JP4370261B2 - イオントフォレシスデバイスのための投薬量制御電極 - Google Patents

Description

本出願は２００３年２月２１日に出願された米国特許出願第１０／３７１，５３２号の一部継続出願である。本出願は、参照によってその全体をあらゆる目的において本明細書に援用する。

本発明は一般に、印加電圧（ｅｍｆ）を使用して活性剤を経皮送達するためのイオントフォレシスデバイスに関する。より詳細には本発明は、活性剤の所与の総量を投与した後にイオントフォレシスデバイスの電気活動を停止する、正確な陽極の遮断素子が組み込まれた、関連するイオントフォレシスデバイスのための電極アセンブリを対象とする。

活性剤の所与の総量を投与し、消耗電極の消耗を元にしてイオントフォレシス回路の電気伝導を遮断するように設計されたイオントフォレシスデバイスが製造されていることが知られている。本明細書で全体を通して使用される「消耗」、「消耗される」などの用語は、対応するイオントフォレシスデバイスの動作において材料が酸化又は還元されることをいう。このような装置は、例えば米国特許出願５，３２０，７３１号に説明され図示されており、そこに説明されているイオントフォレシスデバイスは、１対の電極に接続された信号生成器を含み、一方の電極が制限的な消耗電極、すなわちイオントフォレシスデバイスの他方の電極材料に比べて優先的に電気化学的に消耗される（酸化又は還元される）、限定量の材料を含むように製造される。電気化学的に消費されるように設計された材料の完全な反応のために必要な電気量はまた、イオントフォレシスデバイスによって管理されるべき活性材料の所望の量を供給するために必要な量に対応するように設計される。

消耗電極材料は、絶縁面上の被覆という形態で、或いはデバイス環境で非反応性すなわち酸化又は還元されない導電支持材の上に適用される。消耗材料が反応し終わると、材料は非導電性になり、そのため１対の電極間の電流経路が切断され、イオントフォレシスによる送達が終了する。

これまで、イオントフォレシスによる薬剤送達を制限するために消耗電極を組み込むという原理によって開発されてきたデバイスは、確実な論理に基づいているとみなされてきたが、多くのデバイスにはある欠点があり、有用な適用が制限されてきた。図１（ａ）〜１（ｃ）に、そのような従来技術による消耗電極構成の基本的な概略図を示しており、従来技術の層構造の回路遮断式消耗電極モデルを側面図又は断面図で表す。これらのモデルは、治療薬を送達するための消耗（酸化）陽極アセンブリ又は部分的な電気泳動システムとして説明されているが、勿論、説明されている概念は、陰極システムが還元されることによって消耗するということを同じく応用したものである。

図１（ａ）では、陽極アセンブリを全体的に１０で示すが、有効成分を収容するパッドを表す部分最上層１２、犠牲金属を収容する電極層１４、及び選択的に非電気導電（絶縁）材料又はシステム内で消耗されない電気伝導材料とすることができる基板層１６を含む。有効成分パッド１２の下にある消耗陽極材料が完全に消費されると、デバイスの電気回路が遮断されるというのが理論的な概念である。図１（ｂ）では、消耗金属を収容する電極層１４の部分１８が消耗されており、それにより回路の連続性が２０で遮断されているところが示されている。これは当然、回路が遮断又は停止される前に部分１８が完全に消耗されるという理想的な状況を表している。

ただし、金属層、特に薄い金属層は、このような回路では一般に不規則に消耗されるので、消耗によって層の一部が残りの部分からはっきりと隔離されてしまう可能性があり、それによって消耗材料をすべて消耗することが妨げられ、又はそれによって電極が早く停止してしまう原因ともなることが良く知られている。この状況が図１（ｃ）に示されており、層１４の中央部は２２の部分が消費され、平面図は示していないが、この消耗された中央部は層全体を横切って延びているとみなされ、それにより、図１（ｂ）の１８で示すように完全に消耗する前に犠牲材料の遠位部２４が隔離されてしまう。

図１（ｃ）に示した状況は、基板層１６を、電気伝導を有するが酸化又は還元に対して不活性なものとすることによって、避けることができる。こうすることで、すべての所望される犠牲材料を図１（ｂ）の１８で示すように消耗させることが可能になる。ただし、これを実行した後でも電気伝導性の基板層に沿って伝導が維持されるので、回路は完全なままである。このことにより、システム内の水分がその後酸化又は還元される可能性があり、対応するｐＨ変化がシステム内の層１６の表面で起こることから、潜在的に重大な欠点となっている。システム内のこのようなｐＨ変化は、患者の皮膚のイオントフォレシスデバイスが装着されている部分で副作用を起こす可能性があるので、非常に望ましくなく、このようなｐＨ変化を避けることが、このようなデバイスの操作において長く探求されてきた目標である。さらに、薬物が水溶液中で溶解する場合（一般的に）存在する水分量が増加し、酸化又は還元によって電気化学的に消耗される水の量に従って、送達される薬物の量が追加され、過剰投与を招く恐れがある。

勿論、基板層１６が導電性であるだけでなくデバイス内で酸化又は還元される材料である場合、この材料もまた予測不能に消耗され、デバイスによって実際に送達される活性材料の量を不確実なものにするであろう。

したがって、イオントフォレシスデバイスの犠牲電極材料又は消耗電極材料に関連する回路遮断特性をより正確に制御する必要がある。

本発明を使用して、電極又は関連回路構造において正確に陽極を停止すること又は回路遮断デバイスを組み込んだ、活性治療種の経皮投薬のための関連イオントフォレシスデバイスで使用する電極アセンブリが提供される。本発明の電極アセンブリは、消耗すべき電気活性電極種の完全な消耗を達成して多くの問題及び欠点を克服し、同時に電気活性電極種が完全に消耗した後に陽極の迅速な回路切断として機能する別個の消耗バー又は連結要素を提供する。

本発明は、従来のイオントフォレシス回路に組み込まれるように設計された層構造を有する、活性治療種の経皮送達で使用されるイオントフォレシスデバイスのための電極アセンブリを含む。層構造は、水中での酸化又は還元に対して優先的に反応する（酸化又は還元する）導電材料の基板層を含む。基板層の部分又は区分が２つの上層で被覆され、各上層は基板層の異なる部分を覆っており、それらの間には被覆されていない基板層の幅狭の細片が残されている。第１上層は消耗電極の犠牲又は消耗材料を含み、基板層の第１部分又は領域を被覆している。第１上層の消耗材料は、イオントフォレシスデバイスの回路の動作中にこの材料が最初に消耗されるように、基板層の導電材料より先に酸化又は還元されるものが選択される。基板層の部分はまた、基板層の第２部分を被覆する非導電又は絶縁材料の第２上層で覆われ、第２上層は第１上層から離間されており、それらの間には幅狭の間隙又は基板層材料の露出連結領域が露出されている。

本発明の重要な態様では、本発明の電極アセンブリを組み込んだイオントフォレシスデバイスの回路を通って電流が流れると、あらかじめ定めた順序で消耗材料の消耗が起こる。消耗又は犠牲材料の、第１又は消耗上層が最初に消耗され、次に上層の消耗材料と、基板層の第２部分を被覆する非導電又は絶縁材料の間にある基板層の露出した幅狭の連結領域が消耗される。非常に幅狭の露出基板層の連結領域の消耗は、基板層を切り離すのに役立ち、それにより基板層の電気回路の連続性が遮断され、開回路状態となり、それにより対応するイオントフォレシスデバイスが動作しないようになる。設計では、消耗上層の下にある導電基板層の部分は、露出されず、消耗されず、その層の消耗種が消耗される間の上層との確実な連続的電気接触をもたらすのに役立つ。

所望であれば、任意の非電気伝導基板層を基板層の下に使用することができる。さらに、基板層と第１又は消耗上層の間に、導電性であるが非反応性の材料の層を置くこともできる。いずれの場合でも、犠牲的に消耗される材料の上層で覆われた領域全体の下に導電層があり、完全に消耗されることを確実にしている。さらに、犠牲又は消耗材料の第１上層は基板層の材料より先に反応するように製造材料が選択され、露出された基板層が少しでも消耗される前に、犠牲又は消耗材料の第１上層が完全に消耗される。

好ましくは、消耗又は犠牲材料の上層の消耗材料の量は、基板層の幅狭の露出連結領域で露出されているよりも多い量である。通常は、対応するイオントフォレシスシステムによる活性剤の指定の投薬量が投与され終わると、消耗されるように設計されている。基板層の幅狭の露出連結領域は、好ましくは非常に狭く薄く、したがって迅速に消耗される。このようにして、大量の消耗材料が電極に被覆されて収容されており、幅狭の露出連結領域は、「消耗バー」として説明されるが、電極が消耗された後にシステムを停止する回路遮断デバイスとしてより特定的に働く。連結領域又は消耗バーの側面に位置する導電基板層の各部分は、電子を導電するためだけに使用され、反応する溶液に露出されないので、勿論、連結領域と同一の組成とする必要はなく、さらには互いに同一の組成とする必要もない。

連結領域を含む導電基板層は、好ましくは未使用デバイスでの元の外観と、消耗された（酸化又は還元された）又は開回路状態での外観の変化を、肉眼で確認可能な変化を示す材料を含む。この点に関して、本発明の電極アセンブリを組み込んだ皮膚装着イオントフォレシスパッチは、好ましくは上側又は外側の層に開口又はウインドウを備えることができ、それは使用者の皮膚から外方向を向いているので、連結部又は消耗バーが使用者又は他の外部観察者に対して露出され、露出連結領域の状態を観察できるようになっている。このようにして連結領域をモニタすることができ、連結領域の消耗及びそれとともにイオントフォレシスパッチの動作の終了を容易に観察することができ、パッチを適時に取り除くことができる。

さらに、本発明の電極アセンブリは、消耗材料が起電列で表れる順に酸化され使い果たされる陽極アセンブリ、又は消耗材料が互いに対して同様に優先的に還元される陰極電極とすることができることに留意されたい。これらは勿論、本発明に従って、非反応状態で電気的に伝導性であり、反応状態で非導電性でなければならない。したがって、陰極型の消耗電極は通常、酸化状態で導電性であり還元状態で非導電性である塩から選択される。反対に、消耗可能陽極材料は通常、電気化学酸化によって容易に消耗される金属、例えばアルミニウム、銅、マグネシウム、亜鉛、及び銀などから選択される。最も好ましい陽極材料は、犠牲金属の消耗上層が亜鉛を、基板層が銀を含み、同様に基板層に幅狭の露出連結領域を形成する。これらの材料は、マトリクスが導電性のままである限り、非反応構成で単独でも組み合わせても使用することができる。このような結合材料は当業者にはよく知られている。

基板層と消耗又は犠牲材料の第１上層の間に導電性の非反応層を使用することによって、下にある基板層が反応する前に、消耗又は犠牲材料のすべての量が反応することをさらに確実にでき、幅狭の露出連結領域の回路遮断効果を維持する。勿論、基板層などの非反応性の導電層は幅狭の露出連結領域が消耗することによって切断される。これらの材料の例には、プラチナ、チタン、ステンレス鋼、金、炭素、黒鉛、及び導電性ポリマーが挙げられる。

図面において、同じ参照番号は全体を通して同じ部品を示す。

実施例は本発明の電極アセンブリの考えられ得る構成例を含んでいるが、当業者であればいくつかの変形を思い付くことができるので、これらは例として使用されるだけであり、どのようにも限定的にみなされるべきものではない。

図２（ａ）及び２（ｂ）では陽極アセンブリが全体的に３０で示されており、３２で示す消耗又は犠牲金属材料を収容する第１上層を含み、３２は本発明の電極アセンブリの最初に消耗される部分を表す。非導電材料の第２上層が３４で示され、上層３２と３４の間には幅狭の間隙又は連結領域又は要素３６がある。上層３２及び３４はさらに別の基板層３８の表面で覆われ、それらの間は幅狭の又は露出連結領域３６以外が基板層３８の領域全体で覆われている。Ｍｙｌａｒ（ｄｕＰｏｎｔ）などの材料の、他の任意の非電気伝導性の基板層が参照番号４０で示されている。層４０は好ましくは透明である、又は、例えば図６（ａ）及び６（ｂ）に例示されている設計の皮膚装着イオントフォレシスパッチのデバイス使用者などである観察者に、連結要素又は領域３６を露出するための開口を含む。重なり合う部分４２が設けられており、電極アセンブリに関連するイオントフォレシスを使用して投薬される活性治療薬を受けるための材料を含む。

図２（ｃ）を見ると、消耗又は犠牲金属材料３２の部分的最上層の全体が反応、酸化、又は消耗している状態が示されている。このように、導電基板層３８が一部でも反応する前に、消耗又は犠牲陽極の全量が反応することに留意することが重要である。また、本発明によれば、導電基板領域のほんのわずかな部分のみが消耗されるが、これはその層を通る連続的な電気伝導を切断するのに十分な量にすぎない。図２（ｄ）では、二重反応システムの第２段階が完了しており、層３８の露出された幅狭のネック又は連結領域３６が消耗されて非導電状態になり、それによって基板層３８の部分４４と４６の間の電気結合が切断されている。勿論、基板層３８の部分４４と４６は連結要素又は領域３６と同じ組成とすることもでき、又は、回路の動作中に伝導体として機能することが可能であれば異なる組成とすることもできる。したがって、領域４４及び４６は金又は炭素又は他の材料などの導電材料を含むことができ、消耗要素３６は好ましくは銀である。上述のように、これらの領域はデバイス内で溶液にはまったく露出されておらず、どのような反応にも関与するような設計はされていない。層３８の大部分は回路が遮断されデバイスが作動を停止した後も完全なままである。非導電性の任意の基板層４０によって物理的連続性のみを維持することができる。

図３（ａ）〜３（ｃ）は、本発明の電極アセンブリの代替実施例を示す。この実施例は図２（ａ）〜２（ｄ）に示した実施例と同様であるが、消耗電極層３２と基板層３８の間に追加の導電層が挿入されている点で異なる。層５０の材料は、導電性であるが、イオントフォレシス環境では反応せず、したがって安定的であり、その領域が完全に回路に接続されている間に、層３２の消耗電極材料がすべて消耗されることを確実にする。図３（ｃ）に示すように、電極領域３２がすべて消耗された後に基板層３８の幅狭の露出連結領域３６が消耗され、このことにより再び連続回路が切断される。

図６（ａ）及び６（ｂ）はイオントフォレシスパッチデバイスの頂面図であり、全体を６０で示すが、半透明又は不透明の上層６２、６４及び６６で示す剥離アプリケータタブを含む。ガルバニ対を完成させることのできる第２電極が６８の破線で示され、少なくとも０．１ボルトの補助電源を含む追加の回路素子が７０で示されている。層６２の目視用開口が７２で示されている。開口７２は、層３８の連結領域又は消耗バー３６より少しだけ多く露出させるのに十分な大きさにする必要がある。勿論、層６２全体を透明なものにして開口７２を不要にしてもよい。図６（ａ）ではシステムは正常又は適用前状態であり、消耗犠牲材料層３２及び連結領域３６は未反応であることに留意されたい。図６（ｂ）では、領域３２の犠牲材料は、連結領域３６の材料と同様に使い果たされている。この点に関して、領域３６は、層６２のウインドウ７２内を見ることによって容易に観察できるように、活性材料が反応又は消耗すると変色するように設計されている。したがって、例えば塩化銀などでは、銀が酸化状態になると黒ずんだ色になる。このように、装着者又は他の観察者は連結領域又は要素３６の状態を直ちに知ることができ、（銀）材料の消耗が示されると処方された投薬量の投与が終わったことが分かり、すぐにパッチを除去することができる。

本発明の重要な態様は、反応性の高い順に少なくとも２つの材料を使用して、第１の消耗又は犠牲電極、及び、迅速な陽極の自動的な強制遮断システムを提供する、導電基板の第２の陽極回路遮断リンクを提供することである。消耗電極層３２の消耗材料の量は連結領域３６の消耗材料の量に比べて多く、通常、２０対１から１０００対１の割合であり、好ましくは５０対１から２５０対１、最も好ましくは１００対１程度である。したがって、イオントフォレシスによる活性物質の移行が電極層３２の消耗中に完了するように設計され、消耗材料及び連結領域３６の消耗は専ら回路遮断器又は停止デバイスとして作動するように設計されている。

「実施例１」
イオントフォレシスデバイスの陽極及び陰極材料として、それぞれスクリーン印刷された亜鉛及び塩化銀を使用した。亜鉛電極は、一定の電荷投薬量を生じさせる既知の量の亜鉛を使用して作製した。陽極の構成は、図２（ａ）及び２（ｂ）に断面図及び平面図で示す。既知の量の亜鉛及び抵抗性結合材を含む厚いフィルムペーストを銀伝導層に印刷した。動作においては、上述のように電流の通過中に亜鉛が消耗した後、基板導電層の露出部分が酸化し、電極との電気結合を切断する。

１０ｍＡ分持続するように設計された自己制限陽極を有するイオントフォレシスパッチを１０準備し測定することにより、電極の再現性及び精度を試験した。２％クエン酸塩を陽極リザーバに注入し、１％生理食塩水を陰極リザーバに注入した。電力を供給するために一体型のバッテリを使用した。直列抵抗での電圧降下によって電流−時間グラフをモニタした。

４人の被験者にフェンタニルを送達することによって、装着可能な電子薬物送達システムが、一定投薬量の薬物を投与する能力を測定した。ＩＲＢ承認を受けた後、スコットランド、エディンバラのＩｎｖｅｒｅｓｋ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌｔｄにおいて試験を行った。１０ｍＡ分の投薬量を約３０分間投与するように設計したデバイスで、０．５％クエン酸フェンタニルを薬物リザーバに、０．９％生理食塩水をカウンターリザーバに注入した。再現性評価では一体型のＤＣバッテリを補助電源として使用し、直列抵抗の電圧降下を電位計で測定して電流をモニタした。定期的に血液サンプルを収集し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで血漿を分析した。

再現性試験の結果の概要は次の通りである。
測定した電極容量平均１１．３ｍＡ分（１０．６〜１２．１ｍＡ分、ｓｄ ０．４９）
放電時間平均３６分（２３〜７０分、ｓｄ １３．８）
フェンタニル送達試験の結果は、図４及び５のグラフに示す。

図４は、４人の患者のそれぞれの電流−時間プロフィールを示す。図５は、イオントフォレシス中及び直後の２時間における血漿フェンタニル濃度を示す。フェンタニルの最小有効治療濃度（ＭＥＣ）は０．６３ ｎｇ／ｍｌであると報告されている（Ｇｒｏｎｄ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｏｐｉｏｉｄｓ，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｔ．２０００ Ｊａｎ ３８（１）；ｐｐ ５９〜８９）。この治療濃度は２人の患者では１５分以内に達成され、残りの２人の患者では３０分以内に達成された。すべての被験者において最大血漿フェンタニル濃度は３０分後に達成され、イオントフォレシス電流の停止と一致した。

デバイスは、すべての被験者の耐容性が良好であり、有害作用は薬物自体から予測されるもの以外には認められなかった。

以上、特許法を遵守するため、並びに新規原理を応用するため及びそのような特殊部品を必要に応じて構成し使用するのに必要な情報を当業者が得られるように、本発明をかなり詳細にわたって説明した。ただし、本発明は明確に異なる機器及びデバイスによって実行することができ、本発明自体の特許請求の範囲から逸脱せずに機器及び操作手順の両方において様々な修正を実施できることを理解されたい。

容量を制限するために犠牲中間層を使用する、従来技術陽極の実施例の簡略化した概略図である。 図１ａの消耗陽極のために設計された理想的な停止モードの図である。 図１ａの陽極で起こる確率の高い停止モードの図である。 本発明に従って製造されたイオントフォレシスデバイスの薬物送達陽極電極部分の実施例の側面の、やはり簡略化した概略図である。 犠牲金属層及び基板層の露出連結領域の相対的サイズを示す、図２（ａ）の電極アセンブリの縮小平面図である。 図２（ａ）の実施例の犠牲金属層の消耗の第１段階を示す図である。 回路の連続性を切断する、幅狭の露出連結領域の消耗の第２段階を示す図である。 図２（ａ）、２（ｃ）、及び２（ｄ）と同様の、本発明の電極アセンブリの代替実施例の図である。 図２（ａ）、２（ｃ）、及び２（ｄ）と同様の、本発明の電極アセンブリの代替実施例の図である。 図２（ａ）、２（ｃ）、及び２（ｄ）と同様の、本発明の電極アセンブリの代替実施例の図である。 実施例１のシステムを使用して患者にフェンタニルを送達するための電流−時間プロフィールを示す図である。 イオントフォレシス中及び直後の２時間における血漿フェンタニル濃度を示す図である。 本発明による電極アセンブリ、並びに適用前又は作動中状態、及び消耗済又は開回路状態の連結領域を露出して回路の連続性を観察するための目視表示器を組み込んだ、イオントフォレシスパッチデバイスの頂面図である。 本発明による電極アセンブリ、並びに適用前又は作動中状態、及び消耗済又は開回路状態の連結領域を露出して回路の連続性を観察するための目視表示器を組み込んだ、イオントフォレシスパッチデバイスの頂面図である。

Claims (14)

1. 活性治療種の経皮投薬のためのイオントフォレシスデバイスに組み込まれた電気回路で使用するのに適切な、層状の電極アセンブリであって、
   （ａ）酸化又は還元による水の消耗に対して優先的に電気化学的に消耗される連結導電基板材料を少なくとも部分的に含む基板層と、
   （ｂ）犠牲電極材料が該基板層の該連結導電基板材料の消耗より前に電気化学的に消耗される、該基板層の第１部分を被覆する犠牲電極材料の第１上層と、
   （ｃ）該第１上層から離間され、該連結導電基板材料の幅狭の連結領域がそれとの間の露出連結領域として残り、該基板層の該露出連結領域が該基板層を通って延びている、該基板層の第２部分を被覆する非導電材料の第２上層とを含み、
   （ｄ）該電極アセンブリをイオントフォレシスデバイスの回路内でその動作中に使用するとき、消耗は犠牲電極材料の該第１上層が該露出連結領域より前に消耗されるよう順序付けられており、該露出連結領域の消耗は、該電極アセンブリの電気回路の連続性を切断して遮断し、該デバイスのイオントフォレシス活動を停止する、上記電極アセンブリ。
2. 前記基板層の下に非電気伝導基板層をさらに含む、請求項１に記載のイオントフォレシスデバイスのための電極アセンブリ。
3. 前記基板層と前記第１上層の間に導電性の非反応層をさらに含む、請求項１または２に記載のイオントフォレシスデバイスのための電極アセンブリ。
4. 犠牲電極材料の前記第１上層の量の、導電基板材料の前記露出連結領域の量に対する割合が、２０対１から１０００対１の間である、請求項１に記載の電極アセンブリ。
5. 前記電極アセンブリが皮膚装着イオントフォレシスデバイス内に収容され、前記デバイスが前記連結領域の反応状態を観察するための目視用表示器をさらに含む、請求項１に記載の電極アセンブリ。
6. 前記目視用表示器が、活性治療種が消耗されると前記導電基板材料が観察可能に変色することを含む、請求項５に記載の電極アセンブリ。
7. 前記イオントフォレシスデバイスが不透明の上層を含み、前記目視用表示器が前記不透明の上層の開口を通して中を見ることができる、請求項５または６に記載の電極アセンブリ。
8. 前記イオントフォレシスデバイスが、目視用表示器を露出させる透明な上層を含む、請求項５または６に記載の電極アセンブリ。
9. 前記基板層が複数の導電材料を含む、請求項１に記載の電極アセンブリ。
10. 電気化学的消耗が酸化によって行われる、請求項１に記載の電極アセンブリ。
11. 前記露出連結領域が銀を含む、請求項１に記載の電極アセンブリ。
12. 前記目視用表示器の前記活性種が銀を含む、請求項６に記載の電極アセンブリ。
13. 前記基板層が金及び炭素を含む群から選択される材料を含む、請求項１に記載の電極アセンブリ。
14. 前記第１上層の前記犠牲材料が亜鉛を含み、前記基板層連結導電基板材料が銀を含む、請求項１３に記載のイオントフォレシスデバイスのための電極アセンブリ。

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