JP4345097B2 - Fused polycyclic compounds and pharmaceutical uses thereof - Google Patents

Description

【０００８】
｛式中、Ａは芳香環、複素環、または脂肪族環を示し、Ｂは、ヘテロ原子を含んでもよい５〜８員環の環状のアミド、カルバメート、ウレア、ケトン、エーテル、エステルを示し、Ｒ^１及びＲ^２は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいベンジルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基、置換基を有してもよいアリールアミノ基、置換基を有してもよいアリールビニル基、または置換基を有してもよいアリールエチニル基を示し、−Ｘ−および−Ｚ−は同一または異なってもよく、それぞれ独立して−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ^３−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＣＨ_２−、−ＣＲ^４Ｒ^５−、または−ＣＯ−（式中Ｒ^３は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいカルバモイル基、または置換基を有してもよいスルホニル基を示し、Ｒ^４、Ｒ^５は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す）を示し、−Ｗ−は−ＮＲ^６−、−Ｏ−、または−ＣＲ^７Ｒ^８−（式中Ｒ^６は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｒ^７、Ｒ^８は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す）を示し、−Ｙ−は−ＣＨ−または−Ｎ−を示し、ＵおよびＶは同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基を示し、また、ＵとＶが一緒になって、置換基を有してもよい芳香環、置換基を有してもよい複素環、置換基を有してもよい脂肪族環を形成してもよい。ａ，ｂ，ｃはそれぞれの炭素原子の位置を示す。但し、
【０００９】
iv) 上記置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選ばれる。
v) XがCのとき、YはCではない。
vi) Tは、原子数１〜４個からなる結合を示す。｝
【００１０】
本発明はさらに、上記一般式（Ｉ）で示される新規縮合多環式化合物または製薬学的に許容される塩を有効成分とする糖輸送増強作用剤を提供する。
本発明はさらに、上記一般式（Ｉ）で示される新規縮合多環式化合物または製薬学的に許容される塩を有効成分とする血糖降下剤、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、耐糖能異常、または肥満症の予防および／または治療薬または医薬組成物を提供する。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳述する。
本発明における糖輸送増強作用とは、生体膜を介する糖輸送能力を増強させる作用を示し、生体膜の外側から内側への糖輸送または生体膜の内側から外側への糖輸送のどちらに対する作用でもよい。具体的に例えばインスリン作用、すなわち筋肉細胞内および脂肪細胞内へのグルコース輸送を増強させる作用などがあげられる。
【００１２】
糖輸送の糖とは、生体内に存在する５単糖または６単糖を示し、具体的に例えばグルコース、マンノース、アラビノース、ガラクトース、フルクトースなどがあげられ、好ましくはグルコースがあげられる。
【００１３】
本発明の化合物に於ける芳香環とは、炭素原子で構成される単環または２つの環からなる芳香環をあらわし、具体的に例えばベンゼン環、ナフタレン環、インデン環、フルオレン環などがあげられ、好ましくはベンゼン環、ナフタレン環などがあげられる。
【００１４】
複素環とは、炭素および窒素、酸素、イオウなどで構成される５〜７員の１〜３つの環からなる複素環をあらわし、具体的に例えば、ピリジン環、ジヒドロピラン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、ピラゾール環、イミダゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、チアジアゾール環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、インドール環、イソインドール環、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾピラゾール環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、プリン環、ピラゾロピリジン環、キノリン環、イソキノリン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、ベンゾジアゼピン環、カルバゾール環、ジベンゾフラン環、などがあげられ、好ましくはピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、フラン環、チオフェン環などがあげられ、より好ましくはピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環などがあげられる。
【００１５】
脂肪族環とは、炭素原子で構成される単環または２つの環からなる脂肪族環をあらわし、具体的に例えばシクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環、デカリン環、ノルボルナン環などがあげられ、好ましくはシクロヘキサン環があげられる。
【００１６】
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子があげられる。
【００１７】
アルキル基とは、炭素数１〜１８の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を示し、具体的に例えばメチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、ｎ-ブチル基、ｎ-ペンチル基、ｎ-ヘキシル基、ｎ-へプチル基、ｎ-オクチル基、ｎ-ノニル基、ｎ-デシル基、ｎ-ウンデシル基、ｎ-ドデシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ-ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ-ペンチル基、ネオペンチル基、２-ペンチル基、３-ペンチル基、ｎ-ヘキシル基、２-ヘキシル基、ｔｅｒｔ-オクチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−アダマンチル基、などがあげられ、好ましくはｎ-ヘキシル基、ｎ-へプチル基、ｎ-オクチル基、ｎ-ノニル基、ｎ-デシル基、ｎ-ウンデシル基、ｎ-ドデシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ-ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ-ペンチル基、ネオペンチル基、２-ペンチル基、３-ペンチル基、ｎ-ヘキシル基、２-ヘキシル基、ｔｅｒｔ-オクチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−アダマンチル基などがあげられ、より好ましくは、イソプロピル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、ｔｅｒｔ-オクチル基、１−アダマンチル基などがあげられる。ここで低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を示し、具体的に例えばメチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、ｎ-ブチル基、ｎ-ペンチル基、ｎ-ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ-ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ-ペンチル基、ネオペンチル基、２-ペンチル基、３-ペンチル基、ｎ-ヘキシル基、２-ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などがあげられ、好ましくはメチル基、エチル基などがあげられる。
【００１８】
アルコキシ基とは、炭素数１〜１８の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有するアルコキシ基を示し、具体的に例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ-プロポキシ基、ｎ-ブトキシ基、ｎ-ペンチルオキシ基、ｎ-ヘキシルオキシ基、ｎ-へプチルオキシ基、ｎ-オクチルオキシ基、ｎ-ノニルオキシ基、ｎ-デシルオキシ基、ｎ-ウンデシルオキシ基、ｎ-ドデシルオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ-ブトキシ基、ｔｅｒｔ-ブトキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、２−シクロヘキシルエトキシ基、１−アダマンチルオキシ基、２−アダマンチルオキシ基、１−アダマンチルメチルオキシ基、２−（１−アダマンチル）エチルオキシ基、トリフルオロメトキシ基などがあげられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ-プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ-ブトキシ基、ｔｅｒｔ-ブトキシ基、ｎ-ペンチルオキシ基、ｎ-ヘキシルオキシ基があげられる。
【００１９】
アルキルチオ基とは、炭素数１〜１２の直鎖または分岐鎖状または環状のアルキル基を有するアルキルチオ基を示し、具体的に例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ-プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ-ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ-ブチルチオ基、ｔｅｒｔ-ブチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロブチルチオ基などがあげられる。
【００２０】
アルキルスルホニル基とは、炭素数１〜１２の直鎖または分岐鎖状または環状のアルキル基を有するアルキルスルホニル基を示し、具体的に例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル基、ヘキサンスルホニル基、ヘプタンスルホニル基、オクタンスルホニル基、ノナンスルホニル基、デカンスルホニル基、ウンデカンスルホニル基、ドデカンスルホニル基などがあげられる。
【００２１】
アシル基とは、ホルミル基、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を有するアシル基、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルケニル基を有するアシル基、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキニル基を有するアシル基、または置換されていてもよいアリール基を有するアシル基であり、具体的に例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基などがあげられる。
【００２２】
アシルオキシ基とは、ホルミルオキシ基、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を有するアシルオキシ基、または置換されていてもよいアリール基を有するアシルオキシ基を示し、具体的に例えばホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、アクリロイルオキシ基、メタクリロイルオキシ基、クロトノイルオキシ基、イソクロトノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基などがあげられる。
【００２３】
アルキルアミノ基とは、アルキル基で一置換もしくは二置換されたアミノ基であり、そのアルキル基の例は前記「アルキル基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、メチルエチルアミノ基などがあげられる。
【００２４】
アルコキシカルボニル基とは、炭素数１〜８の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有するアルコキシカルボニル基を示し、具体的に例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ-ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ-ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などがあげられる。
【００２５】
カルバモイル基とは、窒素上に炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有してもよいカルバモイル基であり、具体的に例えばカルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−ピロリジルカルボニル基、Ｎ−ピペリジルカルボニル基、Ｎ−モルホリニルカルボニル基などがあげられる。
【００２６】
アリール基とは、炭素原子で構成される炭素数６〜１３の１〜３環よりなる芳香族置換基を示し、具体的に例えばフェニル基、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基などがあげられ、好ましくはフェニル基があげられる。
【００２７】
ヘテロアリール基とは、炭素および窒素、酸素、イオウなどで構成される５〜７員の１〜３つの環からなる複素芳香族置換基をあらわし、具体的に例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピローリル基、フラニル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キナゾリル基などがあげられ、好ましくは２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、１−ピラゾリル基などがあげられる。
【００２８】
アリールオキシ基とは、酸素原子上にアリール基を有するアリールオキシ基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、フェノキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基などがあげられる。
【００２９】
ヘテロアリールオキシ基とは、酸素原子上にヘテロアリール基を有するヘテロアリールオキシ基であり、そのヘテロアリール基の例は前記「ヘテロアリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、２−ピリジルオキシ基、３−ピリジルオキシ基、４−ピリジルオキシ基、２−ピリミジニルオキシ基などがあげられる。
【００３０】
アリールアミノ基とは、窒素原子上にアリール基で置換されたアリールアミノ基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、フェニルアミノ基、１−ナフチルアミノ基、２−ナフチルアミノ基などがあげられる。
【００３１】
アリールビニル基とは、アリール基で１位または２位が置換されたビニル基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、１−フェニルビニル基、２−フェニルビニル基などがあげられる。
【００３２】
アリールエチニル基とは、アリール基で２位が置換されたエチニル基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、フェニルエチニル基などがあげられる。
【００３３】
スルホニル基とは、硫黄原子上に炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有してもよいスルホニル基であり、具体的に例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、などがあげられる。
【００３４】
”置換基を有してもよい”とは、置換基を有し無い場合、及び置換基を有する場合には、上記(I)に記載の置換基により、少なくとも１個以上置換されていることを示し、該置換基は同一または異なっていてもよく、また置換基の位置および数は任意であって、特に限定されるものではない。
【００３５】
本発明では、また、一般式（Ｉ）で表される請求項１記載のラクタム化合物または製薬学的に許容されるその塩としては、式中、次のものが好ましい。
Ｒ^１，Ｒ^２としては、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、ベンジルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、または置換基を有してもよいアリールエチニル基が好ましく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ-プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ-ブトキシ基、ベンジルオキシ基がより好ましい。
【００３６】
Ａとしては、芳香環または複素環が好ましく、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環がより好ましい。
【００３７】
Ｂとしては、ヘテロ原子を含んでもよい、５〜７員環のアミド、カルバメート、ウレアが好ましく、ヘテロ原子を含んでもよい６または７員環のアミドがより好ましい。
【００３８】
−Ｔ−としては、Ｙの側から順に−ＣＯ−Ｍ−（Ｍは、原子間結合または原子数１〜３個からなる結合を示す）が好ましく、Ｙの側から順に−ＣＯ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＯ−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ_２−、−ＣＯ−ＣＨ_２−ＮＨ−がより好ましい。
【００３９】
Ｕ、Ｖとしては、一緒になって、置換基を有してもよい炭素数５〜７のシクロアルカン、置換基を有してもよい芳香環または置換基を有してもよい複素環を形成するのが好ましく、一緒になって置換基を有してもよいシクロヘキサン、シクロペンタンを形成するのがより好ましい。
【００４０】
−Ｗ−としては−ＮＨ−が好ましい。
【００４１】
−Ｘ−としては、−ＮＲ¹²−（Ｒ¹²は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアリール基を示す）が好ましく、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＮＥｔ−がより好ましい。
【００４２】
−Ｙ−としては、窒素原子が好ましい。
【００４３】
−Ｚ−としては、−ＣＲ¹³Ｒ¹⁴−（Ｒ¹³、Ｒ¹⁴は同一または異なってもよく、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシアルキル基、メルカプトアルキル基、アルコキシアルキル基、アラルキル基、アシル基、アリール基を示す）が好ましく、−ＣＨ_２−、−ＣＨＭｅ−がより好ましい。
【００４４】
ＵとＶが一緒になって、置換基を有してもよい炭素数５〜７のシクロアルカンを形成する場合、a、ｂおよびｃの炭素原子の絶対配置としてはＲまたはＳであるのが好ましく、Ｒであるのがさらに好ましい。
【００４５】
製薬学的に許容される塩とは、具体的に例えば十分に酸性である本発明化合物についてはそのアンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩などが例示され、これらが好ましい）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩などが例示され、これらが好ましい）、有機塩基の塩としてはたとえばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン塩、Ｎ-メチル-Ｄ-グルカン塩、ヒドラミン塩、アルギニンまたはリジンのようなアミノ酸の塩などが挙げられる。さらに十分に塩基性である本発明化合物ついてはその酸付加塩、例えば塩酸、硫酸、硝酸、りん酸などの無機酸塩、または酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、モノメチル硫酸等の有機酸塩などが挙げられる。また、場合によっては含水物あるいは水和物であってもよい。
また本発明は、全ての光学異性体及び幾何異性体などの異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶形を包含するものである。
【００４６】
本発明の化合物は以下の方法により合成することができる。
例えば本発明の化合物（Ｉ）において、−Ｗ−が−ＮＨ−、−Ｚ−が−ＣＨ_２−、−Ｘ−が−ＮＨ−、−Ｙ−が−Ｎ−、Ａがベンゼン環、−Ｔ−がＹの側から順に−ＣＯ−Ｍ−（−Ｍ−は原子間結合または原子数１〜３個からなる結合を示す）である化合物は、下記に示すように、テトラミン酸（II）と、対応する１，２−ジアミン（III）を縮合してエナミン体（IV）とし、さらに対応するアルデヒド（V）を反応させて閉環体（VI）とし、塩基性条件でエステルを加水分解してカルボン酸（VII）としたのち、縮合剤を用いてアミド化することにより得られる。
【００４７】
【化３】

【００４８】
（RおよびR'は置換基を示す。）
【００４９】
また、上記化合物（VIII）において、特に−Ｍ−がＹの側から順に−ＣＨ_２−O−である化合物（XIII）は、下記に示すように、エナミン（IV）に２−ベンジルオキシベンズアルデヒド（IX）を反応させて閉環体（X）とし、クロロ酢酸無水物によるアシル化でクロロアセトアミド体（XI）とし、接触水素還元でフェノール体（XII）としたのち、塩基性条件により閉環することによっても得ることができる。
【００５０】
【化４】

【００５１】
（Rは置換基を示す。）
【００５２】
また、上記化合物（VIII）において、特に−Ｍ−が原子間結合を示す化合物（XV）は、下記に示すように、エナミン体（IV）とフタルアルデヒド酸メチルエステル（XIV）との縮合により、合成することもできる。
【００５３】
【化５】

【００５４】
（Rは置換基を示す。）
【００５５】
また、上記化合物（VIII）において、−Ｍ−がＹの側から順に−Ｏ−Ｌ−（−Ｌ−は原子間結合または原子数1〜２の結合を示す）である化合物（XIX）は、下記に示すように、エナミン体（IV）と水酸基を保護したベンズアルデヒド（XVI）との縮合により得られる化合物（XVII）の水酸基の脱保護後、カルボニルジイミダゾールもしくはホスゲンなどにより閉環させることにより得ることができる。
【００５６】
【化６】

【００５７】
（Rは置換基、Ｐは水酸基の保護基を示す。）
【００５８】
また、上記化合物（VIII）において、−Ｍ−がＹの側から順に−ＮＨ−Ｌ−（−Ｌ−は原子間結合または原子数1〜２の結合を示す）である化合物（XXIII）は、ニトロ基やニトリル基などアミノ基の前駆体となる置換基を有するベンズアルデヒド（XX）とエナミン体（IV）との縮合により得られた化合物（XXI）を還元してアミン（XXII）としたのち、カルボニルジイミダゾールもしくはホスゲンなどにより閉環させることにより得ることができる。
【００５９】
【化７】

【００６０】
【００６１】
（Rは置換基、−Jは−ＮＯ_２もしくは−ＣＮを示し、−Jが−ＮＯ_２であるとき−Ｇ−は原子間結合または原子数1〜２の結合を示し、−Jが−ＣＮであるとき−Ｇ−は原子間結合または原子数1の結合を示す。）
【００６２】
また、原料として用いたテトラミン酸は、公知の方法（Journal of Chemical Society, Perkin Trans.1, 2907(1973)）に従い合成することができる。また、ベンズアルデヒド類は、公知の方法またはそれを利用した方法により合成することができる。
また、上記の反応を応用することにより、上記以外の本発明の化合物も合成することができる。
【００６３】
なお、上記の方法で得られる本発明の化合物は、通常有機合成で用いられる、抽出、蒸留、結晶化、カラムクロマトグラフィー等の手法を用いて精製することができる。
【００６４】
得られた本発明の化合物は後述するように、糖輸送増強作用を有し、この作用を介した疾患に対する治療を行うのに有用である。すなわち、糖輸送増強作用により血糖値を降下させることにより、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、耐糖能異常、または肥満症の予防および／または治療薬として有用である。
【００６５】
本発明の化合物を糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、耐糖能異常、または肥満症の予防および／または治療薬として使用する場合、経口投与、静脈内投与、または経皮投与することができる。投与量は投与する患者の症状、年齢、投与方法によって異なるが、通常0.001〜1000mg／kg／日である。
【００６６】
本発明の化合物は常法により製剤化することができる。製剤の形としては注射剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、クリーム剤、座薬などが挙げられ、製剤用担体としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、Ｄ-マンニトール、澱粉、結晶セルロース、炭酸カルシウム、カオリン、デンプン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、エタノール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム塩、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アセチルセルロース、白糖、酸化チタン、安息香酸、パラオキシ安息香酸エステル、デヒドロ酢酸ナトリウム、アラビアゴム、トラガント、メチルセルロース、卵黄、界面活性剤、白糖、単シロップ、クエン酸、蒸留水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、ブドウ糖、塩化ナトリウム、フェノール、チメロサール、パラオキシ安息香酸エステル、亜硫酸水素ナトリウム等があり、製剤の形に応じて、本発明の化合物と混合して使用される。
さらに、本発明の製剤中における本発明の有効成分の含有量は、製剤の形によって大きく変動し、特に限定されるものではないが、通常は、組成物全量に対して0.01〜100重量％、好ましくは１〜100重量％である。
【００６７】
【実施例】
次に、実施例により本発明をさらに詳細に述べるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００６８】
（実施例１）
（工程１）４−（（１Ｒ、２Ｒ）−（２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−ピロリン−２−オンの合成
テトラミン酸（40mg, 0.404mmol）および（１Ｒ、２Ｒ）−１，２−ジアミノシクロヘキサンジアミン（46mg, 0.404mmol）のメタノール（2ml）溶液を６０℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、アルミナカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（66mg, 収率84％）を合成した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)δ=1.09-1.91(8H, m), 2.41(1H, m), 2.63(1H, m), 3.17(2H, s), 3.70(1H, d, J=16Hz), 3.78(1H, d, J=16Hz), 4.39(1H, s), 6.45(1H, s), 6.61(1H, d, J=8.1Hz)
MS(ESI) m/z 196(M+H)⁺, 194(M-H)^-
【００６９】
（工程２）(4aR,8aR,10R)-10-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]-3,4,4a,5,6,7,8,8a,9,10-デカヒドロピロロ[3,4-b][1,5]ベンゾジアゼピン-1(2H)-オンの合成
４−（（１Ｒ、２Ｒ）−（２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−ピロリン−２−オン（1.00g, 5.13mmol）のエタノール（50ml）溶液に、２−ベンジルオキシベンズアルデヒド（1.20g, 5.64mmol）を加え、７０℃にて１５時間撹拌した。減圧下にて反応液を濃縮し、ジエチルエーテル：ジクロロメタン＝１：１の混合溶媒に懸濁させてろ過することにより、標題化合物（1.10g, 55%）を、白色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=0.50-3.40(10H, m), 3.68(1H, d, J=16.2Hz), 3.82(1H, d, J=16.2Hz), 5.05(1H, brs), 5.13(1H, d, J=15.0Hz), 5.18(1H, d, J=15.0Hz), 6.27(1H, brs), 6.65(1H, brs), 6.78-6.84(2H, m), 7.04-7.22(2H, m), 7.29-7.52(5H, m)
MS(ESI) m/z 390(MH+), 388(M-H)-
【００７０】
（工程３）(4aR,8aR,10R)-10-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]-9-(クロロアセチル)-3,4,4a,5,6,7,8,8a,9,10-デカヒドロピロロ[3,4-b][1,5]ベンゾジアゼピン-1(2H)-オンの合成
(4aR,8aR,10R)-10-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]-3,4,4a,5,6,7,8,8a,9,10-デカヒドロピロロ[3,4-b][1,5]ベンゾジアゼピン-1(2H)-オン（200mg, 0.513mmol）のジクロロメタン（7ml）溶液に、ピリジン（202mg, 2.56mmol）およびクロロ酢酸無水物（104mg, 1.02mmol）を順に加え、室温にて１５時間撹拌した。減圧下にて反応液を濃縮し、シリカゲル薄層カラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：１９）にて精製することにより、標題化合物（130mg, 54%）を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=0.50-3.40(9H, m), 3.59(1H, d, J=12.9Hz), 3.72(1H, d, 5.09(1H, d, J=10.8Hz), 5.15(1H, d, J=10.8Hz), 5.61(1H, brs), 6.68(1H, brs), 6.71(1H, brs), 6.87-6.96(1H, m), 7.00-7.07(1H, m), 7.10-7.18(1H, m), 7.26-7.46(6H, m)
MS(ESI) m/z 466(MH+), 464(M-H)-
【００７１】
（工程４）(4aR,8aR,10R)-9-(クロロアセチル)-10-(2-ヒドロキシフェニル)-3,4,4a,5,6,7,8,8a,9,10-デカヒドロピロロ[3,4-b][1,5]ベンゾジアゼピン-1(2H)-オンの合成
(4aR,8aR,10R)-10-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]-9-(クロロアセチル)-3,4,4a,5,6,7,8,8a,9,10-デカヒドロピロロ[3,4-b][1,5]ベンゾジアゼピン-1(2H)-オン（50mg, 0.107mol）のエタノール（2.5ml）溶液に、１０％パラジウム-炭素を加え、水素雰囲気下で２．５時間撹拌した。触媒をろ去したのち、減圧下にて反応液を濃縮し、シリカゲル薄層カラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：９）にて精製することにより、標題化合物（25mg, 62%）を白色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=0.50-3.40(9H, m), 3.73(1H, d, J=15.0Hz), 3.80(1H, d, J=15.0Hz), 3.88-4.02(1H, m), 4.52(1H, d, J=12.9Hz), 4.62(1H, d, J=12.9Hz), 5.65(1H, brs), 6.65(1H, brs), 6.70(1H, brs), 6.70-6.86(2H, m), 6.91-6.98(1H, m), 7.08-7.16(1H, m), 9.87(1H, brs)
MS(ESI) m/z 376(MH+), 374(M-H)-
【００７２】
（工程５）(4bR,8aR,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-オクタヒドロ-4bH-ピロロ[3',4':3,4][1,5]ベンゾジアゼピノ[1,2-d][1,4]ベンゾキサゼピン-5,14(8H,15H)-ジオンの合成
(4aR,8aR,10R)-9-(クロロアセチル)-10-(2-ヒドロキシフェニル)-3,4,4a,5,6,7,8,8a,9,10-デカヒドロピロロ[3,4-b][1,5]ベンゾジアゼピン-1(2H)-オン（20mg, 0.0530mmol）のジメチルホルムアミド（1ml）溶液に、炭酸カリウム（22mg, 0.159mmol）を加え、室温にて１６時間撹拌したのち、６０℃にて３．５時間撹拌した。酢酸エチル（5ml）を加え、水および飽和食塩水で順に洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル薄層カラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：９）にて精製することにより、標題化合物（2.2mg, 12%）を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=0.50-3.40(8H, m), 3.48(1H, d, J=17.0Hz), 3.63(1H, d, J=17.0Hz), 3.90-4.06(1H, m), 4.18(1H, d, J=15.0Hz), 4.36-4.49(1H, m), 4.60(1H, d, J=15.0Hz), 6.03(1H, brs), 6.48(1H, brs), 6.62(1H, brs), 6.80-7.00(2H, m), 7.14-7.22(1H, m), 7.31-7.38(1H, m)
MS(ESI) m/z 340(MH+), 338(M-H)-
【００７３】
（実施例２）
（工程１）(2-ホルミルフェノキシ)酢酸エチルの合成
サリチルアルデヒド（1.00g, 8.20mmol）のジメチルホルムアミド（20ml）溶液に、炭酸カリウム（2.26g, 16.4mmol）を加えて撹拌したのち、０℃にて、ブロモ酢酸エチル（1.51g, 9.02mmol）を加え、室温にて３時間撹拌した。酢酸エチルと水で分液したのち、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）にて精製することにより、標題化合物（1.64g, 96%）を無色針状結晶として得た。1H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ=1.29(3H, t, J=7.2Hz), 4.28(2H, q, J=7.2Hz), 4.75(2H, s), 6.86(1H, d, J=8.4Hz), 7.09(1H, t, J=8.4Hz), 7.53(1H, dt, J=2.1, 8.4Hz), 7.87(1H, dd, J=2.1, 8.4Hz)
【００７４】
（工程２）[2-(6-オキソ-1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロピロロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェノキシ]酢酸エチルの合成
１，２−エチレンジアミン（60mg, 1.0mmol）のエタノール（5ml）溶液に、４Ｍ塩酸（0.25ml, 1.0mmol）およびテトラミン酸（99mg, 1.0mmol）を順に加え、室温にて１時間撹拌した。この溶液に(2-ホルミルフェノキシ)酢酸エチル（250mg, 1.2mmol）を加え、６０℃にて４時間撹拌した。減圧下にて反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：４）にて精製することにより、標題化合物（160mg, 40%）を茶色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=1.23(3H, t, J=7.2Hz), 2.36-2.80(2H, m), 3.10-3.52(2H, m), 3.80(1H, d, J=17.4Hz), 4.00(1H, d, J=17.4Hz), 4.20(2H, q, J=7.2Hz), 4.89(2H, s), 5.59(1H, brs), 6.95-7.41(6H, m)MS(ESI) m/z 332(M+H)⁺
【００７５】
（工程３）2,3,4,5,6,14b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3',4':5,6][1,4]ジアゼピノ[1,7-d][1,4]ベンゾキサゼピン-1,8(9H)-ジオンの合成
[2-(6-オキソ-1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロピロロ[3,4-e][1,4]ジアゼピン-5-イル)フェノキシ]酢酸エチル（80mg, 0.242mmol）のメタノール（2ml）溶液に０℃にて、１Ｍ水酸化ナトリウム（1.0ml, 1.0mmol）を加え、室温にて２時間撹拌した。１Ｍ塩酸（1.0ml, 1.0mmol）を加え、減圧下にて反応液を濃縮し、トルエンで共沸した。得られた残渣にジメチルホルムアミド（3ml）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（7.0mg, 0.048mmol）を加え、０℃にて、１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（70mg, 0.363mmol）を加え、室温にて１５時間撹拌した。ジクロロメタンと水で分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。減圧下にて有機層を濃縮し、シリカゲル薄層カラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：６）にて精製することにより、標題化合物（17mg, 25%）を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=3.00-3.47(3H, m), 3.80(1H, d, J=16.8Hz), 4.00(1H, d, J=16.8Hz), 4.30(1H, d, J=15.9Hz), 4.50-4.65(1H, m), 5.27(1H, d, J=15.9Hz), 6.25(1H, s), 6.91-7.10(4H, m), 7.18-7.34(2H, m)
MS(ESI) m/z 286(M+H)⁺
【００７６】
（実施例３）(4bR,8aR,12aR)-4b,6,7,8,8a,9,10,11,12,12a-デカヒドロイソインドロ[2,1-a]ピロロ[3,4-c][1,5]ベンゾジアゼピン-5,14-ジオンならびに(4bS,8aR,12aR)-4b,6,7,8,8a,9,10,11,12,12a-デカヒドロイソインドロ[2,1-a]ピロロ[3,4-c][1,5]ベンゾジアゼピン-5,14-ジオンの合成
４−（（１Ｒ、２Ｒ）−（２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−ピロリン−２−オン（89mg, 0.5mmol）、フタルアルデヒド酸メチルエステル（98mg, 0.6mmol）のメタノール（5ml）溶液に、酢酸（30mg, 0.5mmol）を加え５０℃で２０時間加熱攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）にて精製することにより、標題化合物である異性体１（53mg, 34%）ならびに異性体２（36mg, 23%）を得た。
【００７７】
異性体１
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=1.20-2.10(7H, m), 2.80-3.00(1H, m), 3.50-3.60(1H, m), 3.58(1H, d, J=16.5Hz), 3.64(1H, d, J=16.5Hz), 3.80-3.90(1H, m), 5.45(1H, s), 6.41(1H, s), 6.83(1H, s), 7.40-7.60(3H, m), 8.22(1H, d, J=7.8Hz).
MS(ESI) m/z 308 (M-H)-.
【００７８】
異性体２
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=1.20-2.10(8H, m), 3.40-3.50(1H, m), 3.56(1H, d, J=16.8Hz), 3.64(1H, d, J=16.8Hz), 3.95-4.05(1H, m), 5.90(1H, s), 6.58(1H, s), 6.78(1H, s), 7.35-7.65(3H, m), 8.42(1H, d, J=7.5Hz).
MS(ESI) m/z 308 (M-H)-.
【００７９】
（実施例４）
（工程１）トランス−2−ホルミルケイ皮酸メチルの合成
アセトニトリル(50ml)中、２−ブロモベンズアルデヒド（1.18ml, 10.1mmol）、アクリル酸メチル(4.5ml, 50.0mmol)、酢酸パラジウム(192mg, 0.86mmol)、トリエチルアミン(2.8ml, 20.1mmol)、トリフェニルホスフィン(226mg, 0.86mmol)を６５℃で１晩撹拌した。アクリル酸メチル(4.5ml, 50.0mmol)、酢酸パラジウム(455mg, 2.03mmol)、トリエチルアミン(2.8ml, 20.1mmol)、トリフェニルホスフィン(218mg, 0.83mmol)を加えさらに７５℃で１晩撹拌した。減圧下反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９〜１：４）にて精製することにより標題化合物（1.250g, 65%）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ=3.84(3H, s), 6.39(1H, d, J=16Hz), 7.54-7.67(3H, m), 7.86-7.91(1H, m), 8.54(1H, d, J=16Hz), 10.30(1H, s)
【００８０】
（工程２）3-(2-ホルミルフェニル)酪酸メチルの合成
トランス−2−ホルミルケイ皮酸メチル（1.059g, 5.57mmol）を酢酸エチル(20ml)に溶解しパラジウム−炭素触媒の存在下、１気圧室温で４．５時間水素添加を行った。反応液を濾過し濾液を減圧下濃縮、残渣にジクロロメタン(20ml)、二酸化マンガン(3.03g, 34.9mmol)を加え室温で１晩撹拌した。反応液を濾過し濾液を減圧下濃縮、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）にて精製することにより標題化合物（974mg, 91%）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ=2.66(2H, t), 3.36(2H, t), 3.66(3H, s), 7.24-7.56(3H, m), 7.80-7.85(1H, d), 10.21(1H, s)
【００８１】
（工程３）3-{2-[(4aR,8aR,10R)-1-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a,9,10-ドデカヒドロピロロ[3,4-b][1,5]ベンゾジアゼピン-10-イル]フェニル}酪酸メチルの合成
４−（（１Ｒ、２Ｒ）−（２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−ピロリン−２−オン（157mg, 0.80mmol）、3-(2-ホルミルフェニル)酪酸メチル（154mg, 0.80mmol）のエタノール（8ml）溶液を、酢酸触媒（46ul）存在下、５０℃にて１９．５時間攪拌した。溶媒を留去後アルミナカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：５０）にて精製することにより、標題化合物（124mg, 42%）を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=0.87-2.30(10H, m), 2.72-2.84(3H, m), 2.92-3.19(2H, m), 3.61(3H, s), 3.65-3.87(2H, q), 5.00(1H, s), 6.25(1H,s), 6.69(1H, s), 6.90-6.95(1H, m), 7.01-7.19 (3H, m)
MS(ESI) m/z 370(MH+), 368(M-H)-
【００８２】
（工程４）(4bR,8aR,12aR)-4b,6,7,8,8a,9,10,11,12,12a,15,16-ドデカヒドロ[2]ベンズアゼピノ[2,1-a]ピロロ[3,4-c][1,5]ベンゾジアゼピン-5,14-ジオンの合成
3-{2-[(4aR,8aR,10R)-1-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a,9,10-ドデカヒドロピロロ[3,4-b][1,5]ベンゾジアゼピン-10-イル]フェニル}酪酸メチル(115mg, 0.31mmol)にメタノール（3.3ml）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（3.3ml）を加え室温で５．５時間撹拌した。２Ｎ塩酸で中和後メタノールを減圧下留去した。水層を酢酸エチルで洗浄、水層を１時間放置し析出物を濾取、水洗後減圧乾燥し対応するカルボン酸（72mg, 0.20mmol）を得た。これにジメチルホルムアミド（10ml）、１−エチル−３−（３‘−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（48mg, 0.25mmol）、トリエチルアミン（0.04ml, 0.29mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(30mg, 0.22mmol)を加え室温にて１８時間撹拌した。減圧下反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：５０）ついでシリカゲル薄層クロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：９）にて精製することにより、標題化合物（62mg, 59%）を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=1.22-1.98(8H, m), 2.26-3.08(4H, m), 3.47-3.70(2H, q), 3.99(1H, brd), 4.46-4.56(1H, m), 6.06(1H, s), 6.49(1H,s), 6.60(1H, s), 7.03-7.18(3H, m), 7.31(1H, d)
MS(ESI) m/z 338(MH+)
【００８３】
以下に実施例１から４で合成した化合物の構造を示す。
【００８４】
【表１】

【００８５】
（試験例１）
糖輸送活性評価
１．ラット脂肪細胞の取得
雄性ウィスターラット（体重150-200ｇ）６頭を断頭放血後に開腹し、傍精巣脂肪組織を合計６ｇ摘出した。これを５％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含む６mlのＫＲＨ（クレブスリンガーヘペス：組成、塩化ナトリウム130mM、塩化カリウム4.7mM、リン酸２水素カリウム1.2mM、硫酸マグネシウム1.2mM、塩化カルシウム1mM、ヘペス25mM、pH=7.6）中で２mm角に細断し、24mgのコラゲナーゼ（タイプＩ）を加えて約40分間消化処理を行い、単離された脂肪細胞約６mlを得た。バッファー交換によりコラゲナーゼを除去後、２％ＢＳＡ／ＫＲＨ溶液を加えて再浮遊させ、脂肪細胞懸濁液45mlを得た。
【００８６】
２．糖輸送活性評価
本発明化合物の糖輸送活性評価は文献記載の方法（アニューアル・レビュー・オブ・バイオケミストリー、５５巻、１０５９頁、１９８６年）を参考に行った。すなわち、上記脂肪細胞懸濁液をポリスチレン製試験管に200μlずつ分注し、被験物質（10mg/mlのジメチルスルホキシド溶液をＫＲＨで希釈）の溶液を100μl加え、震とう後、37℃で30分間培養した。
糖輸送活性は単位時間あたりに取り込まれた2-[¹⁴C(U)]-deoxy-D-glucoseの量を測定することにより評価した。すなわち前培養を終えた脂肪細胞懸濁液に2-[¹⁴C(U)]-deoxy-D-glucoseを添加し（最終濃度0.5μCi/サンプル）、５分後にサイトカラシンＢ（最終濃度10μM）を加えることにより糖輸送を停止させた。フタル酸ジノニルを重層させてから遠心して脂肪細胞とバッファーを分離させ、脂肪細胞層に含まれる2-[¹⁴C(U)]-deoxy-D-glucoseの量を液体シンチレーションカウンターで測定し、取り込まれた糖の量を定量した。本評価系において糖輸送増強作用を有するインスリン（100nM）はインスリン非添加対照群に比べ７倍程度の増強作用を示した。
実施例１化合物は、１６μg/mlの濃度で、インスリン１００nMの糖輸送増強作用に対して５０％程度の糖輸送増強作用を示した。
【００８７】
【発明の効果】
上記結果から明らかなように、本発明の化合物は糖輸送増強作用を有し、糖尿病疾患に対する治療を行うのに有用である。すなわち、糖輸送増強作用により血糖を降下させ、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、耐糖能異常、または肥満症の予防および／または治療薬として有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a condensed polycyclic compound and a therapeutic drug for diabetes containing the compound as an active ingredient.
[0002]
[Prior art]
Pharmacotherapy for type II diabetes is positioned as a treatment for patients who have not been improved sufficiently by dietary therapy or exercise therapy. So far, preparations using insulin, an endogenous hormone that controls hypoglycemia, Oral hypoglycemic agents having actions such as promoting insulin secretion and improving peripheral insulin resistance have been developed. Currently, the method of strictly controlling blood sugar by using oral hypoglycemic agents is the mainstream of pharmacological treatment for type II diabetes, but if insulin action sufficient to correct hyperglycemia cannot be obtained Insulin therapy has been performed as the primary means. On the other hand, for patients with type I diabetes, administration of insulin therapy is the only treatment because the patient's ability to secrete insulin is abolished.
[0003]
Insulin therapy is used as an important therapeutic method in this way, but because it is an injection, there are problems such as complicated procedures and patient education, and from the aspect of improving compliance, improvement of administration is strongly desired. ing. In recent years, several attempts have been made to develop insulin administration methods using various non-injectable preparations that replace injectable preparations, but they have not been put into practical use due to problems such as low absorption efficiency and unstable absorption.
One of the main hypoglycemic actions of insulin is to increase the sugar transport ability of peripheral cells, thereby allowing blood sugars to be taken into peripheral cells and consequently lowering the blood sugar level. Thus, if a new oral drug that lowers blood glucose levels by enhancing the glucose transport action of peripheral cells is found, it is expected to be a promising treatment for diabetic diseases. The drug has not yet been found.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to develop and provide a therapeutic agent for diabetes having high medicinal effects and few side effects.
Another object of the present invention is to provide an agent for enhancing sugar transport.
Another object of the present invention is to provide a hypoglycemic agent.
Another object of the present invention is to provide a preventive and / or therapeutic agent for diabetes, diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy, impaired glucose tolerance, or obesity. And
Another object of the present invention is to provide a novel condensed polycyclic compound.
The present invention also aims to provide a pharmaceutical composition.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies on a compound having a potent sugar transport enhancing action useful as a therapeutic agent for diabetes, the present inventors have found a compound represented by the general formula (I) and completed the present invention.
[0006]
That is, the present invention provides a novel condensed polycyclic compound represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt.
[0007]
[Chemical formula 2]

[0008]
{In the formula, A represents an aromatic ring, a heterocyclic ring, or an aliphatic ring; B represents a 5- to 8-membered cyclic amide, carbamate, urea, ketone, ether, ester that may contain a hetero atom; R¹And R²May be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl group, alkyl group, mercapto group, alkoxy group, alkylthio group, alkylsulfonyl group, acyl group, acyloxy group, amino group, alkylamino group A carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a nitro group, a cyano group, a trifluoromethyl group, an aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, and a substituent Benzyloxy group which may have a substituent, aryloxy group which may have a substituent, heteroaryloxy group which may have a substituent, arylamino group which may have a substituent, An arylvinyl group which may be substituted or an arylethynyl group which may have a substituent, wherein -X- and -Z- are the same or different; Well, independently -O -, - NH -, - NR³-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CH₂-, -CR⁴R⁵-, Or -CO- (wherein R³Is a lower alkyl group which may have a substituent, an acyl group which may have a substituent, an alkoxycarbonyl group which may have a substituent, a carbamoyl group which may have a substituent, or a substituent A sulfonyl group optionally having R⁴, R⁵May be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl group, alkyl group, mercapto group, alkoxy group, alkylthio group, alkylsulfonyl group, acyl group, acyloxy group, amino group, alkylamino group, A carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a nitro group, a cyano group, and a trifluoromethyl group).⁶-, -O-, or -CR⁷R⁸-(Wherein R⁶Represents a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group or an optionally substituted aryl group, and R⁷, R⁸May be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl group, alkyl group, mercapto group, alkoxy group, alkylthio group, alkylsulfonyl group, acyl group, acyloxy group, amino group, alkylamino group, A carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a nitro group, a cyano group, or a trifluoromethyl group), -Y- represents -CH- or -N-, and U and V may be the same or different. Each independently, a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, or a substituent. Good alkynyl group, aryl group which may have a substituent, heteroaryl group which may have a substituent, carboxyl group, alkoxycarbon And U and V together form an aromatic ring which may have a substituent, a heterocyclic ring which may have a substituent, and an aliphatic ring which may have a substituent. May be. a, b, and c indicate the positions of the respective carbon atoms. However,
[0009]
iv) The above substituents are halogen atoms, hydroxyl groups, alkyl groups, mercapto groups, alkoxy groups, alkylthio groups, alkylsulfonyl groups, acyl groups, acyloxy groups, amino groups, alkylamino groups, carboxyl groups, alkoxycarbonyl groups, carbamoyl groups. , A nitro group, a cyano group, a trifluoromethyl group, an aryl group, and a heteroaryl group.
v) When X is C, Y is not C.
vi) T represents a bond having 1 to 4 atoms. }
[0010]
The present invention further provides a sugar transport enhancing agent comprising a novel condensed polycyclic compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient.
The present invention further provides a hypoglycemic agent, diabetes, diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy comprising the novel condensed polycyclic compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient. A prophylactic and / or therapeutic agent or pharmaceutical composition for diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy, impaired glucose tolerance, or obesity.
[0011]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
The sugar transport enhancing action in the present invention refers to the action of enhancing the ability of sugar transport through the biological membrane, and is the action on either the sugar transport from the outside to the inside of the biological membrane or the sugar transport from the inside to the outside of the biological membrane. Good. Specific examples include insulin action, that is, action to enhance glucose transport into muscle cells and fat cells.
[0012]
The sugar for sugar transport refers to 5 monosaccharide or 6 monosaccharide present in the living body, and specifically includes glucose, mannose, arabinose, galactose, fructose, etc., preferably glucose.
[0013]
The aromatic ring in the compound of the present invention represents a monocyclic or two-membered aromatic ring composed of carbon atoms, and specific examples include a benzene ring, a naphthalene ring, an indene ring, a fluorene ring and the like. Preferred examples include a benzene ring and a naphthalene ring.
[0014]
The heterocyclic ring represents a heterocyclic ring consisting of 1 to 3 rings of 5 to 7 members composed of carbon, nitrogen, oxygen, sulfur, and the like. Specifically, for example, pyridine ring, dihydropyran ring, pyridazine ring, pyrimidine Ring, pyrazine ring, pyrrole ring, furan ring, thiophene ring, oxazole ring, isoxazole ring, pyrazole ring, imidazole ring, thiazole ring, isothiazole ring, thiadiazole ring, pyrrolidine ring, piperidine ring, piperazine ring, indole ring, iso Indole ring, benzofuran ring, isobenzofuran ring, benzothiophene ring, benzopyrazole ring, benzimidazole ring, benzoxazole ring, benzothiazole ring, purine ring, pyrazolopyridine ring, quinoline ring, isoquinoline ring, naphthyridine ring, quinazoline ring, Benzodiazepine ring, potassium A azole ring, a dibenzofuran ring, and the like, preferably a pyridine ring, a pyrimidine ring, a pyridazine ring, a pyrimidine ring, a furan ring, and a thiophene ring, and more preferably a pyridine ring, a pyrimidine ring, and a thiophene ring. .
[0015]
An aliphatic ring represents an aliphatic ring composed of a single ring or two rings composed of carbon atoms. Specifically, for example, a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, a cycloheptane ring, a cyclooctane A ring, a decalin ring, a norbornane ring and the like, and a cyclohexane ring is preferable.
[0016]
Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
[0017]
The alkyl group represents a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, an n-pentyl group, n -Hexyl group, n-heptyl group, n-octyl group, n-nonyl group, n-decyl group, n-undecyl group, n-dodecyl group, isopropyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group , Isopentyl group, tert-pentyl group, neopentyl group, 2-pentyl group, 3-pentyl group, n-hexyl group, 2-hexyl group, tert-octyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, 1-adamantyl group, etc., preferably n-hexyl group, n-heptyl group, n-octyl group, n-nonyl group, n-decyl group, n-undecyl group, n-dodecyl group Group, isopropyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, isopentyl group, tert-pentyl group, neopentyl group, 2-pentyl group, 3-pentyl group, n-hexyl group, 2-hexyl group, A tert-octyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a 1-adamantyl group and the like can be mentioned. More preferably, an isopropyl group, a tert-butyl group, a tert-octyl group, a 1-adamantyl group and the like are used. can give. Here, the lower alkyl group represents a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically includes, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, and an n-pentyl group. Group, n-hexyl group, isopropyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, isopentyl group, tert-pentyl group, neopentyl group, 2-pentyl group, 3-pentyl group, n-hexyl group, 2 -Hexyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group and the like are preferable, and methyl group, ethyl group and the like are preferable.
[0018]
The alkoxy group refers to an alkoxy group having a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, specifically, for example, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an n-butoxy group, an n- Pentyloxy group, n-hexyloxy group, n-heptyloxy group, n-octyloxy group, n-nonyloxy group, n-decyloxy group, n-undecyloxy group, n-dodecyloxy group, isopropoxy group, isobutoxy Group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, cyclopropyloxy group, cyclobutoxy group, cyclopentyloxy group, cyclohexyloxy group, cycloheptyloxy group, 2-cyclohexylethoxy group, 1-adamantyloxy group, 2-adamantyloxy group Group, 1-adamantylmethyloxy group, 2- (1-adamantyl) ethylo A methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, a tert-butoxy group, an n-pentyloxy group, and an n-hexyloxy group. Can be given.
[0019]
The alkylthio group refers to an alkylthio group having a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, specifically, for example, a methylthio group, an ethylthio group, an n-propylthio group, an isopropylthio group, an n- Examples thereof include a butylthio group, an isobutylthio group, a sec-butylthio group, a tert-butylthio group, a cyclopropylthio group, a cyclobutylthio group, a cyclopentylthio group, and a cyclobutylthio group.
[0020]
The alkylsulfonyl group refers to an alkylsulfonyl group having a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, specifically, for example, a methanesulfonyl group, an ethanesulfonyl group, a propanesulfonyl group, a butanesulfonyl group. , Pentanesulfonyl group, hexanesulfonyl group, heptanesulfonyl group, octanesulfonyl group, nonanesulfonyl group, decanesulfonyl group, undecanesulfonyl group, dodecanesulfonyl group and the like.
[0021]
The acyl group is a formyl group, an acyl group having a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an acyl having a linear, branched or cyclic alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms. Group, an acyl group having a linear, branched, or cyclic alkynyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an acyl group having an optionally substituted aryl group, specifically, for example, a formyl group, an acetyl group, Examples include propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, pivaloyl group, hexanoyl group, acryloyl group, methacryloyl group, crotonoyl group, isocrotonoyl group, benzoyl group and naphthoyl group.
[0022]
The acyloxy group refers to a formyloxy group, an acyloxy group having a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an acyloxy group having an aryl group which may be substituted, specifically For example, formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, valeryloxy, isovaleryloxy, pivaloyloxy, hexanoyloxy, acryloyloxy, methacryloyloxy, crotonoyloxy Group, isocrotonoyloxy group, benzoyloxy group, naphthoyloxy group and the like.
[0023]
The alkylamino group is an amino group mono- or di-substituted with an alkyl group, and examples of the alkyl group include those shown for the aforementioned “alkyl group”. Specific examples include amino group, methylamino group, ethylamino group, propylamino group, isopropylamino group, dimethylamino group, diethylamino group, dipropylamino group, diisopropylamino group, and methylethylamino group.
[0024]
The alkoxycarbonyl group refers to an alkoxycarbonyl group having a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, specifically, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group. N-butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group and the like.
[0025]
The carbamoyl group is a carbamoyl group which may have a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms on nitrogen. Specifically, for example, a carbamoyl group, an N-methylcarbamoyl group, an N- Examples thereof include an ethylcarbamoyl group, an N, N-dimethylcarbamoyl group, an N-pyrrolidylcarbonyl group, an N-piperidylcarbonyl group, and an N-morpholinylcarbonyl group.
[0026]
An aryl group refers to an aromatic substituent consisting of 1 to 3 rings having 6 to 13 carbon atoms composed of carbon atoms, and specific examples thereof include a phenyl group, an indenyl group, a naphthyl group, and a fluorenyl group. A phenyl group is preferable.
[0027]
The heteroaryl group represents a heteroaromatic substituent composed of 1 to 3 rings of 5 to 7 members composed of carbon, nitrogen, oxygen, sulfur, and the like. Specifically, for example, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl Group, pyrazinyl group, pyrrolyl group, furanyl group, thienyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, thiadiazolyl group, indolyl group, isoindolyl group, benzofuryl group, isobenzofuryl group, benzo Examples include thienyl group, benzopyrazolyl group, benzimidazolyl group, benzoxazolyl group, benzothiazolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, naphthyridinyl group, quinazolyl group, etc., preferably 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, 4-pyridyl group Group, 1-pyrazoli Such as a group, and the like.
[0028]
The aryloxy group is an aryloxy group having an aryl group on an oxygen atom, and examples of the aryl group include those shown in the above “aryl group”. Specific examples include phenoxy group, 1-naphthyloxy group, 2-naphthyloxy group and the like.
[0029]
The heteroaryloxy group is a heteroaryloxy group having a heteroaryl group on an oxygen atom, and examples of the heteroaryl group include those described above for the “heteroaryl group”. Specific examples include 2-pyridyloxy group, 3-pyridyloxy group, 4-pyridyloxy group, 2-pyrimidinyloxy group and the like.
[0030]
The arylamino group is an arylamino group substituted with an aryl group on a nitrogen atom, and examples of the aryl group include those shown for the above “aryl group”. Specific examples include a phenylamino group, a 1-naphthylamino group, and a 2-naphthylamino group.
[0031]
The aryl vinyl group is a vinyl group substituted at the 1-position or 2-position with an aryl group, and examples of the aryl group include those described above for the “aryl group”. Specific examples include 1-phenylvinyl group and 2-phenylvinyl group.
[0032]
The arylethynyl group is an ethynyl group substituted at the 2-position with an aryl group, and examples of the aryl group include those shown for the above “aryl group”. Specific examples include a phenylethynyl group.
[0033]
The sulfonyl group is a sulfonyl group which may have a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms on a sulfur atom, and specifically includes, for example, a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group. Group, butylsulfonyl group, and the like.
[0034]
“May have a substituent” means that when there is no substituent, and when it has a substituent, at least one is substituted by the substituent described in (I) above. The substituents may be the same or different, and the position and number of substituents are arbitrary and are not particularly limited.
[0035]
In the present invention, the lactam compound according to claim 1 represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably the following:
R¹, R²As having a hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl group, alkyl group, alkoxy group, acyl group, acyloxy group, amino group, alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, nitro group, cyano group, trifluoromethyl group, substituent. An aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, a benzyloxy group, an aryloxy group which may have a substituent, or an arylethynyl group which may have a substituent, More preferred are a halogen atom, a hydroxyl group, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, and a benzyloxy group.
[0036]
A is preferably an aromatic ring or a heterocyclic ring, more preferably a benzene ring, a pyridine ring, a pyrimidine ring, or a thiophene ring.
[0037]
B is preferably a 5- to 7-membered amide, carbamate or urea which may contain a hetero atom, and more preferably a 6- or 7-membered amide which may contain a hetero atom.
[0038]
-T- is preferably -CO-M- (M is an interatomic bond or a bond having 1 to 3 atoms) in order from the Y side, and -CO-CH in order from the Y side.₂-CH₂-, -CO-CH₂-O-, -CO-O-CH₂-, -CO-NH-CH₂-, -CO-CH₂-NH- is more preferable.
[0039]
As U and V, a C5-C7 cycloalkane which may have a substituent, an aromatic ring which may have a substituent or a heterocyclic ring which may have a substituent may be combined. It is preferable to form, and it is more preferable to form cyclohexane and cyclopentane which may have a substituent together.
[0040]
-W- is preferably -NH-.
[0041]
As -X-, -NR¹²-(R¹²Is a hydrogen atom, an alkyl group that may have a substituent, a cycloalkyl group that may have a substituent, an acyl group that may have a substituent, or an aryl group that may have a substituent. -NH-, -NMe-, and -NEt- are more preferable.
[0042]
-Y- is preferably a nitrogen atom.
[0043]
As -Z-, -CR¹³R¹⁴-(R¹³, R¹⁴May be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyalkyl group, a mercaptoalkyl group, an alkoxyalkyl group, an aralkyl group, an acyl group, or an aryl group).₂-And -CHMe- are more preferable.
[0044]
When U and V are combined to form an optionally substituted cycloalkane having 5 to 7 carbon atoms, the absolute configuration of carbon atoms of a, b and c is R or S. R is more preferable.
[0045]
The pharmaceutically acceptable salt specifically includes, for example, a sufficiently acidic compound of the present invention, an ammonium salt, an alkali metal salt (such as sodium salt and potassium salt, which are preferred), alkaline earth Metal salts (calcium salts, magnesium salts, etc. are exemplified and preferred), and organic base salts such as dicyclohexylamine salt, benzathine salt, N-methyl-D-glucan salt, hydramine salt, arginine or lysine And amino acid salts. Further, for the compounds of the present invention that are sufficiently basic, acid addition salts thereof, for example, inorganic acid salts such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, or acetic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid, monomethyl sulfuric acid, etc. And organic acid salts thereof. In some cases, it may be a hydrate or hydrate.
Further, the present invention includes all isomers such as optical isomers and geometric isomers, hydrates, solvates or crystal forms.
[0046]
The compound of the present invention can be synthesized by the following method.
For example, in the compound (I) of the present invention, -W- is -NH- and -Z- is -CH.₂-, -X- is -NH-, -Y- is -N-, A is a benzene ring, -T- is in order from the Y side -CO-M- (-M- is an interatomic bond or 1 to As shown below, a compound that is a compound consisting of three bonds) is obtained by condensing tetramic acid (II) and the corresponding 1,2-diamine (III) to form an enamine body (IV), and further corresponding It can be obtained by reacting aldehyde (V) to form a closed ring (VI), hydrolyzing the ester under basic conditions to give carboxylic acid (VII), and then amidating with a condensing agent.
[0047]
[Chemical 3]

[0048]
(R and R ′ represent a substituent.)
[0049]
In the compound (VIII), in particular, -M- is -CH in order from the Y side.₂As shown below, the compound (XIII) which is —O— is obtained by reacting enamine (IV) with 2-benzyloxybenzaldehyde (IX) to form a ring-closed compound (X), and acylating with chloroacetic anhydride to produce chloro It can also be obtained by converting the acetamide body (XI) into a phenol body (XII) by catalytic hydrogen reduction and then ring-closing under basic conditions.
[0050]
[Formula 4]

[0051]
(R represents a substituent.)
[0052]
In addition, in the above compound (VIII), in particular, the compound (XV) in which -M- represents an interatomic bond is obtained by condensation of enamine (IV) and phthalaldehyde acid methyl ester (XIV) as shown below. It can also be synthesized.
[0053]
[Chemical formula 5]

[0054]
(R represents a substituent.)
[0055]
In addition, in the above compound (VIII), compound (XIX) in which -M- is -OL- (wherein -L- represents an interatomic bond or a bond having 1 to 2 atoms) in order from the Y side, As shown below, after deprotection of the hydroxyl group of compound (XVII) obtained by condensation of enamine (IV) and benzaldehyde (XVI) with hydroxyl group protected, it is obtained by ring closure with carbonyldiimidazole or phosgene. Can do.
[0056]
[Chemical 6]

[0057]
(R represents a substituent, and P represents a hydroxyl-protecting group.)
[0058]
In the compound (VIII), the compound (XXIII) in which -M- is -NH-L- (wherein -L- represents an interatomic bond or a bond having 1 to 2 atoms) in order from the Y side, After reducing compound (XXI) obtained by condensation of benzaldehyde (XX) having a substituent that is a precursor of amino group such as nitro group and nitrile group and enamine body (IV) to amine (XXII), It can be obtained by ring closure with carbonyldiimidazole or phosgene.
[0059]
[Chemical 7]

[0060]
[0061]
(R is a substituent, -J is -NO₂Or -CN indicates -J is -NO₂-G- represents an interatomic bond or a bond having 1 to 2 atoms. When -J is -CN, -G- represents an interatomic bond or a bond having 1 atom. )
[0062]
Tetramic acid used as a raw material can be synthesized according to a known method (Journal of Chemical Society, Perkin Trans. 1, 2907 (1973)). Benzaldehydes can be synthesized by a known method or a method using the same.
In addition, the compounds of the present invention other than the above can be synthesized by applying the above reaction.
[0063]
In addition, the compound of this invention obtained by said method can be refine | purified using methods, such as extraction, distillation, crystallization, and column chromatography, which are normally used by organic synthesis.
[0064]
As will be described later, the obtained compound of the present invention has a sugar transport enhancing action and is useful for treating a disease via this action. That is, by lowering blood glucose level by enhancing glucose transport, diabetes, diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy, impaired glucose tolerance, or obesity and / or Or it is useful as a therapeutic agent.
[0065]
When the compound of the present invention is used as a preventive and / or therapeutic agent for diabetes, diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy, impaired glucose tolerance, or obesity, it is administered orally. Can be administered intravenously, or transdermally. Although the dosage varies depending on the symptoms, age and administration method of the patient to be administered, it is usually 0.001 to 1000 mg / kg / day.
[0066]
The compounds of the present invention can be formulated by conventional methods. Examples of the dosage form include injections, tablets, granules, fine granules, powders, capsules, creams, suppositories, etc. Examples of the carrier for the preparation include lactose, glucose, D-mannitol, starch, crystals Cellulose, calcium carbonate, kaolin, starch, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, ethanol, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium salt, magnesium stearate, talc, acetylcellulose, sucrose, titanium oxide, benzoic acid, paraoxy Benzoic acid ester, sodium dehydroacetate, gum arabic, tragacanth, methylcellulose, egg yolk, surfactant, sucrose, simple syrup, citric acid, distilled water, ethanol, glycerin, propylene glycol , Macrogol, sodium monohydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, sodium phosphate, glucose, sodium chloride, phenol, thimerosal, p-hydroxybenzoate, sodium bisulfite, etc. Used in admixture with the compounds of the invention.
Further, the content of the active ingredient of the present invention in the preparation of the present invention varies greatly depending on the form of the preparation and is not particularly limited, but is usually 0.01 to 100% by weight based on the total amount of the composition, Preferably, it is 1 to 100% by weight.
[0067]
【Example】
EXAMPLES Next, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited to these.
[0068]
Example 1
(Step 1) Synthesis of 4-((1R, 2R)-(2-aminocyclohexyl) amino) -3-pyrrolin-2-one
A solution of tetramic acid (40 mg, 0.404 mmol) and (1R, 2R) -1,2-diaminocyclohexanediamine (46 mg, 0.404 mmol) in methanol (2 ml) was stirred at 60 ° C. for 2 hours. The reaction solution was concentrated and purified by alumina column chromatography to synthesize the title compound (66 mg, 84% yield).
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 1.09-1.91 (8H, m), 2.41 (1H, m), 2.63 (1H, m), 3.17 (2H, s), 3.70 (1H, d, J = 16Hz), 3.78 (1H, d, J = 16Hz), 4.39 (1H, s), 6.45 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 8.1Hz)
MS (ESI) m / z 196 (M + H)⁺, 194 (M-H)^-
[0069]
(Step 2) (4aR, 8aR, 10R) -10- [2- (benzyloxy) phenyl] -3,4,4a, 5,6,7,8,8a, 9,10-decahydropyrrolo [3, Synthesis of 4-b] [1,5] benzodiazepin-1 (2H) -one
To a solution of 4-((1R, 2R)-(2-aminocyclohexyl) amino) -3-pyrrolin-2-one (1.00 g, 5.13 mmol) in ethanol (50 ml) was added 2-benzyloxybenzaldehyde (1.20 g, 5.64). mmol) and stirred at 70 ° C. for 15 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, suspended in a mixed solvent of diethyl ether: dichloromethane = 1: 1 and filtered to give the title compound (1.10 g, 55%) as a white solid.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 0.50-3.40 (10H, m), 3.68 (1H, d, J = 16.2Hz), 3.82 (1H, d, J = 16.2Hz), 5.05 (1H, brs ), 5.13 (1H, d, J = 15.0Hz), 5.18 (1H, d, J = 15.0Hz), 6.27 (1H, brs), 6.65 (1H, brs), 6.78-6.84 (2H, m), 7.04 -7.22 (2H, m), 7.29-7.52 (5H, m)
MS (ESI) m / z 390 (MH +), 388 (M-H)-
[0070]
(Step 3) (4aR, 8aR, 10R) -10- [2- (benzyloxy) phenyl] -9- (chloroacetyl) -3,4,4a, 5,6,7,8,8a, 9,10 Of 2-Decahydropyrrolo [3,4-b] [1,5] benzodiazepin-1 (2H) -one
(4aR, 8aR, 10R) -10- [2- (Benzyloxy) phenyl] -3,4,4a, 5,6,7,8,8a, 9,10-decahydropyrrolo [3,4-b] To a solution of [1,5] benzodiazepin-1 (2H) -one (200 mg, 0.513 mmol) in dichloromethane (7 ml), pyridine (202 mg, 2.56 mmol) and chloroacetic anhydride (104 mg, 1.02 mmol) were added in this order, and For 15 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel thin layer column chromatography (methanol: dichloromethane = 1: 19) to give the title compound (130 mg, 54%).
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 0.50-3.40 (9H, m), 3.59 (1H, d, J = 12.9Hz), 3.72 (1H, d, 5.09 (1H, d, J = 10.8Hz) , 5.15 (1H, d, J = 10.8Hz), 5.61 (1H, brs), 6.68 (1H, brs), 6.71 (1H, brs), 6.87-6.96 (1H, m), 7.00-7.07 (1H, m ), 7.10-7.18 (1H, m), 7.26-7.46 (6H, m)
MS (ESI) m / z 466 (MH +), 464 (M-H)-
[0071]
(Step 4) (4aR, 8aR, 10R) -9- (chloroacetyl) -10- (2-hydroxyphenyl) -3,4,4a, 5,6,7,8,8a, 9,10-decahydro Synthesis of pyrrolo [3,4-b] [1,5] benzodiazepin-1 (2H) -one
(4aR, 8aR, 10R) -10- [2- (Benzyloxy) phenyl] -9- (chloroacetyl) -3,4,4a, 5,6,7,8,8a, 9,10-decahydropyrrolo To a solution of [3,4-b] [1,5] benzodiazepin-1 (2H) -one (50 mg, 0.107 mol) in ethanol (2.5 ml), 10% palladium-carbon was added and 2.5% under a hydrogen atmosphere. Stir for hours. After removing the catalyst by filtration, the reaction solution was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel thin layer column chromatography (methanol: dichloromethane = 1: 9) to give the title compound (25 mg, 62%) as a white solid. Got as.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 0.50-3.40 (9H, m), 3.73 (1H, d, J = 15.0Hz), 3.80 (1H, d, J = 15.0Hz), 3.88-4.02 (1H , m), 4.52 (1H, d, J = 12.9Hz), 4.62 (1H, d, J = 12.9Hz), 5.65 (1H, brs), 6.65 (1H, brs), 6.70 (1H, brs), 6.70 -6.86 (2H, m), 6.91-6.98 (1H, m), 7.08-7.16 (1H, m), 9.87 (1H, brs)
MS (ESI) m / z 376 (MH +), 374 (M-H)-
[0072]
(Step 5) (4bR, 8aR, 12aR) -6,7,8a, 9,10,11,12,12a-octahydro-4bH-pyrrolo [3 ′, 4 ′: 3,4] [1,5] benzodiazepino Synthesis of [1,2-d] [1,4] benzoxazepine-5,14 (8H, 15H) -dione
(4aR, 8aR, 10R) -9- (Chloroacetyl) -10- (2-hydroxyphenyl) -3,4,4a, 5,6,7,8,8a, 9,10-decahydropyrrolo [3, To a solution of 4-b] [1,5] benzodiazepin-1 (2H) -one (20 mg, 0.0530 mmol) in dimethylformamide (1 ml) was added potassium carbonate (22 mg, 0.159 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Then, it stirred at 60 degreeC for 3.5 hours. Ethyl acetate (5 ml) was added, washed successively with water and saturated brine, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. Purification by silica gel thin layer column chromatography (methanol: dichloromethane = 1: 9) gave the title compound (2.2 mg, 12%).
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 0.50-3.40 (8H, m), 3.48 (1H, d, J = 17.0Hz), 3.63 (1H, d, J = 17.0Hz), 3.90-4.06 (1H , m), 4.18 (1H, d, J = 15.0Hz), 4.36-4.49 (1H, m), 4.60 (1H, d, J = 15.0Hz), 6.03 (1H, brs), 6.48 (1H, brs) , 6.62 (1H, brs), 6.80-7.00 (2H, m), 7.14-7.22 (1H, m), 7.31-7.38 (1H, m)
MS (ESI) m / z 340 (MH +), 338 (M-H)-
[0073]
(Example 2)
(Step 1) Synthesis of ethyl (2-formylphenoxy) acetate
Potassium carbonate (2.26 g, 16.4 mmol) was added to a solution of salicylaldehyde (1.00 g, 8.20 mmol) in dimethylformamide (20 ml) and stirred, and then ethyl bromoacetate (1.51 g, 9.02 mmol) was added at 0 ° C. The mixture was further stirred at room temperature for 3 hours. After liquid separation with ethyl acetate and water, the organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. Purification by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 4) gave the title compound (1.64 g, 96%) as colorless needle crystals. 1H-NMR (300MHz, CDCl_Three) δ = 1.29 (3H, t, J = 7.2Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.75 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.09 (1H, t, J = 8.4Hz), 7.53 (1H, dt, J = 2.1, 8.4Hz), 7.87 (1H, dd, J = 2.1, 8.4Hz)
[0074]
(Step 2) [2- (6-Oxo-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydropyrrolo [3,4-e] [1,4] diazepin-5-yl) phenoxy Synthesis of ethyl acetate
To a solution of 1,2-ethylenediamine (60 mg, 1.0 mmol) in ethanol (5 ml), 4M hydrochloric acid (0.25 ml, 1.0 mmol) and tetramic acid (99 mg, 1.0 mmol) were sequentially added and stirred at room temperature for 1 hour. To this solution was added ethyl (2-formylphenoxy) acetate (250 mg, 1.2 mmol), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography (methanol: dichloromethane = 1: 4) to give the title compound (160 mg, 40%) as a brown solid.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 1.23 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.36-2.80 (2H, m), 3.10-3.52 (2H, m), 3.80 (1H, d, J = 17.4Hz), 4.00 (1H, d, J = 17.4Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.89 (2H, s), 5.59 (1H, brs), 6.95-7.41 (6H, m) MS (ESI) m / z 332 (M + H)⁺
[0075]
(Step 3) 2,3,4,5,6,14b-Hexahydro-1H-pyrrolo [3 ′, 4 ′: 5,6] [1,4] diazepino [1,7-d] [1,4] Synthesis of benzoxazepine-1,8 (9H) -dione
[2- (6-Oxo-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydropyrrolo [3,4-e] [1,4] diazepin-5-yl) phenoxy] ethyl acetate ( To a solution of 80 mg, 0.242 mmol) in methanol (2 ml) was added 1M sodium hydroxide (1.0 ml, 1.0 mmol) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. 1M Hydrochloric acid (1.0 ml, 1.0 mmol) was added, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and azeotroped with toluene. Dimethylformamide (3 ml) and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (7.0 mg, 0.048 mmol) were added to the resulting residue, and 1- (3-diethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride was added at 0 ° C. (70 mg, 0.363 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The mixture was partitioned between dichloromethane and water, and the organic layer was washed with saturated brine. The organic layer was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel thin layer column chromatography (methanol: dichloromethane = 1: 6) to give the title compound (17 mg, 25%).
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 3.00-3.47 (3H, m), 3.80 (1H, d, J = 16.8Hz), 4.00 (1H, d, J = 16.8Hz), 4.30 (1H, d , J = 15.9Hz), 4.50-4.65 (1H, m), 5.27 (1H, d, J = 15.9Hz), 6.25 (1H, s), 6.91-7.10 (4H, m), 7.18-7.34 (2H, m)
MS (ESI) m / z 286 (M + H)⁺
[0076]
Example 3 (4bR, 8aR, 12aR) -4b, 6,7,8,8a, 9,10,11,12,12a-decahydroisoindolo [2,1-a] pyrrolo [3,4 -c] [1,5] benzodiazepine-5,14-dione and (4bS, 8aR, 12aR) -4b, 6,7,8,8a, 9,10,11,12,12a-decahydroisoindolo [ Synthesis of 2,1-a] pyrrolo [3,4-c] [1,5] benzodiazepine-5,14-dione
To a solution of 4-((1R, 2R)-(2-aminocyclohexyl) amino) -3-pyrrolin-2-one (89 mg, 0.5 mmol), phthalaldehyde acid methyl ester (98 mg, 0.6 mmol) in methanol (5 ml) Acetic acid (30 mg, 0.5 mmol) was added, and the mixture was stirred with heating at 50 ° C. for 20 hr. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel thin layer chromatography (methanol: dichloromethane = 1: 10) to give isomer 1 (53 mg, 34%) and isomer 2 ( 36 mg, 23%).
[0077]
Isomer 1
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 1.20-2.10 (7H, m), 2.80-3.00 (1H, m), 3.50-3.60 (1H, m), 3.58 (1H, d, J = 16.5Hz) , 3.64 (1H, d, J = 16.5Hz), 3.80-3.90 (1H, m), 5.45 (1H, s), 6.41 (1H, s), 6.83 (1H, s), 7.40-7.60 (3H, m ), 8.22 (1H, d, J = 7.8Hz).
MS (ESI) m / z 308 (M-H)-.
[0078]
Isomer 2
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 1.20-2.10 (8H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.56 (1H, d, J = 16.8Hz), 3.64 (1H, d, J = 16.8Hz), 3.95-4.05 (1H, m), 5.90 (1H, s), 6.58 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.35-7.65 (3H, m), 8.42 (1H, d, J = 7.5Hz).
MS (ESI) m / z 308 (M-H)-.
[0079]
(Example 4)
(Step 1) Synthesis of methyl trans-2-formylcinnamate
2-bromobenzaldehyde (1.18 ml, 10.1 mmol), methyl acrylate (4.5 ml, 50.0 mmol), palladium acetate (192 mg, 0.86 mmol), triethylamine (2.8 ml, 20.1 mmol), triphenylphosphine in acetonitrile (50 ml) (226 mg, 0.86 mmol) was stirred at 65 ° C. overnight. Methyl acrylate (4.5 ml, 50.0 mmol), palladium acetate (455 mg, 2.03 mmol), triethylamine (2.8 ml, 20.1 mmol) and triphenylphosphine (218 mg, 0.83 mmol) were added, and the mixture was further stirred at 75 ° C. overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 9-1: 4) to give the title compound (1.250 g, 65%).
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ = 3.84 (3H, s), 6.39 (1H, d, J = 16Hz), 7.54-7.67 (3H, m), 7.86-7.91 (1H, m), 8.54 (1H, d, J = 16Hz), 10.30 (1H, s)
[0080]
(Step 2) Synthesis of methyl 3- (2-formylphenyl) butyrate
Methyl trans-2-formylcinnamate (1.059 g, 5.57 mmol) was dissolved in ethyl acetate (20 ml) and hydrogenated in the presence of a palladium-carbon catalyst at 4.5 atmospheres for 1 hour at room temperature. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Dichloromethane (20 ml) and manganese dioxide (3.03 g, 34.9 mmol) were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 9) to give the title compound (974 mg, 91%).
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ = 2.66 (2H, t), 3.36 (2H, t), 3.66 (3H, s), 7.24-7.56 (3H, m), 7.80-7.85 (1H, d), 10.21 (1H, s)
[0081]
(Step 3) 3- {2-[(4aR, 8aR, 10R) -1-oxo-1,2,3,4,4a, 5,6,7,8,8a, 9,10-dodecahydropyrrolo [ Synthesis of methyl 3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-yl] phenyl} butyrate
Ethanol of 4-((1R, 2R)-(2-aminocyclohexyl) amino) -3-pyrrolin-2-one (157 mg, 0.80 mmol), methyl 3- (2-formylphenyl) butyrate (154 mg, 0.80 mmol) The (8 ml) solution was stirred for 19.5 hours at 50 ° C. in the presence of acetic acid catalyst (46 ul). The title compound (124 mg, 42%) was obtained by distilling off the solvent and purifying with alumina column chromatography (methanol: chloroform = 1: 50).
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 0.87-2.30 (10H, m), 2.72-2.84 (3H, m), 2.92-3.19 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.65-3.87 ( 2H, q), 5.00 (1H, s), 6.25 (1H, s), 6.69 (1H, s), 6.90-6.95 (1H, m), 7.01-7.19 (3H, m)
MS (ESI) m / z 370 (MH +), 368 (M-H)-
[0082]
(Step 4) (4bR, 8aR, 12aR) -4b, 6,7,8,8a, 9,10,11,12,12a, 15,16-dodecahydro [2] benzazepino [2,1-a] pyrrolo [ Synthesis of 3,4-c] [1,5] benzodiazepine-5,14-dione
3- {2-[(4aR, 8aR, 10R) -1-oxo-1,2,3,4,4a, 5,6,7,8,8a, 9,10-dodecahydropyrrolo [3,4- b] Methanol (3.3 ml) and 2N aqueous sodium hydroxide solution (3.3 ml) were added to methyl [1,5] benzodiazepin-10-yl] phenyl} butyrate (115 mg, 0.31 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 5.5 hours. After neutralization with 2N hydrochloric acid, methanol was distilled off under reduced pressure. The aqueous layer was washed with ethyl acetate, the aqueous layer was allowed to stand for 1 hour, the precipitate was collected by filtration, washed with water and then dried under reduced pressure to obtain the corresponding carboxylic acid (72 mg, 0.20 mmol). To this was added dimethylformamide (10 ml), 1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (48 mg, 0.25 mmol), triethylamine (0.04 ml, 0.29 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (30 mg, 0.22). mmol) was added and stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography (methanol: chloroform = 1: 50) and then by silica gel thin layer chromatography (methanol: chloroform = 1: 9) to give the title compound (62 mg, 59% )
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 1.22-1.98 (8H, m), 2.26-3.08 (4H, m), 3.47-3.70 (2H, q), 3.99 (1H, brd), 4.46-4.56 ( 1H, m), 6.06 (1H, s), 6.49 (1H, s), 6.60 (1H, s), 7.03-7.18 (3H, m), 7.31 (1H, d)
MS (ESI) m / z 338 (MH +)
[0083]
The structures of the compounds synthesized in Examples 1 to 4 are shown below.
[0084]
[Table 1]

[0085]
(Test Example 1)
Sugar transport activity evaluation
1. Obtaining rat adipocytes
Six male Wistar rats (body weight 150-200 g) were decapitated and laparotomized, and a total of 6 g of paratesticular adipose tissue was removed. 6 ml of KRH (Krebs Ringer Hepes: composition, sodium chloride 130 mM, potassium chloride 4.7 mM, potassium dihydrogen phosphate 1.2 mM, magnesium sulfate 1.2 mM, calcium chloride 1 mM, containing 5% BSA (bovine serum albumin) Hepes (25 mM, pH = 7.6) was cut into 2 mm squares, 24 mg of collagenase (type I) was added and digested for about 40 minutes to obtain about 6 ml of isolated adipocytes. After removing collagenase by buffer exchange, 2% BSA / KRH solution was added and resuspended to obtain 45 ml of an adipocyte suspension.
[0086]
2. Sugar transport activity evaluation
The sugar transport activity of the compounds of the present invention was evaluated by referring to a method described in the literature (Annual Review of Biochemistry, 55, 1059, 1986). That is, 200 μl each of the above adipocyte suspension was dispensed into a polystyrene test tube, 100 μl of a test substance (10 mg / ml dimethyl sulfoxide solution diluted with KRH) was added, shaken, and then at 37 ° C. for 30 minutes. Cultured.
The sugar transport activity is 2- [¹⁴C (U)]-deoxy-D-glucose was evaluated by measuring the amount. In other words, 2- [¹⁴Sugar transport was stopped by adding C (U)]-deoxy-D-glucose (final concentration 0.5 μCi / sample) and adding cytochalasin B (final concentration 10 μM) after 5 minutes. After dionyl phthalate is overlaid and centrifuged to separate the fat cells and the buffer, 2- [¹⁴The amount of C (U)]-deoxy-D-glucose was measured with a liquid scintillation counter, and the amount of incorporated sugar was quantified. In this evaluation system, insulin (100 nM), which has a sugar transport enhancing action, showed a potentiating action about 7 times that of the non-insulin-added control group.
The compound of Example 1 showed a sugar transport enhancing action of about 50% with respect to the sugar transport enhancing action of 100 nM insulin at a concentration of 16 μg / ml.
[0087]
【The invention's effect】
As is apparent from the above results, the compound of the present invention has a sugar transport enhancing action and is useful for treating diabetic diseases. That is, a drug for lowering blood sugar by enhancing glucose transport and preventing and / or treating diabetes, diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy, impaired glucose tolerance, or obesity Useful as.

Claims (10)

A compound represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

{In the formula, A represents a benzene ring or a naphthalene ring, B denotes the cyclic amide oxygen atom which may contain 5-8 membered ring, R ¹ and R ² may be the same or different Each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and -X- and -Z- may be the same or different, and each independently represent -NH-,- NR ³ — or —CR ⁴ R ⁵ — (wherein R ³ represents a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms , and R ⁴ and R ⁵ may be the same or different, and each independently represents a hydrogen atom, halogen, atom, a hydroxyl group, or indicates an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms), -W- is -NR ⁶ - and (wherein R ⁶ represents a hydrogen atom, or a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms) -Y- represents a nitrogen atom, U and V may be the same or different, Each independently represents a hydrogen atom, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or, U and V together may form an aliphatic ring. a, b, and c indicate the positions of the respective carbon atoms. } In the general formula (I), -X- and -W- are both -NH-, -Z- is -CH ₂ - is a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein. The compound according to claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein U and V are combined to form a cyclohexane ring. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1 or 2, wherein U and V are hydrogen atoms. R ¹ And R ² Are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 4. A is a benzene ring, The compound or its pharmaceutically acceptable salt of any one of Claims 1-5.   A sugar transport enhancing agent comprising the condensed polycyclic compound according to any one of claims 1 to 6 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.   A hypoglycemic agent comprising the condensed polycyclic compound according to any one of claims 1 to 6 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.   Diabetes, diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy comprising the fused polycyclic compound according to any one of claims 1 to 6 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, A prophylactic and / or therapeutic drug for diabetic macroangiopathy, impaired glucose tolerance, or obesity.   A pharmaceutical composition comprising the condensed polycyclic compound according to any one of claims 1 to 6 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.