JP4394005B2 - バイオテクノロジーのハイスループットスクリーニング(hts)のための複数の自動小型バイオリアクターを備えるモジュールシステム - Google Patents
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Description
新規又は改良有機体、新規物質及び新規プロセスの開発は、ゲノム技術及びプロテオミクス技術、更にはコンビナトリアルケミストリーの使用を基礎とする技術を適用することにより推進されている。このような技術の適用分野は、生体臨床医学、バイオテクノロジー、食品産業及び環境のように多岐に渡っており、この技術の可能性から考えるとこれらの分野は間違いなく近い将来成長するものと考えられる。忘れてはならないのは、既存の有機体に含まれる多くの機能が依然として未発見であることである。このような意味で、妥当な時間内で、高度に技術化され、自動化され、標準化された手段を用いて、異なる細胞及び天然酵素又は修飾酵素の可能性、及び前記技術により開発された異なる分子の治療効果及び/又は毒性効果の両方をスクリーニングする能力を備えるという課題に取り組まなければならない。前記スクリーニングを可能にするシステムはハイスループットスクリーニング(HTS)システムと呼ばれている。
第1の態様によれば、本発明は、大型バイオリアクターにより得られる条件と同等の制御された条件で、同時且つ自動的に多数の培養を実施する小容積の装置に関し、本装置は、
プラスチック材料又は他の透明材料により作製される少なくとも一つのプレートであって、それぞれが環境、他の小型バイオリアクター及び共通恒温槽に対してシールされた、無菌条件の下で培養を行なう多数の小型バイオリアクターを含み、各小型バイオリアクターは、バイオリアクターの内容物を均質にすることができる個別の攪拌部材、及び充填、播種、ガス交換、液交換及びパラメータ測定を可能にする無菌アクセスポイントを含むプレートを備えており、
本装置は少なくとも一つのプレートを収容するように構成され、プレートは前記装置の少なくとも一部の開口を通して装置に収納され、前記装置は、恒温槽と制御された熱交換を行なう手段と、各攪拌部材にエネルギーを伝達する手段と、無菌濾過器を通してガス交換を行なう手段と、培養パラメータを非侵襲的にモニター及び/又は制御する手段とを含む
ことを特徴とする。
好適には、プレートは、多角形構造の内部に多くの個別の小型バイオリアクターを含み、該構造の中心領域によって複数の前記小型バイオリアクターに対する共通の温度調整が容易になる。
プレート内の複数のウェルの形状構成の設計によって、全体の温度を確実に集中制御することができるので、全てのバイオリアクターの熱を確実に均一にすることができる。複数のプレートを横方向に接続する構成が多角形であることにより可能で、これによって一般の装置に適合するような、小型バイオリアクターから成るマクロアセンブリを形成することができ、培養パラメータを個々のパラメータにすることも、グループのパラメータにすることもできる。
従って本システムを局所的に、又は離れた位置から無制限に拡張することができ、これにより、HTSに用いる多数の培養を制御することができる。
これにより、液体の高さ変動及び凝縮が、前記採光部を透過する形で行われる光測定に影響することを防止することができる。
前記センサの目的は、小型バイオリアクター内容物の吸収、反射、散乱、又は蛍光発光を測定することである。
光ファイバの目的は、小型バイオリアクター内容物の吸収、反射、散乱、又は蛍光発光を離れた位置から測定することである。
この追加の採光部によって、無菌バリアを損なわずにバイオリアクターの外部から小型バイオリアクター内容物に関する測定を実施することができる。
センサ又はマイクロセンサによって、バイオリアクターの外部から行なう電気接続によって小型バイオリアクター内容物に関する測定を実施することができる。
別の構成では、装置とプレートの恒温槽との間の熱交換が、プレートの外側表面の一部と接触するペルチェセルにより行われる。
この場合、抵抗はプレート自体の一部とすることができる。
装置は、恒温槽に浸かる一つの温度プローブを備えることができる。
このプローブによって、前記バスの温度を測定し、当該温度を制御することができる。
装置は更に、追加の小型バイオリアクターを備えることができ、このバイオリアクターは残りの小型バイオリアクターと同じように、温度プローブが浸かる恒温槽により取り囲まれる。
このプローブによって、バスの温度を測定することが可能になり、追加の小型バイオリアクターは形状及びサイズが他の小型バイオリアクターと異なってよく、殺菌状態が損なわれないという利点を有する。
別の構成では、装置は、小型バイオリアクターの内容物の各攪拌部材の下方に位置する複数の回転磁石を備え、これらの回転磁石によってエネルギーが前記攪拌部材に伝達され、前記磁石は、共通の電気モータによって作動する機械駆動システムによって回転する。更に別の変形例によれば、これら磁石は個別の電気モータにより回転する。
一実施形態では、装置は、小型バイオリアクターに接続する駆動装置により、共通恒温槽攪拌器を回転させる手段を備える。
好適には、各小型バイオリアクターの容積は5〜25ミリリットルである。
プラスチック材料又は別の透明材料により作製される一つのプレートに少なくとも設けられる多数の小型バイオリアクターにおいて無菌状態で培養を実施するステップであって、このとき、これら前記小型バイオリアクターの各々は、環境、残りの小型バイオリアクター、及び共通恒温槽に対してシールされ、且つ各小型バイオリアクターは、バイオリアクターの内容物を均質にすることができる個別の攪拌部材、及び充填、播種、ガス交換、液交換及びパラメータ測定を可能にする無菌アクセスポイントを含むステップ、
恒温槽との制御された熱交換を行なう手段と、個別の攪拌部材にエネルギーを伝達する手段と、無菌濾過器を通してガス交換を行なう手段と、培養パラメータを非侵襲的にモニター及び/又は制御する手段とを備える装置に、少なくとも一つのプレートを収納するステップ、及び
培養パラメータを非侵襲的にモニター、/又は制御するステップ
を含むことを特徴とする。
(A)閉じた容器1はプラスチック材料により作製されており(以後、プレートと記載する)、図1a、1b、2a及び2bに示す特徴を有し、一定数の中程度のサイズのセル又はウェル2(容積5〜25ミリリットル、以後、小型バイオリアクターと記載する)を収容し、これらのバイオリアクターの内の一つを図3a及び3bに詳細に示している。プレート1は単一回使用のプレートとすることができ、無菌環境の下で培養液を満たした後は、残りのプロセスに亘り非無菌環境下で取り扱い、且つ搬送することができる。
(B)図5a、5b、7a及び7bに示す測定装置又はシステム3は一つ以上のプレート1を収容し、小型バイオリアクター2に共通又は個別の環境条件を提供する。装置3は測定システムとしても機能し、各タイプの生物学的培養物に適切なパラメータを自動的に追跡及び制御することができ、さらにプレート1内の無菌バリアを維持することができる。装置3は、多くのアッセイを実施、制御、及びモニターするためにコンピュータネットワークに接続することによって無制限に複製することができ、この場合、その反応/成長条件を様々に設定し、必要に応じて小型バイオリアクター群2又はプレート群1の条件を繰り返す。
装置の種々の部品及びその動作について以下に詳述する。
図1a及び1bに示すように、プレート1は6個の小型バイオリアクター2及び一つの中央攪拌システム4を含むことができる。
プレート1が中心に関して対称な構成を有することにより、単一の中央ヒータ5によって共通恒温槽6を加熱し、共通恒温槽を前記攪拌システム4によって攪拌することにより、複数のウェル2を同じ温度に維持することができることに注目されたい。前記恒温槽6は栓7を通して充填され、この栓は上部カバー(図示せず)にも配置できる。
図2bに示す一の変形例では、攪拌システム4はプレート1の底面に載置され、アクセスポート8は上部に一つだけ設けられる。
小型バイオリアクター2は採光部21を備え、この採光部によって、採光部の下方に位置する窓22の透過、又は窓による反射により測定を行なうことができる。この窓は必ず液体23の高さよりも低い位置で液体に浸かるように維持されるので、光路長が液体の高さによって変わるということがない。
つまり、プレートは、上述のように、一定数(例えば6個)の小型バイオリアクターを収容しており、ここで前記小型バイオリアクターの各々は、環境、残りの小型バイオリアクター、並びにこれらの小型バイオリアクターの共通恒温槽に対してシールされている。プレート内部のウェルがプレート中心に関して対称であるので、全体の温度制御を確実に中心に集中することができ、従って各小型バイオリアクターを確実に熱的に均一にすることができる。各小型バイオリアクターは個別の攪拌部材を備え、よって小型バイオリアクターの内容物を均質にすることができる。前記素子に動きを与えるために必要なエネルギーは接触の無い形で外部から供給される。小型バイオリアクターには更に、ガスを流入させ、流出させるアクセスポートが設けられ、これらのアクセスポートによって、培養液に適切な酸素分圧を供給するだけでなく、必要に応じて他のガスを供給することができる。前記アクセスポートの無菌状態は、前記アクセスポートに接続される濾過器により保証される。充填、播種、及び必要に応じた小型バイオリアクターからのサンプル回収は、隔膜タイプの閉鎖による第3のポートにより行なわれる。連続プロセス又はフィードバックプロセスにおいて、前記隔膜を利用してカニューレを挿入し、成長段階に亘り液体の供給及び排出を行うことができる。
−小型バイオリアクターの壁から、又は小型バイオリアクターの透明部分から、各小型バイオリアクターの内容物に光学的に接続する。
−殺菌プロセスの前に、小型バイオリアクター内部に設けられるセンサ又はマイクロセンサ外部コンタクトに電気的に接続する。
−無菌バリアを維持する膜を通してバイオリアクター内容物とイオン交換する液体に対して外部から測定を行なう。
プレートの全体、又は培養媒体に接触するプレートの少なくとも一部は、無菌化が済んだ状態でバッグの内部に収納するか又は区画内に配置され、このような構成により使い捨て可能な消耗品として提供される。プレートの充填、播種、及び濾過器への接続は、層流チャンバー以外の治具を必要とせず、無菌領域において行なわれるのはこれらの操作だけである。
装置3の内部に上に記載したように収容されるプレート1の縦断面図及び平面図を図4a及び4bに示す。この装置はプレートへの供給を行なうサブシステム(エネルギー及び熱をプレートだけでなく測定システム及び制御システムにも供給する)を有し、外箱9に収容される。
外箱9のカバーは閉じるので、プレート1の種々のサブシステムの位置合わせ、及び接続が容易になる。
一般的に、多角形外周を有するm個のプレート1において、プレートの各々がn個のウェルを有することにより、n×m個のウェル2を有するマクロプレートを形成することができる。
各プレート1のウェル2の温度は同じであるので、このシステムで実験を行うと、それぞれ異なる温度でm回の実験が行われ、その際各温度において実験がn回繰り返されたことになる。
つまり、外側の測定装置又はシステムは一つ以上のプレートを収容し、これらのプレートは前記装置の一つ以上の部分に設けられる開口を通して収容される。この装置の機能は次の通りである。
−恒温槽との熱交換を制御された状態で行ない、同時にn個の小型バイオリアクターに対する温度調整を同時に行なう。
−n個の独立した攪拌器にエネルギーを供給する。
−無菌濾過器を通してガス交換を行ない、又は液体の内部に入り込んだチューブにより又はヘッドを通して培養通気を行なう。各ウェルの通気は個別に制御することができる。
−培養パラメータを非侵襲的にモニター及び/又は制御する。一例として、pH、光密度(細胞濃度)、及び各ウェルに別個に溶解している酸素が挙げられる。
−液体の供給及び排出を可能にする。
−追加プローブ及びバイオセンサの設置を可能にする。
−特定用途向けにシステムをカスタマイズすることができる。
図8aでは、単一プレート又はm個のプレート群を含む装置3は、サブシステム設定及び制御パラメータを管理し、測定データを回収するコンピュータ又は制御システム10に接続されている。装置とコンピュータ又はシステムとの間の接続は、データ送信標準プロトコルに適合するケーブル11か、又はデータ伝送及び信号伝送の両方を考慮した顧客専用接続を使用することにより行なわれる。
図8bでは、プレート又はプレート群の任意の組み合わせを含む一連の装置3が、サブシステム設定及び制御パラメータを管理し、測定データを回収するコンピュータ又は制御システム10に接続されている。これらの装置とコンピュータ又はシステムとの間の接続は、複数のシステムをデータ通信ネットワーク13に接続するケーブル12により行なわれ、この場合、外部ネットワーク15との接続14を介してリモートデバイス及び/又はコンピュータを組み入れることができる。
バイオリアクターアセンブリ全体の管理システムは、各ユニットに対する制御命令を固定し、各バイオリアクターのパラメータの変遷及び加えられる可能性のある刺激に対するバイオリアクターの応答をモニターする。ここで、プラスチック片からなる小容量の小型バイオリアクターのバッテリを備え、マイクロプローブが取り付けられた装置であって、生物工学的プロセス及び製品の開発において複数の試験を同時に実施するための装置が有する機能性及び汎用性の応用例を提案する。一の重要な態様は、装置がモジュールタイプであること、すなわち、最終用途において実施する必要のあるテストの頻度及び回数に応じて、n個のバイオリアクターを含むプレートの使用個数をm倍に増やすことができることである。
Claims (25)
- 大型バイオリアクターにより得られる条件と同等の制御された条件で、同時且つ自動的に多数の培養を実施する小容積の装置であって、
プラスチック材料又は他の透明材料により作製される少なくとも一つのプレート(1)であって、各々が、環境、他の小型バイオリアクター(2)、及び共通恒温槽(6)に対してシールされた、無菌条件の下で培養を行う多数の小型バイオリアクター(2)を含み、各小型バイオリアクター(2)は、バイオリアクターの内容物を均質にすることができる個別の攪拌部材(27)、及び充填、播種、ガス交換、液交換及びパラメータ測定を可能にする無菌アクセスポイント(21,24,25,26)を含むプレートを備えており、
装置(3)は少なくとも1つのプレート(1)を収容するように構成され、プレート(1)は前記装置(3)の少なくとも一部の開口を通して装置に装着され、前記装置(3)は、恒温槽(6)と制御された熱交換を行なう手段と、個別の攪拌部材(27)にエネルギーを伝達する手段と、無菌濾過器を通してガス交換を行なう手段と、培養パラメータを非侵襲的にモニター及び/又は制御する手段と、を含む
ことを特徴とする装置。 - 各プレート(1)が更に恒温槽中央攪拌器(4)を含むことを特徴とする、請求項1記載の装置。
- プレート(1)が、中心領域を有する多角形構造の内部に多数の個別の小型バイオリアクター(2)を含み、この中心領域によって前記多数の小型バイオリアクター(2)に対する共通の温度調整が容易になることを特徴とする、請求項1又は2記載の装置。
- 装置(3)はコンピュータシステム(10,15)に、専用接続又はデータ通信ネットワークのいずれかを介して接続されることを特徴とする、請求項1ないし3のいずれか一項に記載の装置。
- 各小型バイオリアクター(2)はチューブを含む採光部(21)を有する上部カバーを含み、このチューブは、チューブの下端(22)が前記小型バイオリアクター(2)に収容される液体(23)に浸かるように小型バイオリアクターの内部に挿入されることを特徴とする、請求項1ないし4のいずれか一項に記載の装置。
- 光センサ及び光源が採光部(21)内部、前記採光部(21)に対向するプレート(1)底部及び/又は容器の側面上に配置されることを特徴とする、請求項5記載の装置。
- 光ファイバ又は光導体が採光部(21)内部、前記採光部(21)に対向するプレート(1)の底部及び/又は容器の側面上に配置されることを特徴とする、請求項5又は6記載の装置。
- 追加の採光部(26)が、前記採光部の端部が液体(23)に浸かるように上部カバーを介して嵌め込まれ、前記端部には濾過器又は半透過膜が設けられることを特徴とする、請求項5ないし7のいずれか一項に記載の装置。
- 追加の採光部(26)が、前記採光部の端部が液体(23)に浸かるように上部カバーを介して嵌め込まれ、前記端部はセンサ又はマイクロセンサを含むことを特徴とする、請求項5ないし8のいずれか一項に記載の装置。
- 装置(3)とプレート(1)の恒温槽(6)との熱交換が、プレートの外側表面の一部と接触する熱抵抗を利用して行われることを特徴とする、請求項1ないし9のいずれか一項に記載の装置。
- 装置(3)とプレート(1)の恒温槽(6)との熱交換が、プレート(1)の外側表面の一部と接触するペルチェセルを利用して行われることを特徴とする、請求項1ないし9のいずれか一項に記載の装置。
- 装置(3)とプレート(1)の恒温槽(6)との熱交換が、前記恒温槽(6)に浸かる熱抵抗を利用して行われることを特徴とする、請求項1ないし9のいずれか一項に記載の装置。
- 装置(3)とプレート(1)の恒温槽(6)との熱交換が、外部から実施される無線周波数加熱によって行われることを特徴とする、請求項1ないし9のいずれか一項に記載の装置。
- 恒温槽(6)に浸かる一つの温度プローブを備えることを特徴とする、請求項1ないし13のいずれか一項に記載の装置。
- 小型バイオリアクター(2)の一つ又は複数の内容物(23)に浸かる温度プローブを備えることを特徴とする、請求項1ないし14のいずれか一項に記載の装置。
- 更に別の小型バイオリアクターを備え、このバイオリアクターが、残りの小型バイオリアクター(2)と同じように、温度プローブが浸かる恒温槽(6)により取り囲まれることを特徴とする、請求項1ないし15のいずれか一項に記載の装置。
- 小型バイオリアクター(2)の内容物の各個別の攪拌部材(27)の下方に位置するステータを備え、このステータによってエネルギーが前記攪拌部材(27)に伝達されることを特徴とする、請求項1ないし16のいずれか一項に記載の装置。
- 小型バイオリアクター(2)の内容物の各個別の攪拌部材(27)の下方に位置する複数の回転磁石を備え、これらの回転磁石によってエネルギーが前記攪拌部材(27)に伝達され、前記磁石は共通の電気モータによって作動する機械駆動システムによって回転することを特徴とする、請求項1ないし16のいずれか一項に記載の装置。
- 小型バイオリアクター(2)の内容物の各個別の攪拌部材(27)の下方に位置する複数の回転磁石を備え、これらの回転磁石によってエネルギーが前記攪拌部材(27)に伝達され、前記磁石は個別の電気モータによって回転することを特徴とする、請求項1ないし16のいずれか一項に記載の装置。
- 恒温槽(6)の中央攪拌器(4)の下方に位置するステータ又は回転磁石を備え、このステータ又は回転磁石は、このステータ又は回転磁石によってエネルギーが前記攪拌器(4)に伝達されることを特徴とする、請求項2ないし19のいずれか一項に記載の装置。
- 共通の恒温槽(6)の攪拌器(4)が、小型バイオリアクター(2)に連結配置される駆動装置により回転することを特徴とする、請求項2又は請求項17ないし19のいずれか一項に記載の装置。
- 各小型バイオリアクター(2)の容積が5〜25ミリリットルであることを特徴とする、請求項1ないし21のいずれか一項に記載の装置。
- 複数のプレート(1)の少なくとも一部が使い捨て可能であることを特徴とする、請求項1ないし22のいずれか一項に記載の装置。
- 複数のプレート(1)は、プラスチック材料により作製される基台、及びプラスチック材料又は他の透明材料により作製される少なくとも一つのカバーにより形成されることを特徴とする、請求項1ないし23のいずれか一項に記載の装置。
- 小容積で、且つ大型バイオリアクターにより得られる条件と同等の制御された条件で、同時且つ自動的に多数の培養を実施する方法であって、
プラスチック材料又は別の透明材料により作製される少なくとも一つのプレート(1)に少なくとも設けられる多数の小型バイオリアクター(2)において無菌状態で培養を実施するステップであって、このとき、これらの前記小型バイオリアクター(2)の各々は、環境、残りの小型バイオリアクター(2)、及び共通恒温槽(6)に対してシールされており、且つ各小型バイオリアクター(2)は、バイオリアクターの内容物を均質にすることができる個別の攪拌部材(27)と、充填、播種、ガス交換、液交換及びパラメータ測定を可能にする無菌アクセスポイント(21,24,25,26)を含むステップ、
恒温槽(6)との制御された熱交換を行なう手段と、個別の攪拌部材(27)にエネルギーを伝達する手段と、無菌濾過器を通してガス交換を行なう手段と、培養パラメータを非侵襲的にモニター及び/又は制御する手段とを備える装置(3)に少なくとも一つのプレート(1)を装着するステップ、及び
培養パラメータを非侵襲的にモニター及び/又は制御するステップ
を含むことを特徴とする方法。
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