JP4438268B2

JP4438268B2 - Method for producing drug granule, drug granule, and pharmaceutical preparation using the same

Info

Publication number: JP4438268B2
Application number: JP2002061478A
Authority: JP
Inventors: 康落合; 孝治脇坂
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2001-03-07
Filing date: 2002-03-07
Publication date: 2010-03-24
Anticipated expiration: 2022-03-07
Also published as: JP2002332226A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、水易溶性薬物の結晶に、該水易溶性薬物の溶液を散布しながら造粒する薬物顆粒の製造方法、および水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物の溶液のみを散布しながら造粒して得られ、顆粒強度が６５０〜２５００ｇｆ/mm²である薬物顆粒の製造方法、ならびにそれによって得られた薬物顆粒に関する。また、本発明は水易溶性薬物の結晶に、該水易溶性薬物の溶液を散布しながら造粒した薬物顆粒を用いてなる医薬製剤、および水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物の溶液のみを散布しながら造粒して得られ、顆粒強度が６５０〜２５００ｇｆ/mm²である薬物顆粒を用いてなる医薬製剤に関する。さらに本発明は、水易溶性薬物の結晶に、該水易溶性薬物の溶液を散布しながら造粒した薬物顆粒を放出制御被膜剤でコートしてなるコーティング顆粒およびその製造方法、ならびに水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物の溶液のみを散布しながら造粒し、顆粒強度が６５０〜２５００ｇｆ/mm²である薬物顆粒を、放出制御被膜剤でコートしてなるコーティング顆粒およびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般に薬物含量の高い経口用の通常の製剤では、嵩高く服用しにくいという問題がある。水溶性の低い薬物については、十分薬効を確保するために溶解速度を向上させる等の製剤的工夫が必要となり、小型化することは困難である。一方、水溶性の高い薬物については、少量の賦形剤等を添加して打錠したり、薬物の単結晶をそのままカプセルに充填したり、分包して顆粒剤とすることが行われる。しかしながら、錠剤を製造するためには、なんらかの添加剤が必要であるが、薬物によっては安定性上、他の物質を配合できないこともある。このような場合、薬物の単結晶をそのままカプセルに充填したり、そのまま顆粒剤や散剤とすることになる。しかし、薬物単結晶を用いるため流動性が低く、カプセル充填や分包顆粒剤とする場合に充填量のばらつきが生じて含量均一性が確保できなかったり、また充填することができない場合がある。また、ビン等の包装にした場合にも計量スプーン等での簡便な計量ができない場合がある。
【０００３】
一般に水易溶性薬物の錠剤またはカプセル剤が経口投与された場合、その薬物の血中濃度は初期に高く、続いて急速に低下する傾向にある。このような薬物の溶出パターンでは、該薬剤の所望する血中濃度の持続または薬効の持続を得ることは困難である。このように水易溶性薬物の錠剤またはカプセル剤は、水易溶性薬物のポテンシャルが充分に発揮できず、臨床上の有用性が限定されるものであった。
【０００４】
１９７０年代頃から、種々のドラッグデリバリーシステムの導入により、薬物放出の改善が試みられてきた。例えば、薬物の製剤からの放出を一定に制御することによって、血中薬物濃度の急激な上昇及び治療に必要な濃度域での不十分な維持を改善できた。その中には消化管内の移動を制御することで、体内での消失半減期の短い薬物の１日１回投与を可能にした製剤も見られる。また、服用後、所望の時間に薬剤を放出することや、消化器官の所望の場所での薬剤放出を制御することによって、服用が難しい時間帯を避けて、薬剤を事前に投与したりして、消化管の吸収部位、病巣へのターゲティングが可能となった。このことにより、副作用を低減させながら効果的な薬物治療が可能となり、さらには投与回数を減らして患者のＱＯＬ（Quality of Life）の改善、コンプライアンスの改善による薬物治療の確実性の向上が達成できた。
【０００５】
しかし、上述したような経口投与製剤技術を水易溶性薬物に適用することは容易ではない。これらの薬物放出の制御には、多くの場合、種々のポリマー等を組み合わせたポリマーマトリックスや、種々のポリマー等によるフィルムコーティングを利用している。しかし、上記ポリマーマトリックスの場合、通常使用される放出制御基剤の量では、非常に水溶性の高い薬物においては適切な薬物放出速度の制御が困難であった。そのために放出制御基剤の量が増え、製剤が嵩高くなる、または巨大化するという問題があった。また、上記フィルムコーティングの場合には、モノユニット型であるがため、投与後のバーストが重大な副作用を起こす可能性があった。
【０００６】
そこで、種々のポリマー等のコーティグによる薬物放出制御は、マルチプルユニット型がより優れていると考えられている。しかしこのマルチプルユニット型の放出制御に於いても、水易溶性薬物の場合は所望の溶出パターンを得ようとすると放出制御被膜剤の量が増える。放出制御被膜剤以外の添加剤を減量することで製剤の大型化を抑える試みがある。例えば水易溶性薬物の単結晶に直接コーティングするといったことが報告されている。しかし、単結晶をそのまま用いると、水易溶性薬物の単結晶はその形状のため、表面積が大きいという問題から、結局は所望の放出制御を得ることは困難であった。所望の放出制御を得るためには、結局、放出制御被膜剤を増量しなければならず、製剤の大型化の抑制は達し得なかった。特に高齢者に経口投与する場合には、剤の大きさ等が問題となる場合がある。医療の現場ではこのような問題を解決した経口用の医薬製剤が望まれていた。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、水易溶性薬物を有効成分とし、該有効成分を高濃度に含有し、含量均一性が良好で安定性に優れた医薬製剤を提供することである。さらに本発明の目的は、薬物放出制御に優れた医薬製剤を従来よりも小型化できる薬物顆粒、およびその製造方法を提供することである。また本発明の目的は、水易溶性薬物を有効成分とし、該有効成分を高濃度に含有する含量均一性および安定性に優れる薬物顆粒を用いたコーティング顆粒およびその製造方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、水易溶性薬物を有効成分とし、実質的に結合剤を含まず該有効成分を高濃度に含有し、含量均一性が良好で、安定性に優れた医薬製剤を提供することである。さらに、本発明の目的は、実質的に結合剤を含まない水易溶性薬物の顆粒およびその製造方法を提供することである。また、本発明の目的は、水易溶性薬物を有効成分とし、実質的に結合剤を含まず、該有効成分を高濃度に含有する含量均一性および安定性に優れる薬物顆粒を用いたコーティング顆粒およびその製造方法を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討したところ、生理不活性物質である核剤を使用せず水易溶性薬物の結晶に、結合性物質を用いることなく該水易溶性薬物の溶液を散布しながら造粒すると、高濃度に薬物を含有しかつ所望の薬物放出性を有する医薬製剤を実現できる薬物顆粒を得ることができること、ならびに生理不活性物質である核剤を使用せず水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物の溶液を散布しながら造粒すると、高濃度に薬物を含有しかつ所望の薬物放出性を有する医薬製剤を実現できる、顆粒強度が６５０〜２５００ｇｆ/mm²である薬物顆粒を得ることができることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００９】
即ち、本発明は、
（１）水易溶性薬物の結晶に、該水易溶性薬物の溶液を散布しながら造粒することで得られたものである薬物顆粒；
（１’）水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物の溶液のみを散布し、造粒して得られ、顆粒強度が６５０〜２５００ｇｆ/mm²であることを特徴とする上記（１）記載の薬物顆粒；
（２）水易溶性薬物の水に対する溶解度が５％（Ｗ／Ｗ）以上である上記（１）記載の薬物顆粒；
（３）水易溶性薬物の水に対する溶解度が１０％（Ｗ／Ｗ）以上である上記（１）記載の薬物顆粒；
（４）水易溶性薬物の水に対する溶解度が２０％（Ｗ／Ｗ）以上である上記（１）記載の薬物顆粒；
（５）粒子径が０．０５ｍｍ〜１．５ｍｍである上記（１）〜（４）のうちのいずれかに記載の薬物顆粒；
（６）粒子径が０．１ｍｍ〜１ｍｍである上記（１）〜（４）のうちのいずれかに記載の薬物顆粒；
（７）粒子径が０．３ｍｍ〜１ｍｍである上記（１）〜（４）のうちのいずれかに記載の薬物顆粒；
（８）粒子径が０．５ｍｍ〜０．９ｍｍである上記（１）〜（４）のうちのいずれかに記載の薬物顆粒；
（９）粒子径が０．１ｍｍ〜０．５ｍｍである上記（１）〜（４）のうちのいずれかに記載の薬物顆粒；
（１０）粒子径が０．２ｍｍ〜０．４ｍｍである上記（１）〜（４）のうちのいずれかに記載の薬物顆粒；
（１１）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミドジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチリデン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジクロロメチレン）ビス−フォスフォネート、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エトスクシミド、バルプロ酸ナトリウム、フェニトインナトリウム、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、クエン酸リチウム、クエン酸カフェイン、塩酸アマンタジン、塩酸クロルプロマジン、塩酸チオリダジン、塩酸メクロフェノキサート、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸タランピシリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸バンコマイシン、塩酸リンコマイシン、クラブラン酸カリウム、セフラジン、硫酸カナマイシン、硫酸フラジオマイシン、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリンナトリウム、塩酸トルペリゾン、抱水クロラール、塩酸アセブトロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシレチン、トラピジル、クエン酸ジエチルカルバマジン、臭化カリウム、臭化ナトリウム、トラネキサム酸、クロモグリク酸ナトリウム、アンチピリン、サリチル酸ナトリウム、塩酸チアラミド、スルピリン、ナプロキセンナトリウム、ミグレニン、イソニアジド、ヨウ化カリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩酸エチルシステイン、塩酸プロカルバジン、塩酸ラニチジン、ペニシラミン、塩酸ペニシラミン、塩酸フラボキサート、マンデル酸ヘキサミン、塩酸アルプレノロール、塩酸インデノロール、塩酸オクスプレノロール、塩酸ベラパミル、酢酸フレカイニド、酒石酸メトプロロール、塩酸ジルチアゼム、塩酸プロプラノロール、カプトプリル、塩酸パパベリン、フェノバルビタールナトリウム、塩酸クロミプラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ヒドロキシジン、塩酸プロメタジン、塩酸ドキシサイクリン、塩酸ノスカピン、塩酸ヒドロコタルニン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、クエン酸ペントキシベリン、硫酸オルシプレナリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、グアヤコールスルホン酸カリウム、塩酸ピリドキシン、塩酸フルスルチアミン、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、塩酸ペチジン、ロキソプロフェンナトリウム、シアナミド、臭化ピリドスチグミン、硫酸第一鉄、またはそれらの医薬上許容される塩である上記（１）記載の薬物顆粒；
（１１’）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミドジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチリデン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジクロロメチレン）ビス−フォスフォネート、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ガバペンチン、エトスクシミド、バルプロ酸ナトリウム、フェニトインナトリウム、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、クエン酸リチウム、クエン酸カフェイン、塩酸アマンタジン、塩酸クロルプロマジン、塩酸チオリダジン、塩酸メクロフェノキサート、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸タランピシリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸バンコマイシン、塩酸リンコマイシン、クラブラン酸カリウム、セフラジン、硫酸カナマイシン、硫酸フラジオマイシン、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリンナトリウム、塩酸シプロフロキサシン、アモキシシリン、塩酸トルペリゾン、抱水クロラール、塩酸アセブトロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシレチン、トラピジル、クエン酸ジエチルカルバマジン、臭化カリウム、臭化ナトリウム、トラネキサム酸、クロモグリク酸ナトリウム、アンチピリン、サリチル酸ナトリウム、塩酸チアラミド、スルピリン、ナプロキセンナトリウム、ミグレニン、イソニアジド、ヨウ化カリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩酸エチルシステイン、塩酸プロカルバジン、シメチジン、塩酸ラニチジン、ペニシラミン、塩酸ペニシラミン、塩酸フラボキサート、マンデル酸ヘキサミン、塩酸アルプレノロール、塩酸インデノロール、塩酸オクスプレノロール、塩酸ベラパミル、酢酸フレカイニド、酒石酸メトプロロール、塩酸ジルチアゼム、塩酸プロプラノロール、カプトプリル、塩酸パパベリン、フェノバルビタールナトリウム、塩酸クロミプラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ヒドロキシジン、塩酸プロメタジン、塩酸ドキシサイクリン、塩酸ノスカピン、塩酸ヒドロコタルニン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、クエン酸ペントキシベリン、硫酸オルシプレナリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、カルボシステイン、グアヤコールスルホン酸カリウム、塩酸ピリドキシン、塩酸フルスルチアミン、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、塩酸ペチジン、ロキソプロフェンナトリウム、シアナミド、臭化ピリドスチグミン、硫酸第一鉄、またはそれらの医薬上許容される塩である上記（１）記載の薬物顆粒；
（１２）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミドジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチリデン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジクロロメチレン）ビス−フォスフォネート、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エトスクシミド、バルプロ酸ナトリウム、フェニトインナトリウム、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、クエン酸リチウム、クエン酸カフェイン、塩酸アマンタジン、塩酸クロルプロマジン、塩酸チオリダジン、塩酸メクロフェノキサート、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸タランピシリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸バンコマイシン、塩酸リンコマイシン、クラブラン酸カリウム、セフラジン、硫酸カナマイシン、硫酸フラジオマイシン、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリンナトリウム、塩酸トルペリゾン、抱水クロラール、塩酸アセブトロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシレチン、トラピジル、クエン酸ジエチルカルバマジン、臭化カリウム、臭化ナトリウム、トラネキサム酸、クロモグリク酸ナトリウム、アンチピリン、サリチル酸ナトリウム、塩酸チアラミド、スルピリン、ナプロキセンナトリウム、ミグレニン、イソニアジド、ヨウ化カリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩酸エチルシステイン、塩酸プロカルバジン、塩酸ラニチジン、ペニシラミン、塩酸ペニシラミン、塩酸フラボキサート、マンデル酸ヘキサミン、またはそれらの医薬上許容される塩である上記（１）記載の薬物顆粒；
（１２’）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミドジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチリデン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジクロロメチレン）ビス−フォスフォネート、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ガバペンチン、エトスクシミド、バルプロ酸ナトリウム、フェニトインナトリウム、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、クエン酸リチウム、クエン酸カフェイン、塩酸アマンタジン、塩酸クロルプロマジン、塩酸チオリダジン、塩酸メクロフェノキサート、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸タランピシリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸バンコマイシン、塩酸リンコマイシン、クラブラン酸カリウム、セフラジン、硫酸カナマイシン、硫酸フラジオマイシン、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリンナトリウム、塩酸シプロフロキサシン、アモキシシリン、塩酸トルペリゾン、抱水クロラール、塩酸アセブトロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシレチン、トラピジル、クエン酸ジエチルカルバマジン、臭化カリウム、臭化ナトリウム、トラネキサム酸、クロモグリク酸ナトリウム、アンチピリン、サリチル酸ナトリウム、塩酸チアラミド、スルピリン、ナプロキセンナトリウム、ミグレニン、イソニアジド、ヨウ化カリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩酸エチルシステイン、塩酸プロカルバジン、シメチジン、塩酸ラニチジン、ペニシラミン、塩酸ペニシラミン、塩酸フラボキサート、マンデル酸ヘキサミン、カルボシステインまたはそれらの医薬上許容される塩である上記（１）記載の薬物顆粒；
（１３）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジアミド、またはそれらの医薬上許容される塩である上記（１）記載の薬物顆粒；
（１３’）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミドジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチリデン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジクロロメチレン）ビス−フォスフォネート、ガバペンチン、塩酸シプロフロキサシン、バルプロ酸ナトリウム、クラブラン酸カリウム、アモキシシリン、塩酸メキシレチン、トラネキサム酸、カルボシステイン、ロキソプロフェンナトリウム、塩酸ラニチジン、またはそれらの医薬上許容される塩である上記（１）記載の薬物顆粒；
【００１０】
（１４）水易溶性薬物の結晶に、該水易溶性薬物の溶液を散布しながら造粒することで得られた薬物顆粒を、徐放性被膜剤にてコーティングしてなることを特徴とするコーティング顆粒；
（１４’）水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物の溶液のみを散布し、造粒して得られ、顆粒強度が６５０〜２５００ｇｆ/mm²である薬物顆粒を、徐放性被膜剤にてコーティングしてなることを特徴とする上記（１４）記載のコーティング顆粒；
（１５）水易溶性薬物の水に対する溶解度が５％（Ｗ／Ｗ）以上である上記（１４）記載のコーティング顆粒；
（１６）水易溶性薬物の水に対する溶解度が１０％（Ｗ／Ｗ）以上である上記（１４）記載のコーティング顆粒；
（１７）水易溶性薬物の水に対する溶解度が２０％（Ｗ／Ｗ）以上である上記（１４）記載のコーティング顆粒；
（１８）薬物顆粒の粒子径が０．０５ｍｍ〜１．５ｍｍである上記（１４）〜（１７）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
（１９）薬物顆粒の粒子径が０．１ｍｍ〜１ｍｍである上記（１４）〜（１７）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
（２０）薬物顆粒の粒子径が０．３ｍｍ〜１ｍｍである上記（１４）〜（１７）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
（２１）薬物顆粒の粒子径が０．５ｍｍ〜０．９ｍｍである上記（１４）〜（１７）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
（２２）薬物顆粒の粒子径が０．１ｍｍ〜０．５ｍｍである上記（１４）〜（１７）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
（２３）薬物顆粒の粒子径が０．２ｍｍ〜０．４ｍｍである上記（１４）〜（１７）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
（２４）カプセル剤用である上記（１８）、（１９）、（２０）または（２１）記載のコーティング顆粒；
（２５）錠剤用である上記（１９）、（２２）または（２３）記載のコーティング顆粒；
（２６）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミドジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチリデン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジクロロメチレン）ビス−フォスフォネート、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エトスクシミド、バルプロ酸ナトリウム、フェニトインナトリウム、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、クエン酸リチウム、クエン酸カフェイン、塩酸アマンタジン、塩酸クロルプロマジン、塩酸チオリダジン、塩酸メクロフェノキサート、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸タランピシリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸バンコマイシン、塩酸リンコマイシン、クラブラン酸カリウム、セフラジン、硫酸カナマイシン、硫酸フラジオマイシン、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリンナトリウム、塩酸トルペリゾン、抱水クロラール、塩酸アセブトロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシレチン、トラピジル、クエン酸ジエチルカルバマジン、臭化カリウム、臭化ナトリウム、トラネキサム酸、クロモグリク酸ナトリウム、アンチピリン、サリチル酸ナトリウム、塩酸チアラミド、スルピリン、ナプロキセンナトリウム、ミグレニン、イソニアジド、ヨウ化カリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩酸エチルシステイン、塩酸プロカルバジン、塩酸ラニチジン、ペニシラミン、塩酸ペニシラミン、塩酸フラボキサート、マンデル酸ヘキサミン、塩酸アルプレノロール、塩酸インデノロール、塩酸オクスプレノロール、塩酸ベラパミル、酢酸フレカイニド、酒石酸メトプロロール、塩酸ジルチアゼム、塩酸プロプラノロール、カプトプリル、塩酸パパベリン、フェノバルビタールナトリウム、塩酸クロミプラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ヒドロキシジン、塩酸プロメタジン、塩酸ドキシサイクリン、塩酸ノスカピン、塩酸ヒドロコタルニン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、クエン酸ペントキシベリン、硫酸オルシプレナリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、グアヤコールスルホン酸カリウム、塩酸ピリドキシン、塩酸フルスルチアミン、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、塩酸ペチジン、ロキソプロフェンナトリウム、シアナミド、臭化ピリドスチグミン、硫酸第一鉄、またはそれらの医薬上許容される塩である上記（１４）記載のコーティング顆粒；
（２６’）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミドジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチリデン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジクロロメチレン）ビス−フォスフォネート、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ガバペンチン、エトスクシミド、バルプロ酸ナトリウム、フェニトインナトリウム、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、クエン酸リチウム、クエン酸カフェイン、塩酸アマンタジン、塩酸クロルプロマジン、塩酸チオリダジン、塩酸メクロフェノキサート、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸タランピシリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸バンコマイシン、塩酸リンコマイシン、クラブラン酸カリウム、セフラジン、硫酸カナマイシン、硫酸フラジオマイシン、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリンナトリウム、塩酸シプロフロキサシン、アモキシシリン、塩酸トルペリゾン、抱水クロラール、塩酸アセブトロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシレチン、トラピジル、クエン酸ジエチルカルバマジン、臭化カリウム、臭化ナトリウム、トラネキサム酸、クロモグリク酸ナトリウム、アンチピリン、サリチル酸ナトリウム、塩酸チアラミド、スルピリン、ナプロキセンナトリウム、ミグレニン、イソニアジド、ヨウ化カリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩酸エチルシステイン、塩酸プロカルバジン、シメチジン、塩酸ラニチジン、ペニシラミン、塩酸ペニシラミン、塩酸フラボキサート、マンデル酸ヘキサミン、塩酸アルプレノロール、塩酸インデノロール、塩酸オクスプレノロール、塩酸ベラパミル、酢酸フレカイニド、酒石酸メトプロロール、塩酸ジルチアゼム、塩酸プロプラノロール、カプトプリル、塩酸パパベリン、フェノバルビタールナトリウム、塩酸クロミプラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ヒドロキシジン、塩酸プロメタジン、塩酸ドキシサイクリン、塩酸ノスカピン、塩酸ヒドロコタルニン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、クエン酸ペントキシベリン、硫酸オルシプレナリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、カルボシステイン、グアヤコールスルホン酸カリウム、塩酸ピリドキシン、塩酸フルスルチアミン、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、塩酸ペチジン、ロキソプロフェンナトリウム、シアナミド、臭化ピリドスチグミン、硫酸第一鉄、またはそれらの医薬上許容される塩である上記（１４）記載のコーティング顆粒；
（２７）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミドジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチリデン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジクロロメチレン）ビス−フォスフォネート、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エトスクシミド、バルプロ酸ナトリウム、フェニトインナトリウム、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、クエン酸リチウム、クエン酸カフェイン、塩酸アマンタジン、塩酸クロルプロマジン、塩酸チオリダジン、塩酸メクロフェノキサート、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸タランピシリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸バンコマイシン、塩酸リンコマイシン、クラブラン酸カリウム、セフラジン、硫酸カナマイシン、硫酸フラジオマイシン、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリンナトリウム、塩酸トルペリゾン、抱水クロラール、塩酸アセブトロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシレチン、トラピジル、クエン酸ジエチルカルバマジン、臭化カリウム、臭化ナトリウム、トラネキサム酸、クロモグリク酸ナトリウム、アンチピリン、サリチル酸ナトリウム、塩酸チアラミド、スルピリン、ナプロキセンナトリウム、ミグレニン、イソニアジド、ヨウ化カリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩酸エチルシステイン、塩酸プロカルバジン、塩酸ラニチジン、ペニシラミン、塩酸ペニシラミン、塩酸フラボキサート、マンデル酸ヘキサミン、またはそれらの医薬上許容される塩である上記（１４）記載のコーティング顆粒；
（２７’）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミドジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチリデン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジクロロメチレン）ビス−フォスフォネート、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ガバペンチン、エトスクシミド、バルプロ酸ナトリウム、フェニトインナトリウム、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、クエン酸リチウム、クエン酸カフェイン、塩酸アマンタジン、塩酸クロルプロマジン、塩酸チオリダジン、塩酸メクロフェノキサート、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸タランピシリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸バンコマイシン、塩酸リンコマイシン、クラブラン酸カリウム、セフラジン、硫酸カナマイシン、硫酸フラジオマイシン、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリンナトリウム、塩酸シプロフロキサシン、アモキシシリン、塩酸トルペリゾン、抱水クロラール、塩酸アセブトロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシレチン、トラピジル、クエン酸ジエチルカルバマジン、臭化カリウム、臭化ナトリウム、トラネキサム酸、クロモグリク酸ナトリウム、アンチピリン、サリチル酸ナトリウム、塩酸チアラミド、スルピリン、ナプロキセンナトリウム、ミグレニン、イソニアジド、ヨウ化カリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩酸エチルシステイン、塩酸プロカルバジン、シメチジン、塩酸ラニチジン、ペニシラミン、塩酸ペニシラミン、塩酸フラボキサート、マンデル酸ヘキサミン、カルボシステインまたはそれらの医薬上許容される塩である上記（１４）記載のコーティング顆粒；
（２８）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジアミド、またはそれらの医薬上許容される塩である上記（１４）記載のコーティング顆粒；
（２８’）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミドジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチリデン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジクロロメチレン）ビス−フォスフォネート、ガバペンチン、塩酸シプロフロキサシン、バルプロ酸ナトリウム、クラブラン酸カリウム、アモキシシリン、塩酸メキシレチン、トラネキサム酸、カルボシステイン、ロキソプロフェンナトリウム、塩酸ラニチジン、またはそれらの医薬上許容される塩である上記（１４）記載のコーティング顆粒；
（２９）徐放性被膜剤が、水不溶性セルロース誘導体、水不溶性ビニル誘導体、水不溶性アクリル酸系ポリマーおよびワックスのうちから選ばれる１種または２種以上である上記（１４）〜（２４）、（２６）〜（２８）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
（３０）徐放性被膜剤が、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニル、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ、グリセリン脂肪酸エステル、パラフィン、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートのうちから選ばれる１種または２種以上である上記（１４）〜（２４）、（２６）〜（２８）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
（３１）徐放性被膜剤が、アクアコート（登録商標；旭化成工業（株）製）、オイドラギットＲＳ３０Ｄ（登録商標；ローム社製）、オイドラギットＮＥ３０Ｄ（登録商標；ローム社製）、オイドラギットＲＬ３０Ｄ（登録商標；ローム社製）、エトセル（登録商標；ダウケミカル社製）、ＤＡＣ（登録商標；イーストマンコダック社製）、ＡＱＯＡＴＨＦ（登録商標；信越化学社製）、ＡＱＯＡＴＨＧ（登録商標；信越化学社製）、オイドラギットＲＳ１００（登録商標；ローム社製）およびオイドラギットＲＬ１００（登録商標；ローム社製）のうちから選ばれる１種または２種以上である上記（１４）〜（２４）、（２６）〜（２８）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
（３２）薬物顆粒に対する徐放性被膜剤の量が５％（Ｗ／Ｗ）〜１００％（Ｗ／Ｗ）である上記（１４）〜（２４）、（２６）〜（２８）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
（３３）薬物顆粒に対する徐放性被膜剤の量が１０％（Ｗ／Ｗ）〜５０％（Ｗ／Ｗ）である上記（１４）〜（２４）、（２６）〜（２８）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
（３４）薬物顆粒に対する徐放性被膜剤の量が１０％（Ｗ／Ｗ）〜３５％（Ｗ／Ｗ）である上記（１４）〜（２４）、（２６）〜（２８）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
【００１１】
（３５）水易溶性薬物の結晶に、該水易溶性薬物の溶液を散布しながら造粒することで得られた薬物顆粒を、徐放性被膜剤にてコーティングしてなるコーティング顆粒と、滑沢剤とからなる成分を打錠した経口用錠剤；
（３５’）水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物の溶液のみを散布し、造粒して得られ、顆粒強度が６５０〜２５００ｇｆ/mm²である薬物顆粒を、徐放性被膜剤にてコーティングしてなるコーティング顆粒と、滑沢剤とからなる成分を打錠した上記（３５）記載の経口用錠剤；
（３６）水易溶性薬物の結晶に、該水易溶性薬物の溶液を散布しながら造粒することで得られた薬物顆粒を、徐放性被膜剤にてコーティングしてなるコーティング顆粒と、滑沢剤と、賦形剤とからなる成分を打錠した経口用錠剤；
（３６’）水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物の溶液のみを散布し、造粒して得られ、顆粒強度が６５０〜２５００ｇｆ/mm²である薬物顆粒を、徐放性被膜剤にてコーティングしてなるコーティング顆粒と、滑沢剤と、賦形剤とからなる成分を打錠した上記（３６）記載の経口用錠剤；
（３７）水易溶性薬物の結晶に、該水易溶性薬物の溶液を散布しながら造粒することで得られた薬物顆粒を、徐放性被膜剤にてコーティングしてなるコーティング顆粒と、滑沢剤と、賦形剤と、崩壊剤とからなる成分を打錠した経口用錠剤；
（３７’）水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物の溶液のみを散布し、造粒して得られ、顆粒強度が６５０〜２５００ｇｆ/mm²である薬物顆粒を、徐放性被膜剤にてコーティングしてなるコーティング顆粒と、滑沢剤と、賦形剤と、崩壊剤とからなる成分を打錠した上記（３７）記載の経口用錠剤；
（３８）打錠硬度が、５ｋｇ〜３０ｋｇである上記（３５）、（３６）または（３７）記載の経口用錠剤；
【００１２】
（３９）水易溶性薬物の結晶に、該水易溶性薬物の溶液を散布しながら造粒することで得られた薬物顆粒を、腸溶性被膜剤にてコーティングしてなるコーティング顆粒；
（３９’）水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物の溶液のみを散布し、造粒して得られ、顆粒強度が６５０〜２５００ｇｆ/mm²である薬物顆粒を、腸溶性被膜剤にてコーティングしてなる上記（３９）記載のコーティング顆粒；
（４０）水易溶性薬物の水に対する溶解度が５％（Ｗ／Ｗ）以上である上記（３９）記載のコーティング顆粒；
（４１）水易溶性薬物の水に対する溶解度が１０％（Ｗ／Ｗ）以上である上記（３９）記載のコーティング顆粒；
（４２）水易溶性薬物の水に対する溶解度が２０％（Ｗ／Ｗ）以上である上記（３９）記載のコーティング顆粒；
（４３）薬物顆粒の粒子径が０．０５ｍｍ〜１．５ｍｍである上記（３９）〜（４２）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
（４４）薬物顆粒の粒子径が０．１ｍｍ〜１ｍｍである上記（３９）〜（４２）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
（４５）薬物顆粒の粒子径が０．３ｍｍ〜１ｍｍである上記（３９）〜（４２）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
（４６）薬物顆粒の粒子径が０．５ｍｍ〜０．９ｍｍである上記（３９）〜（４２）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
（４７）薬物顆粒の粒子径が０．１ｍｍ〜０．５ｍｍである上記（３９）〜（４２）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
（４８）薬物顆粒の粒子径が０．２ｍｍ〜０．４ｍｍである上記（３９）〜（４２）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
（４９）カプセル剤用である上記（４３）、（４４）、（４５）または（４６）記載のコーティング顆粒；
（５０）錠剤用である上記（４４）、（４７）または（４８）記載のコーティング顆粒；
（５１）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミドジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチリデン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジクロロメチレン）ビス−フォスフォネート、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エトスクシミド、バルプロ酸ナトリウム、フェニトインナトリウム、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、クエン酸リチウム、クエン酸カフェイン、塩酸アマンタジン、塩酸クロルプロマジン、塩酸チオリダジン、塩酸メクロフェノキサート、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸タランピシリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸バンコマイシン、塩酸リンコマイシン、クラブラン酸カリウム、セフラジン、硫酸カナマイシン、硫酸フラジオマイシン、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリンナトリウム、塩酸トルペリゾン、抱水クロラール、塩酸アセブトロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシレチン、トラピジル、クエン酸ジエチルカルバマジン、臭化カリウム、臭化ナトリウム、トラネキサム酸、クロモグリク酸ナトリウム、アンチピリン、サリチル酸ナトリウム、塩酸チアラミド、スルピリン、ナプロキセンナトリウム、ミグレニン、イソニアジド、ヨウ化カリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩酸エチルシステイン、塩酸プロカルバジン、塩酸ラニチジン、ペニシラミン、塩酸ペニシラミン、塩酸フラボキサート、マンデル酸ヘキサミン、塩酸アルプレノロール、塩酸インデノロール、塩酸オクスプレノロール、塩酸ベラパミル、酢酸フレカイニド、酒石酸メトプロロール、塩酸ジルチアゼム、塩酸プロプラノロール、カプトプリル、塩酸パパベリン、フェノバルビタールナトリウム、塩酸クロミプラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ヒドロキシジン、塩酸プロメタジン、塩酸ドキシサイクリン、塩酸ノスカピン、塩酸ヒドロコタルニン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、クエン酸ペントキシベリン、硫酸オルシプレナリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、グアヤコールスルホン酸カリウム、塩酸ピリドキシン、塩酸フルスルチアミン、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、塩酸ペチジン、ロキソプロフェンナトリウム、シアナミド、臭化ピリドスチグミン、硫酸第一鉄、またはそれらの医薬上許容される塩である上記（３９）記載のコーティング顆粒；
（５１’）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミドジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチリデン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジクロロメチレン）ビス−フォスフォネート、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ガバペンチン、エトスクシミド、バルプロ酸ナトリウム、フェニトインナトリウム、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、クエン酸リチウム、クエン酸カフェイン、塩酸アマンタジン、塩酸クロルプロマジン、塩酸チオリダジン、塩酸メクロフェノキサート、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸タランピシリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸バンコマイシン、塩酸リンコマイシン、クラブラン酸カリウム、セフラジン、硫酸カナマイシン、硫酸フラジオマイシン、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリンナトリウム、塩酸シプロフロキサシン、アモキシシリン、塩酸トルペリゾン、抱水クロラール、塩酸アセブトロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシレチン、トラピジル、クエン酸ジエチルカルバマジン、臭化カリウム、臭化ナトリウム、トラネキサム酸、クロモグリク酸ナトリウム、アンチピリン、サリチル酸ナトリウム、塩酸チアラミド、スルピリン、ナプロキセンナトリウム、ミグレニン、イソニアジド、ヨウ化カリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩酸エチルシステイン、塩酸プロカルバジン、シメチジン、塩酸ラニチジン、ペニシラミン、塩酸ペニシラミン、塩酸フラボキサート、マンデル酸ヘキサミン、カルボシステイン、塩酸アルプレノロール、塩酸インデノロール、塩酸オクスプレノロール、塩酸ベラパミル、酢酸フレカイニド、酒石酸メトプロロール、塩酸ジルチアゼム、塩酸プロプラノロール、カプトプリル、塩酸パパベリン、フェノバルビタールナトリウム、塩酸クロミプラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ヒドロキシジン、塩酸プロメタジン、塩酸ドキシサイクリン、塩酸ノスカピン、塩酸ヒドロコタルニン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、クエン酸ペントキシベリン、硫酸オルシプレナリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、グアヤコールスルホン酸カリウム、塩酸ピリドキシン、塩酸フルスルチアミン、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、塩酸ペチジン、ロキソプロフェンナトリウム、シアナミド、臭化ピリドスチグミン、硫酸第一鉄、またはそれらの医薬上許容される塩である上記（３９）記載のコーティング顆粒；
（５２）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミドジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチリデン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジクロロメチレン）ビス−フォスフォネート、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エトスクシミド、バルプロ酸ナトリウム、フェニトインナトリウム、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、クエン酸リチウム、クエン酸カフェイン、塩酸アマンタジン、塩酸クロルプロマジン、塩酸チオリダジン、塩酸メクロフェノキサート、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸タランピシリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸バンコマイシン、塩酸リンコマイシン、クラブラン酸カリウム、セフラジン、硫酸カナマイシン、硫酸フラジオマイシン、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリンナトリウム、塩酸トルペリゾン、抱水クロラール、塩酸アセブトロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシレチン、トラピジル、クエン酸ジエチルカルバマジン、臭化カリウム、臭化ナトリウム、トラネキサム酸、クロモグリク酸ナトリウム、アンチピリン、サリチル酸ナトリウム、塩酸チアラミド、スルピリン、ナプロキセンナトリウム、ミグレニン、イソニアジド、ヨウ化カリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩酸エチルシステイン、塩酸プロカルバジン、塩酸ラニチジン、ペニシラミン、塩酸ペニシラミン、塩酸フラボキサート、マンデル酸ヘキサミン、またはそれらの医薬上許容される塩である上記（３９）記載のコーティング顆粒；
（５２’）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミドジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチリデン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジクロロメチレン）ビス−フォスフォネート、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ガバペンチン、エトスクシミド、バルプロ酸ナトリウム、フェニトインナトリウム、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、クエン酸リチウム、クエン酸カフェイン、塩酸アマンタジン、塩酸クロルプロマジン、塩酸チオリダジン、塩酸メクロフェノキサート、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸タランピシリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸バンコマイシン、塩酸リンコマイシン、クラブラン酸カリウム、セフラジン、硫酸カナマイシン、硫酸フラジオマイシン、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリンナトリウム、塩酸シプロフロキサシン、アモキシシリン、塩酸トルペリゾン、抱水クロラール、塩酸アセブトロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシレチン、トラピジル、クエン酸ジエチルカルバマジン、臭化カリウム、臭化ナトリウム、トラネキサム酸、クロモグリク酸ナトリウム、アンチピリン、サリチル酸ナトリウム、塩酸チアラミド、スルピリン、ナプロキセンナトリウム、ミグレニン、イソニアジド、ヨウ化カリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩酸エチルシステイン、塩酸プロカルバジン、シメチジン、塩酸ラニチジン、ペニシラミン、塩酸ペニシラミン、塩酸フラボキサート、マンデル酸ヘキサミン、カルボシステインまたはそれらの医薬上許容される塩である上記（３９）記載のコーティング顆粒；
（５３）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジアミド、またはそれらの医薬上許容される塩である上記（３９）記載のコーティング顆粒；
（５３’）水易溶性薬物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミドジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチリデン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジクロロメチレン）ビス−フォスフォネート、ガバペンチン、塩酸シプロフロキサシン、バルプロ酸ナトリウム、クラブラン酸カリウム、アモキシシリン、塩酸メキシレチン、トラネキサム酸、カルボシステイン、ロキソプロフェンナトリウム、塩酸ラニチジン、またはそれらの医薬上許容される塩である上記（３９）記載のコーティング顆粒；
（５４）腸溶性被膜剤が、腸溶性セルロース誘導体、腸溶性ビニル誘導体、腸溶性アクリル酸系ポリマー、セラックおよびワックスのうちから選ばれる１種または２種以上である上記（３９）〜（４９）、（５１）〜（５３）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
（５５）腸溶性被膜剤が、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートテトラヒドロフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳおよびトウモロコシタンパク質のうちから選ばれる１種または２種以上である上記（３９）〜（４９）、（５１）〜（５３）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
（５６）腸溶性被膜剤が、ＣＡＰ（登録商標；イーストマンコダック社製）、ＨＰＭＣＰＨＰ−５５（登録商標；信越化学社製）、ＨＰＭＣＰＨＰ−５０（登録商標；信越化学社製）、ＡＱＯＡＴＬＧ（登録商標；信越化学社製）、ＡＱＯＡＴＭＧ（登録商標；信越化学社製）、ＡＱＯＡＴＬＦ（登録商標；信越化学社製）、ＡＱＯＡＴＭＦ（登録商標；信越化学社製）、ＣＭＥＣＯＳ（登録商標；フロイント産業社製）、オイドラギットＬ１００（登録商標；ローム社製）、オイドラギットＬ１００−５５（登録商標；ローム社製）、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５（登録商標；ローム社製）、オイドラギットＳ１００（登録商標；ローム社製）、およびツェインＤＰ（登録商標；昭和産業社製）のうちから選ばれる１種または２種以上である上記（３９）〜（４９）、（５１）〜（５３）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
（５７）薬物顆粒に対する腸溶性被膜剤の量が５％（Ｗ／Ｗ）〜１００％（Ｗ／Ｗ）である上記（３９）〜（４９）、（５１）〜（５３）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
（５８）薬物顆粒に対する腸溶性被膜剤の量が１０％（Ｗ／Ｗ）〜５０％（Ｗ／Ｗ）である上記（３９）〜（４９）、（５１）〜（５３）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
（５９）薬物顆粒に対する腸溶性被膜剤の量が２０％（Ｗ／Ｗ）〜４０％（Ｗ／Ｗ）である上記（３９）〜（４９）、（５１）〜（５３）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒；
【００１３】
（６０）水易溶性薬物の結晶に、該水易溶性薬物の溶液を散布しながら造粒することで得られた薬物顆粒を、腸溶性被膜剤にてコーティングしてなるコーティング顆粒と、滑沢剤とからなる成分を打錠した経口用錠剤；
（６０’）水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物の溶液のみを散布し、造粒して得られ、顆粒強度が６５０〜２５００ｇｆ/mm²である薬物顆粒を、腸溶性被膜剤にてコーティングしてなるコーティング顆粒と、滑沢剤とからなる成分を打錠した上記（６０）記載の経口用錠剤；
（６１）水易溶性薬物の結晶に、該水易溶性薬物の溶液を散布しながら造粒することで得られた薬物顆粒を、腸溶性被膜剤にてコーティングしてなるコーティング顆粒と、滑沢剤と、賦形剤とからなる成分を打錠した経口用錠剤；
（６１’）水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物の溶液のみを散布し、造粒して得られ、顆粒強度が６５０〜２５００ｇｆ/mm²である薬物顆粒を、腸溶性被膜剤にてコーティングしてなるコーティング顆粒と、滑沢剤と、賦形剤とからなる成分を打錠した上記（６１）記載の経口用錠剤；
（６２）水易溶性薬物の結晶に、該水易溶性薬物の溶液を散布しながら造粒することで得られた薬物顆粒を、腸溶性被膜剤にてコーティングしてなるコーティング顆粒と、滑沢剤と、賦形剤と、崩壊剤とからなる成分を打錠した経口用錠剤；
（６２’）水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物の溶液のみを散布し、造粒して得られ、顆粒強度が６５０〜２５００ｇｆ/mm²である薬物顆粒を、腸溶性被膜剤にてコーティングしてなるコーティング顆粒と、滑沢剤と、賦形剤と、崩壊剤とからなる成分を打錠した上記（６２）記載の経口用錠剤；
（６３）打錠硬度が、５ｋｇ〜３０ｋｇである上記（６０）、（６１）または（６２）記載の経口用錠剤；
【００１４】
（６４）上記（１）〜（１３）のいずれかに記載の薬物顆粒と、製剤的に許容される添加剤を含有する医薬製剤；
（６５）上記（１４）〜（３４）、（３９）〜（５９）のうちのいずれかに記載のコーティング顆粒と、製剤的に許容される添加剤を含有する医薬製剤；
【００１５】
（６６）水易溶性薬物の結晶に、該水易溶性薬物の溶液を散布しながら造粒することを特徴とする薬物顆粒の製造方法；
（６６’）水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物の溶液のみを散布し、造粒して得られ、顆粒強度が６５０〜２５００ｇｆ/mm²であることを特徴とする上記（６６）記載の薬物顆粒の製造方法；
（６７）水易溶性薬物の溶液を散布する量が、薬物固形分で水易溶性薬物の結晶に対して２倍量〜３０００倍量である上記（６６）に記載の薬物顆粒の製造方法；
（６８）水易溶性薬物の溶液の濃度が５％（Ｗ／Ｗ）〜５０％（Ｗ／Ｗ）である上記（６６）または（６７）に記載の薬物顆粒の製造方法；
（６９）水易溶性薬物の溶液の濃度が１０％（Ｗ／Ｗ）〜５０％（Ｗ／Ｗ）である上記（６８）に記載の薬物顆粒の製造方法；
（７０）水易溶性薬物の溶液の濃度が２０％（Ｗ／Ｗ）〜５０％（Ｗ／Ｗ）である上記（６８）に記載の薬物顆粒の製造方法；
（７１）水易溶性薬物の結晶に、該水易溶性薬物の溶液を散布しながら造粒して薬物顆粒を得る工程と、該薬物顆粒を放出制御被膜剤にてコートする工程とを含むコーティング顆粒の製造方法；
（７１’）水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物の溶液のみを散布しながら造粒し、顆粒強度が６５０〜２５００ｇｆ/mm²である薬物顆粒を得る工程と、該薬物顆粒を放出制御被膜剤にてコートする工程とを含む上記（７１）記載のコーティング顆粒の製造方法；
（７２）水易溶性薬物の結晶を核とした、実質的に結合剤を含有しない顆粒強度が６５０〜２５００ｇｆ/mm²である水易溶性薬物顆粒；
（７３）水易溶性薬物の水に対する溶解度が５％（Ｗ／Ｗ）以上である上記（７２）記載の薬物顆粒；
（７４）水易溶性薬物の水に対する溶解度が１０％（Ｗ／Ｗ）以上である上記（７２）記載の薬物顆粒；
（７５）水易溶性薬物の水に対する溶解度が２０％（Ｗ／Ｗ）以上である上記（７２）記載の薬物顆粒；
（７６）粒子径が０．０５ｍｍ〜１．５ｍｍである上記（７２）〜（７５）のうちのいずれかに記載の薬物顆粒；
（７７）粒子径が０．１ｍｍ〜１ｍｍである上記（７２）〜（７５）のうちのいずれかに記載の薬物顆粒；
（７８）粒子径が０．３ｍｍ〜１ｍｍである上記（７２）〜（７５）のうちのいずれかに記載の薬物顆粒；
（７９）粒子径が０．５ｍｍ〜０．９ｍｍである上記（７２）〜（７５）のうちのいずれかに記載の薬物顆粒；
（８０）粒子径が０．１ｍｍ〜０．５ｍｍである上記（７２）〜（７５）のうちのいずれかに記載の薬物顆粒；
（８１）粒子径が０．２ｍｍ〜０．４ｍｍである上記（７２）〜（７５）のうちのいずれかに記載の薬物顆粒；
（８２）上記（７２）〜（８１）のいずれかに記載の薬物顆粒を放出制御被膜剤にてコーティングしてなることを特徴とするコーテイング顆粒；
（８３）上記（７２）〜（８１）のいずれかに記載の薬物顆粒からなる内層と放出制御被膜剤からなる外層とからなることを特徴とするコーティング顆粒；
等に関する。
【００１６】
【発明の実施の形態】
以下、詳細に本発明を説明する。
本発明は、水易溶性薬物を主成分とする薬物顆粒を製造する方法であって、水易溶性薬物の結晶に、該水易溶性薬物の溶液を散布しながら造粒して、薬物顆粒を製造する。また、本発明は、水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使用しないかまたは結合剤非存在下で該水易溶性薬物の溶液のみを散布しながら造粒して、顆粒強度が６５０〜２５００ｇｆ/mm²である薬物顆粒を製造する。
本発明において用いられる「水易溶性薬物」としては、医薬用途に用いられる結晶性の薬物、好ましくは経口投与に用いられる結晶性の薬物が挙げられる。なお本明細書中でいう「水易溶性」とは、水に対する溶解度が２５℃で５％（Ｗ／Ｗ）以上であることを指す。本発明における水易溶性薬物としては、水に対する溶解度が２５℃で１０％（Ｗ／Ｗ）以上であるのが好ましく、２５℃で２０％（Ｗ／Ｗ）以上であるのがより好ましく、２５℃で３０％（Ｗ／Ｗ）以上であるのが特に好ましい。また、本発明のおける「水に対する溶解度」は、ｐH緩衝液に対する溶解度を含む。また、例えば、特定のｐH領域で不安定な水易溶性薬物は、安定なｐH領域の緩衝液を選択することもできる。また、溶解度を上げるためにｐH緩衝液を選択することもできる。酸性残基を有する水易溶性薬物の場合、塩基性条件を、塩基性残基を有する水易溶性薬物の場合酸性条件を選択することも可能である。緩衝液としては、例えば、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、グリシン緩衝液などが挙げられる。
【００１７】
このような水易溶性薬物として、具体的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド（メトホルミン）（糖尿病治療薬）、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジアミド（糖尿病治療薬）、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミドジカルボニミジックジアミド（糖尿病治療薬）、（１−ヒドロキシエチリデン）ビス−フォスフォネート（エチドロン酸）（骨粗鬆症治療薬）、（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート（骨粗鬆症治療薬）、（ジクロロメチレン）ビス−フォスフォネート（骨粗鬆症治療薬）、アスコルビン酸（ビタミン）、アスコルビン酸ナトリウム（ビタミン）、ガバペンチン（抗てんかん薬）、エトスクシミド（抗てんかん薬）、バルプロ酸ナトリウム（抗てんかん薬）、フェニトインナトリウム（抗てんかん薬）、塩酸アミトリプチリン（抗うつ薬）、塩酸イミプラミン、クエン酸リチウム（抗うつ薬）、クエン酸カフェイン（覚醒薬）、塩酸アマンタジン（抗パーキンソン病薬）、塩酸クロルプロマジン（抗精神病薬）、塩酸チオリダジン（抗精神病薬）、塩酸メクロフェノキサート（抗めまい薬）、塩酸オキシテトラサイクリン（抗生物質）、塩酸タランピシリン（抗生物質）、塩酸テトラサイクリン（抗生物質）、塩酸ピブメシリナム（抗生物質）、塩酸バンコマイシン（抗生物質）、塩酸リンコマイシン（抗生物質）、クラブラン酸カリウム（抗生物質）、セフラジン（抗生物質）、硫酸カナマイシン（抗生物質）、硫酸フラジオマイシン（抗生物質）、クロキサシリンナトリウム（抗生物質）、ジクロキサシリンナトリウム（抗生物質）、塩酸シプロフロキサシン（抗生物質）、アモキシシリン（抗生物質）、塩酸トルペリゾン（中枢性骨格筋弛緩薬）、抱水クロラール（鎮静薬）、塩酸アセブトロール（抗不整脈薬）、塩酸プロカインアミド（抗不整脈薬）、塩酸メキシレチン（抗不整脈薬）、トラピジル（抗高血圧薬）、クエン酸ジエチルカルバマジン（駆虫薬）、臭化カリウム（鎮静薬）、臭化ナトリウム（催眠鎮静薬）、トラネキサム酸（アレルギー用薬）、クロモグリク酸ナトリウム（アレルギー用薬）、アンチピリン（解熱鎮痛薬、抗炎症薬）、サリチル酸ナトリウム（解熱鎮痛薬、抗炎症薬）、塩酸チアラミド（解熱鎮痛薬、抗炎症薬）、スルピリン（解熱鎮痛薬、抗炎症薬）、ナプロキセンナトリウム（解熱鎮痛薬、抗炎症薬）、ミグレニン（解熱鎮痛薬、抗炎症薬）、イソニアジド（抗結核薬）、ヨウ化カリウム（去痰薬）、塩化カリウム（電解質補給）、塩化カルシウム（電解質補給）、塩化ナトリウム（電解質補給）、塩酸エチルシステイン（去痰薬）、塩酸プロカルバジン（抗悪性腫瘍薬）、シメチジン（抗潰瘍剤）、塩酸ラニチジン（抗潰瘍剤）、ペニシラミン（抗リウマチ薬）、塩酸ペニシラミン（抗リウマチ薬）、塩酸フラボキサート（泌尿器用薬）、マンデル酸ヘキサミン（泌尿器用薬）、塩酸アルプレノロール（抗不整脈薬）、塩酸インデノロール（抗不整脈薬）、塩酸オクスプレノロール（抗不整脈薬）、塩酸ベラパミル（抗不整脈薬）、酢酸フレカイニド（抗不整脈薬）、酒石酸メトプロロール（抗不整脈薬）、塩酸ジルチアゼム（抗高血圧薬）、塩酸プロプラノロール（抗高血圧薬）、カプトプリル（抗高血圧薬）、塩酸パパベリン（抗高血圧薬）、フェノバルビタールナトリウム（抗けいれん薬）、塩酸クロミプラミン（抗うつ薬）、塩酸ジフェンヒドラミン（抗ヒスタミン薬）、塩酸ヒドロキシジン（抗ヒスタミン薬）、塩酸プロメタジン（抗ヒスタミン薬）、塩酸ドキシサイクリン（抗生物質）、塩酸ノスカピン（鎮咳薬）、塩酸ヒドロコタルニン（鎮咳薬）、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン（鎮咳薬）、クエン酸ペントキシベリン（鎮咳薬）、硫酸オルシプレナリン（鎮咳薬）、塩酸フェニルプロパノールアミン（鎮咳薬）、カルボシステイン（去痰薬）、グアヤコールスルホン酸カリウム（去痰薬）、塩酸ピリドキシン（ビタミン）、塩酸フルスルチアミン（ビタミン）、ニコチン酸アミド（ビタミン）、パントテン酸カルシウム（代謝異常改善薬）、塩酸ペチジン（解熱鎮痛薬、抗炎症薬）、ロキソプロフェンナトリウム（解熱鎮痛薬、抗炎症薬）、シアナミド（嫌酒薬）、臭化ピリドスチグミン（コリンエステラーゼ阻害薬）、硫酸第一鉄（造血薬）等またはそれらの医薬上許容される塩等が挙げられる。
【００１８】
上記に例示したものの中でも好ましい具体例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミドジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチリデン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジクロロメチレン）ビス−フォスフォネート、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ガバペンチン、エトスクシミド、バルプロ酸ナトリウム、フェニトインナトリウム、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、クエン酸リチウム、クエン酸カフェイン、塩酸アマンタジン、塩酸クロルプロマジン、塩酸チオリダジン、塩酸メクロフェノキサート、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸タランピシリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸バンコマイシン、塩酸リンコマイシン、クラブラン酸カリウム、セフラジン、硫酸カナマイシン、硫酸フラジオマイシン、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリンナトリウム、塩酸シプロフロキサシン、アモキシシリン、塩酸トルペリゾン、抱水クロラール、塩酸アセブトロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシレチン、トラピジル、クエン酸ジエチルカルバマジン、臭化カリウム、臭化ナトリウム、トラネキサム酸、クロモグリク酸ナトリウム、アンチピリン、サリチル酸ナトリウム、塩酸チアラミド、スルピリン、ナプロキセンナトリウム、ミグレニン、イソニアジド、ヨウ化カリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩酸エチルシステイン、塩酸プロカルバジン、シメチジン、塩酸ラニチジン、ペニシラミン、塩酸ペニシラミン、塩酸フラボキサート、マンデル酸ヘキサミン、カルボシステイン等あるいはそれらの医薬上許容される塩等が挙げられる。
【００１９】
上記の中でもさらに好ましい具体例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−ブチルイミドジカルボニミジックジアミド、Ｎ−（２−フェニルエチル）イミドジカルボニミジックジアミド、（１−ヒドロキシエチリデン）ビス−フォスフォネート、（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビス−フォスフォネート、（ジクロロメチレン）ビス−フォスフォネート、ガバペンチン、塩酸シプロフロキサシン、バルプロ酸ナトリウム、クラブラン酸カリウム、アモキシシリン、塩酸メキシレチン、トラネキサム酸、カルボシステイン、ロキソプロフェンナトリウム、塩酸ラニチジン等あるいはそれらの医薬上許容される塩等が挙げられる。
【００２０】
医薬上許容される塩としては、水易溶性薬物が塩基性置換基を有する場合、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等が挙げられる。）または有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、マロン酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。）との塩が挙げられる。また、水易溶性薬物が酸性官能基を有する場合は、例えば、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。なお、本発明において、水易溶性薬物には塩の水和物等の溶媒和物も含まれる。
【００２１】
本発明における「顆粒強度」は、小型卓上試験器（ＥＺＴｅｓｔ−２０Ｎ、島津製作所）により、測定することができる。
測定方法：
本発明の薬物顆粒を一粒、小型卓上試験器の試料台に載せる。直径５ｍｍの上部圧縮治具を用いて、圧縮モードで０．５ｍｍ／ｍｉｎで圧縮し、最大点を強度とした。測定は１０回行い、平均した。その強度をその顆粒の断面積で除したものを顆粒強度とした。
「顆粒強度」としては、６５０〜２５００ｇｆ/mm²の範囲が挙げられる。好ましい範囲としては７００〜２０００ｇｆ/mm²の範囲が挙げられ、更に好ましい範囲としては、７５０〜１８００gf/mm²の範囲が挙げられる。
【００２２】
水易溶性薬物および核となる水易溶性薬物の結晶は、上述した中から同一のものを選択して用いる。該水易溶性薬物および核となる水易溶性薬物の結晶は、市販されているものを用いるか、あるいは従来公知の方法にて製造でき、通常の方法で精製することができる。例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶等で精製することができる。再結晶溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒等またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００２３】
水易溶性薬物溶液用の溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒およびこれらの混合溶媒が挙げられる。中でも好ましい溶媒としては水、特には精製水が挙げられる。
【００２４】
該水易溶性薬物溶液の濃度としては、特に限定されないが、５％（Ｗ／Ｗ）以上であるのが好ましく、１０％（Ｗ／Ｗ）〜５０％（Ｗ／Ｗ）であるのがより好ましく、２０％（Ｗ／Ｗ）〜５０％（Ｗ／Ｗ）であるのがさらに好ましい。中でも、水易溶性薬物が溶媒に対する溶解度付近で溶解する濃度が特に好ましい。該水易溶性薬物溶液の濃度が５％（Ｗ／Ｗ）未満であると、造粒に時間がかかる傾向にあるため好ましくない。
【００２５】
水易溶性薬物を溶媒に溶解する温度は、水易溶性薬物の濃度、溶液中での安定性等によるが、通常、５℃〜５０℃の範囲から選択される。
【００２６】
本発明の製造方法では、上記水易溶性薬物の溶液を、水易溶性薬物の結晶に散布し、該水易溶性薬物の結晶を核として造粒する。また、水易溶性薬物の結晶に、実質的に結合剤を使用しないかまたは結合剤非存在下で上記水易溶性薬物の溶液のみを散布し、該水易溶性薬物の結晶を核として造粒する。この造粒の核とされる水易溶性薬物の結晶（以下、「薬物結晶核」ということがある。）は、その形状に特に限定はなく、公知の種々の形状のものを用いることができる。薬物結晶核は、水易溶性薬物の単結晶であってもよく、多結晶であってもよい。該薬物結晶核の大きさについても、特に限定はないが、例えば、ふるいを用いて測定された粒子径が、１０μｍ〜１０００μｍ、２０μｍ〜１０００μｍであるのが好ましく、５０μｍ〜５００μｍであるのがより好ましい。該薬物結晶核の粒子径が１０μｍ未満であると造粒が困難になり、また、２０μｍ未満であると、造粒条件の許容範囲が狭くなるため好ましくなく、また該薬物結晶核の粒子径が１０００μｍを超えると、造粒時の流動性が悪い傾向にあるため好ましくない。
【００２７】
本発明において「水易溶性薬物の溶液のみを散布する」とは、薬物顆粒の造粒工程において、薬物結晶核に該薬物結晶核の粉末を散布し、かつ水等の液体を噴霧して湿潤球形粒を形成する工程を含まないことを意味する。
【００２８】
薬物結晶核に散布する水易溶性薬物溶液の量としては、薬物固形分で薬物結晶核に対して等量以上であるのが好ましく、２倍量〜３３０００倍量であるのがより好ましく、２倍量〜１０００倍量であるのが特に好ましい。たとえば薬物結晶核の仕込み量に対して薬物固形分で等量の水易溶性薬物溶液を散布し、得量のうち半量を再び仕込み、その仕込み量に対して薬物固形分で等量の水易溶性薬物溶液を散布する。この際、散布回数及び仕込み量と散布量の比率は、所望の大きさの薬物顆粒を得るために、適宜変えてもよい。得量のうち全量を再び仕込んでもよいし、また一定量を秤量して再び仕込んでもよい。
【００２９】
上記の製法で得られた本発明の薬物顆粒は、生理不活性物質である核剤を使用せずに水易溶性薬物の結晶を核とし、結合性物質（本明細書中、「結合剤」ということがある）を用いることなく造粒されたものであるため、従来の製法で得られる薬物顆粒とは異なり、結合性物質を含まず、水易溶性薬物のみからなる薬物顆粒を実現できる。このような薬物顆粒は、水易溶性薬物を有効成分とし、該有効成分を高濃度に含有するため、薬物放出制御に優れた医薬製剤を従来よりも小型化で実現できる。また本発明の薬物顆粒は、薬物の単結晶と比較して流動性が高いため、そのままカプセル充填や分包顆粒剤としても、含量均一性を保持し易く、安定性も良好である。
【００３０】
本発明で得られた薬物顆粒は、それ自体を顆粒剤として用いてもよいが、製剤的に許容される添加剤を添加してなる医薬製剤として用いてもよい。上記医薬製剤としては、具体的には、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、トローチ剤等が例示される。これらは目的に応じて適宜コーティングが施されたものであってもよい。なお本明細書中において「製剤的に許容される添加剤」とは、所望の医薬製剤の形態に応じて従来より当分野において通常使用される賦形剤、被膜剤（コーティング剤）、コーティング助剤、着色剤、隠蔽剤、可塑剤、滑沢剤、崩壊剤、安定化剤、甘味料、矯味剤、結合剤、抗酸化剤、光沢化剤、着香剤、香料、消泡剤、咀嚼剤、清涼化剤、糖衣剤、発泡剤、崩壊補助剤、流動化剤等を指すものとする。
【００３１】
「結合剤」としては、例えば、カルメロース、カルメロースナトリウム、コポリビドン、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、プルラン、ポビドン、ポリビニルアルコール（完全けん化物）、ポリビニルアルコール（部分けん化物）等が挙げられる。
【００３２】
本発明における「実質的に結合剤を使用しない」とは、造粒時に結合剤を全く使用しないか、少量のみ使用することをいう。結合剤を少量のみ使用するとは、具体的には、薬物顆粒に対し、結合剤を１％（ｗ／ｗ）未満使用することをいう。
本発明における「結合剤非存在下」とは、造粒時に結合剤を全く使用しないことをいう。
【００３３】
本発明の薬物顆粒は、形状には特に限定はないが、薬剤の放出性の観点から、表面積のもっとも小さい球形が好ましい。また、長短径比が１．２以下であって、かつ集合体のみかけの比容積が１．６５ｍｌ/ｇ以下、安息角が３５度以下であるであるものが特に好ましい。
「長短径比」とは、薬物顆粒の長軸と短軸との比であり、薬物顆粒を顕微鏡スライドグラス上にランダムに置き、写真撮影し、１０個の薬物顆粒について、長軸の長さ（長径）と、長軸の中点から垂直に引いた短軸の長さ（短径）を各々測定し、各々の薬物顆粒について、短径に対する長径の比を求め、それら１０個の薬物顆粒の長軸と短軸との比を平均したものである。
「比容積」とは、重量Ｗ（約３０ｇ）の粒子を１００ｍｌのメスシリンダーに真上から徐々に一定速度で投入し、投入後、静置状態の顆粒容積を読み取ることで求められる。すなわち、比容積は、投入した粒子の重量Ｗでその容積Ｖを除した値であり、５回測定の平均値である。
「安息角」とは、薬物顆粒を水平な面に静かに落下させた時に生ずる円錐体の母線と水平面のなす角度である。直径５ｃｍの円柱を水平に保ち、その中心部の上部約１ｃｍから顆粒を一定速度で徐々に落下させる。このとき顆粒は盛り上がるので、顆粒を落下させる位置を顆粒の頂点から約１ｃｍを保つようにして上げていく。円柱全面が顆粒で覆われ、顆粒で円錐が形成された後、円柱の端部にて顆粒の傾斜上面が水平面（円柱上面）となす角度を分度器で読み取る。測定値は２回の平均値とする。
本発明の薬物顆粒は、その粒子径に特に限定はないが、０．０５ｍｍ〜１．５ｍｍの範囲内であるのが好ましく、０．１ｍｍ〜１ｍｍの範囲内であるのがより好ましい。該薬物顆粒の粒子径が０．０５ｍｍ未満であると、操作性が悪くなる傾向にあるため好ましくなく、また薬物顆粒の粒子径が１．５ｍｍを超えると、服用性、操作性が悪くなる傾向にあるため好ましくない。該粒子径は、水易溶性薬物の水溶性、所望する放出性等にもよるが、所望する医薬製剤の形態によって、さらに好ましい範囲が選択される。例えば顆粒剤用またはカプセル剤用である場合には、粒子径が０．３ｍｍ〜１ｍｍの範囲内であるのがさらに好ましく、０．５ｍｍ〜０．９ｍｍの範囲内であるのが特に好ましい。また例えば錠剤用である場合には、粒子径が０．１ｍｍ〜０．５ｍｍの範囲内であるのがさらに好ましく、０．２ｍｍ〜０．４ｍｍの範囲内であるのが特に好ましい。なお上記薬物顆粒の粒子径は、上述した薬物結晶核の粒子径と同様の測定法にて測定できる。
【００３４】
本発明の薬物顆粒は、放出制御被膜剤にてコーティングして、コーティング顆粒とすることが好ましい（このとき、内層は薬物顆粒からなり、外層は放出制御被膜剤からなる）。放出制御被膜剤としては、特に限定はなく、従来公知の各種の被膜剤を好適に使用でき、例えばセルロース誘導体、ビニル誘導体、アクリル酸系ポリマー、ポリエステル系ポリマー、ウレタン系ポリマー、トウモロコシタンパク質、セラックおよびワックスのうちから選ばれる１種または２種以上が挙げられる。上記中でも好ましくは、水溶性セルロース誘導体、水溶性ビニル誘導体、水溶性アクリル酸誘導体、水不溶性セルロース誘導体、水不溶性ビニル誘導体、水不溶性アクリル酸系ポリマー、胃溶性ビニル誘導体、胃溶性アクリル酸系ポリマー、腸溶性セルロース誘導体、腸溶性ビニル誘導体、腸溶性アクリル酸系ポリマー、トウモロコシタンパク質、セラックおよびワックスのうちから選ばれる１種または２種以上が挙げられる。本発明における放出制御被膜剤は、徐放性または腸溶性の被膜剤を用いるのが好ましい。
【００３５】
徐放性被膜剤は、例えば、水不溶性被膜剤であるエチルセルロース、酢酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニル、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ、グリセリン脂肪酸エステル、パラフィン、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートのうちから選ばれる１種または２種以上が挙げられる。具体的には、アクアコート（登録商標；旭化成工業（株）製）、オイドラギットＲＳ３０Ｄ（登録商標；ローム社製）、オイドラギットＮＥ３０Ｄ（登録商標；ローム社製）、オイドラギットＲＬ３０Ｄ（登録商標；ローム社製）、エトセル（登録商標；ダウケミカル社製）、ＤＡＣ（登録商標；イーストマンコダック社製）、ＡＱＯＡＴＨＦ（登録商標；信越化学社製）、ＡＱＯＡＴＨＧ（登録商標；信越化学社製）、オイドラギットＲＳ１００（登録商標；ローム社製）およびオイドラギットＲＬ１００（登録商標；ローム社製）のうちから選ばれる１種または２種以上が挙げられる。上記中でも特に好ましい例としては、水系で高濃度のコーティング液で薬物顆粒をコートできる点から、アクアコート、オイドラギットＲＳ３０Ｄ、オイドラギットＲＬ３０ＤおよびオイドラギットＮＥ３０Ｄのうちから選ばれる１種または２種以上が挙げられる。
【００３６】
腸溶性被膜剤は、例えばセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートテトラヒドロフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳおよびトウモロコシタンパク質のうちから選ばれる１種または２種以上が挙げられる。具体的には、ＣＡＰ（登録商標；イーストマンコダック社製）、ＨＰＭＣＰＨＰ−５５（登録商標；信越化学社製）、ＨＰＭＣＰＨＰ−５０（登録商標；信越化学社製）、ＡＱＯＡＴＬＧ（登録商標；信越化学社製）、ＡＱＯＡＴＭＧ（登録商標；信越化学社製）、ＡＱＯＡＴＬＦ（登録商標；信越化学社製）、ＡＱＯＡＴＭＦ（登録商標；信越化学社製）、ＣＭＥＣＯＳ（登録商標；フロイント産業社製）、オイドラギットＬ１００（登録商標；ローム社製）、オイドラギットＬ１００−５５（登録商標；ローム社製）、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５（登録商標；ローム社製）、オイドラギットＳ１００（登録商標；ローム社製）、およびツェインＤＰ（登録商標；昭和産業社製）のうちから選ばれる１種または２種以上が挙げられる。上記中でも特に好ましい例としては、水系で高濃度のコーティング液で薬物顆粒をコートできる点から、オイドラギットＬ１００−５５、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５等が挙げられる。
【００３７】
本発明において用いられる放出制御被膜剤用の溶媒または分散液としては、例えば水、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒およびこれらの混合溶媒が挙げられる。中でも好ましい溶媒としては水、特には精製水が挙げられる。
【００３８】
さらに本発明においては、放出制御被膜剤中に種々の添加剤を配合してもよく、このような添加剤としてはコーティング助剤、着色剤、隠蔽剤、可塑剤、滑沢剤等が挙げられる。コーティング助剤としては、例えば硬化油、ステアリン酸及びその塩、モノステアリン酸グリセリン、タルク、カオリン、ショ糖脂肪酸エステル、セタノール等の高級アルコール等が挙げられる。着色剤としては食用色素、レーキ色素等のほか医薬に使用可能なすべての有色物質が挙げられる。隠蔽剤としては、例えば二酸化チタン、沈降炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。可塑剤としては、ジエチルフタレート等のフタル酸誘導体のほか、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、シリコン油等が挙げられる。滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸、タルク、カオリン、デンプン等が挙げられる。
【００３９】
放出制御被膜剤の薬物顆粒に対する量は、所望とする放出性に応じて変化させることができる。具体的には、徐放性被膜剤の場合には、薬物顆粒に対して、５％（Ｗ／Ｗ）〜１００％（Ｗ／Ｗ）の範囲、好ましくは１０％（Ｗ／Ｗ）〜５０％（Ｗ／Ｗ）の範囲、より好ましくは１０％（Ｗ／Ｗ）〜３５％（Ｗ／Ｗ）の範囲から選択される。腸溶性被膜剤の場合には水易溶性薬物顆粒に対して、１０％（Ｗ／Ｗ）〜１００％（Ｗ／Ｗ）の範囲、好ましくは１０％（Ｗ／Ｗ）〜５０％（Ｗ／Ｗ）の範囲、より好ましくは２０％（Ｗ／Ｗ）〜４０％（Ｗ／Ｗ）の範囲から選択される。
【００４０】
本発明のコーティング顆粒は、形状には特に限定はないが、薬剤の放出性の観点から、表面積のもっとも小さい球形が好ましい。
本発明のコーティング顆粒は、その粒子径に特に限定はなく、所望とする放出性、使用する放出制御被膜剤にもよるが、０．１ｍｍ〜２ｍｍの範囲内であるのが好ましく、０．１ｍｍ〜１．２ｍｍの範囲内であるのがより好ましい。またコーティング顆粒の粒子径も、所望する医薬製剤の形態によって、さらに好ましい範囲が選択される。例えば顆粒剤用またはカプセル剤用の場合には、０．２ｍｍ〜２ｍｍの範囲内であるのがさらに好ましく、０．４ｍｍ〜１．５ｍｍの範囲内であるのがより好ましく、０．６ｍｍ〜１．２ｍｍの範囲内であるのが特に好ましい。また例えば錠剤用である場合には、０．１ｍｍ〜１ｍｍの範囲内であるのがさらに好ましく、０．１ｍｍ〜０．６ｍｍの範囲内であるのがより好ましく、０．２ｍｍ〜０．６ｍｍの範囲内であるのが特に好ましい。なお上記コーティング顆粒の粒子径は、上述した薬物結晶核の粒子径と同様の測定法にて測定できる。
【００４１】
本発明のコーティング顆粒は、そのまま顆粒剤として用いてもよいし、さらに打錠して錠剤としてもよいし、カプセル内に充填する、あるいはカプセル基剤にて被包成形することで、カプセル剤としてもよい。
【００４２】
本発明の薬物顆粒またはコーティング顆粒を、錠剤として打錠する際、崩壊剤、賦形剤、滑沢剤等の各種の添加剤を加えてもよい。崩壊剤としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。賦形剤としては、糖類、糖アルコール類、デンプン類、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等が挙げられ、中でも高圧縮性の賦形剤、例えば、セオラス（商品名：旭化成工業製）、セラクトース（商品名：メグレ社製）が好ましく用いられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリン、ステアリルフマル酸ナトリウム等が挙げられる。
【００４３】
上記崩壊剤、賦形剤、滑沢剤等の各添加剤の配合比率としては、コーティング顆粒を打錠する場合を例に挙げると、崩壊剤では、コーティング顆粒に対し、例えば３０％（Ｗ／Ｗ）以下、好ましくは５％（Ｗ／Ｗ）〜１５％（Ｗ／Ｗ）の範囲内から選択される。賦形剤では、例えば５０％（Ｗ／Ｗ）以下、好ましくは１５％（Ｗ／Ｗ）〜３０％（Ｗ／Ｗ）の範囲内から選択される。滑沢剤では、０．０５％（Ｗ／Ｗ）〜３％（Ｗ／Ｗ）の範囲内から選択され、好ましくは０．３％（Ｗ／Ｗ）〜１％（Ｗ／Ｗ）の範囲内から選択される。また外部滑沢法（「外部滑沢法」とは、滑沢剤を打錠用顆粒に混合せず、打錠機に滑沢剤を塗布して打錠する製法である。）で滑沢剤を添加する場合には、コーティング顆粒に対し、０．００１％（Ｗ／Ｗ）〜０．２％（Ｗ／Ｗ）の範囲内から選択され、好ましくは０．０１％（Ｗ／Ｗ）〜０．１％（Ｗ／Ｗ）の範囲内から選択される。
【００４４】
また目的に応じて、本発明の薬物顆粒またはコーティング顆粒から得られた錠剤に、さらにコーティングを施してもよい。コーティング剤としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、プルラン等の基材とポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル等の可塑剤を組み合わせたものに、必要に応じて、二酸化チタン、沈降炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等の添加剤を加え調製されるもの等が挙げられる。
【００４５】
本発明で得られた医薬製剤は、特に経口剤として有用である。投与量は有効成分として含有する水易溶性薬物、患者の症状、年齢、性別、目的とする持続時間等によって異なるが、一回の投与量は具体的には、５０ｍｇ〜５ｇの範囲、好ましくは１００ｍｇ〜３ｇの範囲が挙げられる。
【００４６】
以下、水易溶性薬物の結晶に水易溶性薬物の溶液を散布しながら薬物顆粒を造粒し、この薬物顆粒にコーティングを施してコーティング顆粒とし、このコーティング顆粒を打錠して錠剤とし、さらにこの錠剤にコーティングを施す場合の製法を詳述する。
（１）造粒
まず、水易溶性薬物を溶媒に溶解し、上述のように調製してなる水易溶性薬物溶液を、造粒装置に予め仕込んだ薬物結晶核に散布し、薬物結晶核から薬物顆粒を造粒する。
用いる造粒装置としては、例えば、転動造粒（Rotary granulation）及び転動流動層造粒（Rotary fluidized bed granulation）に分類される造粒装置が挙げられ、好ましくは転動流動層造粒コーティング機（Rotary fluidized bed granulating coater）が挙げられる。具体的には、マルチプレックス（パウレック社製）が挙げられる。
造粒時の給気温度は、例えば、４０℃〜１００℃の範囲から選択され、好ましくは７０℃〜９０℃の範囲から選択される。
造粒時の排気温度は、例えば、２５℃〜５０℃の範囲から選択され、好ましくは３０℃〜４５℃の範囲から選択される。
造粒時の液速は、用いる造粒装置のスケールや薬物結晶核の仕込み量、薬物結晶核または所望する薬物顆粒の粒子径にもよるが、例えば４００ｇ仕込みの場合、溶液の量が、１ｇ／ｍｉｎ〜３０ｇ／ｍｉｎ、好ましくは３ｇ／ｍｉｎ〜３０ｇ／ｍｉｎの範囲から選択され、より好ましくは３ｇ／ｍｉｎ〜１５ｇ／ｍｉｎ、さらに好ましくは５ｇ／ｍｉｎ〜１５ｇ／ｍｉｎの範囲から選択される。
造粒時の風量は、用いる造粒装置のスケールや薬物結晶核の仕込み量、その粒子径または所望する薬物顆粒の粒子径にもよるが、例えば４００ｇ仕込みの場合は２５ｍ³／ｈ〜１００ｍ³／ｈ、好ましくは３０ｍ³／ｈ〜１００ｍ³／ｈの範囲から選択され、より好ましくは３０ｍ³／ｈ〜７０ｍ³／ｈ、さらに好ましくは４０ｍ³／ｈ〜１００ｍ³／ｈ、さらにより好ましくは４０ｍ³／ｈ〜７０ｍ³／ｈの範囲から選択される。
造粒時の回転板の回転速度は、用いる造粒装置のスケールや薬物結晶核の仕込み量にもよるが、例えば４００ｇ仕込みの場合は５０ｒｐｍ〜５００ｒｐｍの範囲から選択され、好ましくは１００ｒｐｍ〜３５０ｒｐｍの範囲から選択される。
造粒時のスプレーノズル位置は、用いる造粒装置、仕込む薬物結晶核または所望する薬物顆粒の粒子径にもよるが、転動流動層造粒コーティング機の場合には、トップスプレーと接線スプレーが選択される。薬物結晶核および薬物顆粒のうち少なくとも薬物結晶核の粒子径が１００μｍ以下の場合には、トップスプレーが好ましい。薬物結晶核および薬物顆粒のうち少なくとも薬物顆粒の粒子径が３００μｍ以上の場合には、接線スプレーが好ましい。
造粒時のスプレーエアー量は、用いる造粒装置のスケール、液速、スプレーノズル位置にもよるが、例えば４００ｇ仕込みで接線スプレーの場合、スプレーエアーは１５Ｌ／ｍｉｎ〜５０Ｌ／ｍｉｎの範囲から選択され、好ましくは２０Ｌ／ｍｉｎ〜４０Ｌ／ｍｉｎの範囲から選択される。サイドエアーは２０Ｌ／ｍｉｎ〜１００Ｌ／ｍｉｎの範囲から選択され、好ましくは３５Ｌ／ｍｉｎ〜６０Ｌ／ｍｉｎの範囲から選択される。
造粒時のスプレーノズル径は、用いる造粒装置のスケール流速にもよるが、例えば４００ｇ仕込みで流速１０ｇ／ｍｉｎの場合、０．５ｍｍ〜２．０ｍｍの範囲から選択される。
【００４７】
（２）乾燥
上記（１）で得られた薬物顆粒を乾燥する。乾燥は、赤外線水分計にて測定される乾燥減量値が、例えば３％（Ｗ／Ｗ）以内、好ましくは２％（Ｗ／Ｗ）以内になるように、減圧または常圧で行う。乾燥は、上記の造粒装置を用いて行う。
【００４８】
（３）薬物顆粒のコーティング
上記（１）、（２）を経て得られた水易溶性薬物の薬物顆粒に、放出制御被膜剤の溶液または分散液をスプレーし、コーティングする。
用いるコーティング装置としては、例えば、流動層コーティング（Fluidized bed coating）、転動コーティング（Rotary coating）及び転動流動層コーティング（Rotary fluidized bed coating）に分類されるコーティング装置が挙げられ、好ましくは転動流動層造粒コーティング機（Rotary fluidized bed granulating coater）、ボトムスプレー型流動層コーティング機（Bottom spray type fluidized bed coater）等が挙げられる。
コーティング時の給気温度は、被膜剤によって異なるが、例えばアクアコートを用いる場合は５０℃〜１００℃の範囲から選択され、好ましくは６０℃〜８０℃の範囲から選択される。また例えばオイドラギットＲＳ３０Ｄ、オイドラギットＲＬ３０Ｄ、またはその混合液を用いる場合は５０℃〜１００℃の範囲から選択され、好ましくは５０℃〜７５℃の範囲から選択される。オイドラギットＮＥ３０Ｄを用いる場合は３０℃〜８０℃の範囲から選択され、好ましくは４０℃〜６０℃の範囲から選択される。
コーティング時の排気温度は、被膜剤によって異なるが、例えばアクアコートを用いる場合は３０℃〜５０℃の範囲から選択され、好ましくは３５℃〜４５℃の範囲から選択される。オイドラギットＲＳ３０Ｄ、オイドラギットＲＬ３０Ｄ、またはその混合液を用いる場合は３０℃〜４５℃の範囲から選択され、好ましくは３０℃〜４０℃の範囲から選択される。オイドラギットＮＥ３０Ｄを用いる場合は２０℃〜４０℃の範囲から選択され、好ましくは２５℃〜３５℃の範囲から選択される。
コーティング時の液速は、用いるコーティング装置のスケールや薬物顆粒の仕込み量にもよるが、被膜剤の溶液の量が例えば４００ｇ仕込みの場合は３ｇ／ｍｉｎ〜３０ｇ／ｍｉｎの範囲から選択され、好ましくは５ｇ／ｍｉｎ〜１５ｇ／ｍｉｎの範囲から選択される。
コーティング時の風量は、用いるコーティング装置のスケールや薬物顆粒の仕込み量にもよるが、例えば４００ｇ仕込みの場合は３０ｍ³／ｈ〜１００ｍ³／ｈの範囲から選択され、好ましくは４０ｍ³／ｈ〜７０ｍ³／ｈの範囲から選択される。
コーティング時の回転板の回転速度は、用いるコーティング装置のスケールや薬物顆粒の仕込み量にもよるが、例えば４００ｇ仕込みの場合は５０ｒｐｍ〜５００ｒｐｍの範囲から選択され、好ましくは１００ｒｐｍ〜２５０ｒｐｍの範囲から選択される。
コーティング時のスプレーノズル位置は、用いるコーティング装置にもよるが、転動流動層造粒コーティング機の場合には、トップスプレーと接線スプレーが選択され、好ましくは接線スプレーである。流動層造粒コーティング機の場合には、トップスプレーとボトムスプレーが選択され、好ましくはボトムスプレーである。
コーティング時のスプレーエアー量は、用いるコーティング装置のスケール、液速スプレーノズルの位置にもよるが、例えば４００ｇ仕込みで接線スプレーの場合、スプレーエアーは１５Ｌ／ｍｉｎ〜５０Ｌ／ｍｉｎの範囲から選択され、好ましくは２０Ｌ／ｍｉｎ〜４０Ｌ／ｍｉｎの範囲から選択される。サイドエアーは２０Ｌ／ｍｉｎ〜１００Ｌ／ｍｉｎの範囲から選択され、好ましくは３５Ｌ／ｍｉｎ〜６０Ｌ／ｍｉｎの範囲から選択される。
コーティング時のスプレーノズル径は、用いるコーティング装置のスケール、流速にもよるが、例えば４００ｇ仕込みで流速１０ｇ／ｍｉｎの場合、０．５ｍｍ〜２．０ｍｍの範囲から選択され、好ましくは０．８〜１．２ｍｍの範囲から選択される。
【００４９】
（４）コーティング顆粒の乾燥
上記（３）で得られた薬物顆粒を乾燥する。乾燥は、赤外線水分計にて測定される乾燥減量値が、例えば３％（Ｗ／Ｗ）以内、好ましくは２％（Ｗ／Ｗ）以内になるように、減圧または常圧で行う。乾燥装置としては、例えば乾燥炉（Constant Temperature Oven Dk83、ヤマト科学社製）が例示される。
【００５０】
（５）混合
打錠に供するべく、（４）で得られたコーティング顆粒に崩壊剤、賦形剤、滑沢剤等を混合する。
混合装置としては、例えば、攪拌ミキサー［タンブル］（Diffusion mixers［Tumble］）に分類される混合機で混合する。好ましくは攪拌ミキサーとしては、タンブラーブレンダー（Tumble blender）、Ｖ型混合機（V blender）、ダブルコーン（Double cone）、ビンタンブラー（Bin tumble）を使用する。
【００５１】
（６）打錠
（５）の混合物を打錠装置にて打錠し、錠剤とする。
打錠硬度としては、例えば５ｋｇ〜３０ｋｇの範囲から選択される。
打錠装置としては、錠剤プレス（Tablet Press）に分類される打錠機を使用する。
【００５２】
（７）錠剤のコーティング
（６）で得られた錠剤に、目的に応じて適宜のコーティングを施す。
コーティング装置としては、例えばコーティングパンに分類される装置を使用し、好ましくは、通気式コーティングシステム（Perforated Coating System）で分類される装置を使用する。
【００５３】
（８）コーティング錠剤の乾燥
乾燥は、赤外線水分計にて測定される乾燥減量値が、例えば３％（Ｗ／Ｗ）以内、好ましくは２％（Ｗ／Ｗ）以内になるように、減圧または常圧で行う。該乾燥は、上記のコーティング装置を用いて行う。
【００５４】
【実施例】
以下に本発明の実施例を挙げるが、本実施例は本発明を説明するためだけのものであって、本発明をなんら限定するものではない。
実施例１〜３
転動流動層造粒コーティング装置（マルチプレックス MP-01型、パウレック社製）を用いて、該装置に予め仕込んだ塩酸メトホルミン単結晶（柱状晶）（Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド・塩酸塩）に、塩酸メトホルミン水溶液（３０％（Ｗ／Ｗ）、２５℃で溶解）を徐々に噴霧した。この操作を繰り返した後、乾燥を行った（赤外線水分計にて測定した乾燥減量値：０．２％（Ｗ／Ｗ））。乾燥後、分級し、粒子径が５００μｍ〜８４０μｍの塩酸メトホルミンのみからなる球状の薬物顆粒を１２００ｇ得た。
図１に示すような柱状の水易溶性薬物の単結晶に、該水易溶性薬物の水溶液を散布しながら造粒することで、図２（造粒１回目）、図３（造粒３回目）、図４（造粒５回目）、図５（造粒７回目）、のように球形化して、図６（造粒９回目）に示すような球状の薬物顆粒が得られた。
表１には、各段階毎の塩酸メトホルミン単結晶または塩酸メトホルミンの顆粒の仕込み量、スプレー液（塩酸メトホルミン水溶液）の処方条件および得量を示す。
【００５５】
【表１】

【００５６】
製造条件は以下の通りである。
＜１〜６回目まで＞
スプレーノズル型式：トップスプレー、スプレーノズル位置：下段、給気温度：６５℃〜８５℃、排気温度：３４℃〜４３℃、風量：５０ｍ³／ｈ、回転板の回転速度：２５０ｒｐｍ〜３５０ｒｐｍ、スプレーエアー圧力：１．２ｋｇｆ／ｃｍ²〜１．４ｋｇｆ／ｃｍ²、スプレーエアー量：２５Ｌ／ｍｉｎ、スプレー速度（液速）：６ｇ／ｍｉｎ〜１５ｇ／ｍｉｎ
＜７〜９回目＞
スプレーノズル型式：サイドスプレー、スプレーノズル位置：下段、給気温度：７５℃〜９０℃、排気温度：３４℃〜３９℃、風量：５０ｍ³／ｈ、回転板の回転速度：２５０ｒｐｍ、スプレーエアー圧力：２．８ｋｇｆ／ｃｍ²、スプレーエアー量：２５Ｌ／ｍｉｎ、サイドエアー量：４５Ｌ／ｍｉｎ、スプレー速度（液速）：１０ｇ／ｍｉｎ〜１５ｇ／ｍｉｎ
【００５７】
上記で得られた１２００ｇの球状薬物顆粒を、４００ｇずつに分け、それぞれ下記の表２に記載の組成からなる放出制御被膜剤の水溶液を、転動流動層造粒コーティング装置（同上）でコートした後、乾燥装置（同上）で乾燥を行い、塩酸メトホルミンの徐放性コーティング顆粒（実施例１の粒子径：７１０μｍ〜１０００μｍ、実施例２の粒子径：７１０μｍ〜１０００μｍ、実施例３の粒子径：７１０μｍ〜１０００μｍ）をそれぞれ得た。なお乾燥後の赤外線水分計にて測定した乾燥減量値は、実施例１が０．２％（Ｗ／Ｗ）、実施例２が０．３％（Ｗ／Ｗ）、実施例３が０．３％（Ｗ／Ｗ）であった。
【００５８】
【表２】

【００５９】
製造条件は以下の通りである。
＜製造条件＞
本工程ではスプレー液の１０％をスローコートに用い、その後本コートを実施した。三種の被膜剤で共通の条件を表３に、三種の被膜剤で異なった点を表４に示す。
【００６０】
【表３】

【００６１】
【表４】

【００６２】
評価試験１
上記実施例１と同様に、塩酸メトホルミンのみからなる球形薬物顆粒に、アクアコートを被膜剤としてコートしてなるコーティング顆粒について、被膜剤の量を順次増加させたサンプルを作成し、日本薬局方の溶出試験法第２法（パドル法）にて、製剤からの主薬溶出性を評価したところ、図７のグラフに示すような結果となった。図７中のレジェンドの値は塩酸メトホルミンのみからなる球状薬物顆粒重量に対するアクアコートの固形分の重量比の理論値を示す。図７に示すように、アクアコートによる被膜量の増加に伴い、塩酸メトホルミンの溶出が遅延した。
なお、上記評価試験は、以下の分析条件で行った。
＜分析条件＞
試験液：精製水
液量：９００ｍＬ
液温：３７℃
回転数：１００ｒｐｍ
サンプリング時間：０．５、１、２、３、４、６、８時間後
サンプリング量：５ｍＬ
測定方法：サンプリング液を水で５０倍希釈後、２２２ｎｍの吸光度を測定した。
【００６３】
実施例４〜６
上記の実施例１〜３で得られた各コーティング顆粒（球状薬物顆粒に対する被膜固形分重量比：５０％）１０ｇに対し、０．１ｇのステアリン酸マグネシウム（大平化学社製）を添加し、よく混合した。得られた各混合物７５０ｍｇを、打錠装置（タブレッティングテスタSK-02型、三協パイオテク社製、臼の内径：１１ｍｍ）を用いて打錠圧１．５ｔにて打錠して、実施例１〜３の上記各コーティング顆粒にそれぞれ対応する実施例４〜６の各錠剤を得た。
実施例４〜６の各錠剤の物性を表５に示す。なお、表５中における打錠硬度は、錠剤破壊強度測定装置（富山産業社製）を用いて測定した。
【００６４】
【表５】

【００６５】
評価試験２
上記で得られた実施例４〜６の各錠剤について、日本薬局方の溶出試験法第２法（パドル法）にて、製剤からの主薬溶出性を評価した。図８は実施例４の錠剤（アクアコート被膜）の主薬溶出性の評価試験結果を示すグラフであり、図９は実施例５の錠剤（オイドラギットＲＳ３０Ｄ被膜）の主薬溶出性の評価試験結果を示すグラフであり、図１０は実施例６の錠剤（オイドラギットＮＥ３０Ｄ被膜）の主薬溶出性の評価試験結果を示すグラフである。図８〜１０に示すように、本発明のコーティング顆粒を打錠して得られた各錠剤についても、塩酸メトホルミンの溶出の遅延が認められた。
なお評価試験の分析条件は、上述の評価試験１と同様にして行った。
【００６６】
実施例７
転動流動層造粒コーティング装置（Multiplex MP-01型、パウレック社製）を用いて、該装置に予め仕込んだエチドロン酸二ナトリウム（（１−ヒドロキシエチリデン）ビス−フォスフォネート・二ナトリウム塩）単結晶に、エチドロン酸二ナトリウム水溶液（２３％（ｗ／ｗ）、２５℃で溶解）を徐々に噴霧した。この後分級し、２５０〜５００μmのエチドロン酸二ナトリウムのみからなる球形薬物顆粒を６１５ｇ得た。
図１１に示すような針状の水易溶性薬物（エチドロン酸二ナトリウム）の単結晶に、該水易溶性薬物の水溶液を散布しながら造粒することで、球形化、粒子成長し、図１２に示すような球状の薬物顆粒が得られた。
製造条件は以下の通りである。
スプレーノズル形式：トップスプレー、スプレーノズル位置：下段、給気温度：７０℃〜８４℃、排気温度：３５℃〜４２℃、風量：４０ｍ³/ｈ〜５０ｍ³/ｈ、回転板の回転速度：１００ｒｐｍ〜３５０ｒｐｍ、スプレーエアー圧力：１．２ｋｇｆ/ｃｍ²〜１．４ｋｇｆ/ｃｍ²、スプレーエアー量：２５Ｌ／ｍｉｎ、スプレー速度(液速)：８ｇ／ｍｉｎ〜１３ｇ／ｍｉｎ
【００６７】
実施例８
転動流動層造粒コーティング装置（Multiplex MP-01型、パウレック社製）を用いて、該装置に予め仕込んだシメチジン単結晶に、塩酸でｐＨを調整したシメチジン水溶液（３０％（ｗ／ｗ）、２５℃で溶解）を徐々に噴霧した。この後分級し、２５０〜５００μmの結合剤を含有しないシメチジンの球形化途中の薬物顆粒を４３８ｇ得た。
図１３に示すような針状の水易溶性薬物（シメチジン）の単結晶に、該水易溶性薬物の水溶液を散布しながら造粒することで、球形化、粒子成長し、図１４に示すような球形化途中の薬物顆粒が得られた。
製造条件は以下の通りである。
スプレーノズル形式：トップスプレー、スプレーノズル位置：下段、給気温度：７５℃〜８０℃、排気温度：３９℃〜４０℃、風量：３０〜６０ｍ³/ｈ、回転板の回転速度：１００ｒｐｍ〜２００ｒｐｍ、スプレーエアー圧力：１．０ｋｇｆ/ｃｍ²〜１．８ｋｇｆ/ｃｍ²、スプレーエアー量：３０Ｌ／ｍｉｎ、スプレー速度(液速)：３ｇ／ｍｉｎ
【００６８】
実施例９
転動流動層造粒コーティング装置（Multiplex MP-01型、パウレック社製）を用いて、該装置に予め仕込んだカルボシステイン単結晶に、水酸化ナトリウムでｐＨを調整したカルボシステイン水溶液（１９％〜３１％（ｗ／ｗ）、２５℃で溶解）を徐々に噴霧した。この操作を繰り返した後、乾燥を行った（赤外線水分計にて測定した乾燥減量値：０．１％（Ｗ/Ｗ））。乾燥後、分級し、４２０〜８５０μmの結合剤を含有しないカルボシステインの球形薬物顆粒を１０４５ｇ得た。
図１５に示すような水易溶性薬物（カルボシステイン）の単結晶に、該水易溶性薬物の水溶液を散布しながら造粒することで、徐々に球形化、粒子成長し、造粒１回目で図１６に示すような、造粒４回目で図１７に示すような球状の薬物顆粒が得られた。
表６には、各段階毎のカルボシステイン単結晶またはカルボシステイン顆粒の仕込み量、スプレー液（カルボシステイン水溶液）の処方条件および得量を示す。
【００６９】
【表６】

【００７０】
製造条件は以下の通りである。
＜１回目＞
スプレーノズル形式：トップスプレー、スプレーノズル位置：下段、給気温度：７５℃〜８０℃、排気温度：３６℃〜４２℃、風量：３０〜５０ｍ³/ｈ、回転板の回転速度：１００ｒｐｍ〜１５０ｒｐｍ、スプレーエアー圧力：０．８ｋｇｆ/ｃｍ²〜１．２ｋｇｆ/ｃｍ²、スプレーエアー量：２５Ｌ／ｍｉｎ、スプレー速度(液速)：４ｇ／ｍｉｎ〜８ｇ／ｍｉｎ
＜２〜６回目＞
スプレーノズル型式：サイドスプレー、スプレーノズル位置：下段、給気温度：７０℃〜８７℃、排気温度：３２℃〜４２℃、風量：３０〜５５ｍ³/ｈ、回転板の回転速度：２００ｒｐｍ〜３５０ｒｐｍ、スプレーエアー圧力：２．２ｋｇｆ/ｃｍ²〜３．０ｋｇｆ/ｃｍ²、スプレーエアー量：４０Ｌ／ｍｉｎ〜７０Ｌ／ｍｉｎ、サイドエアー量：４０Ｌ／ｍｉｎ〜５０Ｌ／ｍｉｎ、スプレー速度(液速)：３ｇ／ｍｉｎ〜８ｇ／ｍｉｎ
【００７１】
実施例１０
転動流動層造粒コーティング装置（Multiplex MP-01型、パウレック社製）を用いて、該装置に予め仕込んだ塩化ナトリウム単結晶（図１８）に、塩化ナトリウム水溶液（２６％（ｗ／ｗ）、２５℃で溶解）を徐々に噴霧した。この後分級し、５００〜１０００μmの塩化ナトリウムのみからなる球形化途中の薬物顆粒（図１９）を５２４ｇ得た。
製造条件は以下の通りである。
スプレーノズル形式：トップスプレー、スプレーノズル位置：下段、給気温度：７３℃〜７８℃、排気温度：３６℃〜４０℃、風量：５０ｍ³/ｈ、回転板の回転速度：１５０ｒｐｍ〜２５０ｒｐｍ、スプレーエアー圧力：１．２ｋｇｆ/ｃｍ²〜１．６ｋｇｆ/ｃｍ²、スプレーエアー量：２５Ｌ／ｍｉｎ、スプレー速度(液速)：８ｇ／ｍｉｎ〜１４ｇ／ｍｉｎ
【００７２】
表７には、各薬物の単結晶の仕込み量、スプレー液量（各薬物水溶液）の処方条件及び得量を示す。
【００７３】
【表７】

【００７４】
評価試験３
顆粒強度を、小型卓上試験器（ＥＺＴｅｓｔ−２０Ｎ、島津製作所）により、測定した。
実施例１（造粒９回目）、実施例７および実施例９（造粒４回目）の薬物顆粒で粒子径が５００μｍ±５０μｍのものを選択し、それぞれ、一粒を小型卓上試験器の試料台に載せた。直径５ｍｍの上部圧縮治具を用いて、圧縮モードで０．５ｍｍ／ｍｉｎで圧縮し、最大点を強度とした。測定を１０回行い、得られた強度を平均した。各々その強度を薬物顆粒の断面積で除した。
顆粒強度は、実施例１の顆粒は９０７ｇｆ／ｍｍ²、実施例７の顆粒は７９９ｇｆ／ｍｍ²、実施例９の顆粒は１２３３ｇｆ／ｍｍ²であった。
実施例１（造粒７回目）および実施例９（造粒４回目）の薬物顆粒の長短径比を測定した。薬物顆粒を顕微鏡スライドグラス上にランダムに置き、写真撮影し、１０個の薬物顆粒について、長軸の長さ（長径）と、長軸の中点から垂直に引いた短軸の長さ（短径）を各々測定した。各々について、短径に対する長径の比を求め、１０個の平均値を求めた。
実施例１（造粒７回目）および実施例９（造粒４回目）の薬物顆粒の比容積を測定した。比容積は、重量Ｗ（約３０ｇ）の薬物顆粒を１００ｍｌのメスシリンダーに真上から徐々に一定速度で投入し、投入後、静置状態の顆粒容積を読み取ることで求められる。すなわち、投入した粒子の重量Ｗ（ｇ）でその体積Ｖ（ｍｌ）を除した。５回測定の平均値を求めた。
実施例１（造粒７回目）および実施例９（造粒４回目）の薬物顆粒の安息角を測定した。直径５ｃｍの円柱を水平に保ち、その中心部の上部約１ｃｍから薬物顆粒を一定速度で徐々に落下させた。顆粒は盛り上がるので、顆粒を落下させる位置を顆粒の頂点から約１ｃｍを保つようにして上げていく。円柱全面が顆粒で覆われ、顆粒で円錐が形成された後、円柱の端部にて顆粒の傾斜上面が水平面（円柱上面）となす角度を分度器で読み取った。測定値は２回の平均値とした。
実施例１（造粒７回目）の薬物顆粒
長短径比１．１、比容積１．４５ｇ/ｍｌ、安息角３２度
実施例９（造粒４回目）の薬物顆粒
長短径比１．１、比容積１．０９ｇ/ｍｌ、安息角３２．５度
【００７５】
【発明の効果】
以上の説明で明らかなように、本発明によれば、水易溶性薬物を有効成分とし、該有効成分を高濃度に含有し、含量均一性が良好で安定性に優れた医薬製剤を提供できる。
さらに本発明によれば、薬物放出制御に優れた医薬製剤を従来よりも小型化できる薬物顆粒、およびその製造方法を提供できる。
また本発明によれば、水易溶性薬物を有効成分とし、該有効成分を高濃度に含有する含量均一性および安定性に優れる薬物顆粒を用いたコーティング顆粒およびその製造方法を提供できる。
本発明によれば、水易溶性薬物を有効成分とし、実質的に結合剤を含まず、該有効成分を高濃度に含有し、含量均一性が良好で、安定性に優れた医薬製剤を提供することができる。
さらに、本発明によれば、実質的に結合剤を含まない水易溶性薬物の顆粒およびその製造方法を提供することができる。
また、本発明によれば、水易溶性薬物を有効成分とし、実質的に結合剤を含まず、該有効成分を高濃度に含有する含量均一性および安定性に優れる薬物顆粒を用いたコーティング顆粒およびその製造方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１〜３において薬物結晶核として用いた塩酸メトホルミン単結晶を示す写真である。
【図２】実施例１〜３で得られた造粒１回目の薬物顆粒を示す写真である。
【図３】実施例１〜３で得られた造粒３回目の薬物顆粒を示す写真である。
【図４】実施例１〜３で得られた造粒５回目の薬物顆粒を示す写真である。
【図５】実施例１〜３で得られた造粒７回目の薬物顆粒を示す写真である。
【図６】実施例１〜３で得られた造粒９回目の薬物顆粒を示す写真である。
【図７】塩酸メトホルミンのみからなる球状の薬物顆粒を、放出制御被膜剤でコートしてなるコーティング顆粒についての主薬溶出性の評価試験結果を示すグラフであり、横軸は時間（ｈ）を示し、縦軸は塩酸メトホルミンの溶出率（％）を示す。
【図８】実施例４の錠剤の主薬溶出性の評価試験結果を示すグラフであり、横軸は時間（ｈ）を示し、縦軸は塩酸メトホルミンの溶出率（％）を示す。
【図９】実施例５の錠剤の主薬溶出性の評価試験結果を示すグラフであり、横軸は時間（ｈ）を示し、縦軸は塩酸メトホルミンの溶出率（％）を示す。
【図１０】実施例６の錠剤の主薬溶出性の評価試験結果を示すグラフであり、横軸は時間（ｈ）を示し、縦軸は塩酸メトホルミンの溶出率（％）を示す。
【図１１】薬物結晶核として実施例７で用いたエチドロン酸二ナトリウム単結晶を示す写真である。
【図１２】実施例７で得られた薬物顆粒を示す写真である。
【図１３】実施例８で薬物結晶核として用いたシメチジン単結晶を示す写真である。
【図１４】実施例８で得られた薬物顆粒を示す写真である。
【図１５】実施例９で薬物結晶核として用いたカルボシステイン単結晶を示す写真である。
【図１６】実施例９で得られた造粒１回目薬物顆粒を示す写真である。
【図１７】実施例９で得られた造粒４回目薬物顆粒を示す写真である。
【図１８】実施例１０で薬物結晶核として用いた塩化ナトリウム単結晶を示す写真である。
【図１９】実施例１０で得られた薬物顆粒を示す写真である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a drug granule that is granulated while spraying a solution of the water-soluble drug on the water-soluble drug crystal, and whether or not a binder is substantially used in the crystal of the water-soluble drug. Alternatively, it is obtained by granulation while spraying only the water-soluble drug solution in the absence of a binder, and the granule strength is 650 to 2500 gf / mm. ² And a drug granule obtained thereby. The present invention also provides a pharmaceutical preparation using drug granules granulated while spraying a solution of the readily water-soluble drug on the readily water-soluble drug crystal, and a substantially water-soluble drug crystal. Or granulated while spraying only the solution of the readily water-soluble drug in the absence of a binder, and the granule strength is 650 to 2500 gf / mm ² The present invention relates to a pharmaceutical preparation using drug granules. Furthermore, the present invention provides a coated granule obtained by coating a drug granule, which is granulated while spraying a solution of the readily water-soluble drug on a crystal of the readily water-soluble drug, with a controlled release coating agent, a method for producing the same, and a water-soluble The drug crystals are granulated while spraying only the solution of the readily water-soluble drug in the absence of the binder or in the absence of the binder, and the granule strength is 650 to 2500 gf / mm. ² The present invention relates to a coated granule obtained by coating a drug granule with a controlled release coating agent and a method for producing the same.
[0002]
[Prior art]
In general, an ordinary oral preparation having a high drug content has a problem that it is bulky and difficult to take. For drugs with low water solubility, it is difficult to reduce the size of pharmaceutical preparations, such as improving the dissolution rate in order to ensure sufficient drug efficacy. On the other hand, for highly water-soluble drugs, tableting is performed by adding a small amount of excipient, etc., capsules are filled with a single crystal of the drug as it is, and sachets are formed into granules. However, in order to produce a tablet, some kind of additive is necessary. However, depending on the drug, other substances may not be blended for stability. In such a case, the single crystal of the drug is filled in a capsule as it is, or is used as a granule or powder as it is. However, since the drug single crystal is used, the fluidity is low, and in the case of capsule filling or sachet granules, the filling amount may vary, and the content uniformity may not be ensured or may not be filled. Also, when packaging bottles or the like, simple weighing with a measuring spoon or the like may not be possible.
[0003]
In general, when a tablet or capsule of a readily water-soluble drug is orally administered, the blood concentration of the drug tends to be high at the beginning and then rapidly decrease. With such a drug elution pattern, it is difficult to obtain a desired blood concentration or drug effect of the drug. As described above, the tablet or capsule of a readily water-soluble drug cannot fully exhibit the potential of the easily water-soluble drug, and its clinical usefulness is limited.
[0004]
Since the 1970s, attempts have been made to improve drug release by introducing various drug delivery systems. For example, by controlling the release of the drug from the formulation to a constant level, it was possible to improve the rapid increase in blood drug concentration and insufficient maintenance in the concentration range required for treatment. Among them, there are also preparations that enable once-daily administration of a drug with a short elimination half-life in the body by controlling movement in the digestive tract. Also, after taking the drug, release the drug at a desired time, or by controlling the drug release at the desired location of the digestive tract, avoid the difficult time zone and administer the drug in advance It has become possible to target the absorption site and lesion of the digestive tract. This enables effective drug treatment while reducing side effects, and further improves the QOL (Quality of Life) of patients by reducing the number of administrations and increases the certainty of drug treatment by improving compliance. It was.
[0005]
However, it is not easy to apply the above-mentioned oral administration preparation technique to a readily water-soluble drug. In many cases, the drug release is controlled by a polymer matrix in which various polymers are combined, or a film coating with various polymers. However, in the case of the above polymer matrix, it has been difficult to control the appropriate drug release rate for a drug having a very high water solubility with the amount of the release control base that is usually used. For this reason, there is a problem that the amount of the release controlling base is increased and the preparation becomes bulky or enlarging. In the case of the above film coating, since it is a mono-unit type, a burst after administration may cause a serious side effect.
[0006]
Therefore, it is considered that the multiple unit type is more excellent in drug release control by coating with various polymers. However, even in this multiple unit type release control, in the case of a readily water-soluble drug, the amount of the controlled release coating agent increases when it is desired to obtain a desired dissolution pattern. There is an attempt to reduce the size of the preparation by reducing the amount of additives other than the controlled release coating agent. For example, it has been reported that a single crystal of a readily water-soluble drug is directly coated. However, when the single crystal is used as it is, the single crystal of the readily water-soluble drug is in its shape, so that it is difficult to obtain desired release control because of the large surface area. In order to obtain the desired controlled release, the amount of the controlled release coating agent must be increased eventually, and the increase in the size of the preparation could not be achieved. In particular, when administered orally to the elderly, the size of the agent may become a problem. In the medical field, an oral pharmaceutical preparation that has solved such problems has been desired.
[0007]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a pharmaceutical preparation containing an easily water-soluble drug as an active ingredient, containing the active ingredient in a high concentration, good content uniformity and excellent stability. Furthermore, an object of the present invention is to provide a drug granule capable of reducing the size of a pharmaceutical preparation excellent in drug release control as compared with the conventional one, and a production method thereof. Another object of the present invention is to provide a coated granule using a drug granule containing a readily water-soluble drug as an active ingredient and containing the active ingredient in a high concentration and having excellent content uniformity and stability, and a method for producing the same. .
A further object of the present invention is to provide a pharmaceutical preparation comprising a readily water-soluble drug as an active ingredient, containing substantially no binder and containing the active ingredient in a high concentration, good content uniformity, and excellent stability. It is to be. Furthermore, the objective of this invention is providing the granule of the water-soluble drug which does not contain a binder substantially, and its manufacturing method. Another object of the present invention is to provide a coated granule comprising a drug granule comprising a readily water-soluble drug as an active ingredient, substantially free of a binder, and containing the active ingredient in a high concentration and excellent in content uniformity and stability. And a method of manufacturing the same.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
The inventors of the present invention have intensively studied to solve the above-mentioned problems. Granulation while spraying the solution of the drug, it is possible to obtain drug granules that can realize a pharmaceutical preparation containing a drug at a high concentration and having a desired drug release property, and use a nucleating agent that is a physiologically inactive substance. When granulation is performed while spraying a solution of the readily water-soluble drug in the crystal of the readily water-soluble drug substantially without using the binder or in the absence of the binder, Granule strength of 650-2500 gf / mm that can realize a pharmaceutical preparation with drug release properties ² It has been found that drug granules can be obtained, and the present invention has been completed.
[0009]
That is, the present invention
(1) Drug granules obtained by granulating a readily water-soluble drug crystal while spraying the easily water-soluble drug solution;
(1 ') It is obtained by granulating a readily water-soluble drug crystal by spraying and granulating only the water-soluble drug solution in the absence of a binder or in the absence of a binder. 650-2500 gf / mm ² The drug granule according to (1) above, wherein
(2) The drug granule according to the above (1), wherein the water-soluble drug has a solubility in water of 5% (W / W) or more;
(3) The drug granule according to the above (1), wherein the water-soluble drug has a solubility in water of 10% (W / W) or more;
(4) The drug granule according to the above (1), wherein the water-soluble drug has a solubility in water of 20% (W / W) or more;
(5) The drug granule according to any one of (1) to (4), wherein the particle diameter is 0.05 mm to 1.5 mm;
(6) The drug granule according to any one of (1) to (4), wherein the particle diameter is 0.1 mm to 1 mm;
(7) The drug granule according to any one of the above (1) to (4), wherein the particle diameter is 0.3 mm to 1 mm;
(8) The drug granule according to any one of the above (1) to (4), wherein the particle diameter is 0.5 mm to 0.9 mm;
(9) The drug granule according to any one of (1) to (4), wherein the particle diameter is 0.1 mm to 0.5 mm;
(10) The drug granule according to any one of (1) to (4), wherein the particle diameter is 0.2 mm to 0.4 mm;
(11) A readily water-soluble drug is N, N-dimethylimidodicarbonimidic diamide, N-butylimidodicarbonimidic diamide, N- (2-phenylethyl) imide dicarbonimidic diamide, (1-hydroxy Ethylidene) bis-phosphonate, (4-amino-1-hydroxybutylidene) bis-phosphonate, (dichloromethylene) bis-phosphonate, ascorbic acid, sodium ascorbate, ethosuximide, sodium valproate, sodium phenytoin , Amitriptyline hydrochloride, imipramine hydrochloride, lithium citrate, caffeine citrate, amantadine hydrochloride, chlorpromazine hydrochloride, thioridazine hydrochloride, meclofenoxate hydrochloride, oxytetracycline hydrochloride, tarampicillin hydrochloride, tetracycline hydrochloride Phosphorus, pibmesilinum hydrochloride, vancomycin hydrochloride, lincomycin hydrochloride, potassium clavulanate, cefradine, kanamycin sulfate, fradiomycin sulfate, cloxacillin sodium, dicloxacillin sodium, tolperisone hydrochloride, chloral hydrate, acebutolol hydrochloride, procainamide hydrochloride, Mexiletine hydrochloride, trapidyl, diethylcarbamazine citrate, potassium bromide, sodium bromide, tranexamic acid, sodium cromoglycate, antipyrine, sodium salicylate, thiaramide hydrochloride, sulpyrine, naproxen sodium, migrenin, isoniazid, potassium iodide, potassium chloride, Calcium chloride, sodium chloride, ethylcysteine hydrochloride, procarbazine hydrochloride, ranitidine hydrochloride, penicillamine, penicillic hydrochloride Flavoxate hydrochloride, hexamine mandelate, alprenolol hydrochloride, indenolol hydrochloride, oxprenolol hydrochloride, verapamil hydrochloride, flecainide acetate, metoprolol tartrate, diltiazem hydrochloride, propranolol hydrochloride, captopril, papaverine hydrochloride, phenobarbital sodium, clomipramine hydrochloride, hydrochloric acid Diphenhydramine, hydroxyzine hydrochloride, promethazine hydrochloride, doxycycline hydrochloride, noscapine hydrochloride, hydrocotarnine hydrochloride, dl-methylephedrine hydrochloride, pentoxyberine citrate, orciprenaline sulfate, phenylpropanolamine hydrochloride, potassium guaiacolsulfonate, pyridoxine hydrochloride, fursultiamine hydrochloride , Nicotinamide, calcium pantothenate, pethidine hydrochloride, loxoprofenato The drug granule according to the above (1), which is lithium, cyanamide, pyridostigmine bromide, ferrous sulfate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
(11 ′) An easily water-soluble drug is N, N-dimethylimidodicarbonimidic diamide, N-butylimidodicarbonimidic diamide, N- (2-phenylethyl) imide dicarbonimidic diamide, (1- Hydroxyethylidene) bis-phosphonate, (4-amino-1-hydroxybutylidene) bis-phosphonate, (dichloromethylene) bis-phosphonate, ascorbic acid, sodium ascorbate, gabapentin, ethosuximide, sodium valproate , Sodium phenytoin, amitriptyline hydrochloride, imipramine hydrochloride, lithium citrate, caffeine citrate, amantadine hydrochloride, chlorpromazine hydrochloride, thioridazine hydrochloride, meclofenoxate hydrochloride, oxytetracycline hydrochloride, tarampicillin hydrochloride, Tetracycline hydrochloride, pibmesilinum hydrochloride, vancomycin hydrochloride, lincomycin hydrochloride, potassium clavulanate, cefradine, kanamycin sulfate, fradiomycin sulfate, cloxacillin sodium, dicloxacillin sodium, ciprofloxacin hydrochloride, amoxicillin, tolperisone hydrochloride, hydrated water Chloral, acebutol hydrochloride, procainamide hydrochloride, mexiletine hydrochloride, trapidyl, diethylcarbamazine citrate, potassium bromide, sodium bromide, tranexamic acid, sodium cromoglycate, antipyrine, sodium salicylate, tiaramid hydrochloride, sulpyrine, naproxen sodium, migrenin, Isoniazid, potassium iodide, potassium chloride, calcium chloride, sodium chloride, ethylcysteine hydrochloride, proca hydrochloride Vadine, cimetidine, ranitidine hydrochloride, penicillamine, penicillamine hydrochloride, flavoxate, hexamine mandelate, alprenolol hydrochloride, indenolol hydrochloride, oxprenolol hydrochloride, verapamil hydrochloride, flecainide acetate, metoprolol tartrate, diltiazem hydrochloride, propranolol hydrochloride, captopril, Papaverine hydrochloride, phenobarbital sodium, clomipramine hydrochloride, diphenhydramine hydrochloride, hydroxyzine hydrochloride, promethazine hydrochloride, doxycycline hydrochloride, noscapine hydrochloride, hydrocotarnine hydrochloride, dl-methylephedrine hydrochloride, pentoxyberine citrate, orciprenaline sulfate, phenylpropanolamine hydrochloride, carbohydrate Cysteine, potassium guaiacol sulfonate, pyridoxine hydrochloride, fursulfuric acid hydrochloride Amine, nicotinamide, calcium pantothenate, pethidine hydrochloride, loxoprofen sodium, cyanamide, pyridostigmine bromide, ferrous sulfate or the as their pharmaceutically acceptable salts (1), wherein the drug granule;
(12) An easily water-soluble drug is N, N-dimethylimidodicarbonimidic diamide, N-butylimidodicarbonimidic diamide, N- (2-phenylethyl) imide dicarbonimidic diamide, (1-hydroxy Ethylidene) bis-phosphonate, (4-amino-1-hydroxybutylidene) bis-phosphonate, (dichloromethylene) bis-phosphonate, ascorbic acid, sodium ascorbate, ethosuximide, sodium valproate, sodium phenytoin , Amitriptyline hydrochloride, imipramine hydrochloride, lithium citrate, caffeine citrate, amantadine hydrochloride, chlorpromazine hydrochloride, thioridazine hydrochloride, meclofenoxate hydrochloride, oxytetracycline hydrochloride, tarampicillin hydrochloride, tetracycline hydrochloride Phosphorus, pibmesilinum hydrochloride, vancomycin hydrochloride, lincomycin hydrochloride, potassium clavulanate, cefradine, kanamycin sulfate, fradiomycin sulfate, cloxacillin sodium, dicloxacillin sodium, tolperisone hydrochloride, chloral hydrate, acebutolol hydrochloride, procainamide hydrochloride, Mexiletine hydrochloride, trapidyl, diethylcarbamazine citrate, potassium bromide, sodium bromide, tranexamic acid, sodium cromoglycate, antipyrine, sodium salicylate, thiaramide hydrochloride, sulpyrine, naproxen sodium, migrenin, isoniazid, potassium iodide, potassium chloride, Calcium chloride, sodium chloride, ethylcysteine hydrochloride, procarbazine hydrochloride, ranitidine hydrochloride, penicillamine, penicillic hydrochloride , Flavoxate, hexamine mandelate or above (1) is their pharmaceutically acceptable salts, wherein the drug granule;
(12 ′) A readily water-soluble drug is N, N-dimethylimidodicarbonimidic diamide, N-butylimidodicarbonimidic diamide, N- (2-phenylethyl) imide dicarbonimidic diamide, (1- Hydroxyethylidene) bis-phosphonate, (4-amino-1-hydroxybutylidene) bis-phosphonate, (dichloromethylene) bis-phosphonate, ascorbic acid, sodium ascorbate, gabapentin, ethosuximide, sodium valproate , Sodium phenytoin, amitriptyline hydrochloride, imipramine hydrochloride, lithium citrate, caffeine citrate, amantadine hydrochloride, chlorpromazine hydrochloride, thioridazine hydrochloride, meclofenoxate hydrochloride, oxytetracycline hydrochloride, tarampicillin hydrochloride, Tetracycline hydrochloride, pibmesilinum hydrochloride, vancomycin hydrochloride, lincomycin hydrochloride, potassium clavulanate, cefradine, kanamycin sulfate, fradiomycin sulfate, cloxacillin sodium, dicloxacillin sodium, ciprofloxacin hydrochloride, amoxicillin, tolperisone hydrochloride, hydrated water Chloral, acebutol hydrochloride, procainamide hydrochloride, mexiletine hydrochloride, trapidyl, diethylcarbamazine citrate, potassium bromide, sodium bromide, tranexamic acid, sodium cromoglycate, antipyrine, sodium salicylate, tiaramid hydrochloride, sulpyrine, naproxen sodium, migrenin, Isoniazid, potassium iodide, potassium chloride, calcium chloride, sodium chloride, ethylcysteine hydrochloride, proca hydrochloride Decarbazine, cimetidine, ranitidine hydrochloride, penicillamine, hydrochloric penicillamine, flavoxate, hexamine mandelate, carbocisteine or above is their pharmaceutically acceptable salts (1), wherein the drug granule;
(13) The drug granule according to the above (1), wherein the readily water-soluble drug is N, N-dimethylimide dicarbonimidic diamide, N-butylimide dicarbonimidic diamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. ;
(13 ′) An easily water-soluble drug is N, N-dimethylimide dicarbonimidic diamide, N-butylimidodicarbonimidic diamide, N- (2-phenylethyl) imide dicarbonimidic diamide, (1- Hydroxyethylidene) bis-phosphonate, (4-amino-1-hydroxybutylidene) bis-phosphonate, (dichloromethylene) bis-phosphonate, gabapentin, ciprofloxacin hydrochloride, sodium valproate, clavulan Drug granules according to (1) above, which is potassium acid, amoxicillin, mexiletine hydrochloride, tranexamic acid, carbocysteine, loxoprofen sodium, ranitidine hydrochloride, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
[0010]
(14) A drug granule obtained by granulating a readily water-soluble drug crystal while spraying the solution of the easily water-soluble drug, and coated with a sustained-release film agent. Coated granules;
(14 ′) The crystal of the readily water-soluble drug is obtained by granulating by spraying and granulating only the solution of the easily water-soluble drug in the absence of the binder or in the absence of the binder. 650-2500 gf / mm ² The coated granule according to (14) above, wherein the drug granule is coated with a sustained-release film agent;
(15) The coated granule according to the above (14), wherein the water-soluble drug has a solubility in water of 5% (W / W) or more;
(16) The coated granule according to the above (14), wherein the water-soluble drug has a solubility in water of 10% (W / W) or more;
(17) The coated granule according to the above (14), wherein the water-soluble drug has a solubility in water of 20% (W / W) or more;
(18) The coated granule according to any one of the above (14) to (17), wherein the drug granule has a particle size of 0.05 mm to 1.5 mm;
(19) The coated granule according to any one of the above (14) to (17), wherein the drug granule has a particle size of 0.1 mm to 1 mm;
(20) The coated granule according to any one of the above (14) to (17), wherein the drug granule has a particle size of 0.3 mm to 1 mm;
(21) The coated granule according to any one of the above (14) to (17), wherein the drug granule has a particle size of 0.5 mm to 0.9 mm;
(22) The coated granule according to any one of the above (14) to (17), wherein the drug granule has a particle size of 0.1 mm to 0.5 mm;
(23) The coated granule according to any one of the above (14) to (17), wherein the drug granule has a particle size of 0.2 mm to 0.4 mm;
(24) The coated granule according to the above (18), (19), (20) or (21) for capsules;
(25) The coated granule according to (19), (22) or (23), which is for tablets;
(26) A readily water-soluble drug is N, N-dimethylimide dicarbonimidic diamide, N-butylimidodicarbonimidic diamide, N- (2-phenylethyl) imide dicarbonimidic diamide, (1-hydroxy Ethylidene) bis-phosphonate, (4-amino-1-hydroxybutylidene) bis-phosphonate, (dichloromethylene) bis-phosphonate, ascorbic acid, sodium ascorbate, ethosuximide, sodium valproate, sodium phenytoin , Amitriptyline hydrochloride, imipramine hydrochloride, lithium citrate, caffeine citrate, amantadine hydrochloride, chlorpromazine hydrochloride, thioridazine hydrochloride, meclofenoxate hydrochloride, oxytetracycline hydrochloride, tarampicillin hydrochloride, tetracycline hydrochloride Phosphorus, pibmesilinum hydrochloride, vancomycin hydrochloride, lincomycin hydrochloride, potassium clavulanate, cefradine, kanamycin sulfate, fradiomycin sulfate, cloxacillin sodium, dicloxacillin sodium, tolperisone hydrochloride, chloral hydrate, acebutolol hydrochloride, procainamide hydrochloride, Mexiletine hydrochloride, trapidyl, diethylcarbamazine citrate, potassium bromide, sodium bromide, tranexamic acid, sodium cromoglycate, antipyrine, sodium salicylate, thiaramide hydrochloride, sulpyrine, naproxen sodium, migrenin, isoniazid, potassium iodide, potassium chloride, Calcium chloride, sodium chloride, ethylcysteine hydrochloride, procarbazine hydrochloride, ranitidine hydrochloride, penicillamine, penicillic hydrochloride Flavoxate hydrochloride, hexamine mandelate, alprenolol hydrochloride, indenolol hydrochloride, oxprenolol hydrochloride, verapamil hydrochloride, flecainide acetate, metoprolol tartrate, diltiazem hydrochloride, propranolol hydrochloride, captopril, papaverine hydrochloride, phenobarbital sodium, clomipramine hydrochloride, hydrochloric acid Diphenhydramine, hydroxyzine hydrochloride, promethazine hydrochloride, doxycycline hydrochloride, noscapine hydrochloride, hydrocotarnine hydrochloride, dl-methylephedrine hydrochloride, pentoxyberine citrate, orciprenaline sulfate, phenylpropanolamine hydrochloride, potassium guaiacolsulfonate, pyridoxine hydrochloride, fursultiamine hydrochloride , Nicotinamide, calcium pantothenate, pethidine hydrochloride, loxoprofenato Coated granules according to the above (14), which is lithium, cyanamide, pyridostigmine bromide, ferrous sulfate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
(26 ′) A readily water-soluble drug is N, N-dimethylimidodicarbonimidic diamide, N-butylimidodicarbonimidic diamide, N- (2-phenylethyl) imide dicarbonimidic diamide, (1- Hydroxyethylidene) bis-phosphonate, (4-amino-1-hydroxybutylidene) bis-phosphonate, (dichloromethylene) bis-phosphonate, ascorbic acid, sodium ascorbate, gabapentin, ethosuximide, sodium valproate , Sodium phenytoin, amitriptyline hydrochloride, imipramine hydrochloride, lithium citrate, caffeine citrate, amantadine hydrochloride, chlorpromazine hydrochloride, thioridazine hydrochloride, meclofenoxate hydrochloride, oxytetracycline hydrochloride, tarampicillin hydrochloride, Tetracycline hydrochloride, pibmesilinum hydrochloride, vancomycin hydrochloride, lincomycin hydrochloride, potassium clavulanate, cefradine, kanamycin sulfate, fradiomycin sulfate, cloxacillin sodium, dicloxacillin sodium, ciprofloxacin hydrochloride, amoxicillin, tolperisone hydrochloride, hydrated water Chloral, acebutol hydrochloride, procainamide hydrochloride, mexiletine hydrochloride, trapidyl, diethylcarbamazine citrate, potassium bromide, sodium bromide, tranexamic acid, sodium cromoglycate, antipyrine, sodium salicylate, tiaramid hydrochloride, sulpyrine, naproxen sodium, migrenin, Isoniazid, potassium iodide, potassium chloride, calcium chloride, sodium chloride, ethylcysteine hydrochloride, proca hydrochloride Vadine, cimetidine, ranitidine hydrochloride, penicillamine, penicillamine hydrochloride, flavoxate, hexamine mandelate, alprenolol hydrochloride, indenolol hydrochloride, oxprenolol hydrochloride, verapamil hydrochloride, flecainide acetate, metoprolol tartrate, diltiazem hydrochloride, propranolol hydrochloride, captopril, Papaverine hydrochloride, phenobarbital sodium, clomipramine hydrochloride, diphenhydramine hydrochloride, hydroxyzine hydrochloride, promethazine hydrochloride, doxycycline hydrochloride, noscapine hydrochloride, hydrocotarnine hydrochloride, dl-methylephedrine hydrochloride, pentoxyberine citrate, orciprenaline sulfate, phenylpropanolamine hydrochloride, carbohydrate Cysteine, potassium guaiacol sulfonate, pyridoxine hydrochloride, fursulfuric acid hydrochloride Amine, nicotinamide, calcium pantothenate, pethidine hydrochloride, loxoprofen sodium, cyanamide, pyridostigmine bromide, ferrous sulfate or above (14) coated granules according as their pharmaceutically acceptable salts;
(27) A readily water-soluble drug is N, N-dimethylimide dicarbonimidic diamide, N-butylimide dicarbonimidic diamide, N- (2-phenylethyl) imide dicarbonimidic diamide, (1-hydroxy Ethylidene) bis-phosphonate, (4-amino-1-hydroxybutylidene) bis-phosphonate, (dichloromethylene) bis-phosphonate, ascorbic acid, sodium ascorbate, ethosuximide, sodium valproate, sodium phenytoin , Amitriptyline hydrochloride, imipramine hydrochloride, lithium citrate, caffeine citrate, amantadine hydrochloride, chlorpromazine hydrochloride, thioridazine hydrochloride, meclofenoxate hydrochloride, oxytetracycline hydrochloride, tarampicillin hydrochloride, tetracycline hydrochloride Phosphorus, pibmesilinum hydrochloride, vancomycin hydrochloride, lincomycin hydrochloride, potassium clavulanate, cefradine, kanamycin sulfate, fradiomycin sulfate, cloxacillin sodium, dicloxacillin sodium, tolperisone hydrochloride, chloral hydrate, acebutolol hydrochloride, procainamide hydrochloride, Mexiletine hydrochloride, trapidyl, diethylcarbamazine citrate, potassium bromide, sodium bromide, tranexamic acid, sodium cromoglycate, antipyrine, sodium salicylate, thiaramide hydrochloride, sulpyrine, naproxen sodium, migrenin, isoniazid, potassium iodide, potassium chloride, Calcium chloride, sodium chloride, ethylcysteine hydrochloride, procarbazine hydrochloride, ranitidine hydrochloride, penicillamine, penicillic hydrochloride , Flavoxate, hexamine mandelate, or (14) coated granules according as their pharmaceutically acceptable salts;
(27 ′) An easily water-soluble drug is N, N-dimethylimidodicarbonimidic diamide, N-butylimidodicarbonimidic diamide, N- (2-phenylethyl) imide dicarbonimidic diamide, (1- Hydroxyethylidene) bis-phosphonate, (4-amino-1-hydroxybutylidene) bis-phosphonate, (dichloromethylene) bis-phosphonate, ascorbic acid, sodium ascorbate, gabapentin, ethosuximide, sodium valproate , Sodium phenytoin, amitriptyline hydrochloride, imipramine hydrochloride, lithium citrate, caffeine citrate, amantadine hydrochloride, chlorpromazine hydrochloride, thioridazine hydrochloride, meclofenoxate hydrochloride, oxytetracycline hydrochloride, tarampicillin hydrochloride, Tetracycline hydrochloride, pibmesilinum hydrochloride, vancomycin hydrochloride, lincomycin hydrochloride, potassium clavulanate, cefradine, kanamycin sulfate, fradiomycin sulfate, cloxacillin sodium, dicloxacillin sodium, ciprofloxacin hydrochloride, amoxicillin, tolperisone hydrochloride, hydrated water Chloral, acebutol hydrochloride, procainamide hydrochloride, mexiletine hydrochloride, trapidyl, diethylcarbamazine citrate, potassium bromide, sodium bromide, tranexamic acid, sodium cromoglycate, antipyrine, sodium salicylate, tiaramid hydrochloride, sulpyrine, naproxen sodium, migrenin, Isoniazid, potassium iodide, potassium chloride, calcium chloride, sodium chloride, ethylcysteine hydrochloride, proca hydrochloride Decarbazine, cimetidine, ranitidine hydrochloride, penicillamine, hydrochloric penicillamine, flavoxate, hexamine mandelate, carbocisteine or above (14) coated granules according as their pharmaceutically acceptable salts;
(28) The coated granule according to the above (14), wherein the readily water-soluble drug is N, N-dimethylimide dicarbonimidic diamide, N-butylimide dicarbonimidic diamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. ;
(28 ′) An easily water-soluble drug is N, N-dimethylimide dicarbonimidic diamide, N-butylimidodicarbonimidic diamide, N- (2-phenylethyl) imide dicarbonimidic diamide, (1- Hydroxyethylidene) bis-phosphonate, (4-amino-1-hydroxybutylidene) bis-phosphonate, (dichloromethylene) bis-phosphonate, gabapentin, ciprofloxacin hydrochloride, sodium valproate, clavulan Coated granule according to (14) above, which is potassium acid, amoxicillin, mexiletine hydrochloride, tranexamic acid, carbocysteine, loxoprofen sodium, ranitidine hydrochloride, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
(29) The above-mentioned (14) to (24), wherein the sustained-release film agent is one or more selected from a water-insoluble cellulose derivative, a water-insoluble vinyl derivative, a water-insoluble acrylic acid polymer and a wax. (26) The coated granule according to any one of (28);
(30) Sustained release coating agent is ethyl cellulose, cellulose acetate, polyvinyl acetate, polyvinyl chloride, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer, aminoalkyl methacrylate copolymer RS, dimethylaminoethyl methacrylate / methyl methacrylate copolymer, methacryl The above (14) to (24), (26) to (28), which is one or more selected from acid copolymer L, methacrylic acid copolymer S, glycerin fatty acid ester, paraffin, and hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate ) Coated granules according to any one of
(31) Sustained release coating agent is Aquacoat (registered trademark; manufactured by Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.), Eudragit RS30D (registered trademark; manufactured by Rohm), Eudragit NE30D (registered trademark; manufactured by Rohm), Eudragit RL30D (registered) Trademarks; manufactured by Rohm), etosel (registered trademark; manufactured by Dow Chemical Company), DAC (registered trademark; manufactured by Eastman Kodak Company), AQOAT HF (registered trademark; manufactured by Shin-Etsu Chemical), AQOAT HG (registered trademark; Shin-Etsu Chemical) ), Eudragit RS100 (registered trademark; manufactured by Rohm Co., Ltd.) and Eudragit RL100 (registered trademark; manufactured by Rohm Co., Ltd.), or the above (14) to (24), (26) -Coated granule according to any of (28);
(32) Of the above (14) to (24) and (26) to (28), the amount of the sustained-release coating agent with respect to the drug granules is 5% (W / W) to 100% (W / W) Coated granules according to any of the above;
(33) Of the above (14) to (24) and (26) to (28), the amount of the sustained-release coating agent with respect to the drug granules is 10% (W / W) to 50% (W / W) Coated granules according to any of the above;
(34) Of the above (14) to (24), (26) to (28), the amount of the sustained-release coating agent with respect to the drug granules is 10% (W / W) to 35% (W / W) Coated granules according to any of the above;
[0011]
(35) Coated granules obtained by coating a drug granule obtained by granulating a readily water-soluble drug crystal while spraying the solution of the easily water-soluble drug with a sustained-release coating agent; Tablets for tableting with ingredients consisting of a lot of medicines;
(35 ′) obtained by granulating a readily water-soluble drug crystal by spraying and granulating only the easily water-soluble drug solution in the absence of a binder or in the absence of a binder. 650-2500 gf / mm ² An oral tablet according to the above (35), in which a component comprising a coated granule obtained by coating a drug granule with a sustained-release coating agent and a lubricant is tableted;
(36) A coated granule obtained by coating a drug granule obtained by granulating a readily water-soluble drug crystal while spraying the solution of the easily water-soluble drug with a sustained-release film agent; An oral tablet in which a component comprising a excipient and an excipient is compressed;
(36 ′) The crystal of the water-soluble drug is obtained by granulating by spraying a solution of the water-soluble drug only in the absence of the binder or in the absence of the binder, and having a granule strength. 650-2500 gf / mm ² An oral tablet according to the above (36), in which a component comprising a coated granule obtained by coating a drug granule with a sustained-release coating agent, a lubricant, and an excipient is tableted;
(37) A coated granule obtained by coating a drug granule obtained by granulating a readily water-soluble drug crystal while spraying the solution of the easily water-soluble drug with a sustained-release film agent; An oral tablet in which a component comprising a excipient, an excipient, and a disintegrant is compressed;
(37 ') The crystal of the readily water-soluble drug is obtained by granulating by spraying only the solution of the easily water-soluble drug in the absence of the binder or in the absence of the binder, and having a granule strength. 650-2500 gf / mm ² The tablet for oral administration according to the above (37), in which a component comprising a drug granule coated with a sustained release coating agent, a lubricant, an excipient, and a disintegrant is compressed. ;
(38) The tablet for oral use according to the above (35), (36) or (37), wherein the tableting hardness is 5 kg to 30 kg;
[0012]
(39) Coated granules obtained by coating drug granules obtained by granulating a readily water-soluble drug crystal while spraying the easily water-soluble drug solution with an enteric coating agent;
(39 ′) The readily water-soluble drug crystals are obtained by granulating by spraying only the solution of the water-soluble drug in the absence of the binder or in the absence of the binder, and the granule strength is 650-2500 gf / mm ² The coated granule according to (39) above, wherein the drug granule is coated with an enteric coating agent;
(40) The coated granule according to the above (39), wherein the water-soluble drug has a solubility in water of 5% (W / W) or more;
(41) The coated granule according to the above (39), wherein the water-soluble drug has a solubility in water of 10% (W / W) or more;
(42) The coated granule according to the above (39), wherein the water-soluble drug has a solubility in water of 20% (W / W) or more;
(43) The coated granule according to any one of the above (39) to (42), wherein the drug granule has a particle size of 0.05 mm to 1.5 mm;
(44) The coated granule according to any one of the above (39) to (42), wherein the particle size of the drug granule is 0.1 mm to 1 mm;
(45) The coated granule according to any one of (39) to (42), wherein the drug granule has a particle size of 0.3 mm to 1 mm;
(46) The coated granule according to any one of the above (39) to (42), wherein the drug granule has a particle size of 0.5 mm to 0.9 mm;
(47) The coated granule according to any one of the above (39) to (42), wherein the drug granule has a particle size of 0.1 mm to 0.5 mm;
(48) The coated granule according to any one of the above (39) to (42), wherein the drug granule has a particle size of 0.2 mm to 0.4 mm;
(49) The coated granule according to the above (43), (44), (45) or (46) for capsules;
(50) The coated granule according to the above (44), (47) or (48), which is for tablets;
(51) A readily water-soluble drug is N, N-dimethylimide dicarbonimidic diamide, N-butylimide dicarbonimidic diamide, N- (2-phenylethyl) imide dicarbonimidic diamide, (1-hydroxy Ethylidene) bis-phosphonate, (4-amino-1-hydroxybutylidene) bis-phosphonate, (dichloromethylene) bis-phosphonate, ascorbic acid, sodium ascorbate, ethosuximide, sodium valproate, sodium phenytoin , Amitriptyline hydrochloride, imipramine hydrochloride, lithium citrate, caffeine citrate, amantadine hydrochloride, chlorpromazine hydrochloride, thioridazine hydrochloride, meclofenoxate hydrochloride, oxytetracycline hydrochloride, tarampicillin hydrochloride, tetracycline hydrochloride Phosphorus, pibmesilinum hydrochloride, vancomycin hydrochloride, lincomycin hydrochloride, potassium clavulanate, cefradine, kanamycin sulfate, fradiomycin sulfate, cloxacillin sodium, dicloxacillin sodium, tolperisone hydrochloride, chloral hydrate, acebutolol hydrochloride, procainamide hydrochloride, Mexiletine hydrochloride, trapidyl, diethylcarbamazine citrate, potassium bromide, sodium bromide, tranexamic acid, sodium cromoglycate, antipyrine, sodium salicylate, thiaramide hydrochloride, sulpyrine, naproxen sodium, migrenin, isoniazid, potassium iodide, potassium chloride, Calcium chloride, sodium chloride, ethylcysteine hydrochloride, procarbazine hydrochloride, ranitidine hydrochloride, penicillamine, penicillic hydrochloride Flavoxate hydrochloride, hexamine mandelate, alprenolol hydrochloride, indenolol hydrochloride, oxprenolol hydrochloride, verapamil hydrochloride, flecainide acetate, metoprolol tartrate, diltiazem hydrochloride, propranolol hydrochloride, captopril, papaverine hydrochloride, phenobarbital sodium, clomipramine hydrochloride, hydrochloric acid Diphenhydramine, hydroxyzine hydrochloride, promethazine hydrochloride, doxycycline hydrochloride, noscapine hydrochloride, hydrocotarnine hydrochloride, dl-methylephedrine hydrochloride, pentoxyberine citrate, orciprenaline sulfate, phenylpropanolamine hydrochloride, potassium guaiacolsulfonate, pyridoxine hydrochloride, fursultiamine hydrochloride , Nicotinamide, calcium pantothenate, pethidine hydrochloride, loxoprofenato Coated granule according to (39) above, which is lithium, cyanamide, pyridostigmine bromide, ferrous sulfate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
(51 ′) A readily water-soluble drug is N, N-dimethylimidodicarbonimidic diamide, N-butylimidodicarbonimidic diamide, N- (2-phenylethyl) imidodicarbonimidic diamide, (1- Hydroxyethylidene) bis-phosphonate, (4-amino-1-hydroxybutylidene) bis-phosphonate, (dichloromethylene) bis-phosphonate, ascorbic acid, sodium ascorbate, gabapentin, ethosuximide, sodium valproate , Sodium phenytoin, amitriptyline hydrochloride, imipramine hydrochloride, lithium citrate, caffeine citrate, amantadine hydrochloride, chlorpromazine hydrochloride, thioridazine hydrochloride, meclofenoxate hydrochloride, oxytetracycline hydrochloride, tarampicillin hydrochloride, Tetracycline hydrochloride, pibmesilinum hydrochloride, vancomycin hydrochloride, lincomycin hydrochloride, potassium clavulanate, cefradine, kanamycin sulfate, fradiomycin sulfate, cloxacillin sodium, dicloxacillin sodium, ciprofloxacin hydrochloride, amoxicillin, tolperisone hydrochloride, hydrated water Chloral, acebutol hydrochloride, procainamide hydrochloride, mexiletine hydrochloride, trapidyl, diethylcarbamazine citrate, potassium bromide, sodium bromide, tranexamic acid, sodium cromoglycate, antipyrine, sodium salicylate, tiaramid hydrochloride, sulpyrine, naproxen sodium, migrenin, Isoniazid, potassium iodide, potassium chloride, calcium chloride, sodium chloride, ethylcysteine hydrochloride, proca hydrochloride Basin, cimetidine, ranitidine hydrochloride, penicillamine, penicillamine hydrochloride, flavoxate hydrochloride, hexamine mandelate, carbocysteine, alprenolol hydrochloride, indenolol hydrochloride, oxprenolol hydrochloride, verapamil hydrochloride, flecainide acetate, metoprolol tartrate, diltiazem hydrochloride, propranolol hydrochloride , Captopril, papaverine hydrochloride, phenobarbital sodium, clomipramine hydrochloride, diphenhydramine hydrochloride, hydroxyzine hydrochloride, promethazine hydrochloride, doxycycline hydrochloride, noscapine hydrochloride, hydrocotalnin hydrochloride, dl-methylephedrine hydrochloride, pentoxyberine citrate, orciprenaline sulfate, phenylpropanol hydrochloride Amine, potassium guaiacol sulfonate, pyridoxine hydrochloride, fursul hydrochloride Amine, nicotinamide, calcium pantothenate, pethidine hydrochloride, loxoprofen sodium, cyanamide, pyridostigmine bromide, ferrous sulfate or coated granules of the above (39), wherein their pharmaceutically acceptable salts;
(52) A readily water-soluble drug is N, N-dimethylimidodicarbonimidic diamide, N-butylimidodicarbonimidic diamide, N- (2-phenylethyl) imide dicarbonimidic diamide, (1-hydroxy Ethylidene) bis-phosphonate, (4-amino-1-hydroxybutylidene) bis-phosphonate, (dichloromethylene) bis-phosphonate, ascorbic acid, sodium ascorbate, ethosuximide, sodium valproate, sodium phenytoin , Amitriptyline hydrochloride, imipramine hydrochloride, lithium citrate, caffeine citrate, amantadine hydrochloride, chlorpromazine hydrochloride, thioridazine hydrochloride, meclofenoxate hydrochloride, oxytetracycline hydrochloride, tarampicillin hydrochloride, tetracycline hydrochloride Phosphorus, pibmesilinum hydrochloride, vancomycin hydrochloride, lincomycin hydrochloride, potassium clavulanate, cefradine, kanamycin sulfate, fradiomycin sulfate, cloxacillin sodium, dicloxacillin sodium, tolperisone hydrochloride, chloral hydrate, acebutolol hydrochloride, procainamide hydrochloride, Mexiletine hydrochloride, trapidyl, diethylcarbamazine citrate, potassium bromide, sodium bromide, tranexamic acid, sodium cromoglycate, antipyrine, sodium salicylate, thiaramide hydrochloride, sulpyrine, naproxen sodium, migrenin, isoniazid, potassium iodide, potassium chloride, Calcium chloride, sodium chloride, ethylcysteine hydrochloride, procarbazine hydrochloride, ranitidine hydrochloride, penicillamine, penicillic hydrochloride , Flavoxate, mandelic acid hexamine or above (39) coated granules according as their pharmaceutically acceptable salts;
(52 ′) A readily water-soluble drug is N, N-dimethylimide dicarbonimidic diamide, N-butylimidodicarbonimidic diamide, N- (2-phenylethyl) imide dicarbonimidic diamide, (1- Hydroxyethylidene) bis-phosphonate, (4-amino-1-hydroxybutylidene) bis-phosphonate, (dichloromethylene) bis-phosphonate, ascorbic acid, sodium ascorbate, gabapentin, ethosuximide, sodium valproate , Sodium phenytoin, amitriptyline hydrochloride, imipramine hydrochloride, lithium citrate, caffeine citrate, amantadine hydrochloride, chlorpromazine hydrochloride, thioridazine hydrochloride, meclofenoxate hydrochloride, oxytetracycline hydrochloride, tarampicillin hydrochloride, Tetracycline hydrochloride, pibmesilinum hydrochloride, vancomycin hydrochloride, lincomycin hydrochloride, potassium clavulanate, cefradine, kanamycin sulfate, fradiomycin sulfate, cloxacillin sodium, dicloxacillin sodium, ciprofloxacin hydrochloride, amoxicillin, tolperisone hydrochloride, hydrated water Chloral, acebutol hydrochloride, procainamide hydrochloride, mexiletine hydrochloride, trapidyl, diethylcarbamazine citrate, potassium bromide, sodium bromide, tranexamic acid, sodium cromoglycate, antipyrine, sodium salicylate, tiaramid hydrochloride, sulpyrine, naproxen sodium, migrenin, Isoniazid, potassium iodide, potassium chloride, calcium chloride, sodium chloride, ethylcysteine hydrochloride, proca hydrochloride Decarbazine, cimetidine, ranitidine hydrochloride, penicillamine, hydrochloric penicillamine, flavoxate, hexamine mandelate, carbocisteine or above (39) coated granules according as their pharmaceutically acceptable salts;
(53) The coated granule according to the above (39), wherein the readily water-soluble drug is N, N-dimethylimide dicarbonimidic diamide, N-butylimide dicarbonimidic diamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. ;
(53 ′) A readily water-soluble drug is N, N-dimethylimide dicarbonimidic diamide, N-butylimidodicarbonimidic diamide, N- (2-phenylethyl) imide dicarbonimidic diamide, (1- Hydroxyethylidene) bis-phosphonate, (4-amino-1-hydroxybutylidene) bis-phosphonate, (dichloromethylene) bis-phosphonate, gabapentin, ciprofloxacin hydrochloride, sodium valproate, clavulan Coated granule according to (39) above, which is potassium acid, amoxicillin, mexiletine hydrochloride, tranexamic acid, carbocysteine, loxoprofen sodium, ranitidine hydrochloride, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
(54) The above (39) to (49), wherein the enteric coating agent is one or more selected from enteric cellulose derivatives, enteric vinyl derivatives, enteric acrylic polymers, shellac and wax. Coated granules according to any one of (51) to (53);
(55) Enteric coating agent is cellulose acetate phthalate, cellulose acetate tetrahydrophthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, hydroxyethylethylcellulose phthalate, polyvinyl acetate phthalate, methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid The coated granule according to any one of the above (39) to (49) and (51) to (53), which is one or more selected from a copolymer LD, a methacrylic acid copolymer S, and corn protein;
(56) Enteric coating agent is CAP (registered trademark; manufactured by Eastman Kodak Company), HPMCP HP-55 (registered trademark; manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), HPMCP HP-50 (registered trademark; manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), AQOAT LG (registered trademark; manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), AQOAT MG (registered trademark; manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), AQOAT LF (registered trademark; manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), AQOAT MF (registered trademark; manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), CMEC OS ( Registered trademark; Freund Sangyo Co., Ltd.), Eudragit L100 (registered trademark; manufactured by Rohm), Eudragit L100-55 (registered trademark; manufactured by Rohm), Eudragit L30D-55 (registered trademark; manufactured by Rohm), Eudragit S100 (registered) 1 type or 2 types or more selected from Trademark: Rohm) and Zein DP (registered trademark: Showa Sangyo) The coated granule according to any one of the above (39) to (49) and (51) to (53);
(57) Any of the above (39) to (49) and (51) to (53), wherein the amount of the enteric coating agent with respect to the drug granules is 5% (W / W) to 100% (W / W) Coated granules according to crab;
(58) Any of the above (39) to (49) and (51) to (53), wherein the amount of the enteric coating agent to the drug granules is 10% (W / W) to 50% (W / W) Coated granules according to crab;
(59) Any of the above (39) to (49) and (51) to (53), wherein the amount of the enteric coating agent with respect to the drug granules is 20% (W / W) to 40% (W / W) Coated granules according to crab;
[0013]
(60) Coated granules obtained by coating drug granules obtained by granulating the easily water-soluble drug crystals while spraying the easily water-soluble drug solution with an enteric coating agent; An oral tablet in which a component comprising an agent is compressed;
(60 ') The crystal of the water-soluble drug is obtained by granulating by spraying a solution of the water-soluble drug substantially without using the binder or in the absence of the binder, 650-2500 gf / mm ² The tablet for oral administration according to the above (60), wherein the drug granule is coated with an enteric coating agent and a component comprising a lubricant and a lubricant is tableted;
(61) Coated granules obtained by coating drug granules obtained by granulating a readily water-soluble drug crystal while spraying the solution of the easily water-soluble drug with an enteric coating agent; An oral tablet in which a component comprising an agent and an excipient is compressed;
(61 ′) The crystal of the water-soluble drug is obtained by granulating by spraying a solution of the water-soluble drug substantially without using a binder or in the absence of the binder, and having a granule strength. 650-2500 gf / mm ² An oral tablet according to the above (61), wherein a drug granule coated with an enteric coating agent, a component comprising a lubricant, and an excipient are tableted;
(62) Coated granules obtained by coating drug granules obtained by granulating a readily water-soluble drug crystal while spraying the solution of the easily water-soluble drug with an enteric coating agent; An oral tablet in which a component comprising an agent, an excipient, and a disintegrant is compressed;
(62 ') The crystal of the water-soluble drug is obtained by granulating by spraying only the solution of the water-soluble drug in the absence of the binder or in the absence of the binder, and having a granule strength. 650-2500 gf / mm ² An oral tablet according to the above (62), in which components comprising a drug granule coated with an enteric coating agent, a lubricant, an excipient, and a disintegrant are tableted;
(63) The oral tablet according to the above (60), (61) or (62), wherein the tableting hardness is 5 kg to 30 kg;
[0014]
(64) A pharmaceutical preparation containing the drug granule according to any one of (1) to (13) above and a pharmaceutically acceptable additive;
(65) A pharmaceutical preparation containing the coated granule according to any one of (14) to (34) and (39) to (59) and a pharmaceutically acceptable additive;
[0015]
(66) A method for producing drug granules, characterized by granulating the readily water-soluble drug crystals while spraying the easily water-soluble drug solution;
(66 ′) It is obtained by granulating a readily water-soluble drug crystal by spraying and granulating only the water-soluble drug solution in the absence of a binder or in the absence of a binder. 650-2500 gf / mm ² A method for producing a drug granule according to the above (66), characterized in that:
(67) The method for producing a drug granule according to the above (66), wherein the amount of the easily water-soluble drug solution sprayed is 2 times to 3000 times the amount of the easily water-soluble drug crystal in the drug solid content;
(68) The method for producing a drug granule according to the above (66) or (67), wherein the concentration of the readily water-soluble drug solution is 5% (W / W) to 50% (W / W);
(69) The method for producing a drug granule according to the above (68), wherein the concentration of the readily water-soluble drug solution is 10% (W / W) to 50% (W / W);
(70) The method for producing a drug granule according to the above (68), wherein the concentration of the easily water-soluble drug solution is 20% (W / W) to 50% (W / W);
(71) A coating comprising a step of granulating a readily water-soluble drug crystal while spraying the solution of the water-soluble drug to obtain drug granules, and a step of coating the drug granules with a controlled release coating agent Method for producing granules;
(71 ′) Granulation while spraying only the solution of the water-soluble drug in the crystal of the water-soluble drug substantially without using the binder or in the absence of the binder, and the granule strength is 650-2500 gf / mm ² A method for producing a coated granule according to the above (71), which comprises a step of obtaining a drug granule, and a step of coating the drug granule with a controlled release coating agent;
(72) Granule strength substantially containing no binder with a water-soluble drug crystal as a core is 650 to 2500 gf / mm ² A readily water-soluble drug granule;
(73) The drug granule according to the above (72), wherein the water-soluble drug has a solubility in water of 5% (W / W) or more;
(74) The drug granule according to the above (72), wherein the water-soluble drug has a solubility in water of 10% (W / W) or more;
(75) The drug granule according to the above (72), wherein the water-soluble drug has a solubility in water of 20% (W / W) or more;
(76) The drug granule according to any one of (72) to (75), wherein the particle diameter is 0.05 mm to 1.5 mm;
(77) The drug granule according to any one of (72) to (75), wherein the particle diameter is 0.1 mm to 1 mm;
(78) The drug granule according to any one of the above (72) to (75), wherein the particle diameter is 0.3 mm to 1 mm;
(79) The drug granule according to any one of (72) to (75), wherein the particle diameter is 0.5 mm to 0.9 mm;
(80) The drug granule according to any one of (72) to (75), wherein the particle diameter is 0.1 mm to 0.5 mm;
(81) The drug granule according to any one of the above (72) to (75), wherein the particle diameter is 0.2 mm to 0.4 mm;
(82) A coating granule obtained by coating the drug granule according to any one of (72) to (81) with a controlled release coating agent;
(83) A coated granule comprising an inner layer comprising the drug granule according to any one of (72) to (81) and an outer layer comprising a controlled release coating agent;
Etc.
[0016]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
The present invention is a method for producing a drug granule comprising a readily water-soluble drug as a main component, wherein the drug granule is granulated while spraying a solution of the easily water-soluble drug onto a crystal of the water-soluble drug. To manufacture. The present invention also provides granule strength by granulating the readily water-soluble drug crystals while spraying only the easily water-soluble drug solution in the absence of a binder or in the absence of a binder. 650-2500 gf / mm ² To produce drug granules.
The “water-soluble drug” used in the present invention includes a crystalline drug used for pharmaceutical use, preferably a crystalline drug used for oral administration. In the present specification, “easily soluble in water” means that the solubility in water is 5% (W / W) or more at 25 ° C. The readily water-soluble drug in the present invention preferably has a solubility in water of 10% (W / W) or more at 25 ° C, more preferably 20% (W / W) or more at 25 ° C. It is particularly preferably 30% (W / W) or more at ° C. Further, “water solubility” in the present invention includes solubility in pH buffer solution. In addition, for example, for a readily water-soluble drug unstable in a specific pH region, a stable pH region buffer can be selected. A pH buffer can also be selected to increase solubility. In the case of a readily water-soluble drug having an acidic residue, it is possible to select basic conditions, and in the case of a readily water-soluble drug having a basic residue, it is possible to select acidic conditions. Examples of the buffer solution include a phosphate buffer solution, a citrate buffer solution, a borate buffer solution, and a glycine buffer solution.
[0017]
Specific examples of such readily water-soluble drugs include N, N-dimethylimidodicarbonimidic diamide (metformin) (antidiabetic drug), N-butylimidodicarbonimidic diamide (diabetic drug), N -(2-Phenylethyl) imidodicarbonylimidic diamide (diabetic drug), (1-hydroxyethylidene) bis-phosphonate (etidronic acid) (osteoporosis drug), (4-amino-1-hydroxybutylidene) ) Bis-phosphonate (treatment for osteoporosis), (dichloromethylene) bis-phosphonate (treatment for osteoporosis), ascorbic acid (vitamin), sodium ascorbate (vitamin), gabapentin (antiepileptic drug), ethosuximide (anti Epilepsy drug), sodium valproate (antiepileptic drug), phenitoy Sodium (antiepileptic drug), amitriptyline hydrochloride (antidepressant), imipramine hydrochloride, lithium citrate (antidepressant), caffeine citrate (stimulant), amantadine hydrochloride (antiparkinsonian), chlorpromazine hydrochloride (antipsychotic) Drugs), thioridazine hydrochloride (antipsychotics), meclofenoxate hydrochloride (anti-vertigo drugs), oxytetracycline hydrochloride (antibiotics), tarampicillin hydrochloride (antibiotics), tetracycline hydrochloride (antibiotics), pivmesilinum hydrochloride (antibiotics) , Vancomycin hydrochloride (antibiotic), lincomycin hydrochloride (antibiotic), potassium clavulanate (antibiotic), cefradine (antibiotic), kanamycin sulfate (antibiotic), fradiomycin sulfate (antibiotic), cloxacillin sodium (Antibiotics), dicloxasiri Sodium (antibiotic), ciprofloxacin hydrochloride (antibiotic), amoxicillin (antibiotic), tolperisone hydrochloride (central skeletal muscle relaxant), chloral hydrate (sedative), acebutolol hydrochloride (antiarrhythmic drug), hydrochloric acid Procainamide (antiarrhythmic drug), mexiletine hydrochloride (antiarrhythmic drug), trapidyl (antihypertensive drug), diethylcarbamazine citrate (antiparasitic drug), potassium bromide (sedative), sodium bromide (hypnotic sedative), Tranexamic acid (allergy drug), cromoglycate sodium (allergy drug), antipyrine (antipyretic analgesic, anti-inflammatory drug), sodium salicylate (antipyretic analgesic, anti-inflammatory drug), tiaramid hydrochloride (antipyretic analgesic, anti-inflammatory drug) ), Sulpyrine (antipyretic analgesic, anti-inflammatory drug), naproxen sodium (antipyretic analgesic, anti-inflammatory drug), mig Renin (antipyretic analgesics, anti-inflammatory drugs), isoniazid (antituberculosis drugs), potassium iodide (an expectorant), potassium chloride (electrolyte supplement), calcium chloride (electrolyte supplement), sodium chloride (electrolyte supplement), ethylcysteine hydrochloride (A expectorant), procarbazine hydrochloride (anti-neoplastic agent), cimetidine (anti-ulcer agent), ranitidine hydrochloride (anti-ulcer agent), penicillamine (anti-rheumatic agent), penicillamine hydrochloride (anti-rheumatic agent), flavoxate hydrochloride (urological agent) ), Hexamine mandelate (urinary drug), alprenolol hydrochloride (antiarrhythmic drug), indenolol hydrochloride (antiarrhythmic drug), oxprenolol hydrochloride (antiarrhythmic drug), verapamil hydrochloride (antiarrhythmic drug), flecainide acetate (Antiarrhythmic drug), metoprolol tartrate (antiarrhythmic drug), diltiazem hydrochloride (antihypertensive drug), salt Propranolol (antihypertensive), captopril (antihypertensive), papaverine hydrochloride (antihypertensive), sodium phenobarbital (anticonvulsant), clomipramine hydrochloride (antidepressant), diphenhydramine hydrochloride (antihistamine), hydroxyzine hydrochloride (Antihistamine), promethazine hydrochloride (antihistamine), doxycycline hydrochloride (antibiotic), noscapine hydrochloride (antitussive), hydrocotarnine hydrochloride (antitussive), dl-methylephedrine hydrochloride (antitussive), pentoxyberine citrate (Antitussive), orciprenaline sulfate (antitussive), phenylpropanolamine hydrochloride (antitussive), carbocysteine (an expectorant), potassium guaiacol sulfonate (an expectorant), pyridoxine hydrochloride (vitamin), fursultiamine hydrochloride (vitamin) , Nico Acid amide (vitamin), calcium pantothenate (metabolic disorder improving drug), pethidine hydrochloride (antipyretic analgesic, anti-inflammatory drug), loxoprofen sodium (antipyretic analgesic, anti-inflammatory drug), cyanamide (an alcoholic drug), bromide Examples thereof include pyridostigmine (a cholinesterase inhibitor), ferrous sulfate (a hematopoietic drug), and pharmaceutically acceptable salts thereof.
[0018]
Preferable specific examples among those exemplified above include N, N-dimethylimide dicarbonimidic diamide, N-butylimido dicarbonimidic diamide, N- (2-phenylethyl) imide dicarbonimidic diamide, 1-hydroxyethylidene) bis-phosphonate, (4-amino-1-hydroxybutylidene) bis-phosphonate, (dichloromethylene) bis-phosphonate, ascorbic acid, sodium ascorbate, gabapentin, ethosuximide, valpro Sodium phosphate, sodium phenytoin, amitriptyline hydrochloride, imipramine hydrochloride, lithium citrate, caffeine citrate, amantadine hydrochloride, chlorpromazine hydrochloride, thioridazine hydrochloride, meclofenoxate hydrochloride, oxytetracycline hydrochloride , Tarampicillin hydrochloride, tetracycline hydrochloride, pibmesilinum hydrochloride, vancomycin hydrochloride, lincomycin hydrochloride, potassium clavulanate, cefradine, kanamycin sulfate, fradiomycin sulfate, cloxacillin sodium, dicloxacillin sodium, ciprofloxacin hydrochloride, amoxicillin, Tolperisone hydrochloride, chloral hydrate, acebutolol hydrochloride, procainamide hydrochloride, mexiletine hydrochloride, trapidyl, diethylcarbamazine citrate, potassium bromide, sodium bromide, tranexamic acid, sodium cromoglycate, antipyrine, sodium salicylate, tiaramid hydrochloride, sulpyrine, Naproxen sodium, migrenin, isoniazid, potassium iodide, potassium chloride, calcium chloride, sodium chloride, hydrochloric acid Le cysteine, procarbazine hydrochloride, cimetidine, ranitidine hydrochloride, penicillamine, hydrochloric penicillamine, flavoxate, hexamine mandelate, carbocisteine and the like or salts such as their pharmaceutically acceptable thereof.
[0019]
Among the above, more preferable specific examples include N, N-dimethylimide dicarbonimidic diamide, N-butylimidodicarbonimidic diamide, N- (2-phenylethyl) imide dicarbonimidic diamide, (1- Hydroxyethylidene) bis-phosphonate, (4-amino-1-hydroxybutylidene) bis-phosphonate, (dichloromethylene) bis-phosphonate, gabapentin, ciprofloxacin hydrochloride, sodium valproate, clavulan Examples thereof include potassium acid, amoxicillin, mexiletine hydrochloride, tranexamic acid, carbocysteine, loxoprofen sodium, ranitidine hydrochloride, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
[0020]
Pharmaceutically acceptable salts include inorganic acids (for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.) or organic acids (for example, when the readily water-soluble drug has a basic substituent). , Formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, malonic acid, methanesulfonic acid and the like. Further, when the water-soluble drug has an acidic functional group, for example, a salt with a basic amino acid such as arginine or lysine, an alkali metal salt such as sodium salt or potassium salt, an alkaline earth such as calcium salt or magnesium salt A metal salt etc. are mentioned. In the present invention, the readily water-soluble drug includes solvates such as salt hydrates.
[0021]
The “granular strength” in the present invention can be measured with a small desktop tester (EZ Test-20N, Shimadzu Corporation).
Measuring method:
One drug granule of the present invention is placed on a sample stage of a small desktop tester. Using an upper compression jig having a diameter of 5 mm, compression was performed at 0.5 mm / min in the compression mode, and the maximum point was defined as strength. The measurement was performed 10 times and averaged. The strength obtained by dividing the strength by the cross-sectional area of the granule was taken as the granule strength.
“Granule strength” is 650 to 2500 gf / mm. ² Range. The preferred range is 700 to 2000 gf / mm. ² More preferable range is 750 to 1800 gf / mm. ² Range.
[0022]
As the readily water-soluble drug and the crystal of the readily water-soluble drug serving as a nucleus, the same one is selected from the above-mentioned crystals. The readily water-soluble drug and the core easily water-soluble drug crystals may be commercially available, or can be produced by a conventionally known method, and can be purified by a usual method. For example, it can be purified by column chromatography, recrystallization or the like. Examples of the recrystallization solvent include water, alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, ether solvents such as diethyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, acetone and the like. A ketone solvent, a hydrocarbon solvent such as hexane, or a mixed solvent thereof.
[0023]
Examples of the solvent for the readily water-soluble drug solution include water, alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, and mixed solvents thereof. Among them, preferred solvents include water, particularly purified water.
[0024]
The concentration of the readily water-soluble drug solution is not particularly limited, but is preferably 5% (W / W) or more, more preferably 10% (W / W) to 50% (W / W). It is preferably 20% (W / W) to 50% (W / W). Among these, a concentration at which the readily water-soluble drug is dissolved in the vicinity of the solubility in the solvent is particularly preferable. If the concentration of the easily water-soluble drug solution is less than 5% (W / W), granulation tends to take time, which is not preferable.
[0025]
The temperature at which the water-soluble drug is dissolved in the solvent depends on the concentration of the water-soluble drug, the stability in the solution, etc., but is usually selected from the range of 5 ° C to 50 ° C.
[0026]
In the production method of the present invention, the solution of the readily water-soluble drug is sprayed on the crystal of the easily water-soluble drug, and the crystal of the easily water-soluble drug is granulated. In addition, the easily water-soluble drug crystals are sprayed with only the above-mentioned easily water-soluble drug solution in the absence of a binder or in the absence of a binder, and the granules of the easily water-soluble drug are granulated. To do. The readily water-soluble drug crystals (hereinafter sometimes referred to as “drug crystal nuclei”) used as the granulation core are not particularly limited in shape, and those of various known shapes can be used. . The drug crystal nucleus may be a single crystal of a readily water-soluble drug or may be polycrystalline. The size of the drug crystal nucleus is not particularly limited. For example, the particle diameter measured using a sieve is preferably 10 μm to 1000 μm, 20 μm to 1000 μm, and more preferably 50 μm to 500 μm. preferable. If the particle size of the drug crystal nucleus is less than 10 μm, granulation becomes difficult, and if it is less than 20 μm, the allowable range of granulation conditions becomes narrow, which is not preferable. If it exceeds 1000 μm, the fluidity during granulation tends to be poor, such being undesirable.
[0027]
In the present invention, “spray only a solution of a readily water-soluble drug” means that in the granulation step of the drug granule, the drug crystal nucleus powder is sprayed onto the drug crystal nucleus, and a liquid such as water is sprayed to wet. It means not including the step of forming spherical particles.
[0028]
The amount of the easily water-soluble drug solution sprayed on the drug crystal nucleus is preferably equal to or more than the drug crystal nucleus in terms of drug solid content, more preferably 2 to 33000 times the amount. A double amount to 1000-fold amount is particularly preferable. For example, spray an equal amount of readily water-soluble drug solution at the drug solid content with respect to the charged amount of drug crystal nucleus, and charge half of the obtained amount again. Apply soluble drug solution. At this time, the number of spraying times and the ratio between the charged amount and the spraying amount may be appropriately changed in order to obtain drug granules having a desired size. The entire amount of the obtained amount may be charged again, or a certain amount may be weighed and charged again.
[0029]
The drug granule of the present invention obtained by the above-described production method uses a readily water-soluble drug crystal as a nucleus without using a nucleating agent that is a physiologically inactive substance, and a binding substance (herein referred to as “binding agent”). Unlike drug granules obtained by a conventional production method, a drug granule that contains only a readily water-soluble drug and does not contain a binding substance can be realized. Such a drug granule contains a readily water-soluble drug as an active ingredient and contains the active ingredient in a high concentration, so that a pharmaceutical preparation excellent in drug release control can be realized with a smaller size than before. In addition, since the drug granules of the present invention have higher fluidity than a single crystal of the drug, the content uniformity is easily maintained and the stability is good even as capsule filling or sachet granules as they are.
[0030]
The drug granules obtained in the present invention may be used as granules, but may be used as pharmaceutical preparations to which pharmaceutically acceptable additives are added. Specific examples of the pharmaceutical preparation include powders, fine granules, granules, tablets, capsules, troches and the like. These may be appropriately coated according to the purpose. In the present specification, the “pharmaceutically acceptable additive” refers to an excipient, a coating agent (coating agent), a coating aid conventionally used in the art depending on the form of the desired pharmaceutical preparation. Agent, coloring agent, masking agent, plasticizer, lubricant, disintegrator, stabilizer, sweetener, corrigent, binder, antioxidant, brightener, flavoring agent, fragrance, antifoaming agent, chewing agent Agents, cooling agents, sugar-coating agents, foaming agents, disintegration aids, fluidizing agents and the like.
[0031]
Examples of the “binder” include carmellose, carmellose sodium, copolyvidone, wheat starch, rice starch, corn starch, potato starch, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose 2208, hydroxypropylmethylcellulose 2906, hydroxypropylmethylcellulose 2910 , Pullulan, povidone, polyvinyl alcohol (completely saponified product), polyvinyl alcohol (partially saponified product) and the like.
[0032]
In the present invention, “substantially no binder” means that no binder is used at the time of granulation or only a small amount is used. Using only a small amount of the binder specifically means using less than 1% (w / w) of the binder with respect to the drug granules.
In the present invention, “in the absence of a binder” means that no binder is used during granulation.
[0033]
The shape of the drug granule of the present invention is not particularly limited, but a spherical shape having the smallest surface area is preferable from the viewpoint of drug release. Further, it is particularly preferred that the major axis-minor axis ratio is 1.2 or less, the apparent specific volume of the aggregate is 1.65 ml / g or less, and the angle of repose is 35 degrees or less.
The “major axis ratio” is the ratio between the major axis and the minor axis of the drug granule. The drug granule is randomly placed on a microscope slide glass, photographed, and the length of the major axis for 10 drug granules. (Major axis) and the length (minor axis) of the minor axis perpendicularly drawn from the midpoint of the major axis were measured, and the ratio of the major axis to the minor axis was determined for each drug granule, and the ten drug granules The ratio of the major axis to the minor axis is averaged.
The “specific volume” is obtained by gradually putting particles of weight W (about 30 g) into a 100 ml graduated cylinder at a constant speed from directly above, and then reading the granule volume in a stationary state. That is, the specific volume is a value obtained by dividing the volume V by the weight W of the charged particles, and is an average value of five measurements.
“Angle of repose” is an angle formed between a generatrix and a horizontal plane when a drug granule is gently dropped on a horizontal surface. A cylinder having a diameter of 5 cm is kept horizontal, and the granules are gradually dropped at a constant speed from about 1 cm at the top of the center. At this time, the granule swells, and the position where the granule is dropped is raised so as to keep about 1 cm from the top of the granule. After the entire surface of the cylinder is covered with granules and a cone is formed with the granules, the angle between the inclined upper surface of the granules and the horizontal plane (the upper surface of the cylinder) is read with a protractor at the end of the cylinder. The measured value is an average value of two times.
The particle size of the drug granule of the present invention is not particularly limited, but is preferably in the range of 0.05 mm to 1.5 mm, and more preferably in the range of 0.1 mm to 1 mm. When the particle size of the drug granule is less than 0.05 mm, the operability tends to deteriorate, which is not preferable. When the particle size of the drug granule exceeds 1.5 mm, the dosage and operability tend to deteriorate. Therefore, it is not preferable. The particle size depends on the water solubility of the readily water-soluble drug, desired release properties, and the like, but a more preferable range is selected depending on the form of the desired pharmaceutical preparation. For example, when used for granules or capsules, the particle diameter is more preferably in the range of 0.3 mm to 1 mm, and particularly preferably in the range of 0.5 mm to 0.9 mm. For example, when used for tablets, the particle diameter is more preferably in the range of 0.1 mm to 0.5 mm, and particularly preferably in the range of 0.2 mm to 0.4 mm. The particle diameter of the drug granule can be measured by the same measurement method as that for the drug crystal nucleus described above.
[0034]
The drug granule of the present invention is preferably coated with a controlled release coating agent to form a coated granule (in this case, the inner layer is composed of drug granules and the outer layer is composed of a controlled release coating agent). The release controlling coating agent is not particularly limited, and various conventionally known coating agents can be suitably used. Examples thereof include cellulose derivatives, vinyl derivatives, acrylic acid polymers, polyester polymers, urethane polymers, corn protein, shellac and One type or two or more types selected from among waxes may be mentioned. Among these, preferably, a water-soluble cellulose derivative, a water-soluble vinyl derivative, a water-soluble acrylic acid derivative, a water-insoluble cellulose derivative, a water-insoluble vinyl derivative, a water-insoluble acrylic acid polymer, a gastric soluble vinyl derivative, a gastric soluble acrylic acid polymer, Examples thereof include one or more selected from enteric cellulose derivatives, enteric vinyl derivatives, enteric acrylic polymers, corn protein, shellac and wax. As the controlled release coating agent in the present invention, a sustained-release or enteric coating agent is preferably used.
[0035]
Examples of sustained-release coating agents include water-insoluble coating agents such as ethyl cellulose, cellulose acetate, polyvinyl acetate, polyvinyl chloride, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer, aminoalkyl methacrylate copolymer RS, dimethylaminoethyl methacrylate / methyl. Examples thereof include one or more selected from a methacrylate copolymer, a methacrylic acid copolymer L, a methacrylic acid copolymer S, a glycerin fatty acid ester, paraffin, and hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate. Specifically, Aqua Coat (registered trademark; manufactured by Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.), Eudragit RS30D (registered trademark; manufactured by Rohm), Eudragit NE30D (registered trademark: manufactured by Rohm), Eudragit RL30D (registered trademark; manufactured by Rohm) ), Etosel (registered trademark; manufactured by Dow Chemical Company), DAC (registered trademark; manufactured by Eastman Kodak Company), AQOAT HF (registered trademark; manufactured by Shin-Etsu Chemical Company), AQOAT HG (registered trademark; manufactured by Shin-Etsu Chemical Company), Eudragit One type or two or more types selected from RS100 (registered trademark; manufactured by Rohm) and Eudragit RL100 (registered trademark; manufactured by Rohm) are listed. Among these, particularly preferable examples include one or more selected from Aqua Coat, Eudragit RS30D, Eudragit RL30D, and Eudragit NE30D from the viewpoint that drug granules can be coated with an aqueous and high-concentration coating solution.
[0036]
Enteric coating agents include, for example, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate tetrahydrophthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, hydroxyethylethylcellulose phthalate, polyvinyl acetate phthalate, methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer LD , One or more selected from methacrylic acid copolymer S and corn protein. Specifically, CAP (registered trademark; manufactured by Eastman Kodak Company), HPMCP HP-55 (registered trademark; manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), HPMCP HP-50 (registered trademark; manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), AQOAT LG (registered trademark) Manufactured by Shin-Etsu Chemical), AQOAT MG (registered trademark; manufactured by Shin-Etsu Chemical), AQOAT LF (registered trademark; manufactured by Shin-Etsu Chemical), AQOAT MF (registered trademark; manufactured by Shin-Etsu Chemical), CMEC OS (registered trademark; Freund) Sangyo Co., Ltd.), Eudragit L100 (registered trademark; manufactured by Rohm), Eudragit L100-55 (registered trademark; manufactured by Rohm), Eudragit L30D-55 (registered trademark; manufactured by Rohm), Eudragit S100 (registered trademark; Rohm) 1) or 2 or more types selected from Zein DP (registered trademark; manufactured by Showa Sangyo Co., Ltd.) The Among these, particularly preferred examples include Eudragit L100-55, Eudragit L30D-55 and the like from the viewpoint that drug granules can be coated with an aqueous and high-concentration coating solution.
[0037]
Examples of the solvent or dispersion for the controlled release coating used in the present invention include water, alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, and mixed solvents thereof. Among them, preferred solvents include water, particularly purified water.
[0038]
Further, in the present invention, various additives may be blended in the controlled release coating agent, and examples of such additives include coating aids, colorants, masking agents, plasticizers, lubricants and the like. . Examples of the coating aid include hardened oil, stearic acid and salts thereof, glyceryl monostearate, talc, kaolin, sucrose fatty acid ester, higher alcohols such as cetanol, and the like. Examples of the coloring agent include food coloring, lake coloring and the like, and all colored substances usable for medicine. Examples of the masking agent include titanium dioxide, precipitated calcium carbonate, dicalcium phosphate, and calcium sulfate. Examples of the plasticizer include phthalic acid derivatives such as diethyl phthalate, polyethylene glycol, propylene glycol, triacetin, triethyl citrate, glycerin, glycerin fatty acid ester, silicone oil, and the like. Examples of the lubricant include light anhydrous silicic acid, talc, kaolin, starch and the like.
[0039]
The amount of controlled release coating to drug granules can be varied depending on the desired release. Specifically, in the case of a sustained-release coating agent, the drug granule is in the range of 5% (W / W) to 100% (W / W), preferably 10% (W / W) to 50. % (W / W), more preferably 10% (W / W) to 35% (W / W). In the case of an enteric coating agent, it is in the range of 10% (W / W) to 100% (W / W), preferably 10% (W / W) to 50% (W / W), with respect to readily water-soluble drug granules. W), more preferably selected from the range of 20% (W / W) to 40% (W / W).
[0040]
The shape of the coated granule of the present invention is not particularly limited, but a spherical shape having the smallest surface area is preferable from the viewpoint of drug release.
The particle size of the coated granule of the present invention is not particularly limited, and is preferably in the range of 0.1 mm to 2 mm, although it depends on the desired release properties and the controlled release coating agent used. More preferably, it is in the range of -1.2 mm. Further, the particle diameter of the coated granule is further preferably selected depending on the desired form of the pharmaceutical preparation. For example, in the case of granules or capsules, it is more preferably in the range of 0.2 mm to 2 mm, more preferably in the range of 0.4 mm to 1.5 mm, and 0.6 mm to 1 Particularly preferred is within the range of 2 mm. For example, when it is for tablets, it is more preferably within a range of 0.1 mm to 1 mm, more preferably within a range of 0.1 mm to 0.6 mm, and 0.2 mm to 0.6 mm. It is particularly preferred that it is within the range. The particle diameter of the coated granule can be measured by the same measurement method as that for the drug crystal nucleus described above.
[0041]
The coated granule of the present invention may be used as a granule as it is, or may be further compressed into a tablet, or filled into a capsule or encapsulated with a capsule base to form a capsule. Also good.
[0042]
When tableting the drug granule or coated granule of the present invention as a tablet, various additives such as a disintegrant, an excipient, and a lubricant may be added. Examples of the disintegrant include carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethyl starch sodium and the like. Examples of the excipient include sugars, sugar alcohols, starches, microcrystalline cellulose, calcium hydrogen phosphate, calcium dihydrogen phosphate, and the like. Among them, highly compressible excipients such as Theolas (trade name: Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) and lactose (trade name: manufactured by Megre) are preferably used. Examples of the lubricant include magnesium stearate, talc, hydrogenated oil, stearic acid, calcium stearate, glyceryl behenate, sodium stearyl fumarate and the like.
[0043]
As a blending ratio of each additive such as the above-mentioned disintegrant, excipient, lubricant, etc., when the coated granule is tableted as an example, the disintegrant is, for example, 30% (W / W) with respect to the coated granule. W) or less, preferably selected from the range of 5% (W / W) to 15% (W / W). The excipient is selected, for example, from 50% (W / W) or less, preferably within the range of 15% (W / W) to 30% (W / W). The lubricant is selected from the range of 0.05% (W / W) to 3% (W / W), preferably in the range of 0.3% (W / W) to 1% (W / W). Selected from. Further, the external lubrication method (“external lubrication method” refers to a production method in which a lubricant is applied to a tableting machine and tableting is performed without mixing the lubricant with the tableting granules). When the agent is added, it is selected from the range of 0.001% (W / W) to 0.2% (W / W), preferably 0.01% (W / W) with respect to the coated granule. It is selected from the range of ~ 0.1% (W / W).
[0044]
Further, depending on the purpose, the tablet obtained from the drug granule or coated granule of the present invention may be further coated. Coating agents include hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, aminoalkyl methacrylate copolymer E, polyvinylacetal diethylaminoacetate, polyvinylpyrrolidone, pullulan and other base materials and polyethylene glycol, propylene glycol, triacetin, triethyl citrate, glycerin, glycerin What was prepared by adding additives, such as titanium dioxide, precipitated calcium carbonate, dicalcium phosphate, calcium sulfate, to what combined with plasticizers, such as fatty acid ester, is mentioned.
[0045]
The pharmaceutical preparation obtained in the present invention is particularly useful as an oral preparation. The dose varies depending on the readily water-soluble drug contained as an active ingredient, the patient's symptoms, age, sex, desired duration, etc., and the dose per dose is specifically in the range of 50 mg to 5 g, preferably A range of 100 mg to 3 g can be mentioned.
[0046]
Hereinafter, a drug granule is granulated while spraying a solution of a readily water-soluble drug on a crystal of a water-soluble drug, and the drug granule is coated to form a coated granule. The manufacturing method in the case of coating this tablet will be described in detail.
(1) Granulation
First, a water-soluble drug is dissolved in a solvent, and the water-soluble drug solution prepared as described above is sprayed on the drug crystal nucleus previously prepared in the granulator, and the drug granule is granulated from the drug crystal nucleus. To do.
Examples of the granulating device to be used include granulating devices classified into rolling granulation (Rotary granulation) and rolling fluidized bed granulation (preferably rolling fluid bed granulation coating). Machine (Rotary fluidized bed granulating coater). Specifically, a multiplex (made by Paulec Co., Ltd.) is mentioned.
The supply temperature at the time of granulation is selected from the range of 40 degreeC-100 degreeC, for example, Preferably it is selected from the range of 70 degreeC-90 degreeC.
The exhaust temperature at the time of granulation is selected from the range of 25 ° C to 50 ° C, for example, and preferably selected from the range of 30 ° C to 45 ° C.
The liquid speed at the time of granulation depends on the scale of the granulator used, the charged amount of drug crystal nuclei, the particle size of drug crystal nuclei or the desired drug granules, but for example when 400 g is charged, the amount of solution is 1 g / Min to 30 g / min, preferably 3 g / min to 30 g / min, more preferably 3 g / min to 15 g / min, and even more preferably 5 g / min to 15 g / min.
The air volume at the time of granulation depends on the scale of the granulator to be used, the charged amount of drug crystal nuclei, the particle diameter or the particle diameter of the desired drug granule. ^Three / H ~ 100m ^Three / H, preferably 30m ^Three / H ~ 100m ^Three / H, more preferably 30 m ^Three / H-70m ^Three / H, more preferably 40 m ^Three / H ~ 100m ^Three / H, even more preferably 40 m ^Three / H-70m ^Three It is selected from the range of / h.
The rotation speed of the rotating plate at the time of granulation depends on the scale of the granulator used and the charged amount of drug crystal nuclei. For example, in the case of charging 400 g, it is selected from the range of 50 rpm to 500 rpm, preferably 100 rpm to 350 rpm. Selected from a range.
The spray nozzle position during granulation depends on the granulator used, the drug crystal nucleus to be charged, or the particle size of the desired drug granule, but in the case of a rolling fluidized bed granulation coating machine, top spray and tangential spray are used. Selected. Top spray is preferred when the drug crystal nucleus and drug granule have a particle diameter of at least 100 μm. Tangent spraying is preferred when at least the particle size of the drug granule of the drug crystal nucleus and drug granule is 300 μm or more.
The amount of spray air at the time of granulation depends on the scale of the granulator used, the liquid speed, and the position of the spray nozzle. For example, in the case of tangential spraying with 400 g, the spray air is selected from the range of 15 L / min to 50 L / min. Preferably, it is selected from the range of 20 L / min to 40 L / min. Side air is selected from the range of 20 L / min to 100 L / min, and preferably selected from the range of 35 L / min to 60 L / min.
Although the spray nozzle diameter at the time of granulation depends on the scale flow rate of the granulator used, for example, when 400 g is charged and the flow rate is 10 g / min, it is selected from the range of 0.5 mm to 2.0 mm.
[0047]
(2) Drying
The drug granules obtained in (1) above are dried. Drying is performed under reduced pressure or normal pressure so that the loss on drying value measured with an infrared moisture meter is, for example, within 3% (W / W), preferably within 2% (W / W). Drying is performed using the above granulator.
[0048]
(3) Drug granule coating
The drug granules of the readily water-soluble drug obtained through the above (1) and (2) are sprayed with a solution or dispersion of a controlled release coating agent and coated.
Examples of the coating apparatus to be used include coating apparatuses classified into fluidized bed coating, rolling coating, and rotating fluidized bed coating, preferably rolling. Examples thereof include a fluidized bed granulating coater (Rotary fluidized bed granulating coater) and a bottom spray type fluidized bed coater.
Although the air supply temperature at the time of coating varies depending on the coating agent, for example, when an aqua coat is used, it is selected from the range of 50 ° C. to 100 ° C., preferably from the range of 60 ° C. to 80 ° C. For example, when Eudragit RS30D, Eudragit RL30D, or a mixed solution thereof is used, it is selected from the range of 50 ° C to 100 ° C, and preferably selected from the range of 50 ° C to 75 ° C. When Eudragit NE30D is used, it is selected from the range of 30 ° C to 80 ° C, and preferably selected from the range of 40 ° C to 60 ° C.
Although the exhaust temperature at the time of coating varies depending on the coating agent, for example, when an aqua coat is used, it is selected from the range of 30 ° C. to 50 ° C., preferably from the range of 35 ° C. to 45 ° C. When Eudragit RS30D, Eudragit RL30D, or a mixed solution thereof is used, it is selected from the range of 30 ° C to 45 ° C, preferably from 30 ° C to 40 ° C. When Eudragit NE30D is used, it is selected from the range of 20 ° C to 40 ° C, preferably from the range of 25 ° C to 35 ° C.
The liquid speed at the time of coating depends on the scale of the coating apparatus used and the charged amount of the drug granules, but when the amount of the coating solution is 400 g, for example, it is selected from the range of 3 g / min to 30 g / min. Is selected from the range of 5 g / min to 15 g / min.
The air volume at the time of coating depends on the scale of the coating apparatus used and the charged amount of drug granules, but for example 400 m is charged 30 m ^Three / H ~ 100m ^Three Selected from the range of / h, preferably 40 m ^Three / H-70m ^Three It is selected from the range of / h.
The rotation speed of the rotating plate at the time of coating depends on the scale of the coating apparatus to be used and the charged amount of drug granules. For example, in the case of charging 400 g, it is selected from the range of 50 rpm to 500 rpm, preferably selected from the range of 100 rpm to 250 rpm. Is done.
The spray nozzle position at the time of coating depends on the coating apparatus to be used, but in the case of a rolling fluidized bed granulation coating machine, a top spray and a tangential spray are selected, preferably a tangential spray. In the case of a fluidized bed granulation coating machine, a top spray and a bottom spray are selected, preferably a bottom spray.
The amount of spray air at the time of coating depends on the scale of the coating apparatus used and the position of the liquid spray nozzle, but for example, in the case of tangential spraying with 400 g charged, the spray air is selected from the range of 15 L / min to 50 L / min, Preferably, it is selected from the range of 20 L / min to 40 L / min. Side air is selected from the range of 20 L / min to 100 L / min, and preferably selected from the range of 35 L / min to 60 L / min.
The spray nozzle diameter at the time of coating depends on the scale and flow rate of the coating apparatus to be used. For example, when 400 g is charged and the flow rate is 10 g / min, it is selected from the range of 0.5 mm to 2.0 mm, preferably 0.8 to It is selected from the range of 1.2 mm.
[0049]
(4) Drying of coated granules
The drug granules obtained in (3) above are dried. Drying is performed under reduced pressure or normal pressure so that the loss on drying value measured with an infrared moisture meter is, for example, within 3% (W / W), preferably within 2% (W / W). Examples of the drying apparatus include a drying furnace (Constant Temperature Oven Dk83, manufactured by Yamato Scientific Co., Ltd.).
[0050]
(5) Mixing
In order to be used for tableting, a disintegrant, an excipient, a lubricant and the like are mixed with the coated granules obtained in (4).
As a mixing apparatus, it mixes with the mixer classified into a stirring mixer [Tumble] (Diffusion mixers [Tumble]), for example. Preferably, as a stirring mixer, a tumbler blender (Tumble blender), a V-type blender (V blender), a double cone, or a bin tumbler is used.
[0051]
(6) Tableting
The mixture of (5) is tableted with a tableting device to form tablets.
The tableting hardness is selected from a range of 5 kg to 30 kg, for example.
As the tableting device, a tableting machine classified as a tablet press is used.
[0052]
(7) Tablet coating
The tablet obtained in (6) is appropriately coated according to the purpose.
As the coating apparatus, for example, an apparatus classified as a coating pan is used, and an apparatus classified according to a perforated coating system is preferably used.
[0053]
(8) Drying of coated tablets
Drying is performed under reduced pressure or normal pressure so that the loss on drying value measured with an infrared moisture meter is, for example, within 3% (W / W), preferably within 2% (W / W). The drying is performed using the above coating apparatus.
[0054]
【Example】
Examples of the present invention will be described below, but these examples are only for explaining the present invention and do not limit the present invention in any way.
Examples 1-3
Metformin hydrochloride single crystal (columnar crystal) (N, N-dimethylimide dicarbonimidic diamide) charged in advance in the rolling fluidized bed granulation coating device (Multiplex MP-01 type, manufactured by Paulek) -Metformin hydrochloride aqueous solution (30% (W / W), dissolved at 25 ° C) was gradually sprayed onto the hydrochloride. After repeating this operation, drying was performed (loss on drying measured with an infrared moisture meter: 0.2% (W / W)). After drying, classification was performed to obtain 1200 g of spherical drug granules composed only of metformin hydrochloride having a particle size of 500 μm to 840 μm.
1 (granulation 1st time), FIG. 3 (granulation 3rd time) by sprinkling an aqueous solution of the easily water-soluble drug on a columnar single crystal of the water-soluble drug as shown in FIG. ), FIG. 4 (5th granulation), FIG. 5 (7th granulation), and spherical drug granules as shown in FIG. 6 (9th granulation) were obtained.
Table 1 shows the amount of metformin hydrochloride single crystals or metformin hydrochloride granules charged in each stage, the prescription conditions and the amount of the spray solution (methformin hydrochloride aqueous solution).
[0055]
[Table 1]

[0056]
The manufacturing conditions are as follows.
<1st to 6th>
Spray nozzle model: top spray, spray nozzle position: lower, air supply temperature: 65 ° C to 85 ° C, exhaust temperature: 34 ° C to 43 ° C, air volume: 50m ^Three / H, rotational speed of rotating plate: 250 rpm to 350 rpm, spray air pressure: 1.2 kgf / cm ² ~ 1.4kgf / cm ² Spray air amount: 25 L / min, spray speed (liquid speed): 6 g / min to 15 g / min
<7th to 9th>
Spray nozzle model: side spray, spray nozzle position: bottom, supply air temperature: 75 ° C to 90 ° C, exhaust temperature: 34 ° C to 39 ° C, air volume: 50m ^Three / H, rotation speed of rotating plate: 250 rpm, spray air pressure: 2.8 kgf / cm ² Spray air amount: 25 L / min, side air amount: 45 L / min, spray speed (liquid speed): 10 g / min to 15 g / min
[0057]
The 1200 g spherical drug granules obtained above were divided into 400 g portions, and each was coated with an aqueous solution of a controlled release coating agent having the composition shown in Table 2 below using a rolling fluidized bed granulation coating apparatus (same as above). Thereafter, drying was performed with a drying apparatus (same as above), and sustained-release coated granules of metformin hydrochloride (particle diameter of Example 1: 710 μm to 1000 μm, particle diameter of Example 2: 710 μm to 1000 μm, particle diameter of Example 3: 710 μm to 1000 μm) were obtained. The drying loss values measured with an infrared moisture meter after drying were 0.2% (W / W) for Example 1, 0.3% (W / W) for Example 2, and 0.3% for Example 3. It was 3% (W / W).
[0058]
[Table 2]

[0059]
The manufacturing conditions are as follows.
<Production conditions>
In this step, 10% of the spray solution was used for slow coating, and then this coating was performed. Table 3 shows the conditions common to the three coating agents, and Table 4 shows the differences between the three coating agents.
[0060]
[Table 3]

[0061]
[Table 4]

[0062]
Evaluation test 1
In the same manner as in Example 1, a spherical drug granule consisting only of metformin hydrochloride was coated with an aqua coat as a coating agent, and a sample was prepared by sequentially increasing the amount of the coating agent. When the dissolution of the main drug from the preparation was evaluated by the dissolution test method 2 (paddle method), the results shown in the graph of FIG. 7 were obtained. The value of legend in FIG. 7 shows the theoretical value of the weight ratio of the solid content of aquacoat to the weight of spherical drug granules consisting only of metformin hydrochloride. As shown in FIG. 7, the elution of metformin hydrochloride was delayed with an increase in the coating amount by aqua coating.
The evaluation test was performed under the following analysis conditions.
<Analysis conditions>
Test solution: Purified water
Liquid volume: 900mL
Liquid temperature: 37 ° C
Rotation speed: 100rpm
Sampling time: 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 hours later
Sampling volume: 5 mL
Measurement method: The sample solution was diluted 50 times with water, and then the absorbance at 222 nm was measured.
[0063]
Examples 4-6
0.1 g of magnesium stearate (manufactured by Ohira Chemical Co., Ltd.) was added to 10 g of each coated granule obtained in Examples 1 to 3 (weight ratio of coating solid content to spherical drug granule: 50%). Mixed. 750 mg of each obtained mixture was tableted using a tableting device (tablet tester SK-02 type, Sankyo Piotech Co., Ltd., mortar inner diameter: 11 mm) at a tableting pressure of 1.5 t. The tablets of Examples 4 to 6 corresponding to the above-mentioned coated granules of 1 to 3 were obtained.
Table 5 shows the physical properties of the tablets of Examples 4 to 6. In addition, the tableting hardness in Table 5 was measured using a tablet breaking strength measuring device (manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.).
[0064]
[Table 5]

[0065]
Evaluation test 2
About each tablet of Examples 4-6 obtained above, the main drug elution from a formulation was evaluated by the dissolution test method 2nd method (paddle method) of the Japanese Pharmacopoeia. FIG. 8 is a graph showing the results of an evaluation test of the main drug dissolution of the tablet of Example 4 (Aquacoat film), and FIG. 9 shows the results of an evaluation test of the main drug dissolution of the tablet of Example 5 (Eudragit RS30D film). FIG. 10 is a graph showing the results of an evaluation test of the main drug dissolution of the tablet of Example 6 (Eudragit NE30D coating). As shown in FIGS. 8 to 10, a delay in the dissolution of metformin hydrochloride was also observed for each tablet obtained by tableting the coated granule of the present invention.
The analysis conditions for the evaluation test were the same as those of the above-described evaluation test 1.
[0066]
Example 7
Etidronate disodium ((1-hydroxyethylidene) bis-phosphonate disodium salt) charged in advance using a rolling fluidized bed granulation coating device (Multiplex MP-01, manufactured by Paulek) The single crystal was gradually sprayed with an aqueous solution of etidronate disodium (23% (w / w), dissolved at 25 ° C.). Thereafter, classification was performed to obtain 615 g of spherical drug granules consisting of only 250 to 500 μm etidronate disodium.
A single crystal of a needle-like water-soluble drug (disodium etidronate) as shown in FIG. 11 is granulated while spraying an aqueous solution of the water-soluble drug, thereby spheroidizing and growing particles. A spherical drug granule as shown in FIG.
The manufacturing conditions are as follows.
Spray nozzle type: top spray, spray nozzle position: lower, supply air temperature: 70 ° C to 84 ° C, exhaust temperature: 35 ° C to 42 ° C, air volume: 40m ^Three / h ~ 50m ^Three / h, rotation speed of rotating plate: 100 rpm to 350 rpm, spray air pressure: 1.2 kgf / cm ² ~ 1.4kgf / cm ² Spray air amount: 25 L / min, spray speed (liquid speed): 8 g / min to 13 g / min
[0067]
Example 8
Using a tumbling fluidized bed granulation coating device (Multiplex MP-01, manufactured by POWREC), a cimetidine aqueous solution (30% (w / w)) adjusted to pH with hydrochloric acid on a cimetidine single crystal previously charged in the device. , Dissolved at 25 ° C.). Thereafter, classification was performed to obtain 438 g of drug granules in the course of spheroidization of cimetidine containing no 250-500 μm binder.
By granulating the needle-like water-soluble drug (cimetidine) single crystal as shown in FIG. 13 while spraying the aqueous solution of the water-soluble drug, spheroidization and particle growth occur, as shown in FIG. Spheroidized drug granules were obtained.
The manufacturing conditions are as follows.
Spray nozzle type: top spray, spray nozzle position: bottom, supply air temperature: 75 ° C.-80 ° C., exhaust temperature: 39 ° C.-40 ° C., air volume: 30-60 m ^Three / h, rotation speed of rotating plate: 100 rpm to 200 rpm, spray air pressure: 1.0 kgf / cm ² ~ 1.8kgf / cm ² Spray air amount: 30 L / min, spray speed (liquid speed): 3 g / min
[0068]
Example 9
Using a rolling fluidized bed granulation coating apparatus (Multiplex MP-01, manufactured by Paulek), a carbocysteine aqueous solution (19% to 19% to pH adjusted with sodium hydroxide to a carbocysteine single crystal previously charged in the apparatus) 31% (w / w), dissolved at 25 ° C.) was gradually sprayed. After repeating this operation, drying was performed (loss on drying measured with an infrared moisture meter: 0.1% (W / W)). After drying, it was classified to obtain 1045 g of carbocysteine spherical drug granules containing no 420-850 μm binder.
A single crystal of a readily water-soluble drug (carbocysteine) as shown in FIG. 15 is granulated while spraying an aqueous solution of the easily water-soluble drug, thereby gradually spheroidizing and growing the particles. As shown in FIG. 16, spherical drug granules as shown in FIG. 17 were obtained at the fourth granulation.
Table 6 shows the amount of carbocysteine single crystals or carbocysteine granules charged in each stage, the prescription conditions and the amount of spray solution (carbocysteine aqueous solution).
[0069]
[Table 6]

[0070]
The manufacturing conditions are as follows.
<First time>
Spray nozzle type: top spray, spray nozzle position: bottom, supply air temperature: 75 ° C. to 80 ° C., exhaust temperature: 36 ° C. to 42 ° C., air volume: 30 to 50 m ^Three / h, rotation speed of rotating plate: 100 rpm to 150 rpm, spray air pressure: 0.8 kgf / cm ² ~ 1.2kgf / cm ² Spray air amount: 25 L / min, spray speed (liquid speed): 4 g / min to 8 g / min
<2-6 times>
Spray nozzle model: side spray, spray nozzle position: lower, supply air temperature: 70 ° C. to 87 ° C., exhaust temperature: 32 ° C. to 42 ° C., air volume: 30 to 55 m ^Three / h, rotation speed of rotating plate: 200 rpm to 350 rpm, spray air pressure: 2.2 kgf / cm ² ~ 3.0kgf / cm ² Spray air amount: 40 L / min to 70 L / min, side air amount: 40 L / min to 50 L / min, spray speed (liquid speed): 3 g / min to 8 g / min
[0071]
Example 10
Using a rolling fluidized bed granulation coating apparatus (Multiplex MP-01 type, manufactured by Paulek), sodium chloride aqueous solution (26% (w / w)) was added to sodium chloride single crystal (FIG. 18) charged in advance in the apparatus. , Dissolved at 25 ° C.). Thereafter, classification was performed to obtain 524 g of a drug granule (FIG. 19) in the middle of spheronization consisting of only 500 to 1000 μm of sodium chloride.
The manufacturing conditions are as follows.
Spray nozzle type: top spray, spray nozzle position: lower stage, supply air temperature: 73 ° C to 78 ° C, exhaust temperature: 36 ° C to 40 ° C, air volume: 50m ^Three / h, rotation speed of rotating plate: 150 rpm to 250 rpm, spray air pressure: 1.2 kgf / cm ² ~ 1.6kgf / cm ² Spray air amount: 25 L / min, spray speed (liquid speed): 8 g / min to 14 g / min
[0072]
Table 7 shows the prescription conditions and the yield of the single crystal preparation amount of each drug and the spray liquid amount (each drug aqueous solution).
[0073]
[Table 7]

[0074]
Evaluation test 3
The granule strength was measured with a small desktop tester (EZ Test-20N, Shimadzu Corporation).
The drug granules of Example 1 (9th granulation), Example 7 and Example 9 (4th granulation) with a particle size of 500 μm ± 50 μm were selected, and each one was a sample of a small desktop tester. I put it on the table. Using an upper compression jig having a diameter of 5 mm, compression was performed at 0.5 mm / min in the compression mode, and the maximum point was defined as strength. The measurement was performed 10 times, and the obtained strengths were averaged. Each strength was divided by the cross-sectional area of the drug granule.
The granule strength is 907 gf / mm for the granule of Example 1. ² The granule of Example 7 is 799 gf / mm. ² The granule of Example 9 is 1233 gf / mm. ² Met.
The major / minor diameter ratio of the drug granules of Example 1 (granulation 7th) and Example 9 (granulation 4th) was measured. The drug granules are randomly placed on a microscope slide, photographed, and for 10 drug granules, the length of the major axis (major axis) and the length of the minor axis perpendicularly drawn from the midpoint of the major axis (short) Each) was measured. For each, the ratio of the major axis to the minor axis was determined, and 10 average values were determined.
The specific volume of the drug granules of Example 1 (7th granulation) and Example 9 (4th granulation) was measured. The specific volume can be obtained by gradually loading drug granules having a weight W (about 30 g) into a 100 ml measuring cylinder from directly above at a constant speed, and then reading the granule volume in a stationary state. That is, the volume V (ml) was divided by the weight W (g) of the charged particles. The average value of 5 times measurement was calculated | required.
The angle of repose of the drug granules of Example 1 (7th granulation) and Example 9 (4th granulation) was measured. A cylinder with a diameter of 5 cm was kept horizontal, and the drug granules were gradually dropped at a constant speed from about 1 cm above the center. Since the granule swells, the position where the granule is dropped is raised so as to keep about 1 cm from the top of the granule. After the entire surface of the cylinder was covered with granules and a cone was formed with the granules, the angle between the inclined upper surface of the granules and the horizontal plane (the upper surface of the cylinder) at the end of the cylinder was read with a protractor. The measured value was an average value of two times.
Drug granule of Example 1 (7th granulation)
Long / short diameter ratio 1.1, specific volume 1.45g / ml, angle of repose 32 degrees
Drug granules of Example 9 (4th granulation)
Long / short axis ratio 1.1, specific volume 1.09g / ml, angle of repose 32.5 degrees
[0075]
【The invention's effect】
As is apparent from the above description, according to the present invention, a pharmaceutical preparation containing a readily water-soluble drug as an active ingredient, containing the active ingredient in a high concentration, good content uniformity, and excellent stability. .
Furthermore, according to the present invention, it is possible to provide a drug granule capable of reducing the size of a pharmaceutical preparation excellent in drug release control as compared with the conventional one, and a production method thereof.
Further, according to the present invention, it is possible to provide a coated granule and a method for producing the same using a drug granule having a highly water-soluble drug as an active ingredient and containing the active ingredient in a high concentration and having excellent content uniformity and stability.
According to the present invention, there is provided a pharmaceutical preparation comprising a readily water-soluble drug as an active ingredient, substantially free of a binder, containing the active ingredient in a high concentration, good content uniformity, and excellent stability. can do.
Furthermore, according to the present invention, it is possible to provide granules of a readily water-soluble drug substantially free of a binder and a method for producing the same.
Further, according to the present invention, a coated granule using a drug granule comprising a readily water-soluble drug as an active ingredient, substantially free of a binder and containing the active ingredient in a high concentration and excellent in content uniformity and stability. And a method for manufacturing the same.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a photograph showing metformin hydrochloride single crystals used as drug crystal nuclei in Examples 1 to 3.
FIG. 2 is a photograph showing the first granulation drug granules obtained in Examples 1 to 3.
FIG. 3 is a photograph showing the third granule of drug granulation obtained in Examples 1 to 3.
FIG. 4 is a photograph showing the fifth granule drug granules obtained in Examples 1 to 3.
FIG. 5 is a photograph showing the seventh granulation of drug granules obtained in Examples 1 to 3.
FIG. 6 is a photograph showing the 9th granulated drug granules obtained in Examples 1 to 3.
FIG. 7 is a graph showing the results of an evaluation test of the dissolution of the active ingredient of a coated granule obtained by coating a spherical drug granule consisting only of metformin hydrochloride with a controlled release coating agent, and the horizontal axis indicates time (h). The vertical axis represents the dissolution rate (%) of metformin hydrochloride.
FIG. 8 is a graph showing the results of an evaluation test of the main drug dissolution of the tablet of Example 4, wherein the horizontal axis represents time (h) and the vertical axis represents the dissolution rate (%) of metformin hydrochloride.
FIG. 9 is a graph showing the results of an evaluation test of the main drug dissolution of the tablet of Example 5, wherein the horizontal axis represents time (h) and the vertical axis represents the dissolution rate (%) of metformin hydrochloride.
FIG. 10 is a graph showing the results of an evaluation test of the main drug dissolution of the tablet of Example 6, wherein the horizontal axis represents time (h) and the vertical axis represents the dissolution rate (%) of metformin hydrochloride.
FIG. 11 is a photograph showing etidronate disodium single crystal used in Example 7 as a drug crystal nucleus.
12 is a photograph showing the drug granules obtained in Example 7. FIG.
13 is a photograph showing a cimetidine single crystal used as a drug crystal nucleus in Example 8. FIG.
14 is a photograph showing the drug granules obtained in Example 8. FIG.
15 is a photograph showing a carbocysteine single crystal used as a drug crystal nucleus in Example 9. FIG.
16 is a photograph showing the first granulation drug granule obtained in Example 9. FIG.
17 is a photograph showing the fourth granulation drug granule obtained in Example 9. FIG.
18 is a photograph showing a sodium chloride single crystal used as a drug crystal nucleus in Example 10. FIG.
FIG. 19 is a photograph showing drug granules obtained in Example 10.

Claims

The crystals of the readily water soluble drug, contains less than 1% either do not contain or binder binder (w / w), 10% of the water readily soluble drug (w / w) ~50% ( w / w) A granule strength of 650 to 2500 gf / mm ² , wherein the granule strength is 650-2500 gf / mm ² , characterized by granulating using a granulator classified as rolling fluidized bed granulation while spraying only the solution of .

The method for producing a drug granule according to claim 1, wherein the drug granule further has a major axis / minor axis ratio of 1 to 1.2.

The crystals of the readily water soluble drug, contains less than 1% either do not contain or binder binder (w / w), 10% of the water readily soluble drug (w / w) ~50% ( w / w) A drug granule obtained by granulating using a granulator classified as rolling fluidized bed granulation while spraying only the solution of the above, and having a granule strength of 650 to 2500 gf / mm ² .

The drug granule according to claim 3, wherein the drug granule further has a major axis / minor axis ratio of 1 to 1.2.

The drug granule according to claim 3 or 4 , wherein the particle diameter is 0.05 mm to 1.5 mm.

Pharmaceutical preparations containing a drug granule described, the additives are formulated acceptable to any one of claims 3 to 5.

Coated granule obtained by coating the drug granule according to claim 3 or 4 with a controlled release coating agent.

The coated granule according to claim 7 , wherein the controlled-release coating agent is a sustained-release or enteric coating agent.

The crystals of the readily water soluble drug, contains less than 1% either do not contain or binder binder (w / w), 10% of the water readily soluble drug (w / w) ~50% ( w / w) A step of obtaining a drug granule having a granule strength of 650 to 2500 gf / mm ² by granulating using a granulator classified as rolling fluidized bed granulation while spraying only the solution of the drug, and the drug granule Coating with a controlled release coating agent.

The method for producing a coated granule according to claim 9, wherein the drug granule further has a major axis / minor axis ratio of 1 to 1.2.

Readily water-soluble drug crystal as a nucleus, containing no binding agents, readily water-soluble according to claim 3 or the drug granule of claim 4.

The coated granule according to claim 7, wherein the core is a crystal of a readily water-soluble drug and does not contain a binder.

A coated granule comprising an inner layer comprising the drug granules of claim 11 and an outer layer comprising a controlled release coating agent.