JP4404186B2 - Vitamin D intermediate-Method for producing ring A cyclohexane derivative - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ハロビニリデンハロメチルシクロヘキサン化合物、ハロビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物、及びこれらの製造法、ならびに上記化合物を用いた活性型ビタミンＤ誘導体合成の重要中間体であるヒドロキシエチレンメチレンシクロヘキサン化合物の製造法に関する。
【０００２】
活性型ビタミンＤ3（１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール）は、小腸におけるカルシウム輸送能、骨塩動員能などの生理活性が強く、そのため人の生理機能に重要な役割を果たすことが知られている。
上記式（６）で示されるヒドロキシエチレンメチレンシクロヘキサン化合物、例えば、下記化合物１（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝水素原子、Ｗ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基、Y＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基）は、活性型ビタミンＤ誘導体を製造する際の最も重要な中間体の１つであるＡ環部分前駆体としてよく知られている。
【０００３】
【化９】
【０００４】
この化合物１は、さらにその前駆体であるエステル化合物を経由して製造されるが、該エステル化合物の製造法としては、例えばスキーム１に示すように、１）シクロヘキセンジカルボン酸モノエステルから１６工程でエステル化合物のＺ体を製造する方法（非特許文献１：Tetrahedron Letters, 31, 1577 (1990)）、２）バイサイクリックラクトンから９工程でエステル化合物のＺ体とＥ体の混合物を製造する方法（非特許文献２：J. Org. Chem., 55, 3967 (1990)）、３）ブロムアクロレインから１１工程でエステル化合物のＺ体を製造する方法（非特許文献３：J. Org. Chem., 58, 2523 (1993)）、４）（Ｓ）−カルボンから１０工程でエステル化合物のＥ体を製造する方法（非特許文献４：Tetrahedron Letters, 38, 4713 (1997)）等が知られている。
【０００５】
【化１０】
スキーム１
【０００６】
【非特許文献１】
テトラヘドロン レターズ（Tetrahedron Letters）、１９９０年、第３１巻、ｐ．１５７７
【非特許文献２】
ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（J. Org. Chem）、１９９０年、第５５巻、ｐ．３９６７
【非特許文献３】
ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（J. Org. Chem）、１９９３年、第５８巻、ｐ．２５２３
【非特許文献４】
テトラヘドロン レターズ（Tetrahedron Letters）、１９９７年、第３８巻、ｐ．４７１３
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記スキーム１の製造法は、出発物質からの工程数が長い、収率が低い等の課題を抱えており、より実用的な製造法が望まれている。そして、現在も効率的な製造法を目指して研究が盛んに行なわれているのが現状である。本発明は、上記事情に鑑みなされたものであり、活性型ビタミンＤ誘導体を製造する際の重要中間体であるＡ環部分前駆体に効率的に変換可能な鍵中間体となるハロビニリデンハロメチルシクロヘキサン化合物、ハロビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物及びこれらの製造法、ならびに該化合物を用いたＡ環部分前駆体であるヒドロキシエチレンメチレンシクロヘキサン化合物の効率的な製造法を提供することを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】
本発明者らは、上記目的を達成するため、鋭意検討を重ねた結果、上記式（１）で示されるハロビニリデンハロメチルシクロヘキサン化合物及び上記式（２）で示されるハロビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物が、活性型ビタミンＤ誘導体の製造におけるＡ環部分前駆体の重要な鍵中間体となり得ることを見いだすとともに、該化合物をヒドロキシメチル化することでＡ環部分前駆体であるヒドロキシエチレンメチレンシクロヘキサン化合物を効率的に製造できることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、
［１］ 下記式（３）
【化１３】
Ｒ2及びＲ3は互いに独立して、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ基、水酸基、Ｃ１〜７アシル基、ベンゾイル基、ベンゾイルホルミル基、ベンゾイルプロピオニル基、フェニルプロピオニル基、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル基、フェニルカルバモイル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、テキシルジメチルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、ｔ−ブチルジメトキシフェニルシリル基、又はトリフェニルシリル基を、又はＲ2とＲ3が一緒になってＣ２〜３アルキレンジオキシ（該Ｃ２〜３アルキレンジオキシはＣ１〜４アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表す。
Ｗは水素原子、水酸基の保護基又は該保護基を末端に有する固相を表す。
Ｙは水素原子又はＯＷ′（Ｗ′は水素原子、水酸基の保護基又は該保護基を末端に有する固相を表す。）を表す。〕
で示されるエンイン化合物を、下記式（４）
Ｔｉ（ＯＲa）mＸa 4-m （４）
〔式中、ＲaはＣ１〜６アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい）、フェニル、ｏ−メチルフェニル、ｍ−メチルフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｏ−トリフルオロメチルフェニル、ｍ−トリフルオロメチルフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｐ−エチルフェニル、ｐ−ｉ−プロピルフェニル、ｐ−ｔ−ブチルフェニル、ｏ−クロルフェニル、ｍ−クロルフェニル、ｐ−クロルフェニル、ｏ−ブロモフェニル、ｍ−ブロモフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｏ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−トリフルオロメトキシフェニル、ｐ−トリフルオロメトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−シアノフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ビストリフルオロメチルフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，５−ビストリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジエチルフェニル、３，５−ジ−ｉ−プロピルフェニル、３，５−ジクロルフェニル、３，５−ジブロモフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジニトロフェニル、３，５−ジシアノフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２，４，６−トリストリフルオロメチルフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２，４，６−トリストリフルオロメトキシフェニル、２，４，６−トリクロルフェニル、２，４，６−トリブロモフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ｏ−ビフェニリル、ｍ−ビフェニリル、又はｐ−ビフェニリル基（これらの基はハロゲン原子又はＣ１〜６アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表す。Ｘaはハロゲン原子を表す。
ｍは０、１、２、３又は４の整数を表す。〕
で示されるチタン化合物と、下記式（５）
ＲbＭｇＸb （５）
〔式中、Ｒbはβ位に水素原子を有するＣ２〜８アルキル基を表す。Ｘbはハロゲン原子を表す。〕
で示されるグリニャール試剤との存在下に環化反応させた後、ハロゲン化することを特徴とする、下記式（１）
【化１４】
で示されるハロビニリデンハロメチルシクロヘキサン化合物の製造法
を提供する。
【００１０】
以下、本発明についてさらに詳しく説明する。
なお、本明細書中において、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを、意味する。
【００１１】
本発明におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
C１〜６アルキル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｃ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチル−ｎ−ブチル、２−メチル−ｎ−ブチル、３−メチル−ｎ−ブチル、１，１−ジメチル−ｎ−プロピル、ｃ−ペンチル、２−メチル−ｃ−ブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチル−ｎ−ペンチル、２−メチル−ｎ−ペンチル、１，１−ジメチル−ｎ−ブチル、１−エチル−ｎ−ブチル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピル、ｃ−ヘキシル、１−メチル−ｃ−ペンチル、１−エチル−ｃ−ブチル、１，２−ジメチル−ｃ−ブチル等が挙げられる。
【００１２】
アリール基としては、フェニル、ｏ−メチルフェニル、ｍ−メチルフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｏ−トリフルオロメチルフェニル、ｍ−トリフルオロメチルフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｐ−エチルフェニル、ｐ−ｉ−プロピルフェニル、ｐ−ｔ−ブチルフェニル、ｏ−クロルフェニル、ｍ−クロルフェニル、ｐ−クロルフェニル、ｏ−ブロモフェニル、ｍ−ブロモフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｏ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−トリフルオロメトキシフェニル、ｐ−トリフルオロメトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−シアノフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ビストリフルオロメチルフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，５−ビストリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジエチルフェニル、３，５−ジ−ｉ−プロピルフェニル、３，５−ジクロルフェニル、３，５−ジブロモフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジニトロフェニル、３，５−ジシアノフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２，４，６−トリストリフルオロメチルフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２，４，６−トリストリフルオロメトキシフェニル、２，４，６−トリクロルフェニル、２，４，６−トリブロモフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ｏ−ビフェニリル、ｍ−ビフェニリル、ｐ−ビフェニリル等が挙げられる。
【００１３】
C１〜６アルコキシ基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｃ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｃ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｃ−ヘキシルオキシ等が挙げられる。
C１〜６アルキルカルボニルオキシ基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、ｉ−プロピルカルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシ、ｓ−ブチルカルボニルオキシ、ｔ−ブチルカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、ｎ−ヘキシルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００１４】
C１〜６アルコキシカルボニルオキシ基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、ｎ−プロポキシカルボニルオキシ、ｉ−プロポキシカルボニルオキシ、ｎ−ブトキシカルボニルオキシ、ｓ−ブトキシカルボニルオキシ、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルオキシカルボニルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００１５】
置換シリルオキシ基としては、トリアルキルシリルオキシ基（例えば、トリメチルシリルオキシ、トリエチルシリルオキシ、トリイソプロピルシリルオキシ、ジエチルイソプロピルシリルオキシ、ジメチルイソプロピルシリルオキシ、ジ−ｔ−ブチルメチルシリルオキシ、イソプロピルジメチルシリルオキシ、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、テキシルジメチルシリルオキシ等が挙げられる）、トリアルキルアリールシリルオキシ基（例えば、ジフェニルメチルシリルオキシ、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ、ｔ−ブチルジメトキシフェニルシリルオキシ、トリフェニルシリルオキシ等が挙げられる）等が挙げられる。
【００１６】
水酸基の保護基としては、例えば、C１〜７アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、プロピオニル、ピバロイル、チグロイル等が挙げられる）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル、ベンゾイルホルミル、ベンゾイルプロピオニル、フェニルプロピオニル等が挙げられる）、C１〜４アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等が挙げられる）、アリールオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル等が挙げられる）、C１〜４アルキルアミノカルボニル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ−プロピルカルバモイル等が挙げられる）、アリールアミノカルボニル基（例えば、フェニルカルバモイル等が挙げられる）、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、テキシルジメチルシリル等が挙げられる）、トリアルキルアリールシリル基（例えば、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルジメトキシフェニルシリル、トリフェニルシリル等が挙げられる）等が挙げられる。
【００１７】
水酸基の保護基を末端に有する固相としては、例えば、カルボニル基樹脂末端、カルボニルオキシ基樹脂末端、カルボニルアミノ基樹脂末端、シリル基樹脂末端等が挙げられる。
用いられる樹脂としては、ポリスチレン樹脂、ＰＥＧ−ポリスチレン樹脂、ＰＧＡ樹脂等が挙げられる。
【００１８】
上記式（１）および（２）で示される化合物において、置換基Ｒ1としては、水素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、トリ−ｎ−ブチルスズ基、水酸基等を用いることが好ましい。
置換基Ｒ2およびＲ3としては、水素原子、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、水酸基等を用いることが好ましい。
置換基Ｘとしては、臭素原子、ヨウ素原子を用いることが好ましい。
【００１９】
置換基Ｗとしては、水素原子、C１〜７アシル基、C１〜４アルコキシカルボニル基、トリアルキルシリル基、トリアルキルアリールシリル基、シリル基樹脂末端等を用いることが好ましく、特に好ましくは、トリアルキルシリル基、トリアルキルアリールシリル基、シリル基樹脂末端等である。
置換基Ｙとしては、水素原子、水酸基、C１〜７アシルオキシ基、C１〜４アルコキシカルボニルオキシ基、トリアルキルシリルオキシ基、トリアルキルアリールシリルオキシ基、シリルオキシ基樹脂末端等を用いることが好ましく、特に好ましくは、トリアルキルシリルオキシ基、トリアルキルアリールシリルオキシ基、シリルオキシ基樹脂末端等である。
【００２０】
本発明に係る製造法に用いられる反応溶媒としては、当該反応条件下において安定であり、かつ、不活性で目的とする反応を妨げないものであれば特に制限はない。
具体的には、水、アルコール類（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、オクタノール等）、セロソルブ類（例えばメトキシエタノール、エトキシエタノール等）、非プロトン性極性有機溶媒類（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（例えばペンタン、ヘキサン、ｃ−ヘキサン、オクタン、デカン、デカリン、石油エーテル等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、テトラリン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、低級脂肪族酸エステル（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル等）、アルコキシアルカン類（例えばジメトキシエタン、ジエトキシエタン等）、ニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等）等の溶媒が挙げられる。
【００２１】
これらの溶媒は反応の起こり易さに従って適宜選択され、１種単独でまたは２種以上混合して用いることができる。なお、必要に応じて適当な脱水剤や乾燥剤により水分を除去し、非水溶媒として用いてもよい。
以上述べた溶媒は、本発明を実施する際の一例であって、本発明はこれらの条件に限定されるものではない。
【００２２】
次に、上記式（１）及び式（２）で示されるハロビニリデンハロメチルシクロヘキサン化合物及びハロビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物の製造方法について説明する。
これらの化合物は従来知られていない新規な化合物であり、例えば、下記化合物４（Ｒ1＝トリメチルシリル基、Ｒ2＝Ｒ3＝水素原子、Ｘ＝臭素原子、Ｗ＝Ｙ＝水素原子）、化合物５（Ｒ1＝トリメチルシリル基、Ｒ2＝Ｒ3＝水素原子、Ｘ＝臭素原子、Ｗ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｙ＝水素原子）、及び化合物６（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝水素原子、Ｘ＝臭素原子、Ｗ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｙ＝水素原子）は、下記スキーム２に示す方法により製造することができる。
【００２３】
【化１９】
スキーム２
【００２４】
すなわち、既知化合物であるエポキシアセチレン化合物２に、アリルグリニャールを反応させて上記式（３）のエンイン化合物３を得た後、チタンで環化し臭素化することにより上記式（１）のブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物４を得、これをシリル化して化合物５とし、脱臭化水素化及び脱トリメチルシリル化し、上記式（２）のブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物６を製造することができる。
【００２５】
最初の反応において、アリルグリニャールの使用量は、通常、基質に対して０．８〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜５．０モル倍の範囲が好ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール類、セロソルブ類、非プロトン性極性有機溶媒類、ケトン類、低級脂肪酸エステル類、ニトリル類以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋なエンイン化合物３を単離することができる。
【００２６】
次に得られたエンイン化合物３は、上記式（４）のチタン化合物と上記式（５）のグリニャール試剤との存在下に環化反応させた後、臭素化することによりブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物４を得ることができる。
ここで、上記式（４）のチタン化合物としては、環化反応が進行する限り特に限定されるものではなく、例えば、テトラ−ｉ−プロポキシチタン、クロロトリ−ｉ−プロポキシチタン、ジクロロジ−ｉ−プロポキシチタン等が挙げられる。
また、チタン化合物の使用量は、通常、基質に対して、０．０１〜５．０モル倍の範囲であり、特に、０．５〜２．０モル倍の範囲が好ましい。
【００２７】
一方、上記式（５）のグリニャール試剤としても、環化反応が進行するかぎり、特に限定されるものではなく、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、ｎ−プロピルマグネシウムクロリド、ｎ−プロピルマグネシウムブロミド、ｉ−プロピルマグネシウムクロリド、ｉ−プロピルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
また、グリニャール試剤の使用量は、使用するチタン化合物に対して、１〜１０モル倍の範囲であり、特に、反応基質との副反応を避けるという点から、１．５〜２．５モル倍の範囲が好ましい。
【００２８】
各原料の添加順序は、チタン化合物とグリニャール試剤とを混合した後、基質のエンイン化合物を加える方法、基質のエンイン化合物にチタン化合物を加えた後、グリニャール試剤を加える方法等があるが、特に限定されるものではない。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール類、セロソルブ類、非プロトン性極性有機溶媒類、ケトン類、低級脂肪酸エステル類、ニトリル類以外の溶媒を用いることができ、特に、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルを用いることが好ましい。なお、これらの溶媒は単独又は組み合わせて使用することができる。
反応温度は、特に制限はなく、−１００℃から溶媒の沸点まで使用可能であるが、好ましくは、−８０〜４０℃の範囲である。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
【００２９】
反応終了後は、環化した化合物を単離せずに、反応系にそのまま臭素化剤を加えて臭素化を行う。
この場合、臭素化剤としては、例えば、Ｎ−ブロムコハク酸イミド、Ｎ，Ｎ−ジブロムジメチルヒダントイン、臭素等が挙げられ、好ましくはＮ−ブロムコハク酸イミドである。
また、臭素化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
【００３０】
臭素化に用いる反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に限定はなく、上記環化反応に使用した溶媒をそのまま用いることができる。
反応温度は、特に限定はなく、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
【００３１】
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋なブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物4を単離することができる。
【００３２】
なお、上記反応において、臭素化剤の替わりに、Ｎ−クロルコハク酸イミド，塩素等の塩素化剤、又はＮ−ヨードコハク酸イミド，ヨウ素等のヨウ素化剤を使用することで、クロルビニリデンクロルメチルシクロヘキサン化合物又はヨードビニリデンヨードメチルシクロヘキサン化合物を得ることもできる。
【００３３】
次に、得られたブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物４の水酸基を、ｔ−ブチルジメチルシリル化する試剤としては、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライドが挙げられる。
ｔ−ブチルジメチルシリルクロライドの使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
【００３４】
この場合、反応を促進させるために、反応系に塩基を共存させることもでき、このような塩基としては、ジエチルアミン，トリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，トリ−ｎ−プロピルアミン，トリ−ｎ−ブチルアミン，ＤＢＮ（ジアザビシクロノナン），ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン），Ｎ−メチルモルホリン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン，メチルエチルピリジン，ルチジン，４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類、イミダゾール、ピラゾールが挙げられ、特に、イミダゾールが好適である。
【００３５】
塩基の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール類、セロソルブ類以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋な化合物５を単離することができる。
【００３６】
また、上記シリル化の際、ブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物４の水酸基を、反応性シリル基を末端に持つ樹脂と反応させることにより、シリル基樹脂末端を有する化合物５’を製造することができる。
このような化合物５’は、固相担持されているため、反応系から容易に分離でき、コンビナトリアルケミストリーや自動合成装置による高速合成に適している。
【００３７】
【化２０】
最後に、化合物５について、脱臭化水素化及び脱トリメチルシリル化を行うことで、上記式（２）のブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物６を得ることができる。
ここで、脱臭化水素の試剤としては、トリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，トリ−ｎ−プロピルアミン，トリ−ｎ−ブチルアミン，ＤＢＮ（ジアザビシクロノナン），ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）等のアミン類、リチウムジイソプロピルアミド，カリウムビストリメチルシリルアミド等のアミン金属塩類等が挙げられ、好ましくは、ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）である。
【００３９】
脱臭化水素化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜５０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜２０モル倍の範囲が好ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋な脱臭化水素体を単離することができる。
【００４０】
一方、脱トリメチルシリル化剤としては、水酸化リチウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸化マグネシウム，水酸化カルシウム，水酸化バリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸セシウム，炭酸マグネシウム，炭酸カルシウム，炭酸バリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，ｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド等が挙げられ、これらの中でも、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩が好ましく、特に、炭酸セシウムが好ましい。
【００４１】
脱トリメチルシリル化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋な脱トリメチルシリル体を単離することができる。
【００４２】
また、例えば、下記化合物８（Ｒ1＝トリメチルシリル基、Ｒ2＝Ｒ3＝水素原子、Ｘ＝臭素原子、Ｗ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｙ＝水酸基）、及び化合物９（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝水素原子、Ｘ＝臭素原子、Ｗ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｙ＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基）も同様に下記スキーム３に示す方法により製造することができる。
【００４３】
【化２１】
スキーム３
【００４４】
すなわち、既知化合物であるエンイン化合物７をチタンで環化した後、臭素化することによりブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物８を得、これを、脱臭化水素化及び脱トリメチルシリル化し、最後に水酸基をシリル化することによりブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物９を製造することができる。
最初のエンイン化合物７は本発明の方法により、上記式（４）のチタン化合物と上記式（５）のグリニャール試剤との存在下に環化反応させた後、臭素化することによりブロムビニリデンブロモメチルシクロヘキサン化合物８を得ることができる。
【００４５】
ここで、上記式（４）のチタン化合物としては、環化反応が進行する限り特に限定されるものではなく、例えば、テトラ−ｉ−プロポキシチタン、クロロトリ−ｉ−プロポキシチタン、ジクロロジ−ｉ−プロポキシチタン等が挙げられる。また、チタン化合物の使用量は、通常、基質に対して、０．０１〜５．０モル倍の範囲であり、特に、０．５〜２．０モル倍の範囲が好ましい。
【００４６】
一方、上記式（５）のグリニャール試剤としても、環化反応が進行するかぎり、特に限定されるものではなく、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、ｎ−プロピルマグネシウムクロリド、ｎ−プロピルマグネシウムブロミド、ｉ−プロピルマグネシウムクロリド、ｉ−プロピルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
また、グリニャール試剤の使用量は、使用するチタン化合物に対して、１〜１０モル倍の範囲であり、特に、反応基質との副反応を避けるという点から、１．５〜２．５モル倍の範囲が好ましい。
【００４７】
各原料の添加順序は、チタン化合物とグリニャール試剤とを混合した後、基質のエンイン化合物を加える方法、基質のエンイン化合物にチタン化合物を加えた後、グリニャール試剤を加える方法等があるが、特に限定されるものではない。反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール類、セロソルブ類、非プロトン性極性有機溶媒類、ケトン類、低級脂肪酸エステル類、ニトリル類以外の溶媒を用いることができ、特に、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルを用いることが好ましい。なお、これらの溶媒は単独又は組み合わせて使用することができる。反応温度は、特に制限はなく、−１００℃から溶媒の沸点まで使用可能であるが、好ましくは、−８０〜４０℃の範囲である。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
【００４８】
反応終了後は、環化した化合物を単離せずに、反応系にそのまま臭素化剤を加えて臭素化を行う。
この場合、臭素化剤としては、例えば、Ｎ−ブロムコハク酸イミド、Ｎ，Ｎ−ジブロムジメチルヒダントイン、臭素等が挙げられ、好ましくはＮ−ブロムコハク酸イミドである。
また、臭素化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
【００４９】
臭素化に用いる反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に限定はなく、上記環化反応に使用した溶媒をそのまま用いることができる。
反応温度は、特に限定はなく、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
【００５０】
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋なブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物８を単離することができる。
【００５１】
なお、上記反応において、臭素化剤の替わりに、Ｎ−クロルコハク酸イミド，塩素等の塩素化剤、又はＮ−ヨードコハク酸イミド，ヨウ素等のヨウ素化剤を使用することで、クロルビニリデンクロルメチルシクロヘキサン化合物又はヨードビニリデンヨードメチルシクロヘキサン化合物を得ることもできる。
【００５２】
次に、化合物８を脱臭化水素化及び脱トリメチルシリル化し、さらに、水酸基をｔ−ブチルジメチルシリル化することにより、ブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物９を製造することができる。
ここで、脱臭化水素化剤としては、トリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，トリ−ｎ−プロピルアミン，トリ−ｎ−ブチルアミン，ＤＢＮ（ジアザビシクロノナン），ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）等のアミン類、リチウムジイソプロピルアミド，カリウムビストリメチルシリルアミド等のアミン金属塩類等が挙げられ、好ましくは、ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）である。
【００５３】
また、脱臭化水素化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜５０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜２０モル倍の範囲が好ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋な脱臭化水素体を単離することができる。
【００５４】
一方、脱トリメチルシリル化剤としては、水酸化リチウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸化マグネシウム，水酸化カルシウム，水酸化バリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸セシウム，炭酸マグネシウム，炭酸カルシウム，炭酸バリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，ｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド等が挙げられ、これらの中でも、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩が好ましく、特に、炭酸セシウムが好ましい。
【００５５】
また、脱トリメチルシリル化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋な脱トリメチルシリル体を単離することができる。
【００５６】
次に、ｔ−ブチルジメチルシリル化する試剤としては、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライドが挙げられる。
ｔ−ブチルジメチルシリルクロライドの使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
【００５７】
この場合、反応を促進させるために、反応系に塩基を共存させることもでき、このような塩基としては、ジエチルアミン，トリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，トリ−ｎ−プロピルアミン，トリ−ｎ−ブチルアミン，ＤＢＮ（ジアザビシクロノナン），ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン），Ｎ−メチルモルホリン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン，メチルエチルピリジン，ルチジン，４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類、イミダゾール、ピラゾールが挙げられ、特に、イミダゾールが好適である。
【００５８】
塩基の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール類、セロソルブ類以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋なブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物９を単離することができる。
【００５９】
また、このシリル化の際、水酸基を反応性シリル基を末端に持つ樹脂と反応させることにより、シリル基樹脂末端を有する化合物９’（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝水素原子、Ｘ＝臭素原子、Ｗ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｙ＝シリルオキシ基樹脂末端）を製造することができる。
このような化合物９’は、固相担持されているため、反応系から容易に分離でき、コンビナトリアルケミストリーや自動合成装置による高速合成に適している。
【００６０】
【化２２】
次に、上記式（６）で示されるヒドロキシエチレンメチレンシクロヘキサン化合物の製造方法について説明する。
当該化合物は、上述の方法で得られた上記式（２）で示されるハロビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物に、ヒドロキシメチル化反応を行うことにより製造することができる。
【００６２】
例えば化合物１（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝水素原子、Ｗ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｙ＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基）は、上記で得られた化合物９をリチオ化後、ホルムアルデヒドと反応させることにより製造することができる。
【００６３】
【化２３】
【００６４】
上記反応に用いるリチオ化剤としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等が挙げられる。
リチオ化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール類、ケトン類及びエステル類以外の溶媒を用いることができる。
【００６５】
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−８０〜０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
リチオ化した化合物は単離せず、反応系にそのままホルムアルデヒドを加え、ヒドロキシメチル化を行う。
【００６６】
この場合、ホルムアルデヒドの使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、リチオ化に使用した溶媒をそのまま用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−８０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
【００６７】
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋なヒドロキシエチレンメチレンシクロヘキサン化合物１を単離することができる。
【００６８】
【実施例】
以下、参考例及び実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
なお、参考例及び実施例にて採用した分析条件等は以下の通りである。
▲１▼1H NMR（300MHz）及び13C NMR（75MHz）測定条件；
装置：Varian Gemini-2000
測定溶媒：CDCl3
基準物質：テトラメチルシラン（TMS）（δ0.00）又はCHCl3（δ7.26）
▲２▼IR測定装置；JASCO FT/IR-230
【００６９】
［参考例１］ 光学活性エンイン化合物３の合成
【００７０】
【化２４】
【００７１】
シアン化銅（９０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）懸濁液を−２０℃に冷却し、アリルマグネシウムブロマイド（１．０Ｍ／エーテル液，３０ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴下した。
−２０℃で１０分攪拌した後、光学活性エポキシアセチレン化合物２（３．０８ｇ，２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶液を−２０℃で滴下した。
１時間以上かけて０℃に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）を加えた。
反応液をエーテル（４０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、光学活性エンイン化合物３を収率７８％（３．０６ｇ）で得た。
【００７２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ5.74−5.89 (m, 1H), 4.94−5.08 (m, 2H), 3.69−3.79 (m, 1H), 2.45 (dd, J=5.2, 16.8Hz, 1H), 2.34 (dd, J=6.9, 16.8Hz, 1H), 2.11−2.22 (m, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.57−1.65 (m, 2H), 0.14 (s, 9H).13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ138.2, 115.0, 103.1, 87.6, 69.2, 35.2, 29.7, 28.8.
IR (neat) 3368, 2959, 2176, 1653, 1642, 1419, 1250, 1081, 1020, 913, 844, 760, 699 cm-1.
[α]25 D -5.83 (c 6.65 CHCl3)
【００７３】
［実施例１］ 光学活性ブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物４の合成
【００７４】
【化２５】
【００７５】
参考例１で得られた光学活性エンイン化合物３（４９０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）のエーテル（２５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ｉ−プロピルマグネシウムクロライド（１．０Ｍ／エーテル液，２．５ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。
−７８℃に冷却後、テトラ−ｉ−プロポキシチタン（１．４７ｍＬ，４．９８ｍｍｏｌ）を加えた後、ｉ−プロピルマグネシウムクロライド（１．０Ｍ／エーテル液，１０．０ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。
【００７６】
３時間以上かけて−５０℃に昇温した後、Ｎ−ブロムコハク酸イミド（１．７８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−５０℃で滴下した。
１時間以上かけて室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテル（１５ｍＬ）で２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣にヘキサンを加え、析出した固体をろ過した。
ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、光学活性ブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物４を収率６５％（５４３ｍｇ）で得た。
【００７７】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.08 (br s, 1H), 3.61−3.70 (m, 1H), 3.43 (d, J=8.1Hz, 2H), 2.68−2.76 (m, 1H), 2.18 (dd, J=3.0, 15.0Hz, 1H), 1.54−1.95 (m, 5H), 0.28 (s, 9H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ147.3, 127.8, 67.0, 44.3, 36.9, 33.1, 27.3, 22.1, 1.51.
IR (neat) 3411, 2952, 1587, 1447, 1250, 1092, 1009, 841, 762, 669 cm-1.
【００７８】
［実施例２］ 光学活性ブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物５の合成
【００７９】
【化２６】
【００８０】
実施例１で得られた化合物４（５２０ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、イミダゾール（２２０ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ）を室温下で加えた後、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（２６０ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を室温下で加え、そのまま１２時間攪拌した。
飽和重曹水溶液を加え、ヘキサン（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、光学活性ブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物５を収率９５％（６５２ｍｇ）で得た。
【００８１】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.04−4.08 (m, 1H), 3.57−3.63 (m, 2H), 3.37−3.46 (m, 2H), 2.67 (d, J=15.0Hz, 1H), 2.06 (dd, J=3.0, 15.0Hz, 1H), 2.00 (dt, J=4.5, 13.2Hz, 1H), 1.76−1.85 (m, 1H), 1.65 (tt, J=3.3, 13.5Hz, 1H), 1.43−1.52 (m, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.28 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ148.1, 127.0, 67.3, 44.3, 37.5, 33.8, 27.6, 25.9, 21.4, 18.2, 1.49, -4.57.
IR (neat) 2954, 2857, 1589, 1472, 1361, 1251, 1096, 1030, 960, 838, 775, 693 cm-1.
【００８２】
［実施例３］ 光学活性ブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物６の合成
【００８３】
【化２７】
【００８４】
実施例２で得られた化合物５（６５２ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（３ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を室温下で加え、そのまま３日間攪拌した。
飽和重曹水溶液を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物はそのまま次の反応に使用した。
【００８５】
上記で得られた粗生成物のＤＭＦ（２．８ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１．８１ｇ，５．５６ｍｍｏｌ）を室温下で加え、そのまま１２時間攪拌した。
飽和重曹水溶液を加え、ヘキサン（１５ｍＬ）で２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、光学活性ブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物６を収率９０％（３９７ｍｇ）で得た。
【００８６】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ5.98 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.80−3.88 (m, 1H), 2.40−2.49 (m, 2H), 2.08−2.25 (m, 2H), 1.79−1.89 (m, 1H), 1.52−1.65 (m, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.052 (s, 3H), 0.056 (s, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ143.1, 141.5, 113.6, 99.0, 69.5, 45.4, 35.7, 31.8, 25.9, 18.2, -4.6.
IR (neat) 2929, 2856, 1617, 1472, 1360, 1252, 1094, 836, 774 cm-1.
【００８７】
［実施例４］ 光学活性ブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物８の合成
【００８８】
【化２８】
【００８９】
光学活性エンイン化合物７（４９８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のエーテル（１５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ｉ−プロピルマグネシウムクロライド（１．２９Ｍ／エーテル液，０．７８ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。
−７８℃に冷却後、テトラ−ｉ−プロポキシチタン（０．８９ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を加えた後、ｉ−プロピルマグネシウムクロライド（１．２９Ｍ／エーテル液，４．６５ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。
【００９０】
３時間以上かけて−４０℃に昇温した後、Ｎ−ブロムコハク酸イミド（１．０７ｇ，６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を−４０℃で滴下した。
そのまま−４０℃で１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテル（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣にヘキサンを加えて出てきた固体をろ過した。
ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、光学活性ブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物８を収率８９％（６５７ｍｇ）で得た。
【００９１】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.20−4.26 (m, 2H), 4.00 (br s, 1H), 3.93−4.00 (m, 1H), 3.39 (dd, J=6.3, 10.2Hz, 1H), 3.26 (t, J=10.2Hz, 1H), 2.83 (d, J=15.0Hz, 1H), 2.18 (dd, J=3.0, 15.0Hz, 1H), 1.94−2.01 (m, 1H), 1.79 (dt, J=14.7, 3.0Hz, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.30 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.08 (s, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ144.2, 131.6, 69.8, 69.0, 52.1, 36.9, 32.7, 31.8, 25.9, 18.0, 1.49, -4.83, -5.03.
IR (neat) 3468, 2953, 2858, 1464, 1362, 1251, 1158, 839 cm-1.
[α]25 D 14.8 (c 1.48 CHCl3)
【００９２】
［実施例５］ 光学活性ブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物９の合成
【００９３】
【化２９】
【００９４】
実施例４で得られた化合物８（２９５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（１．８ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を室温下で加え、そのまま３日間攪拌した。
飽和重曹水溶液を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物はそのまま次の反応に使用した。
【００９５】
上記で得られた粗生成物のＤＭＦ（１．２ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．７８ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を室温下で加え、そのまま１５時間攪拌した。
飽和重曹水溶液を加え、エーテル（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物はそのまま次の反応に使用した。
【００９６】
上記で得られた粗生成物のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に、クエン酸（２３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温下３０分間攪拌した。
飽和重曹水溶液を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物はそのまま次の反応に使用した。
【００９７】
上記で得られた粗生成物のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、イミダゾール（４１ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を室温下で加えた後、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１０９ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を室温下で加え、そのまま１２時間攪拌した。
飽和重曹水溶液を加え、ヘキサン（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、光学活性ブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物９を収率６３％（１６９ｍｇ）で得た。
【００９８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.11 (d, J=2.1Hz, 1H), 5.48 (t, J=2.1Hz, 1H), 5.18 (t, J=2.1Hz, 1H), 3.93−4.01 (m, 1H), 3.64−3.74 (m, 1H), 2.54 (ddd, J=2.1, 4.5, 12.9Hz, 1H), 2.12−2.21 (m, 1H), 2.12 (ddd, J=2.4, 10.8, 12.9Hz, 1H), 1.55 (q, J=11.4Hz, 1H), 0.94 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.07 (s, 6H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ145.8, 140.0, 111.4, 101.5, 69.3, 67.8, 46.2, 45.7, 25.93, 25.89, 18.2, 18.4, -4.5, -4.6, -4.8, -4.9.
IR (neat) 2951, 2862, 1619, 1471, 1361, 1258, 1080, 911, 835, 675 cm-1.
[α]30 D -58.1 (c 3.42 CHCl3)
【００９９】
［実施例６］ 光学活性ヒドロキシエチレンメチレンシクロヘキサン化合物１の合成
【０１００】
【化３０】
【０１０１】
実施例５で得られた光学活性ブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物９（０.０９０ｇ，０.２ｍｍｏｌ）のエーテル（２ｍＬ）溶液に、−７８℃でｔ−ＢｕＬｉ（１．５８Ｍ／ペンタン液，０.２７８ｍＬ，０.４３９ｍｍｏｌ）を加えた。
−７８℃で１時間撹拌した後、パラホルムアルデヒド（３０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のエーテル（２ｍＬ）懸濁液を加えた後、１時間かけて室温に昇温した。
１Ｍ塩酸（２ｍＬ）を加えた後、エーテル（５ｍＬ）で抽出した。
有機層を飽和食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、光学活性ヒドロキシエチレンメチレンシクロヘキサン化合物１を収率２０％（１６ｍｇ）で得た。
【０１０２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ5.54 (br t, J=6.3Hz, 1H), 5.17 (br s, 1H), 4.77 (br s, 1H), 4.41 (br t, J=6.0Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 2.41 (dd, J=4.0, 12.0Hz, 1H), 2.20 (dd, J=6.4, 12.0Hz, 1H), 1.83 (s, 18H), 0.09 and 0.04 (2s, each 6H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ152.4, 140.1, 125.3, 107.4, 77.2, 70.1, 67.0, 58.9, 43.9, 36.9, 29.8, 25.90, 25.85, 18.2, -4.68, -4.74, -4.9.
Rf値 0.32 (シリカゲルTLC, ヘキサン：酢酸エチル＝４：１(v/v))
【０１０３】
【発明の効果】
本発明によれば、活性型ビタミンＤ誘導体の製造におけるＡ環部分前駆体の重要な鍵中間体を提供できるとともに、ハロビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物をヒドロキシメチル化することで、Ａ環部分前駆体であるヒドロキシエチレンメチレンシクロヘキサン化合物を効率的に製造できる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a halovinylidenehalomethylcyclohexane compound, a halovinylidenemethylenecyclohexane compound, a method for producing them, and a method for producing a hydroxyethylenemethylenecyclohexane compound which is an important intermediate for the synthesis of an active vitamin D derivative using the above compound. .
[0002]
Active vitamin D 3 (1,25-dihydroxycholecalciferol) has a strong physiological activity such as calcium transport ability and bone salt mobilization ability in the small intestine, and is therefore known to play an important role in human physiological functions. Yes.
Hydroxyethylene methylenecyclohexane compound represented by the above formula (6), for example, the following compound 1 (R 1 = R 2 = R 3 = hydrogen atom, W = t-butyldimethylsilyl group, Y = t-butyldimethylsilyloxy group ) Is well known as an A-ring partial precursor, which is one of the most important intermediates in the production of active vitamin D derivatives.
[0003]
[Chemical 9]
[0004]
This compound 1 is further produced via an ester compound that is a precursor thereof, and as a method for producing the ester compound, for example, as shown in Scheme 1, 1) from cyclohexene dicarboxylic acid monoester in 16 steps Method for producing ester compound Z form (Non-patent Document 1: Tetrahedron Letters, 31, 1577 (1990)), 2) Method for producing a mixture of ester compound Z form and E form from bicyclic lactone in 9 steps (Non-patent document 2: J. Org. Chem., 55, 3967 (1990)), 3) A method for producing Z form of an ester compound from bromoacrolein in 11 steps (Non-patent document 3: J. Org. Chem. , 58, 2523 (1993)), 4) (S) -carvone is a method for producing E form of an ester compound in 10 steps (Non-patent Document 4: Tetrahedron Letters, 38, 4713 (1997)), etc. Yes.
[0005]
[Chemical Formula 10]
Scheme 1
[0006]
[Non-Patent Document 1]
Tetrahedron Letters, 1990, Vol. 31, p. 1577
[Non-Patent Document 2]
Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem), 1990, Vol. 55, p. 3967
[Non-Patent Document 3]
Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem), 1993, 58, p. 2523
[Non-Patent Document 4]
Tetrahedron Letters, 1997, Vol. 38, p. 4713
[0007]
[Problems to be solved by the invention]
However, the production method of Scheme 1 has problems such as a long number of steps from the starting material and a low yield, and a more practical production method is desired. At present, research is actively conducted aiming at an efficient manufacturing method. The present invention has been made in view of the above circumstances, and halovinylidenehalomethyl, which is a key intermediate that can be efficiently converted into an A-ring partial precursor, which is an important intermediate in the production of an active vitamin D derivative. It is an object of the present invention to provide a cyclohexane compound, a halovinylidenemethylenecyclohexane compound, a production method thereof, and an efficient production method of a hydroxyethylenemethylenecyclohexane compound which is an A-ring partial precursor using the compound.
[0008]
Means for Solving the Problem and Embodiment of the Invention
As a result of intensive studies to achieve the above object, the present inventors have found that a halovinylidenehalomethylcyclohexane compound represented by the above formula (1) and a halovinylidenemethylenecyclohexane compound represented by the above formula (2) are: It has been found that it can be an important key intermediate for A-ring partial precursors in the production of active vitamin D derivatives, and the hydroxyethylene methylenecyclohexane compound, which is the A-ring partial precursor, can be efficiently obtained by hydroxymethylating the compound. Thus, the present invention was completed.
[0009]
That is, the present invention
[1] The following formula (3)
Embedded image
R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a C1-6 alkylcarbonyloxy group, a C1-6 alkoxycarbonyloxy group, a hydroxyl group, a C1-7 acyl group, Benzoyl group, benzoylformyl group, benzoylpropionyl group, phenylpropionyl group, C1-4 alkoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, p-nitrobenzyloxycarbonyl group, p-methoxybenzyloxycarbonyl group, C1-4 alkylaminocarbonyl group Phenylcarbamoyl group, trimethylsilyl group, triethylsilyl group, triisopropylsilyl group, diethylisopropylsilyl group, dimethylisopropylsilyl group, di-t-butylmethylsilyl group, isopropyldimethylsilyl group, t-butyldimethyl Rushiriru group, thexyldimethylsilyl group, diphenylmethyl silyl group, t- butyl diphenyl silyl group, t- butyl dimethoxyphenyl silyl group, or triphenylsilyl group, or R 2 and R 3 together C2~3 Represents alkylenedioxy (wherein the C2-3 alkylenedioxy may be optionally substituted with a C1-4 alkyl group).
W represents a hydrogen atom, a protecting group for a hydroxyl group, or a solid phase having the protecting group at the end.
Y represents a hydrogen atom or OW ′ (W ′ represents a hydrogen atom, a hydroxyl-protecting group or a solid phase having the protecting group at the end). ]
An enyne compound represented by the following formula (4)
Ti (OR a ) m X a 4-m (4)
[Wherein, R a is a C 1-6 alkyl group (the alkyl group may be optionally substituted with a halogen atom), phenyl, o-methylphenyl, m-methylphenyl, p-methylphenyl, o-tri]. Fluoromethylphenyl, m-trifluoromethylphenyl, p-trifluoromethylphenyl, p-ethylphenyl, pi-propylphenyl, pt-butylphenyl, o-chlorophenyl, m-chlorophenyl, p-chloro Phenyl, o-bromophenyl, m-bromophenyl, p-bromophenyl, o-fluorophenyl, p-fluorophenyl, o-methoxyphenyl, p-methoxyphenyl, o-trifluoromethoxyphenyl, p-trifluoromethoxyphenyl , P-nitrophenyl, p-cyanophenyl, 3,5-dimethylpheny 3,5-bistrifluoromethylphenyl, 3,5-dimethoxyphenyl, 3,5-bistrifluoromethoxyphenyl, 3,5-diethylphenyl, 3,5-di-i-propylphenyl, 3,5-dichloro Phenyl, 3,5-dibromophenyl, 3,5-difluorophenyl, 3,5-dinitrophenyl, 3,5-dicyanophenyl, 2,4,6-trimethylphenyl, 2,4,6-tristrifluoromethylphenyl 2,4,6-trimethoxyphenyl, 2,4,6-tristrifluoromethoxyphenyl, 2,4,6-trichlorophenyl, 2,4,6-tribromophenyl, 2,4,6-trifluoro Phenyl, α-naphthyl, β-naphthyl, o-biphenylyl, m-biphenylyl, or p-biphenylyl groups (these groups are halo It represents a down atom or may be optionally substituted with C1~6 alkyl group). X a represents a halogen atom.
m represents an integer of 0, 1, 2, 3 or 4. ]
And a titanium compound represented by the following formula (5)
R b MgX b (5)
[Wherein, R b represents a C2-8 alkyl group having a hydrogen atom at the β-position. X b represents a halogen atom. ]
A cyclization reaction in the presence of a Grignard reagent represented by formula (1), followed by halogenation,
Embedded image
The manufacturing method of the halovinylidene halomethyl cyclohexane compound shown by this is provided.
[0010]
Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
In the present specification, “n” is normal, “i” is iso, “s” is secondary, “t” is tertiary, “c” is cyclo, and “o” is ortho. , “M” means meta, “p” means para.
[0011]
Examples of the halogen atom in the present invention include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
A C1-6 alkyl group may be linear, branched or cyclic, for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, c-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t- Butyl, c-butyl, n-pentyl, 1-methyl-n-butyl, 2-methyl-n-butyl, 3-methyl-n-butyl, 1,1-dimethyl-n-propyl, c-pentyl, 2- Methyl-c-butyl, n-hexyl, 1-methyl-n-pentyl, 2-methyl-n-pentyl, 1,1-dimethyl-n-butyl, 1-ethyl-n-butyl, 1,1,2- Examples include trimethyl-n-propyl, c-hexyl, 1-methyl-c-pentyl, 1-ethyl-c-butyl, 1,2-dimethyl-c-butyl and the like.
[0012]
Examples of the aryl group include phenyl, o-methylphenyl, m-methylphenyl, p-methylphenyl, o-trifluoromethylphenyl, m-trifluoromethylphenyl, p-trifluoromethylphenyl, p-ethylphenyl, p- i-propylphenyl, pt-butylphenyl, o-chlorophenyl, m-chlorophenyl, p-chlorophenyl, o-bromophenyl, m-bromophenyl, p-bromophenyl, o-fluorophenyl, p-fluoro Phenyl, o-methoxyphenyl, p-methoxyphenyl, o-trifluoromethoxyphenyl, p-trifluoromethoxyphenyl, p-nitrophenyl, p-cyanophenyl, 3,5-dimethylphenyl, 3,5-bistrifluoromethyl Phenyl, 3,5-dimethoxyphenyl, , 5-bistrifluoromethoxyphenyl, 3,5-diethylphenyl, 3,5-di-i-propylphenyl, 3,5-dichlorophenyl, 3,5-dibromophenyl, 3,5-difluorophenyl, 3, 5-dinitrophenyl, 3,5-dicyanophenyl, 2,4,6-trimethylphenyl, 2,4,6-tristrifluoromethylphenyl, 2,4,6-trimethoxyphenyl, 2,4,6-tris Trifluoromethoxyphenyl, 2,4,6-trichlorophenyl, 2,4,6-tribromophenyl, 2,4,6-trifluorophenyl, α-naphthyl, β-naphthyl, o-biphenylyl, m-biphenylyl, p-biphenylyl etc. are mentioned.
[0013]
The C1-6 alkoxy group may be linear, branched or cyclic, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, c-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, t- Examples include butoxy, c-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy, c-hexyloxy and the like.
The C1-6 alkylcarbonyloxy group may be linear, branched or cyclic, for example, methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, n-propylcarbonyloxy, i-propylcarbonyloxy, n-butylcarbonyloxy, s- Examples include butylcarbonyloxy, t-butylcarbonyloxy, n-pentylcarbonyloxy, n-hexylcarbonyloxy and the like.
[0014]
The C1-6 alkoxycarbonyloxy group may be linear, branched or cyclic, for example, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, n-propoxycarbonyloxy, i-propoxycarbonyloxy, n-butoxycarbonyloxy, s- Examples include butoxycarbonyloxy, t-butoxycarbonyloxy, n-pentyloxycarbonyloxy, n-hexyloxycarbonyloxy and the like.
[0015]
The substituted silyloxy group includes a trialkylsilyloxy group (for example, trimethylsilyloxy, triethylsilyloxy, triisopropylsilyloxy, diethylisopropylsilyloxy, dimethylisopropylsilyloxy, di-t-butylmethylsilyloxy, isopropyldimethylsilyloxy, t-butyldimethylsilyloxy, texyldimethylsilyloxy, etc.), trialkylarylsilyloxy groups (for example, diphenylmethylsilyloxy, t-butyldiphenylsilyloxy, t-butyldimethoxyphenylsilyloxy, triphenylsilyl) Oxy and the like).
[0016]
Examples of the hydroxyl-protecting group include C1-7 acyl groups (for example, formyl, acetyl, fluoroacetyl, difluoroacetyl, trifluoroacetyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, propionyl, pivaloyl, tigloyl and the like). , Arylcarbonyl groups (for example, benzoyl, benzoylformyl, benzoylpropionyl, phenylpropionyl, etc.), C1-4 alkoxycarbonyl groups (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, i-propoxycarbonyl, n- Butoxycarbonyl, i-butoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, t-amyloxycarbonyl, vinyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, 2- (trimethylsilane) E) ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl and the like), aryloxycarbonyl groups (for example, benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl and the like), C1-4 alkylaminocarbonyl group (for example, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, n-propylcarbamoyl etc.), arylaminocarbonyl group (for example, phenylcarbamoyl etc.), trialkylsilyl group (for example, trimethylsilyl, Triethylsilyl, triisopropylsilyl, diethylisopropylsilyl, dimethylisopropylsilyl, di-t-butylmethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, textile Le butyldimethylsilyl and the like), trialkyl aryl silyl group (e.g., diphenylmethyl silyl, t- butyl diphenyl silyl, t- butyl dimethoxyphenylsilyl, triphenylsilyl and the like) and the like.
[0017]
Examples of the solid phase having a hydroxyl protecting group at the end include a carbonyl group resin end, a carbonyloxy group resin end, a carbonylamino group resin end, and a silyl group resin end.
Examples of the resin used include polystyrene resin, PEG-polystyrene resin, and PGA resin.
[0018]
In the compounds represented by the above formulas (1) and (2), it is preferable to use a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, a tri-n-butyltin group, a hydroxyl group or the like as the substituent R 1. .
As the substituents R 2 and R 3 , it is preferable to use a hydrogen atom, a methyl group, a methoxy group, a trifluoromethyl group, a hydroxyl group or the like.
As the substituent X, a bromine atom or an iodine atom is preferably used.
[0019]
As the substituent W, it is preferable to use a hydrogen atom, a C1-7 acyl group, a C1-4 alkoxycarbonyl group, a trialkylsilyl group, a trialkylarylsilyl group, a silyl group resin terminal, etc., particularly preferably a trialkyl. A silyl group, a trialkylarylsilyl group, a silyl group resin terminal, and the like.
As the substituent Y, it is preferable to use a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C1-7 acyloxy group, a C1-4 alkoxycarbonyloxy group, a trialkylsilyloxy group, a trialkylarylsilyloxy group, a silyloxy group resin terminal, etc. Preferred are a trialkylsilyloxy group, a trialkylarylsilyloxy group, a silyloxy group resin terminal, and the like.
[0020]
The reaction solvent used in the production method according to the present invention is not particularly limited as long as it is stable under the reaction conditions and is inert and does not interfere with the intended reaction.
Specifically, water, alcohols (for example, methanol, ethanol, propanol, butanol, octanol, etc.), cellosolves (for example, methoxyethanol, ethoxyethanol, etc.), aprotic polar organic solvents (for example, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, Dimethylacetamide, tetramethylurea, sulfolane, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylimidazolidinone, etc.), ethers (eg, diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), aliphatic carbonization Hydrogens (eg, pentane, hexane, c-hexane, octane, decane, decalin, petroleum ether, etc.), aromatic hydrocarbons (benzene, chlorobenzene, o-dichlorobenzene, nitrobenzene) Toluene, xylene, mesitylene, tetralin, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, chloroform, dichloromethane, dichloroethane, carbon tetrachloride, etc.), ketones (acetone, methyl ethyl ketone, methyl butyl ketone, methyl isobutyl ketone, etc.), lower aliphatic acids Solvents such as esters (eg, methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate, methyl propionate), alkoxyalkanes (eg, dimethoxyethane, diethoxyethane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, etc.) It is done.
[0021]
These solvents are appropriately selected according to the ease of reaction, and can be used alone or in combination of two or more. If necessary, water may be removed with a suitable dehydrating agent or desiccant and used as a non-aqueous solvent.
The solvent described above is an example for carrying out the present invention, and the present invention is not limited to these conditions.
[0022]
Next, a method for producing the halovinylidenehalomethylcyclohexane compound and the halovinylidenemethylenecyclohexane compound represented by the above formulas (1) and (2) will be described.
These compounds are novel compounds that have not been known so far. For example, the following compound 4 (R 1 = trimethylsilyl group, R 2 = R 3 = hydrogen atom, X = bromine atom, W = Y = hydrogen atom), compound 5 (R 1 = trimethylsilyl group, R 2 = R 3 = hydrogen atom, X = bromine atom, W = t-butyldimethylsilyl group, Y = hydrogen atom), and compound 6 (R 1 = R 2 = R 3 = A hydrogen atom, X = bromine atom, W = t-butyldimethylsilyl group, Y = hydrogen atom) can be produced by the method shown in the following scheme 2.
[0023]
Embedded image
Scheme 2
[0024]
That is, the epoxy acetylenic compounds 2 are known compounds, after reacting the allyl Grignard to give the enyne compound 3 of formula (3), bromine fluoride bromine in the formula by bromination and cyclization with titanium (1) A methylcyclohexane compound 4 is obtained, which is silylated to give compound 5 , which can be dehydrobrominated and detrimethylsilylated to produce bromovinylidenemethylenecyclohexane compound 6 of the above formula (2).
[0025]
In the first reaction, the amount of allyl Grignard used is usually in the range of 0.8 to 20 mole times relative to the substrate, and particularly preferably in the range of 1.0 to 5.0 mole times.
The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. Among the above solvents, water, alcohols, cellosolves, aprotic polar organic solvents, ketones, lower fatty acid esters, nitriles Other solvents can be used.
The reaction temperature is usually from −100 ° C. to the boiling point of the solvent used, but it is preferably carried out in the range of −50 to 50 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 1000 hours.
After completion of the reaction, the target product can be extracted with an appropriate solvent, and the solvent can be concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
Furthermore, the pure enyne compound 3 can be isolated by performing purification by a conventional method such as silica gel column chromatography.
[0026]
Next, the obtained enyne compound 3 was subjected to a cyclization reaction in the presence of the titanium compound of the above formula (4) and the Grignard reagent of the above formula (5), and then brominated to produce bromovinylidene bromomethylcyclohexane compound. 4 can be obtained.
Here, the titanium compound of the above formula (4) is not particularly limited as long as the cyclization reaction proceeds. For example, tetra-i-propoxy titanium, chlorotri-i-propoxy titanium, dichlorodi-i-propoxy Examples include titanium.
Moreover, the usage-amount of a titanium compound is the range of 0.01-5.0 mol times normally with respect to a substrate, and the range of 0.5-2.0 mol times is especially preferable.
[0027]
On the other hand, the Grignard reagent of the above formula (5) is not particularly limited as long as the cyclization reaction proceeds, and ethylmagnesium chloride, ethylmagnesium bromide, n-propylmagnesium chloride, n-propylmagnesium bromide, i -Propylmagnesium chloride, i-propylmagnesium bromide and the like.
The amount of Grignard reagent used is in the range of 1 to 10 mol times relative to the titanium compound used, and in particular, from 1.5 to 2.5 mol times in view of avoiding side reactions with the reaction substrate. The range of is preferable.
[0028]
The order of addition of each raw material includes a method of adding a substrate ene-in compound after mixing a titanium compound and a Grignard reagent, a method of adding a titanium compound to a substrate ene-in compound, and then a method of adding a Grignard reagent. Is not to be done.
The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. Among the above solvents, water, alcohols, cellosolves, aprotic polar organic solvents, ketones, lower fatty acid esters, nitriles Other solvents can be used, and in particular, dichloromethane, tetrahydrofuran, and diethyl ether are preferably used. These solvents can be used alone or in combination.
There is no restriction | limiting in particular in reaction temperature, Although it can be used from -100 degreeC to the boiling point of a solvent, Preferably it is the range of -80-40 degreeC.
The reaction time is usually 0.1 to 1000 hours.
[0029]
After completion of the reaction, bromination is performed by adding a brominating agent to the reaction system as it is without isolating the cyclized compound.
In this case, examples of the brominating agent include N-bromosuccinimide, N, N-dibromodimethylhydantoin, bromine and the like, and preferably N-bromosuccinimide.
Moreover, the usage-amount of a brominating agent is the range of 0.5-20 mol times normally with respect to a substrate, and the range of 1.0-10 mol times is especially preferable.
[0030]
The reaction solvent used for bromination is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and the solvent used in the cyclization reaction can be used as it is.
The reaction temperature is not particularly limited and can be from -100 ° C to the boiling point of the solvent to be used, but it is preferably carried out in the range of -50 to 50 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 1000 hours.
[0031]
After completion of the reaction, the target product can be extracted with an appropriate solvent, and the solvent can be concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
Furthermore, pure bromovinylidene bromomethylcyclohexane compound 4 can be isolated by performing purification by a conventional method such as silica gel column chromatography.
[0032]
In the above reaction, by using a chlorinating agent such as N-chlorosuccinimide and chlorine or an iodinating agent such as N-iodosuccinimide and iodine in place of the brominating agent, chlorvinylidene chloromethylcyclohexane is used. A compound or iodovinylidene iodomethylcyclohexane compound can also be obtained.
[0033]
Next, examples of the reagent for t-butyldimethylsilylating the hydroxyl group of the obtained bromovinylidene bromomethylcyclohexane compound 4 include t-butyldimethylsilyl chloride.
The amount of t-butyldimethylsilyl chloride used is usually in the range of 0.5 to 20 mol times relative to the substrate, and particularly preferably in the range of 1.0 to 10 mol times.
[0034]
In this case, in order to accelerate the reaction, a base may be allowed to coexist in the reaction system. Examples of such a base include diethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, tri-n-propylamine, tri-n-butylamine, DBN ( Such as diazabicyclononane), DBU (diazabicycloundecene), N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, pyridine, methylethylpyridine, lutidine, 4-N, N-dimethylaminopyridine, etc. Examples thereof include pyridines, imidazole and pyrazole, and imidazole is particularly preferable.
[0035]
The amount of the base used is usually in the range of 0.5 to 20 mol times, particularly preferably in the range of 1.0 to 10 mol times relative to the substrate.
The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and among the above solvents, solvents other than water, alcohols and cellosolves can be used.
The reaction temperature is usually from −100 ° C. to the boiling point of the solvent used, but it is preferably carried out in the range of −50 to 50 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 1000 hours.
After completion of the reaction, the target product can be extracted with an appropriate solvent, and the solvent can be concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
Furthermore, pure compound 5 can be isolated by performing purification by a conventional method such as silica gel column chromatography.
[0036]
Moreover, the compound 5 ' which has a silyl group resin terminal can be manufactured by making the hydroxyl group of the bromovinylidene bromomethyl cyclohexane compound 4 react with the resin which has a reactive silyl group at the terminal in the case of the said silylation.
Since such a compound 5 ′ is supported on a solid phase, it can be easily separated from the reaction system and is suitable for high-speed synthesis using a combinatorial chemistry or an automatic synthesizer.
[0037]
Embedded image
Finally, by performing dehydrobromination and detrimethylsilylation on the compound 5 , the bromovinylidenemethylenecyclohexane compound 6 of the above formula (2) can be obtained.
Here, as a dehydrobromide reagent, amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, tri-n-propylamine, tri-n-butylamine, DBN (diazabicyclononane), DBU (diazabicycloundecene), Examples include amine metal salts such as lithium diisopropylamide and potassium bistrimethylsilylamide, and DBU (diazabicycloundecene) is preferable.
[0039]
The amount of the dehydrobrominating agent used is usually in the range of 0.5 to 50 moles, and particularly preferably in the range of 1.0 to 20 moles, relative to the substrate.
The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and the above-mentioned solvents can be used.
The reaction temperature is usually from −100 ° C. to the boiling point of the solvent used, but it is preferably carried out in the range of −50 to 50 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 1000 hours.
After completion of the reaction, the target product can be extracted with an appropriate solvent, and the solvent can be concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
Furthermore, a pure dehydrobromide can be isolated by performing purification by a conventional method such as silica gel column chromatography.
[0040]
On the other hand, as the detrimethylsilylating agent, alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, sodium carbonate, carbonate Examples include alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as potassium, cesium carbonate, magnesium carbonate, calcium carbonate, and barium carbonate, and metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, and t-butoxy potassium. An alkali metal or alkaline earth metal carbonate is preferable, and cesium carbonate is particularly preferable.
[0041]
The amount of the detrimethylsilylating agent used is usually in the range of 0.5 to 20 mol times relative to the substrate, and particularly preferably in the range of 1.0 to 10 mol times.
The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and the above-mentioned solvents can be used.
The reaction temperature is usually from −100 ° C. to the boiling point of the solvent used, but it is preferably carried out in the range of −50 to 50 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 1000 hours.
After completion of the reaction, the target product can be extracted with an appropriate solvent, and the solvent can be concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
Furthermore, a pure detrimethylsilyl form can be isolated by performing purification by a conventional method such as silica gel column chromatography.
[0042]
Further, for example, the following compound 8 (R 1 = trimethylsilyl group, R 2 = R 3 = hydrogen atom, X = bromine atom, W = t-butyldimethylsilyl group, Y = hydroxyl group), and compound 9 (R 1 = R 2 = R 3 = hydrogen atom, X = bromine atom, W = t-butyldimethylsilyl group, Y = t-butyldimethylsilyloxy group) can also be produced by the method shown in Scheme 3 below.
[0043]
Embedded image
Scheme 3
[0044]
That is, the enyne compound 7 which is a known compound is cyclized with titanium and then brominated to obtain a bromovinylidene bromomethylcyclohexane compound 8 , which is dehydrobrominated and detrimethylsilylated, and finally the hydroxyl group is silylated. Thus, bromovinylidenemethylenecyclohexane compound 9 can be produced.
The first enyne compound 7 is subjected to cyclization reaction in the presence of the titanium compound of the above formula (4) and the Grignard reagent of the above formula (5) according to the method of the present invention, and then brominated to produce bromovinylidene bromomethyl. Cyclohexane compound 8 can be obtained.
[0045]
Here, the titanium compound of the above formula (4) is not particularly limited as long as the cyclization reaction proceeds. For example, tetra-i-propoxy titanium, chlorotri-i-propoxy titanium, dichlorodi-i-propoxy Examples include titanium. Moreover, the usage-amount of a titanium compound is the range of 0.01-5.0 mol times normally with respect to a substrate, and the range of 0.5-2.0 mol times is especially preferable.
[0046]
On the other hand, the Grignard reagent of the above formula (5) is not particularly limited as long as the cyclization reaction proceeds, and ethylmagnesium chloride, ethylmagnesium bromide, n-propylmagnesium chloride, n-propylmagnesium bromide, i -Propylmagnesium chloride, i-propylmagnesium bromide and the like.
The amount of Grignard reagent used is in the range of 1 to 10 mol times relative to the titanium compound used, and in particular, from 1.5 to 2.5 mol times in view of avoiding side reactions with the reaction substrate. The range of is preferable.
[0047]
The order of addition of each raw material includes a method of adding a substrate ene-in compound after mixing a titanium compound and a Grignard reagent, a method of adding a titanium compound to a substrate ene-in compound, and then a method of adding a Grignard reagent. Is not to be done. The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. Among the above solvents, water, alcohols, cellosolves, aprotic polar organic solvents, ketones, lower fatty acid esters, nitriles Other solvents can be used, and in particular, dichloromethane, tetrahydrofuran, and diethyl ether are preferably used. These solvents can be used alone or in combination. There is no restriction | limiting in particular in reaction temperature, Although it can be used from -100 degreeC to the boiling point of a solvent, Preferably it is the range of -80-40 degreeC.
The reaction time is usually 0.1 to 1000 hours.
[0048]
After completion of the reaction, bromination is performed by adding a brominating agent to the reaction system as it is without isolating the cyclized compound.
In this case, examples of the brominating agent include N-bromosuccinimide, N, N-dibromodimethylhydantoin, bromine and the like, and preferably N-bromosuccinimide.
Moreover, the usage-amount of a brominating agent is the range of 0.5-20 mol times normally with respect to a substrate, and the range of 1.0-10 mol times is especially preferable.
[0049]
The reaction solvent used for bromination is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and the solvent used in the cyclization reaction can be used as it is.
The reaction temperature is not particularly limited and can be from -100 ° C to the boiling point of the solvent to be used, but it is preferably carried out in the range of -50 to 50 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 1000 hours.
[0050]
After completion of the reaction, the target product can be extracted with an appropriate solvent, and the solvent can be concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
Furthermore, pure bromovinylidene bromomethylcyclohexane compound 8 can be isolated by performing purification by a conventional method such as silica gel column chromatography.
[0051]
In the above reaction, by using a chlorinating agent such as N-chlorosuccinimide and chlorine or an iodinating agent such as N-iodosuccinimide and iodine in place of the brominating agent, chlorvinylidene chloromethylcyclohexane is used. A compound or iodovinylidene iodomethylcyclohexane compound can also be obtained.
[0052]
Next, bromovinylidenemethylenecyclohexane compound 9 can be produced by dehydrobromating and detrimethylsilylating compound 8 and further t-butyldimethylsilylating the hydroxyl group.
Here, as the dehydrobromating agent, amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, tri-n-propylamine, tri-n-butylamine, DBN (diazabicyclononane), DBU (diazabicycloundecene), Examples include amine metal salts such as lithium diisopropylamide and potassium bistrimethylsilylamide, and DBU (diazabicycloundecene) is preferable.
[0053]
Moreover, the usage-amount of a dehydrobrominating agent is the range of 0.5-50 mol times normally with respect to a substrate, and the range of 1.0-20 mol times is especially preferable.
The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and the above-mentioned solvents can be used.
The reaction temperature is usually from −100 ° C. to the boiling point of the solvent used, but it is preferably carried out in the range of −50 to 50 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 1000 hours.
After completion of the reaction, the target product can be extracted with an appropriate solvent, and the solvent can be concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
Furthermore, a pure dehydrobromide can be isolated by performing purification by a conventional method such as silica gel column chromatography.
[0054]
On the other hand, as the detrimethylsilylating agent, alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, sodium carbonate, carbonate Examples include alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as potassium, cesium carbonate, magnesium carbonate, calcium carbonate, and barium carbonate, and metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, and t-butoxy potassium. An alkali metal or alkaline earth metal carbonate is preferable, and cesium carbonate is particularly preferable.
[0055]
Moreover, the usage-amount of a detrimethylsilylating agent is the range of 0.5-20 mol times normally with respect to a substrate, and the range of 1.0-10 mol times is especially preferable.
The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and the above-mentioned solvents can be used.
The reaction temperature is usually from −100 ° C. to the boiling point of the solvent used, but it is preferably carried out in the range of −50 to 50 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 1000 hours.
After completion of the reaction, the target product can be extracted with an appropriate solvent, and the solvent can be concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
Furthermore, a pure detrimethylsilyl form can be isolated by performing purification by a conventional method such as silica gel column chromatography.
[0056]
Next, examples of the reagent for t-butyldimethylsilylation include t-butyldimethylsilyl chloride.
The amount of t-butyldimethylsilyl chloride used is usually in the range of 0.5 to 20 mol times relative to the substrate, and particularly preferably in the range of 1.0 to 10 mol times.
[0057]
In this case, in order to accelerate the reaction, a base may be allowed to coexist in the reaction system. Examples of such a base include diethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, tri-n-propylamine, tri-n-butylamine, DBN ( Such as diazabicyclononane), DBU (diazabicycloundecene), N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, pyridine, methylethylpyridine, lutidine, 4-N, N-dimethylaminopyridine, etc. Examples thereof include pyridines, imidazole and pyrazole, and imidazole is particularly preferable.
[0058]
The amount of the base used is usually in the range of 0.5 to 20 mol times, particularly preferably in the range of 1.0 to 10 mol times relative to the substrate.
The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and among the above solvents, solvents other than water, alcohols and cellosolves can be used.
The reaction temperature is usually from −100 ° C. to the boiling point of the solvent used, but it is preferably carried out in the range of −50 to 50 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 1000 hours.
After completion of the reaction, the target product can be extracted with an appropriate solvent, and the solvent can be concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
Furthermore, pure bromvinylidene methylenecyclohexane compound 9 can be isolated by performing purification by a conventional method such as silica gel column chromatography.
[0059]
Further, during this silylation, a hydroxyl group is reacted with a resin having a reactive silyl group at its end, whereby a compound 9 ′ having a silyl group resin end (R 1 = R 2 = R 3 = hydrogen atom, X = bromine) Atom, W = t-butyldimethylsilyl group, Y = silyloxy group resin terminal).
Since such a compound 9 ′ is supported on a solid phase, it can be easily separated from the reaction system, and is suitable for high-speed synthesis by combinatorial chemistry or an automatic synthesizer.
[0060]
Embedded image
Next, a method for producing the hydroxyethylenemethylenecyclohexane compound represented by the above formula (6) will be described.
The said compound can be manufactured by performing a hydroxymethylation reaction to the halovinylidene methylenecyclohexane compound shown by the said Formula (2) obtained by the above-mentioned method.
[0062]
For example, compound 1 (R 1 = R 2 = R 3 = hydrogen atom, W = t-butyldimethylsilyl group, Y = t-butyldimethylsilyloxy group) is obtained by lithiation of compound 9 obtained above, followed by formaldehyde It can manufacture by making it react.
[0063]
Embedded image
[0064]
Examples of the lithiating agent used in the above reaction include n-butyllithium, s-butyllithium, t-butyllithium and the like.
The amount of the lithiating agent used is usually in the range of 0.5 to 20 mol times relative to the substrate, and particularly preferably in the range of 1.0 to 10 mol times.
The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and among the above solvents, solvents other than water, alcohols, ketones and esters can be used.
[0065]
The reaction temperature is usually from −100 ° C. to the boiling point of the solvent used, but it is preferably carried out in the range of −80 to 0 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 1000 hours.
The lithiated compound is not isolated, but formaldehyde is added to the reaction system as it is to perform hydroxymethylation.
[0066]
In this case, the amount of formaldehyde used is usually in the range of 0.5 to 20 mol times relative to the substrate, and particularly preferably in the range of 1.0 to 10 mol times.
The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and the solvent used for lithiation can be used as it is.
The reaction temperature is usually from −100 ° C. to the boiling point of the solvent used, but it is preferably carried out in the range of −80 ° C. to 50 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 1000 hours.
[0067]
After completion of the reaction, the target product can be extracted with an appropriate solvent, and the solvent can be concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
Furthermore, pure hydroxyethylene methylenecyclohexane compound 1 can be isolated by performing purification by a conventional method such as silica gel column chromatography.
[0068]
【Example】
Hereinafter, although a reference example and an example are given and the present invention is explained more concretely, the present invention is not limited to the following examples.
In addition, the analysis conditions etc. which were employ | adopted in the reference example and the Example are as follows.
( 1 ) 1 H NMR (300 MHz) and 13 C NMR (75 MHz) measurement conditions;
Device: Varian Gemini-2000
Measuring solvent: CDCl 3
Reference substance: Tetramethylsilane (TMS) (δ0.00) or CHCl 3 (δ7.26)
(2) IR measurement equipment; JASCO FT / IR-230
[0069]
[Reference Example 1] Synthesis of optically active enyne compound 3
Embedded image
[0071]
A suspension of copper cyanide (90 mg, 1 mmol) in THF (60 mL) was cooled to −20 ° C., and allylmagnesium bromide (1.0 M / ether solution, 30 mL, 30 mmol) was added dropwise at −20 ° C.
After stirring at −20 ° C. for 10 minutes, a solution of optically active epoxyacetylene compound 2 (3.08 g, 20 mmol) in THF (30 mL) was added dropwise at −20 ° C.
After heating up to 0 degreeC over 1 hour, saturated ammonium chloride aqueous solution (60 mL) was added.
The reaction solution was extracted twice with ether (40 mL), and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
After filtration, the crude product obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography to obtain optically active enyne compound 3 in a yield of 78% (3.06 g).
[0072]
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 5.74−5.89 (m, 1H), 4.94−5.08 (m, 2H), 3.69−3.79 (m, 1H), 2.45 (dd, J = 5.2, 16.8Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 6.9, 16.8Hz, 1H), 2.11-2.22 (m, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.57-1.65 (m, 2H), 0.14 (s, 9H). 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ 138.2, 115.0, 103.1, 87.6, 69.2, 35.2, 29.7, 28.8.
IR (neat) 3368, 2959, 2176, 1653, 1642, 1419, 1250, 1081, 1020, 913, 844, 760, 699 cm -1 .
[α] 25 D -5.83 (c 6.65 CHCl 3 )
[0073]
[Example 1] Synthesis of optically active bromovinylidene bromomethylcyclohexane compound 4
Embedded image
[0075]
A solution of optically active enyne compound 3 (490 mg, 2.5 mmol) obtained in Reference Example 1 in ether (25 mL) was cooled to 0 ° C., and i-propylmagnesium chloride (1.0 M / ether solution, 2.5 mL, 2 0.5 mmol) was added dropwise at 0 ° C.
After cooling to −78 ° C., tetra-i-propoxytitanium (1.47 mL, 4.98 mmol) was added, and then i-propylmagnesium chloride (1.0 M / ether solution, 10.0 mL, 10.0 mmol) was added dropwise. did.
[0076]
After heating up to -50 degreeC over 3 hours, the THF (10 mL) solution of N-bromosuccinimide (1.78 g, 10.0 mmol) was dripped at -50 degreeC.
After heating up to room temperature over 1 hour or more, saturated ammonium chloride aqueous solution was added, extracted twice with ether (15 mL), and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, hexane was added to the resulting residue, and the precipitated solid was filtered.
The crude product obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography to obtain optically active bromovinylidene bromomethylcyclohexane compound 4 in a yield of 65% (543 mg).
[0077]
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ4.08 (br s, 1H), 3.61−3.70 (m, 1H), 3.43 (d, J = 8.1Hz, 2H), 2.68−2.76 (m, 1H), 2.18 (dd, J = 3.0, 15.0Hz, 1H), 1.54-1.95 (m, 5H), 0.28 (s, 9H).
13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ147.3, 127.8, 67.0, 44.3, 36.9, 33.1, 27.3, 22.1, 1.51.
IR (neat) 3411, 2952, 1587, 1447, 1250, 1092, 1009, 841, 762, 669 cm -1 .
[0078]
[Example 2] Synthesis of optically active bromovinylidene bromomethylcyclohexane compound 5
Embedded image
[0080]
Imidazole (220 mg, 3.24 mmol) was added to a DMF (5 mL) solution of compound 4 (520 mg, 1.46 mmol) obtained in Example 1 at room temperature, and then t-butyldimethylsilyl chloride (260 mg, 1 .73 mmol) was added at room temperature and stirred for 12 hours.
A saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added, and the mixture was extracted 3 times with hexane (10 mL), and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
After filtration, the crude product obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography to obtain optically active bromovinylidene bromomethylcyclohexane compound 5 in a yield of 95% (652 mg).
[0081]
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ4.04−4.08 (m, 1H), 3.57−3.63 (m, 2H), 3.37−3.46 (m, 2H), 2.67 (d, J = 15.0Hz, 1H) , 2.06 (dd, J = 3.0, 15.0Hz, 1H), 2.00 (dt, J = 4.5, 13.2Hz, 1H), 1.76−1.85 (m, 1H), 1.65 (tt, J = 3.3, 13.5Hz, 1H ), 1.43-1.52 (m, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.28 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).
13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ 148.1, 127.0, 67.3, 44.3, 37.5, 33.8, 27.6, 25.9, 21.4, 18.2, 1.49, -4.57.
IR (neat) 2954, 2857, 1589, 1472, 1361, 1251, 1096, 1030, 960, 838, 775, 693 cm -1 .
[0082]
Example 3 Synthesis of optically active bromovinylidene methylenecyclohexane compound 6
Embedded image
[0084]
To a solution of compound 5 (652 mg, 1.39 mmol) obtained in Example 2 in dichloromethane (5 mL), DBU (3 mL, 20 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred as it was for 3 days.
Saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added, extracted twice with dichloromethane (10 mL), and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
After filtration, the crude product obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was directly used in the next reaction.
[0085]
To a solution of the crude product obtained above in DMF (2.8 mL), cesium carbonate (1.81 g, 5.56 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred as it was for 12 hours.
A saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added, and the mixture was extracted twice with hexane (15 mL), and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
After filtration, the crude product obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography to obtain optically active bromovinylidenemethylenecyclohexane compound 6 in a yield of 90% (397 mg).
[0086]
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ5.98 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.80−3.88 (m, 1H), 2.40−2.49 (m, 2H) , 2.08−2.25 (m, 2H), 1.79−1.89 (m, 1H), 1.52−1.65 (m, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.052 (s, 3H), 0.056 (s, 3H).
13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ 143.1, 141.5, 113.6, 99.0, 69.5, 45.4, 35.7, 31.8, 25.9, 18.2, -4.6.
IR (neat) 2929, 2856, 1617, 1472, 1360, 1252, 1094, 836, 774 cm -1 .
[0087]
[Example 4] Synthesis of optically active bromovinylidene bromomethylcyclohexane compound 8
Embedded image
[0089]
A solution of optically active enyne compound 7 (498 mg, 1.5 mmol) in ether (15 mL) was cooled to 0 ° C., and i-propylmagnesium chloride (1.29 M / ether solution, 0.78 mL, 1.5 mmol) was added at 0 ° C. It was dripped.
After cooling to −78 ° C., tetra-i-propoxytitanium (0.89 mL, 3.0 mmol) was added, and then i-propylmagnesium chloride (1.29 M / ether solution, 4.65 mL, 6.0 mmol) was added dropwise. did.
[0090]
After heating up to -40 degreeC over 3 hours, the THF (6 mL) solution of N-bromosuccinimide (1.07 g, 6.0 mmol) was dripped at -40 degreeC.
After stirring as it was at −40 ° C. for 1 hour, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added, followed by extraction three times with ether (10 mL), and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, hexane was added to the resulting residue, and the resulting solid was filtered.
The crude product obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography to obtain optically active bromovinylidene bromomethylcyclohexane compound 8 in 89% yield (657 mg).
[0091]
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 4.20−4.26 (m, 2H), 4.00 (br s, 1H), 3.93−4.00 (m, 1H), 3.39 (dd, J = 6.3, 10.2Hz, 1H ), 3.26 (t, J = 10.2Hz, 1H), 2.83 (d, J = 15.0Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 3.0, 15.0Hz, 1H), 1.94−2.01 (m, 1H), 1.79 (dt, J = 14.7, 3.0Hz, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.30 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.08 (s, 3H).
13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ144.2, 131.6, 69.8, 69.0, 52.1, 36.9, 32.7, 31.8, 25.9, 18.0, 1.49, -4.83, -5.03.
IR (neat) 3468, 2953, 2858, 1464, 1362, 1251, 1158, 839 cm -1 .
[α] 25 D 14.8 (c 1.48 CHCl 3 )
[0092]
Example 5 Synthesis of optically active bromovinylidene methylenecyclohexane compound 9
Embedded image
[0094]
To a solution of compound 8 (295 mg, 0.60 mmol) obtained in Example 4 in dichloromethane (3 mL), DBU (1.8 mL, 12 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred as it was for 3 days.
Saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added, extracted twice with dichloromethane (10 mL), and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
After filtration, the crude product obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was directly used in the next reaction.
[0095]
To a solution of the crude product obtained above in DMF (1.2 mL), cesium carbonate (0.78 g, 2.4 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred as it was for 15 hours.
A saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added, and the mixture was extracted twice with ether (10 mL), and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
After filtration, the crude product obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was directly used in the next reaction.
[0096]
Citric acid (23 mg, 0.12 mmol) was added to a solution of the crude product obtained above in methanol (0.5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
Saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added, extracted twice with dichloromethane (10 mL), and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
After filtration, the crude product obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was directly used in the next reaction.
[0097]
To a solution of the crude product obtained above in DMF (1 mL), imidazole (41 mg, 1.2 mmol) was added at room temperature, and then t-butyldimethylsilyl chloride (109 mg, 0.72 mmol) was added at room temperature. The mixture was stirred for 12 hours.
A saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added, and the mixture was extracted twice with hexane (10 mL), and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
After filtration, the crude product obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography to obtain optically active bromovinylidenemethylenecyclohexane compound 9 in a yield of 63% (169 mg).
[0098]
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ6.11 (d, J = 2.1Hz, 1H), 5.48 (t, J = 2.1Hz, 1H), 5.18 (t, J = 2.1Hz, 1H), 3.93− 4.01 (m, 1H), 3.64−3.74 (m, 1H), 2.54 (ddd, J = 2.1, 4.5, 12.9Hz, 1H), 2.12−2.21 (m, 1H), 2.12 (ddd, J = 2.4, 10.8 , 12.9Hz, 1H), 1.55 (q, J = 11.4Hz, 1H), 0.94 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.07 (s , 6H).
13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ 145.8, 140.0, 111.4, 101.5, 69.3, 67.8, 46.2, 45.7, 25.93, 25.89, 18.2, 18.4, -4.5, -4.6, -4.8, -4.9.
IR (neat) 2951, 2862, 1619, 1471, 1361, 1258, 1080, 911, 835, 675 cm -1 .
[α] 30 D -58.1 (c 3.42 CHCl 3 )
[0099]
[Example 6] Synthesis of optically active hydroxyethylenemethylenecyclohexane compound 1
Embedded image
[0101]
To an ether (2 mL) solution of the optically active bromovinylidene methylenecyclohexane compound 9 (0.090 g, 0.2 mmol) obtained in Example 5 at −78 ° C., t-BuLi (1.58 M / pentane solution, 0.278 mL). , 0.439 mmol).
After stirring at −78 ° C. for 1 hour, a suspension of paraformaldehyde (30 mg, 1 mmol) in ether (2 mL) was added, and then the mixture was warmed to room temperature over 1 hour.
1M hydrochloric acid (2 mL) was added, followed by extraction with ether (5 mL).
The organic layer was washed with saturated brine (3 mL) and dried over magnesium sulfate.
After filtration, the crude product obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography to obtain optically active hydroxyethylene methylenecyclohexane compound 1 in a yield of 20% (16 mg).
[0102]
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ5.54 (br t, J = 6.3Hz, 1H), 5.17 (br s, 1H), 4.77 (br s, 1H), 4.41 (br t, J = 6.0Hz , 1H), 4.20 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 2.41 (dd, J = 4.0, 12.0Hz, 1H), 2.20 (dd, J = 6.4, 12.0Hz, 1H), 1.83 (s, 18H), 0.09 and 0.04 (2s, each 6H).
13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ152.4, 140.1, 125.3, 107.4, 77.2, 70.1, 67.0, 58.9, 43.9, 36.9, 29.8, 25.90, 25.85, 18.2, -4.68, -4.74, -4.9.
Rf value 0.32 (silica gel TLC, hexane: ethyl acetate = 4: 1 (v / v))
[0103]
【The invention's effect】
ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, while providing the important key intermediate of the A ring partial precursor in manufacture of an active vitamin D derivative, it is an A ring partial precursor by hydroxymethylating a halovinylidene methylenecyclohexane compound. A hydroxyethylenemethylenecyclohexane compound can be produced efficiently.
Claims (1)
Ｒ2及びＲ3は互いに独立して、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ基、水酸基、Ｃ１〜７アシル基、ベンゾイル基、ベンゾイルホルミル基、ベンゾイルプロピオニル基、フェニルプロピオニル基、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル基、フェニルカルバモイル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、テキシルジメチルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、ｔ−ブチルジメトキシフェニルシリル基、又はトリフェニルシリル基を、又はＲ2とＲ3が一緒になってＣ２〜３アルキレンジオキシ（該Ｃ２〜３アルキレンジオキシはＣ１〜４アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表す。
Ｗは水素原子、水酸基の保護基又は該保護基を末端に有する固相を表す。
Ｙは水素原子又はＯＷ′（Ｗ′は水素原子、水酸基の保護基又は該保護基を末端に有する固相を表す。）を表す。〕
で示されるエンイン化合物を、下記式（４）
Ｔｉ（ＯＲa）mＸa 4-m （４）
〔式中、ＲaはＣ１〜６アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい）、フェニル、ｏ−メチルフェニル、ｍ−メチルフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｏ−トリフルオロメチルフェニル、ｍ−トリフルオロメチルフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｐ−エチルフェニル、ｐ−ｉ−プロピルフェニル、ｐ−ｔ−ブチルフェニル、ｏ−クロルフェニル、ｍ−クロルフェニル、ｐ−クロルフェニル、ｏ−ブロモフェニル、ｍ−ブロモフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｏ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−トリフルオロメトキシフェニル、ｐ−トリフルオロメトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−シアノフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ビストリフルオロメチルフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，５−ビストリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジエチルフェニル、３，５−ジ−ｉ−プロピルフェニル、３，５−ジクロルフェニル、３，５−ジブロモフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジニトロフェニル、３，５−ジシアノフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２，４，６−トリストリフルオロメチルフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２，４，６−トリストリフルオロメトキシフェニル、２，４，６−トリクロルフェニル、２，４，６−トリブロモフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ｏ−ビフェニリル、ｍ−ビフェニリル、又はｐ−ビフェニリル基（これらの基はハロゲン原子又はＣ１〜６アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表す。Ｘaはハロゲン原子を表す。
ｍは０、１、２、３又は４の整数を表す。〕
で示されるチタン化合物と、下記式（５）
ＲbＭｇＸb （５）
〔式中、Ｒbはβ位に水素原子を有するＣ２〜８アルキル基を表す。Ｘbはハロゲン原子を表す。〕
で示されるグリニャール試剤との存在下に環化反応させた後、ハロゲン化することを特徴とする、下記式（１）
で示されるハロビニリデンハロメチルシクロヘキサン化合物の製造法。Following formula (3)
R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a C1-6 alkylcarbonyloxy group, a C1-6 alkoxycarbonyloxy group, a hydroxyl group, a C1-7 acyl group, Benzoyl group, benzoylformyl group, benzoylpropionyl group, phenylpropionyl group, C1-4 alkoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, p-nitrobenzyloxycarbonyl group, p-methoxybenzyloxycarbonyl group, C1-4 alkylaminocarbonyl group Phenylcarbamoyl group, trimethylsilyl group, triethylsilyl group, triisopropylsilyl group, diethylisopropylsilyl group, dimethylisopropylsilyl group, di-t-butylmethylsilyl group, isopropyldimethylsilyl group, t-butyldimethyl Rushiriru group, thexyldimethylsilyl group, diphenylmethyl silyl group, t- butyl diphenyl silyl group, t- butyl dimethoxyphenyl silyl group, or triphenylsilyl group, or R 2 and R 3 together C2~3 Represents alkylenedioxy (wherein the C2-3 alkylenedioxy may be optionally substituted with a C1-4 alkyl group).
W represents a hydrogen atom, a protecting group for a hydroxyl group, or a solid phase having the protecting group at the end.
Y represents a hydrogen atom or OW ′ (W ′ represents a hydrogen atom, a hydroxyl-protecting group or a solid phase having the protecting group at the end). ]
An enyne compound represented by the following formula (4)
Ti (OR a ) m X a 4-m (4)
[Wherein, R a is a C 1-6 alkyl group (the alkyl group may be optionally substituted with a halogen atom), phenyl, o-methylphenyl, m-methylphenyl, p-methylphenyl, o-tri]. Fluoromethylphenyl, m-trifluoromethylphenyl, p-trifluoromethylphenyl, p-ethylphenyl, pi-propylphenyl, pt-butylphenyl, o-chlorophenyl, m-chlorophenyl, p-chloro Phenyl, o-bromophenyl, m-bromophenyl, p-bromophenyl, o-fluorophenyl, p-fluorophenyl, o-methoxyphenyl, p-methoxyphenyl, o-trifluoromethoxyphenyl, p-trifluoromethoxyphenyl , P-nitrophenyl, p-cyanophenyl, 3,5-dimethylpheny 3,5-bistrifluoromethylphenyl, 3,5-dimethoxyphenyl, 3,5-bistrifluoromethoxyphenyl, 3,5-diethylphenyl, 3,5-di-i-propylphenyl, 3,5-dichloro Phenyl, 3,5-dibromophenyl, 3,5-difluorophenyl, 3,5-dinitrophenyl, 3,5-dicyanophenyl, 2,4,6-trimethylphenyl, 2,4,6-tristrifluoromethylphenyl 2,4,6-trimethoxyphenyl, 2,4,6-tristrifluoromethoxyphenyl, 2,4,6-trichlorophenyl, 2,4,6-tribromophenyl, 2,4,6-trifluoro Phenyl, α-naphthyl, β-naphthyl, o-biphenylyl, m-biphenylyl, or p-biphenylyl groups (these groups are halo It represents a down atom or may be optionally substituted with C1~6 alkyl group). X a represents a halogen atom.
m represents an integer of 0, 1, 2, 3 or 4. ]
And a titanium compound represented by the following formula (5)
R b MgX b (5)
[Wherein, R b represents a C2-8 alkyl group having a hydrogen atom at the β-position. X b represents a halogen atom. ]
A cyclization reaction in the presence of a Grignard reagent represented by formula (1), followed by halogenation,
The manufacturing method of the halovinylidene halomethyl cyclohexane compound shown by these.
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