JP4398636B2 - Process for producing N- [3- (acylamino) -4-oxo-6-phenoxy-4H-chromen-7-yl] alkylsulfonamide derivatives or salts thereof and intermediates thereof - Google Patents
Process for producing N- [3- (acylamino) -4-oxo-6-phenoxy-4H-chromen-7-yl] alkylsulfonamide derivatives or salts thereof and intermediates thereof Download PDFInfo
- Publication number
- JP4398636B2 JP4398636B2 JP2002278280A JP2002278280A JP4398636B2 JP 4398636 B2 JP4398636 B2 JP 4398636B2 JP 2002278280 A JP2002278280 A JP 2002278280A JP 2002278280 A JP2002278280 A JP 2002278280A JP 4398636 B2 JP4398636 B2 JP 4398636B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- salt
- reaction
- phenoxyphenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 0 *c(cc(c1c2)OC=C(*)C1=O)c2O* Chemical compound *c(cc(c1c2)OC=C(*)C1=O)c2O* 0.000 description 2
Landscapes
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
【発明に属する技術分野】
本発明は、抗炎症剤として有用な一般式［１］
【化５】
【０００２】
【従来の技術】
一般式［１］の化合物の製造法として、特開平２−４９７７８号、特開平５−９７８４０号および特開平５−１２５０７２号に記載の方法が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
一般式［１］の化合物の中で、N−［３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４H−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミド（以下、Ｔ−６１４と称する。）は、抗炎症剤として、さらには抗リウマチ薬としてとりわけ優れた化合物である。
Ｔ−６１４の工業的製造法として、特開平5-97840号および特開平5-125072号に記載の方法が知られているが、さらに工業的に有利な製造法の開発が求められていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するため、本発明者らは鋭意研究を行った結果、一般式［２］
【化６】
【０００５】
【化７】
【０００６】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において特に断らない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；低級アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、などのＣ1-5アルキル基を；アシル基とは、例えば、ホルミルまたはアセチル、プロピオニルおよびブチリルなどのＣ2-8アルカノイル基をそれぞれ意味する。
【０００７】
次に、本発明の製造方法について説明する。
【式１】
「式中、Ｒ1は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を；Ｒ2は、低級アルキル基を；Ｒ4は、水素原子またはアシル基を；Ｒ5は、ハロゲン原子で置換されていてもよいアシル基を、それぞれ示す。」
【０００９】
一般式［２］の化合物またはその塩を環形成化反応に付すことにより一般式［１］の化合物またはその塩を製造することができる。
この反応においては、反応と同時に2個のＲ5のうち1個が脱アシルする。
また、Ｒ4がアシル基である一般式［２］の化合物を用いた場合、反応と同時にＲ4のアシル基に脱アシル化反応が起こる。
この反応には、環化縮合剤が用いられるが、その環化縮合剤としては、例えば、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドジエチルアセタールなどのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドジ低級アルキルアセタール；Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドジシクロヘキシルアセタール；オルトギ酸メチル、オルトギ酸エチルなどのオルトギ酸エステルとピリジンまたは無水酢酸との組み合せ；オキシ塩化リンとＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドとの組み合せによるビルスマイヤー試薬；およびギ酸と酢酸との混合酸無水物とギ酸ナトリウムとの組み合せなどが挙げられ、これらは、反応系内で調整して用いてもよい。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、n-ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノールなどのアルコール類；テトラヒドロフラン、１,２-ジメトキシエタンおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドなどのアミド類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトンなどのケトン類；並びにアセトニトリルなどのニトリル類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。また、環化縮合剤を過剰量用いることによって、溶媒兼用とすることもできる。
この反応において、副反応を抑制するためにトリエチルアミンなどの塩基を添加してもよい。
環化縮合剤の使用量は、一般式［２］の化合物またはその塩に対し、1〜10倍モルである。また、塩基の使用量は、一般式［２］の化合物またはその塩に対し、１倍モル以上、好ましくは、1〜2倍モルである。
この反応は、通常、−20〜150℃、好ましくは、0〜100℃で、10分〜24時間実施すればよい。
【００１０】
一般式［２］および［１］の化合物の塩としては、通常知られている酸性基における塩を挙げることができる。酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；トリエチルアミンおよびピリジンなどのアミン類との塩；リジンおよびアルギニンなどのアミノ酸との塩などが挙げられる。
【００１１】
次に、本発明製造法の原料である一般式［２］の化合物またはその塩の製法について説明する。
【００１２】
【式２】
「式中、Ｒ1は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を；Ｒ2およびＲ3は、同一または異なって低級アルキル基を；Ｒ4aは、アシル基を；Ｒ5は、ハロゲン原子で置換されていてもよいアシル基を；Ｘはハロゲン原子を、それぞれ示す。」
【００１４】
一般式［３］、［６ｂ］、［８ｂ］および［２ｂ］の化合物の塩としては、通常知られている酸性基における塩を挙げることができる。酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；トリエチルアミンおよびピリジンなどのアミン類との塩；リジンおよびアルギニンなどのアミノ酸との塩などが挙げられる。
【００１５】
（１）一般式［５］の化合物の製法
一般式［３］の化合物またはその塩に一般式［４］の化合物またはその反応性誘導体を反応させることにより、一般式［５］の化合物を製造することができる。一般式［４］の化合物の反応性誘導体としては、活性エステル、酸塩化物、活性酸アミド、酸無水物および混合酸無水物が挙げられる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、n-ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；塩化メチレンおよび１,２-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、１,２-ジメトキシエタンおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；N,N-ジメチルホルムアミドなどのアミド類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；並びに水などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応においては塩基を用いることができ、その塩基としては、例えば、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩；トリエチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基などが挙げられる。
一般式［４］の化合物、その反応性誘導体および塩基の使用量は、一般式［３］の化合物またはその塩に対して、1倍モル以上、好ましくは、1〜2倍モルである。
この反応は通常、−50〜150℃、好ましくは、−20〜100℃で、10分〜24時間実施すればよい。
得られた一般式［５］の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
一般式［３］の化合物またはその塩は、例えば、特開平2-49778号に記載の方法で製造すればよい。
【００１６】
（２）一般式［６ｂ］の化合物またはその塩の製法
一般式［３］の化合物またはその塩に、ハロゲン化剤を反応させることにより、一般式［６ｂ］の化合物またはその塩を製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレンおよび１,２-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；テトラヒドロフラン、１,２-ジメトキシエタンおよびジオキサンなどのエーテル類；酢酸エチルなどのエステル類；塩化水素および臭化水素などのハロゲン化水素類；酢酸およびギ酸などの有機酸；塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応に使用されるハロゲン化剤としては、例えば、塩素、臭素、スルフリルクロリド、ピリジニウハイドロブロミド パーブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウム トリブロミドなどが挙げられる。
この反応は，塩化アルミニウムなどのルイス酸存在下に行うのが好ましい。
ハロゲン化剤の使用量は、一般式［３］の化合物またはその塩に対して、１倍モル以上、好ましくは、１〜２倍モルである。また、ルイス酸の使用量は、0.001〜1倍モル、好ましくは、0.05〜0.2倍モルである。
この反応は通常、−20〜100℃、好ましくは、0〜50℃で、10分〜24時間実施すればよい。
得られた一般式［６ｂ］の化合物またはその塩は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
【００１７】
（３）一般式［６ａ］の化合物の製法
一般式［５］の化合物に、ハロゲン化剤を反応させることにより、一般式［６ａ］の化合物を製造することができる。
この反応は、上記の「（２）一般式［６ｂ］の化合物またはその塩の製法」と同様の方法で行えばよい。
別法として、一般式［６ｂ］の化合物またはその塩に一般式［４］の化合物またはその反応性誘導体を反応させることにより製造することができる。
この反応は、上記の「（１）一般式［５］の化合物の製法」と同様の方法で行えばよい。
得られた一般式［６ａ］の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
【００１８】
（４）一般式［８ｂ］の化合物またはその塩の製法
一般式[６ｂ]の化合物またはその塩に、一般式［７］の化合物のアルカリ金属塩または有機塩基塩を反応させることにより、一般式［８ｂ］の化合物またはその塩を製造することができる。
具体的には、例えば、シンセシス(Synthesis）、第112頁、1990年に記載の方法により合成できる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、n-ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１,２-ジメトキシエタンおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；N,N-ジメチルホルムアミドなどのアミド類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトンなどのケトン類；並びにアセトニトリルなどのニトリル類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
一般式［７］の化合物のアルカリ金属塩としては、例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩が挙げられる。
一般式［７］の化合物の有機塩基塩としては、例えば、トリエチルアミンなどの有機塩基との塩が挙げられる。
一般式［７］の化合物のアルカリ金属塩または有機塩基塩の使用量は、一般式［６ｂ］の化合物またはその塩に対して、1モル以上、好ましくは、1〜2倍モルである。
この反応は、通常、−20〜150℃、好ましくは、0〜100℃で、10分〜24時間実施すればよい。
一般式［７］の化合物のアルカリ金属塩または有機塩基塩は、用時調整してもよい。
この反応を実施するにあたり、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムまたは臭化ナトリウム、臭化カリウムなどを反応促進剤として添加してもよく、その添加量は、一般式［６ｂ］の化合物またはその塩に対して、0.1〜1.5倍モルである。
得られた一般式［８ｂ］の化合物またはその塩は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
【００１９】
（５）一般式［８ａ］の化合物の製法
一般式［６ａ］の化合物に、一般式［７］の化合物のアルカリ金属塩または有機塩基塩を反応させることにより、一般式［８ａ］の化合物を製造することができる。
この反応は、上記の「（４）一般式［８ｂ］の化合物またはその塩の製法」と同様の方法で行えばよい。
得られた一般式［８ａ］の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
【００２０】
（６）一般式［２ｂ］の化合物またはその塩の製法
一般式［８ｂ］の化合物またはその塩を脱アルキル化反応に付すことにより、一般式［２ｂ］の化合物またはその塩を製造することができる。
（６−１）具体的には、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis ティー・ダブリュー・グリーン（T.W.Green）著、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,Inc.）、第145-162頁、1991年；ケミカル・ファーマシューティカル・ブレチン（Chem.Pharm.Bull.）、第31巻、第4178頁、1983年に記載の方法などにより行えばよい。
この反応に使用される溶媒としては、アセトニトリルなどのニトリル類が好ましいが、反応に悪影響を及ぼさないものであれば溶媒を混合してもよく、例えば、n-ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、１,２-ジメトキシエタンおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；N,N-ジメチルホルムアミドなどのアミド類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトンなどのケトン類が挙げられる。
脱アルキル化剤としては、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどのヨウ素化物と塩化アルミニウムの組み合せなどが挙げられる。
ヨウ素化合物の使用量は、一般式［8ｂ］の化合物またはその塩に対して1〜4倍モル；塩化アルミニウムの使用量は、一般式［８ｂ］の化合物に対して、1〜4倍モルであればよい。
この反応は、通常、−20〜100℃、好ましくは、0〜50℃で、10分〜24時間実施すればよい。
得られた一般式［２ｂ］の化合物またはその塩は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
【００２１】
（６−２）別法として、溶媒に芳香族炭化水素類またはニトロ化合物類；脱アルキル化剤として塩化アルミニウムをそれぞれ使用し、一般式［２ｂ］の化合物またはその塩を製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレンおよびアニソールなどの芳香族炭化水素類またはニトロメタンおよびニトロエタンなどのニトロ化合物類が好ましく、また、反応に悪影響を及ぼさないものであれば、例えば、n-ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；塩化メチレンおよび１,２-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、１,２-ジメトキシエタンおよびジオキサンなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；N,N-ジメチルホルムアミドなどのアミド類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトンなどのケトン類などを混合して使用してもよい。
塩化アルミニウムの使用量は、一般式［８ｂ］の化合物またはその塩に対して、1〜4倍モルであればよい。
この反応は、通常、−20〜150℃、好ましくは、0〜100℃で、10分〜24時間実施すればよい。
得られた一般式［２ｂ］の化合物またはその塩は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
【００２２】
（７）一般式［２ａ］の化合物の製法
一般式［８ａ］の化合物を脱アルキル化することにより、一般式［２ａ］の化合物を製造することができる。
この反応は、上記の「（６）一般式［２ｂ］の化合物またはその塩の製法」と同様の方法で行えばよい。
得られた一般式［２a］の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
【００２３】
【実施例】
次に、本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、溶離液における混合比は、全て容量比である。
また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、BW-127ZH（富士シリシア化学社製）を用いた。
【００２４】
参考例１
N−(４−アセチル−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド10.0gをジクロロメタン50mL溶解し、この溶液に、トリエチルアミン4.6mL、次いで氷冷下、アセチルクロライド2.2 mLを滴下して加え、さらに氷冷で30分間攪拌する。反応混合物に水を加え攪拌後、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に、イソプロパノールおよび水を加え、析出物を濾取し、N−アセチル−N−(４−アセチル−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル)メタンスルホンアミド9.7 gを得た。
NMR(CDCl3)δ値:2.11(3H,s), 2.61(3H,s), 3.26(3H,s), 3.96(3H,s), 6.96-7.38(7H,m)
【００２５】
参考例２
N−[４−(２−クロロアセチル)−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド20.0gをジクロロメタン100mLに溶解し、この溶液に、トリエチルアミン8.3mL、次いで氷冷下、アセチルクロライド4.0mLを滴下して加え、さらに氷冷で30分間攪拌する。反応混合物に水を加え攪拌後、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にイソプロパノールおよび水を加え、析出物を濾取し、N−アセチル−N−[４−(２−クロロアセチル)−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド21.6gを得た。
NMR(CDCl3)δ値:2.12(3H,s), 3.28(3H,s), 3.99(3H,s), 4.76(2H,s), 6.98-7.55(7H,m)
【００２６】
参考例３
N−(４−アセチル−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル)メタンスルホンアミド10.0gをジクロロメタン60mLに溶解し、この溶液に、塩化アルミニウム0.40g、メタノール1.3mLを加え、次いで氷冷下、スルフリルクロライド2.6mLを含むジクロロメタン20mL溶液を滴下して加え、さらに氷冷で30分間攪拌する。反応混合物を氷水中に加え、次いで6mol/L塩酸10mLを加え攪拌後、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にイソプロパノールおよび水を加え析出物を濾取し、N−[４−(２−クロロアセチル)−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド8.9 gを得た。
NMR(CDCl3)δ値:3.06(3H,s), 3.99(3H,s), 4.75(2H,s), 6.93-7.55(8H,m)
【００２７】
参考例４
N−アセチル−N−(４−アセチル−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル)メタンスルホンアミド3.0gをジクロロメタン18mLに溶解し、この溶液に、塩化アルミニウム0.11g、メタノール0.35mLを加え、次いで氷冷下スルフリルクロライド1.4 mLを含むジクロロメタン6 mL溶液を滴下して加え、さらに氷冷で 30 分間攪拌する。反応混合物を氷水中に加え、次いで6mol/L塩酸5 mLを加え攪拌後、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にイソプロパノールを加え析出物を濾取し、N−アセチル−N−[４−（２−クロロアセチル）−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド2.9gを得た。
NMR(CDCl3)δ値:2.12(3H,s), 3.28(3H,s), 3.99(3H,s), 4.76(2H,s), 6.98-7.55(7H,m)
【００２８】
参考例５
N−[４−(２−クロロアセチル)−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド4.0gをＮ、Ｎ-ジメチルホルムアミド16mLに溶解し、この溶液に、ジホルミルイミドナトリウム2.5gを加えた後、70℃に昇温し3時間攪拌する。室温まで冷却した後、反応混合物に酢酸エチル4mLおよび水40mLを添加し、2mol/L塩酸をゆっくり滴下してpH2に調整し撹拌する。析出物を濾取し、N−{４−[２−(ジホルミルアミノ)アセチル]−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル}メタンスルホンアミド3.9gを得た。
NMR(CDCl3)δ値:3.06(3H,s), 4.01(3H,s), 4.99(2H,s), 6.94-7.56(8H,m), 8.97 (2H,s)
【００２９】
参考例６
N−アセチル−N−[４−(２−クロロアセチル)−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド10.0gをＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド50mLに溶解し、この溶液に、ジホルミルイミドナトリウム3.5g、次いでヨウ化ナトリウム4.4gを加え、室温で3時間攪拌する。反応混合物に水100 mL、酢酸エチル100mLを加え攪拌後、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製し、N−アセチル−N−{４−[２−(ジホルミルアミノ)アセチル]−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル}メタンスルホンアミド9.07gを得た。
NMR(CDCl3)δ値:2.10(3H,s), 3.27(3H,s), 4.03(3H,s), 5.03(2H,s), 6.98- 7.54(7H,m), 8.97(2H,s)
【００３０】
参考例７
N−{４−[２−(ジホルミルアミノ)アセチル]−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル｝メタンスルホンアミド3.5gをアセトニトリル10.5mLに溶解し、この溶液に、氷冷下、塩化アルミニウム2.3g、ヨウ化ナトリウム1.4gを加えた後、30℃に昇温し3時間攪拌する。反応混合物を1%亜硫酸ナトリウム水溶液40mLに滴下する。析出物を濾取し、N−{４−[２−(ジホルミルアミノ)アセチル]−５−ヒドロキシ−２−フェノキシフェニル}メタンスルホンアミド3.0gを得た。
NMR(CDCl3)δ値:3.14(3H,s),4.86(2H,s),6.98-7.42(8H,m),9.00(2H,s),11.63(1H,s)
【００３１】
参考例８
N−アセチル−N−{４−[２−(ジホルミルアミノ)アセチル]−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル}メタンスルホンアミド3.0gをアセトニトリル9mLに溶解し、この溶液に、氷冷下、塩化アルミニウム2.7g、ヨウ化ナトリウム3.0gを加え、室温で5時間攪拌する。反応混合物を1%亜硫酸ナトリウム水溶液50mLに滴下し、次いで酢酸エチル10mLを加え攪拌する。析出物を濾取し、N−アセチル−N−{４−[２−(ジホルミルアミノ)アセチル]−５−ヒドロキシ−２−フェノキシフェニル}メタンスルホンアミド2.5gを得た。
NMR(CDCl3)δ値:2.11(3H,s),3.26(3H,s),4.90(2H,s),7.04-7.44(7H,m),9.01(2H,s),11.26(1H,s)
【００３２】
参考例９
N−{４−[２−(ジホルミルアミノ)アセチル]−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル｝メタンスルホンアミド1.00gをニトロメタン5.0mLに溶解し、この溶液に、氷冷下、塩化アルミニウム0.36gを加えた後、30℃に昇温し、さらに塩化アルミニウム0.36gを加え、同温度で5時間攪拌する。反応混合物に水20mL、酢酸エチル20mLを加え撹拌後、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にイソプロパノールを加え析出物を濾取し、N−{４−[２−(ジホルミルアミノ)アセチル]−５−ヒドロキシ−２−フェノキシフェニル}メタンスルホンアミド0.85gを得た。
NMR(CDCl3)δ値:3.14(3H,s),4.86(2H,s),6.98-7.42(8H,m),9.00(2H,s),11.63(1H,s)
【００３３】
実施例１
N−{４−[２−(ジホルミルアミノ)アセチル]−５−ヒドロキシ−２−フェノキシフェニル}メタンスルホンアミド3.0gをＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド12 mLに溶解し、この溶液に、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール4.1mL(比重:0.897)を加え、室温で5時間攪拌する。反応混合物に水30 mLおよび活性炭0.3gを添加した後ろ過する。ろ液に水10mLを加え、2mol/L塩酸をゆっくり滴下してpH2に調整し撹拌する。析出物を濾取し、N−[３−(ホルミルアミノ)−４−オキソ−６−フェノキシ−４H−クロメン−７−イル]メタンスルホンアミド2.2gを得た。NMR(d6-DMSO)δ値:3.24(3H,s),7.16-7.71(7H,m),8.33(1H,s),9.31(1H,s),9.90(1H,s),10.16(1H,s)
【００３４】
実施例２
N−アセチル−N−{４−[２−(ジホルミルアミノ)アセチル]−５−ヒドロキシ−２−フェノキシフェニル}メタンスルホンアミド0.5gをＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド2.5mLに溶解し、この溶液に、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタ−ル1.2mLを加え、室温で 12 時間攪拌する。反応混合物にジクロロメタン5mL、水10mLを加え、次いで1mol/L塩酸を加えpH5に調整し攪拌する。析出物を濾取し、N− [３−(ホルミルアミノ)−４−オキソ−６−フェノキシ−４H−クロメン−７−イル]メタンスルホンアミド0.31gを得た。
NMR(d6-DMSO)δ値:3.24(3H,s),7.16-7.71(7H,m),8.33(1H,s),9.31(1H,s),9.90(1H,s), 10.16(1H,s)
【００３５】
【発明の効果】
本発明の製造法は、N−［３−（アシルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４H−クロメン−７−イル］アルキルスルホンアミド誘導体またはその塩、とりわけ、Ｔ−６１４の工業的製造法として有用である。
また、本発明のN−アシル−N−｛４−[２−（ジアシルアミノ）アセチル]−５−ヒドロキシ−２−フェノキシフェニル｝アルキルスルホンアミド誘導体およびN−アシル−N−[４−（２−ハロアセチル）−５−アルコキシ−２−フェノキシフェニル]アルキルスルホンアミド誘導体は、製造中間体として有用である。[0001]
[Technical field belonging to the invention]
The present invention provides a general formula [1] useful as an anti-inflammatory agent.
[Chemical formula 5]
[0002]
[Prior art]
As methods for producing the compound of the general formula [1], methods described in JP-A-2-49778, JP-A-5-97840 and JP-A-5-125072 are known.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
Among the compounds of the general formula [1], N- [3- (formylamino) -4-oxo-6-phenoxy-4H-chromen-7-yl] methanesulfonamide (hereinafter referred to as T-614) Is a particularly excellent compound as an anti-inflammatory agent and also as an anti-rheumatic agent.
As an industrial production method of T-614, methods described in JP-A-5-97840 and JP-A-51-225072 are known. However, development of an industrially advantageous production method has been demanded.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
In order to solve the above-mentioned problems, the present inventors have conducted intensive research, and as a result, the general formula [2]
[Chemical 6]
[0005]
[Chemical 7]
[0006]
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
Unless otherwise specified in the present specification, a halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom; a lower alkyl group is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl , sec- butyl, tert- butyl, pentyl, C 1-5-alkyl groups, such as; the acyl group means, for example, formyl or acetyl, a C 2-8 alkanoyl group such as propionyl and butyryl, respectively.
[0007]
Next, the manufacturing method of this invention is demonstrated.
[Formula 1]
“In the formula, R 1 represents a phenyl group which may be substituted with a halogen atom; R 2 represents a lower alkyl group; R 4 represents a hydrogen atom or an acyl group; R 5 represents a halogen atom. Each acyl group that may be present is indicated. "
[0009]
A compound of the general formula [1] or a salt thereof can be produced by subjecting the compound of the general formula [2] or a salt thereof to a ring formation reaction.
In this reaction, one of the two R 5 is deacylated simultaneously with the reaction.
Further, when the compound of the general formula [2] in which R 4 is an acyl group is used, a deacylation reaction occurs on the acyl group of R 4 simultaneously with the reaction.
In this reaction, a cyclized condensing agent is used. Examples of the cyclized condensing agent include N, N-dimethylformamide diacetal such as N, N-dimethylformamide dimethyl acetal and N, N-dimethylformamide diethyl acetal. N, N-dimethylformamide dicyclohexyl acetal; combination of orthoformate such as methyl orthoformate and ethyl orthoformate and pyridine or acetic anhydride; Vilsmeier by combination of phosphorus oxychloride and N, N-dimethylformamide And a combination of a mixed acid anhydride of formic acid and acetic acid and sodium formate. These may be used after adjusting in the reaction system.
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as n-hexane and cyclohexane; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride; methanol, ethanol Alcohols such as tetrahydrofuran; ethers such as 1,2-dimethoxyethane and dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; amides such as N, N-dimethylformamide Esters such as ethyl acetate; ketones such as acetone; and nitriles such as acetonitrile. These solvents may be used as a mixture. Moreover, it can also be used as a solvent by using an excessive amount of the cyclization condensing agent.
In this reaction, a base such as triethylamine may be added to suppress side reactions.
The amount of the cyclized condensing agent used is 1 to 10 moles compared to the compound of the general formula [2] or a salt thereof. Moreover, the usage-amount of a base is 1 times mole or more with respect to the compound of General formula [2], or its salt, Preferably, it is 1-2 times mole.
This reaction is usually carried out at −20 to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C., for 10 minutes to 24 hours.
[0010]
Examples of the salt of the compound represented by the general formulas [2] and [1] include a salt in a generally known acidic group. Examples of the salt in the acidic group include salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; ammonium salts; salts with amines such as triethylamine and pyridine; lysine and arginine. And salts with amino acids such as
[0011]
Next, a method for producing the compound of the general formula [2] or a salt thereof which is a raw material for the production method of the present invention will be described.
[0012]
[Formula 2]
“In the formula, R 1 represents a phenyl group which may be substituted with a halogen atom; R 2 and R 3 are the same or different and represent a lower alkyl group; R 4a represents an acyl group; R 5 represents a halogen atom. An acyl group optionally substituted with an atom; X represents a halogen atom, respectively. "
[0014]
Examples of the salt of the compound represented by the general formulas [3], [6b], [8b], and [2b] include a salt in a generally known acidic group. Examples of the salt in the acidic group include salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; ammonium salts; salts with amines such as triethylamine and pyridine; lysine and arginine. And salts with amino acids such as
[0015]
(1) Production method of compound of general formula [5] A compound of general formula [5] is produced by reacting a compound of general formula [3] or a reactive derivative thereof with a compound of general formula [3] or a salt thereof. can do. Examples of the reactive derivative of the compound of the general formula [4] include active esters, acid chlorides, active acid amides, acid anhydrides and mixed acid anhydrides.
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as n-hexane and cyclohexane; halogenated carbonization such as methylene chloride and 1,2-dichloroethane. Hydrogen; ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; amides such as N, N-dimethylformamide; acetic acid Examples thereof include esters such as ethyl; ketones such as acetone; nitriles such as acetonitrile; and water. These solvents may be used as a mixture.
In this reaction, a base can be used. Examples of the base include alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogencarbonate; organic bases such as triethylamine and pyridine. Can be mentioned.
The amount of the compound of the general formula [4], its reactive derivative and base used is 1 mol or more, preferably 1 to 2 mol per mol of the compound of the general formula [3] or a salt thereof.
This reaction is usually carried out at −50 to 150 ° C., preferably −20 to 100 ° C., for 10 minutes to 24 hours.
The obtained compound of the general formula [5] may be used as it is in the next reaction without isolation.
The compound of the general formula [3] or a salt thereof may be produced, for example, by the method described in JP-A-2-49778.
[0016]
(2) Production method of compound of general formula [6b] or a salt thereof A compound of general formula [6b] or a salt thereof is produced by reacting a compound of general formula [3] or a salt thereof with a halogenating agent. Can do.
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and 1,2-dichloroethane; alcohols such as methanol and ethanol; tetrahydrofuran, Ethers such as 1,2-dimethoxyethane and dioxane; esters such as ethyl acetate; hydrogen halides such as hydrogen chloride and hydrogen bromide; organic acids such as acetic acid and formic acid; hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid, etc. These solvents may be used, and these solvents may be used in combination.
Examples of the halogenating agent used in this reaction include chlorine, bromine, sulfuryl chloride, pyridinium hydrobromide perbromide, benzyltrimethylammonium tribromide, and the like.
This reaction is preferably carried out in the presence of a Lewis acid such as aluminum chloride.
The amount of the halogenating agent to be used is 1 mol or more, preferably 1 to 2 mol per mol of the compound of the general formula [3] or a salt thereof. Moreover, the usage-amount of a Lewis acid is 0.001-1 times mole, Preferably, it is 0.05-0.2 times mole.
This reaction is usually carried out at −20 to 100 ° C., preferably 0 to 50 ° C., for 10 minutes to 24 hours.
The obtained compound of the general formula [6b] or a salt thereof may be used in the next reaction as it is without isolation.
[0017]
(3) Production Method of Compound of General Formula [6a] The compound of general formula [6a] can be produced by reacting the compound of general formula [5] with a halogenating agent.
This reaction may be carried out in the same manner as in the above “(2) Production method of compound of general formula [6b] or salt thereof”.
Alternatively, it can be produced by reacting the compound of general formula [6b] or a salt thereof with the compound of general formula [4] or a reactive derivative thereof.
This reaction may be carried out in the same manner as in the above “(1) Method for producing compound of general formula [5]”.
The obtained compound of the general formula [6a] may be used as it is in the next reaction without isolation.
[0018]
(4) Production method of compound of general formula [8b] or salt thereof The compound of general formula [6b] or salt thereof is reacted with the alkali metal salt or organic base salt of the compound of general formula [7]. The compound [8b] or a salt thereof can be produced.
Specifically, for example, it can be synthesized by the method described in Synthesis, page 112, 1990.
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. Examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as n-hexane and cyclohexane; ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and dioxane. Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; amides such as N, N-dimethylformamide; esters such as ethyl acetate; ketones such as acetone; and acetonitrile Nitriles and the like can be mentioned, and these solvents may be used as a mixture.
Examples of the alkali metal salt of the compound of the general formula [7] include salts with alkali metals such as sodium and potassium.
Examples of the organic base salt of the compound of the general formula [7] include a salt with an organic base such as triethylamine.
The usage-amount of the alkali metal salt or organic base salt of the compound of General formula [7] is 1 mol or more with respect to the compound of General formula [6b] or its salt, Preferably it is 1-2 times mole.
This reaction is usually carried out at −20 to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C., for 10 minutes to 24 hours.
The alkali metal salt or organic base salt of the compound of the general formula [7] may be adjusted at the time of use.
In carrying out this reaction, sodium iodide, potassium iodide or sodium bromide, potassium bromide or the like may be added as a reaction accelerator, and the addition amount thereof is added to the compound of the general formula [6b] or a salt thereof. On the other hand, it is 0.1 to 1.5 times mol.
The obtained compound of the general formula [8b] or a salt thereof may be used in the next reaction as it is without isolation.
[0019]
(5) Preparation of compound of general formula [8a] The compound of general formula [8a] is reacted with the alkali metal salt or organic base salt of the compound of general formula [7] to the compound of general formula [6a]. Can be manufactured.
This reaction may be carried out in the same manner as in the above “(4) Production method of compound of general formula [8b] or salt thereof”.
The obtained compound of the general formula [8a] may be used as it is in the next reaction without isolation.
[0020]
(6) Production method of compound of general formula [2b] or salt thereof The compound of general formula [2b] or salt thereof may be produced by subjecting the compound of general formula [8b] or salt thereof to dealkylation reaction. it can.
(6-1) Specifically, Protective Groups in Organic Synthesis by TWGreen, John Wiley & Sons, Inc.), 145-162, 1991; Chemical Pharmaceutical Bulletin (Chem. Pharm. Bull.), Vol. 31, 4178, 1983.
As a solvent used in this reaction, nitriles such as acetonitrile are preferable, but a solvent may be mixed as long as it does not adversely influence the reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as n-hexane and cyclohexane Alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; N, N-dimethyl Amides such as formamide; esters such as ethyl acetate; and ketones such as acetone.
Examples of the dealkylating agent include a combination of an iodide such as sodium iodide and potassium iodide and aluminum chloride.
The amount of the iodine compound used is 1 to 4 times mol with respect to the compound of the general formula [8b] or a salt thereof; the amount of aluminum chloride used is 1 to 4 times mol with respect to the compound of the general formula [8b]. I just need it.
This reaction is usually carried out at −20 to 100 ° C., preferably 0 to 50 ° C., for 10 minutes to 24 hours.
The obtained compound of the general formula [2b] or a salt thereof may be used as it is in the next reaction without isolation.
[0021]
(6-2) Alternatively, the compound of the general formula [2b] or a salt thereof can be produced by using aromatic hydrocarbons or nitro compounds as the solvent; and aluminum chloride as the dealkylating agent.
As the solvent used in this reaction, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and anisole or nitro compounds such as nitromethane and nitroethane are preferable. Aliphatic hydrocarbons such as n-hexane and cyclohexane; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and 1,2-dichloroethane; ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and dioxane; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide Amides such as N, N-dimethylformamide; esters such as ethyl acetate; ketones such as acetone may be mixed and used.
The amount of aluminum chloride used may be 1 to 4 moles compared to the compound of the general formula [8b] or a salt thereof.
This reaction is usually carried out at −20 to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C., for 10 minutes to 24 hours.
The obtained compound of the general formula [2b] or a salt thereof may be used as it is in the next reaction without isolation.
[0022]
(7) Production Method of Compound of General Formula [2a] The compound of general formula [2a] can be produced by dealkylating the compound of general formula [8a].
This reaction may be carried out in the same manner as in “(6) Production method of compound of general formula [2b] or salt thereof” above.
The obtained compound of the general formula [2a] may be used as it is in the next reaction without isolation.
[0023]
【Example】
Next, the present invention will be described with reference to Examples and Examples, but the present invention is not limited to these.
Note that all the mixing ratios in the eluent are volume ratios.
In addition, BW-127ZH (manufactured by Fuji Silysia Chemical Co., Ltd.) was used as a carrier in column chromatography.
[0024]
Reference example 1
N- (4-acetyl-5-methoxy-2-phenoxyphenyl) methanesulfonamide (10.0 g) was dissolved in 50 mL of dichloromethane, and 4.6 mL of triethylamine and then 2.2 mL of acetyl chloride were added dropwise to the solution under ice cooling. The mixture is further stirred for 30 minutes on ice. Water is added to the reaction mixture and stirred, and then the organic layer is separated. The separated organic layer is washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. Isopropanol and water were added to the obtained residue, and the precipitate was collected by filtration to obtain 9.7 g of N-acetyl-N- (4-acetyl-5-methoxy-2-phenoxyphenyl) methanesulfonamide.
NMR (CDCl 3 ) δ value: 2.11 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.96-7.38 (7H, m)
[0025]
Reference example 2
20.0 g of N- [4- (2-chloroacetyl) -5-methoxy-2-phenoxyphenyl] methanesulfonamide was dissolved in 100 mL of dichloromethane, and 8.3 mL of triethylamine was added to this solution, followed by 4.0 mL of acetyl chloride under ice cooling. Is added dropwise, and the mixture is further stirred on ice for 30 minutes. Water is added to the reaction mixture and stirred, and then the organic layer is separated. The separated organic layer is washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. Isopropanol and water were added to the obtained residue, the precipitate was collected by filtration, and 21.6 g of N-acetyl-N- [4- (2-chloroacetyl) -5-methoxy-2-phenoxyphenyl] methanesulfonamide was added. Obtained.
NMR (CDCl 3 ) δ value: 2.12 (3H, s), 3.28 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.98-7.55 (7H, m)
[0026]
Reference example 3
Dissolve 10.0 g of N- (4-acetyl-5-methoxy-2-phenoxyphenyl) methanesulfonamide in 60 mL of dichloromethane, add 0.40 g of aluminum chloride and 1.3 mL of methanol to this solution, and then add sulfuryl chloride under ice cooling. Add dichloromethane (20 mL) solution containing 2.6 mL dropwise, and stir for 30 minutes with ice cooling. The reaction mixture is added to ice water, then 10 mL of 6 mol / L hydrochloric acid is added and stirred, and then the organic layer is separated. The separated organic layer is washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. Isopropanol and water were added to the obtained residue, and the precipitate was collected by filtration to obtain 8.9 g of N- [4- (2-chloroacetyl) -5-methoxy-2-phenoxyphenyl] methanesulfonamide.
NMR (CDCl 3 ) δ value: 3.06 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.75 (2H, s), 6.93-7.55 (8H, m)
[0027]
Reference example 4
Dissolve 3.0 g of N-acetyl-N- (4-acetyl-5-methoxy-2-phenoxyphenyl) methanesulfonamide in 18 mL of dichloromethane, and add 0.11 g of aluminum chloride and 0.35 mL of methanol to this solution, Add dropwise 6 mL of dichloromethane containing 1.4 mL of lower sulfuryl chloride, and stir for 30 minutes with ice cooling. The reaction mixture is added to ice water, then 5 mL of 6 mol / L hydrochloric acid is added and stirred, and then the organic layer is separated. The separated organic layer is washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. Isopropanol was added to the obtained residue, and the precipitate was collected by filtration to obtain 2.9 g of N-acetyl-N- [4- (2-chloroacetyl) -5-methoxy-2-phenoxyphenyl] methanesulfonamide.
NMR (CDCl 3 ) δ value: 2.12 (3H, s), 3.28 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.98-7.55 (7H, m)
[0028]
Reference Example 5
4.0 g of N- [4- (2-chloroacetyl) -5-methoxy-2-phenoxyphenyl] methanesulfonamide is dissolved in 16 mL of N, N-dimethylformamide, and 2.5 g of sodium diformylimide is added to this solution. After that, the temperature is raised to 70 ° C. and stirred for 3 hours. After cooling to room temperature, 4 mL of ethyl acetate and 40 mL of water are added to the reaction mixture, and 2 mol / L hydrochloric acid is slowly added dropwise to adjust to pH 2 and stirred. The precipitate was collected by filtration to obtain 3.9 g of N- {4- [2- (diformylamino) acetyl] -5-methoxy-2-phenoxyphenyl} methanesulfonamide.
NMR (CDCl 3 ) δ value: 3.06 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.99 (2H, s), 6.94-7.56 (8H, m), 8.97 (2H, s)
[0029]
Reference Example 6
10.0 g of N-acetyl-N- [4- (2-chloroacetyl) -5-methoxy-2-phenoxyphenyl] methanesulfonamide was dissolved in 50 mL of N, N-dimethylformamide, and diformylimide sodium was dissolved in this solution. Add 3.5 g and then 4.4 g of sodium iodide and stir at room temperature for 3 hours. To the reaction mixture are added 100 mL of water and 100 mL of ethyl acetate, and after stirring, the organic layer is separated. The separated organic layer is washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give N-acetyl-N- {4- [2- (diformylamino) acetyl] -5-methoxy-2. -9.07 g of -phenoxyphenyl} methanesulfonamide was obtained.
NMR (CDCl 3) δ value: 2.10 (3H, s), 3.27 (3H, s), 4.03 (3H, s), 5.03 (2H, s), 6.98- 7.54 (7H, m), 8.97 (2H, s )
[0030]
Reference Example 7
N- {4- [2- (diformylamino) acetyl] -5-methoxy-2-phenoxyphenyl} methanesulfonamide (3.5 g) was dissolved in 10.5 mL of acetonitrile, and 2.3 g of aluminum chloride was added to this solution under ice cooling. After adding 1.4 g of sodium iodide, the temperature is raised to 30 ° C. and stirred for 3 hours. The reaction mixture is added dropwise to 40 mL of 1% aqueous sodium sulfite solution. The precipitate was collected by filtration to obtain 3.0 g of N- {4- [2- (diformylamino) acetyl] -5-hydroxy-2-phenoxyphenyl} methanesulfonamide.
NMR (CDCl 3 ) δ value: 3.14 (3H, s), 4.86 (2H, s), 6.98-7.42 (8H, m), 9.00 (2H, s), 11.63 (1H, s)
[0031]
Reference Example 8
N-acetyl-N- {4- [2- (diformylamino) acetyl] -5-methoxy-2-phenoxyphenyl} methanesulfonamide (3.0 g) was dissolved in 9 mL of acetonitrile, and this solution was subjected to chloride under ice-cooling. Add 2.7 g of aluminum and 3.0 g of sodium iodide and stir at room temperature for 5 hours. The reaction mixture is added dropwise to 50 mL of 1% aqueous sodium sulfite solution, and then 10 mL of ethyl acetate is added and stirred. The precipitate was collected by filtration to obtain 2.5 g of N-acetyl-N- {4- [2- (diformylamino) acetyl] -5-hydroxy-2-phenoxyphenyl} methanesulfonamide.
NMR (CDCl 3 ) δ value: 2.11 (3H, s), 3.26 (3H, s), 4.90 (2H, s), 7.04-7.44 (7H, m), 9.01 (2H, s), 11.26 (1H, s )
[0032]
Reference Example 9
1.00 g of N- {4- [2- (diformylamino) acetyl] -5-methoxy-2-phenoxyphenyl} methanesulfonamide was dissolved in 5.0 mL of nitromethane, and 0.36 g of aluminum chloride was added to this solution under ice cooling. Then, the temperature is raised to 30 ° C., 0.36 g of aluminum chloride is further added, and the mixture is stirred at the same temperature for 5 hours. 20 mL of water and 20 mL of ethyl acetate are added to the reaction mixture and stirred, and then the organic layer is separated. The separated organic layer is washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. Isopropanol was added to the obtained residue, and the precipitate was collected by filtration to obtain 0.85 g of N- {4- [2- (diformylamino) acetyl] -5-hydroxy-2-phenoxyphenyl} methanesulfonamide.
NMR (CDCl 3 ) δ value: 3.14 (3H, s), 4.86 (2H, s), 6.98-7.42 (8H, m), 9.00 (2H, s), 11.63 (1H, s)
[0033]
Example 1
N- {4- [2- (diformylamino) acetyl] -5-hydroxy-2-phenoxyphenyl} methanesulfonamide (3.0 g) was dissolved in 12 mL of N, N-dimethylformamide, and N, N -Add dimethylformamide dimethylacetal 4.1mL (specific gravity: 0.897) and stir at room temperature for 5 hours. To the reaction mixture is added 30 mL of water and 0.3 g of activated carbon, followed by filtration. Add 10 mL of water to the filtrate, slowly add 2 mol / L hydrochloric acid dropwise to adjust to pH 2 and stir. The precipitate was collected by filtration to obtain 2.2 g of N- [3- (formylamino) -4-oxo-6-phenoxy-4H-chromen-7-yl] methanesulfonamide. NMR (d 6 -DMSO) δ value: 3.24 (3H, s), 7.16-7.71 (7H, m), 8.33 (1H, s), 9.31 (1H, s), 9.90 (1H, s), 10.16 (1H , s)
[0034]
Example 2
N-acetyl-N- {4- [2- (diformylamino) acetyl] -5-hydroxy-2-phenoxyphenyl} methanesulfonamide 0.5 g is dissolved in 2.5 mL of N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylformamide dimethylacetate (1.2 mL) is added, and the mixture is stirred at room temperature for 12 hours. Add 5 mL of dichloromethane and 10 mL of water to the reaction mixture, add 1 mol / L hydrochloric acid, adjust to pH 5 and stir. The precipitate was collected by filtration to obtain 0.31 g of N- [3- (formylamino) -4-oxo-6-phenoxy-4H-chromen-7-yl] methanesulfonamide.
NMR (d 6 -DMSO) δ value: 3.24 (3H, s), 7.16-7.71 (7H, m), 8.33 (1H, s), 9.31 (1H, s), 9.90 (1H, s), 10.16 (1H , s)
[0035]
【The invention's effect】
The production method of the present invention is an industrial production method of N- [3- (acylamino) -4-oxo-6-phenoxy-4H-chromen-7-yl] alkylsulfonamide derivatives or salts thereof, in particular, T-614. Useful as.
The N-acyl-N- {4- [2- (diacylamino) acetyl] -5-hydroxy-2-phenoxyphenyl} alkylsulfonamide derivatives and N-acyl-N- [4- (2- The haloacetyl) -5-alkoxy-2-phenoxyphenyl] alkylsulfonamide derivatives are useful as production intermediates.
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002278280A JP4398636B2 (en) | 2001-09-26 | 2002-09-25 | Process for producing N- [3- (acylamino) -4-oxo-6-phenoxy-4H-chromen-7-yl] alkylsulfonamide derivatives or salts thereof and intermediates thereof |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001292726 | 2001-09-26 | ||
| JP2001-292726 | 2001-09-26 | ||
| JP2002278280A JP4398636B2 (en) | 2001-09-26 | 2002-09-25 | Process for producing N- [3- (acylamino) -4-oxo-6-phenoxy-4H-chromen-7-yl] alkylsulfonamide derivatives or salts thereof and intermediates thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003171375A JP2003171375A (en) | 2003-06-20 |
| JP4398636B2 true JP4398636B2 (en) | 2010-01-13 |
Family
ID=26622866
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002278280A Expired - Lifetime JP4398636B2 (en) | 2001-09-26 | 2002-09-25 | Process for producing N- [3- (acylamino) -4-oxo-6-phenoxy-4H-chromen-7-yl] alkylsulfonamide derivatives or salts thereof and intermediates thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4398636B2 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2021014443A (en) * | 2019-07-11 | 2021-02-12 | 株式会社トクヤマ | Method for producing acetyl halide derivative |
-
2002
- 2002-09-25 JP JP2002278280A patent/JP4398636B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2003171375A (en) | 2003-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2003040120A1 (en) | Process for the preparation of dronedarone | |
| NO326516B1 (en) | Process for preparing 5-cyanophthalide | |
| JP2834971B2 (en) | Method for producing 2- (4-alkoxy-3-cyanophenyl) thiazole derivative and novel intermediate for the production | |
| WO2008090046A1 (en) | Alternate process for preparing 3,5-di-omicron-acyl-2-fluoro-2-c-methyl-d-ribono-gamma-lactone | |
| US20080188667A1 (en) | Azlactone compound and method for preparation thereof | |
| JP2973143B2 (en) | Process for producing 3-acylamino-6-phenyloxy-7-alkylsulfonylamino-4H-1-benzopyran-4-one or a salt thereof | |
| US6479675B1 (en) | Processes for preparing 3-(1-hydroxyphenyl-1-alkoximinomethyl) dioxazines | |
| US6005104A (en) | Process for preparing 3-(1-hydroxyphenyl-1-alkoximinomethyl) dioxazines | |
| JP4398636B2 (en) | Process for producing N- [3- (acylamino) -4-oxo-6-phenoxy-4H-chromen-7-yl] alkylsulfonamide derivatives or salts thereof and intermediates thereof | |
| JP7553689B2 (en) | Method for producing phenylisoxazoline compounds | |
| JP3086310B2 (en) | Method for producing 3-acylamino-6-phenyloxy-7-alkylsulfonylamino-4H-1-benzopyran-4-one derivative or salt thereof | |
| EP1371638B1 (en) | Pyridazinone derivatives as intermediates of herbicides | |
| US5977414A (en) | 2,3-Dihalogeno-6-trifluoromethylbenzene derivatives and processes for the preparation thereof | |
| US20050192338A1 (en) | Process for the preparation of Ropinirole | |
| JPS621392B2 (en) | ||
| JP4187777B2 (en) | Phenylglyoxylic acid esters | |
| US5142091A (en) | α, β-unsaturated ketones and ketoxime derivatives | |
| US7049459B2 (en) | 1-[(4-methyl thio)phenyl]-2-(phenyl acetoxy)-1-ethanone and a process for preparing the same | |
| KR100530600B1 (en) | Process for preparing 3-(1-hydroxyphenyl-1-alkoximinomethyl)dioxazines | |
| KR910006126B1 (en) | Preparation process of n-(3-(3-cl-pyperidynyl methyl)phenoxy)propyl)-acetoxyacetate amid | |
| JP4104697B2 (en) | Process for producing phenylglyoxylic acid esters, process for producing methoxyiminoacetamide derivatives using the same, and intermediates thereof | |
| TW202404470A (en) | Process for the preparation of 4-substituted 2-oxazolidinones | |
| JP2005154433A (en) | Azlactone compound and method for producing the same | |
| KR100470382B1 (en) | Process for preparing 3-(1-hydroxyphenyl-1-alkoximinomethyl)dioxazines) | |
| JP2003514890A (en) | Method for producing 2- (2-hydroxyphenyl) -2- (alkoxyimino) -N-methylacetamide derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050922 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090519 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090713 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20091013 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20091023 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121030 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4398636 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121030 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121030 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121030 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131030 Year of fee payment: 4 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |