JP3408546B2 - Anti-asthmatic - Google Patents
Anti-asthmaticInfo
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒ1 は水素、塩素または水酸基を表し、Ｒ1 が
水素のとき、Ａは無置換もしくは炭素に結合する水素が
炭素数１ないし１０個のアルキル基、アリール基、また
はアラルキル基で置換されている炭素数２ないし６個の
アルキレン基、Ｒ2 は水素原子、Ｒ3 は水素原子もしく
は炭素数１ないし６個の直鎖もしくは枝分れを有するア
ルキル基、アリール基、アラルキル基、Ｒ4 は水素原子
もしくは炭素数１ないし６個の直鎖もしくは枝分れを有
するアルキル基、アリール基、アラルキル基、またはベ
ンゾイル基、シンナミル基、シンナモイル基、フロイル
基、
【化２】
あるいは、Ｒ2 、Ｒ3 は互いに直接結合して、無置換も
しくは炭素数１ないし１０個のアルキル基、またはフェ
ニル基、ベンジル基で置換されている炭素数４個以下の
アルキレン基、あるいは、Ｒ3 、Ｒ4 は直接もしくは酸
素原子を介して結合し、隣接する窒素原子とともに複素
環を形成する基を表す。Ｒ1 が塩素または水酸基のと
き、Ａは無置換もしくは炭素に結合する水素が炭素数１
ないし６個のアルキル基で置換されている炭素数２ない
し６個のアルキレン基、Ｒ2 、Ｒ3は水素原子、炭素数
１ないし６個の直鎖もしくは枝分れを有するアルキル基
であるか、または互いに直接結合し、炭素に結合した水
素原子が炭素数１ないし６個のアルキル基で置換されて
もよいエチレン基、トリメチレン基を表し、Ｒ4 は水素
原子、炭素数１ないし６個のアルキル基またはアミジノ
基を表す。但しＮ−（２−グアニジノエチル）−５−イ
ソキノリンスルホンアミドを除く。）で示される置換さ
れたイソキノリンスルホンアミド誘導体またはその酸付
加塩を有効成分とする抗喘息剤に関連するものであっ
て、特に、本発明は、１−（５−イソキノリンスルホニ
ル）ホモピペラジンまたはその酸付加塩を有効成分とす
る抗喘息剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、喘息等の治療剤として、例えばテ
オフィリン製剤等数多くの抗喘息性を有する薬剤が報告
されているが未だ画期的なものは見出されていない。ま
た、一般式（Ｉ）で示される化合物が、血管平滑筋弛緩
作用、血流増加作用、血圧降下作用を示し、血管拡張
薬、脳循環改善剤、狭心症治療薬、血圧降下剤、脳心血
管系の血栓症の予防および治療、脳機能改善等において
有効な物質であることは既に公知である（例えば特開昭
５７−１５６４６３号、５７−２００３６６号、５８−
１２１２７８号、５８−１２１２７９号、５９−９３０
５４号、６０−８１１６８号、６１−１５２６５８号、
６１−２２７５８１号、特開平２−２５６６１７号など
参照）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、気管
拡張作用にすぐれた抗喘息剤を提供することを目的とす
るものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、一般式
（Ｉ）で示される化合物について研究を重ねた結果、該
化合物、特に１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモ
ピペラジンが上記血管平滑筋弛緩作用、血流増加作用、
血圧降下作用、脳機能改善作用など従来知られている作
用からは全く予期できない抗喘息効果を有していること
を見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、１
−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジンまた
はその酸付加塩を有効成分とする抗喘息剤をて提供する
ものである。先ず、下記の一般式（Ｉ）で示される化合
物について以下説明する。
【０００５】
【化３】
【０００６】（式中、Ｒ1 は水素、塩素または水酸基を
表し、Ｒ1 が水素のとき、Ａは無置換もしくは炭素に結
合する水素が炭素数１ないし１０個のアルキル基、アリ
ール基、またはアラルキル基で置換されている炭素数２
ないし６個のアルキレン基、Ｒ2 は水素原子、Ｒ3は水
素原子もしくは炭素数１ないし６個の直鎖もしくは枝分
れを有するアルキル基、アリール基、アラルキル基、Ｒ
4 は水素原子もしくは炭素数１ないし６個の直鎖もしく
は枝分れを有するアルキル基、アリール基、アラルキル
基、またはベンゾイル基、シンナミル基、シンナモイル
基、フロイル基、
【０００７】
【化４】
【０００８】あるいは、Ｒ2 、Ｒ3 は互いに直接結合し
て、無置換もしくは炭素数１ないし１０個のアルキル
基、またはフェニル基、ベンジル基で置換されている炭
素数４個以下のアルキレン基、あるいは、Ｒ3 、Ｒ4 は
直接もしくは酸素原子を介して結合し、隣接する窒素原
子とともに複素環を形成する基を表す。Ｒ1 が塩素また
は水酸基のとき、Ａは無置換もしくは炭素に結合する水
素が炭素数１ないし６個のアルキル基で置換されている
炭素数２ないし６個のアルキレン基、Ｒ2 、Ｒ3 は水素
原子、炭素数１ないし６個の直鎖もしくは枝分れを有す
るアルキル基であるか、または互いに直接結合し、炭素
に結合した水素原子が炭素数１ないし６個のアルキル基
で置換されてもよいエチレン基、トリメチレン基を表
し、Ｒ4 は水素原子、炭素数１ないし６個のアルキル基
またはアミジノ基を表す。但しＮ−（２−グアニジノエ
チル）−５−イソキノリンスルホンアミドを除く。）本
発明において、一般式（Ｉ）で示される具体的化合物と
しては、例えば、次の化合物を挙げることができる。
（１） １−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペ
ラジン
（２） １−（５−イソキノリンスルホニル）−２−メ
チルホモピペラジン
（３） １−（５−イソキノリンスルホニル）−３−メ
チルホモピペラジン
（４） １−（５−イソキノリンスルホニル）−６−メ
チルホモピペラジン
（５） １−（５−イソキノリンスルホニル）−２，３
−ジメチルホモピペラジン
（６） １−（５−イソキノリンスルホニル）−３，３
−ジメチルホモピペラジン
（７） １−（５−イソキノリンスルホニル）−３−エ
チルホモピペラジン
（８） １−（５−イソキノリンスルホニル）−３−プ
ロピルホモピペラジン
（９） １−（５−イソキノリンスルホニル）−３−イ
ソブチルホモピペラジン
（１０）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−フ
ェニルホモピペラジン
（１１）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−ベ
ンジルホモピペラジン
（１２）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−エ
チルホモピペラジン
（１３）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−プ
ロピルホモピペラジン
（１４）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−ブ
チルホモピペラジン
（１５）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−ペ
ンチルホモピペラジン
（１６）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−ヘ
キシルホモピペラジン
（１７）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−フ
ェニルホモピペラジン
（１８）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−ベ
ンジルホモピペラジン
（１９）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−メ
チルホモピペラジン
（２０）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−エ
チルホモピペラジン
（２１）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−プ
ロピルホモピペラジン
（２２）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−ブ
チルホモピペラジン
（２３）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−ヘ
キシルホモピペラジン
（２４）Ｎ−（２−アミノエチル）−１−クロル−５−
イソキノリンスルホンアミド
（２５）Ｎ−（４−アミノブチル）−１−クロル−５−
イソキノリンスルホンアミド
（２６）Ｎ−（２−アミノ−１−メチルエチル）−１−
クロル−５−イソキノリンスルホンアミド
（２７）Ｎ−（２−アミノ−１−メチルペンチル）−１
−クロル−５−イソキノリン
（２８）Ｎ−（３−アミノ−２−メチルブチル）−１−
クロル−５−イソキノリンスルホンアミド
（２９）Ｎ−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロピル）−
１−クロル−５−イソキノリンスルホンアミド
（３０）Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ
エチル）−１−クロル−５−イソキノリンスルホンアミ
ド
（３１）Ｎ−（２−グアニジノエチル）−１−クロル−
５−イソキノリンスルホンアミド
（３２）Ｎ−（４−グアニジノブチル）−１−クロル−
５−イソキノリンスルホンアミド
（３３）Ｎ−（２−グアニジノ−１−メチルエチル）−
１−クロル−５−イソキノリンスルホンアミド
（３４）Ｎ−（１−グアニジノメチルペンチル）−１−
クロル−５−イソキノリンスルホンアミド
（３５）Ｎ−（２−グアニジノ−３−メチルブチル）−
１−クロル−５−イソキノリンスルホンアミド
（３６）Ｎ−（３−グアニジノ−２−メチルプロピル）
−１−クロル−５−イソキノリンスルホンアミド
（３７）Ｎ−（４−グアニジノ−３−メチルブチル）−
１−クロル−５−イソキノリンスルホンアミド
（３８）２−メチル−４−（１−クロル−５−イソキノ
リンスルホニル）ピペラジン
（３９）２−エチル−４−（１−クロル−５−イソキノ
リンスルホニル）ピペラジン
（４０）２−イソブチル−４−（１−クロル−５−イソ
キノリンスルホニル）ピペラジン
（４１）２，５−ジメチル−４−（１−クロル−５−イ
ソキノリンスルホニル）ピペラジン
（４２）１−メチル−４−（１−クロル−５−イソキノ
リンスルホニル）ピペラジン
（４３）１−アミジノ−４−（１−クロル−５−イソキ
ノリンスルホニル）ピペラジン
（４４）１−アミジノ−４−（１−クロル−５−イソキ
ノリンスルホニル）ホモピペラジン
（４５）１−アミジノ−３−メチル−４−（１−クロル
−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（４６）１−アミジノ−２，５−ジメチル−４−（１−
クロル−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（４７）Ｎ−（２−アミノエチル）−１−ヒドロキシ−
５−イソキノリンスルホンアミド
（４８）Ｎ−（４−アミノブチル）−１−ヒドロキシ−
５−イソキノリンスルホンアミド
（４９）Ｎ−（２−アミノ−１−メチルエチル）−１−
ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（５０）Ｎ−（２−アミノ−１−メチルヘプチル）−１
−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（５１）Ｎ−（３−アミノ−２−メチルブチル）−１−
ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（５２）Ｎ−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）プロピ
ル〕−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミ
ド
（５３）Ｎ−〔２−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル
アミノエチル〕−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンス
ルホンアミド
（５４）Ｎ−（２−グアニジノエチル）−１−ヒドロキ
シ−５−イソキノリンスルホンアミド
（５５）Ｎ−（４−グアニジノブチル）−１−ヒドロキ
シ−５−イソキノリンスルホンアミド
（５６）Ｎ−（２−グアニジノ−１−メチルエチル）−
１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（５７）Ｎ−（１−グアニジノメチルペンチル）−１−
ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（５８）Ｎ−（２−グアニジノ−３−メチルブチル）−
１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（５９）Ｎ−（３−グアニジノ−２−メチルプロピル）
−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（６０）Ｎ−（４−グアニジノ−３−メチルブチル）−
１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（６１）２−メチル−４−（１−ヒドロキシ−５−イソ
キノリンスルホニル）ピペラジン
（６２）２−エチル−４−（１−ヒドロキシ−５−イソ
キノリンスルホニル）ピペラジン
（６３）２−イソブチル−４−（１−ヒドロキシ−５−
イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（６４）２，５−ジメチル−４−（１−ヒドロキシ−５
−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（６５）１−メチル−４−（１−ヒドロキシ−５−イソ
キノリンスルホニル）ピペラジン
（６６）１−アミジノ−４−（１−ヒドロキシ−５−イ
ソキノリンスルホニル）ピペラジン
（６７）１−アミジノ−４−（１−ヒドロキシ−５−イ
ソキノリンスルホニル）ホモピペラジン
（６８）１−アミジン−３−メチル−４−（１−ヒドロ
キシ−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（６９）１−アミジノ−２，５−ジメチル−４−（１−
ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（７０）Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−１−クロル
−５−イソキノリンスルホンアミド
（７１）Ｎ−（２−エチルアミノエチル）−１−クロル
−５−イソキノリンスルホンアミド
（７２）Ｎ−（２−プロピルアミノエチル）−１−クロ
ル−５−イソキノリンスルホンアミド
（７３）Ｎ−（２−ブチルアミノエチル）−１−クロル
−５−イソキノリンスルホンアミド
（７４）Ｎ−（２−ヘキシルアミノエチル）−１−クロ
ル−５−イソキノリンスルホンアミド
（７５）１−（１−クロル−５−イソキノリンスルホニ
ル）ピペラジン
（７６）１−（１−クロル−５−イソキノリンスルホニ
ル）ホモピペラジン
（７７）Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−１−ヒドロ
キシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（７８）Ｎ−（２−エチルアミノエチル）−１−ヒドロ
キシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（７９）Ｎ−（２−プロピルアミノエチル）−１−ヒド
ロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（８０）Ｎ−（２−ブチルアミノエチル）−１−ヒドロ
キシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（８１）Ｎ−（２−ヘキシルアミノエチル）−１−ヒド
ロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド
（８２）１−（１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスル
ホニル）ピペラジン
（８３）１−（１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスル
ホニル）ホモピペラジン
（８４）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−メ
チルピペラジン
（８５）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−ｎ
−ヘキシルピペラジン
（８６）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−シ
ンナミルピペラジン
（８７）１−（５−イソキノリンスルホニル）ピペラジ
ン
（８８）Ｎ−（２−アミノエチル）−５−イソキノリン
スルホンアミド
（８９）Ｎ−（４−アミノブチル）−５−イソキノリン
スルホンアミド
（９０）Ｎ−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロピル）−
５−イソキノリンスルホンアミド
（９１）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−メ
チルピペラジン
（９２）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−イ
ソブチルピペラジン
（９３）１−（５−イソキノリンスルホニル）−２，５
−ジメチルピペラジン
（９４）Ｎ−（３−グアニジノ−２−フェニルプロピ
ル）−５−イソキノリンスルホンアミド
（９５）Ｎ−（６−グアニジノ−１−メチルヘプチル）
−５−イソキノリンスルホンアミド
（９６）２−〔２−（５−イソキノリンスルホンアミ
ド）エチルアミノ〕−２−イミダゾリン
（９７）２−アミジノ−１−（５−イソキノリンスルホ
ニル）ピペラジン
（９８）４−アミジノ−２，５−ジメチル−１−（５−
イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（９９）４−アミジノ−１−（５−イソキノリンスルホ
ニル）ホモピペラジン
（１００）４−（Ｎ1 ，Ｎ2 −ジメチルアミジノ）−１
−（５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（１０１）４−アミジノ−３−ブチル−１−（５−イソ
キノリンスルホニル）ピペラジン
（１０２）４−ヘキシル−１−（５−イソキノリンスル
ホニル）エチレンジアミン
（１０３）Ｎ−（４−グアニジノブチル）−５−イソキ
ノリンスルホンアミド
また、前記一般式（Ｉ）で示されるイソキノリン誘導体
の酸付加塩は、薬学上許容される非毒性の塩であって、
例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等の無機酸、
および酢酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、フマ
ル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸等の有機酸を挙げ
ることができる。
【０００９】本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物
は、公知の方法、例えば、特開昭５７−１５６４６３
号，５７−２００３６６号，５８−１２１２７８号，５
８−１２１２７９号，５９−９３０５４号，６０−８１
１６８号，６１−１５２６５８号，６１−２２７５８１
号等に記載されている方法により合成することができ
る。一般式（Ｉ）に示される化合物またはその酸付加塩
を抗喘息剤として用いる場合、単独または薬剤として許
容されうる担体と複合して投与される。その組成は、投
与経路や投与計画等によって決定される。
【００１０】投与量は患者の年令、健康状態、体重、症
状の程度、同時処置があるならばその種類、処置頻度、
所望の効果の性質等により決定される。治療量は一般
に、非経口投与で０．０１〜２０ｍｇ／Ｋｇ・日、経口
投与で０．０２〜４０ｍｇ／Ｋｇ・日である。一般式
（Ｉ）で示されるの化合物を経口投与する場合は、錠
剤，カプセル剤，粉剤，顆粒剤，液剤，エリキシル剤等
の形態で、また非経口投与の場合、液体の殺菌した状態
の形態で用いられる。上述の様な形態で用いられる場
合、固体または液体の毒性のない製剤的担体が組成に含
まれうる。
【００１１】固体担体の例としては、通常ゼラチンタイ
プのカプセルが用いられる、また、有効成分を補助薬と
ともに、あるいはそれなしに錠剤化，顆粒化，粉末包装
される。これらの際に併用される賦形剤としては、水：
ゼラチン：乳糖，グルコース等の糖類：コーン，小麦，
米，とうもろこし澱粉等の澱粉類：ステアリン酸等の脂
肪酸：ステアリン酸カルシウム，ステアリン酸マグネシ
ウム等の脂肪酸塩：タルク：植物油：ステアリルアルコ
ール，ベンジルアルコール等のアルコール：ガム：ポリ
アルキレングリコール等が挙げられる。
【００１２】これらのカプセル，錠剤，顆粒，粉末は一
般的に１〜８０重量％、好ましくは１〜６０重量％の有
効成分を含む。液状担体としては、一般に、水，生理食
塩水，デキストロースまたは類似の糖類溶液，エチレン
グリコール，プロピレングリコール，ポリエチレングリ
コール等のグリコール類が液状担体として好ましい。
【００１３】非経口的に筋肉内注射，静脈内注射，皮下
注射で投与する場合、一般式（Ｉ）で示される化合物は
溶液を等張にするために、食塩またはグルコース等の他
の溶質を添加した無菌溶液として使用される。注射用の
適当な溶剤としては、滅菌水，塩酸リンドカイン溶液
（筋肉内注射用），生理食塩水，ブドウ糖，静脈内注射
用液体，電解質溶液（静脈内注射用）等が挙げられる。
これらの注射液の場合には、通常０．０１〜２０重量
％、好ましくは０．１〜１０重量％の有効成分を含むよ
うにすることがよい。
【００１４】経口投与の液剤の場合０．０１〜２０重量
％の有効成分を含む懸濁液またはシロップがよい。この
場合の担体としては香料，シロップ，製剤学的ミセル体
等の水様賦形剤を用いる。
【００１５】
【実施例】以下、実施例に基づいて本発明を詳細に説明
する。但し、本発明は、その要旨を越えない限り、以下
の実施例により何等の限定を受けるものではない。
【００１６】
【実施例１】ヒスタミン誘発気管支けいれん試験（生体
気管テスト）コンツェット・レスラー（Ｋｏｎｚｅｔｔ
−Ｒｏｓｓｌｅｒ）法の変法〔ジェイ・マルチネンツ
ら、ブロンキアルアーテリアル インジェクションズ；
３３巻、２９５頁、１９６１年（Ｊ．Ｍａｒｔｉｎｅｚ
ｅｔ ａｌ，ｂｒｏｎｃｈｉａｌ Ａｒｔｅｒｉａｌ
Ｉｎｊｅｃｔｉｎｓ；ｖｏｌ．３３、２９５、（１９
６１），高井正昭ら応用薬理、１７巻、３４５頁、１９
７９年）〕でヒスタミン誘発気管支けいれん（収縮）に
対する本発明化合物の効果を調べた。３５０ｇ〜６００
ｇの雄性モルモットをウレタン１．５ｇ／Ｋｇの腹腔内
投与で麻酔後、気管および足静脈にカニューレを挿入固
定した。気管カニューレに小動物用人口呼吸器〔ハーバ
ード〕（Ｈａｒｖａｒｄ）社製、１６８３型〕および１
０ｃｍの高さの水の入っているビンを介して呼吸流量計
（日本光電社製、ＭＨＦ−１２００）を連結し呼吸量を
測定した。
【００１７】上記の本発明化合物をそれぞれ足静脈から
１ｍｇ／Ｋｇ投与し、３分後にヒスタミン２０μｇ／Ｋ
ｇを足静脈から投与し気管けいれん（収縮）を惹起さ
せ、ヒスタミンによる気管ケイレン（収縮）に対する上
記の本発明化合物の抑制率を求めた。あるいは、上記の
本発明化合物をそれぞれ１００ｍｇ／Ｋｇ経口投与した
後、上記の手術，処置をすみやかに行ない、本発明化合
物投与３０分後にヒスタミン２０μｇ／Ｋｇを足静脈か
ら投与し同様に抑制率を求めた。溶媒にはすべて生理食
塩水を用いた。標本数はすべて３とした。結果を表１に
示す。
【００１８】本発明化合物は、静注あるいは経口投与に
おいて、強い気管けいれん（収縮）抑制作用を示した。
その作用は、気管拡張薬アミノフィリンよりも強かっ
た。
【００１９】
【実施例２】ヒスタミン誘発摘出気管収縮試験（試験管
内テスト）モルモットの摘出気管標本を使用する方法
（薬物学実験，１００−１０２，薬理学基礎実験法，１
３１−１３４）で生理活性物質誘発の摘出気管収縮に対
する本発明化合物の気管拡張効果を調べた。
【００２０】モルモットから摘出気管標本を作り、マグ
ヌス装置（容量２０ｍｌ）につるす。栄養液は、クレブ
ス・ヘンゼライト液で液温は３７℃に保つ。気管標本を
２×１０-5Ｍのヒスタミンで収縮させ、その収縮が安定
化した後、被検物質を累積的に作用させ、その気管拡張
効果を比較検討した。２×１０-5Ｍのヒスタミンの％収
縮高を１００とした場合の、その収縮高を５０以下にす
るに要する被検物質のマグヌス装置内での濃度をＥＤ50
とし、これを気管拡張効果の指標とした。以上の試験に
よる結果を表２にまとめた。
【００２１】本発明化合物は、明らかな気管拡張能を示
した。
【００２２】
【実施例３】プロスタグランジン誘発摘出気管収縮試験
（試験管内テスト）実施例２と同様の方法で調べた。モ
ルモット摘出気管標本２×１０-6Ｍのプロスタグランジ
ンＦ２αで収縮させ、その収縮が安定化した後、被検物
質を累積的に作用させ、その気管拡張効果を比較検討し
た。
【００２３】２×１０-6ＭのプロスタグランジンＦ２α
の％収縮高を１００とした場合、その収縮高を５０以下
にするに要する被検物質のマグヌス装置内での濃度をＥ
Ｄ50とし、これを気管拡張能の指標とした。以上の試験
による結果を表２にまとめた。本発明化合物は、本試験
系でも、明らかな気管拡張能を示した。特に、本プロス
タグランジン収縮系では、アミノフィリンよりも強い気
管拡張能を示した。
【００２４】
【参考例１】急性毒性
６週令のウイスター系雄性ラットを使用し、ＬＤ50値を
求めた。被検薬物は、生理食塩水に溶解し静脈内投与し
た。或いは、蒸留水に溶解し経口投与した。結果を表３
に示す。
【００２５】一般式（Ｉ）に示す化合物の急毒値は、薬
理効果発現量よりも高く、該化合物の安全性が確認され
た。
【００２６】
【参考例２】製剤化例
（１）錠剤
以下の成分を含む錠剤を既知の方法により調製する。 成 分 調製例１ 調製例２
（８８）塩酸塩 ２０ｍｇ １００ｍｇ
結晶セルロース ３０ｍｇ ５０ｍｇ
乳 糖 ７３ｍｇ １３６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ ４ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム ５ｍｇ １０ｍｇ
─────── ──────
計 １３０ｍｇ ３００ｍｇ
（２）無菌注射剤
以下の成分を蒸留水に溶解し、その後、水を添加し必要
な最終重量にする。この溶液２ｍｌをアンプルに密封
し、加熱殺菌する。
【００２７】 成 分 調製例
（８８）塩酸塩 ３０ｍｇ
塩化ナトリウム １６ｍｇ
蒸留水 適 量
──────
全量２ｍｌとする。
【００２８】
【発明の効果】本発明の化合物は、強い気管拡張作用を
示し、喘息病の治療および予防に抗喘息剤として有用で
ある。
【００２９】
【表１】
【００３０】
【表２】
【００３１】
【表３】 Description: BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a compound of the general formula (I) (In the formula, R 1 represents hydrogen, chlorine or a hydroxyl group, and when R 1 is hydrogen, A is an unsubstituted or carbon-bonded alkyl, aryl, or aralkyl group having 1 to 10 carbon atoms.) A substituted alkylene group having 2 to 6 carbon atoms, R 2 is a hydrogen atom, R 3 is a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aryl group, an aralkyl group, R 4 is a hydrogen atom or an alkyl, aryl, aralkyl, or benzoyl, cinnamyl, cinnamoyl, furoyl group having 1 to 6 carbon atoms having a straight or branched chain; Alternatively, R 2 and R 3 are directly bonded to each other to form an unsubstituted or alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or an alkylene group having 4 or less carbon atoms, which is substituted by a phenyl group or a benzyl group; 3 and R 4 are directly or via an oxygen atom, and represent a group which forms a heterocyclic ring with an adjacent nitrogen atom. When R 1 is chlorine or a hydroxyl group, A is unsubstituted or hydrogen bonded to carbon has 1 carbon atom.
R 2 and R 3 are a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a substituted or unsubstituted alkyl group having 2 to 6 carbon atoms. Or an ethylene group or a trimethylene group which is directly bonded to each other and in which a hydrogen atom bonded to a carbon atom may be substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, wherein R 4 is a hydrogen atom, a carbon atom having 1 to 6 carbon atoms. Represents an alkyl group or an amidino group. However, N- (2-guanidinoethyl) -5-isoquinoline sulfonamide is excluded. The present invention relates to an anti-asthmatic agent comprising a substituted isoquinoline sulfonamide derivative or an acid addition salt thereof represented by the formula (1) as an active ingredient, and in particular, the present invention relates to 1- (5-isoquinoline sulfonyl) homopiperazine or The present invention relates to an anti-asthmatic agent containing an acid addition salt as an active ingredient. [0002] Hitherto, as therapeutic agents for asthma and the like, a large number of agents having anti-asthmatic properties such as theophylline preparations have been reported, but no breakthrough has yet been found. In addition, the compound represented by the general formula (I) exhibits a vascular smooth muscle relaxing action, a blood flow increasing action, and a blood pressure lowering action, and a vasodilator, a cerebral circulation improving agent, a therapeutic agent for angina pectoris, a blood pressure lowering agent, It is already known that it is an effective substance for prevention and treatment of cardiovascular thrombosis, improvement of brain function, and the like (for example, JP-A-57-156463, 57-200366, 58-).
121278, 58-12279, 59-930
No. 54, 60-81168, 61-152658,
61-227581 and JP-A-2-256617. [0003] An object of the present invention is to provide an anti-asthmatic agent having an excellent tracheal dilation action. Means for Solving the Problems The inventors of the present invention have conducted studies on the compound represented by the general formula (I), and as a result, the compound, especially 1- (5-isoquinoline sulfonyl) homopiperazine, has been described above. Vascular smooth muscle relaxing action, blood flow increasing action,
The present inventors have found that they have an anti-asthmatic effect which cannot be expected at all from conventionally known effects such as a blood pressure lowering effect and a brain function improving effect, and completed the present invention. That is, the present invention
An anti-asthmatic agent comprising-(5-isoquinoline sulfonyl) homopiperazine or an acid addition salt thereof as an active ingredient is provided. First, the compound represented by the following formula (I) will be described below. [0005] (Wherein, R 1 represents hydrogen, chlorine or a hydroxyl group, and when R 1 is hydrogen, A is an unsubstituted or carbon-containing alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group, or 2 carbon atoms substituted with an aralkyl group
To 6 alkylene groups, R 2 is a hydrogen atom, R 3 is a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aryl group, an aralkyl group,
4 is a hydrogen atom or an alkyl, aryl, aralkyl, or benzoyl, cinnamyl, cinnamoyl, furoyl group having 1 to 6 carbon atoms having a straight or branched chain; Alternatively, R 2 and R 3 are directly bonded to each other to form an unsubstituted or alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or an alkylene group having 4 or less carbon atoms, which is substituted by a phenyl group or a benzyl group; Alternatively, R 3 and R 4 represent a group bonded directly or via an oxygen atom to form a heterocyclic ring with an adjacent nitrogen atom. When R 1 is chlorine or a hydroxyl group, A is unsubstituted or an alkylene group having 2 to 6 carbon atoms in which hydrogen bonded to carbon is substituted by an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R 2 and R 3 are A hydrogen atom, a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a hydrogen atom bonded directly to each other and substituted with a carbon atom having 1 to 6 carbon atoms by an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; And R 4 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an amidino group. However, N- (2-guanidinoethyl) -5-isoquinoline sulfonamide is excluded. In the present invention, specific compounds represented by the general formula (I) include, for example, the following compounds. (1) 1- (5-isoquinoline sulfonyl) homopiperazine (2) 1- (5-isoquinoline sulfonyl) -2-methylhomopiperazine (3) 1- (5-isoquinoline sulfonyl) -3-methylhomopiperazine (4) 1- (5-isoquinoline sulfonyl) -6-methylhomopiperazine (5) 1- (5-isoquinoline sulfonyl) -2,3
-Dimethylhomopiperazine (6) 1- (5-isoquinoline sulfonyl) -3,3
-Dimethyl homopiperazine (7) 1- (5-isoquinoline sulfonyl) -3-ethyl homopiperazine (8) 1- (5-isoquinoline sulfonyl) -3-propyl homopiperazine (9) 1- (5-isoquinoline sulfonyl)- 3-isobutyl homopiperazine (10) 1- (5-isoquinoline sulfonyl) -3-phenyl homopiperazine (11) 1- (5-isoquinoline sulfonyl) -3-benzyl homopiperazine (12) 1- (5-isoquinoline sulfonyl) -6-ethyl homopiperazine (13) 1- (5-isoquinoline sulfonyl) -6-propyl homopiperazine (14) 1- (5-isoquinoline sulfonyl) -6-butyl homopiperazine (15) 1- (5-isoquinoline sulfonyl) ) -6-Pentylhomopiperazine (16) 1- (5-A (Quinoline sulfonyl) -6-hexylhomopiperazine (17) 1- (5-isoquinoline sulfonyl) -6-phenylhomopiperazine (18) 1- (5-isoquinoline sulfonyl) -6-benzylhomopiperazine (19) 1- (5 -Isoquinoline sulfonyl) -4-methylhomopiperazine (20) 1- (5-isoquinoline sulfonyl) -4-ethylhomopiperazine (21) 1- (5-isoquinoline sulfonyl) -4-propylhomopiperazine (22) 1- ( 5-isoquinoline sulfonyl) -4-butyl homopiperazine (23) 1- (5-isoquinoline sulfonyl) -4-hexyl homopiperazine (24) N- (2-aminoethyl) -1-chloro-5-
Isoquinoline sulfonamide (25) N- (4-aminobutyl) -1-chloro-5
Isoquinoline sulfonamide (26) N- (2-amino-1-methylethyl) -1-
Chlor-5-isoquinoline sulfonamide (27) N- (2-amino-1-methylpentyl) -1
-Chloro-5-isoquinoline (28) N- (3-amino-2-methylbutyl) -1-
Chlor-5-isoquinoline sulfonamide (29) N- (3-di-n-butylaminopropyl)-
1-chloro-5-isoquinoline sulfonamide (30) N- (N-cyclohexyl-N-methylaminoethyl) -1-chloro-5-isoquinoline sulfonamide (31) N- (2-guanidinoethyl) -1-chloro −
5-isoquinoline sulfonamide (32) N- (4-guanidinobutyl) -1-chloro-
5-isoquinoline sulfonamide (33) N- (2-guanidino-1-methylethyl)-
1-chloro-5-isoquinoline sulfonamide (34) N- (1-guanidinomethylpentyl) -1-
Chlor-5-isoquinoline sulfonamide (35) N- (2-guanidino-3-methylbutyl)-
1-chloro-5-isoquinoline sulfonamide (36) N- (3-guanidino-2-methylpropyl)
-1-Chloro-5-isoquinoline sulfonamide (37) N- (4-guanidino-3-methylbutyl)-
1-chloro-5-isoquinoline sulfonamide (38) 2-methyl-4- (1-chloro-5-isoquinoline sulfonyl) piperazine (39) 2-ethyl-4- (1-chloro-5-isoquinoline sulfonyl) piperazine ( 40) 2-Isobutyl-4- (1-chloro-5-isoquinolinesulfonyl) piperazine (41) 2,5-dimethyl-4- (1-chloro-5-isoquinolinesulfonyl) piperazine (42) 1-methyl-4- (1-Chloro-5-isoquinoline sulfonyl) piperazine (43) 1-amidino-4- (1-chloro-5-isoquinoline sulfonyl) piperazine (44) 1-amidino-4- (1-chloro-5-isoquinoline sulfonyl) Homopiperazine (45) 1-amidino-3-methyl-4- (1-chloro-5-isoquinoline sulfo Le) piperazine (46) 1-amidino-2,5-dimethyl-4- (1-
Chlor-5-isoquinoline sulfonyl) piperazine (47) N- (2-aminoethyl) -1-hydroxy-
5-isoquinoline sulfonamide (48) N- (4-aminobutyl) -1-hydroxy-
5-isoquinoline sulfonamide (49) N- (2-amino-1-methylethyl) -1-
Hydroxy-5-isoquinoline sulfonamide (50) N- (2-amino-1-methylheptyl) -1
-Hydroxy-5-isoquinoline sulfonamide (51) N- (3-amino-2-methylbutyl) -1-
Hydroxy-5-isoquinoline sulfonamide (52) N- [3- (N, N-dibutylamino) propyl] -1-hydroxy-5-isoquinoline sulfonamide (53) N- [2- (N-cyclohexyl-N- Methylaminoethyl] -1-hydroxy-5-isoquinoline sulfonamide (54) N- (2-guanidinoethyl) -1-hydroxy-5-isoquinoline sulfonamide (55) N- (4-guanidinobutyl) -1-hydroxy -5-isoquinoline sulfonamide (56) N- (2-guanidino-1-methylethyl)-
1-hydroxy-5-isoquinoline sulfonamide (57) N- (1-guanidinomethylpentyl) -1-
Hydroxy-5-isoquinoline sulfonamide (58) N- (2-guanidino-3-methylbutyl)-
1-hydroxy-5-isoquinoline sulfonamide (59) N- (3-guanidino-2-methylpropyl)
-1-Hydroxy-5-isoquinoline sulfonamide (60) N- (4-guanidino-3-methylbutyl)-
1-hydroxy-5-isoquinoline sulfonamide (61) 2-methyl-4- (1-hydroxy-5-isoquinoline sulfonyl) piperazine (62) 2-ethyl-4- (1-hydroxy-5-isoquinoline sulfonyl) piperazine ( 63) 2-isobutyl-4- (1-hydroxy-5-
Isoquinoline sulfonyl) piperazine (64) 2,5-dimethyl-4- (1-hydroxy-5
-Isoquinoline sulfonyl) piperazine (65) 1-methyl-4- (1-hydroxy-5-isoquinoline sulfonyl) piperazine (66) 1-amidino-4- (1-hydroxy-5-isoquinoline sulfonyl) piperazine (67) 1- Amidino-4- (1-hydroxy-5-isoquinoline sulfonyl) homopiperazine (68) 1-amidine-3-methyl-4- (1-hydroxy-5-isoquinoline sulfonyl) piperazine (69) 1-amidino-2,5 -Dimethyl-4- (1-
(Hydroxy-5-isoquinolinesulfonyl) piperazine (70) N- (2-methylaminoethyl) -1-chloro-5-isoquinolinesulfonamide (71) N- (2-ethylaminoethyl) -1-chloro-5-isoquinoline Sulfonamide (72) N- (2-propylaminoethyl) -1-chloro-5-isoquinoline sulfonamide (73) N- (2-butylaminoethyl) -1-chloro-5-isoquinoline sulfonamide (74) N -(2-hexylaminoethyl) -1-chloro-5-isoquinoline sulfonamide (75) 1- (1-chloro-5-isoquinoline sulfonyl) piperazine (76) 1- (1-chloro-5-isoquinoline sulfonyl) homo Piperazine (77) N- (2-methylaminoethyl) -1-hydroxy-5-isoquinolyl Sulfonamide (78) N- (2-ethylaminoethyl) -1-hydroxy-5-isoquinoline sulfonamide (79) N- (2-propylaminoethyl) -1-hydroxy-5-isoquinoline sulfonamide (80) N -(2-butylaminoethyl) -1-hydroxy-5-isoquinoline sulfonamide (81) N- (2-hexylaminoethyl) -1-hydroxy-5-isoquinoline sulfonamide (82) 1- (1-hydroxy- 5-isoquinoline sulfonyl) piperazine (83) 1- (1-hydroxy-5-isoquinoline sulfonyl) homopiperazine (84) 1- (5-isoquinoline sulfonyl) -4-methylpiperazine (85) 1- (5-isoquinoline sulfonyl) -4-n
-Hexyl piperazine (86) 1- (5-isoquinoline sulfonyl) -4-cinnamylpiperazine (87) 1- (5-isoquinoline sulfonyl) piperazine (88) N- (2-aminoethyl) -5-isoquinoline sulfonamide ( 89) N- (4-Aminobutyl) -5-isoquinoline sulfonamide (90) N- (3-di-n-butylaminopropyl)-
5-isoquinoline sulfonamide (91) 1- (5-isoquinoline sulfonyl) -3-methylpiperazine (92) 1- (5-isoquinoline sulfonyl) -3-isobutylpiperazine (93) 1- (5-isoquinoline sulfonyl) -2 , 5
-Dimethylpiperazine (94) N- (3-guanidino-2-phenylpropyl) -5-isoquinoline sulfonamide (95) N- (6-guanidino-1-methylheptyl)
-5-isoquinoline sulfonamide (96) 2- [2- (5-isoquinoline sulfonamido) ethylamino] -2-imidazoline (97) 2-amidino-1- (5-isoquinoline sulfonyl) piperazine (98) 4-amidino -2,5-dimethyl-1- (5-
Isoquinolinesulfonyl) piperazine (99) 4-amidino-1- (5-isoquinolinesulfonyl) homopiperazine (100) 4- (N 1, N 2 - dimethyl-amidinophenyl) -1
-(5-isoquinoline sulfonyl) piperazine (101) 4-amidino-3-butyl-1- (5-isoquinoline sulfonyl) piperazine (102) 4-hexyl-1- (5-isoquinoline sulfonyl) ethylenediamine (103) N- ( 4-guanidinobutyl) -5-isoquinoline sulfonamide The acid addition salt of the isoquinoline derivative represented by the general formula (I) is a pharmaceutically acceptable non-toxic salt,
For example, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid,
And organic acids such as acetic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid and methanesulfonic acid. The compound represented by the general formula (I) of the present invention can be prepared by a known method, for example, as described in JP-A-57-156463.
No., 57-200366, 58-112278, 5
Nos. 8-112279, 59-93054, 60-81
No. 168, 61-152658, 61-227581
Can be synthesized by the method described in the above publication. When the compound represented by formula (I) or an acid addition salt thereof is used as an anti-asthmatic agent, it is administered alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. The composition is determined by the administration route, administration schedule and the like. [0010] The dosage may be the age, health condition, weight, severity of symptoms, type of concurrent treatment, if any, treatment frequency,
It is determined by the nature of the desired effect. Therapeutic amounts are generally 0.01-20 mg / Kg-day for parenteral administration and 0.02-40 mg / Kg-day for oral administration. When the compound of the formula (I) is orally administered, it is in the form of tablets, capsules, powders, granules, liquids, elixirs and the like. In the case of parenteral administration, the liquid is in a sterilized form. Used in When used in the form as described above, solid or liquid non-toxic pharmaceutical carriers may be included in the composition. As an example of the solid carrier, a gelatin type capsule is usually used, and the active ingredient is tableted, granulated, and powder-packed with or without an auxiliary agent. The excipient used in these cases is water:
Gelatin: lactose, sugars such as glucose: corn, wheat,
Starches such as rice and corn starch: fatty acids such as stearic acid: fatty acid salts such as calcium stearate and magnesium stearate: talc: vegetable oil: alcohol such as stearyl alcohol, benzyl alcohol; gum: polyalkylene glycol. These capsules, tablets, granules and powders generally contain 1 to 80% by weight, preferably 1 to 60% by weight, of the active ingredient. As the liquid carrier, water, physiological saline, dextrose or a similar saccharide solution, and glycols such as ethylene glycol, propylene glycol and polyethylene glycol are generally preferred as the liquid carrier. When administered parenterally by intramuscular injection, intravenous injection, or subcutaneous injection, the compound represented by the general formula (I) may be added with other solutes such as salt or glucose to make the solution isotonic. Used as a sterile solution added. Suitable solvents for injection include sterile water, Lindocaine hydrochloride solution (for intramuscular injection), physiological saline, glucose, liquid for intravenous injection, electrolyte solution (for intravenous injection) and the like.
In the case of these injections, the active ingredient is usually contained in an amount of 0.01 to 20% by weight, preferably 0.1 to 10% by weight. In the case of a solution for oral administration, a suspension or syrup containing 0.01 to 20% by weight of an active ingredient is preferred. In this case, an aqueous excipient such as a flavor, syrup, or a pharmaceutical micelle is used as the carrier. Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples. However, the present invention is not limited by the following examples unless it exceeds the gist. Example 1 Histamine-induced bronchospasm test (living tracheal test) Konzett Wrestler
-Rossler) method [J. Martinez et al., Bronchi Arterial Injections;
33, 295, 1961 (J. Martinez)
et al, bronchial Arterial
Injectins; vol. 33, 295, (19
61), Masaaki Takai et al. Applied Pharmacology, 17, 345, 19
1979)], the effect of the compound of the present invention on histamine-induced bronchospasm (constriction) was examined. 350g-600
After g of male guinea pig was anesthetized with 1.5 g / Kg of urethane intraperitoneally, a trachea and a foot vein were cannulated and fixed. Intratracheal cannula with small animal respirator (Harvard, Model 1683) and 1
A respiratory flow meter (manufactured by Nihon Kohden, MHF-1200) was connected via a bottle containing water at a height of 0 cm, and the respiratory volume was measured. Each of the above-mentioned compounds of the present invention was administered at 1 mg / Kg via the foot vein, and 3 minutes later, histamine at 20 μg / Kg was administered.
g was administered through the foot vein to induce tracheal spasm (constriction), and the inhibition rate of the compound of the present invention on tracheal cayline (contraction) due to histamine was determined. Alternatively, after the above-mentioned compound of the present invention is orally administered at 100 mg / Kg, the above-mentioned surgery and treatment are performed immediately, and histamine 20 μg / Kg is administered from the foot vein 30 minutes after the administration of the compound of the present invention, and the inhibition rate is similarly obtained. Was. Physiological saline was used for all solvents. The number of samples was all three. Table 1 shows the results. The compound of the present invention has a strong inhibitory effect on tracheal spasm (contraction) when administered intravenously or orally.
Its effects were stronger than the tracheodilator aminophylline. Example 2 Histamine-induced isolated tracheal contraction test (in-vitro test) A method using an isolated trachea specimen of a guinea pig (pharmacology experiment, 100-102, basic pharmacological experiment method, 1)
31-134), the tracheal dilation effect of the compound of the present invention on the bioactive substance-induced isolated tracheal contraction was examined. An isolated trachea specimen is prepared from a guinea pig and suspended in a Magnus apparatus (capacity: 20 ml). The nutrient solution is Krebs-Henseleit solution and the solution temperature is maintained at 37 ° C. The trachea specimen was contracted with 2 × 10 −5 M histamine, and after the contraction was stabilized, a test substance was applied cumulatively, and its tracheal dilation effect was compared and studied. Assuming that the% shrinkage of histamine of 2 × 10 −5 M is 100, the concentration of the test substance in the Magnus apparatus required to reduce the shrinkage to 50 or less is ED 50.
This was used as an index of the tracheal dilation effect. Table 2 summarizes the results of the above tests. The compounds of the present invention showed a clear tracheal dilation ability. Example 3 Prostaglandin-induced extirpated tracheal contraction test (in-vitro test) The test was conducted in the same manner as in Example 2. A guinea pig isolated tracheal specimen was contracted with 2 × 10 −6 M prostaglandin F2α, and after the contraction was stabilized, a test substance was allowed to act cumulatively, and its tracheal dilation effect was compared and studied. 2 × 10 −6 M prostaglandin F2α
When the% shrinkage of the sample is 100, the concentration of the test substance in the Magnus apparatus required to reduce the shrinkage to 50 or less is E.
And D 50, as an index of the trachea diastolic function. Table 2 summarizes the results of the above tests. The compounds of the present invention also showed clear tracheal dilation ability in this test system. In particular, the present prostaglandin contractile system showed stronger tracheal dilation than aminophylline. Reference Example 1 Acute toxicity 6-week-old male Wistar rats were used to determine LD 50 values. The test drug was dissolved in physiological saline and administered intravenously. Alternatively, it was dissolved in distilled water and orally administered. Table 3 shows the results
Shown in The acute toxicity value of the compound represented by the general formula (I) was higher than the pharmacological effect, and the safety of the compound was confirmed. Reference Example 2 Formulation Example (1) Tablet A tablet containing the following components is prepared by a known method. Ingredient Preparation Example 1 Preparation Example 2 (88) Hydrochloride 20 mg 100 mg Crystalline cellulose 30 mg 50 mg Lactose 73 mg 136 mg Magnesium stearate 2 mg 4 mg Carboxymethylcellulose calcium 5 mg 10 mg Total 130 mg 300 mg ( 2) Sterile injection The following components are dissolved in distilled water, and then water is added to the required final weight. 2 ml of this solution is sealed in an ampoule and sterilized by heating. [0027] and Ingredient Preparation (88) Hydrochloride 30mg Sodium chloride 16mg Distilled water q.s. ────── total amount 2 ml. The compound of the present invention has a strong bronchodilator effect and is useful as an anti-asthmatic agent for treating and preventing asthma. [Table 1] [Table 2] [Table 3]
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−73067（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−73068（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−121278（ＪＰ，Ａ) Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，1988，Ｖ ｏｌ．37，ｐｐ．187−194 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/47 A61K 31/495 A61K 31/55 A61P 11/06 C07D 217/02 C07D 217/22 C07D 217/24 C07D 401/12 C07D 405/12 C07D 413/12 ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (56) References JP-A-2-73067 (JP, A) JP-A-2-73068 (JP, A) JP-A-58-121278 (JP, A) Pharmacology, 1988, V ol. 37 pp. 187-194 (58) Fields investigated (Int.Cl. 7 , DB name) A61K 31/47 A61K 31/495 A61K 31/55 A61P 11/06 C07D 217/02 C07D 217/22 C07D 217/24 C07D 401 / 12 C07D 405/12 C07D 413/12 BIOSIS (STN) CAPLUS (STN) MEDLINE (STN) REGISTRY (STN) EMBASE (STN)
Claims (1)
モピペラジンまたはその酸付加塩を有効成分とする抗喘
息剤。(57) [Claims 1] 1- (5-isoquinoline sulfonyl) pho
An anti-asthmatic agent comprising mopiperazine or an acid addition salt thereof as an active ingredient.
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| JP02483991A JP3408546B2 (en) | 1991-02-19 | 1991-02-19 | Anti-asthmatic |
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