JP4441502B2 - Process for producing optically active α-aminophosphonic acid or derivative thereof - Google Patents
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Description
本発明は、光学活性なα-アミノホスホン酸及びその誘導体の製造方法に関し、より詳しくは、特定構造の光学活性アルミニウム(サラレン)錯体を触媒として用いて、イミン化合物をホスホン酸又はその誘導体で不斉ヒドロホスホニル化して、光学活性なα-アミノホスホン酸又はその誘導体を製造する方法に関するものである。 The present invention relates to a method for producing optically active α-aminophosphonic acid and derivatives thereof, and more specifically, an optically active aluminum (salalene) complex having a specific structure is used as a catalyst, and an imine compound is not reacted with phosphonic acid or a derivative thereof. The present invention relates to a method for producing optically active α-aminophosphonic acid or a derivative thereof by simultaneous hydrophosphonylation.
光学活性なα-アミノホスホン酸及びその誘導体は、酵素阻害等の生物学的に興味深い特性を有している。そのため、今日まで、α-アミノホスホン酸及びその誘導体を高いエナンチオ選択性で合成する方法の開発が精力的に行われている。α-アミノホスホン酸及びその誘導体の合成方法としては、イミン化合物のホスホン酸又はその誘導体による不斉ヒドロホスホニル化が最も直接的で効率的な方法である。そして、柴崎らは、触媒として種々のバイメタリック錯体を用いて、脂肪族イミン及び環状イミンをエナンチオ選択的にヒドロホスホニル化する方法を報告しており（非特許文献１〜４参照）、該方法の利点としては、エナンチオ選択性が高いことに加え、ホスホン酸ジメチル等の低分子量のホスホン酸誘導体が使用できることが挙げられる。 Optically active α-aminophosphonic acid and its derivatives have biologically interesting properties such as enzyme inhibition. Therefore, until now, vigorous development of methods for synthesizing α-aminophosphonic acid and its derivatives with high enantioselectivity has been carried out. The most direct and efficient method for synthesizing α-aminophosphonic acid and its derivatives is asymmetric hydrophosphonylation of imine compounds with phosphonic acid or its derivatives. And Shibasaki et al. Reported a method for enantioselectively hydrophosphonylating an aliphatic imine and a cyclic imine using various bimetallic complexes as catalysts (see Non-Patent Documents 1 to 4). As an advantage, in addition to high enantioselectivity, low molecular weight phosphonic acid derivatives such as dimethyl phosphonate can be used.
また、Jacobsenらは、触媒として光学活性なチオウレアを用いて、芳香族イミン及び脂肪族イミンを非常に高いエナンチオ選択性でヒドロホスホニル化する方法を報告している（非特許文献５参照）。しかしながら、Jacobsenらの方法では、高エナンチオ選択的にヒドロホスホニル化するためには、ホスホン酸ジ(２-ニトロベンジル)等の嵩高い特殊なホスホン酸エステルを使用しなければならない。そのため、一般的なホスホン酸又はその誘導体を用いて、高エナンチオ選択的に種々のイミンか化合物をヒドロホスホニル化する方法の開発が要望されている。 Jacobsen et al. Have reported a method of hydrophosphonating aromatic imines and aliphatic imines with very high enantioselectivity using optically active thiourea as a catalyst (see Non-Patent Document 5). However, in the method of Jacobsen et al., A bulky special phosphonate ester such as di (2-nitrobenzyl) phosphonate must be used in order to hydrophosphonylate with high enantioselectivity. Therefore, development of a method for hydrophosphonylation of various imines or compounds with high enantioselectivity using general phosphonic acid or its derivatives is desired.
そこで、本発明の目的は、上記従来技術の問題を解決し、一般的なホスホン酸又はその誘導体を用いても、高いエナンチオ選択性で光学活性なα-アミノホスホン酸及びその誘導体を生成させることが可能な製造方法を提供することにある。 Accordingly, an object of the present invention is to solve the above-mentioned problems of the prior art, and to produce an optically active α-aminophosphonic acid and its derivative with high enantioselectivity even when a general phosphonic acid or its derivative is used. An object of the present invention is to provide a manufacturing method capable of achieving the above.
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意検討した結果、特定構造の光学活性アルミニウム(サラレン)錯体を触媒として用いて、イミン化合物をホスホン酸又はその誘導体で不斉ヒドロホスホニル化することで、光学活性なα-アミノホスホン酸又はその誘導体を高エナンチオ選択的に製造できることを見出し、本発明を完成させるに至った。 As a result of diligent studies to achieve the above object, the present inventors have found that an imine compound is asymmetrically hydrophosphonylated with phosphonic acid or a derivative thereof using an optically active aluminum (salalene) complex having a specific structure as a catalyst. The inventors have found that optically active α-aminophosphonic acid or a derivative thereof can be produced with high enantioselectivity, and have completed the present invention.
即ち、本発明の光学活性なα-アミノホスホン酸又はその誘導体の製造方法は、
下記式(I)、式(I')、式(II)及び式(II')：
下記式(III)：
下記式(IV)：
下記式(V)：
The following formula (I), formula (I ′), formula (II) and formula (II ′):
Formula (III) below:
Formula (IV) below:
The following formula (V):
本発明の光学活性なα-アミノホスホン酸又はその誘導体の製造方法の好適例においては、前記式中の２つのＲ3が互いに結合してテトラメチレン基を形成している。また、触媒として使用する光学活性アルミニウム(サラレン)錯体としては、上記式(I)又は式(I')で表される錯体が好ましく、該式中のＲ1及びＲ2はｔ-ブチル基であることが更に好ましい。更に、上記式中のＲ5は、メチル基であることが好ましい。 In a preferred example of the method for producing an optically active α-aminophosphonic acid or derivative thereof of the present invention, two R 3 in the above formula are bonded to each other to form a tetramethylene group. The optically active aluminum (salalene) complex used as a catalyst is preferably a complex represented by the above formula (I) or (I ′), wherein R 1 and R 2 are t-butyl groups. More preferably it is. Further, R 5 in the above formula is preferably a methyl group.
本発明の光学活性なα-アミノホスホン酸又はその誘導体の製造方法の他の好適例においては、前記式(III)及び式(V)中のＰＧが、置換若しくは非置換の芳香族炭化水素基である。ここで、式(III)及び式(V)中のＰＧが、置換若しくは非置換のアリール基であることが更に好ましい。 In another preferred embodiment of the method for producing an optically active α-aminophosphonic acid or derivative thereof of the present invention, PG in the formula (III) and the formula (V) is a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group. It is. Here, PG in formula (III) and formula (V) is more preferably a substituted or unsubstituted aryl group.
本発明の光学活性なα-アミノホスホン酸又はその誘導体の製造方法の他の好適例においては、前記式(IV)及び式(V)中のＲ7が、アルキル基である。 In another preferable embodiment of the production method of the optically active α- aminophosphonic acid or its derivative of the present invention, the formula (IV) and R 7 in formula (V) is an alkyl group.
本発明によれば、特定構造の光学活性アルミニウム(サラレン)錯体を触媒として用いて、イミン化合物をホスホン酸又はその誘導体で不斉ヒドロホスホニル化することで、光学活性なα-アミノホスホン酸又はその誘導体を高エナンチオ選択的に製造することができる。 According to the present invention, an optically active α-aminophosphonic acid or derivative thereof is obtained by asymmetric hydrophosphonylation of an imine compound with phosphonic acid or a derivative thereof using an optically active aluminum (saralene) complex having a specific structure as a catalyst. Can be produced with high enantioselectivity.
以下に、本発明を詳細に説明する。本発明で触媒として用いる光学活性アルミニウム(サラレン)錯体は、上記式(I)、式(I')、式(II)及び式(II')のいずれかで表される。ここで、式(I')の錯体は、式(I)の錯体の鏡像異性体であり、式(II')の錯体は、式(II)の錯体の鏡像異性体であり、出発物質の立体配置を選択することで、同様にして合成することができる。これらの中でも、式(I)又は式(I')で表される錯体が好ましい。上記錯体の使用量は、後述する基質のイミン化合物のモル量に対し、0.01〜100mol％の範囲が好ましく、0.1〜10mol％の範囲が更に好ましい。 The present invention is described in detail below. The optically active aluminum (salalene) complex used as a catalyst in the present invention is represented by any one of the above formula (I), formula (I ′), formula (II) and formula (II ′). Where the complex of formula (I ′) is the enantiomer of the complex of formula (I), the complex of formula (II ′) is the enantiomer of the complex of formula (II) and By selecting the configuration, it can be synthesized in the same manner. Among these, the complex represented by the formula (I) or the formula (I ′) is preferable. The amount of the complex used is preferably in the range of 0.01 to 100 mol%, more preferably in the range of 0.1 to 10 mol%, based on the molar amount of the imine compound as the substrate described later.
上記アルミニウム(サラレン)錯体においては、シス-β様の配位子構造が、イミン化合物の配位を可能とする広い反応サイトを提供し、また、アルミニウムの隣のキラルな窒素原子の存在が反応の立体化学を効果的にコントロールすることができる。そのため、上記アルミニウム(サラレン)錯体をイミン化合物の不斉ヒドロホスホニル化反応の触媒として用いることで、α-アミノホスホン酸又はその誘導体を高エナンチオ選択的に製造することができる。 In the above aluminum (salalene) complex, the cis-β-like ligand structure provides a wide reaction site that enables coordination of imine compounds, and the presence of a chiral nitrogen atom next to aluminum reacts. The stereochemistry of can be effectively controlled. Therefore, α-aminophosphonic acid or a derivative thereof can be produced with high enantioselectivity by using the aluminum (salalene) complex as a catalyst for the asymmetric hydrophosphonylation reaction of an imine compound.
上記式中のＲ1は、それぞれ独立してアルキル基又はアリール基であり、該アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、ｉ-プロピル基、ｎ-ブチル基、ｉ-ブチル基、ｓ-ブチル基、ｔ-ブチル基、１,１-ジメチルプロピル基、１-エチル-１-メチル-プロピル基等の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられ、一方、アリール基としては、フェニル基、３,５-ジメチルフェニル基、４-メチルフェニル基、１-ナフチル基、２-ビフェニル基、２-フェニル-１-ナフチル基、２-メチル-１-ナフチル基、２-[３,５-ジメチルフェニル]-１-ナフチル基、２-[４-メチルフェニル]-１-ナフチル基、２-メトキシ-１-ナフチル基、２-[ｐ-(ｔ-ブチルジメチルシリル)フェニル]-１-ナフチル基、２-ビフェニリル-１-ナフチル基等の炭素数６〜２２のアリール基が挙げられる。なお、上記アリール基は、光学活性であっても、光学不活性であってもよい。ここで、Ｒ1としては、ｔ-ブチル基が好ましい。 R 1 in the above formula is each independently an alkyl group or an aryl group, and examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, and an i-butyl group. Groups, s-butyl groups, t-butyl groups, 1,1-dimethylpropyl groups, 1-ethyl-1-methyl-propyl groups and the like, and examples thereof include aryl groups. , Phenyl group, 3,5-dimethylphenyl group, 4-methylphenyl group, 1-naphthyl group, 2-biphenyl group, 2-phenyl-1-naphthyl group, 2-methyl-1-naphthyl group, 2- [3 , 5-dimethylphenyl] -1-naphthyl group, 2- [4-methylphenyl] -1-naphthyl group, 2-methoxy-1-naphthyl group, 2- [p- (t-butyldimethylsilyl) phenyl]- Aryl groups having 6 to 22 carbon atoms such as 1-naphthyl group, 2-biphenylyl-1-naphthyl group, etc. It is. The aryl group may be optically active or optically inactive. Here, as R 1 , a t-butyl group is preferable.
また、上記式中のＲ2は、それぞれ独立してアルキル基又はアリール基であり、該アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、ｉ-プロピル基、ｎ-ブチル基、ｉ-ブチル基、ｓ-ブチル基、ｔ-ブチル基、１,１-ジメチルプロピル基、１-エチル-１-メチル-プロピル基等の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられ、一方、アリール基としては、フェニル基、３,５-ジメチルフェニル基、４-メチルフェニル基、１-ナフチル基、２-ビフェニル基、２-フェニル-１-ナフチル基、２-メチル-１-ナフチル基、２-[３,５-ジメチルフェニル]-１-ナフチル基、２-[４-メチルフェニル]-１-ナフチル基、２-メトキシ-１-ナフチル基等の炭素数６〜１８のアリール基が挙げられる。ここで、Ｒ2としては、ｔ-ブチル基が好ましい。 R 2 in the above formulas are each independently an alkyl group or an aryl group, and examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, i C1-C6 alkyl groups such as -butyl group, s-butyl group, t-butyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1-ethyl-1-methyl-propyl group, etc., while aryl group As phenyl group, 3,5-dimethylphenyl group, 4-methylphenyl group, 1-naphthyl group, 2-biphenyl group, 2-phenyl-1-naphthyl group, 2-methyl-1-naphthyl group, 2- Examples thereof include aryl groups having 6 to 18 carbon atoms such as [3,5-dimethylphenyl] -1-naphthyl group, 2- [4-methylphenyl] -1-naphthyl group, and 2-methoxy-1-naphthyl group. Here, as R 2 , a t-butyl group is preferable.
更に、上記式中のＲ3は、それぞれ独立してアルキル基又はアリール基で、２つのＲ3は、互いに結合して環を形成してもよい。該アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、ｉ-プロピル基、ｎ-ブチル基、ｉ-ブチル基、ｓ-ブチル基、ｔ-ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基が挙げられ、一方、アリール基としては、フェニル基、３,５-ジメチルフェニル基、４-メチルフェニル基、１-ナフチル基、２-ビフェニル基、２-フェニル-１-ナフチル基、２-メチル-１-ナフチル基、２-[３,５-ジメチルフェニル]-１-ナフチル基、２-[４-メチルフェニル]-１-ナフチル基、２-メトキシ-１-ナフチル基等の炭素数６〜１８のアリール基が挙げられる。また、２つのＲ3が互いに結合して環を形成する場合に、形成される二価の基としては、テトラメチレン基等が挙げられる。これらの中でも、２つのＲ3が互いに結合してテトラメチレン基を形成していることが好ましい。 Furthermore, R 3 in the above formula may be independently an alkyl group or an aryl group, and two R 3 may be bonded to each other to form a ring. Examples of the alkyl group include alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms such as methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, s-butyl group, and t-butyl group. On the other hand, the aryl group includes a phenyl group, 3,5-dimethylphenyl group, 4-methylphenyl group, 1-naphthyl group, 2-biphenyl group, 2-phenyl-1-naphthyl group, 2- 6 carbon atoms such as methyl-1-naphthyl group, 2- [3,5-dimethylphenyl] -1-naphthyl group, 2- [4-methylphenyl] -1-naphthyl group, 2-methoxy-1-naphthyl group, etc. -18 aryl groups. Moreover, when two R < 3 > mutually couple | bonds and forms a ring, a tetramethylene group etc. are mentioned as a bivalent group formed. Among these, it is preferable that two R 3 are bonded to each other to form a tetramethylene group.
また更に、上記式中のＲ4は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基又はシアノ基である。ここで、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられ、アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、ｉ-プロピル基、ｎ-ブチル基、ｉ-ブチル基、sec-ブチル基、ｔ-ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ-プロポキシ基、ｉ-プロポキシ基、ｎ-ブトキシ基、ｉ-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、ｔ-ブトキシ基等の炭素数１〜４のアルコキシ基が好ましい。これらの中でも、Ｒ4としては、水素原子が特に好ましい。 Furthermore, R 4 in the above formula is independently a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a nitro group or a cyano group. Here, examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom, and examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, and an i-butyl group. Group, sec-butyl group, t-butyl group and other alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms are preferable. Examples of the alkoxy group include methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, i-propoxy group, n-butoxy group, An alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms such as i-butoxy group, sec-butoxy group and t-butoxy group is preferable. Among these, as R 4 , a hydrogen atom is particularly preferable.
更にまた、上記式中のＲ5は、アルキル基であり、該アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、ｉ-プロピル基、ｎ-ブチル基、ｉ-ブチル基、ｓ-ブチル基、ｔ-ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基が挙げられ、これらの中でも、メチル基が好ましい。 Furthermore, R 5 in the above formula is an alkyl group, and examples of the alkyl group include methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, s- C1-C4 alkyl groups, such as a butyl group and t-butyl group, are mentioned, Among these, a methyl group is preferable.
また、上記式中のＸ1は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アセトキシ基又はトルエンスルホニルオキシ基であり、上記ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられ、上記アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、ｉ-プロピル基、ｎ-ブチル基、ｉ-ブチル基、sec-ブチル基、ｔ-ブチル基等が挙げられ、上記アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ-プロポキシ基、ｉ-プロポキシ基、ｎ-ブトキシ基、ｉ-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、ｔ-ブトキシ基等が挙げられる。これらの中でも、Ｘ1としては、塩素原子が好ましい。 X 1 in the above formula is a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an acetoxy group, or a toluenesulfonyloxy group. Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and the like. Examples of the group include methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, sec-butyl group, t-butyl group and the like. Examples include methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, i-propoxy group, n-butoxy group, i-butoxy group, sec-butoxy group, t-butoxy group and the like. Among these, X 1, a chlorine atom is preferable.
上記式(I)、式(I')、式(II)及び式(II')のいずれかで表される光学活性アルミニウム(サラレン)錯体は、例えば、下記式(VI)、式(VI')、式(VII)及び式(VII')：
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、上記と同義である］のいずれかで表されるサラレン配位子と下記式(VIII-a)又は式(VIII-b)：
Ｒ8 2ＡｌＸ1 ・・・ (VIII-a)
Ｒ8 3Ａｌ ・・・ (VIII-b)
［式中、Ｒ8は、それぞれ独立してアルキル基であり；Ｘ1は、上記と同義である］で表されるアルミニウム化合物とを反応させることで製造することができる。ここで、式(VI)、式(VI')、式(VII)及び式(VII')中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5、並びに式(VIII-a)中のＸ1は、上述の通りであり、式(VIII-a)及び式(VIII-b)中のＲ8は、それぞれ独立してアルキル基である。式(VIII-a)及び式(VIII-b)中のＲ8におけるアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、ｉ-プロピル基、ｎ-ブチル基、ｉ-ブチル基、ｓ-ブチル基、ｔ-ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、これらの中でも、エチル基が特に好ましい。また、式(VIII-a)又は式(VIII-b)のアルミニウム化合物の使用量は、上記サラレン配位子のモル量に対し、100〜200mol％の範囲が好ましい。なお、上記反応は、例えば、トルエン等の有機溶媒中、0℃〜室温で実施することが好ましい。
The optically active aluminum (salalene) complex represented by any of the above formula (I), formula (I ′), formula (II) and formula (II ′) is, for example, the following formula (VI), formula (VI ′ ), Formula (VII) and formula (VII ′):
[Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the same meanings as described above] and the following formula (VIII-a) or formula (VIII- b):
R 8 2 AlX 1 ... (VIII-a)
R 8 3 Al (VIII-b)
[In the formula, each R 8 independently represents an alkyl group; and X 1 has the same meaning as described above]. Here, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 in formula (VI), formula (VI ′), formula (VII) and formula (VII ′), and formula (VIII-a) X 1 are as described above, R 8 in formula (VIII-a) and formula (VIII-b) are each independently an alkyl group. Examples of the alkyl group represented by R 8 in the formula (VIII-a) and the formula (VIII-b) include methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, s Alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms such as -butyl group and t-butyl group are preferred, and among these, ethyl group is particularly preferred. The amount of the aluminum compound of formula (VIII-a) or formula (VIII-b) used is preferably in the range of 100 to 200 mol% with respect to the molar amount of the salalen ligand. In addition, it is preferable to implement the said reaction at 0 degreeC-room temperature in organic solvents, such as toluene, for example.
また、上記式(VI)、式(VI')、式(VII)及び式(VII')のいずれかで表されるサラレン配位子は、例えば、以下の５つの工程を経て製造することができる。 In addition, the salalene ligand represented by any one of the above formula (VI), formula (VI ′), formula (VII) and formula (VII ′) can be produced, for example, through the following five steps. it can.
まず、(i)工程で、下記式(IX)及び式(X)：
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は、上記と同義である］のいずれかで表されるアルデヒドを、下記式(XI)及び式(XI')：
［式中、Ｒ3は、上記と同義であり、Ｘ2は、ハロゲン原子、アルコキシ基、アセトキシ基又はトルエンスルホニルオキシ基である］のいずれかで表されるジアミンのモノアンモニウム塩と還元剤で還元アミノ化して、下記式(XII)、式(XII')、式(XIII)及び式(XIII')：
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義である］のいずれかで表される化合物を生成させる。ここで、式(IX)及び式(X)中のＲ1、Ｒ2及びＲ4、式(XI)及び式(XI')中のＲ3、式(XII)、式(XII')、式(XIII)及び式(XIII')中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上述の通りであり、式(XI)及び式(XI')中のＸ2は、ハロゲン原子、アルコキシ基、アセトキシ基又はトルエンスルホニルオキシ基であり、上記ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられ、上記アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ-プロポキシ基、ｉ-プロポキシ基、ｎ-ブトキシ基、ｉ-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、ｔ-ブトキシ基等が挙げられる。これらの中でも、Ｘ2としては、塩素原子が好ましい。上記(i)工程は、例えば、ＮａＢＨ4等の還元剤の存在下、メタノール等の溶媒中、0℃〜室温で実施することが好ましい。また、式(XI)又は式(XI')のジアミンのモノアンモニウム塩及び還元剤の使用量は、上記式(IX)又は式(X)のアルデヒドのモル量に対し、100〜200mol％の範囲が好ましい。
First, in the step (i), the following formula (IX) and formula (X):
[Wherein, R 1, R 2 and R 4 are the same meaning as defined above] The aldehyde represented by any one of the following formulas (XI) and formula (XI '):
[Wherein R 3 is as defined above, and X 2 is a halogen atom, an alkoxy group, an acetoxy group or a toluenesulfonyloxy group] and a monoammonium salt of a diamine and a reducing agent. After reductive amination, the following formula (XII), formula (XII ′), formula (XIII) and formula (XIII ′):
[Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meanings as described above]. Here, the formula R 1 in (IX) and formula (X), R 2 and R 4, the formula (XI) and formula (XI ') R 3 in formula (XII), the formula (XII'), wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 in (XIII) and formula (XIII ′) are as described above, and X 2 in formula (XI) and formula (XI ′) is a halogen atom, alkoxy Group, an acetoxy group or a toluenesulfonyloxy group. Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom. Examples of the alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, i- Examples thereof include a propoxy group, an n-butoxy group, an i-butoxy group, a sec-butoxy group, and a t-butoxy group. Among these, X 2, a chlorine atom is preferable. The step (i) is preferably carried out at 0 ° C. to room temperature in a solvent such as methanol in the presence of a reducing agent such as NaBH 4 . The amount of monoammonium salt of diamine of formula (XI) or formula (XI ′) and the reducing agent used is in the range of 100 to 200 mol% with respect to the molar amount of aldehyde of formula (IX) or formula (X). Is preferred.
次に、(ii)工程で、上記式(XII)、式(XII')、式(XIII)及び式(XIII')のいずれかで表される化合物のアミノ基を保護基で保護して、下記式(XIV)、式(XIV')、式(XV)及び式(XV')：
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義であり、Ａは保護基である］のいずれかで表される化合物を生成させる。ここで、式(XIV)、式(XIV')、式(XV)及び式(XV')中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上述の通りであり、Ａは保護基である。該保護基としては、ｔ-ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ-アミルオキシカルボニル基等が挙げられ、これらの中でも、ｔ-ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基が好ましい。なお、保護基の導入に使用する保護試薬としては、特に制限はなく、公知の保護試薬を使用することができる。上記(ii)工程は、例えば、エタノール等の溶媒中、室温で実施することが好ましい。また、保護試薬の使用量は、上記式(XII)、式(XII')、式(XIII)又は式(XIII')の化合物のモル量に対し、100〜200mol％の範囲が好ましい。
Next, in the step (ii), the amino group of the compound represented by any one of the above formula (XII), formula (XII ′), formula (XIII) and formula (XIII ′) is protected with a protecting group, The following formula (XIV), formula (XIV ′), formula (XV) and formula (XV ′):
[Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meanings as described above, and A represents a protecting group]. Here, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 in formula (XIV), formula (XIV ′), formula (XV) and formula (XV ′) are as described above, and A is a protecting group. is there. Examples of the protecting group include a t-butoxycarbonyl (Boc) group, a benzyloxycarbonyl group, a t-amyloxycarbonyl group, and the like. Among these, a t-butoxycarbonyl (Boc) group is preferable. In addition, there is no restriction | limiting in particular as a protective reagent used for introduction | transduction of a protecting group, A well-known protective reagent can be used. The step (ii) is preferably performed at room temperature in a solvent such as ethanol. The amount of the protective reagent used is preferably in the range of 100 to 200 mol% with respect to the molar amount of the compound of the above formula (XII), formula (XII ′), formula (XIII) or formula (XIII ′).
次に、(iii)工程で、上記式(XIV)、式(XIV')、式(XV)及び式(XV')のいずれかで表される化合物をＮ-アルキル化して、下記式(XVI)、式(XVI')、式(XVII)及び式(XVII')：
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＡは、上記と同義である］のいずれかで表される化合物を生成させる。ここで、式(XVI)、式(XVI')、式(XVII)及び式(XVII')中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＡは、上述の通りである。上記(iii)工程は、例えば、Ｎ-メチル化の場合、ホルムアルデヒド水溶液、Ｐｄ／Ｃ、Ｈ2を用いてメタノール等の溶媒中、室温で実施することが好ましい。また、ホルムアルデヒド等のＮ-アルキル化に用いる試薬の使用量は、上記式(XIV)、式(XIV')、式(XV)又は式(XV')の化合物のモル量に対し、100〜200mol％の範囲が好ましい。
Next, in step (iii), the compound represented by any one of the above formula (XIV), formula (XIV ′), formula (XV) and formula (XV ′) is N-alkylated to give the following formula (XVI ), Formula (XVI ′), formula (XVII) and formula (XVII ′):
[Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and A are as defined above]. Here, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and A in formula (XVI), formula (XVI ′), formula (XVII) and formula (XVII ′) are as described above. For example, in the case of N-methylation, the step (iii) is preferably performed at room temperature in a solvent such as methanol using an aqueous formaldehyde solution, Pd / C, and H 2 . The amount of the reagent used for N-alkylation such as formaldehyde is 100 to 200 mol with respect to the molar amount of the compound of the above formula (XIV), formula (XIV ′), formula (XV) or formula (XV ′). % Range is preferred.
次に、(iv)工程で、上記式(XVI)、式(XVI')、式(XVII)及び式(XVII')のいずれかで表される化合物の保護基を脱保護して、下記式(XVIII)、式(XVIII')、式(XIX)及び式(XIX')：
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、上記と同義である］のいずれかで表される化合物を生成させる。ここで、式(XVIII)、式(XVIII')、式(XIX)及び式(XIX')中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、上述の通りである。上記(iv)工程は、例えば、塩酸等の酸中、室温で行うことが好ましい。
Next, in step (iv), the protecting group of the compound represented by any one of the above formula (XVI), formula (XVI ′), formula (XVII) and formula (XVII ′) is deprotected, and the following formula: (XVIII), formula (XVIII ′), formula (XIX) and formula (XIX ′):
[Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the same meanings as described above]. Here, the formula (XVIII), formula (XVIII ') R 1 in the formula (XIX) and the formula (XIX'), R 2, R 3, R 4 and R 5 are as described above. The step (iv) is preferably performed at room temperature in an acid such as hydrochloric acid.
最後に、(v)工程で、上記式(XVIII)、式(XVIII')、式(XIX)及び式(XIX')のいずれかで表される化合物を、上記式(IX)及び式(X)のいずれかで表されるアルデヒドと縮合させ、上記式(VI)、式(VI')、式(VII)及び式(VII')のいずれかで表されるサラレン配位子を生成させる。上記(v)工程は、例えば、メタノール等の溶媒中、室温で行うことが好ましい。また、式(IX)又は式(X)のアルデヒドの使用量は、上記式(XVIII)、式(XVIII')、式(XIX)又は式(XIX')の化合物のモル量に対し、100〜200mol％の範囲が好ましい。 Finally, in the step (v), the compound represented by any one of the above formula (XVIII), formula (XVIII ′), formula (XIX) and formula (XIX ′) is converted into the above formula (IX) and formula (X ) Is condensed with an aldehyde represented by any one of the formula (VI), the formula (VI ′), the formula (VII), and the salalene ligand represented by the formula (VII ′). The step (v) is preferably performed at room temperature in a solvent such as methanol. The amount of the aldehyde of the formula (IX) or (X) used is 100 to 100 mol with respect to the molar amount of the compound of the formula (XVIII), the formula (XVIII ′), the formula (XIX) or the formula (XIX ′). A range of 200 mol% is preferred.
本発明の光学活性なα-アミノホスホン酸又はその誘導体の製造方法においては、原料として、上記式(III)で表されるイミン化合物（イミノ基が保護基ＰＧで保護されたアルジミン化合物）と、上記式(IV)で表されるホスホン酸又はその誘導体を用い、上記式(V)で表される光学活性なα-アミノホスホン酸又はその誘導体を生成させる。この反応では、イミン化合物のイミノ基の炭素がホスホニル化され、イミノ基の窒素に水素が付加する。 In the method for producing an optically active α-aminophosphonic acid or derivative thereof of the present invention, as a raw material, an imine compound represented by the above formula (III) (an aldimine compound in which an imino group is protected with a protecting group PG), Using the phosphonic acid represented by the above formula (IV) or a derivative thereof, an optically active α-aminophosphonic acid represented by the above formula (V) or a derivative thereof is produced. In this reaction, the carbon of the imino group of the imine compound is phosphonylated, and hydrogen is added to the nitrogen of the imino group.
上記式(III)中のＲ6は、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、又はアラルキル基であり、これら炭化水素基中の水素原子は、置換基で置換されていてもよい。ここで、アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、ｉ-プロピル基、ｎ-ブチル基、ｉ-ブチル基、sec-ブチル基、ｔ-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２-エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、イソトリデシル基、ミリスチル基、パルミチル基、ステアリル基、イコシル基、ドコシル基等が挙げられ、アルケニル基としては、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基等が挙げられ、シクロアルキル基としては、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、メチルシクロペンチル基等が挙げられ、アリール基としては、フェニル基、トリル基、エチルフェニル基、キシリル基、クメニル基、メシチル基、ナフチル基、ビフェニリル基等が挙げられ、アラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。また、上記炭化水素基の置換基としては、ハロゲン原子、ニトロ基、アルコキシ基等が挙げられ、該ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられ、該アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ-プロポキシ基、ｉ-プロポキシ基、ｎ-ブトキシ基、ｉ-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、ｔ-ブトキシ基等が挙げられる。これら置換基の中でも、生成物の鏡像体過剰率が向上する点で、ハロゲン原子等の電子吸引性の置換基が好ましい。なお、式(III)中のＲ6が置換若しくは非置換のアリール基又はアラルキル基であるイミン化合物は、結晶性であるため、精製が容易である。 R 6 in the formula (III) is an alkyl group, an alkenyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, or an aralkyl group, these hydrogen atoms in the hydrocarbon group may be substituted with a substituent. Here, examples of the alkyl group include methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, sec-butyl group, t-butyl group, pentyl group, isopentyl group, Neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, 2-ethylhexyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, isotridecyl, myristyl, palmityl, stearyl, icosyl, docosyl, etc. Examples of the alkenyl group include a vinyl group, an allyl group, and an isopropenyl group. Examples of the cycloalkyl group include a cyclohexyl group, a cyclopentyl group, and a methylcyclopentyl group. Examples of the aryl group include a phenyl group. , Tolyl, ethylphenyl, xylyl, cumenyl, mesityl, naphthyl, bif And an aralkyl group include a benzyl group and a phenethyl group. In addition, examples of the substituent of the hydrocarbon group include a halogen atom, a nitro group, and an alkoxy group. Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom. As the alkoxy group, Examples include methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, i-propoxy group, n-butoxy group, i-butoxy group, sec-butoxy group, t-butoxy group and the like. Among these substituents, an electron-withdrawing substituent such as a halogen atom is preferable in that the enantiomeric excess of the product is improved. Note that an imine compound in which R 6 in formula (III) is a substituted or unsubstituted aryl group or aralkyl group is crystalline, and thus is easily purified.
また、上記式(III)中のＰＧは保護基であり、該保護基としては、生成物の収率及び鏡像体過剰率が向上する点で、アリール基、アラルキル基等の芳香族炭化水素基が好ましく、アリール基が更に好ましく、該芳香族炭化水素基中の水素原子は、置換基で置換されていてもよい。ここで、アリール基としては、フェニル基、トリル基、エチルフェニル基、キシリル基等が挙げられ、アラルキル基としては、ベンジル基等が挙げられる。また、置換基としては、アルコキシ基、ハロゲン原子等が挙げられ、該アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ-プロポキシ基、ｉ-プロポキシ基、ｎ-ブトキシ基、ｉ-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、ｔ-ブトキシ基、エチレンジオキシ基等が挙げられ、該ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。これら置換基の中でも、生成物の鏡像体過剰率が向上する点で、アルコキシ基等の電子供与性の置換基が好ましい。上記ＰＧとして、具体的には、ベンジル基、ｐ-メトキシベンジル基、フェニル基、ｐ-メトキシフェニル基、ｐ-イソプロポキシフェニル基、ｐ-フェノキシフェニル基、４-メトキシ-３-メチルフェニル基、３,４-エチレンジオキシフェニル基等が好ましい。 In addition, PG in the above formula (III) is a protecting group, and the protecting group is an aromatic hydrocarbon group such as an aryl group or an aralkyl group in that the yield of the product and the enantiomeric excess are improved. And an aryl group is more preferable, and a hydrogen atom in the aromatic hydrocarbon group may be substituted with a substituent. Here, examples of the aryl group include a phenyl group, a tolyl group, an ethylphenyl group, and a xylyl group, and examples of the aralkyl group include a benzyl group. In addition, examples of the substituent include an alkoxy group, a halogen atom, and the like. Examples of the alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an i-propoxy group, an n-butoxy group, an i-butoxy group, sec -Butoxy group, t-butoxy group, ethylenedioxy group and the like can be mentioned, and examples of the halogen atom include chlorine atom and bromine atom. Among these substituents, an electron donating substituent such as an alkoxy group is preferable in that the enantiomeric excess of the product is improved. Specific examples of the PG include benzyl group, p-methoxybenzyl group, phenyl group, p-methoxyphenyl group, p-isopropoxyphenyl group, p-phenoxyphenyl group, 4-methoxy-3-methylphenyl group, A 3,4-ethylenedioxyphenyl group and the like are preferable.
上記式(IV)中のＲ7は、水素原子又は一価の基であり、２つのＲ7は、同一でも、異なってもよい。ここで、式(IV)中のＲ7における一価の基は、アルキル基、アリール基、アルケニル基、アラルキル基、又はアリールアルケニル基であり、これら一価の炭化水素基中の水素原子は、置換基で置換されていてもよい。ここで、アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、ｉ-プロピル基、ｎ-ブチル基、ｉ-ブチル基、sec-ブチル基、ｔ-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２-エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、イソトリデシル基、ミリスチル基、パルミチル基、ステアリル基、イコシル基、ドコシル基等が挙げられ、アリール基としては、フェニル基、トリル基、エチルフェニル基、キシリル基、クメニル基、メシチル基、ナフチル基、ビフェニリル基等が挙げられ、アルケニル基としては、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基等が挙げられ、アラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられ、アリールアルケニル基としては、スチリル基、シンナミル基等が挙げられる。また、上記一価の炭化水素基の置換基としては、ハロゲン原子、ニトロ基、アルコキシ基等が挙げられ、該ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられ、該アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ-プロポキシ基、ｉ-プロポキシ基、ｎ-ブトキシ基、ｉ-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、ｔ-ブトキシ基等が挙げられる。これらの中でも、式(IV)のＲ7としては、原子効率の観点から、アルキル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。なお、２つのＲ7が水素の場合、式(IV)の化合物はホスホン酸であり、２つのＲ7の１つが水素で他の１つがアルキル基、アリール基、アルケニル基、アラルキル基、又はアリールアルケニル基の場合、式(IV)の化合物はホスホン酸モノエステルであり、２つのＲ7の両方がアルキル基、アリール基、アルケニル基、アラルキル基、又はアリールアルケニル基の場合、式(IV)の化合物はホスホン酸ジエステルである。また、上記式(IV)で表されるホスホン酸又はその誘導体の使用量は、上記式(III)で表されるイミン化合物に対し1〜10当量（eq）の範囲が好ましく、1〜1.2当量（eq）の範囲が更に好ましい。 R 7 in the above formula (IV) is a hydrogen atom or a monovalent group, and two R 7 may be the same or different. Here, the monovalent group in R 7 in the formula (IV) is an alkyl group, an aryl group, an alkenyl group, an aralkyl group, or an arylalkenyl group , and the hydrogen atom in these monovalent hydrocarbon groups is It may be substituted with a substituent. Here, examples of the alkyl group include methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, sec-butyl group, t-butyl group, pentyl group, isopentyl group, Neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, 2-ethylhexyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, isotridecyl, myristyl, palmityl, stearyl, icosyl, docosyl, etc. Examples of the aryl group include a phenyl group, a tolyl group, an ethylphenyl group, a xylyl group, a cumenyl group, a mesityl group, a naphthyl group, and a biphenylyl group. Examples of the alkenyl group include a vinyl group, an allyl group, and an iso group. A propenyl group and the like, and examples of the aralkyl group include a benzyl group and a phenethyl group. Examples of the nyl group include a styryl group and a cinnamyl group. In addition, examples of the substituent for the monovalent hydrocarbon group include a halogen atom, a nitro group, and an alkoxy group. Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom. Examples thereof include methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, i-propoxy group, n-butoxy group, i-butoxy group, sec-butoxy group, t-butoxy group and the like. Among these, as R 7 in the formula (IV), an alkyl group is preferable and a methyl group is particularly preferable from the viewpoint of atomic efficiency. When two R 7 are hydrogen, the compound of the formula (IV) is phosphonic acid, one of the two R 7 is hydrogen and the other is an alkyl group, aryl group, alkenyl group, aralkyl group, or aryl In the case of an alkenyl group , the compound of formula (IV) is a phosphonic acid monoester and when both R 7 are alkyl, aryl, alkenyl, aralkyl, or arylalkenyl groups , the compound of formula (IV) The compound is a phosphonic acid diester. The amount of the phosphonic acid represented by the above formula (IV) or its derivative is preferably in the range of 1 to 10 equivalents (eq) with respect to the imine compound represented by the above formula (III), preferably 1 to 1.2 equivalents. The range of (eq) is more preferable.
また、上記式(V)中、Ｒ6、Ｒ7及びＰＧは、上述の通りであり、２つのＲ7が水素の場合、式(V)の化合物はα-アミノホスホン酸であり、２つのＲ7の１つが水素で他の１つがアルキル基、アリール基、アルケニル基、アラルキル基、又はアリールアルケニル基の場合、式(V)の化合物はα-アミノホスホン酸モノエステルであり、２つのＲ7の両方がアルキル基、アリール基、アルケニル基、アラルキル基、又はアリールアルケニル基の場合、式(V)の化合物はα-アミノホスホン酸ジエステルである。該式(V)のα-アミノホスホン酸又はその誘導体は、生理活性を有し、酵素阻害剤等として利用することができる。なお、式(V)で表されるα-アミノホスホン酸又はその誘導体中のＰＧは、公知の方法で脱保護することができる。
In the above formula (V), R 6 , R 7 and PG are as described above. When two R 7 are hydrogen, the compound of formula (V) is α-aminophosphonic acid, When one of R 7 is hydrogen and the other is an alkyl group, aryl group, alkenyl group, aralkyl group or arylalkenyl group , the compound of formula (V) is an α-aminophosphonic acid monoester, and two R When both 7 are alkyl groups, aryl groups, alkenyl groups, aralkyl groups, or arylalkenyl groups , the compound of formula (V) is an α-aminophosphonic acid diester. The α-aminophosphonic acid of the formula (V) or a derivative thereof has physiological activity and can be used as an enzyme inhibitor or the like. Note that PG in the α-aminophosphonic acid represented by the formula (V) or a derivative thereof can be deprotected by a known method.
本発明においては、下記式(XX)：
Ｒ3−ＣＨＯ ・・・ (XX)
［式中、Ｒ3は上記と同義である］で表されるアルデヒドと、下記式(XXI)：
Ｈ2Ｎ−ＰＧ ・・・ (XXI)
［式中、ＰＧは上記と同義である］で表されるアミンとから、上記式(III)で表されるイミン化合物を生成させ、該イミンを単離することなく、反応系に上述した光学活性アルミニウム(サラレン)錯体と、上記式(IV)で表されるホスホン酸又はその誘導体を加え、イミンを不斉ヒドロホスホニル化することでも、上記式(V)で表される光学活性なα-アミノホスホン酸又はその誘導体を製造することができる。
In the present invention, the following formula (XX):
R 3 -CHO (XX)
[Wherein R 3 is as defined above] and the following formula (XXI):
H 2 N-PG (XXI)
[Wherein PG is as defined above] from the amine represented by the above formula (III) to produce an imine compound represented by the above formula (III), and the above-mentioned An optically active α-amino compound represented by the above formula (V) can also be obtained by adding an active aluminum (salalene) complex and a phosphonic acid represented by the above formula (IV) or a derivative thereof, and asymmetric hydrophosphonating the imine. Phosphonic acid or its derivatives can be produced.
本発明のα-アミノホスホン酸又はその誘導体の製造方法は、一般に有機溶媒中で行う。該有機溶媒としては、非プロトン性の有機溶媒が好ましく、具体的には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）、ジイソプロピルエーテル（iＰｒ2Ｏ）等のエーテルが挙げられる。また、本発明のα-アミノホスホン酸又はその誘導体の製造方法は、特に限定されるものではないが、-15℃〜室温で実施することが好ましく、-15℃〜0℃で実施することが更に好ましい。反応温度が高過ぎても低過ぎても、生成物の鏡像体過剰率が低下してしまう。また、反応時間は特に限定されず、上記反応温度に合わせて適宜選択される。 The method for producing α-aminophosphonic acid or a derivative thereof of the present invention is generally carried out in an organic solvent. The organic solvent is preferably an aprotic organic solvent, and specific examples include ethers such as tetrahydrofuran (THF), diethyl ether (Et 2 O), and diisopropyl ether ( i Pr 2 O). Further, the production method of α-aminophosphonic acid or a derivative thereof of the present invention is not particularly limited, but it is preferably carried out at −15 ° C. to room temperature, and carried out at −15 ° C. to 0 ° C. Further preferred. If the reaction temperature is too high or too low, the enantiomeric excess of the product will decrease. Moreover, reaction time is not specifically limited, According to the said reaction temperature, it selects suitably.
以下に、実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明は下記の実施例に何ら限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples. However, the present invention is not limited to the following examples.
（錯体合成例１）
上記式(XI)で表され、式中のＸ2が塩素原子で、２つのＲ3が互いに結合してテトラメチレン基を形成しているモノアンモニウム塩（3.40g, 22.56mmol）と、上記式(IX)で表され、式中のＲ1及びＲ2がｔ-ブチル基で、Ｒ4が水素原子であるアルデヒド（5.034g, 21.48mmol）とを脱水したメタノール（100ml）に室温で溶解させ3時間攪拌する。次に該溶液にＮａＢＨ4（2.03g, 53.7mmol）を0℃で加え、室温で2時間攪拌し、水を加えてクエンチし、ジエチルエーテルで抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後濃縮した。窒素雰囲気下、得られた残渣とジ-ｔ-ブチル-ジ-カルボナート（5.45ml, 23.60mmol）をエタノール（100ml）に室温で溶解させた後、約1時間攪拌し、該溶液を濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでクロマトグラフ分離（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１-１７：３）したところ、上記式(XIV)で表され、式中のＲ1及びＲ2がｔ-ブチル基で、２つのＲ3が互いに結合してテトラメチレン基を形成しており、Ｒ4が水素原子で、Ａがｔ-ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である化合物（6.24g, 収率67％）を得た。得られた化合物のＩＲ測定（ＫＢｒ法）の結果は、3317, 2955, 2862, 1701, 1510, 1481, 1454, 1390, 1364, 1317, 1236, 1171, 1107, 1016, 872cm-1である。
(Complex synthesis example 1)
A monoammonium salt (3.40 g, 22.56 mmol) represented by the above formula (XI), wherein X 2 is a chlorine atom and two R 3 are bonded to each other to form a tetramethylene group; An aldehyde (5.034 g, 21.48 mmol) represented by (IX), wherein R 1 and R 2 are t-butyl groups and R 4 is a hydrogen atom, is dissolved in dehydrated methanol (100 ml) at room temperature. Stir for 3 hours. Then NaBH 4 (2.03 g, 53.7 mmol) is added to the solution at 0 ° C., stirred at room temperature for 2 hours, quenched with water and extracted with diethyl ether. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated. Under a nitrogen atmosphere, the obtained residue and di-t-butyl-di-carbonate (5.45 ml, 23.60 mmol) are dissolved in ethanol (100 ml) at room temperature, stirred for about 1 hour, and the solution is concentrated. The obtained residue was chromatographed on silica gel (hexane: ethyl acetate = 9: 1-17: 3) and represented by the above formula (XIV), wherein R 1 and R 2 were t-butyl groups. Two R 3 are bonded to each other to form a tetramethylene group, R 4 is a hydrogen atom, and A is a t-butoxycarbonyl (Boc) group (6.24 g, yield 67%). It was. The results of IR measurement (KBr method) of the obtained compound are 3317, 2955, 2862, 1701, 1510, 1481, 1454, 1390, 1364, 1317, 1236, 1171, 1107, 1016, 872 cm −1 .
次に、上記のようにして得られた化合物（5.626g, 13.01mmol）とホルムアルデヒド水溶液（1.23ml, 16.27mmol）とを室温でメタノール（80ml）に溶解させた。該溶液に10％ Ｐｄ／Ｃ（1.03g）を加え、水素雰囲気下、約5時間攪拌した後、セライトパット上にてろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。その後、得られた残渣にメタノール（30ml）と3Ｍの塩酸（30ml）を加え室温で約34時間攪拌した後、3Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（35ml）を加え、ジエチルエーテルで抽出を行った。抽出液を無水水酸化ナトリウム上で乾燥した後、濃縮した。得られた残渣と、上記式(IX)で表され、式中のＲ1及びＲ2がｔ-ブチル基で、Ｒ4が水素原子であるアルデヒド（3.042g, 13.01mmol）とを室温でメタノール（約100ml）に溶解させ、約5時間攪拌した。生じた沈殿をろ取し、メタノールで洗浄した後、50℃で3時間真空乾燥することにより、上記式(VI)で表され、式中のＲ1及びＲ2がｔ-ブチル基で、２つのＲ3が互いに結合してテトラメチレン基を形成しており、Ｒ4が水素原子で、Ｒ5がメチル基であるサラレン配位子（5.54g, 収率76％）を得た。得られたサラレン配位子の元素分析結果は、Ｃ：78.94、Ｈ：10.40、Ｎ：4.92でありＣ37Ｈ58Ｎ2Ｏ2の計算値（Ｃ：78.95、Ｈ：10.39、Ｎ：4.98）と一致していた。 Next, the compound (5.626 g, 13.01 mmol) obtained as described above and an aqueous formaldehyde solution (1.23 ml, 16.27 mmol) were dissolved in methanol (80 ml) at room temperature. 10% Pd / C (1.03 g) was added to the solution, and the mixture was stirred for about 5 hours in a hydrogen atmosphere, filtered on celite pad, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Thereafter, methanol (30 ml) and 3M hydrochloric acid (30 ml) were added to the obtained residue, and the mixture was stirred at room temperature for about 34 hours, 3M aqueous sodium hydroxide solution (35 ml) was added, and extraction was performed with diethyl ether. The extract was dried over anhydrous sodium hydroxide and concentrated. Methanol is obtained at room temperature with the obtained residue and an aldehyde (3.042 g, 13.01 mmol) represented by the above formula (IX), wherein R 1 and R 2 are t-butyl groups and R 4 is a hydrogen atom. (About 100 ml) and stirred for about 5 hours. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with methanol, and then vacuum-dried at 50 ° C. for 3 hours, thereby being represented by the above formula (VI), wherein R 1 and R 2 are t-butyl groups, 2 Two R 3 were bonded to each other to form a tetramethylene group, and a salalene ligand (5.54 g, yield 76%) in which R 4 was a hydrogen atom and R 5 was a methyl group was obtained. The elemental analysis results of the obtained salalen ligand were C: 78.94, H: 10.40, N: 4.92, and calculated values of C 37 H 58 N 2 O 2 (C: 78.95, H: 10.39, N: 4.98) Was consistent.
次に、上記サラレン配位子（453.4mg, 0.806mmol）とＥｔ2ＡｌＣｌのヘキサン溶液（875.6μl, 0.806mmol）をトルエン（10ml）に0℃で溶解させ、該溶液を0℃で1時間撹拌した後、室温で18時間撹拌し、減圧下溶媒を留去した。その後、得られた残渣にヘキサンを加え、生じた沈殿をグラスフィルターでろ取し、ヘキサンで洗浄した。ろ取した沈殿を50℃で3時間真空乾燥することにより、下記式(XXII)：
で表される化合物（467.6mg, 収率93％）を得た。得られた化合物の元素分析の結果は、Ｃ：71.30、Ｈ：9.03，Ｎ：4.53であり、Ｃ37Ｈ56Ｎ2Ｏ2ＣｌＡｌの計算値（Ｃ：71.35、Ｈ：9.06，Ｎ：4.49）と一致していた。
Next, the hexane solution (875.6 μl, 0.806 mmol) of the above salalene ligand (453.4 mg, 0.806 mmol) and Et 2 AlCl was dissolved in toluene (10 ml) at 0 ° C., and the solution was stirred at 0 ° C. for 1 hour. After stirring for 18 hours at room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure. Thereafter, hexane was added to the obtained residue, and the resulting precipitate was collected by filtration with a glass filter and washed with hexane. The precipitate collected by filtration is vacuum-dried at 50 ° C. for 3 hours to obtain the following formula (XXII):
(467.6 mg, 93% yield) was obtained. The results of elemental analysis of the obtained compound are C: 71.30, H: 9.03, N: 4.53, and the calculated value of C 37 H 56 N 2 O 2 ClAl (C: 71.35, H: 9.06, N: 4.49) Was consistent.
（実施例１）
窒素雰囲気下、-15℃で、上記式(XXII)で表される錯体（12.5mg, 0.020mmol）と、上記式(III)で表され、式中のＲ6がｐ-ブロモフェニル基で、ＰＧが４-メトキシ-３-メチルフェニル基であるイミン化合物（60.8mg, 0.10mmol）とをＴＨＦ（1mL）に溶解させ、室温で10分間撹拌した。得られた溶液にホスホン酸ジメチル（27.5μl, 0.30mmol）を加え、混合物を24時間撹拌した。その後、水で反応を終了させ、1mLの酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機相をセライト及び硫酸ナトリウムに通し、更に、減圧下で濾液を濃縮した。その後、得られた残渣をヘキサン／酢酸エチル（7／3〜3／7）混合液を用いてシリカゲルでクロマトグラフ分離し、対応するα-アミノホスホン酸ジエステルを得た（82.8mg, 収率100％）。また、得られたα-アミノホスホン酸ジエステルの鏡像体過剰率を、ダイセル・キラルパックＡＤ-Ｈ及びヘキサン／イソプロパノール（7／3）混合液を用いて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析したところ、95％eeであった。
Example 1
In a nitrogen atmosphere at −15 ° C., the complex represented by the above formula (XXII) (12.5 mg, 0.020 mmol) and the above formula (III), wherein R 6 is a p-bromophenyl group, An imine compound (60.8 mg, 0.10 mmol) in which PG is a 4-methoxy-3-methylphenyl group was dissolved in THF (1 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. To the resulting solution was added dimethyl phosphonate (27.5 μl, 0.30 mmol) and the mixture was stirred for 24 hours. The reaction was then terminated with water and extracted 3 times with 1 mL of ethyl acetate. The obtained organic phase was passed through celite and sodium sulfate, and the filtrate was further concentrated under reduced pressure. Thereafter, the obtained residue was chromatographed on silica gel using a mixed solution of hexane / ethyl acetate (7/3 to 3/7) to obtain the corresponding α-aminophosphonic acid diester (82.8 mg, yield 100). %). Moreover, when the enantiomeric excess of the obtained α-aminophosphonic acid diester was analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC) using Daicel-Chiralpack AD-H and hexane / isopropanol (7/3) mixed solution. 95% ee.
（実施例２〜１８）
使用したイミン化合物及び反応温度を表１に示すように変更する以外は、実施例１と同様にしてヒドロホスホニル化反応を行い、対応するα-アミノホスホン酸ジエステルをそれぞれ製造した。また、実施例１と同様にして収率及び鏡像体過剰率を測定した。結果を表１に示す。
(Examples 2 to 18)
Except that the imine compound used and the reaction temperature were changed as shown in Table 1, hydrophosphonylation was carried out in the same manner as in Example 1 to produce the corresponding α-aminophosphonic acid diester. Further, the yield and the enantiomer excess were measured in the same manner as in Example 1. The results are shown in Table 1.
なお、実施例６、実施例９〜１０及び実施例１４〜１８では、ダイセル・キラルパックＡＳ-Ｈ及びヘキサン／イソプロパノール（4／1）混合液を用いてＨＰＬＣで鏡像体過剰率を分析し、実施例７では、ダイセル・キラルパックＩＡ及びヘキサン／イソプロパノール（9／1）混合液を用いてＨＰＬＣで鏡像体過剰率を分析し、実施例８及び実施例１１では、ダイセル・キラルパックＡＤ-Ｈ及びヘキサン／イソプロパノール（9／1）混合液を用いてＨＰＬＣで鏡像体過剰率を分析し、実施例１２では、ダイセル・キラルパックＡＳ-Ｈ及びヘキサン／イソプロパノール（24／1）混合液を用いてＨＰＬＣで鏡像体過剰率を分析し、実施例１３では、ダイセル・キラルパックＩＡ及びヘキサン／酢酸エチル（3／2）混合液を用いてＨＰＬＣで鏡像体過剰率を分析した。また、実施例６及び実施例１１の生成物の絶対配置は、生成物を脱保護して得たアミノホスホネートのキロプティカル比較から決定した（P. Tongcharoensirikul, A. I. Suarez, T. Voelker, C. M. Thompson, J. Org. Chem., 2004, 69, 2322-2326参照）。 In Examples 6, 9 to 10 and Examples 14 to 18, the enantiomeric excess was analyzed by HPLC using Daicel Chiralpak AS-H and hexane / isopropanol (4/1) mixed solution. In Example 7, enantiomeric excess was analyzed by HPLC using a mixture of Daicel Chiralpak IA and hexane / isopropanol (9/1). In Examples 8 and 11, Daicel Chiralpak AD-H was used. In Example 12, enantiomeric excess was analyzed by HPLC using a hexane / isopropanol (9/1) mixture, and in Example 12, using a Daicel Chiralpak AS-H and hexane / isopropanol (24/1) mixture. The enantiomeric excess was analyzed by HPLC, and in Example 13, the enantiomeric excess was measured by HPLC using Daicel Chiralpak IA and hexane / ethyl acetate (3/2) mixture. It was analyzed rate. In addition, the absolute configurations of the products of Example 6 and Example 11 were determined from a chiroptical comparison of aminophosphonates obtained by deprotecting the product (P. Tongcharoensirikul, AI Suarez, T. Voelker, CM Thompson, J Org. Chem., 2004, 69, 2322-2326).
表１から、本発明の光学活性α-アミノホスホン酸又はその誘導体の製造方法は、ホスホン酸ジメチルのような原子効率が高く且つ汎用のホスホン酸誘導体を用いた場合においても、実施できることが分る。また、式(III)のイミン中のＰＧとしては、置換若しくは非置換の芳香族炭化水素基が好ましく、置換若しくは非置換のアリール基が更に好ましく、アルコキシ基等の電子供与性の置換基で置換されたアリール基がより一層好ましいことが分る。更に、式(III)のイミン中のＲ6が置換若しくは非置換のフェニル基の場合、ハロゲン原子等の電子吸引性の置換基をｐ-位に有するものが好ましいことが分る。 From Table 1, it can be seen that the method for producing the optically active α-aminophosphonic acid or derivative thereof of the present invention can be carried out even when a general phosphonic acid derivative having a high atomic efficiency such as dimethyl phosphonate is used. . Further, as PG in the imine of the formula (III), a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group is preferable, a substituted or unsubstituted aryl group is more preferable, and substituted with an electron donating substituent such as an alkoxy group. It can be seen that the substituted aryl group is even more preferred. Further, it can be seen that when R 6 in the imine of the formula (III) is a substituted or unsubstituted phenyl group, those having an electron-withdrawing substituent such as a halogen atom at the p-position are preferable.
（実施例１９〜２２）
窒素雰囲気下、室温で、表２に示す構造のアルデヒド（0.2mmol）と、表２に示す構造のアミン（0.2mmol）と、ＭＳ ４Å（約100mg）とをＴＨＦ（1mL）に加えて2〜3時間混合した。その後、-15℃で、反応系に更に上記式(XXII)で表される錯体（0.02mmol）とホスホン酸ジメチル（0.3mmol）とを加え、混合液を24時間撹拌した。その後、水で反応を終了させ、1mLの酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機相をセライト及び硫酸ナトリウムに通し、更に、減圧下で濾液を濃縮した。その後、得られた残渣をヘキサン／酢酸エチル（7／3〜3／7）混合液を用いてシリカゲルでクロマトグラフ分離し、対応するα-アミノホスホン酸ジエステルを得た。また、得られたα-アミノホスホン酸ジエステルの鏡像体過剰率を、ダイセル・キラルパックＡＳ-Ｈ及びヘキサン／イソプロパノール（17／3）混合液を用いて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。結果を表２に示す。
(Examples 19 to 22)
In a nitrogen atmosphere at room temperature, an aldehyde having a structure shown in Table 2 (0.2 mmol), an amine having a structure shown in Table 2 (0.2 mmol), and MS 4ＭＳ (about 100 mg) were added to THF (1 mL), and 2 to Mixed for 3 hours. Thereafter, at −15 ° C., the complex (0.02 mmol) represented by the above formula (XXII) and dimethyl phosphonate (0.3 mmol) were further added to the reaction system, and the mixture was stirred for 24 hours. The reaction was then terminated with water and extracted 3 times with 1 mL of ethyl acetate. The obtained organic phase was passed through celite and sodium sulfate, and the filtrate was further concentrated under reduced pressure. Thereafter, the obtained residue was chromatographed on silica gel using a mixed solution of hexane / ethyl acetate (7/3 to 3/7) to obtain a corresponding α-aminophosphonic acid diester. Moreover, the enantiomeric excess of the obtained α-aminophosphonic acid diester was analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC) using a mixed solution of Daicel Chiralpak AS-H and hexane / isopropanol (17/3). The results are shown in Table 2.
表２から、本発明の光学活性α-アミノホスホン酸又はその誘導体の製造方法は、芳香族イミンのみならず、脂肪族イミン（即ち、式(III)中のＲ6が脂肪族炭化水素基）や脂環族イミン（即ち、式(III)中のＲ6が脂環式炭化水素基）を用いた場合においても、実施できることが分る。 From Table 2, the production method of the optically active α-aminophosphonic acid or derivative thereof of the present invention is not limited to aromatic imine but also aliphatic imine (that is, R 6 in formula (III) is an aliphatic hydrocarbon group). It can be seen that the reaction can also be carried out using alicyclic imine (that is, R 6 in formula (III) is an alicyclic hydrocarbon group).
本発明の製造方法は、イミン化合物をホスホン酸又はその誘導体で不斉ヒドロホスホニル化して、光学活性なα-アミノホスホン酸又はその誘導体を製造するのに非常に有用である。また、本発明の製造方法で得られる光学活性なα-アミノホスホン酸又はその誘導体は、特異な生理活性を有しており、酵素阻害剤等の医薬品又はその中間体として有用である。 The production method of the present invention is very useful for producing an optically active α-aminophosphonic acid or derivative thereof by asymmetric hydrophosphonylation of an imine compound with phosphonic acid or a derivative thereof. Further, the optically active α-aminophosphonic acid or derivative thereof obtained by the production method of the present invention has a specific physiological activity and is useful as a pharmaceutical such as an enzyme inhibitor or an intermediate thereof.
Claims (8)
下記式(III)：
下記式(IV)：
下記式(V)：
Formula (III) below:
Formula (IV) below:
The following formula (V):
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