JP4321153B2 - Process for producing optically active cyclopropane compound - Google Patents

Description

（式中、Ｒ^１は低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基またはトリフルオロメチルチオ基を表わし、Ｒ^２は炭素数１〜６のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいアラルキル基を表わし、Ｒ^３は水素原子または炭素数１〜３のアルキル基を表わす。ここで、Ｒ^２がアルキル基を表わす場合は、同じ炭素原子に結合する二つのＲ^２が結合してその結合炭素原子とともに環を形成してもよい。また、＊は不斉炭素原子を表わす。）
で示される光学活性なビスオキサゾリン化合物と銅化合物とから調製される不斉銅錯体の存在下、式（２）
【化１３】

（式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルケニル基、アリール基、アラルキル基またはアルコキシカルボニル基を表わす。ただし、Ｒ^４とＲ^６が同一の基を表わす場合は、Ｒ^５とＲ^７は互いに異なる基を表わす。）
で示されるプロキラルなオレフィンと式（３）
Ｎ_２ＣＨＣＯ_２Ｒ^８ （３）
（式中、Ｒ^８は炭素数１〜６のアルキル基を表わす。）
で示されるジアゾ酢酸エステルとを反応させることを特徴とする式（４）
【化１４】

（式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は上記と同一の意味を表わす。）
で示される光学活性なシクロプロパン化合物の製造方法およびそれに用いる中間体等を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明は以下の４つの部分から構成されている。
【０００７】
（Ａ）式（８）
【化１５】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるアミノアルコール（以下、アミノアルコール（８）と略記する。）の製造工程。
【０００８】
（Ｂ）上記アミノアルコール（８）を光学分割することによる式（５）
【化１６】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２および＊は上記と同一の意味を表わす。）
で示される光学活性なアミノアルコール（以下、光学活性なアミノアルコール（５）と略記する。）の製造工程。
【０００９】
（Ｃ）上記光学活性なアミノアルコール（５）を出発原料とする式（１）
【化１７】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３および＊は上記と同一の意味を表わす。）
で示される光学活性なビスオキサゾリン化合物（以下、光学活性なビスオキサゾリン化合物（１）と略記する。）の製造工程。
【００１０】
（Ｄ）上記光学活性なビスオキサゾリン化合物（１）と銅化合物とから調製される不斉銅錯体の存在下における式（４）
【化１８】

（式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は上記と同一の意味を表わす。）
で示される光学活性なシクロプロパン化合物（以下、光学活性なシクロプロパン化合物（４）と略記する。）の製造工程。
【００１１】
そこで、まず（Ａ）工程、すなわちアミノアルコール（８）の製造方法について説明する。
【００１２】
アミノアルコール（８）は式（９）
【化１９】

（式中、Ｒ^１は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるアミノ酸（以下、アミノ酸（９）と略記する。）と式（１０）
Ｒ^９ＯＨ （１０）
（式中、Ｒ^９は低級アルキル基を表す。）
で示されるアルコール（以下、アルコール（１０）と略記する。）とを塩素化剤の共存下に反応させて式（１１）
【化２０】

（式中、Ｒ^１およびＲ^９は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるアミノ酸エステル塩酸塩（以下、アミノ酸エステル塩酸塩（１１）と略記する。）を得、
【００１３】
次いで、得られたアミノ酸エステル塩酸塩（１１）とトリフルオロ酢酸無水物またはトリフルオロ酢酸塩化物とを３級アミンの存在下に反応させて式（１２）
【化２１】

（式中、Ｒ^１およびＲ^９は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるＮ−（トリフルオロアセチル）アミノ酸エステル（以下、Ｎ−（トリフルオロアセチル）アミノ酸エステル（１２）と略記する。）を得、
【００１４】
次いで、得られたＮ−（トリフルオロアセチル）アミノ酸エステル（１２）と式（１３）
Ｒ^２−ＭｇＸ （１３）
（式中、Ｒ^２は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルキレン基、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいアラルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。ここで、Ｒ^２がアルキレン基であるときには、メチレン鎖の両末端がＭｇＸのグリニャール試薬になっていることを表す。）
で示されるグリニャール試剤（以下、グリニャール試剤（１３）と略記する。）とを反応させて式（１４）
【化２２】

（式中、Ｒ^１は上記と同一の意味を表わし、Ｒ^２は炭素数１〜６のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいアラルキル基を表わす。ここで、Ｒ^２がアルキル基を表わす場合は、同じ炭素原子に結合する二つのＲ^２が結合してその結合炭素原子とともに環を形成してもよい。）
で示されるトリフルオロアセチルアミノアルコール（以下、トリフルオロアセチルアミノアルコール（１４）と略記する。）を得、次いで、得られたトリフルオロアセチルアミノアルコール（１４）と塩基とを反応させることにより製造できる。
【００１５】
まず、アミノ酸（９）とアルコール（１０）とを塩素化剤の共存下に反応させることにより、アミノ酸エステル塩酸塩（１１）が得られる。
【００１６】
アミノ酸（９）の式中、Ｒ^１は低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基またはトリフルオロメチルチオ基を表わす。
【００１７】
低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１〜４の低級アルキル基が挙げられる。低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等の直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１〜４の低級アルコキシ基が挙げられる。
【００１８】
低級アルキルチオ基としては、前記低級アルコキシ基の酸素原子が硫黄原子に代わった、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基等の直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１〜４の低級アルキルチオ基が挙げられる。
【００１９】
かかるアミノ酸（９）としては、例えば２−メチルフェニルグリシン、２−エチルフェニルグリシン、２−メトキシフェニルグリシン、２−エトキシフェニルグリシン、２−ｎ−プロポキシフェニルグリシン、２−イソプロポキシフェニルグリシン、２−ｎ−ブトキシフェニルグリシン、２−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニルグリシン、２−メチルチオフェニルグリシン、２−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェニルグリシン、２−（トリフルオロメチル）フェニルグリシン、２−（トリフルオロメトキシ）フェニルグリシン、２−（トリフルオロメチルチオ）フェニルグリシン等が挙げられる。
【００２０】
これらのアミノ酸（９）は、市販のものを用いてもよいし、例えばベンズアルデヒド化合物とシアン化ナトリウム等のシアノ化合物と炭酸アンモニウムとを反応させ、次いで水酸化カリウム等のアルカリで処理する（例えば日本化学会編実験化学講座第四版２２巻１９５頁参照。）等の公知の方法により製造したものを用いてもよい。
【００２１】
アルコール（１０）の式中、Ｒ^９は低級アルキル基を表す。低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等の直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１〜４の低級アルキル基が挙げられる。
【００２２】
かかるアルコール（１０）としては、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、２−メチルプロパノール等が挙げられ、その使用量は通常、アミノ酸（９）に対し１モル倍以上である。
【００２３】
アミノ酸（９）とアルコール（１０）との反応は通常、溶媒の存在下で行われる。かかる溶媒としては、例えば、ヘキサン、へプタン等の脂肪族炭化水素溶媒、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル溶媒、酢酸エチル等のエステル溶媒、アセトニトリル等のニトリル溶媒等の単独または混合溶媒を用いることもできるし、アルコール（１０）を過剰に用いて溶媒とすることもできる。
【００２４】
溶媒の使用量は特に制限されないが、アミノ酸（９）および反応で生成するアミノ酸エステル塩酸塩（１１）を攪拌できる量であればよく、アミノ酸（９）に対し、通常１重量倍以上である。
【００２５】
塩素化剤としては、カルボン酸の酸クロライド化に一般に用いられるものであれば特に限定されず、例えば塩化チオニル、塩化カルボニル、塩化オキサリル、五塩化リン等が挙げられる。
【００２６】
塩素化剤の使用量は特に制限されないが、通常、アミノ酸（９）に対し１倍モル以上、好ましくは１．１〜２モル倍程度用いられる。
【００２７】
本エステル化反応は通常、０℃〜反応混合物の還流温度、好ましくは１０℃〜６０℃程度の範囲で行われる。反応時間は、反応温度や反応スケールにもよるが、通常１〜５時間程度である。
【００２８】
反応後、生成したアミノ酸エステル塩酸塩（１１）は通常、反応混合物中に溶解あるいは一部または全部が析出しているので、例えば、濃縮処理後に濾過、あるいはそのまま濾過することにより、取り出すことができる。濃縮処理後に濾過する場合は、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル溶媒を用いてアミノ酸エステル塩酸塩（１１）をスラリー状にし、濾過器に移送してもよい。濾過処理によって取り出されるアミノ酸エステル塩酸塩（１１）は、通常、未反応のアルコール（１０）および未反応の塩素化剤等の不純物を含んでいるため、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル溶媒で洗浄処理することが好ましい。洗浄したアミノ酸エステル塩酸塩（１１）は、そのまま、あるいは必要に応じて乾燥処理を行った後、次の反応に用いることができる。もちろん、例えば再結晶等の精製処理を行った後、次の反応に用いてもよい。
【００２９】
アミノ酸エステル塩酸塩（１１）の式中、Ｒ^１およびＲ^９は上記と同一の意味を表わす。
【００３０】
かかるアミノ酸エステル塩酸塩（１１）としては、例えば２−メチルフェニルグリシン メチルエステル塩酸塩、２−エチルフェニルグリシン メチルエステル塩酸塩、２−メトキシフェニルグリシン メチルエステル塩酸塩、２−エトキシフェニルグリシン メチルエステル塩酸塩、２−ｎ−プロポキシフェニルグリシン メチルエステル塩酸塩、２−イソプロポキシフェニルグリシン メチルエステル塩酸塩、２−ｎ−ブトキシフェニルグリシン メチルエステル塩酸塩、２−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニルグリシン メチルエステル塩酸塩、２−メチルチオフェニルグリシン メチルエステル塩酸塩、２−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェニルグリシン メチルエステル塩酸塩、２−（トリフルオロメチル）フェニルグリシン メチルエステル塩酸塩、２−（トリフルオロメトキシ）フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩、２−（トリフルオロメチルチオ）フェニルグリシン メチルエステル塩酸塩、
【００３１】
および上記化合物において、エステル部分のメチル基がエチル基、ｎ−プロピル基、２−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基にそれぞれ置き換わった化合物等が挙げられる。
【００３２】
かくして得られたアミノ酸エステル塩酸塩（１１）とトリフルオロ酢酸無水物またはトリフルオロ酢酸塩化物とを反応させることにより、Ｎ−（トリフルオロアセチル）アミノ酸エステル（１２）を得ることができる。
【００３３】
トリフルオロ酢酸無水物またはトリフルオロ酢酸塩化物の使用量は、特に制限されないが、通常、アミノ酸エステル塩酸塩（１１）に対し０．８モル倍以上、好ましくは１．０〜１．５モル倍程度の範囲で用いられる。
【００３４】
アミノ酸エステル塩酸塩（１１）とトリフルオロ酢酸無水物またはトリフルオロ酢酸塩化物との反応は通常、３級アミンの存在下に行われる。
【００３５】
３級アミンとしては、例えばトリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等が挙げられる。
【００３６】
３級アミンの使用量は特に制限されないが、通常、トリフルオロ酢酸無水物またはトリフリオロ酢酸塩化物よりも過剰に用いられ、アミノ酸エステル塩酸塩（１１）に対し１．５モル倍以上、好ましくは１．８〜２．５モル倍程度の範囲で用いられる。
【００３７】
アミノ酸エステル塩酸塩（１１）とトリフルオロ酢酸無水物またはトリフリオロ酢酸塩化物との反応は通常、溶媒の存在下で行われる。かかる溶媒としては、反応に不活性なものであれば特に限定されないが、例えばヘキサン、へプタン等の脂肪族炭化水素溶媒、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル溶媒、酢酸エチル等のエステル溶媒、アセトニトリル等のニトリル溶媒等の単独または混合溶媒が挙げられる。
【００３８】
溶媒の使用量は特に制限されないが、アミノ酸エステル塩酸塩（１１）および反応で生成する３級アミン塩を攪拌できる量であればよく、アミノ酸エステル塩酸塩（１１）に対し、通常１重量倍以上が用いられる。
【００３９】
本トリフルオロアセチル化反応は、通常０℃以下、好ましくは−２０℃〜−５０℃程度の範囲で行われる。反応時間は、反応温度や反応スケールにもよるが、通常１〜５時間程度である。
【００４０】
反応後、生成した３級アミン塩は通常、反応混合物中に溶解あるいは一部または全部が析出しているが、例えば、抽出処理、水洗処理することにより、除去することができる。かくして得られる有機層について、必要に応じ脱水処理を行った後、濃縮処理等の操作により、Ｎ−（トリフルオロアセチル）アミノ酸エステル（１２）を得ることができる。得られたＮ−（トリフルオロアセチル）アミノ酸エステル（１２）は、そのまま次の反応に用いてもよいし、必要に応じて蒸留、再結晶、カラムクロマト等の精製処理を行った後に次の反応に用いてもよい。
【００４１】
Ｎ−（トリフルオロアセチル）アミノ酸エステル（１２）の式中、Ｒ^１およびＲ^９は上記と同一の意味を表わす。
【００４２】
かかるＮ−（トリフルオロアセチル）アミノ酸エステル（１２）としては、例えばＮ−（トリフルオロアセチル）−２−メチルフェニルグリシン メチルエステル、Ｎ−（トリフルオロアセチル）−２−エチルフェニルグリシン メチルエステル、Ｎ−（トリフルオロアセチル）−２−メトキシフェニルグリシン メチルエステル、Ｎ−（トリフルオロアセチル）−２−エトキシフェニルグリシン メチルエステル、Ｎ−（トリフルオロアセチル）−２−ｎ−プロポキシフェニルグリシン メチルエステル、Ｎ−（トリフルオロアセチル）−２−イソプロポキシフェニルグリシン メチルエステル、Ｎ−（トリフルオロアセチル）−２−ｎ−ブトキシフェニルグリシン メチルエステル、Ｎ−（トリフルオロアセチル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニルグリシン メチルエステル、Ｎ−（トリフルオロアセチル）−２−メチルチオフェニルグリシン メチルエステル、Ｎ−（トリフルオロアセチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェニルグリシン メチルエステル、Ｎ−（トリフルオロアセチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニルグリシン メチルエステル、Ｎ−（トリフルオロアセチル）−２−（トリフルオロメトキシ）グリシン メチルエステル、Ｎ−（トリフルオロアセチル）−２−（トリフルオロメチルチオ）フェニルグリシン メチルエステル、
【００４３】
および上記化合物において、エステル部分のメチル基がエチル基、ｎ−プロピル基、２−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基にそれぞれ置き換わった化合物等が挙げられる。
【００４４】
かくして得られたＮ−（トリフルオロアセチル）アミノ酸エステル（１２）とグリニャール試剤（１３）とを反応させることにより、トリフルオロアセチルアミノアルコール（１４）を得ることができる。
【００４５】
グリニャール試剤（１３）の式中、Ｒ^２は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルキレン基、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいアラルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表わす。
【００４６】
炭素数１〜６のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。
【００４７】
置換されていてもよいフェニル基としては、例えば無置換のフェニル基、例えば３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基等の上記の炭素数１〜６のアルキル基で置換されたフェニル基、例えば２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基等の炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されたフェニル基等が挙げられる。
【００４８】
置換されていてもよいアラルキル基としては、例えば上記の炭素数１〜６のアルキル基と上記の置換されていてもよいフェニル基またはナフチル基とから構成されるものであり、例えばベンジル基、２−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、２−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等が挙げられる。
【００４９】
炭素数２〜６のアルキレン基としては、例えばエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基等の直鎖状のアルキレン基が挙げられ、この場合のグリニヤール試剤とはその両末端がＭｇＸのグリニャール試薬になっていることを表わす。
【００５０】
かかるグリニャール試剤（１３）としては、例えばメチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリド、ｎ−プロピルマグネシウムクロリド、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド、イソブチルマグネシウムクロリド、ｎ−ペンチルマグネシウムクロリド、ｎ−ヘキシルマグネシウムクロリド、ベンジルマグネシウムクロリド、２−メチルベンジルマグネシウムクロリド、３−メチルベンジルマグネシウムクロリド、４−メチルベンジルマグネシウムクロリド、２−メトキシベンジルマグネシウムクロリド、３−メトキシベンジルマグネシウムクロリド、４−メトキシベンジルマグネシウムクロリド、１−ナフチルメチルマグネシウムクロリド、２−ナフチルメチルマグネシウムクロリド、フェニルマグネシウムクロリド、２−メチルフェニルマグネシウムクロリド、３−メチルフェニルマグネシウムクロリド、４−メチルフェニルマグネシウムクロリド、２−メトキシフェニルマグネシウムクロリド、３−メトキシフェニルマグネシウムクロリド、４−メトキシフェニルマグネシウムクロリド、エチレンジマグネシウムクロリド、トリメチレンジマグネシウムクロリド、テトラメチレンジマグネシウムクロリド、ヘプタメチレンジマグネシウムクロリド、ヘキサメチレンジマグネシウムクロリド、および上記の化合物のマグネシウムクロリドがマグネシウムブロミドに置き換わった化合物等が挙げられる。
【００５１】
グリニャール試剤（１３）の使用量は通常、Ｎ−（トリフルオロアセチル）アミノ酸エステル（１２）に対して２モル倍（ＭｇＸ換算）以上用いれば良く、上限は特に制限されないが、経済上の理由から２．１〜２．７モル倍程度用いることが好ましい。
【００５２】
Ｎ−（トリフルオロアセチル）アミノ酸エステル（１２）とグリニャール試剤（１３）との反応は通常、溶媒の存在下で行われる。かかる溶媒としては、反応に不活性なものであれば特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル溶媒が挙げられる。また必要に応じ、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒等を上記のエーテル溶媒に混合して用いることもできる。
【００５３】
溶媒の使用量は特に制限されないが、Ｎ−（トリフルオロアセチル）アミノ酸エステル（１２）に対して、通常１重量倍以上、好ましくは３〜２０重量倍程度用いられる。
【００５４】
本グリニャール反応は、通常−２０℃以上、反応混合物の還流温度以下の温度範囲で、好ましくは−１０℃〜３０℃程度の範囲で実施される。反応時間は、反応温度や反応スケールにもよるが、通常１〜１５時間程度である。
【００５５】
反応後、反応混合物を、塩酸、硫酸、燐酸等の鉱酸の水溶液で処理し、抽出処理、濃縮処理等の通常の操作により、生成したトリフルオロアセチルアミノアルコール（１４）を取り出すことができる。得られたトリフルオロアセチルアミノアルコール（１４）は、そのまま次の反応に用いてもよいし、必要に応じて、例えば蒸留、再結晶、カラムクロマト等の精製処理を行った後、次の反応に用いてもよい。
【００５６】
トリフルオロアセチルアミノアルコール（１４）の式中、Ｒ^１は上記と同一の意味を表わし、Ｒ^２は炭素数１〜６のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいアラルキル基を表わす。
【００５７】
ここで、炭素数１〜６のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいアラルキル基としては、例えば上記と同一のものが挙げられる。
【００５８】
また、Ｒ^２がアルキル基を表わす場合は、同じ炭素原子に結合する二つのＲ^２が結合してその結合炭素原子とともに環を形成してもよく、その場合に形成される環としては、例えばシクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環等が挙げられる。
【００５９】
かかるトリフルオロアセチルアミノアルコール（１４）としては、例えば１−（トリフルオロアセチルアミノ）−１−（２−メチルフェニル）−２−メチル−２−プロパノール、１−（トリフルオロアセチルアミノ）−１−（２−メチルフェニル）−２−エチル−２−ブタノール、１−（トリフルオロアセチルアミノ）−１−（２−メチルフェニル）−２−ｎ−プロピル−２−ペンタノール、１−（トリフルオロアセチルアミノ）−１−（２−メトキシ−１−ナフチル２−メチルフェニル）−２−ｎ−ブチル−２−ヘキサノール、１−（トリフルオロアセチルアミノ）−１−（２−メチルフェニル）−２−イソブチル−４−メチル−２−ペンタノール、１−（トリフルオロアセチルアミノ）−１−（２−メチルフェニル）−２−ｎ−ペンチル−２−ヘプタノール、１−（トリフルオロアセチルアミノ）−１−（２−メチルフェニル）−２−ベンジル−３−フェニル−２−プロパノール、１−（トリフルオロアセチルアミノ）−１−（２−メチルフェニル）−２−（３−メチルベンジル）−３−（３−メチルフェニル）−２−プロパノール、１−（トリフルオロアセチルアミノ）−１−（２−メチルフェニル）−２−（２−メチルベンジル）−３−（２−メチルフェニル）−２−プロパノール、１−（トリフルオロアセチルアミノ）−１−（２−メチルフェニル）−２−（４−メチルベンジル）−３−（４−メチルフェニル）−２−プロパノール、１−（トリフルオロアセチルアミノ）−１−（２−メチルフェニル）−２−（２−メトキシベンジル）−３−（２−メトキシフェニル）−２−プロパノール、１−（トリフルオロアセチルアミノ）−１−（２−メチルフェニル）−２−（３−メトキシベンジル）−３−（３−メトキシフェニル）−２−プロパノール、１−（トリフルオロアセチルアミノ）−１−（２−メチルフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−プロパノール、
【００６０】
１−（トリフルオロアセチルアミノ）−１−（２−メチルフェニル）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（１−ナフチル）−２−プロパノール、１−（トリフルオロアセチルアミノ）−１−（２−メチルフェニル）−２−（２−ナフチルメチル）−３−（２−ナフチル）−２−プロパノール、２−（トリフルオロアセチルアミノ）−２−（２−メチルフェニル）−１，１−ジフェニルエタノール、２−（トリフルオロアセチルアミノ）−２−（２−メチルフェニル）−１，１−ジ（３−メチルフェニル）エタノール、２−（トリフルオロアセチルアミノ）−２−（２−メチルフェニル）−１，１−ジ（４−メチルフェニル）エタノール、２−（トリフルオロアセチルアミノ）−２−（２−メチルフェニル）−１，１−ジ（２−メトキシフェニル）エタノール、２−（トリフルオロアセチルアミノ）−２−（２−メチルフェニル）−１，１−ジ（３−メトキシフェニル）エタノール、２−（トリフルオロアセチルアミノ）−２−（２−メチルフェニル）−１，１−ジ（４−メトキシフェニル）エタノール、１−［（トリフルオロアセチルアミノ）−（２−メチルフェニル）メチル］シクロプロパノール、１−［（トリフルオロアセチルアミノ）−（２−メチルフェニル）メチル］シクロブタノール、１−［（トリフルオロアセチルアミノ）−（２−メチルフェニル）メチル］シクロペンタノール、１−［（トリフルオロアセチルアミノ）−（２−メチルフェニル）メチル］シクロヘキサノール、１−［（トリフルオロアセチルアミノ）−（２−メチルフェニル）メチル］シクロヘプタノール、
【００６１】
および、上記各化合物において、２−メチルフェニル基上の「メチル（式（１４）中のＲ^１に相当。）」が、エチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、メチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルチオに、それぞれ置き換わった化合物等が挙げられる。
【００６２】
かくして得られたトリフルオロアセチルアミノアルコール（１４）を塩基と反応させることにより、アミノアルコール（８）を得ることができる。
【００６３】
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属の水酸化物等が挙げられ、通常、水溶液として用いられる。
【００６４】
塩基の使用量は特に限定されないが、通常、トリフルオロアセチルアミノアルコール（１４）に対して１モル倍以上用いる。また経済上の理由から、１．２〜２．５モル倍程度用いることが好ましい。
【００６５】
トリフルオロアセチルアミノアルコール（１４）と塩基との反応は通常、溶媒中で行われる。かかる溶媒としては、反応に不活性なものであれば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブチルアルコール、１−メチルプロパノール、２−メチルプロパノール等のアルコール類、水およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００６６】
溶媒の使用量は特に制限されないが、トリフルオロアセチルアミノアルコール（１４）に対して、通常２重量倍以上、好ましくは３〜１５重量倍程度用いられる。
【００６７】
本、脱トリフルオロアセチル化反応は、通常０℃以上、反応混合物の還流温度以下の温度範囲で実施され、好ましくは１０℃〜６０℃程度の範囲である。反応時間は、反応温度や反応スケールにもよるが、通常１〜１０時間程度である。
【００６８】
反応後、例えば、反応混合物を濃縮処理し、水に不溶の溶媒で抽出処理することにより、アミノアルコール（８）を含む有機層が得られる。水に不溶の溶媒としては特に限定されないが、例えばヘキサン、へプタン等の脂肪族炭化水素溶媒、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル溶媒、酢酸エチル等のエステル溶媒等の単独または混合溶媒が挙げられる。得られた有機層に対し、濃縮処理、濾過処理等の通常の操作を行うことにより、アミノアルコール（８）を取り出すことができる。得られたアミノアルコール（８）は、そのまま次の反応に用いてもよいし、必要に応じて、例えば蒸留、再結晶、カラムクロマト等の精製処理を行った後、次の反応に用いてもよい。
【００６９】
かかるアミノアルコール（８）としては、例えば１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−メチル−２−プロパノール、１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−エチル−２−ブタノール、１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−ｎ−プロピル−２−ペンタノール、１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−ｎ−ブチル−２−ヘキサノール、１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−イソブチル−４−メチル−２−ペンタノール、１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−ｎ−ペンチル−２−ヘプタノール、１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−ベンジル−３−フェニル−２−プロパノール、１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−（３−メチルベンジル）−３−（３−メチルフェニル）−２−プロパノール、１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−（２−メチルベンジル）−３−（２−メチルフェニル）−２−プロパノール、１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−（４−メチルベンジル）−３−（４−メチルフェニル）−２−プロパノール、１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−（２−メトキシベンジル）−３−（２−メトキシフェニル）−２−プロパノール、１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−（３−メトキシベンジル）−３−（３−メトキシフェニル）−２−プロパノール、１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−プロパノール、
【００７０】
１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（１−ナフチル）−２−プロパノール、１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−（２−ナフチルメチル）−３−（２−ナフチル）−２−プロパノール、２−アミノ−２−（２−メチルフェニル）−１，１−ジフェニルエタノール、２−アミノ−２−（２−メチルフェニル）−１，１−ジ（３−メチルフェニル）エタノール、２−アミノ−２−（２−メチルフェニル）−１，１−ジ（４−メチルフェニル）エタノール、２−アミノ−２−（２−メチルフェニル）−１，１−ジ（２−メトキシフェニル）エタノール、２−アミノ−２−（２−メチルフェニル）−１，１−ジ（３−メトキシフェニル）エタノール、２−アミノ−２−（２−メチルフェニル）−１，１−ジ（４−メトキシフェニル）エタノール、１−［アミノ−（２−メチルフェニル）メチル］シクロプロパノール、１−［アミノ−（２−メチルフェニル）メチル］シクロブタノール、１−［アミノ−（２−メチルフェニル）メチル］シクロペンタノール、１−［アミノ−（２−メチルフェニル）メチル］シクロヘキサノール、１−［アミノ−（２−メチルフェニル）メチル］シクロヘプタノール、
【００７１】
および、上記各化合物において、２−メチルフェニル基上の「メチル（式（８）中のＲ^１に相当。）」が、エチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、メチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルチオに、それぞれ置き換わった化合物等が挙げられる。
【００７２】
続いて（Ｂ）工程、すなわち上記アミノアルコール（８）を光学分割することによる、本発明の新規な化合物である光学活性なアミノアルコール（５）の製造方法について説明する。
【００７３】
本工程に用いられるアミノアルコール（８）は通常ラセミ体であるが、いずれか一方の対掌体が他方よりもやや過剰な光学純度の低い光学異性体の混合物であってもよい。
【００７４】
アミノアルコール（８）の光学分割剤となる光学活性なタートラニル酸には、（２Ｒ，３Ｒ）体と（２Ｓ，３Ｓ）体の二種類の光学異性体が存在するが、目的とする光学活性な２−アミノ−２−フェニルエタノール類に応じて、適宜選択すればよい。
【００７５】
光学活性なタートラニル酸の使用量は、アミノアルコール（８）に対して、通常０．１〜１モル倍程度である。
【００７６】
アミノアルコール（８）と光学活性なタートラニル酸との反応は通常、溶媒の存在下で行われる。かかる溶媒としては特に限定されないが、例えばトルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、酢酸エチル等のエステル溶媒、アセトニトリル等のニトリル溶媒、水等の単独または混合溶媒が挙げられる。かかる溶媒のなかでも、エーテル溶媒、アルコール溶媒またはこれらと水との混合溶媒が好ましい。
【００７７】
溶媒の使用量は特に限定されないが、アミノアルコール（８）に対して、通常０．５〜１００重量倍、好ましくは１〜５０重量倍程度である。溶媒は予めアミノアルコール（８）もしくは光学活性なタートラニル酸に加えておいてもよい。
【００７８】
アミノアルコール（８）と光学活性なタートラニル酸との反応は通常、アミノアルコール（８）を溶媒に溶解させた溶液と光学活性タートラニル酸とを混合することにより実施される。その混合順序は特に制限されないが、通常はアミノアルコール（８）の溶媒溶液に光学活性なタートラニル酸が加えられる。光学活性なタートラニル酸は、連続的に加えてもよいし、間欠的に加えてもよい。また、光学活性タートラニル酸は、そのまま用いてもよいし、溶媒溶液として用いてもよい。
【００７９】
反応温度は、通常０℃以上、反応混合物の還流温度以下の範囲であれば特に制限されない。
【００８０】
反応終了後、光学活性なアミノアルコール（５）は、光学活性なタートラニル酸とジアステレオマー塩を形成しており、通常は一方のジアステレオマー塩の一部が反応マス中に晶出している。これをそのまま取り出してもよいが、該反応マスを冷却するか、あるいは、濃縮することにより、さらに多くの該ジアステレオマー塩を晶出させて取り出すことが好ましい。条件によっては、該ジアステレオマー塩が反応マス中に完溶していることもあり、この場合には、反応マスを冷却するか、あるいは濃縮することにより、該ジアステレオマー塩を晶出させて取り出すことができる。
【００８１】
晶出させた一方の光学活性なアミノアルコール（５）と光学活性なタートラニル酸とのジアステレオマー塩は、通常の濾過操作によって容易に取り出すことができる。
【００８２】
かくして得られる光学活性なアミノアルコール（５）と光学活性なタートラニル酸とのジアステレオマー塩としては、例えば光学活性な１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−メチル−２−プロパノールと光学活性なタートラニル酸とのジアステレオマー塩、光学活性な１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−エチル−２−ブタノールと光学活性なタートラニル酸とのジアステレオマー塩、光学活性な１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−ｎ−プロピル−２−ペンタノールと光学活性なタートラニル酸とのジアステレオマー塩、光学活性な１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−ｎ−ブチル−２−ヘキサノールと光学活性なタートラニル酸とのジアステレオマー塩、光学活性な１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−イソブチル−４−メチル−２−ペンタノールと光学活性なタートラニル酸とのジアステレオマー塩、光学活性な１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−ｎ−ペンチル−２−ヘプタノールと光学活性なタートラニル酸とのジアステレオマー塩、光学活性な１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−ベンジル−３−フェニル−２−プロパノールと光学活性なタートラニル酸とのジアステレオマー塩、光学活性な１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−（３−メチルベンジル）−３−（３−メチルフェニル）−２−プロパノールと光学活性なタートラニル酸とのジアステレオマー塩、光学活性な１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−（２−メチルベンジル）−３−（２−メチルフェニル）−２−プロパノールと光学活性なタートラニル酸とのジアステレオマー塩、光学活性な１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−（４−メチルベンジル）−３−（４−メチルフェニル）−２−プロパノールと光学活性なタートラニル酸とのジアステレオマー塩、光学活性な１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−（２−メトキシベンジル）−３−（２−メトキシフェニル）−２−プロパノールと光学活性なタートラニル酸とのジアステレオマー塩、光学活性な１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−（３−メトキシベンジル）−３−（３−メトキシフェニル）−２−プロパノールと光学活性なタートラニル酸とのジアステレオマー塩、光学活性な１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−プロパノールと光学活性なタートラニル酸とのジアステレオマー塩、
【００８３】
光学活性な１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（１−ナフチル）−２−プロパノールと光学活性なタートラニル酸とのジアステレオマー塩、光学活性な１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−（２−ナフチルメチル）−３−（２−ナフチル）−２−プロパノールと光学活性なタートラニル酸とのジアステレオマー塩、光学活性な２−アミノ−２−（２−メチルフェニル）−１，１−ジフェニルエタノールと光学活性なタートラニル酸とのジアステレオマー塩、光学活性な２−アミノ−２−（２−メチルフェニル）−１，１−ジ（３−メチルフェニル）エタノールと光学活性なタートラニル酸とのジアステレオマー塩、光学活性な２−アミノ−２−（２−メチルフェニル）−１，１−ジ（４−メチルフェニル）エタノールと光学活性なタートラニル酸とのジアステレオマー塩、光学活性な２−アミノ−２−（２−メチルフェニル）−１，１−ジ（２−メトキシフェニル）エタノールと光学活性なタートラニル酸とのジアステレオマー塩、光学活性な２−アミノ−２−（２−メチルフェニル）−１，１−ジ（３−メトキシフェニル）エタノールと光学活性なタートラニル酸とのジアステレオマー塩、光学活性な２−アミノ−２−（２−メチルフェニル）−１，１−ジ（４−メトキシフェニル）エタノールと光学活性なタートラニル酸とのジアステレオマー塩、光学活性な１−［アミノ−（２−メチルフェニル）メチル］シクロプロパノールと光学活性なタートラニル酸とのジアステレオマー塩、光学活性な１−［アミノ−（２−メチルフェニル）メチル］シクロブタノールと光学活性なタートラニル酸とのジアステレオマー塩、光学活性な１−［アミノ−（２−メチルフェニル）メチル］シクロペンタノールと光学活性なタートラニル酸とのジアステレオマー塩、光学活性な１−［アミノ−（２−メチルフェニル）メチル］シクロヘキサノールと光学活性なタートラニル酸とのジアステレオマー塩、光学活性な１−［アミノ−（２−メチルフェニル）メチル］シクロヘプタノールと光学活性なタートラニル酸とのジアステレオマー塩、
【００８４】
および、上記ジアステレオマー塩において、２−メチルフェニル基上の「メチル（式（５）中のＲ^１に相当。）」が、エチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、メチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルチオに、それぞれ置き換わった各化合物と光学活性なタートラニル酸とのジアステレオマー塩等が挙げられる。
【００８５】
かくして得られる光学活性なアミノアルコール（５）と光学活性なタートラニル酸とのジアステレオマー塩は、そのまま、あるいは、例えば洗浄、再結晶等によりさらに精製した後、アルカリ処理することにより、容易に光学活性なアミノアルコール（５）に導くことができる。
【００８６】
アルカリ処理は通常、ジアステレオマー塩とアルカリとを混合することにより行なわれ、混合温度は、通常０〜１００℃程度の範囲である。
【００８７】
用いられるアルカリとしては例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物が挙げられ、通常は水溶液が用いられる。アルカリの水溶液を用いる場合のアルカリ濃度は、通常１〜５０重量％、好ましくは３〜２０重量％程度の範囲である。アルカリの使用量は、ジアステレオマー塩に対して、通常１〜５モル倍程度である。
【００８８】
ジアステレオマー塩をアルカリ処理すると、通常、光学活性なアミノアルコール（５）は、該アルカリ処理マスから油層として分液あるいは固体として析出しており、これをそのまま分離して取り出してもよいし、また、該アルカリ処理マスに水に不溶の有機溶媒を加えて抽出処理し、得られた有機層から有機溶媒を留去して、光学活性なアミノアルコール（５）を取り出してもよい。水に不溶の有機溶媒としては特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル溶媒、酢酸エチル等のエステル溶媒、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒等が挙げられ、その使用量は、用いたジアステレオマー塩に対して、通常０．５〜５０重量倍程度の範囲である。かかる水に不溶の有機溶媒は、ジアステレオマー塩をアルカリ処理する際に予め加えておいても何ら問題ない。
【００８９】
また、ジアステレオマー塩を予め酸処理した後、アルカリ処理することにより、光学活性なアミノアルコール（５）を取り出すこともできる。ジアステレオマー塩を予め酸処理すると、光学活性なタートラニル酸が遊離するため、遊離した光学活性なタートラニル酸を分離した後にアルカリ処理することが好ましい。
【００９０】
酸処理は通常、ジアステレオマー塩と酸の水溶液とを混合することにより行われ、混合温度は通常０〜１００℃程度の範囲である。
【００９１】
用いられる酸としては通常、塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸の水溶液が挙げられ、その濃度は通常１〜５０重量％、好ましくは５〜４０重量％程度の範囲である。また、かかる酸の使用量は、ジアステレオマー塩に対して、通常１〜５モル倍、好ましくは１〜２モル倍程度の範囲である。
【００９２】
遊離した光学活性なタートラニル酸の分離方法としては、例えば、ジアステレオマー塩を予め酸処理したマスに、水に不溶の有機溶媒を加えて抽出処理する方法等が挙げられる。水に不溶の有機溶媒としては、上記のものと同様のものが挙げられ、その使用量は、用いたジアステレオマー塩に対して、通常０．５〜２０重量倍程度である。かかる水に不溶の有機溶媒は、ジアステレオマー塩を酸処理する際に予め加えておいても何ら問題ない。
【００９３】
また、遊離した光学活性なタートラニル酸の結晶の一部もしくは全部が酸処理マス中に析出している場合には、これをそのまま、あるいは、必要に応じてさらに冷却した後、濾過処理することにより、遊離した光学活性なタートラニル酸を分離することもできる。
【００９４】
酸処理に次いで行うアルカリ処理では通常、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物の水溶液が用いられ、その濃度は通常１〜５０重量％、好ましくは５〜２０重量％程度の範囲である。かかるアルカリは通常、処理マスのｐＨの値が１０以上となる量が用いられる。また、処理温度は通常０〜１００℃程度の範囲である。
【００９５】
ジアステレオマー塩を予め酸処理した後に、アルカリ処理すると、通常、光学活性なアミノアルコール（５）は、該アルカリ処理マスから油層として分液あるいは固体として析出しており、該油層あるいは該固体をそのまま分離して取り出してもよい。また、該アルカリ処理マスに水に不溶の有機溶媒を加え抽出処理し、得られる有機層から有機溶媒を留去して、光学活性なアミノアルコール（５）を取り出してもよい。水に不溶の有機溶媒としては、上記のものと同様のものが挙げられ、その使用量は特に限定されないが、処理に用いたジアステレオマー塩に対して、通常０．５〜５０重量倍程度である。かかる水に不溶の有機溶媒は、アルカリ処理を行う際に予め加えておいても何ら問題ない。
【００９６】
このようにしてジアステレオマー塩を、アルカリ処理、あるいは、予め酸処理した後にアルカリ処理することにより、光学活性なアミノアルコール（５）を取り出すことができる。
【００９７】
かかる光学活性なアミノアルコール（５）としては、例えば（Ｒ）−１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−メチル−２−プロパノール、（Ｒ）−１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−エチル−２−ブタノール、（Ｒ）−１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−ｎ−プロピル−２−ペンタノール、（Ｒ）−１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−ｎ−ブチル−２−ヘキサノール、（Ｒ）−１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−イソブチル−４−メチル−２−ペンタノール、（Ｒ）−１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−ｎ−ペンチル−２−ヘプタノール、（Ｒ）−１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−ベンジル−３−フェニル−２−プロパノール、（Ｒ）−１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−（３−メチルベンジル）−３−（３−メチルフェニル）−２−プロパノール、（Ｒ）−１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−（２−メチルベンジル）−３−（２−メチルフェニル）−２−プロパノール、（Ｒ）−１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−（４−メチルベンジル）−３−（４−メチルフェニル）−２−プロパノール、（Ｒ）−１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−（２−メトキシベンジル）−３−（２−メトキシフェニル）−２−プロパノール、（Ｒ）−１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−（３−メトキシベンジル）−３−（３−メトキシフェニル）−２−プロパノール、（Ｒ）−１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−プロパノール、
【００９８】
（Ｒ）−１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（１−ナフチル）−２−プロパノール、（Ｒ）−１−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−２−（２−ナフチルメチル）−３−（２−ナフチル）−２−プロパノール、（Ｒ）−２−アミノ−２−（２−メチルフェニル）−１，１−ジフェニルエタノール、（Ｒ）−２−アミノ−２−（２−メチルフェニル）−１，１−ジ（３−メチルフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−２−（２−メチルフェニル）−１，１−ジ（４−メチルフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−２−（２−メチルフェニル）−１，１−ジ（２−メトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−２−（２−メチルフェニル）−１，１−ジ（３−メトキシフェニル）エタノール、（Ｒ）−２−アミノ−２−（２−メチルフェニル）−１，１−ジ（４−メトキシフェニル）エタノール、１−［（Ｒ）−アミノ−（２−メチルフェニル）メチル］シクロプロパノール、１−［（Ｒ）−アミノ−（２−メチルフェニル）メチル］シクロブタノール、１−［（Ｒ）−アミノ−（２−メチルフェニル）メチル］シクロペンタノール、１−［（Ｒ）−アミノ−（２−メチルフェニル）メチル］シクロヘキサノール、１−［（Ｒ）−アミノ−（２−メチルフェニル）メチル］シクロヘプタノール、
【００９９】
および、上記各化合物において、２−メチルフェニル基上の「メチル（式（５）中のＲ^１に相当。）」が、エチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、メチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルチオに、それぞれ置き換わった化合物、ならびに上記各化合物の立体配置（Ｒ）が（Ｓ）に代わった化合物等が挙げられる。
【０１００】
また、用いた光学活性なタートラニル酸は、例えば次のような操作により容易に回収でき、回収した光学活性なタートラニル酸は、アミノアルコール（８）の光学分割に再利用できる。
【０１０１】
ジアステレオマー塩を予め酸処理することなく、アルカリ処理した場合には、光学活性なアミノアルコール（５）を取り出した後の処理マスを酸処理することにより、光学活性なタートラニル酸を回収することができる。
【０１０２】
光学活性なアミノアルコール（５）を取り出した後の処理マスの酸処理には通常、塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸水溶液が用いられ、その濃度は通常１〜５０重量％、好ましくは５〜４０重量％程度の範囲である。かかる酸は、処理マスのｐＨが通常２．５以下、好ましくは２以下となる量が用いられる。
【０１０３】
光学活性なアミノアルコール（５）を取り出した後の処理マスを酸処理すると、通常、光学活性なタートラニル酸の一部もしくは全部が該酸処理マス中に晶出しており、該酸処理マスをそのまま、あるいは、必要に応じてさらに冷却した後、濾過処理することにより、光学活性なタートラニル酸を回収することができる。また、該酸処理マスに水に不溶の有機溶媒を加え抽出処理して、得られる有機層から有機溶媒を留去して、光学活性なタートラニル酸を回収することもできる。水に不溶の有機溶媒としては、上記のものと同様のものが挙げられ、かかる水に不溶の有機溶媒は、酸処理の際に予め加えておいてもよい。水に不溶の有機溶媒として、アミノアルコール（８）と光学活性なタートラニル酸との反応に用いられる溶媒を用いた場合には、抽出処理により得られる光学活性なタートラニル酸を含む有機層をそのままアミノアルコール（８）の光学分割に再使用することができる。
【０１０４】
ジアステレオマー塩を予め酸処理した後にアルカリ処理した場合には、上述のとおり濾過処理もしくは水に不溶の有機溶媒による抽出処理等を施して、光学活性なタートラニル酸を分離することにより回収することができる。この場合も、水に不溶の有機溶媒として、アミノアルコール（８）と光学活性なタートラニル酸との反応に用いられる溶媒を用いた場合には、抽出処理により得られる光学活性なタートラニル酸を含む有機層をそのままアミノアルコール（８）の光学分割に再使用することができる。
【０１０５】
一方、ジアステレオマー塩を形成した光学活性なアミノアルコールと対掌体の関係にある他方の光学活性体は、ジアステレオマー塩を濾過操作により取り出した後の濾液に含まれている。場合によっては、該濾液から溶媒を留去することにより光学純度よく他方の光学活性体を得ることができるが、通常、濾液には、晶出せず溶媒に溶け込んだジアステレオマー塩、未反応のアミノアルコール（８）や光学活性なタートラニル酸等が含まれているため、かかる濾液をアルカリ処理して得られる油層、もしくは、予め酸処理した後にアルカリ処理して得られる油層から有機溶媒を留去することにより、光学純度のやや低いアミノアルコールとして回収することができる。
【０１０６】
アミノアルコール（８）と光学活性なタートラニル酸との反応を２−プロパノール等の親水性溶媒中で行った場合には、ジアステレオマー塩を取り出した後の濾液を濃縮し、得られる濃縮残渣をアルカリ処理あるいは予め酸処理した後にアルカリ処理することが好ましい。かかるアルカリ処理あるいは予め酸処理した後のアルカリ処理は、上述したジアステレオマー塩から光学活性なアミノアルコール（５）を取り出す方法に準じておこなわれる。
【０１０７】
続いて（Ｃ）工程、すなわち上記光学活性なアミノアルコール（５）を出発原料とする、光学活性なビスオキサゾリン化合物（１）の製造方法について説明する。
【０１０８】
光学活性なビスオキサゾリン化合物（１）は、光学活性な２−アミノ−２−フェニルエタノール類（５）と式（６）
【化２３】

（式中、Ｒ^３は上記と同一の意味を表わし、Ｚはアルコキシ基またはハロゲン原子を表わす。）
で示されるジカルボニル化合物（以下、ジカルボニル化合物（６）と略記する。）とを反応させて式（７）
【化２４】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３および＊は上記と同一の意味を表わす。）
で示される光学活性なジアミド化合物（以下、光学活性なジアミド化合物（７）と略記する。）を得、次いで、得られた光学活性なジアミド化合物（７）とルイス酸とを反応させることにより得られる。
【０１０９】
ジカルボニル化合物（６）の式中、Ｚはアルコキシ基またはハロゲン原子を表わす。アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられ、ハロゲン原子としては、例えば塩素原子、臭素原子等が挙げられる。
【０１１０】
かかるジカルボニル化合物（６）としては、例えばマロン酸ジメチル、マロン酸ジエチル、ジメチルマロン酸ジメチル、ジエチルマロン酸ジメチル、ジ（ｎ−プロピル）マロン酸ジメチル等のマロン酸ジエステル化合物、例えばマロン酸ジクロリド、ジメチルマロン酸ジクロリド、ジエチルマロン酸ジクロリド、ジ（ｎ−プロピル）マロン酸ジクロリド、マロン酸ジブロミド等のマロン酸ハロゲン化物が挙げられる。
【０１１１】
ジカルボニル化合物（６）の使用量は特に制限されないが、光学活性なアミノアルコール（５）に対して、通常０．３〜２モル倍、好ましくは０．５〜１モル倍程度である。
【０１１２】
光学活性なアミノアルコール（５）とジカルボニル化合物（６）との反応は通常、その両者を溶媒の存在下に接触、混合させることにより行われる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に制限されず、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素溶媒、クロロベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒等の単独または混合溶媒が挙げられる。
【０１１３】
ジカルボニル化合物（６）として、Ｚがアルコキシ基であるジエステル化合物を用いる場合の反応温度は、通常５０〜２５０℃、好ましくは６０〜１８０℃程度の範囲である。また、ジカルボニル化合物（６）として、Ｚがハロゲン原子であるジカルボン酸ハロゲン化物を用いる場合の反応温度は、通常−３０〜１００℃、好ましくは−１０〜５０℃程度の範囲である。なお、この場合、副生するハロゲン化水素を捕捉するため、例えばトリエチルアミン等の塩基の共存下に反応を実施することが好ましい。
【０１１４】
反応後、例えば反応混合物に水を加えて抽出処理することにより、光学活性なジアミド化合物（７）を含む有機層を得ることができる。該有機層をそのまま次の反応に用いてもよいし、該有機層を濃縮処理することにより光学活性なジアミド化合物（７）を取り出してから次の反応に用いてもよい。もちろん、取り出した光学活性なジアミド化合物（７）を、例えばカラムクロマトグラフィ、再結晶等、通常の精製手段により精製した後に次の反応に用いてもよい。
【０１１５】
かかる光学活性なジアミド化合物（７）としては、例えばＮ，Ｎ’−ビス［（１Ｒ）−（２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］プロパン−１，３−ジアミド、Ｎ，Ｎ’−ビス［（１Ｒ）−（２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−エチルブチル］プロパン−１，３−ジアミド、Ｎ，Ｎ’−ビス［（１Ｒ）−（２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルペンチル］プロパン−１，３−ジアミド、Ｎ，Ｎ’−ビス［（１Ｒ）−（２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−ｎ−ブチルヘキシル］プロパン−１，３−ジアミド、Ｎ，Ｎ’−ビス［（１Ｒ）−（２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−イソブチル−４−メチルペンチル］プロパン−１，３−ジアミド、Ｎ，Ｎ’−ビス［（１Ｒ）−（２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−ｎ−ペンチルヘプチル］プロパン−１，３−ジアミド、Ｎ，Ｎ’−ビス［（１Ｒ）−（２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−ｎ−ヘキシルオクチル］プロパン−１，３−ジアミド、
【０１１６】
Ｎ，Ｎ’−ビス［（１Ｒ）−（２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−ベンジル−３−フェニルプロピル］プロパン−１，３−ジアミド、Ｎ，Ｎ’−ビス［（１Ｒ）−（２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（２−メチルベンジル）−３−（２−メチルフェニル）プロピル］プロパン−１，３−ジアミド、Ｎ，Ｎ’−ビス［（１Ｒ）−（２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチルベンジル）−３−（３−メチルフェニル）プロピル］プロパン−１，３−ジアミド、Ｎ，Ｎ’−ビス［（１Ｒ）−（２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）−３−（４−メチルフェニル）プロピル］プロパン−１，３−ジアミド、Ｎ，Ｎ’−ビス［（１Ｒ）−（２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシベンジル）−３−（２−メトキシフェニル）プロピル］プロパン−１，３−ジアミド、Ｎ，Ｎ’−ビス［（１Ｒ）−（２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシベンジル）−３−（３−メトキシフェニル）プロピル］プロパン−１，３−ジアミド、Ｎ，Ｎ’−ビス［（１Ｒ）−（２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジル）−３−（４−メトキシフェニル）プロピル］プロパン−１，３−ジアミド、
【０１１７】
Ｎ，Ｎ’−ビス［（１Ｒ）−（２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（１−ナフチルメチル）−３−（１−ナフチル）プロピル］プロパン−１，３−ジアミド、Ｎ，Ｎ’−ビス［（１Ｒ）−（２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（２−ナフチルメチル）−３−（２−ナフチル）プロピル］プロパン−１，３−ジアミド、Ｎ，Ｎ’−ビス［（１Ｒ）−（２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルエチル］プロパン−１，３−ジアミド、Ｎ，Ｎ’−ビス［（１Ｒ）−（２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジ（３−メチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジアミド、Ｎ，Ｎ’−ビス［（１Ｒ）−（２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジ（４−メチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジアミド、Ｎ，Ｎ’−ビス［（１Ｒ）−（２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジ（２−メトキシフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジアミド、Ｎ，Ｎ’−ビス［（１Ｒ）−（２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジ（３−メトキシフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジアミド、Ｎ，Ｎ’−ビス［（１Ｒ）−（２−メチルフェニル）−（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］プロパン−１，３−ジアミド、Ｎ，Ｎ’−ビス［（１Ｒ）−（２−メチルフェニル）−（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル］プロパン−１，３−ジアミド、Ｎ，Ｎ’−ビス［（１Ｒ）−（２−メチルフェニル）−（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］プロパン−１，３−ジアミド、Ｎ，Ｎ’−ビス［（１Ｒ）−（２−メチルフェニル）−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］プロパン−１，３−ジアミド、Ｎ，Ｎ’−ビス［（１Ｒ）−（２−メチルフェニル）−（１−ヒドロキシシクロヘプチル）メチル］プロパン−１，３−ジアミド、
【０１１８】
および、上記各化合物において２−メチルフェニル基上の「メチル（式（７）中のＲ^１に相当。）」が、エチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、メチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルチオに、それぞれ置き換わった化合物、
【０１１９】
上記各化合物において「プロパン−１，３−ジアミド」が、「２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジアミド」、「２，２−ジエチルプロパン−１，３−ジアミド」、「２，２−ジ（ｎ−プロピル）プロパン−１，３−ジアミド」に、それぞれ置き換わった化合物ならびに上記各化合物の立体配置（１Ｒ）が（１Ｓ）に代わった化合物等が挙げられる。
【０１２０】
かくして得られた光学活性なジアミド化合物（７）とルイス酸とを反応させることにより、光学活性なビスオキサゾリン化合物（１）を得ることができる。
【０１２１】
かかる操作は通常、溶媒の存在下に実施される。溶媒としては、反応に不活性なものであれば特に限定されず、上記の光学活性なジアミド化合物（７）の製造に用いられる溶媒と同様のものが挙げられる。その使用量は特に限定されないが、光学活性なジアミド化合物（７）に対して、通常２〜２００重量倍程度である。反応温度は、通常５０〜２５０℃、好ましくは６０〜１８０℃程度の範囲である。
【０１２２】
ルイス酸としては、例えばチタンテトライソプロポキシド等のチタンテトラアルコキシド、塩化チタン等のハロゲン化チタン、アルミニウムトリイソプロポキシド等のアルミニウムトリアルコキシド、塩化アルミニウム、二塩化エチルアルミニウム、ジエチル塩化アルミニウム等のハロゲン化アルミニウム、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム等のトリアルキルアルミニウム、二塩化ジメチルスズ、塩化スズ等のハロゲン化スズ、塩化亜鉛等のハロゲン化亜鉛、ジイソプロポキシ亜鉛等のアルコキシ亜鉛化合物、塩化ジルコニウム等のハロゲン化ジルコニウム、塩化ハフニウム等のハロゲン化ハフニウム等が挙げられる。かかるルイス酸は単独で用いてもよいし、二種以上を混合して用いてもよい。かかるルイス酸の使用量は特に限定されないが、光学活性なジアミド化合物（７）に対して、通常０．００１〜５モル倍、好ましくは０．０１〜１モル倍程度の範囲である。
【０１２３】
反応終了後、例えば得られた反応液を濃縮処理することにより、光学活性なビスオキサゾリン化合物（１）が得られる。得られたビスオキサゾリン化合物は、そのまま後述する不斉銅錯体の調製に用いてもよいが、例えばカラムクロマトグラフィ、再結晶等、通常の精製手段により精製した後に用いることが好ましい。また、例えば炭酸水素ナトリウム水溶液等のアルカリ水溶液と反応液とを混合し、必要に応じて不溶分を濾別した後、抽出処理し、得られた有機層を濃縮処理することにより、光学活性なビスオキサゾリン化合物（１）を取り出すこともできる。
【０１２４】
かかる光学活性なビスオキサゾリン化合物（１）としては、例えばビス［２−［（４Ｒ）−（２−メチルフェニル）−５，５−ジメチルオキサゾリン］］メタン、２，２−ビス［２−［（４Ｒ）−（２−メチルフェニル）−５，５−ジメチルオキサゾリン］］プロパン、３，３−ビス［２−［（４Ｒ）−（２−メチルフェニル）−５，５−ジメチルオキサゾリン］］ペンタン、４，４−ビス［２−［（４Ｒ）−（２−メチルフェニル）−５，５−ジメチルオキサゾリン］］ヘプタン、
【０１２５】
および、上記各化合物において「（４Ｒ）−（２−メチルフェニル）−５，５−ジメチルオキサゾリン」が、（４Ｒ）−（２−メチルフェニル）−５，５−ジエチルオキサゾリン、（４Ｒ）−（２−メチルフェニル）−５，５−ジ−ｎ−プロピルオキサゾリン、（４Ｒ）−（２−メチルフェニル）−５，５−ジ−ｎ−ブチルオキサゾリン、（４Ｒ）−（２−メチルフェニル）−５，５−ジイソブチルオキサゾリン、（４Ｒ）−（２−メチルフェニル）−５，５−ジ−ｎ−ペンチルオキサゾリン、（４Ｒ）−（２−メチルフェニル）−５，５−ジ−ｎ−ヘキシルオキサゾリン、（４Ｒ）−（２−メチルフェニル）−５，５−ジベンジルオキサゾリン、（４Ｒ）−（２−メチルフェニル）−５，５−ジ（２−メチルベンジル）オキサゾリン、（４Ｒ）−（２−メチルフェニル）−５，５−ジ（３−メチルベンジル）オキサゾリン、（４Ｒ）−（２−メチルフェニル）−５，５−ジ（４−メチルベンジル）オキサゾリン、（４Ｒ）−（２−メチルフェニル）−５，５−ジ（２−メトキシベンジル）オキサゾリン、（４Ｒ）−（２−メチルフェニル）−５，５−ジ（３−メトキシベンジル）オキサゾリン、（４Ｒ）−（２−メチルフェニル）−５，５−ジ（４−メトキシベンジル）オキサゾリン、
【０１２６】
（４Ｒ）−（２−メチルフェニル）−５，５−ジ（１−ナフチルメチル）オキサゾリン、（４Ｒ）−（２−メチルフェニル）−５，５−ジ（２−ナフチルメチル）オキサゾリン、（４Ｒ）−（２−メチルフェニル）−５，５−ジフェニルオキサゾリン、（４Ｒ）−（２−メチルフェニル）−５，５−ジ（３−メチルフェニル）オキサゾリン、（４Ｒ）−（２−メチルフェニル）−５，５−ジ（４−メチルフェニル）オキサゾリン、（４Ｒ）−（２−メチルフェニル）−５，５−ジ（２−メトキシフェニル）オキサゾリン、（４Ｒ）−（２−メチルフェニル）−５，５−ジ（３−メトキシフェニル）オキサゾリン、（４Ｒ）−（２−メチルフェニル）−５，５−ジ（４−メトキシフェニル）オキサゾリン、スピロ［（４Ｒ）−（２−メチルフェニル）オキサゾリン−５，１’−シクロプロパン］、スピロ［（４Ｒ）−（２−メチルフェニル）オキサゾリン−５，１’−シクロブタン］、スピロ［（４Ｒ）−（２−メチルフェニル）オキサゾリン−５，１’−シクロペンタン］、スピロ［（４Ｒ）−（２−メチルフェニル）オキサゾリン−５，１’−シクロヘキサン］またはスピロ［（４Ｒ）−（２−メチルフェニル）オキサゾリン−５，１’−シクロヘプタン］に、それぞれ置き換わった化合物、
【０１２７】
上記各化合物において、２−メチルフェニル基上の「メチル（式（１）中のＲ^１に相当。）」が、エチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、メチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルチオに、それぞれ置き換わった化合物、
【０１２８】
ならびに上記各化合物の立体配置（４Ｒ）が（４Ｓ）に代わった化合物等が挙げられる。
【０１２９】
さらに、上記各化合物は、２つのビスオキサゾリン骨格が、いずれも同じ立体配置であるが、２つのビスオキサゾリン骨格のうちの一方の立体配置が（４Ｒ）で、他方が（４Ｓ）である、例えば２−［２−［（４Ｒ）−（２−メチルフェニル）−５，５−ジメチルオキサゾリン］］−２−［２−［（４Ｓ）−（２−メチルフェニル）−５，５−ジメチルオキサゾリン］］プロパン等の化合物も挙げられる。
【０１３０】
最後に（Ｄ）工程、すなわち上記の光学活性なビスオキサゾリン化合物（１）と銅化合物から調製される不斉銅錯体の存在下における、光学活性なシクロプロパン化合物（４）の製造工程について説明する。
【０１３１】
光学活性なビスオキサゾリン化合物（１）と銅化合物とから調製される新規な不斉銅錯体の存在下に、式（２）
【化２５】

（式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるプロキラルなオレフィン（以下、プロキラルなオレフィン（２）と略記する。）と式（３）
Ｎ_２ＣＨＣＨ_２Ｒ^８ （３）
（式中、Ｒ^８は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるジアゾ酢酸エステル（以下、ジアゾ酢酸エステル（３）と略記する。）とを反応させることにより、光学活性なシクロプロパン化合物（４）を得ることができる。
【０１３２】
まず光学活性なビスオキサゾリン化合物（１）と銅化合物とを反応させることにより、不斉銅錯体を得ることができる。
【０１３３】
かかる光学活性なビスオキサゾリン化合物（１）には、上述のとおり二つの不斉炭素原子が存在し、これらを不斉中心とする少なくとも二種類の光学活性体が存在するが、そのいずれを用いてもよい。
【０１３４】
銅化合物としては、例えば一価もしくは二価の銅化合物が挙げられ、具体的には、トリフルオロメタンスルホン酸銅、酢酸銅、臭化銅、塩化銅、テトラキスアセトニトリル銅等が挙げられ、なかでもトリフルオロメタンスルホン酸銅、トリフルオロメタンスルホン酸銅が好適である。なお、かかる銅化合物は、それぞれ単独で用いてもよいし、二種以上を混合して用いてもよい。
【０１３５】
光学活性なビスオキサゾリン化合物（１）の使用量は、銅化合物に対し、通常０．８〜５モル倍であり、好ましくは０．９〜２モル倍程度の範囲である。
【０１３６】
光学活性なビスオキサゾリン化合物（１）と銅化合物とを、通常、溶媒の存在下に接触させることにより、新規な不斉銅錯体が調製される。溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒等が挙げられる。また次の反応に用いるプロキラルなオレフィン（２）が液体である場合には、該プロキラルなオレフィン（２）を溶媒として用いてもよい。かかる溶媒の使用量は特に制限されないが、銅化合物に対して、通常１０〜５００重量倍程度である。
【０１３７】
なお、上記操作は通常、アルゴンガス、窒素ガス等の不活性ガスの雰囲気下で実施され、その調製温度は、通常０〜１００℃程度である。
【０１３８】
本反応により調製された不斉銅錯体は、該調製液から例えば濃縮処理等により取り出してから次の反応に用いてもよいし、取り出すことなく調製液のまま用いてもよい。
【０１３９】
かくして調製された不斉銅錯体の存在下、プロキラルなオレフィン（２）とジアゾ酢酸エステル（３）とを反応させることにより、光学活性なシクロプロパン化合物（４）を得ることができる。
【０１４０】
プロキラルなオレフィン（２）の式中、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基等の炭素数１〜６のアルキル基、これらアルキル基の一つもしくは二つ以上の水素原子が、ハロゲン原子で置換された、例えばクロロメチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロエチル基等が挙げられる。ハロゲン原子で置換されていてもよいアルケニル基としては、例えばビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基等の炭素数２〜６のアルケニル基、これらアルケニル基の一つまたは二つ以上の水素原子が、ハロゲン原子で置換された、例えば１−クロロ−２−プロペニル基等が挙げられる。
【０１４１】
アリール基としては、例えばフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、３−メトキシフェニル基等が、アラルキル基としては、例えば上記アルキル基と上記アリール基とから構成されるもの等が挙げられる。
【０１４２】
アルコキシカルボニル基としては、例えば上記アルキル基とカルボキシル基とから構成されるメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｎ−ペントキシカルボニル基等が挙げられる。
【０１４３】
かかるプロキラルなオレフィン（２）としては、例えばプロペン、１−ブテン、イソブチレン、１−ペンテン、１−ヘキセン、１−オクテン、４−クロロ−１−ブテン、２−ペンテン、２−ヘプテン、２−メチル−２−ブテン、２，５−ジメチル−２，４−ヘキサジエン、２−クロロ−５−メチル−２，４−ヘキサジエン、２−フルオロ−５−メチル−２，４−ヘキサジエン、１，１，１−トリフルオロ−５−メチル−２，４−ヘキサジエン、２−メトキシカルボニル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン、１，１−ジフルオロ−４−メチル−１，３−ペンタジエン、１，１−ジクロロ−４−メチル−１，３−ペンタジエン、１，１−ジブロモ−４−メチル−１，３−ペンタジエン、１−クロロ−１−フルオロ−４−メチル−１，３−ペンタジエン、１−フルオロ−１−ブロモ−４−メチル−１，３−ペンタジエン、２−メチル−２，４−ヘキサジエン、１−フルオロ−１，１−ジクロロ−４−メチル−２−ペンテン、１，１，１−トリクロロ−４−メチル−３−ペンテン、１，１，１−トリブロモ−４−メチル−３−ペンテン、２，３−ジメチル−２−ペンテン、２−メチル−３−フェニル−２−ブテン、２−ブロモ−２，５−ジメチル−４−ヘキセン、２−クロロ−２，５−ジメチル−４−ヘキセン、２，５−ジメチル−６−クロロ−２，４−ヘキサジエン等が挙げられる。
【０１４４】
ジアゾ酢酸エステル（３）の式中、炭素数１〜６のアルキル基としては、上記と同様のものが挙げられ、かかるジアゾ酢酸エステル（３）としては、例えばジアゾ酢酸メチル、ジアゾ酢酸エチル、ジアゾ酢酸ｎ−プロピル、ジアゾ酢酸イソプロピル、ジアゾ酢酸ｎ−ブチル、ジアゾ酢酸イソブチル、ジアゾ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
【０１４５】
不斉銅錯体の使用量は、ジアゾ酢酸エステル（３）に対して、銅金属換算で、通常０．０００１〜０．０５モル倍であり、好ましくは、０．０００５〜０．０１モル倍程度の範囲である。
【０１４６】
プロキラルなオレフィン（２）の使用量は特に限定されないが、ジアゾ酢酸エステル（３）に対し、通常１モル倍以上であり、好ましくは１．２モル倍以上である。その上限は特になく、例えばプロキラルなオレフィン（２）が液体である場合には、上述したように溶媒をかねて大過剰量用いてもよい。
【０１４７】
プロキラルなオレフィン（２）とジアゾ酢酸エステル（３）との反応は、不斉銅錯体、プロキラルなオレフィン（２）およびジアゾ酢酸エステル（３）の三者を接触、混合させることにより実施され、その混合順序は特に制限されないが、ジアゾ酢酸エステル（３）がプロキラルなオレフィン（２）と接触する前に不斉銅錯体と接触することによるフマル酸エステルあるいはマレイン酸エステルの生成を避ける必要があるため、通常は不斉銅錯体とプロキラルなオレフィン（２）の混合物に、ジアゾ酢酸エステル（３）を加える方法等が用いられる。
【０１４８】
本、不斉シクロプロパン化反応は通常、溶媒の存在下に実施される。かかる溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶媒、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、酢酸エチル等のエステル溶媒等の単独または混合溶媒が挙げられ、その使用量は特に制限されないが、容積効率や反応液の性状等を考慮すると、ジアゾ酢酸エステル（３）に対して、通常２〜３０重量倍、好ましくは５〜２０重量倍程度の範囲である。また、かかる溶媒は、予めプロキラルなオレフィン（２）、ジアゾ酢酸エステル（３）および／または不斉銅錯体と混合しておいてもよい。また、上述したように、プロキラルなオレフィン（２）が液体である場合には、かかるプロキラルなオレフィン（２）を溶媒として用いてもよい。
【０１４９】
プロキラルなオレフィン（２）とジアゾ酢酸エステル（３）との反応は、通常アルゴンガス、窒素ガス等の不活性ガスの雰囲気下で実施される。また、水は反応に悪影響を及ぼすため、例えば反応系内に脱水剤を共存させて反応を実施することも可能であるが、予め脱水処理したプロキラルなオレフィン（２）や溶媒等を用いることにより、反応系内に存在する水分量を低く抑えておくことが好ましい。
【０１５０】
反応温度は、通常−５０〜１５０℃、好ましくは−２０〜８０℃程度の範囲である。
【０１５１】
反応終了後、例えば反応液を濃縮処理することにより、光学活性なシクロプロパン化合物（４）を取り出すことができる。取り出した光学活性なシクロプロパン化合物（４）は、例えば蒸留、カラムクロマトグラフィ等の通常の精製手段により、さらに精製してもよい。
【０１５２】
かかる光学活性なシクロプロパン化合物（４）としては、例えば光学活性な２−メチルシクロプロパンカルボン酸エチル、光学活性な２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸エチル、光学活性な２，２−ジメチル−３−（２−メチル−１−プロペニル）シクロプロパンカルボン酸エチル、光学活性な２，２−ジメチル−３−（２，２−ジクロロ−１−エテニル）シクロプロパンカルボン酸エチル、光学活性な２，２−ジメチル−３−（２，２，２−トリクロロエチル）シクロプロパンカルボン酸エチル、光学活性な２，２−ジメチル−３−（２，２，２−トリブロモエチル）シクロプロパンカルボン酸エチル、光学活性な２，２−ジメチル−３−（２，２−ジブロモ−１−エテニル）シクロプロパンカルボン酸エチル、光学活性な２，２−ジメチル−３−（２，２−ジフルオロ−１−エテニル）シクロプロパンカルボン酸エチル、光学活性な２，２−ジメチル−３−（２−フルオロ−２−クロロ−１−エテニル）シクロプロパンカルボン酸エチル、光学活性な２，２−ジメチル−３−（２−フルオロ−２−ブロモ−１−エテニル）シクロプロパンカルボン酸エチル、光学活性な２，２−ジメチル−３−（２−フルオロ−１−プロペニル）シクロプロパンカルボン酸エチル、光学活性な２，２−ジメチル−３−（２−クロロ−１−プロペニル）シクロプロパンカルボン酸エチル、光学活性な２，２−ジメチル−３−（２−クロロ−３，３，３−トリフルオロ−１−プロペニル）シクロプロパンカルボン酸エチル、光学活性な２，２−ジメチル−３−（２−メトキシカルボニル−１−プロペニル）シクロプロパンカルボン酸エチル、光学活性な２，２−ジメチル−３−（２−クロロ−２−メチルプロピル）シクロプロパンカルボン酸エチル、光学活性な２，２−ジメチル−３−（２−ブロモ−２−メチルプロピル）シクロプロパンカルボン酸エチル、光学活性な２，２−ジメチル−３−（１−プロペニル）シクロプロパンカルボン酸エチル等、および上記化合物のエチルエステル部分が、例えばメチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、tｅｒｔ−ブチルエステル等に、それぞれ置き換わった化合物等が挙げられる。
【０１５３】
なお、かかる光学活性なシクロプロパン化合物（４）は、公知の加水分解方法に準じて加水分解せしめることにより、Ｒ^８が水素原子である光学活性なシクロプロパンカルボン酸化合物に変換することもできる。
【０１５４】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、得られた光学活性なアミノアルコール（５）の光学純度は、光学活性カラムを用いる高速液体クロマトグラフ分析法によって求めた。
【０１５５】
実施例１
２−メトキシフェニルグリシン（ラセミ体）２２．３ｇとメタノール（脱水品）１００ｍＬの混合物中に、塩化チオニル１６ｍＬを、３５℃で１時間かけて滴下し、さらに同温度で３時間攪拌、反応させた。反応混合物を濃縮処理し、得られた濃縮残渣に、ジエチルエーテル（脱水品）１００ｍＬを加えた後、濾過し、濾上物をジエチルエーテル（脱水品）２５ｍＬで洗浄した。得られた結晶を、内温５０℃で減圧下に乾燥処理し、白色の２−メトキシフェニルグリシン メチルエステル塩酸塩２１．５ｇを得た（収率：７５％）。
【０１５６】
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ，ＴＭＳ基準）スペクトル
δ（ｐｐｍ）；３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），５．２４（１Ｈ，ｓ），７．０２〜７．５０（４Ｈ，ｍ）
【０１５７】
実施例２
実施例１で得た２−メトキシフェニルグリシン メチルエステル塩酸塩２１．５ｇとジクロロメタン（脱水品）１３０ｍＬの混合物を冷却し、−５０〜−４０℃でトリエチルアミン（脱水品）２７．１ｍＬを滴下した後、トリフルオロ酢酸無水物１４．４ｍＬを、−５０〜−４５℃で１時間かけて滴下した。さらに同温度で１時間攪拌、反応させた後、０℃まで自然昇温させた。反応混合物に、冷却した水１００ｍＬと濃塩酸４ｍＬの混合物を加え、冷却したジクロロメタン３９０ｍＬで抽出処理した。得られた有機層を、冷却した水１００ｍＬで洗浄処理した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥処理した後、濃縮処理し、析出した結晶を濾過した。濾上物を冷却したジクロロメタン／ｎ−ヘキサン＝１／１（体積比）混合液で洗浄した後、内温５０℃で減圧下に乾燥処理し、白色のＮ−（トリフルオロアセチル）−２−メトキシフェニルグリシン メチルエステル１７．６ｇを得た（収率：６５％）。
【０１５８】
融点 ８９〜９０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ基準）スペクトル
δ（ｐｐｍ）；３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），５．６９（１Ｈ，ｄ），６．９２〜７．４０（４Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｂｒ．ｄ）
【０１５９】
実施例３
メチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（３モル／Ｌ）１００ｍＬにテトラヒドロフラン（脱水品）２００ｍＬを加えた溶液を０〜５℃に冷却し、同温度で、実施例２で得たＮ−（トリフルオロアセチル）−２−メトキシフェニルグリシン メチルエステル１７．５ｇとテトラヒドロフラン（脱水品）９０ｍＬの混合溶液を、１５分間かけて滴下した後、室温まで自然昇温させ、同温度で２.５時間攪拌、反応させた。反応混合物を、氷４５０ｇと濃塩酸１１０ｍＬの混合物中に、５℃以下で加えた後、冷却したトルエン４００ｍＬで抽出処理した。得られた水層を、冷却したトルエン４００ｍＬで抽出処理し、得られた有機層を、先に得られた有機層と合わせ、冷やした水２００ｍＬで洗浄処理した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥処理した後、濃縮処理し、得られた濃縮残渣を内温３５℃で減圧下に乾燥処理して、黄白色固体状の１−（トリフルオロアセチルアミノ）−１−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロパノール１８．７ｇを得た。
【０１６０】
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ基準）スペクトル
δ（ｐｐｍ）；１．０９（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），５．１６（１Ｈ，ｄ），６．９４〜７．３１（４Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｂｒ．ｄ）
【０１６１】
実施例４
実施例３で得た１−（トリフルオロアセチルアミノ）−１−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロパノール１８．７ｇに、２−プロパノール１００ｍＬとエタノール１００ｍＬを加え、混合した溶液に、２２ｗｔ％水酸化カリウム水溶液３５ｇを、室温下に３０分間かけて滴下した後、５０℃まで昇温させ、同温度で２時間攪拌、反応させた。反応混合物を濃縮処理し、得られた濃縮残渣に、クロロホルム３００ｍＬと水１００ｍＬを加え、抽出処理した。得られた有機層を、水５０ｍＬで洗浄処理し、得られた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥処理した後、濃縮処理し、得られた濃縮残渣を、内温３０℃で減圧下に乾燥処理して、橙赤色オイル状の１−アミノ−１−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロパノール１３．５ｇを得た。
【０１６２】
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ基準）スペクトル
δ（ｐｐｍ）；１．０５（３Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｓ），１．８０〜２．８０（３Ｈ，ｂｒ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．２５（１Ｈ，ｓ），６．８６〜７．３６（４Ｈ，ｍ）
【０１６３】
実施例５
実施例４で得た１−アミノ−１−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロパノール１１．７ｇを２−プロパノール１５０ｍＬに溶解し、内温８０℃に昇温した。これに、（２Ｒ，３Ｒ）−タートラニル酸６．１ｇを２−プロパノール２００ｍＬに溶解させた溶液を加えた。その後、室温で一晩静置し、析出した光学活性な１−アミノ−１−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロパノールと（２Ｒ，３Ｒ）−タートラニル酸とからなるジアステレオマー塩を濾取した。濾取したジアステレオマー塩を、氷水で冷やした２−プロパノール５０ｍＬで洗浄して、ジアステレオマー塩を得た。該ジアステレオマー塩に、２−プロパノール３００ｍＬと水３４ｍＬを加え、還流するまで昇温し、ジアステレオマー塩を溶解させた。その後、室温まで冷却し、析出したジアステレオマー塩を濾取した。濾取したジアステレオマー塩を、氷水で冷やした２−プロパノール５０ｍＬで洗浄して、白色結晶のジアステレオマー塩７．７ｇを得た。
【０１６４】
融点 １９７〜１９８℃。
元素分析値 Ｃ：５９．９％、Ｈ：６．６％、Ｎ：６．６％（理論値 Ｃ：６０．０％、Ｈ：６．７％、Ｎ：６．７％）。
【０１６５】
得られたジアステレオマー塩７．６８ｇに１モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液３０ｍＬ、水１２０ｍＬおよびクロロホルム３００ｍＬを加え、室温で抽出処理し、有機層と水層とに分離した。得られた有機層を水で洗浄した後、濃縮処理して（Ｒ）−１−アミノ−１−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロパノール３．６ｇを得た（Ｎ−（トリフルオロアセチル）−２−メトキシフェニルグリシン メチルエステルからの通算収率：３６％）。
【０１６６】
光学純度：Ｒ体比＝９９．８５％
［α］_Ｄ（ｃ０．５，ＣＨ_３ＯＨ） −３０．６°
【０１６７】
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ基準）スペクトル
δ（ｐｐｍ）；１．０５（３Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．２５（１Ｈ，ｓ），６．８６〜７．３６（４Ｈ，ｍ）
【０１６８】
実施例６
窒素雰囲気下、実施例５で得た（Ｒ）−１−アミノ−１−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロパノール１．５ｇ、トリエチルアミン（脱水品）０．９１ｇおよびジクロロメタン（脱水品）１３ｍＬを混合した後、内温−１０℃に冷却した。ジメチルマロン酸ジクロリド０．６５ｇを３分間かけて滴下し、室温まで昇温し、そのまま７時間攪拌、反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水１８ｍＬを加え、分液処理し、得られた有機層を水２５ｍＬで３回洗浄した後、濃縮処理した。得られた濃縮残渣を、内温４０℃で減圧下に乾燥処理し、Ｎ，Ｎ’−ビス［（１Ｒ）−（２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジアミド１．８ｇを得た（収率：９８％）。
【０１６９】
融点 １７１〜１７２℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ，ＴＭＳ基準）スペクトル
δ（ｐｐｍ）；１．０２（６Ｈ，ｓ），１．２３（６Ｈ，ｓ），１．４４（６Ｈ，ｓ），３．７９（６Ｈ，ｓ），４．９１（４Ｈ，ｓ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．８０〜７．２２（８Ｈ，ｍ）
【０１７０】
実施例７
実施例６で得たＮ，Ｎ’−ビス［（１Ｒ）−（２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジアミド１．８ｇとキシレン１００ｍＬを混合し、内温１３０℃で１時間攪拌した後、チタンテトライソプロポキシド１０６ｍｇを加え、同温度で４８時間攪拌、反応させた。反応終了後、反応液を濃縮処理し、得られた濃縮残渣をカラムクロマトグラフィ（中性アルミナ、ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（体積比））により精製処理し、淡黄色オイル状の２，２−ビス［２−［（４Ｒ）−（２−メトキシフェニル）−５，５−ジメチルオキサゾリン］］プロパン１．７ｇを得た。
【０１７１】
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ基準）スペクトル
δ（ｐｐｍ）；０．８５（６Ｈ，ｓ），１．５９（６Ｈ，ｓ），１．６８（６Ｈ，ｓ），３．８１（６Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．８１〜７．２８（８Ｈ，ｍ）
【０１７２】
実施例８
窒素置換した５０ｍＬシュレンク管に、トリフルオロメタンスルホン酸銅１８ｍｇ、実施例７で得た２，２−ビス［２−［（４Ｒ）−（２−メトキシフェニル）−５，５−ジメチルオキサゾリン］］プロパン２５ｍｇおよび１，２−ジクロロエタン５ｍＬを加えた後、室温で１０分攪拌し、不斉銅触媒を調製した。その後、２，５−ジメチル−２，４−ヘキサジエン７．８ｇを加え、内温４０℃に調整し、ジアゾ酢酸エチル１．１ｇを２時間かけて滴下し、さらに同温度で３０分間攪拌、反応させた。反応液をガスクロマトグラフィにより分析したところ、２，２−ジメチル−３−（２−メチル−１−プロペニル）シクロプロパンカルボン酸エチルの収率は、９１％であり（ジアゾ酢酸エチル基準）、トランス体／シス体＝７３／２７であった。また、液体クロマトグラフィにより光学純度を分析したところ、トランス体の光学純度は８４％ｅｅ、シス体の光学純度は３４％ｅｅであった。なお、トランス体とは、シクロプロパン環平面に対して、１位のエステル基と３位の２−メチル−１−プロペニル基とが、反対側にあるものをいい、シス体とは、シクロプロパン環平面に対して、１位のエステル基と３位の２−メチル−１−プロペニル基とが、同一側にあるものをいう。
【０１７３】
【発明の効果】
本発明によれば、プロキラルなオレフィンとジアゾ酢酸エステルとの反応による不斉シクロプロパン化反応において、オキサゾリン環の４位にオルト置換フェニル基を有する光学活性なビスオキサゾリン化合物を配位子とする不斉銅錯体を触媒として用いることにより、従来の手法の良好なジアステレオ選択性（トランス体／シス体比）やエナンチオ選択性を達成しつつ、さらにより収率よく目的とするシクロプロパン化合物を得ることができる。また、当該配位子は、入手が容易なオルト置換フェニルグリシンから、中間体として光学活性な２−アミノ−２−フェニルエタノール化合物を経るルートにより、容易に製造することが可能であるため、工業的に有利である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing an optically active cyclopropane compound, an intermediate used therein, and the like.
[0002]
[Prior art]
Optically active cyclopropane compounds typified by (+)-2,2-dimethyl-3- (2-methyl-1-propenyl) cyclopropanecarboxylic acid are used to synthesize agricultural chemicals such as synthetic pyrethroid insecticides, pharmaceuticals, etc. It is an important compound as an intermediate. As a method for producing such an optically active cyclopropane compound, a method for asymmetric cyclopropanation of prochiral olefins using an asymmetric copper complex prepared from an optically active bisoxazoline compound and a copper compound as a catalyst is known. (For example, refer to Patent Document 1 and Non-Patent Document 1). However, although this method has relatively good diastereoselectivity (trans isomer / cis isomer ratio) and enantioselectivity, the yield of the target optically active cyclopropane compound is about 80%, In particular, further improvement in yield has been desired.
[0003]
[Patent Document 1]
JP-A-11-171874
[Non-Patent Document 1]
Tetrahedron Lett. , 32 , 7373 (1991)
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
Under these circumstances, the present inventors have intensively studied a higher performance asymmetric copper catalyst in order to develop a method for producing an optically active cyclopropane compound with higher yield. By using as a catalyst an asymmetric copper complex prepared from an optically active bisoxazoline and a copper compound, which has an ortho-substituted phenyl group at the position, a good diastereoselectivity (trans isomer) It has been found that an optically active cyclopropane compound can be obtained in a high yield of 90% or more while achieving a high cis isomer ratio) / enantioselectivity. Such a novel bisoxazoline compound is produced from the corresponding optically active 2-amino-2-phenylethanol compound, and since the optically active 2-amino-2-phenylethanol compound is a novel compound, the present inventors Obtained a new racemic 2-amino-2-phenylethanol compound from easily synthesized racemic phenylglycines, and obtained such a racemic 2-amino-2-phenylethanol compound. It was found that an optically active 2-amino-2-phenylethanol compound can be obtained by optical resolution of the compound with an optically active carboxylic acid.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
That is, the present invention provides the formula (1)
Embedded image

(Wherein R ¹ Represents a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group or a trifluoromethylthio group; ² Represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted aralkyl group, and R ³ Represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. Where R ² When represents an alkyl group, two R bonded to the same carbon atom ² May combine to form a ring together with the bonded carbon atoms. * Represents an asymmetric carbon atom. )
In the presence of an asymmetric copper complex prepared from an optically active bisoxazoline compound and a copper compound represented by formula (2)
Embedded image

(Wherein R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ And R ⁷ Are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group optionally substituted with a halogen atom, an alkenyl group optionally substituted with a halogen atom, an aryl group, an aralkyl group or an alkoxycarbonyl group. However, R ⁴ And R ⁶ R represent the same group, R ⁵ And R ⁷ Represents different groups. )
And a prochiral olefin represented by the formula (3)
N ₂ CHCO ₂ R ⁸ (3)
(Wherein R ⁸ Represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. )
(4) characterized by reacting with a diazoacetate represented by the formula (4)
Embedded image

(Wherein R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ And R ⁸ Represents the same meaning as above. )
And an intermediate used for the method.
[0006]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention is composed of the following four parts.
[0007]
(A) Formula (8)
Embedded image

(Wherein R ¹ And R ² Represents the same meaning as above. )
A process for producing an amino alcohol (hereinafter abbreviated as amino alcohol (8)).
[0008]
(B) Formula (5) by optical resolution of the amino alcohol (8).
Embedded image

(Wherein R ¹ , R ² And * represent the same meaning as described above. )
A process for producing an optically active amino alcohol represented by the following (hereinafter abbreviated as optically active amino alcohol (5)).
[0009]
(C) Formula (1) starting from the above optically active amino alcohol (5)
Embedded image

(Wherein R ¹ , R ² , R ³ And * represent the same meaning as described above. )
A process for producing an optically active bisoxazoline compound (hereinafter abbreviated as optically active bisoxazoline compound (1)).
[0010]
(D) Formula (4) in the presence of an asymmetric copper complex prepared from the optically active bisoxazoline compound (1) and a copper compound.
Embedded image

(Wherein R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ And R ⁸ Represents the same meaning as above. )
A process for producing an optically active cyclopropane compound (hereinafter abbreviated as optically active cyclopropane compound (4)).
[0011]
Therefore, first, step (A), that is, a method for producing amino alcohol (8) will be described.
[0012]
The amino alcohol (8) is represented by the formula (9)
Embedded image

(Wherein R ¹ Represents the same meaning as above. )
(Hereinafter abbreviated as amino acid (9)) and formula (10)
R ⁹ OH (10)
(Wherein R ⁹ Represents a lower alkyl group. )
Is reacted with an alcohol represented by formula (11) below in the presence of a chlorinating agent.
Embedded image

(Wherein R ¹ And R ⁹ Represents the same meaning as above. )
An amino acid ester hydrochloride (hereinafter abbreviated as amino acid ester hydrochloride (11)),
[0013]
The resulting amino acid ester hydrochloride (11) is then reacted with trifluoroacetic anhydride or trifluoroacetic acid chloride in the presence of a tertiary amine to give a compound of formula (12)
Embedded image

(Wherein R ¹ And R ⁹ Represents the same meaning as above. )
N- (trifluoroacetyl) amino acid ester represented by the following (hereinafter abbreviated as N- (trifluoroacetyl) amino acid ester (12)),
[0014]
Next, the obtained N- (trifluoroacetyl) amino acid ester (12) and formula (13)
R ² -MgX (13)
(Wherein R ² Represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylene group having 2 to 6 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted aralkyl group, and X represents a halogen atom. Where R ² When is an alkylene group, it represents that both ends of the methylene chain are MgX Grignard reagents. )
Is reacted with a Grignard reagent (hereinafter abbreviated as Grignard reagent (13)) represented by formula (14).
Embedded image

(Wherein R ¹ Represents the same meaning as above, R ² Represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group, or an optionally substituted aralkyl group. Where R ² When represents an alkyl group, two R bonded to the same carbon atom ² May combine to form a ring together with the bonded carbon atoms. )
Can be produced by reacting the obtained trifluoroacetylaminoalcohol (14) with a base, and a trifluoroacetylaminoalcohol (hereinafter abbreviated as trifluoroacetylaminoalcohol (14)). .
[0015]
First, amino acid ester hydrochloride (11) is obtained by reacting amino acid (9) and alcohol (10) in the presence of a chlorinating agent.
[0016]
In the formula of amino acid (9), R ¹ Represents a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group or a trifluoromethylthio group.
[0017]
Examples of the lower alkyl group include linear or branched carbon such as methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, and tert-butyl group. The lower alkyl group of number 1-4 is mentioned. Examples of the lower alkoxy group include linear or branched methoxy groups, ethoxy groups, n-propoxy groups, isopropoxy groups, n-butoxy groups, isobutoxy groups, sec-butoxy groups, tert-butoxy groups, and the like. A C1-C4 lower alkoxy group is mentioned.
[0018]
As the lower alkylthio group, the oxygen atom of the lower alkoxy group is replaced by a sulfur atom, for example, methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, isopropylthio group, n-butylthio group, isobutylthio group, sec-butylthio group, Examples thereof include linear or branched lower alkylthio groups having 1 to 4 carbon atoms such as a tert-butylthio group.
[0019]
Examples of the amino acid (9) include 2-methylphenylglycine, 2-ethylphenylglycine, 2-methoxyphenylglycine, 2-ethoxyphenylglycine, 2-n-propoxyphenylglycine, 2-isopropoxyphenylglycine, 2- n-butoxyphenylglycine, 2-tert-butoxyphenylglycine, 2-methylthiophenylglycine, 2-tert-butylthiophenylglycine, 2- (trifluoromethyl) phenylglycine, 2- (trifluoromethoxy) phenylglycine, 2 -(Trifluoromethylthio) phenylglycine and the like can be mentioned.
[0020]
As these amino acids (9), commercially available ones may be used. For example, a benzaldehyde compound, a cyano compound such as sodium cyanide and ammonium carbonate are reacted, and then treated with an alkali such as potassium hydroxide (for example, Japan). You may use what was manufactured by well-known methods, such as Chemistry Society Experimental Chemistry Course 4th edition volume 22 page 195.).
[0021]
In the formula of alcohol (10), R ⁹ Represents a lower alkyl group. Examples of the lower alkyl group include linear or branched C 1-4 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, and a sec-butyl group. A lower alkyl group may be mentioned.
[0022]
Examples of the alcohol (10) include methanol, ethanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, 2-butanol, 2-methylpropanol and the like, and the amount used is usually based on the amino acid (9). 1 mole times or more.
[0023]
The reaction of amino acid (9) and alcohol (10) is usually performed in the presence of a solvent. Examples of such solvents include aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane and heptane, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, xylene and chlorobenzene, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and chloroform, diethyl ether, and tert-butylmethyl. Ether solvents such as ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, ester solvents such as ethyl acetate, nitrile solvents such as acetonitrile, etc., can be used alone or in a mixed solvent, or alcohol (10) is used in excess. You can also
[0024]
Although the usage-amount of a solvent is not restrict | limited in particular, What is necessary is just the quantity which can stir the amino acid (9) and the amino acid ester hydrochloride (11) produced | generated by reaction, and is 1 weight times or more normally with respect to an amino acid (9).
[0025]
The chlorinating agent is not particularly limited as long as it is generally used for acid chloride conversion of carboxylic acid, and examples thereof include thionyl chloride, carbonyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus pentachloride and the like.
[0026]
Although the amount of the chlorinating agent is not particularly limited, it is usually used in an amount of 1 mole or more, preferably about 1.1 to 2 moles per mole of amino acid (9).
[0027]
This esterification reaction is usually carried out in the range of 0 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably about 10 ° C to 60 ° C. The reaction time is usually about 1 to 5 hours, although depending on the reaction temperature and reaction scale.
[0028]
After the reaction, the produced amino acid ester hydrochloride (11) is usually dissolved or partially or entirely precipitated in the reaction mixture, and can be removed, for example, by filtration after the concentration treatment or by filtration as it is. . In the case of filtering after the concentration treatment, the amino acid ester hydrochloride (11) may be slurried using an ether solvent such as diethyl ether or tert-butyl methyl ether and transferred to a filter. Since the amino acid ester hydrochloride (11) taken out by filtration usually contains impurities such as unreacted alcohol (10) and unreacted chlorinating agent, ethers such as diethyl ether and tert-butyl methyl ether It is preferable to perform a washing treatment with a solvent. The washed amino acid ester hydrochloride (11) can be used in the next reaction as it is or after being dried as necessary. Of course, it may be used for the next reaction after a purification treatment such as recrystallization.
[0029]
In the formula of amino acid ester hydrochloride (11), R ¹ And R ⁹ Represents the same meaning as above.
[0030]
Examples of the amino acid ester hydrochloride (11) include 2-methylphenylglycine methyl ester hydrochloride, 2-ethylphenylglycine methyl ester hydrochloride, 2-methoxyphenylglycine methyl ester hydrochloride, 2-ethoxyphenylglycine methyl ester hydrochloride Salt, 2-n-propoxyphenylglycine methyl ester hydrochloride, 2-isopropoxyphenylglycine methyl ester hydrochloride, 2-n-butoxyphenylglycine methyl ester hydrochloride, 2-tert-butoxyphenylglycine methyl ester hydrochloride, 2 -Methylthiophenylglycine methyl ester hydrochloride, 2-tert-butylthiophenylglycine methyl ester hydrochloride, 2- (trifluoromethyl) phenylglycine methyl ester hydrochloride, 2- ( Li trifluoromethoxy) phenyl glycine methyl ester hydrochloride, 2- (trifluoromethyl) phenyl glycine methyl ester hydrochloride,
[0031]
In the above compounds, there may be mentioned compounds in which the methyl group in the ester moiety is replaced with an ethyl group, n-propyl group, 2-propyl group, n-butyl group, sec-butyl group, or tert-butyl group, respectively.
[0032]
The N- (trifluoroacetyl) amino acid ester (12) can be obtained by reacting the amino acid ester hydrochloride (11) thus obtained with trifluoroacetic anhydride or trifluoroacetic acid chloride.
[0033]
The amount of trifluoroacetic anhydride or trifluoroacetic acid chloride is not particularly limited, but is usually 0.8 mol times or more, preferably 1.0 to 1.5 mol times with respect to amino acid ester hydrochloride (11). Used in a range of degrees.
[0034]
The reaction of amino acid ester hydrochloride (11) with trifluoroacetic anhydride or trifluoroacetic acid chloride is usually carried out in the presence of a tertiary amine.
[0035]
Examples of the tertiary amine include triethylamine, tri-n-propylamine, tri-n-butylamine, diisopropylethylamine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino). ) Pyridine and the like.
[0036]
The amount of tertiary amine used is not particularly limited, but is usually used in excess of trifluoroacetic anhydride or trifluoroacetic chloride, and is 1.5 mol times or more, preferably 1 with respect to amino acid ester hydrochloride (11). It is used in the range of about 8 to 2.5 mole times.
[0037]
The reaction of amino acid ester hydrochloride (11) with trifluoroacetic anhydride or trifluoroacetic chloride is usually carried out in the presence of a solvent. Such a solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction. For example, an aliphatic hydrocarbon solvent such as hexane and heptane, an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene, xylene, and chlorobenzene, dichloromethane, chloroform, and the like. Examples include halogenated hydrocarbon solvents, ether solvents such as diethyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane, ester solvents such as ethyl acetate, and nitrile solvents such as acetonitrile.
[0038]
The amount of the solvent used is not particularly limited, but may be an amount that can stir the amino acid ester hydrochloride (11) and the tertiary amine salt produced by the reaction, and is usually 1 times or more by weight based on the amino acid ester hydrochloride (11). Is used.
[0039]
This trifluoroacetylation reaction is usually performed at 0 ° C. or lower, preferably in the range of about −20 ° C. to −50 ° C. The reaction time is usually about 1 to 5 hours, although depending on the reaction temperature and reaction scale.
[0040]
After the reaction, the produced tertiary amine salt is usually dissolved or partially or entirely precipitated in the reaction mixture, but can be removed by, for example, extraction treatment or water washing treatment. About the organic layer obtained in this way, after performing a dehydration process as needed, N- (trifluoroacetyl) amino acid ester (12) can be obtained by operation, such as a concentration process. The obtained N- (trifluoroacetyl) amino acid ester (12) may be used in the next reaction as it is, or after the purification reaction such as distillation, recrystallization, column chromatography or the like as necessary. You may use for.
[0041]
In the formula of N- (trifluoroacetyl) amino acid ester (12), R ¹ And R ⁹ Represents the same meaning as above.
[0042]
Examples of the N- (trifluoroacetyl) amino acid ester (12) include N- (trifluoroacetyl) -2-methylphenylglycine methyl ester, N- (trifluoroacetyl) -2-ethylphenylglycine methyl ester, N -(Trifluoroacetyl) -2-methoxyphenylglycine methyl ester, N- (trifluoroacetyl) -2-ethoxyphenylglycine methyl ester, N- (trifluoroacetyl) -2-n-propoxyphenylglycine methyl ester, N -(Trifluoroacetyl) -2-isopropoxyphenylglycine methyl ester, N- (trifluoroacetyl) -2-n-butoxyphenylglycine methyl ester, N- (trifluoroacetyl) -2-tert-butoxypheny Luglycine methyl ester, N- (trifluoroacetyl) -2-methylthiophenylglycine methyl ester, N- (trifluoroacetyl) -2-tert-butylthiophenylglycine methyl ester, N- (trifluoroacetyl) -2- ( Trifluoromethyl) phenylglycine methyl ester, N- (trifluoroacetyl) -2- (trifluoromethoxy) glycine methyl ester, N- (trifluoroacetyl) -2- (trifluoromethylthio) phenylglycine methyl ester,
[0043]
In the above compounds, there may be mentioned compounds in which the methyl group in the ester moiety is replaced with an ethyl group, n-propyl group, 2-propyl group, n-butyl group, sec-butyl group, or tert-butyl group, respectively.
[0044]
The trifluoroacetylamino alcohol (14) can be obtained by reacting the N- (trifluoroacetyl) amino acid ester (12) thus obtained with the Grignard reagent (13).
[0045]
In the formula of Grignard reagent (13), R ² Represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylene group having 2 to 6 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted aralkyl group, and X represents a halogen atom.
[0046]
Examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include linear or branched groups such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, an n-pentyl group, and an n-hexyl group. Examples include a branched alkyl group.
[0047]
Examples of the optionally substituted phenyl group include an unsubstituted phenyl group, for example, a phenyl group substituted with the above alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a 3-methylphenyl group and a 4-methylphenyl group. Examples thereof include a phenyl group substituted with an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a 2-methoxyphenyl group, a 3-methoxyphenyl group, and a 4-methoxyphenyl group.
[0048]
The aralkyl group which may be substituted includes, for example, the above alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and the above optionally substituted phenyl group or naphthyl group. -Methylbenzyl group, 3-methylbenzyl group, 4-methylbenzyl group, 2-methoxybenzyl group, 3-methoxybenzyl group, 4-methoxybenzyl group, 1-naphthylmethyl group, 2-naphthylmethyl group, etc. .
[0049]
Examples of the alkylene group having 2 to 6 carbon atoms include linear alkylene groups such as an ethylene group, a propylene group, a butylene group, a pentylene group, and a hexylene group. Indicates that it is a Grignard reagent.
[0050]
Examples of the Grignard reagent (13) include methylmagnesium chloride, ethylmagnesium chloride, n-propylmagnesium chloride, n-butylmagnesium chloride, isobutylmagnesium chloride, n-pentylmagnesium chloride, n-hexylmagnesium chloride, benzylmagnesium chloride, 2-methylbenzylmagnesium chloride, 3-methylbenzylmagnesium chloride, 4-methylbenzylmagnesium chloride, 2-methoxybenzylmagnesium chloride, 3-methoxybenzylmagnesium chloride, 4-methoxybenzylmagnesium chloride, 1-naphthylmethylmagnesium chloride, 2 -Naphtylmethylmagnesium chloride, phenylmagnesium chloride, 2-methylphenyl Nylmagnesium chloride, 3-methylphenylmagnesium chloride, 4-methylphenylmagnesium chloride, 2-methoxyphenylmagnesium chloride, 3-methoxyphenylmagnesium chloride, 4-methoxyphenylmagnesium chloride, ethylenedimagnesium chloride, trimethylenedimagnesium chloride, Examples include tetramethylene magnesium chloride, heptamethylene magnesium chloride, hexamethylene magnesium chloride, and compounds obtained by replacing magnesium chloride of the above compound with magnesium bromide.
[0051]
The amount of Grignard reagent (13) used is usually 2 mole times (MgX conversion) or more with respect to the N- (trifluoroacetyl) amino acid ester (12), and the upper limit is not particularly limited, but for economic reasons. It is preferable to use about 2.1 to 2.7 mole times.
[0052]
The reaction of N- (trifluoroacetyl) amino acid ester (12) and Grignard reagent (13) is usually carried out in the presence of a solvent. Such a solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and examples thereof include ether solvents such as diethyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane and the like. If necessary, for example, an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene or xylene can be mixed with the above ether solvent.
[0053]
Although the usage-amount of a solvent is not restrict | limited in particular, It is 1 weight times or more normally with respect to N- (trifluoroacetyl) amino acid ester (12), Preferably about 3-20 weight times is used.
[0054]
This Grignard reaction is usually carried out in a temperature range of −20 ° C. or higher and below the reflux temperature of the reaction mixture, preferably in the range of about −10 ° C. to 30 ° C. The reaction time is usually about 1 to 15 hours, although it depends on the reaction temperature and reaction scale.
[0055]
After the reaction, the reaction mixture is treated with an aqueous solution of a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, and the produced trifluoroacetylaminoalcohol (14) can be taken out by ordinary operations such as extraction treatment and concentration treatment. The obtained trifluoroacetylaminoalcohol (14) may be used in the next reaction as it is, or after performing purification treatment such as distillation, recrystallization, column chromatography, etc., if necessary. It may be used.
[0056]
In the formula of trifluoroacetylamino alcohol (14), R ¹ Represents the same meaning as above, R ² Represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group, or an optionally substituted aralkyl group.
[0057]
Here, examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, the optionally substituted phenyl group, and the optionally substituted aralkyl group include the same ones as described above.
[0058]
R ² When represents an alkyl group, two R bonded to the same carbon atom ² May combine to form a ring together with the bonded carbon atoms, and examples of the ring formed in this case include a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, and a cycloheptane ring.
[0059]
Examples of the trifluoroacetylamino alcohol (14) include 1- (trifluoroacetylamino) -1- (2-methylphenyl) -2-methyl-2-propanol, 1- (trifluoroacetylamino) -1- (2-methylphenyl) -2-ethyl-2-butanol, 1- (trifluoroacetylamino) -1- (2-methylphenyl) -2-n-propyl-2-pentanol, 1- (trifluoroacetyl Amino) -1- (2-methoxy-1-naphthyl-2-methylphenyl) -2-n-butyl-2-hexanol, 1- (trifluoroacetylamino) -1- (2-methylphenyl) -2-isobutyl -4-methyl-2-pentanol, 1- (trifluoroacetylamino) -1- (2-methylphenyl) -2-n-pentyl 2-heptanol, 1- (trifluoroacetylamino) -1- (2-methylphenyl) -2-benzyl-3-phenyl-2-propanol, 1- (trifluoroacetylamino) -1- (2-methylphenyl) ) -2- (3-methylbenzyl) -3- (3-methylphenyl) -2-propanol, 1- (trifluoroacetylamino) -1- (2-methylphenyl) -2- (2-methylbenzyl) -3- (2-methylphenyl) -2-propanol, 1- (trifluoroacetylamino) -1- (2-methylphenyl) -2- (4-methylbenzyl) -3- (4-methylphenyl)- 2-propanol, 1- (trifluoroacetylamino) -1- (2-methylphenyl) -2- (2-methoxybenzyl) -3- (2-methoxyphenyl) 2-propanol, 1- (trifluoroacetylamino) -1- (2-methylphenyl) -2- (3-methoxybenzyl) -3- (3-methoxyphenyl) -2-propanol, 1- (trifluoroacetyl Amino) -1- (2-methylphenyl) -2- (4-methoxybenzyl) -3- (4-methoxyphenyl) -2-propanol,
[0060]
1- (trifluoroacetylamino) -1- (2-methylphenyl) -2- (1-naphthylmethyl) -3- (1-naphthyl) -2-propanol, 1- (trifluoroacetylamino) -1- (2-methylphenyl) -2- (2-naphthylmethyl) -3- (2-naphthyl) -2-propanol, 2- (trifluoroacetylamino) -2- (2-methylphenyl) -1,1- Diphenylethanol, 2- (trifluoroacetylamino) -2- (2-methylphenyl) -1,1-di (3-methylphenyl) ethanol, 2- (trifluoroacetylamino) -2- (2-methylphenyl) ) -1,1-di (4-methylphenyl) ethanol, 2- (trifluoroacetylamino) -2- (2-methylphenyl) -1,1-di (2-methoxyphenyl) L) ethanol, 2- (trifluoroacetylamino) -2- (2-methylphenyl) -1,1-di (3-methoxyphenyl) ethanol, 2- (trifluoroacetylamino) -2- (2-methyl) Phenyl) -1,1-di (4-methoxyphenyl) ethanol, 1-[(trifluoroacetylamino)-(2-methylphenyl) methyl] cyclopropanol, 1-[(trifluoroacetylamino)-(2- Methylphenyl) methyl] cyclobutanol, 1-[(trifluoroacetylamino)-(2-methylphenyl) methyl] cyclopentanol, 1-[(trifluoroacetylamino)-(2-methylphenyl) methyl] cyclohexanol , 1-[(trifluoroacetylamino)-(2-methylphenyl) methyl] cyclohept Nord,
[0061]
In each of the above compounds, “methyl (R in formula (14)” on the 2-methylphenyl group ¹ Equivalent to ) "Is replaced by ethyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, methylthio, tert-butylthio, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or trifluoromethylthio, respectively. Can be mentioned.
[0062]
The amino alcohol (8) can be obtained by reacting the trifluoroacetylamino alcohol (14) thus obtained with a base.
[0063]
Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide and barium hydroxide, and are usually used as an aqueous solution.
[0064]
Although the usage-amount of a base is not specifically limited, Usually, 1 mol times or more is used with respect to trifluoroacetylamino alcohol (14). For economic reasons, it is preferable to use about 1.2 to 2.5 mole times.
[0065]
The reaction of trifluoroacetylaminoalcohol (14) with a base is usually performed in a solvent. The solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction. For example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, 2-propanol, n-butyl alcohol, 1-methylpropanol, and 2-methylpropanol are used. , Water, and a mixed solvent thereof.
[0066]
Although the usage-amount of a solvent is not restrict | limited in particular, It is 2 times or more normally with respect to trifluoroacetylamino alcohol (14), Preferably it is used about 3 to 15 weight times.
[0067]
The present detrifluoroacetylation reaction is usually carried out in a temperature range of 0 ° C. or higher and below the reflux temperature of the reaction mixture, preferably in the range of about 10 ° C. to 60 ° C. The reaction time is usually about 1 to 10 hours, although it depends on the reaction temperature and reaction scale.
[0068]
After the reaction, for example, the reaction mixture is concentrated and extracted with a solvent insoluble in water to obtain an organic layer containing amino alcohol (8). The solvent insoluble in water is not particularly limited. For example, aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane and heptane, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, xylene and chlorobenzene, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and chloroform, diethyl Examples thereof include ether solvents such as ether and tert-butyl methyl ether, and ester solvents such as ethyl acetate alone or in combination. An amino alcohol (8) can be taken out by performing normal operations, such as a concentration process and a filtration process, with respect to the obtained organic layer. The obtained amino alcohol (8) may be used for the next reaction as it is, or may be used for the next reaction after purification treatment such as distillation, recrystallization, column chromatography or the like, if necessary. Good.
[0069]
Examples of the amino alcohol (8) include 1-amino-1- (2-methylphenyl) -2-methyl-2-propanol, 1-amino-1- (2-methylphenyl) -2-ethyl-2- Butanol, 1-amino-1- (2-methylphenyl) -2-n-propyl-2-pentanol, 1-amino-1- (2-methylphenyl) -2-n-butyl-2-hexanol, 1 -Amino-1- (2-methylphenyl) -2-isobutyl-4-methyl-2-pentanol, 1-amino-1- (2-methylphenyl) -2-n-pentyl-2-heptanol, 1- Amino-1- (2-methylphenyl) -2-benzyl-3-phenyl-2-propanol, 1-amino-1- (2-methylphenyl) -2- (3-methylbenzyl) -3- (3- Methylph Nyl) -2-propanol, 1-amino-1- (2-methylphenyl) -2- (2-methylbenzyl) -3- (2-methylphenyl) -2-propanol, 1-amino-1- (2 -Methylphenyl) -2- (4-methylbenzyl) -3- (4-methylphenyl) -2-propanol, 1-amino-1- (2-methylphenyl) -2- (2-methoxybenzyl) -3 -(2-methoxyphenyl) -2-propanol, 1-amino-1- (2-methylphenyl) -2- (3-methoxybenzyl) -3- (3-methoxyphenyl) -2-propanol, 1-amino -1- (2-methylphenyl) -2- (4-methoxybenzyl) -3- (4-methoxyphenyl) -2-propanol,
[0070]
1-amino-1- (2-methylphenyl) -2- (1-naphthylmethyl) -3- (1-naphthyl) -2-propanol, 1-amino-1- (2-methylphenyl) -2- ( 2-naphthylmethyl) -3- (2-naphthyl) -2-propanol, 2-amino-2- (2-methylphenyl) -1,1-diphenylethanol, 2-amino-2- (2-methylphenyl) -1,1-di (3-methylphenyl) ethanol, 2-amino-2- (2-methylphenyl) -1,1-di (4-methylphenyl) ethanol, 2-amino-2- (2-methyl) Phenyl) -1,1-di (2-methoxyphenyl) ethanol, 2-amino-2- (2-methylphenyl) -1,1-di (3-methoxyphenyl) ethanol, 2-amino-2- (2 -Methylphenyl)- , 1-di (4-methoxyphenyl) ethanol, 1- [amino- (2-methylphenyl) methyl] cyclopropanol, 1- [amino- (2-methylphenyl) methyl] cyclobutanol, 1- [amino- ( 2-methylphenyl) methyl] cyclopentanol, 1- [amino- (2-methylphenyl) methyl] cyclohexanol, 1- [amino- (2-methylphenyl) methyl] cycloheptanol,
[0071]
In each of the above compounds, “methyl (R in formula (8)” on the 2-methylphenyl group ¹ Equivalent to ) "Is replaced by ethyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, methylthio, tert-butylthio, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or trifluoromethylthio, respectively. Can be mentioned.
[0072]
Subsequently, the step (B), that is, a method for producing an optically active amino alcohol (5), which is a novel compound of the present invention, by optical resolution of the amino alcohol (8) will be described.
[0073]
The amino alcohol (8) used in this step is usually a racemate, but one of the enantiomers may be a mixture of optical isomers having slightly lower optical purity than the other.
[0074]
There are two types of optical isomers, (2R, 3R) and (2S, 3S), in optically active tartranylic acid that serves as an optical resolution agent for amino alcohol (8). What is necessary is just to select suitably according to 2-amino-2-phenylethanol.
[0075]
The usage-amount of optically active terthranilic acid is about 0.1-1 times mole normally with respect to amino alcohol (8).
[0076]
The reaction of aminoalcohol (8) with optically active tartranylic acid is usually carried out in the presence of a solvent. The solvent is not particularly limited, but for example, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, chlorobenzene, ether solvents such as diethyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, methanol, ethanol, 2-propanol An alcohol solvent such as ethyl acetate, an ester solvent such as ethyl acetate, a nitrile solvent such as acetonitrile, and a single or mixed solvent such as water. Among these solvents, ether solvents, alcohol solvents or mixed solvents of these with water are preferable.
[0077]
Although the usage-amount of a solvent is not specifically limited, It is 0.5-100 weight times normally with respect to amino alcohol (8), Preferably it is about 1-50 weight times. The solvent may be previously added to amino alcohol (8) or optically active tartranylic acid.
[0078]
The reaction between amino alcohol (8) and optically active terthranilic acid is usually carried out by mixing a solution prepared by dissolving amino alcohol (8) in a solvent and optically active terthranilic acid. The mixing order is not particularly limited, but usually optically active terthranilic acid is added to a solvent solution of amino alcohol (8). The optically active tartranic acid may be added continuously or intermittently. The optically active terthranilic acid may be used as it is or as a solvent solution.
[0079]
The reaction temperature is not particularly limited as long as it is usually in the range of 0 ° C. or higher and the reflux temperature of the reaction mixture or lower.
[0080]
After completion of the reaction, the optically active amino alcohol (5) forms a diastereomeric salt with the optically active terthranilic acid, and usually a part of one of the diastereomeric salts is crystallized in the reaction mass. . Although this may be taken out as it is, it is preferable to crystallize and take out more diastereomeric salts by cooling or concentrating the reaction mass. Depending on the conditions, the diastereomeric salt may be completely dissolved in the reaction mass. In this case, the diastereomeric salt is crystallized by cooling or concentrating the reaction mass. Can be taken out.
[0081]
The diastereomeric salt of one of the crystallized optically active aminoalcohol (5) and optically active terthranilic acid can be easily removed by a normal filtration operation.
[0082]
As the diastereomeric salt of the optically active amino alcohol (5) thus obtained and optically active tartranylic acid, for example, optically active 1-amino-1- (2-methylphenyl) -2-methyl-2-propanol And diastereomeric salts of optically active tartranic acid, diastereomeric salts of optically active 1-amino-1- (2-methylphenyl) -2-ethyl-2-butanol and optically active tartranic acid, optical Diastereomeric salt of active 1-amino-1- (2-methylphenyl) -2-n-propyl-2-pentanol and optically active tartranylic acid, optically active 1-amino-1- (2- Diastereomeric salt of methylphenyl) -2-n-butyl-2-hexanol and optically active tartranylic acid, optically active 1-amino-1- (2-methyl Diphenyl) -2-isobutyl-4-methyl-2-pentanol and optically active terthranilic acid diastereomeric salt, optically active 1-amino-1- (2-methylphenyl) -2-n-pentyl- Diastereomeric salt of 2-heptanol and optically active terthranilic acid, optically active 1-amino-1- (2-methylphenyl) -2-benzyl-3-phenyl-2-propanol and optically active terthranilic acid Diastereomeric salts of, optically active 1-amino-1- (2-methylphenyl) -2- (3-methylbenzyl) -3- (3-methylphenyl) -2-propanol and optically active tartranylic acid Diastereomeric salt of 1-amino-1- (2-methylphenyl) -2- (2-methylbenzyl) -3- (2-methylphenyl)- Diastereomeric salt of propanol and optically active terthranilic acid, optically active 1-amino-1- (2-methylphenyl) -2- (4-methylbenzyl) -3- (4-methylphenyl) -2 Diastereomeric salt of propanol and optically active terthranilic acid, optically active 1-amino-1- (2-methylphenyl) -2- (2-methoxybenzyl) -3- (2-methoxyphenyl) -2 -Diastereomeric salt of propanol and optically active terthranilic acid, optically active 1-amino-1- (2-methylphenyl) -2- (3-methoxybenzyl) -3- (3-methoxyphenyl) -2 Diastereomeric salt of propanol and optically active terthranilic acid, optically active 1-amino-1- (2-methylphenyl) -2- (4-methoxybenzyl) Diastereomeric salt of -3- (4-methoxyphenyl) -2-propanol and optically active tartranylic acid,
[0083]
Diastereomeric salt of optically active 1-amino-1- (2-methylphenyl) -2- (1-naphthylmethyl) -3- (1-naphthyl) -2-propanol and optically active terthranilic acid, optical Diastereomeric salt of active 1-amino-1- (2-methylphenyl) -2- (2-naphthylmethyl) -3- (2-naphthyl) -2-propanol and optically active tartranylic acid, optical activity Diastereomeric salt of 2-amino-2- (2-methylphenyl) -1,1-diphenylethanol and optically active tartranylic acid, optically active 2-amino-2- (2-methylphenyl) -1 , 1-di (3-methylphenyl) ethanol and optically active tartranylic acid diastereomeric salt, optically active 2-amino-2- (2-methylphenyl) -1,1-di (4 Diastereomeric salt of methylphenyl) ethanol and optically active tartranyl acid, optically active 2-amino-2- (2-methylphenyl) -1,1-di (2-methoxyphenyl) ethanol and optically active tartranyl Diastereomeric salt with acid, diastereomeric salt of optically active 2-amino-2- (2-methylphenyl) -1,1-di (3-methoxyphenyl) ethanol and optically active tartranic acid, optical Diastereomeric salt of active 2-amino-2- (2-methylphenyl) -1,1-di (4-methoxyphenyl) ethanol and optically active tartranylic acid, optically active 1- [amino- (2 -Methylphenyl) methyl] cyclopropanol and diastereomeric salt of optically active tartranylic acid, optically active 1- [amino- (2-methyl) Phenyl) methyl] cyclobutanol and diastereomeric salt of optically active tartranic acid, diastereomeric salt of optically active 1- [amino- (2-methylphenyl) methyl] cyclopentanol and optically active tartranic acid , A diastereomeric salt of optically active 1- [amino- (2-methylphenyl) methyl] cyclohexanol and optically active tartranylic acid, optically active 1- [amino- (2-methylphenyl) methyl] cyclohepta Diastereomeric salt of diol and optically active tartranylic acid,
[0084]
In the diastereomeric salt, “methyl (R in formula (5)” on the 2-methylphenyl group ¹ Equivalent to ) "Is replaced by ethyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, methylthio, tert-butylthio, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or trifluoromethylthio, respectively And diastereomeric salts with optically active terthranilic acid.
[0085]
The diastereomeric salt of the optically active amino alcohol (5) and optically active terthranilic acid thus obtained can be easily optically treated as it is or after further purification by, for example, washing, recrystallization and the like, followed by alkali treatment. Can lead to an active aminoalcohol (5).
[0086]
The alkali treatment is usually performed by mixing a diastereomeric salt and an alkali, and the mixing temperature is usually in the range of about 0 to 100 ° C.
[0087]
Examples of the alkali used include alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide and sodium hydroxide, and an aqueous solution is usually used. In the case of using an aqueous alkali solution, the alkali concentration is usually in the range of 1 to 50% by weight, preferably about 3 to 20% by weight. The usage-amount of an alkali is about 1-5 mole times normally with respect to a diastereomeric salt.
[0088]
When the diastereomeric salt is alkali-treated, the optically active amino alcohol (5) is usually precipitated as a liquid separation or solid as an oil layer from the alkali-treated mass, and may be separated and taken out as it is. Alternatively, the alkali-treated mass may be extracted by adding an organic solvent insoluble in water, and the organic solvent may be distilled off from the obtained organic layer to take out the optically active amino alcohol (5). The organic solvent insoluble in water is not particularly limited. For example, ether solvents such as diethyl ether and tert-butyl methyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, xylene and chlorobenzene, dichloromethane and chloroform The halogenated hydrocarbon solvent etc. are mentioned, The usage-amount is the range of about 0.5-50 weight times normally with respect to the used diastereomeric salt. Such an organic solvent insoluble in water can be added in advance when the diastereomeric salt is treated with an alkali.
[0089]
Alternatively, the optically active amino alcohol (5) can be taken out by subjecting the diastereomeric salt to an acid treatment and then an alkali treatment. When the diastereomeric salt is previously acid-treated, the optically active tartranylic acid is liberated. Therefore, it is preferable to carry out an alkali treatment after separating the liberated optically active tartranilic acid.
[0090]
The acid treatment is usually performed by mixing a diastereomeric salt and an aqueous acid solution, and the mixing temperature is usually in the range of about 0 to 100 ° C.
[0091]
Examples of the acid used include aqueous solutions of mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, and the concentration is usually in the range of 1 to 50% by weight, preferably about 5 to 40% by weight. Moreover, the usage-amount of this acid is 1-5 mole times normally with respect to a diastereomeric salt, Preferably it is the range of about 1-2 mole times.
[0092]
Examples of the method for separating the released optically active tartranilic acid include a method in which an organic solvent insoluble in water is added to a mass in which a diastereomeric salt is previously acid-treated, and then extracted. Examples of the organic solvent insoluble in water include the same ones as described above, and the amount used is usually about 0.5 to 20 times by weight with respect to the diastereomeric salt used. Such an organic solvent insoluble in water has no problem even if it is added in advance when the diastereomeric salt is acid-treated.
[0093]
Also, if some or all of the released optically active terthranilic acid crystals are precipitated in the acid-treated mass, this can be filtered as it is or after further cooling if necessary. The liberated optically active tartranilic acid can also be separated.
[0094]
In the alkali treatment performed after the acid treatment, an aqueous solution of an alkali metal hydroxide such as potassium hydroxide or sodium hydroxide is usually used, and its concentration is usually in the range of 1 to 50% by weight, preferably about 5 to 20% by weight. It is. Such an alkali is usually used in an amount such that the pH value of the treatment mass is 10 or more. Moreover, processing temperature is the range of about 0-100 degreeC normally.
[0095]
When the diastereomeric salt is previously acid-treated and then alkali-treated, the optically active amino alcohol (5) is usually precipitated as a liquid separation or solid from the alkali-treated mass as an oil layer. You may isolate | separate and take out as it is. Alternatively, the alkali-treated mass may be extracted by adding an organic solvent insoluble in water, and the organic solvent may be distilled off from the resulting organic layer to take out the optically active amino alcohol (5). Examples of the organic solvent insoluble in water include the same ones as described above, and the amount used is not particularly limited, but is usually about 0.5 to 50 times by weight with respect to the diastereomeric salt used in the treatment. It is. There is no problem even if such an organic solvent insoluble in water is added in advance during the alkali treatment.
[0096]
Thus, the optically active amino alcohol (5) can be taken out by subjecting the diastereomeric salt to an alkali treatment or an alkali treatment after an acid treatment in advance.
[0097]
Examples of the optically active amino alcohol (5) include (R) -1-amino-1- (2-methylphenyl) -2-methyl-2-propanol, (R) -1-amino-1- (2). -Methylphenyl) -2-ethyl-2-butanol, (R) -1-amino-1- (2-methylphenyl) -2-n-propyl-2-pentanol, (R) -1-amino-1 -(2-methylphenyl) -2-n-butyl-2-hexanol, (R) -1-amino-1- (2-methylphenyl) -2-isobutyl-4-methyl-2-pentanol, (R ) -1-Amino-1- (2-methylphenyl) -2-n-pentyl-2-heptanol, (R) -1-amino-1- (2-methylphenyl) -2-benzyl-3-phenyl- 2-propanol, (R) -1-amino- -(2-methylphenyl) -2- (3-methylbenzyl) -3- (3-methylphenyl) -2-propanol, (R) -1-amino-1- (2-methylphenyl) -2- ( 2-methylbenzyl) -3- (2-methylphenyl) -2-propanol, (R) -1-amino-1- (2-methylphenyl) -2- (4-methylbenzyl) -3- (4- Methylphenyl) -2-propanol, (R) -1-amino-1- (2-methylphenyl) -2- (2-methoxybenzyl) -3- (2-methoxyphenyl) -2-propanol, (R) -1-amino-1- (2-methylphenyl) -2- (3-methoxybenzyl) -3- (3-methoxyphenyl) -2-propanol, (R) -1-amino-1- (2-methyl) Phenyl) -2- (4-methoxybe Jill) -3- (4-methoxyphenyl) -2-propanol,
[0098]
(R) -1-amino-1- (2-methylphenyl) -2- (1-naphthylmethyl) -3- (1-naphthyl) -2-propanol, (R) -1-amino-1- (2 -Methylphenyl) -2- (2-naphthylmethyl) -3- (2-naphthyl) -2-propanol, (R) -2-amino-2- (2-methylphenyl) -1,1-diphenylethanol, (R) -2-amino-2- (2-methylphenyl) -1,1-di (3-methylphenyl) ethanol, (R) -2-amino-2- (2-methylphenyl) -1,1 -Di (4-methylphenyl) ethanol, (R) -2-amino-2- (2-methylphenyl) -1,1-di (2-methoxyphenyl) ethanol, (R) -2-amino-2- (2-Methylphenyl) -1,1-di (3-methoxypheny ) Ethanol, (R) -2-amino-2- (2-methylphenyl) -1,1-di (4-methoxyphenyl) ethanol, 1-[(R) -amino- (2-methylphenyl) methyl] Cyclopropanol, 1-[(R) -amino- (2-methylphenyl) methyl] cyclobutanol, 1-[(R) -amino- (2-methylphenyl) methyl] cyclopentanol, 1-[(R) -Amino- (2-methylphenyl) methyl] cyclohexanol, 1-[(R) -amino- (2-methylphenyl) methyl] cycloheptanol,
[0099]
In each of the above compounds, “methyl (R in the formula (5)” on the 2-methylphenyl group ¹ Equivalent to ) "With ethyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, methylthio, tert-butylthio, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or trifluoromethylthio, respectively, and Examples include compounds in which the steric configuration (R) of each of the above compounds is replaced with (S).
[0100]
Moreover, the optically active tartranilic acid used can be easily recovered, for example, by the following operation, and the recovered optically active tartranilic acid can be reused for optical resolution of the amino alcohol (8).
[0101]
When the diastereomeric salt is alkali-treated without prior acid treatment, the optically active tartranilic acid is recovered by acid-treating the treated mass after removing the optically active amino alcohol (5). Can do.
[0102]
A mineral acid aqueous solution such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or the like is usually used for acid treatment of the treatment mass after taking out the optically active amino alcohol (5), and its concentration is usually 1 to 50% by weight, preferably 5%. It is in the range of about 40% by weight. Such acid is used in such an amount that the pH of the treated mass is usually 2.5 or less, preferably 2 or less.
[0103]
When the treated mass after taking out the optically active amino alcohol (5) is acid-treated, usually, part or all of the optically active tartranylic acid is crystallized in the acid-treated mass, and the acid-treated mass is left as it is. Alternatively, the optically active tartranilic acid can be recovered by further cooling as necessary, followed by filtration. In addition, an organic solvent insoluble in water is added to the acid-treated mass for extraction treatment, and the organic solvent is distilled off from the resulting organic layer to recover optically active tartranylic acid. Examples of the organic solvent insoluble in water include the same ones as described above, and the organic solvent insoluble in water may be added in advance during the acid treatment. When a solvent used for the reaction between amino alcohol (8) and optically active terthranilic acid is used as the organic solvent insoluble in water, the organic layer containing optically active terthranilic acid obtained by the extraction treatment is used as it is. It can be reused for optical resolution of alcohol (8).
[0104]
When the diastereomeric salt is previously acid-treated and then alkali-treated, it is recovered by separating the optically active tartranilic acid by filtration or extraction with an organic solvent insoluble in water as described above. Can do. Also in this case, when the solvent used for the reaction of aminoalcohol (8) and optically active tartranic acid is used as the organic solvent insoluble in water, the organic solvent containing optically active tartranic acid obtained by the extraction treatment is used. The layer can be reused for optical resolution of aminoalcohol (8) as it is.
[0105]
On the other hand, the other optically active substance in the form of an enantiomer with the optically active amino alcohol that forms the diastereomeric salt is contained in the filtrate after the diastereomeric salt is removed by filtration. In some cases, the other optically active substance can be obtained with good optical purity by distilling off the solvent from the filtrate. Normally, however, the filtrate does not crystallize but diastereomer salt dissolved in the solvent, unreacted. Since it contains aminoalcohol (8), optically active tartranylic acid, etc., the organic solvent is distilled off from the oil layer obtained by alkali treatment of the filtrate or from the oil layer obtained by alkali treatment after acid treatment in advance. By doing so, it can be recovered as an aminoalcohol having a slightly low optical purity.
[0106]
When the reaction between amino alcohol (8) and optically active tartranylic acid is carried out in a hydrophilic solvent such as 2-propanol, the filtrate after removing the diastereomeric salt is concentrated, and the resulting concentrated residue is removed. It is preferable to perform an alkali treatment after an alkali treatment or an acid treatment in advance. Such alkali treatment or alkali treatment after acid treatment in advance is performed according to the above-described method for extracting optically active amino alcohol (5) from the diastereomeric salt.
[0107]
Subsequently, step (C), that is, a method for producing the optically active bisoxazoline compound (1) using the optically active amino alcohol (5) as a starting material will be described.
[0108]
The optically active bisoxazoline compound (1) includes optically active 2-amino-2-phenylethanols (5) and formula (6).
Embedded image

(Wherein R ³ Represents the same meaning as described above, and Z represents an alkoxy group or a halogen atom. )
Is reacted with a dicarbonyl compound (hereinafter abbreviated as dicarbonyl compound (6)) represented by formula (7).
Embedded image

(Wherein R ¹ , R ² , R ³ And * represent the same meaning as described above. )
Is obtained by reacting the obtained optically active diamide compound (7) with a Lewis acid. It is done.
[0109]
In the formula of the dicarbonyl compound (6), Z represents an alkoxy group or a halogen atom. Examples of the alkoxy group include C1-C6 alkoxy groups such as a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, and an isobutoxy group. As the halogen atom, for example, a chlorine atom And bromine atoms.
[0110]
Examples of the dicarbonyl compound (6) include malonic acid diester compounds such as dimethyl malonate, diethyl malonate, dimethyl dimethylmalonate, dimethyl diethylmalonate, and dimethyl di (n-propyl) malonate, such as malonic acid dichloride, Examples thereof include malonic acid halides such as dimethylmalonic acid dichloride, diethylmalonic acid dichloride, di (n-propyl) malonic acid dichloride, and malonic acid dibromide.
[0111]
The amount of the dicarbonyl compound (6) to be used is not particularly limited, but is usually 0.3 to 2 mol times, preferably about 0.5 to 1 mol times with respect to the optically active amino alcohol (5).
[0112]
The reaction between the optically active amino alcohol (5) and the dicarbonyl compound (6) is usually carried out by contacting and mixing both in the presence of a solvent. The solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction. For example, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, aliphatic hydrocarbon solvents such as heptane and octane, and halogenated solvents such as chlorobenzene, dichloromethane and dichloroethane. A single or mixed solvent such as a hydrocarbon solvent may be mentioned.
[0113]
The reaction temperature when using a diester compound in which Z is an alkoxy group as the dicarbonyl compound (6) is usually in the range of 50 to 250 ° C, preferably about 60 to 180 ° C. The reaction temperature when using a dicarboxylic acid halide in which Z is a halogen atom as the dicarbonyl compound (6) is usually in the range of −30 to 100 ° C., preferably about −10 to 50 ° C. In this case, in order to capture the by-produced hydrogen halide, it is preferable to carry out the reaction in the presence of a base such as triethylamine.
[0114]
After the reaction, for example, an organic layer containing the optically active diamide compound (7) can be obtained by adding water to the reaction mixture and performing an extraction treatment. The organic layer may be used for the next reaction as it is, or may be used for the next reaction after taking out the optically active diamide compound (7) by concentrating the organic layer. Of course, the optically active diamide compound (7) taken out may be used for the next reaction after being purified by a usual purification means such as column chromatography or recrystallization.
[0115]
Examples of the optically active diamide compound (7) include N, N′-bis [(1R)-(2-methylphenyl) -2-hydroxy-2-methylpropyl] propane-1,3-diamide, N, N′-bis [(1R)-(2-methylphenyl) -2-hydroxy-2-ethylbutyl] propane-1,3-diamide, N, N′-bis [(1R)-(2-methylphenyl)- 2-hydroxy-2-n-propylpentyl] propane-1,3-diamide, N, N′-bis [(1R)-(2-methylphenyl) -2-hydroxy-2-n-butylhexyl] propane- 1,3-diamide, N, N′-bis [(1R)-(2-methylphenyl) -2-hydroxy-2-isobutyl-4-methylpentyl] propane-1,3-diamide, N, N′- Screw [(1R)-( -Methylphenyl) -2-hydroxy-2-n-pentylheptyl] propane-1,3-diamide, N, N'-bis [(1R)-(2-methylphenyl) -2-hydroxy-2-n- Hexyloctyl] propane-1,3-diamide,
[0116]
N, N′-bis [(1R)-(2-methylphenyl) -2-hydroxy-2-benzyl-3-phenylpropyl] propane-1,3-diamide, N, N′-bis [(1R) — (2-Methylphenyl) -2-hydroxy-2- (2-methylbenzyl) -3- (2-methylphenyl) propyl] propane-1,3-diamide, N, N′-bis [(1R)-( 2-Methylphenyl) -2-hydroxy-2- (3-methylbenzyl) -3- (3-methylphenyl) propyl] propane-1,3-diamide, N, N′-bis [(1R)-(2 -Methylphenyl) -2-hydroxy-2- (4-methylbenzyl) -3- (4-methylphenyl) propyl] propane-1,3-diamide, N, N'-bis [(1R)-(2- Methylphenyl) -2-hydroxy-2 (2-methoxybenzyl) -3- (2-methoxyphenyl) propyl] propane-1,3-diamide, N, N′-bis [(1R)-(2-methylphenyl) -2-hydroxy-2- ( 3-methoxybenzyl) -3- (3-methoxyphenyl) propyl] propane-1,3-diamide, N, N′-bis [(1R)-(2-methylphenyl) -2-hydroxy-2- (4 -Methoxybenzyl) -3- (4-methoxyphenyl) propyl] propane-1,3-diamide,
[0117]
N, N′-bis [(1R)-(2-methylphenyl) -2-hydroxy-2- (1-naphthylmethyl) -3- (1-naphthyl) propyl] propane-1,3-diamide, N, N′-bis [(1R)-(2-methylphenyl) -2-hydroxy-2- (2-naphthylmethyl) -3- (2-naphthyl) propyl] propane-1,3-diamide, N, N ′ -Bis [(1R)-(2-methylphenyl) -2-hydroxy-2,2-diphenylethyl] propane-1,3-diamide, N, N'-bis [(1R)-(2-methylphenyl) -2-hydroxy-2,2-di (3-methylphenyl) ethyl] propane-1,3-diamide, N, N′-bis [(1R)-(2-methylphenyl) -2-hydroxy-2, 2-di (4-methylphenyl) ethyl] propane 1,3-diamide, N, N′-bis [(1R)-(2-methylphenyl) -2-hydroxy-2,2-di (2-methoxyphenyl) ethyl] propane-1,3-diamide, N , N′-bis [(1R)-(2-methylphenyl) -2-hydroxy-2,2-di (3-methoxyphenyl) ethyl] propane-1,3-diamide, N, N′-bis [( 1R)-(2-methylphenyl)-(1-hydroxycyclopropyl) methyl] propane-1,3-diamide, N, N′-bis [(1R)-(2-methylphenyl)-(1-hydroxycyclo (Butyl) methyl] propane-1,3-diamide, N, N′-bis [(1R)-(2-methylphenyl)-(1-hydroxycyclopentyl) methyl] propane-1,3-diamide, N, N ′ -Bis [(1R)-(2- Methylphenyl)-(1-hydroxycyclohexyl) methyl] propane-1,3-diamide, N, N′-bis [(1R)-(2-methylphenyl)-(1-hydroxycycloheptyl) methyl] propane-1 , 3-diamide,
[0118]
In each of the above compounds, “methyl (R in formula (7)” on the 2-methylphenyl group ¹ Equivalent to ) "Is replaced by ethyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, methylthio, tert-butylthio, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or trifluoromethylthio, respectively,
[0119]
In each of the above compounds, “propane-1,3-diamide” is “2,2-dimethylpropane-1,3-diamide”, “2,2-diethylpropane-1,3-diamide”, “2,2- Examples thereof include compounds in which “di (n-propyl) propane-1,3-diamide” is replaced, and compounds in which the configuration (1R) of each of the above compounds is replaced with (1S).
[0120]
The optically active bisoxazoline compound (1) can be obtained by reacting the optically active diamide compound (7) thus obtained with a Lewis acid.
[0121]
Such an operation is usually carried out in the presence of a solvent. The solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and examples thereof include the same solvents as those used for the production of the optically active diamide compound (7). The amount used is not particularly limited, but is usually about 2 to 200 times by weight with respect to the optically active diamide compound (7). The reaction temperature is usually in the range of 50 to 250 ° C, preferably about 60 to 180 ° C.
[0122]
Examples of Lewis acids include titanium tetraalkoxides such as titanium tetraisopropoxide, titanium halides such as titanium chloride, aluminum trialkoxides such as aluminum triisopropoxide, halogens such as aluminum chloride, ethylaluminum dichloride, and diethylaluminum chloride. Trialkylaluminum such as aluminum halide, trimethylaluminum and triethylaluminum, tin halide such as dimethyltin dichloride and tin chloride, zinc halide such as zinc chloride, alkoxy zinc compound such as diisopropoxy zinc, halogenation such as zirconium chloride Examples thereof include hafnium halides such as zirconium and hafnium chloride. Such Lewis acids may be used alone or in combination of two or more. The amount of Lewis acid used is not particularly limited, but is usually in the range of about 0.001 to 5 mol times, preferably about 0.01 to 1 mol times based on the optically active diamide compound (7).
[0123]
After completion of the reaction, for example, the obtained reaction solution is concentrated to obtain the optically active bisoxazoline compound (1). The obtained bisoxazoline compound may be used as it is for the preparation of an asymmetric copper complex, which will be described later, but is preferably used after being purified by a usual purification means such as column chromatography or recrystallization. Further, for example, an aqueous alkali solution such as an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a reaction solution are mixed, and if necessary, an insoluble matter is separated by filtration, followed by extraction treatment, and concentration of the obtained organic layer to obtain an optically active substance. The bisoxazoline compound (1) can also be taken out.
[0124]
Examples of the optically active bisoxazoline compound (1) include bis [2-[(4R)-(2-methylphenyl) -5,5-dimethyloxazoline]] methane, 2,2-bis [2-[( 4R)-(2-methylphenyl) -5,5-dimethyloxazoline]] propane, 3,3-bis [2-[(4R)-(2-methylphenyl) -5,5-dimethyloxazoline]] pentane, 4,4-bis [2-[(4R)-(2-methylphenyl) -5,5-dimethyloxazoline]] heptane,
[0125]
In each of the above compounds, “(4R)-(2-methylphenyl) -5,5-dimethyloxazoline” represents (4R)-(2-methylphenyl) -5,5-diethyloxazoline, (4R)-( 2-methylphenyl) -5,5-di-n-propyloxazoline, (4R)-(2-methylphenyl) -5,5-di-n-butyloxazoline, (4R)-(2-methylphenyl)- 5,5-diisobutyloxazoline, (4R)-(2-methylphenyl) -5,5-di-n-pentyloxazoline, (4R)-(2-methylphenyl) -5,5-di-n-hexyloxazoline (4R)-(2-methylphenyl) -5,5-dibenzyloxazoline, (4R)-(2-methylphenyl) -5,5-di (2-methylbenzyl) oxazoline, (4 )-(2-methylphenyl) -5,5-di (3-methylbenzyl) oxazoline, (4R)-(2-methylphenyl) -5,5-di (4-methylbenzyl) oxazoline, (4R)- (2-methylphenyl) -5,5-di (2-methoxybenzyl) oxazoline, (4R)-(2-methylphenyl) -5,5-di (3-methoxybenzyl) oxazoline, (4R)-(2 -Methylphenyl) -5,5-di (4-methoxybenzyl) oxazoline,
[0126]
(4R)-(2-methylphenyl) -5,5-di (1-naphthylmethyl) oxazoline, (4R)-(2-methylphenyl) -5,5-di (2-naphthylmethyl) oxazoline, (4R )-(2-methylphenyl) -5,5-diphenyloxazoline, (4R)-(2-methylphenyl) -5,5-di (3-methylphenyl) oxazoline, (4R)-(2-methylphenyl) -5,5-di (4-methylphenyl) oxazoline, (4R)-(2-methylphenyl) -5,5-di (2-methoxyphenyl) oxazoline, (4R)-(2-methylphenyl) -5 , 5-di (3-methoxyphenyl) oxazoline, (4R)-(2-methylphenyl) -5,5-di (4-methoxyphenyl) oxazoline, spiro [(4R)-(2-methylphenyl) Oxazoline-5,1′-cyclopropane], spiro [(4R)-(2-methylphenyl) oxazoline-5,1′-cyclobutane], spiro [(4R)-(2-methylphenyl) oxazoline-5 , 1′-cyclopentane], spiro [(4R)-(2-methylphenyl) oxazoline-5,1′-cyclohexane] or spiro [(4R)-(2-methylphenyl) oxazoline-5,1′-cyclo Heptane], each replaced compound,
[0127]
In each of the above compounds, “methyl (R in formula (1)” on the 2-methylphenyl group ¹ Equivalent to ) "Is replaced by ethyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, methylthio, tert-butylthio, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or trifluoromethylthio, respectively,
[0128]
In addition, compounds in which the configuration (4R) of each of the above compounds is replaced with (4S) are exemplified.
[0129]
Further, in each of the above compounds, the two bisoxazoline skeletons have the same configuration, but one of the two bisoxazoline skeletons is (4R) and the other is (4S). 2- [2-[(4R)-(2-methylphenyl) -5,5-dimethyloxazoline]]-2- [2-[(4S)-(2-methylphenyl) -5,5-dimethyloxazoline] Also included are compounds such as propane.
[0130]
Finally, the step (D), that is, the production step of the optically active cyclopropane compound (4) in the presence of the asymmetric copper complex prepared from the optically active bisoxazoline compound (1) and the copper compound will be described. .
[0131]
In the presence of a novel asymmetric copper complex prepared from an optically active bisoxazoline compound (1) and a copper compound, the compound of formula (2)
Embedded image

(Wherein R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ And R ⁷ Represents the same meaning as above. )
A prochiral olefin (hereinafter abbreviated as prochiral olefin (2)) and formula (3)
N ₂ CHCH ₂ R ⁸ (3)
(Wherein R ⁸ Represents the same meaning as above. )
The optically active cyclopropane compound (4) can be obtained by reacting with a diazoacetate ester represented by the following (hereinafter abbreviated as diazoacetate ester (3)).
[0132]
First, an asymmetric copper complex can be obtained by reacting an optically active bisoxazoline compound (1) with a copper compound.
[0133]
In the optically active bisoxazoline compound (1), there are two asymmetric carbon atoms as described above, and there are at least two types of optically active substances having these as asymmetric centers. Also good.
[0134]
Examples of the copper compound include monovalent or divalent copper compounds. Specific examples include copper trifluoromethanesulfonate, copper acetate, copper bromide, copper chloride, and tetrakis acetonitrile copper. Copper methanemethanesulfonate and copper trifluoromethanesulfonate are preferred. Such copper compounds may be used alone or in combination of two or more.
[0135]
The amount of the optically active bisoxazoline compound (1) used is usually 0.8 to 5 mole times, preferably about 0.9 to 2 mole times the copper compound.
[0136]
A novel asymmetric copper complex is prepared by bringing the optically active bisoxazoline compound (1) and a copper compound into contact with each other in the presence of a solvent. Examples of the solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, and carbon tetrachloride, and aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene. When the prochiral olefin (2) used in the next reaction is a liquid, the prochiral olefin (2) may be used as a solvent. Although the usage-amount of this solvent is not restrict | limited in particular, It is about 10 to 500 weight times normally with respect to a copper compound.
[0137]
In addition, the said operation is normally implemented in the atmosphere of inert gas, such as argon gas and nitrogen gas, and the preparation temperature is about 0-100 degreeC normally.
[0138]
The asymmetric copper complex prepared by this reaction may be taken out of the preparation solution by, for example, concentration treatment, and then used for the next reaction, or may be used as it is without taking out.
[0139]
The optically active cyclopropane compound (4) can be obtained by reacting the prochiral olefin (2) with the diazoacetic acid ester (3) in the presence of the asymmetric copper complex thus prepared.
[0140]
In the formula of the prochiral olefin (2), examples of the alkyl group optionally substituted with a halogen atom include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, and an n-pentyl group. An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a group, wherein one or two or more hydrogen atoms of the alkyl group are substituted with a halogen atom, for example, a chloromethyl group, a fluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a chloroethyl group Etc. Examples of the alkenyl group which may be substituted with a halogen atom include a vinyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group and 3-butenyl. Examples thereof include an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms such as a group, and one or two or more hydrogen atoms of these alkenyl groups substituted with a halogen atom, such as a 1-chloro-2-propenyl group.
[0141]
Examples of the aryl group include a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, a 2-methylphenyl group, a 4-methylphenyl group, and a 3-methoxyphenyl group. Examples of the aralkyl group include the alkyl group and the above-described groups. And those composed of an aryl group.
[0142]
Examples of the alkoxycarbonyl group include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, an n-butoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, and an n- Examples thereof include a pentoxycarbonyl group.
[0143]
Examples of the prochiral olefin (2) include propene, 1-butene, isobutylene, 1-pentene, 1-hexene, 1-octene, 4-chloro-1-butene, 2-pentene, 2-heptene and 2-methyl. -2-butene, 2,5-dimethyl-2,4-hexadiene, 2-chloro-5-methyl-2,4-hexadiene, 2-fluoro-5-methyl-2,4-hexadiene, 1,1,1 -Trifluoro-5-methyl-2,4-hexadiene, 2-methoxycarbonyl-5-methyl-2,4-hexadiene, 1,1-difluoro-4-methyl-1,3-pentadiene, 1,1-dichloro -4-methyl-1,3-pentadiene, 1,1-dibromo-4-methyl-1,3-pentadiene, 1-chloro-1-fluoro-4-methyl-1,3-penta Ene, 1-fluoro-1-bromo-4-methyl-1,3-pentadiene, 2-methyl-2,4-hexadiene, 1-fluoro-1,1-dichloro-4-methyl-2-pentene, 1, 1,1-trichloro-4-methyl-3-pentene, 1,1,1-tribromo-4-methyl-3-pentene, 2,3-dimethyl-2-pentene, 2-methyl-3-phenyl-2- Examples include butene, 2-bromo-2,5-dimethyl-4-hexene, 2-chloro-2,5-dimethyl-4-hexene, 2,5-dimethyl-6-chloro-2,4-hexadiene and the like.
[0144]
In the formula of diazoacetate ester (3), examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include the same as those described above. Examples of such diazoacetate ester (3) include methyl diazoacetate, ethyl diazoacetate, and diazoacetate. Examples include n-propyl acetate, isopropyl diazoacetate, n-butyl diazoacetate, isobutyl diazoacetate, and tert-butyl diazoacetate.
[0145]
The amount of the asymmetric copper complex used is usually 0.0001 to 0.05 mol times, preferably about 0.0005 to 0.01 mol times in terms of copper metal, relative to the diazoacetate ester (3). Range.
[0146]
The amount of the prochiral olefin (2) used is not particularly limited, but it is usually 1 mol times or more, preferably 1.2 mol times or more with respect to the diazoacetate ester (3). There is no particular upper limit. For example, when the prochiral olefin (2) is a liquid, a large excess amount may be used together with the solvent as described above.
[0147]
The reaction of the prochiral olefin (2) and the diazoacetate ester (3) is carried out by contacting and mixing the asymmetric copper complex, the prochiral olefin (2) and the diazoacetate ester (3). The mixing order is not particularly limited, but it is necessary to avoid the formation of fumarate or maleate by contacting the asymmetric copper complex before the diazoacetate (3) is contacted with the prochiral olefin (2). Usually, a method of adding diazoacetic acid ester (3) to a mixture of asymmetric copper complex and prochiral olefin (2) is used.
[0148]
This asymmetric cyclopropanation reaction is usually carried out in the presence of a solvent. Examples of such solvents include halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, dichloromethane, chloroform, and carbon tetrachloride, aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane, heptane, and cyclohexane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene, and acetic acid. Examples thereof include single or mixed solvents such as ester solvents such as ethyl, and the amount of the solvent used is not particularly limited. However, considering volume efficiency, properties of the reaction liquid, and the like, it is usually 2-30 with respect to diazoacetate ester (3). The weight is preferably in the range of about 5 to 20 times by weight. Such a solvent may be previously mixed with the prochiral olefin (2), diazoacetate ester (3) and / or an asymmetric copper complex. As described above, when the prochiral olefin (2) is a liquid, the prochiral olefin (2) may be used as a solvent.
[0149]
The reaction of the prochiral olefin (2) and the diazoacetate ester (3) is usually carried out in an atmosphere of an inert gas such as argon gas or nitrogen gas. In addition, since water adversely affects the reaction, for example, it is possible to carry out the reaction in the presence of a dehydrating agent in the reaction system, but by using a prechiral olefin (2) dehydrated in advance or a solvent, etc. It is preferable to keep the amount of water present in the reaction system low.
[0150]
The reaction temperature is usually in the range of −50 to 150 ° C., preferably about −20 to 80 ° C.
[0151]
After completion of the reaction, the optically active cyclopropane compound (4) can be taken out, for example, by concentrating the reaction solution. The extracted optically active cyclopropane compound (4) may be further purified by a usual purification means such as distillation or column chromatography.
[0152]
Examples of the optically active cyclopropane compound (4) include optically active ethyl 2-methylcyclopropanecarboxylate, optically active ethyl 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylate, and optically active 2,2-dimethyl-3. -Ethyl 2- (2-methyl-1-propenyl) cyclopropanecarboxylate, optically active ethyl 2,2-dimethyl-3- (2,2-dichloro-1-ethenyl) cyclopropanecarboxylate, optically active 2,2 -Ethyl dimethyl-3- (2,2,2-trichloroethyl) cyclopropanecarboxylate, optically active ethyl 2,2-dimethyl-3- (2,2,2-tribromoethyl) cyclopropanecarboxylate, optical Active ethyl 2,2-dimethyl-3- (2,2-dibromo-1-ethenyl) cyclopropanecarboxylate, optically active 2,2 Dimethyl-3- (2,2-difluoro-1-ethenyl) cyclopropanecarboxylate, optically active ethyl 2,2-dimethyl-3- (2-fluoro-2-chloro-1-ethenyl) cyclopropanecarboxylate , Ethyl optically active 2,2-dimethyl-3- (2-fluoro-2-bromo-1-ethenyl) cyclopropanecarboxylate, optically active 2,2-dimethyl-3- (2-fluoro-1-propenyl) ) Ethyl cyclopropanecarboxylate, optically active 2,2-dimethyl-3- (2-chloro-1-propenyl) ethyl cyclopropanecarboxylate, optically active 2,2-dimethyl-3- (2-chloro-3) , 3,3-Trifluoro-1-propenyl) cyclopropanecarboxylate, optically active 2,2-dimethyl-3- (2-methoxycarbonyl-1) Ethyl propenyl) cyclopropanecarboxylate, optically active ethyl 2,2-dimethyl-3- (2-chloro-2-methylpropyl) cyclopropanecarboxylate, optically active 2,2-dimethyl-3- (2-bromo) 2-methylpropyl) ethyl cyclopropanecarboxylate, optically active ethyl 2,2-dimethyl-3- (1-propenyl) cyclopropanecarboxylate, and the like, and the ethyl ester moiety of the above compound is, for example, methyl ester, n- Examples thereof include compounds in which propyl ester, isopropyl ester, n-butyl ester, isobutyl ester, tert-butyl ester and the like are respectively replaced.
[0153]
The optically active cyclopropane compound (4) can be hydrolyzed according to a known hydrolysis method to obtain R ⁸ Can be converted to an optically active cyclopropanecarboxylic acid compound in which is a hydrogen atom.
[0154]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited to these Examples. The optical purity of the obtained optically active amino alcohol (5) was determined by high performance liquid chromatographic analysis using an optically active column.
[0155]
Example 1
To a mixture of 22.3 g of 2-methoxyphenylglycine (racemate) and 100 mL of methanol (dehydrated product), 16 mL of thionyl chloride was added dropwise at 35 ° C. over 1 hour, and the mixture was further stirred and reacted at the same temperature for 3 hours. . The reaction mixture was concentrated, and 100 mL of diethyl ether (dehydrated product) was added to the resulting concentrated residue, followed by filtration. The filtered product was washed with 25 mL of diethyl ether (dehydrated product). The obtained crystals were dried at an internal temperature of 50 ° C. under reduced pressure to obtain 21.5 g of white 2-methoxyphenylglycine methyl ester hydrochloride (yield: 75%).
[0156]
¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD, TMS standard) spectrum
δ (ppm); 3.80 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.24 (1H, s), 7.02 to 7.50 (4H, m)
[0157]
Example 2
A mixture of 21.5 g of 2-methoxyphenylglycine methyl ester hydrochloride obtained in Example 1 and 130 mL of dichloromethane (dehydrated product) was cooled, and 27.1 mL of triethylamine (dehydrated product) was added dropwise at −50 to −40 ° C. , 14.4 mL of trifluoroacetic anhydride was added dropwise at −50 to −45 ° C. over 1 hour. Furthermore, after stirring and reacting at the same temperature for 1 hour, the temperature was naturally raised to 0 ° C. A mixture of 100 mL of cooled water and 4 mL of concentrated hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with 390 mL of cooled dichloromethane. The obtained organic layer was washed with 100 mL of cooled water. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated, and the precipitated crystals were filtered. The filtered product was washed with a cooled dichloromethane / n-hexane = 1/1 (volume ratio) mixed solution, and then dried under reduced pressure at an internal temperature of 50 ° C. to obtain white N- (trifluoroacetyl) -2- 17.6 g of methoxyphenylglycine methyl ester was obtained (yield: 65%).
[0158]
Melting point 89-90 ° C
¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ , TMS standard) spectrum
δ (ppm); 3.73 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.69 (1H, d), 6.92 to 7.40 (4H, m), 7.51 (1H) , Br.d)
[0159]
Example 3
A solution obtained by adding 200 mL of tetrahydrofuran (dehydrated product) to 100 mL of a methylmagnesium bromide tetrahydrofuran solution (3 mol / L) was cooled to 0 to 5 ° C., and N- (trifluoroacetyl) obtained in Example 2 at the same temperature. A mixed solution of 17.5 g of 2-methoxyphenylglycine methyl ester and 90 mL of tetrahydrofuran (dehydrated product) was dropped over 15 minutes, and then the temperature was naturally raised to room temperature, followed by stirring and reaction at the same temperature for 2.5 hours. . The reaction mixture was added to a mixture of 450 g of ice and 110 mL of concentrated hydrochloric acid at 5 ° C. or lower, and then extracted with 400 mL of cooled toluene. The obtained aqueous layer was extracted with 400 mL of cooled toluene, and the obtained organic layer was combined with the previously obtained organic layer and washed with 200 mL of cooled water. The obtained organic layer was dried with anhydrous sodium sulfate and then concentrated. The resulting concentrated residue was dried at an internal temperature of 35 ° C. under reduced pressure to give 1- (trifluoroacetylamino as a yellowish white solid. ) 1- (2-methoxyphenyl) -2-methyl-2-propanol 18.7g was obtained.
[0160]
¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ , TMS standard) spectrum
δ (ppm); 1.09 (3H, s), 1.32 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.16 (1H, d), 6.94 to 7.31 (4H) M), 7.75 (1H, br.d)
[0161]
Example 4
To 18.7 g of 1- (trifluoroacetylamino) -1- (2-methoxyphenyl) -2-methyl-2-propanol obtained in Example 3, 100 mL of 2-propanol and 100 mL of ethanol were added and mixed. Then, 35 g of 22 wt% potassium hydroxide aqueous solution was dropped at room temperature over 30 minutes, and then the temperature was raised to 50 ° C., followed by stirring and reaction at the same temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, and 300 mL of chloroform and 100 mL of water were added to the resulting concentrated residue for extraction. The obtained organic layer was washed with 50 mL of water, the obtained organic layer was dried with anhydrous sodium sulfate and then concentrated, and the resulting concentrated residue was dried under reduced pressure at an internal temperature of 30 ° C. Treatment gave 13.5 g of orange-red oily 1-amino-1- (2-methoxyphenyl) -2-methyl-2-propanol.
[0162]
¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ , TMS standard) spectrum
δ (ppm); 1.05 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.80 to 2.80 (3H, br), 3.82 (3H, s), 4.25 (1H , S), 6.86-7.36 (4H, m)
[0163]
Example 5
11.7 g of 1-amino-1- (2-methoxyphenyl) -2-methyl-2-propanol obtained in Example 4 was dissolved in 150 mL of 2-propanol and heated to an internal temperature of 80 ° C. To this was added a solution prepared by dissolving 6.1 g of (2R, 3R) -terthranilic acid in 200 mL of 2-propanol. Thereafter, the mixture was allowed to stand overnight at room temperature, and the diastereomer consisting of precipitated optically active 1-amino-1- (2-methoxyphenyl) -2-methyl-2-propanol and (2R, 3R) -terthranilic acid. The salt was collected by filtration. The diastereomeric salt collected by filtration was washed with 50 mL of 2-propanol cooled with ice water to obtain a diastereomeric salt. To the diastereomer salt, 300 mL of 2-propanol and 34 mL of water were added, and the mixture was heated to reflux to dissolve the diastereomer salt. Thereafter, the mixture was cooled to room temperature, and the precipitated diastereomeric salt was collected by filtration. The diastereomeric salt collected by filtration was washed with 50 mL of 2-propanol cooled with ice water to obtain 7.7 g of a diastereomeric salt of white crystals.
[0164]
Melting point: 197-198 ° C.
Elemental analysis value C: 59.9%, H: 6.6%, N: 6.6% (theoretical value C: 60.0%, H: 6.7%, N: 6.7%).
[0165]
To 7.68 g of the obtained diastereomeric salt, 30 mL of a 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, 120 mL of water and 300 mL of chloroform were added, followed by extraction at room temperature, and separation into an organic layer and an aqueous layer. The obtained organic layer was washed with water and then concentrated to obtain 3.6 g of (R) -1-amino-1- (2-methoxyphenyl) -2-methyl-2-propanol (N- ( Trifluoroacetyl) -2-methoxyphenylglycine methyl ester total yield: 36%).
[0166]
Optical purity: R isomer ratio = 99.85%
[Α] _D (C0.5, CH ₃ OH) -30.6 °
[0167]
¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ , TMS standard) spectrum
δ (ppm); 1.05 (3H, s), 1.22 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.25 (1H, s), 6.86 to 7.36 (4H) , M)
[0168]
Example 6
Under a nitrogen atmosphere, 1.5 g of (R) -1-amino-1- (2-methoxyphenyl) -2-methyl-2-propanol obtained in Example 5, 0.91 g of triethylamine (dehydrated product) and dichloromethane (dehydrated) Product) After mixing 13 mL, the internal temperature was cooled to -10 ° C. Dimethylmalonic acid dichloride (0.65 g) was added dropwise over 3 minutes, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred and reacted for 7 hours. After completion of the reaction, 18 mL of saturated aqueous ammonium chloride was added for liquid separation, and the resulting organic layer was washed 3 times with 25 mL of water and then concentrated. The obtained concentrated residue was dried under reduced pressure at an internal temperature of 40 ° C., and N, N′-bis [(1R)-(2-methoxyphenyl) -2-hydroxy-2-methylpropyl] -2,2 -1.8 g of dimethylpropane-1,3-diamide was obtained (yield: 98%).
[0169]
Melting point 171-172 ° C
¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD, TMS standard) spectrum
δ (ppm); 1.02 (6H, s), 1.23 (6H, s), 1.44 (6H, s), 3.79 (6H, s), 4.91 (4H, s), 5.23 (2H, s), 6.80 to 7.22 (8H, m)
[0170]
Example 7
With 1.8 g of N, N′-bis [(1R)-(2-methoxyphenyl) -2-hydroxy-2-methylpropyl] -2,2-dimethylpropane-1,3-diamide obtained in Example 6 After mixing 100 mL of xylene and stirring at an internal temperature of 130 ° C. for 1 hour, 106 mg of titanium tetraisopropoxide was added, and the mixture was stirred and reacted at the same temperature for 48 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated, and the resulting concentrated residue was purified by column chromatography (neutral alumina, hexane / ethyl acetate = 2/1 (volume ratio)) to give 2,2 as a pale yellow oil. 1.7 g of bis [2-[(4R)-(2-methoxyphenyl) -5,5-dimethyloxazoline]] propane was obtained.
[0171]
¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ , TMS standard) spectrum
δ (ppm); 0.85 (6H, s), 1.59 (6H, s), 1.68 (6H, s), 3.81 (6H, s), 5.26 (2H, s), 6.81 to 7.28 (8H, m)
[0172]
Example 8
To a 50 mL Schlenk tube purged with nitrogen, 18 mg of copper trifluoromethanesulfonate, 2,2-bis [2-[(4R)-(2-methoxyphenyl) -5,5-dimethyloxazoline]] propane obtained in Example 7 After adding 25 mg and 1,2-dichloroethane 5 mL, the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes to prepare an asymmetric copper catalyst. Thereafter, 7.8 g of 2,5-dimethyl-2,4-hexadiene was added, the internal temperature was adjusted to 40 ° C., 1.1 g of ethyl diazoacetate was added dropwise over 2 hours, and the mixture was further stirred for 30 minutes at the same temperature. I let you. When the reaction solution was analyzed by gas chromatography, the yield of ethyl 2,2-dimethyl-3- (2-methyl-1-propenyl) cyclopropanecarboxylate was 91% (based on ethyl diazoacetate) and the trans isomer. / Cis isomer = 73/27. When the optical purity was analyzed by liquid chromatography, the optical purity of the trans isomer was 84% ee, and the optical purity of the cis isomer was 34% ee. The trans isomer refers to the one in which the ester group at the 1st position and the 2-methyl-1-propenyl group at the 3rd position are opposite to the plane of the cyclopropane ring, and the cis isomer refers to the cyclopropane. The one in which the ester group at the 1st position and the 2-methyl-1-propenyl group at the 3rd position are on the same side with respect to the ring plane.
[0173]
【The invention's effect】
According to the present invention, in an asymmetric cyclopropanation reaction by reaction of a prochiral olefin and a diazoacetate, an optically active bisoxazoline compound having an ortho-substituted phenyl group at the 4-position of the oxazoline ring is used as a ligand. By using a homogeneous copper complex as a catalyst, the desired cyclopropane compound can be obtained in a higher yield while achieving good diastereoselectivity (trans isomer / cis isomer ratio) and enantioselectivity of conventional methods. be able to. In addition, since the ligand can be easily produced from ortho-substituted phenylglycine, which is easily available, via an optically active 2-amino-2-phenylethanol compound as an intermediate, Is advantageous.

Claims (10)

Formula (1)

(Wherein R ¹ represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, or a trifluoromethylthio group. R ² represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted aralkyl group, and R ³ represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. Here, when R ² represents an alkyl group, two R ² bonded to the same carbon atom may be bonded to form a ring together with the bonded carbon atom, and * represents an asymmetric carbon. Represents an atom.)
In the presence of an asymmetric copper complex prepared from an optically active bisoxazoline compound and a copper compound represented by formula (2)

(Wherein R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ are the same or different and are each a hydrogen atom, an alkyl group optionally substituted with a halogen atom, an alkenyl group optionally substituted with a halogen atom, Represents an aryl group, an aralkyl group or an alkoxycarbonyl group, provided that when R ⁴ and R ⁶ represent the same group, R ⁵ and R ⁷ represent different groups.
And a prochiral olefin represented by the formula (3)
N ₂ CHCO ₂ R ⁸ (3)
(In the formula, R ⁸ represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.)
(4) characterized by reacting with a diazoacetate represented by the formula (4)

(In the formula, R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ have the same meaning as described above.)
The manufacturing method of the optically active cyclopropane compound shown by these. Formula (1)

(In the formula, R ¹ represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, or a trifluoromethylthio group. R ² represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group or an aralkyl group , and R ³ represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, where R ² represents an alkyl group. In the case of expression, two R ² bonded to the same carbon atom may be bonded to form a ring together with the bonded carbon atom, and * represents an asymmetric carbon atom.)
An asymmetric copper complex prepared from an optically active bisoxazoline compound represented by formula (II) and a copper compound. Formula (1)

(In the formula, R ¹ represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, or a trifluoromethylthio group. R ² represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group or an aralkyl group , and R ³ represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, where R ² represents an alkyl group. In the case of expression, two R ² bonded to the same carbon atom may be bonded to form a ring together with the bonded carbon atom, and * represents an asymmetric carbon atom.)
An optically active bisoxazoline compound represented by: Formula (5)

(Wherein R ¹ represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, or a trifluoromethylthio group. R ² represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group, or an optionally substituted aralkyl group, where R ² represents an alkyl group; Two R ² bonded to a carbon atom may combine to form a ring together with the bonded carbon atom, and * represents an asymmetric carbon atom.)
And an optically active amino alcohol represented by the formula (6)

(In the formula, R ³ represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and Z represents an alkoxy group or a halogen atom.)
Is reacted with a dicarbonyl compound represented by the formula (7)

(In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and * represent the same meaning as described above.)
And then reacting the obtained optically active diamide compound with a Lewis acid (1)

(Wherein R ¹ represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, or a trifluoromethylthio group. R ² represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted aralkyl group, and R ³ represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. Here, when R ² represents an alkyl group, two R ² bonded to the same carbon atom may be bonded to form a ring together with the bonded carbon atom, and * represents an asymmetric carbon. Represents an atom.)
The manufacturing method of the optically active bisoxazoline compound shown by these. Formula (5)

(Wherein R ¹ represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, or a trifluoromethylthio group. R ² represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group or an aralkyl group , wherein when R ² represents an alkyl group, two R ² bonded to the same carbon atom are bonded to each other. And may form a ring together with the bonded carbon atoms, and * represents an asymmetric carbon atom.)
A racemic or optically active amino alcohol represented by Formula (8)

(In the formula, R ¹ represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, or a trifluoromethylthio group. R ² represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted aralkyl group, where R ² represents the same as the alkyl group. Two R ² bonded to a carbon atom may be bonded to form a ring together with the bonded carbon atom.)
Is reacted with an optically active tartranylic acid in the presence of a solvent to give a compound of formula (5)

(Wherein R ¹ represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, or a trifluoromethylthio group. R ² represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group, or an optionally substituted aralkyl group, where R ² represents an alkyl group; Two R ² bonded to a carbon atom may combine to form a ring together with the bonded carbon atom, and * represents an asymmetric carbon atom.)
To form a diastereomeric salt of optically active amino alcohol and optically active terthranilic acid, and one diastereomeric salt was separated from the other diastereomeric salt. Thereafter, the separated diastereomeric salt is treated with an alkali, and a method for producing an optically active amino alcohol represented by the formula (5). Formula (5)

(Wherein R ¹ represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, or a trifluoromethylthio group. R ² represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group or an aralkyl group , wherein when R ² represents an alkyl group, two R ² bonded to the same carbon atom are bonded to each other. And may form a ring together with the bonded carbon atoms, and * represents an asymmetric carbon atom.)
A diastereomeric salt of an optically active amino alcohol represented by the formula: Formula (8)

(In the formula, R ¹ represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, or a trifluoromethylthio group. R ² represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted aralkyl group, where R ² represents the same as the alkyl group. Two R ² bonded to a carbon atom may be bonded to form a ring together with the bonded carbon atom.)
(5), wherein the amino alcohol represented by the formula (2) is reacted with optically active tartranylic acid in the presence of a solvent.

(Wherein R ¹ represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, or a trifluoromethylthio group. R ² represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group, or an optionally substituted aralkyl group, where R ² represents an alkyl group; Two R ² bonded to a carbon atom may combine to form a ring together with the bonded carbon atom, and * represents an asymmetric carbon atom.)
A method for producing a diastereomeric salt of an optically active amino alcohol and optically active terthranilic acid represented by the formula: Formula (9)

(In the formula, R ¹ represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, or a trifluoromethylthio group. Represents a group.)
And the amino acid represented by formula (10)
R ⁹ OH (10)
(In the formula, R ⁹ represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.)
Is reacted with alcohol represented by the formula (11) in the presence of a chlorinating agent.

(Wherein R ¹ and R ⁹ represent the same meaning as described above.)
And then reacting the obtained amino acid ester hydrochloride with trifluoroacetic anhydride or trifluoroacetic acid chloride in the presence of a tertiary amine to give a compound of formula (12)

(Wherein R ¹ and R ⁹ represent the same meaning as described above.)
N- (trifluoroacetyl) amino acid ester represented by the following formula, and then the obtained N- (trifluoroacetyl) amino acid ester and formula (13)
R ² -MgX (13)
(Wherein R ² represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylene group having 2 to 6 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted aralkyl group, and X represents a halogen atom. Here, when R ² is an alkylene group, it represents that both ends of the methylene chain are MgX Grignard reagents.)
Is reacted with a Grignard reagent represented by formula (14)

(Wherein R ¹ represents the same meaning as described above, and R ² represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aralkyl group, or an optionally substituted phenyl group. Here, R ² represents an alkyl group. When expressed, two R ² bonded to the same carbon atom may be bonded to form a ring together with the bonded carbon atom.)
And then reacting the resulting trifluoroacetylamino alcohol with a base (8)

(In the formula, R ¹ represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, or a trifluoromethylthio group. R ² represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted aralkyl group, where R ² represents the same as the alkyl group. Two R ² bonded to a carbon atom may be bonded to form a ring together with the bonded carbon atom.)
The manufacturing method of amino alcohol shown by these. Formula (14)

(In the formula, R ¹ represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, or a trifluoromethylthio group. represents a group, R ² is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aralkyl group or a phenyl group. here, when R ² represents an alkyl group, two R ² attached to the same carbon atom bonded And may form a ring together with the bonded carbon atoms.)
A trifluoroacetylamino alcohol represented by