylamides with chlorine or bromine (Farmaco, Ed. Sci., 16, 509 (1961); 18, 732 (1963); 19, 254 (1964); 22, 935, 989, 999 (1967); 23, 468 (1968); British Patent No. 848130; US Pat. No. 3761489; J. Med. Chem., 28, 1772 (1985)) However, toxic chlorine and bromine must be used, and there is a problem of corrosion of the production equipment. It has been desired. In addition, methods of producing 1,2-benzodithiol-3-one or 1,2-benzodithiol-3-one 1-oxide are also known (J. Chem. Soc., 123, 170 (1923) Tetrahedron Lett., 37, 5337 (1996)), these compounds are all special reagents, are not easily available, and are not suitable as industrially practiced methods.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention overcomes the disadvantage of using toxic chlorine gas or bromine, which is a common method, in the production of 1,2-benzisothiazolin-3-one compounds. It was made for the purpose of providing an industrially advantageous method for producing the above.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive research on a method for producing a 1,2-benzisothiazolin-3-one compound, the present inventors have found that a hydroxylamine compound or N-chlorosulfonamide sodium that forms an S—N bond with a thiosalicylamido compound. It was found that a 1,2-benzisothiazolin-3-one compound can be obtained safely and easily by reacting a salt compound, and the present invention has been completed based on this finding.
[0006]
That is, according to the present invention, the following general formula (a)
[Chemical 7]

(In the formula, R ¹ represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 12 carbon atoms, or an aromatic group having 6 to 12 carbon atoms. R ² represents 1 to 8 carbon atoms. alkyl group or a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 8 carbon atoms, a halogen atom, a nitro group, when R ² are a plurality, each R ² is independently identical or different from each other And n is 0 or an integer of 1 to 4)
In the method for producing a 1,2-benzisothiazolin-3-one compound represented by the following general formula (b)
[Chemical 8]

(In the formula, R ¹ represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 12 carbon atoms, or an aromatic group having 6 to 12 carbon atoms. R ² represents 1 to 8 carbon atoms. alkyl group or a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 8 carbon atoms, a halogen atom, a nitro group, when R ² are a plurality, each R ² is independently identical or different from each other And n is 0 or an integer of 1 to 4.)
A thiosalicylamide compound represented by the following general formula (c)
[Chemical 9]

(In the formula, R ³ represents a sulfonic acid group, an aromatic sulfonyl group having 6 to 12 carbon atoms, or an acyl group having 2 to 12 carbon atoms.)
Or a hydroxylamine compound represented by the following general formula (d)
[Chemical Formula 10]

(In the formula, R ⁴ represents an aromatic group having 6 to 12 carbon atoms.)
A method for producing a 1,2-benzisothiazolin-3-one compound is provided, which comprises reacting an N-chlorosulfonamide sodium salt compound represented by the formula:
[0007]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the general formula (i) showing a 1,2-benzisothiazolin-3-one compound which is a production object compound of the present invention, R ¹ is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, or a 3 to 12 carbon atom. A cycloalkyl group or an aromatic group having 6 to 12 carbon atoms is shown. These alkyl groups may have a substituent such as a hydroxyl group, an alkoxyl group, or a dialkylamino group. Specific examples of the alkyl group or cycloalkyl group include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, cyclopropyl group, butyl group, hexyl group, cyclohexyl group, benzyl group, hydroxyethyl group, ethoxyethyl group, Examples thereof include a hydroxypropyl group. Specific examples of the aromatic group include a phenyl group and a naphthyl group, and these aromatic groups have a substituent such as a halogen atom, an alkyl group, an alkoxyl group, or a dialkylamino group. May be.
[0008]
R ² represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 8 carbon atoms, a halogen atom, or a nitro group. Specific examples of the alkyl group or cycloalkyl group include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, cyclopropyl group, pentyl group, butyl group, s-butyl group, t-butyl group, cyclobutyl group, hexyl. Group, cyclohexyl group, benzyl group and the like. Specific examples of the alkoxyl group include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, and a hexyloxy group. n shows 0 or the integer of 1-4.
[0009]
In the general formula (c) showing the hydroxylamine compound used as an aminating agent for this reaction, R ³ represents a sulfonic acid group, an aromatic sulfonyl group having 6 to 12 carbon atoms, or an acyl group having 2 to 12 carbon atoms. Show. Specific examples of the aromatic sulfonyl group having 6 to 12 carbon atoms include phenylsulfonyl group, toluenesulfonyl group, mesitylenesulfonyl group and the like. Specific examples of the acyl group having 2 to 12 carbon atoms include acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, benzoyl group and the like. These aminating agents are used in an amount of at least 1 equivalent, preferably 1.2 to 2.0 equivalents per equivalent of thiosalicylamido compound.
[0010]
Moreover, the general formula shown the use N- chlorosulfonamide sodium salt compound as the aminating agent of the present reaction in (d), R ⁴ represents an aromatic group having 6 to 12 carbon atoms. Specific examples of the aromatic group having 6 to 12 carbon atoms include phenyl group, tolyl group, methoxyphenyl group, chlorophenyl group, bromophenyl group, and naphthyl group. These aminating agents are used in an amount of at least 1 equivalent, preferably 1.2 to 2.0 equivalents per equivalent of thiosalicylamido compound.
[0011]
The novel synthesis reaction of the present invention can be represented by the following reaction formulas (e) and (f).
Embedded image

[0012]
The production of the 1,2-benzisothiazolin-3-one compound is preferably carried out in the presence of a reaction solvent, in which case the reaction solvent is water, methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, benzene, toluene, xylene. , Chlorobenzene, dichlorobenzene, anisole and the like. These solvents are used alone or in the form of a mixed solvent.
[0013]
The temperature in the production method can be carried out at a temperature in the vicinity of −20 ° C. to 100 ° C. However, if the temperature is too low, the reaction time becomes slow, and if it is too high, decomposition reactions and side reactions increase, so 0 ° C. to 50 ° C. It is preferable to implement in the range. The reaction time depends on the reaction temperature and cannot be determined in general, but usually 0.5 to 7 hours is sufficient.
[0014]
Thus, for example, 1,2-benzisothiazolin-3-one compounds represented by chemical formulas (1) to (8) can be produced by the reaction of the present invention.
Embedded image

[0015]
【Example】
Next, the present invention will be described in detail with reference to examples. In addition, the Example of this invention gave the typical thing in order to make an understanding of this invention easy, and this invention is not limited only to this. In addition, the compounds (1) to (8) produced by the following examples correspond to the compounds (1) to (8) shown above, and are identified by comparing the melting point and various spectral data with known ones. did.
[0016]
Example 1
N-phenylthiosalicylamide (229 mg, 1.0 mmol) was dissolved in a potassium hydroxide methanol solution (0.1 M, 10 ml) in a glass container having an internal volume of 50 ml, and hydroxylamine-O-sulfonic acid (170 mg, 1 0.5 mmol) dissolved in an aqueous potassium hydroxide solution (0.15M, 10 ml) was added dropwise on an ice bath. After stirring for 3 hours, the product was extracted with methylene chloride (10 ml × 3), and the organic layer was dried over magnesium sulfate. After distilling off methylene chloride, the crude product was purified by silica gel column chromatography (elution solvent methylene chloride: acetone: methanol = 100: 5: 1) to obtain 1,2-benzoisothiazoline of the compound (1). -3-one was obtained in a yield of 93 mg and a yield of 41%. This compound could be further purified by recrystallization using ethanol. Melting point: 138-140.0 ° C. (literature value: 142-143.5 ° C.).
[0017]
Example 2
N- (p-methylphenyl) thiosalicylamide (243 mg, 1.0 mmol) was dissolved in an aqueous potassium hydroxide solution (0.1 M, 10 ml) in a glass container having an internal volume of 50 ml, and hydroxylamine-O-sulfonic acid was added. A solution prepared by dissolving (170 mg, 1.5 mmol) in an aqueous potassium hydroxide solution (0.15 M, 10 ml) was added dropwise on an ice bath. After stirring for 0.5 hour, the product was extracted with methylene chloride (10 ml × 3) and the organic layer was dried over magnesium sulfate. After distilling off methylene chloride, the crude product was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: methylene chloride: acetone: methanol = 100: 5: 1) to obtain 1,2-benzoisothiazoline of the compound (2). -3-one was obtained in a yield of 145 mg and a yield of 60%. This compound could be further purified by recrystallization using methanol. Melting point 136.5-137 ° C. (literature value: 135-137 ° C.).
[0018]
Example 3
N-benzylthiosalicylamide (243 mg, 1.0 mmol) was dissolved in a potassium hydroxide methanol solution (0.1 M, 10 ml) in a glass container having an internal volume of 50 ml, and hydroxylamine-O-sulfonic acid (170 mg, 1 0.5 mmol) dissolved in an aqueous potassium hydroxide solution (0.15M, 10 ml) was added dropwise on an ice bath. After stirring for 1 hour, the product was extracted with methylene chloride (10 ml × 3) and the organic layer was dried over magnesium sulfate. After distilling off methylene chloride, the crude product was purified by silica gel column chromatography (elution solvent methylene chloride: acetone: methanol = 100: 5: 1) to obtain 1,2-benzoisothiazoline of the compound (3). -3-one was obtained in a yield of 106 mg and a yield of 44%. This compound could be further purified by recrystallization using isopropanol. Melting point 85.5-87 ° C. (literature value: 86-89 ° C.).
[0019]
Example 4
N- (3-hydroxypropyl) thiosalicylamide (211 mg, 1.0 mmol) was dissolved in an aqueous potassium hydroxide solution (0.1 M, 10 ml) in a glass container having an internal volume of 50 ml to prepare hydroxylamine-O-sulfonic acid. A solution prepared by dissolving (170 mg, 1.5 mmol) in an aqueous potassium hydroxide solution (0.15 M, 10 ml) was added dropwise on an ice bath. After stirring for 0.5 hour, the product was extracted with methylene chloride (10 ml × 3) and the organic layer was dried over magnesium sulfate. After distilling off methylene chloride, the crude product was purified by silica gel column chromatography (elution solvent methylene chloride: acetone: methanol = 100: 20: 4) to obtain 1,2-benzoisothiazoline of the compound (4). -3-one was obtained in a yield of 165 mg and a yield of 79%. This compound could be further purified by recrystallization using ethyl acetate. Melting point 76.5-77.5 ° C. (literature value: 74-75 ° C.).
[0020]
Example 5
In a glass container having an internal volume of 50 ml, N-cyclopropylthiosalicylamide (193 mg, 1.0 mmol) was dissolved in potassium hydroxide methanol solution (0.1 M, 10 ml), and hydroxylamine-O-sulfonic acid (170 mg, 1.5 mmol) dissolved in an aqueous potassium hydroxide solution (0.15M, 10 ml) was added dropwise on an ice bath. After stirring for 3 hours, the product was extracted with methylene chloride (10 ml × 3), and the organic layer was dried over magnesium sulfate. After distilling off methylene chloride, the crude product was purified by silica gel column chromatography (elution solvent methylene chloride: acetone: methanol = 100: 5: 1) to give 1,2-benzoisothiazoline of the compound (5). -3-one was obtained in a yield of 99 mg and a yield of 52%.
[0021]
Example 6
N- (t-butyl) thiosalicylamide (209 mg, 1.0 mmol) was dissolved in a potassium hydroxide methanol solution (0.1 M, 10 ml) in a glass container having an internal volume of 50 ml, and hydroxylamine-O-sulfonic acid. A solution prepared by dissolving (170 mg, 1.5 mmol) in an aqueous potassium hydroxide solution (0.15 M, 10 ml) was added dropwise on an ice bath. After stirring for 3 hours, the product was extracted with methylene chloride (10 ml × 3), and the organic layer was dried over magnesium sulfate. After distilling off methylene chloride, the crude product was purified by silica gel column chromatography (elution solvent methylene chloride: acetone: methanol = 100: 5: 1) to obtain 1,2-benzoisothiazoline of the compound (6). -3-one was obtained in a yield of 138 mg and a yield of 67%.
[0022]
Example 7
N-cumylthiosalicylamide (271 mg, 1.0 mmol) was dissolved in potassium hydroxide methanol solution (0.1 M, 10 ml) in a glass container having an internal volume of 50 ml, and hydroxylamine-O-sulfonic acid (170 mg, 1 0.5 mmol) dissolved in an aqueous potassium hydroxide solution (0.15M, 10 ml) was added dropwise on an ice bath. After stirring for 3 hours, the product was extracted with methylene chloride (10 ml × 3), and the organic layer was dried over magnesium sulfate. After distilling off methylene chloride, the crude product was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: methylene chloride: acetone: methanol = 100: 5: 1) to obtain 1,2-benzoisothiazoline of the compound (7). -3-one was obtained in a yield of 236 mg and a yield of 88%. This compound could be further purified by recrystallization using benzene-hexane. Mp 131-132 ° C.
[0023]
Example 8
Thiosalicylamide (153 mg, 1.0 mmol) was dissolved in an aqueous potassium hydroxide solution (0.1 M, 10 ml) in a glass container having an internal volume of 50 ml, and hydroxylamine-O-sulfonic acid (170 mg, 1.5 mmol) was added. What was dissolved in an aqueous potassium hydroxide solution (0.15M, 10 ml) was added dropwise on an ice bath. After stirring for 3 hours, the solution was neutralized with dilute hydrochloric acid, the product was extracted with methylene chloride (10 ml × 3), and the organic layer was dried over magnesium sulfate. After distilling off methylene chloride, the crude product was purified by silica gel column chromatography (elution solvent methylene chloride: acetone: methanol = 100: 40: 8) to obtain 1,2-benzoisothiazoline of the compound (8). The yield of 3-one was 63 mg and the yield was 42%. This compound could be further purified by recrystallization using ethanol. Melting point 158 ° C. (literature value: 158-159 ° C.).
[0024]
Example 9
N- (p-methylphenyl) thiosalicylamide (243 mg, 1.0 mmol) and potassium hydroxide (104 mg, 2.0 mmol) were dissolved in methanol (10 ml) in a glass container having an internal volume of 50 ml, and chloramine-T -An aqueous solution (10 ml) of trihydrate (422 mg, 1.5 mmol) was added dropwise. After stirring at room temperature for 3 hours, the product was extracted with methylene chloride (10 ml × 3) and the organic layer was dried over magnesium sulfate. After distilling off methylene chloride, the crude product was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: methylene chloride: acetone: methanol = 100: 5: 1) to obtain 1,2-benzoisothiazoline of the compound (2). 3-one was obtained in a yield of 210 mg and a yield of 87%.
[0025]
Example 10
In Example 9, 1,2-benzoisothiazoline of the compound (6) was reacted by using N- (t-butyl) thiosalicylamide instead of N- (p-methylphenyl) thiosalicylamide for 4 hours. -3-one was obtained in a yield of 72 mg and a yield of 35%.
[0026]
Example 11
In Example 9, 1,2-benzisothiazolin-3-one of the compound (7) was reacted by using N-cumylthiosalicylamide instead of N- (p-methylphenyl) thiosalicylamide for 4 hours. Was obtained in a yield of 174 mg and a yield of 74%.
[0027]
【The invention's effect】
The 1,2-benzisothiazolin-3-one compound can be produced in high yield by the reaction of the thiosalicylamide compound and the hydroxylamine compound or N-chlorosulfonamide sodium salt compound in the present invention. Moreover, since it can be produced safely without using toxic chlorine gas, it is optimal as an industrial method for synthesizing 1,2-benzisothiazolin-3-one compounds.

Claims

The following general formula (I)

(In the formula, R ¹ represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 12 carbon atoms, or an aromatic group having 6 to 12 carbon atoms. R ² represents 1 to 8 carbon atoms. alkyl group or a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 8 carbon atoms, a halogen atom, a nitro group, when R ² are a plurality, each R ² is independently identical or different from each other And n is 0 or an integer of 1 to 4)
In the method for producing a 1,2-benzisothiazolin-3-one compound represented by the following general formula (b)

(In the formula, R ¹ represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 12 carbon atoms, or an aromatic group having 6 to 12 carbon atoms. R ² represents 1 to 8 carbon atoms. alkyl group or a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 8 carbon atoms, a halogen atom, a nitro group, when R ² are a plurality, each R ² is independently identical or different from each other And n is 0 or an integer of 1 to 4.)
A thiosalicylamide compound represented by the following general formula (c)

(In the formula, R ³ represents a sulfonic acid group, an aromatic sulfonyl group having 6 to 12 carbon atoms, or an acyl group having 2 to 12 carbon atoms.)
A process for producing a 1,2-benzisothiazolin-3-one compound comprising reacting a hydroxylamine compound represented by the formula:

The following general formula (I)

(In the formula, R ¹ represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 12 carbon atoms, or an aromatic group having 6 to 12 carbon atoms. R ² represents 1 to 8 carbon atoms. alkyl group or a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 8 carbon atoms, a halogen atom, a nitro group, when R ² are a plurality, each R ² is independently identical or different from each other And n is 0 or an integer of 1 to 4.)
A thiosalicylamide compound represented by the following general formula (d)

(In the formula, R ⁴ represents an aromatic group having 6 to 12 carbon atoms.)
A method for producing a 1,2-benzisothiazolin-3-one compound comprising reacting an N-chlorosulfonamide sodium salt compound represented by the formula: