JP4426654B2 - Pharmaceutical composition for immunomodulation - Google Patents

Description

【０００４】
式中、Ｒは炭素数１〜５のアルキル基、ヒドロキシフェニル又はメトキシフェニル基を表す。これらの化合物は有用な薬理学的性質を有し、特に、抗ウイルス活性、インターフェロン産生活性及び潰瘍抑制活性に加えて、心臓血管系に対する活性すなわち強心活性、降圧活性及び／又は抗トロンビン活性を示す。
用語“心臓血管系に対する活性”は、定義により、心臓及び血管に影響を与える活性を示すが、この場合、抗トロンビン活性及び強心活性並びに血圧に与える影響により報告されている。
これらの薬理学的性質を照らし合わせると、欧州特許第0 008 391 号公告公報の化合物、それらの３Ｈ互変異性体及び光学活性対掌体並びに無機又は有機酸による医薬的に許容できるそれらの塩は、慢性心不全又は狭心症の治療及び／又は動脈性血栓塞栓症及び動脈性閉塞性疾患の予防、並びに潰瘍の治療及びウイルス及びウイルス性疾患の撲滅に適している。
それ故、慢性心不全にこれらの化合物を治療薬として使用するのは、これらの化合物が強心活性を有するためであり、動脈性血栓塞栓症及び動脈性閉塞性疾患に使用するのは、これらの化合物が抗トロンビン活性、特に血小板活性を有するためである。
さらに、欧州特許第0,330,052 号公開公報は特に、上述した、心臓への抗虚血効果を示す一般式Ｉのベンズイミダゾールを含有する治療薬について開示している。欧州特許第0,387,762 号公開公報は、β遮断薬の筋変力作用陰性作用を相殺するばかりでなく、身体的ストレス下での心機能の改善をもたらしもする式Ｉのベンズイミダゾールとβ遮断薬との併用を開示している。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、ベンズイミダゾール類を含有する免疫調節用医薬組成物を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、下記一般式（Ｉ）で表されるベンズイミダゾール、３Ｈ互変異性体、光学活性対掌体又は医薬的に許容される酸付加塩を含有することを特徴とする免疫調節用医薬組成物が提供される。
【化３】

式中、Ｒは炭素数１〜５のアルキル基、ヒドロキシフェニル又はメトキシフェニル基を表す。
【０００７】
【発明の実施の形態】
驚くべきことに、一般式Ｉのベンズイミダゾールは、健康成人において正常と考えられているＣＲＰ値が0.3 ｍｇ／ｄｌ以下であるところ、異常に高いＣＲＰ値を下げる効果により免疫調節効果を示し(Robey Frank A. et al: J. Biol. Chem. 262: 7053-7057 (1987) 及び Kottgen Eckart et al: J. Immunol. 149: 445-453 (1992)を参照のこと) 、それ故、リウマチ、炎症、アレルギー、アテローム性動脈硬化症、コラーゲン疾患、肝炎、膵炎、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、トキシック・ショック症候群、散在性腸管内凝固症候群、移植片対宿主疾患、腫瘍及び免疫不全疾患等のサイトカイン関連疾患の治療に適していることが見出された。
これらのサイトカイン関連疾患の治療には、一般的に、免疫調節作用を有する薬物が効果を発揮する可能性があることが知られている。
本明細書において、ＣＲＰとは、Ｃ反応性タンパク質のことであり、人血清中にあって、肺炎双球菌菌体多糖類と反応するタンパク質をいい、正常人血清中には認められず、炎症あるいは組織崩壊が起こると速やかに流血中に現れてくる。各種の感染症では感染後数時間で大量に現れ、その回復とともに減少、消失する。また、リウマチ熱、慢性関節リウマチ、心筋梗塞及び悪性腫瘍等、組織変性疾患で陽性率が高い。ＣＲＰ値を測定することにより、症状の変化の有無、重症度を判定できる。
式Ｉの好ましいベンズイミダゾールは、式中、Ｒがメチル、２−ペンチル、４−メトキシフェニル又は４−ヒドロキシフェニル基であり、特に、式中、Ｒが４−メトキシフェニル又は４−ヒドロキシフェニル基、特に４−メトキシフェニル基であるのが好ましい。また、これらの３Ｈ互変異性体、光学活性対掌体及び医薬的に許容される酸付加塩もまた好ましい。
Ｒが４−ヒドロキシフェニル又は４−メトキシフェニル基である一般式（Ｉ）の化合物の急性毒性は、文献等から公知である。
本発明の活性を得るために、一般式（Ｉ）の化合物を成人に投与する１回当たりの量は、１日当たり１回又は２回で、0.1 〜5.0 ｍｇ、好ましくは1.0 〜2.5 ｍｇ、特に、１日２回1.25ｍｇずつである。しかしながら投与量は、治療すべき患者の症状や体重、投与すべき化合物の選択及び投与ルートの選択等を含む状況を考慮して医師により決定されるものであり、それ故、上述の投与範囲は本発明の範囲を限定するものではない。
医薬的に使用するため、上述した活性物質を１種以上の不活性な従来の担体及び／又は希釈剤、例えば、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、微晶質セルロース、マグネシウムステアレート、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は硬化油のような脂肪物質と配合して、素錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁液、ドロップ剤、アンプル剤、シロップ剤又は坐剤等の従来のガレン製剤を製造することができる。本発明の組成物は、例えば、経口もしくは直腸経由で、例えば、注射又は吸入など局所もしくは非経口的に種々の経路により投与できる。
【０００８】
これらの組成物の効果は、次のようにして測定した。
２−（４−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾール（以後、ピモベンダンとする）を、心不全と悪性関節リウマチとを併発している患者に経口投与し、ＣＲＰ値を経日的に測定した。
ＣＲＰ値は、Claus David R. et al: J. Lab. Clin. Med. 87: 120-128 (1976) に記載された方法と同様にして、Senju Osamu et al: J. Clin. Lab. Immunol. 19: 99-103 (1986) に記載されたラテックス凝集アッセイにより測定した。
ピモベンダンを投与する前のＣＲＰ値は、4.7 ｍｇ／ｄｌであった。ピモベンダンを1.25ｍｇ投与したところＣＲＰ値が低下したので、次の日（投与開始日とする）から投与量を１日２回1.25ｍｇずつに増加した。
心臓エコー検査により、心機能が改善したことが分かったため、ピモベンダンの投与を止めた。その後、ピモベンダンによるＣＲＰ値低下作用を確認するため１日２回1.25ｍｇずつ再投与したところ、再びＣＲＰ値が低下し、かつ悪性関節リウマチの炎症が改善された。
以下の表は、上述した期間中のＣＲＰの測定値の一部を示す。
【０００９】
【表１】

【００１０】
表１の結果は、臨床的に満足できるＣＲＰ値の適切な降下を明らかに示している。
この新規な知見から、本発明の組成物、特にピモベンダンはサイトカイン関連疾患の治療に適している。
【発明の効果】
本発明によれば、異常に高いＣＲＰ値を下げることにより免疫調節効果を示す医薬組成物が提供される。
本発明を具体的に説明するために以下の実施例を提供するが、これらに限定されるものではない。
【００１１】
【実施例】
実施例１
２−（４−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾールを0.5 ｍｇ含有する錠剤
組成：

調合：
（０１）〜（０３）の物質を混合し、（０４）のエタノール溶液とともに粒状にし、乾燥、ふるい分けし、（０５）及び（０６）と混合し、圧縮して錠剤化した。
実施例２
２−（４−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾールを1.25ｍｇ含有する錠剤
組成：

調合：
（０１）〜（０３）の物質を混合し、（０４）のエタノール溶液とともに粒状にし、乾燥、ふるい分けし、（０５）及び（０６）と混合し、圧縮して錠剤化した。
【００１２】
実施例３
２−（４−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾールを2.00ｍｇ含有するカプセル
組成：

調合：
（０１）〜（０５）の物質を混合し、サイズ４のカプセルに充填した。
実施例４
２−（４−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾールを2.50ｍｇ含有する錠剤
組成：

調合：
（０１）〜（０３）の物質を混合し、（０４）のエタノール溶液とともに粒状にし、乾燥、ふるい分けし、（０５）及び（０６）と混合し、圧縮して直径７ｍｍの錠剤にした。
【００１３】
実施例５
２−（４−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾールを1.00ｍｇ含有する細かくするための切り込みのある被覆錠剤
組成：

調合：
（０１）〜（０３）の物質を混合し、（０４）のエタノール溶液とともに粒状にし、乾燥、ふるい分けし、（０５）及び（０６）と混合し、圧縮して直径７ｍｍのコアを形成した。次に、そのコアを従来の方法によりコーティング剤で被覆した。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a pharmaceutical composition for immunomodulation containing benzimidazoles, 3H tautomers, optically active enantiomers or pharmaceutically acceptable acid addition salts.
[0002]
[Prior art]
European Patent No. 0 008 391 in particular discloses 5- (5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) -benzimidazole represented by the following formula at the 2-position: Disclosed, 3H-tautomers, optically active enantiomers and pharmaceutically acceptable acid addition salts are disclosed.
[0003]
[Chemical formula 2]

[0004]
In the formula, R represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, hydroxyphenyl or methoxyphenyl group. These compounds have useful pharmacological properties, in particular in addition to antiviral activity, interferon producing activity and ulcer inhibiting activity, they have activity against the cardiovascular system, ie cardiotonic activity, antihypertensive activity and / or antithrombin activity. Show.
The term “activity against the cardiovascular system” refers to activity that affects the heart and blood vessels by definition, but in this case is reported by antithrombin activity and cardiotonic activity and effects on blood pressure.
In light of these pharmacological properties, the compounds of publication EP 0 008 391, their 3H tautomers and optically active enantiomers and their pharmaceutically acceptable salts with inorganic or organic acids Is suitable for the treatment of chronic heart failure or angina and / or the prevention of arterial thromboembolism and arterial occlusive disease, as well as the treatment of ulcers and the eradication of viruses and viral diseases.
Therefore, these compounds are used as therapeutic agents for chronic heart failure because these compounds have cardiotonic activity, and these compounds are used for arterial thromboembolism and arterial occlusive disease. This is because it has antithrombin activity, particularly platelet activity.
Furthermore, EP 0,330,052 discloses, in particular, a therapeutic agent containing a benzimidazole of the general formula I which exhibits an anti-ischemic effect on the heart as described above. European Patent No. 0,387,762 discloses a benzimidazole of formula I and a β-blocker that not only counteracts the negative effects of β-blockers but also improves cardiac function under physical stress. The combined use is disclosed.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for immunomodulation containing benzimidazoles.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
According to the present invention, an immunoregulator comprising the benzimidazole, 3H tautomer, optically active enantiomer or pharmaceutically acceptable acid addition salt represented by the following general formula (I): Pharmaceutical compositions are provided.
[Chemical 3]

In the formula, R represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, hydroxyphenyl or methoxyphenyl group.
[0007]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Surprisingly, the benzimidazole of the general formula I exhibits an immunomodulatory effect due to an effect of lowering an abnormally high CRP value when the CRP value considered normal in healthy adults is 0.3 mg / dl or less (Robey (See Frank A. et al: J. Biol. Chem. 262: 7053-7057 (1987) and Kottgen Eckart et al: J. Immunol. 149: 445-453 (1992)), hence rheumatism, inflammation. , Allergies, atherosclerosis, collagen disease, hepatitis, pancreatitis, inflammatory bowel disease, glomerulonephritis, toxic shock syndrome, disseminated intestinal coagulation syndrome, graft-versus-host disease, tumors and immunodeficiency diseases, etc. It has been found suitable for the treatment of cytokine-related diseases.
In the treatment of these cytokine-related diseases, it is generally known that a drug having an immunomodulating action may exert an effect.
In the present specification, CRP is a C-reactive protein, which is a protein in human serum that reacts with S. pneumoniae bacterial polysaccharide, and is not found in normal human serum, and it is inflammation. Or, when tissue collapse occurs, it immediately appears in the bloodshed. In various infectious diseases, a large amount appears in the first few hours after infection, and decreases and disappears with its recovery. Moreover, the positive rate is high in tissue degenerative diseases such as rheumatic fever, rheumatoid arthritis, myocardial infarction and malignant tumor. By measuring the CRP value, the presence or absence of symptom change and severity can be determined.
Preferred benzimidazoles of the formula I are those in which R is a methyl, 2-pentyl, 4-methoxyphenyl or 4-hydroxyphenyl group, in particular where R is a 4-methoxyphenyl or 4-hydroxyphenyl group, A 4-methoxyphenyl group is particularly preferable. These 3H tautomers, optically active enantiomers and pharmaceutically acceptable acid addition salts are also preferred.
The acute toxicity of compounds of general formula (I) in which R is a 4-hydroxyphenyl or 4-methoxyphenyl group is known from the literature.
In order to obtain the activity of the present invention, the amount of the compound of general formula (I) to be administered to an adult is 0.1 to 5.0 mg, preferably 1.0 to 2.5 mg, especially once or twice a day. 1.25 mg twice a day. However, the dosage is determined by a doctor in view of the situation including the symptoms and body weight of the patient to be treated, the selection of the compound to be administered and the selection of the administration route, etc. It is not intended to limit the scope of the invention.
For pharmaceutical use, the active substances described above are combined with one or more inert conventional carriers and / or diluents such as corn starch, lactose, glucose, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinyl pyrrolidone, citric acid Compounded with fatty substances such as tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerol, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetyl stearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or hydrogenated oil, Conventional galenic preparations such as capsules, powders, suspensions, drops, ampoules, syrups or suppositories can be produced. The composition of the present invention can be administered by various routes, for example, orally or rectally, for example, topically or parenterally such as injection or inhalation.
[0008]
The effects of these compositions were measured as follows.
2- (4-methoxyphenyl) -5- (5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) -benzimidazole (hereinafter referred to as pimobendan) is used for heart failure and malignant rheumatoid arthritis. Was orally administered to patients who had a complication, and CRP levels were measured daily.
The CRP value was determined in the same manner as described by Claus David R. et al: J. Lab. Clin. Med. 87: 120-128 (1976), Senju Osamu et al: J. Clin. Lab. Immunol. 19: measured by latex agglutination assay described in 99-103 (1986).
The CRP value before administration of pimobendan was 4.7 mg / dl. When 1.25 mg of pimobendan was administered, the CRP value decreased. Therefore, the dose was increased to 1.25 mg twice a day from the next day (the administration start day).
Echocardiography showed that cardiac function improved, so pimobendan was discontinued. Thereafter, when 1.25 mg was re-administered twice daily to confirm the effect of pimobendan on reducing the CRP value, the CRP value decreased again and inflammation of malignant rheumatoid arthritis was improved.
The following table shows some of the measured values of CRP during the period described above.
[0009]
[Table 1]

[0010]
The results in Table 1 clearly show a reasonable drop in CRP values that are clinically satisfactory.
From this novel finding, the composition of the present invention, particularly pimobendan, is suitable for the treatment of cytokine-related diseases.
【The invention's effect】
According to the present invention, there is provided a pharmaceutical composition that exhibits an immunomodulatory effect by lowering an abnormally high CRP value.
The following examples are provided to illustrate the present invention, but are not limited thereto.
[0011]
【Example】
Example 1
Tablet composition containing 0.5 mg of 2- (4-methoxyphenyl) -5- (5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) -benzimidazole:

Formulation:
The substances (01) to (03) were mixed, granulated with the ethanol solution of (04), dried, sieved, mixed with (05) and (06), compressed and tableted.
Example 2
Tablet composition containing 1.25 mg of 2- (4-methoxyphenyl) -5- (5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) -benzimidazole:

Formulation:
The substances (01) to (03) were mixed, granulated with the ethanol solution of (04), dried, sieved, mixed with (05) and (06), compressed and tableted.
[0012]
Example 3
Capsule composition containing 2.00 mg of 2- (4-methoxyphenyl) -5- (5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) -benzimidazole:

Formulation:
The substances (01) to (05) were mixed and filled into size 4 capsules.
Example 4
Tablet composition containing 2.50 mg of 2- (4-methoxyphenyl) -5- (5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) -benzimidazole:

Formulation:
The substances (01) to (03) were mixed, granulated with the ethanol solution of (04), dried, sieved, mixed with (05) and (06), and compressed into tablets of diameter 7 mm.
[0013]
Example 5
Coated tablet composition with incision to make fine, containing 1.00 mg of 2- (4-methoxyphenyl) -5- (5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) -benzimidazole :

Formulation:
The materials of (01) to (03) were mixed, granulated with the ethanol solution of (04), dried, screened, mixed with (05) and (06), and compressed to form a 7 mm diameter core. The core was then coated with a coating agent by conventional methods.

Claims (2)

A pharmaceutical for treating rheumatism, hepatitis or pancreatitis comprising a benzimidazole, 3H tautomer, optically active enantiomer or pharmaceutically acceptable acid addition salt represented by the following general formula (I): Composition.

(In the formula, R represents a 4-methoxyphenyl group .) A benzimidazole, 3H tautomer, optically active enantiomer or pharmaceutically acceptable acid addition salt represented by the following general formula (I) for producing a pharmaceutical composition for treating rheumatism, hepatitis or pancreatitis Use of.

(In the formula, R represents a 4-methoxyphenyl group .)