JP4319826B2 - Patch and patch - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、貼付材及び貼付剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
液状の貼付材は、ＣＭＣ、ゼラチン等の貼付剤基材と、ポリアクリル酸ナトリウム、グリセリン、ソルビトール、アラビアゴム等の粘着基剤成分、カオリン、タルク、酸化チタン等の白色無機顔料及び経皮吸収薬剤を混合後、綿等の支持体に塗工して実用化されている。（例えば、特許文献１）
【０００３】
【特許文献１】
特開２０００−９５６７８号公報
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、従来の貼付材は、ゼラチンを用いた場合は、気候の変化を受けやすく、夏期にはゼラチンが軟化して肌に添付した時不快なベタツキを生じるし、ＣＭＣを用いた場合は、気候の変化は受けにくいが、用いるＣＭＣの性状の変動によって、貼付剤基材としての性能が大きく異なるという問題がある。また、これら基材は経皮吸収薬剤を保持する機能は持っているが、吸収する機能はほとんどないため、多量に経皮吸収薬剤を使えないという問題もある。さらに、経皮吸収促進作用のあるアルコール類を保持することが出来ないため、十分に経皮吸収薬液の効果を発揮できていない。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記状況に鑑み、取り扱いやすく、長時間にわたって鎮痛消炎効果が持続でき、展延性、保形性、保水性、肌密着性等に優れる貼付材及び貼付剤を見出すべく鋭意検討した結果、本発明に到達した。
すなわち本発明は、分子内にカルボキシル基及び／又はスルホン酸基を有する構成単位を高分子（１）に基づいて２０〜１００重量％含有し、且つ該カルボキシル基及び／又は該スルホン酸基のプロトンの３０〜１００モル％が第４級アンモニウムカチオンで置換されてなる高分子（１）の架橋体（Ａ）、及び経皮吸収薬剤（Ｂ）からなる貼付材及びそれを用いた貼付剤である。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明において、対象の経皮吸収薬剤（Ｂ）を吸収、ゲル化させるために、分子内にカルボキシル基及び／又はスルホン酸基を有する構成単位を所定量含有し、且つ該カルボキシル基及び／又は該スルホン酸基のプロトンが、所定量オニウムカチオンで置換されてなる高分子（１）の架橋体（Ａ）を使用する。
ここで、（Ｂ）とは、経皮吸収性があれば特に限定はなく、液体、固体のものを問わない。液体であればそのまま使用でき、その粘度が大きく吸収されにくいものや、固体のものは水、アルコール系溶媒（エタノール等）に溶解後、貼付材に吸収させることができる。溶解時の濃度は使用される目的に応じて調整すればよく、特に限定はない。熱溶融性の固体のものであれば、熱溶融後貼付材に吸収される。
【０００７】
（Ｂ）としては、具体的にはサリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、ジフェニルヒドラジン類、インドメタシン、フルルビプロフェン、ケトンプロフェンなどの鎮痛消炎剤、カンフル、メントール等の皮膚刺激剤、中枢神経作用剤（睡眠鎮静剤、抗てんかん剤、精神神経用剤）、利尿剤、血圧降下剤、冠血管拡張剤、鎮咳去痰剤、抗ヒスタミン剤、不整脈用剤、強心剤、副腎皮質ホルモン剤、局所麻酔剤等ががあげられる。
これらは一種類のみでもよいし、二種類以上を混合してもよい。
【０００８】
カルボキシル基及び／又はスルホン酸基を有する構成単位（ａ）としては、カルボキシル基を有するモノマー［例えば（メタ）アクリル酸、エタアクリル酸、クロトン酸、ソルビン酸、マレイン酸、イタコン酸、フマル酸、ケイ皮酸、及びそれらの無水物等］；スルホン酸基含有モノマー［例えば脂肪族ビニルスルホン酸〔ビニルスルホン酸、アリルスルホン酸、ビニルトルエンスルホン酸、スチレンスルホン酸等〕、（メタ）アクリレート型スルホン酸〔スルホエチル（メタ）アクリレート、スルホプロピル（メタ）アクリレート等〕及び（メタ）アクリルアミド型スルホン酸〔[アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸等]等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を高分子（１）の構成単位とすることができる。好ましくは炭素数３〜３０のカルボキシル基及び／又はスルホン酸基を有する構成単位である。
【０００９】
また、カルボキシル基及び／又はスルホン酸基を有する構成単位を分子内に所定量含有する高分子（１）を得る方法として、上記のモノマー（ａ）を所定量重合する方法の他に、例えば、前記カルボキシル基、スルホン酸基含有モノマーのエステル化物やアミド化物等の様な容易にカルボキシル基やスルホン酸基に変更できるモノマーを重合し、加水分解等の方法を用いて、所定量のカルボキシル基やスルホン酸基の構成単位を分子内に導入したもの、カルボキシメチルセルロースに代表されるカルボキシル基、スルホン酸基含有多糖類高分子及び該多糖類と他のモノマーとのグラフト共重合体等を例示することができるが、最終的にカルボキシル基及び／又はスルホン酸基の構成単位を所定量含有するポリマーが得られるものであれば特に限定はない。
本発明において、カルボキシル基及び／又はスルホン酸基を有する構成単位の高分子（１）中の含有量は、高分子（１）に基づいて通常２０〜１００重量％、好ましくは４０〜１００重量％、更に好ましくは６０〜１００重量％である。含有量が２０％未満であると、後述するオニウムカチオンでカルボン酸基やスルホン酸基のプロトンを置換しても対象となる経皮吸収薬剤に対する吸収量が低下する、少量では対象の経皮吸収薬剤のゲル化が不十分でない場合がある。
【００１０】
本発明において、カルボキシル基及び／又はスルホン酸基を有する構成単位以外の構成単位を形成する共重合可能なモノマー（ｂ）としては、例えば（メタ）アクリル酸アルキル（炭素数１〜３０）エステル類［（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸プロピル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸ドデシル、（メタ）アクリル酸ステアリル、（メタ）アクリル酸シクロヘキシル等］；（メタ）アクリル酸オキシアルキル（炭素数１〜４）類［（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピル、（メタ）アクリル酸モノ（ポリエチレングリコール）エステル[ポリエチレングリコール（以下ＰＥＧという）の数平均分子量：１００〜４，０００]、（メタ）アクリル酸モノ（ポリプロピレングリコール）エステル[ポリプロピレングリコール（以下ＰＰＧという）の数平均分子量：１００〜４，０００]、（メタ）アクリル酸モノメトキシポリエチレングリコール（ＰＥＧ数平均分子量：１００〜４，０００）、（メタ）アクリル酸モノメトキシプロピレングリコール（ＰＰＧ数平均分子量：１００〜４，０００）等］、（メタ）アクリルアミド類［（メタ）アクリルアミド、（ジ）メチル（メタ）アクリルアミド、（ジ）エチル（メタ）アクリルアミド、（ジ）プロピル（メタ）アクリルアミド等］、アリルエーテル類［メチルアリルエーテル、エチルアリルエーテル、プロピルアリルエーテル、グリセロールモノアリルエーテル、トリメチロールプロパントリアリルエーテル、ペンタエリスリトールモノアリルエーテル等］、炭素数４〜２０のα−オレフィン類［イソブチレン、１−ヘキセン、１−オクテン、イソオクテン、１−ノネン、１−デセン、１−ドデセン等］、炭素数８〜２０の芳香族ビニル化合物類［スチレン、ｔ−ブチルスチレン、オクチルスチレン等］、その他のビニル化合物［Ｎ−ビニルアセトアミド、カプロン酸ビニル、ラウリン酸ビニル、ステアリン酸ビニル等］、アミノ基含有モノマー［ジアルキル（アルキルの炭素数：１〜５）アミノエチル（メタ）アクリレート、メタ（アクリロイル）オキシエチルトリアルキル（アルキル炭素数：１〜５）アンモニウムクロリド、ブロマイド又はサルフェート等］及び前記カルボキシル基、スルホン酸基を有するモノマーのアルカリ金属塩、１〜３級アミン塩又はアルカノールアミン塩等を挙げることができる。これらのモノマー（ｂ）は、１種又は２種以上を、必要により前記（ａ）と所定量の範囲内（ポリマー構成単位の８０％未満）で共重合すればよい。
【００１１】
前記モノマー（ｂ）の中で、モノマーの重合性や生成したポリマーの安定性等の観点から、（メタ）アクリル酸アルキルエステル類、オキシアルキル（メタ）アクリレート類、アリルエーテル類、α−オレフィン類、芳香族ビニル化合物類が好ましい。
また、本発明においては、経皮吸収薬剤（Ｂ）の吸収やゲル化を対象としているため、それら対象となる（Ｂ）のＳＰ値（ソリュビリティ−パラメーター）に合わせて、（Ｂ）とモノマー（ｂ）のＳＰ値（との差が５以下のモノマー（ｂ）を選択した方が吸収量やゲル化力が上がりやすいため好ましく、対象とする（Ｂ）のＳＰ値と前記モノマー（ｂ）のＳＰ値が３以下のものを選択した方がより好ましい。
【００１２】
本発明において、前記カルボキシル基及び／又はスルホン酸基のプロトンをオニウムカチオンで３０〜１００モル％置換することが必須である。
オニウムカチオンとしては、第４級アンモニウムカチオン(I)、３級ホスホニウムカチオン(II)、第４級ホスホニウムカチオン(III)、３級オキソニウムカチオン(IV)からなるカチオンの群から選ばれる１種又は２種以上である。
第４級アンモニウムカチオン(I)としては、下記(I-1)〜(I-11)が挙げられる。
(I-1)炭素数４〜３０又はそれ以上のアルキル及び／又はアルケニル基を有する脂肪族系第４級アンモニウム；
テトラメチルアンモニウム、エチルトリメチルアンモニウム、ジエチルジメチルアンモニウム、トリエチルメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、トリメチルプロピルアンモニウム、ジメチルプロピルアンモニウム、エチルメチルジプロピルアンモニウム、テトラプロピルアンモニウム、ブチルトリメチルアンモニウム、ジメチルジブチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム等；
【００１３】
(I-2)炭素数６〜３０又はそれ以上の芳香族第４級アンモニウム；
トリメチルフェニルアンモニウム、ジメチルエチルフェニルアンモニウム、トリエチルフェニルアンモニウム等；
(I-3)炭素数３〜３０又はそれ以上の脂環式第４級アンモニウム；
Ｎ，Ｎ−ジメチルピロジニウム、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルピロリジニウム、Ｎ，Ｎ−ジエチルピロジニウム、Ｎ，Ｎジメチルモルホリニウム、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルモルホリニウム、Ｎ，Ｎジエチルモルホリニウム、Ｎ，Ｎジメチルピペリジニウム、Ｎ，Ｎ−ジエチルピペリジニウム等；
【００１４】
(I-4)炭素数３〜３０又はそれ以上のイミダゾリニウム；
１,２,３−トリメチルイミダゾリニウム、１,２,３,４−テトラメチルイミダゾリニウム、１,３,４−トリメチル−２−エチルイミダゾリニウム、１,３−ジメチル−２,４−ジエチルイミダゾリニウム、１,２−ジメチル−３,４−ジエチルイミダゾリニウム、１,２−ジメチル−３−エチルイミダゾリニウム、１−エチル−３−メチルイミダゾリニウム、１−メチル−３−エチルイミダゾリニウム、１,２,３,４−テトラエチルイミダゾリニウム、１,２,３−トリエチルイミダゾリニウム、４−シアノ−１,２,３−トリメチルイミダゾリニウム、２−シアノメチル−１，３−ジメチルイミダゾリニウム，４−アセチル−１,２,３−トリメチルイミダゾリニウム、３−アセチルメチル−１,２−ジメチルイミダゾリニウム、４−メチルカルボキシメチル−１,２,３−トリメチルイミダゾリニウム、４−ホルミル−１，２，３−トリメチルイミダゾリニウム、４−ホルミル−１，２−ジメチルイミダゾリニウム、３−ヒドロキシエチル−１，２，３−トリメチルイミダゾリニウム、３−ヒドロキシエチル−１，２−ジメチルイミダゾリニウム等；
【００１５】
(I-5)炭素数３〜３０又はそれ以上のイミダゾリウム；
１，３−ジメチルイミダゾリウム、１−エチル−３−メチルイミダゾリウム、１−メチル−３−エチルイミダゾリウム、１，２,３−トリメチルイミダゾリウム、１，２,３,４−テトラメチルイミダゾリウム、１,３−ジメチル−２−エチルイミダゾリウム、１,２−ジメチル−３−エチルイミダゾリウム、１−エチル−３−メチルイミダゾリウム、１−メチル−３−エチルイミダゾリウム、１，２,３−トリエチルイミダゾリウム、１，２,３,４−テトラエチルイミダゾリウム、１，３−ジメチル−２−フェニルイミダゾリウム、１，３−ジメチル−２−ベンジルイミダゾリウム、１−ベンジル−２，３−ジメチルイミダゾリウム、４−シアノ−１，２，３−トリメチルイミダゾリウム、３−シアノメチル−１，２−ジメチルイミダゾリウム、４−アセチル−１，２，３−トリメチルイミダゾリウム、３−アセチルメチル−１，２−ジメチルイミダゾリウム、４−メトキシ−１，２，３−トリメチルイミダゾリウム、４−ホルミル−１，２，３−トリメチルイミダゾリウム、３−ヒドロキシエチル−１，２−ジメチルイミダゾリウム、２−ヒドロキシエチル−１，３−ジメチルイミダゾリウム、Ｎ，Ｎ'−ジメチルベンゾイミダゾゾリム、Ｎ，Ｎ'−ジエチルベンゾイミダゾゾリム、Ｎ−メチル−Ｎ'−エチルベンゾイミダゾリウム等；
【００１６】
(I-6)炭素数４〜３０又はそれ以上のテトラヒドロピリミジニウム；
１，３−ジメチルテトラヒドロピリジニウム、１，２，３−トリメチルテトラヒドロピリジニウム、１，２，３,４−テトラメチルテトラヒドロピリジニウム、８−メチル−１,８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセニウム、５−メチル−１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］−５−ノネニウム、４−シアノ−１，２，３−トリメチルテトラヒドロピリミジニウム、３−シアノメチル−１，２−ジメチルテトラヒドロピリミジニウム、４−アセチル−１，２，３トリメチルテトラヒドロピリミジニウム、３−アセチルメチル−１，２−ジメチルテトラヒドロピリミジニウム、４−メチルカルボキシメチル−１，２，３−トリメチル−テトラヒドロピリミジニウム、４−メトキシ−１，２，３−トリメチルテトラヒドロピリミジニウム、３−メトキシメチル−１，２−ジメチルテトラヒドロピリミジニウム、４−ヒドロキシメチル−１，３−ジメチルテトラヒドロピリミジニウム等；
【００１７】
(I-7)炭素数４〜３０又はそれ以上のジヒドロピリミジニウム；
１,３−ジメチル−２，４−もしくは−２，６−ジヒドロピリミジニウム［これらを１，３−ジメチル−２，４，（６）−ジヒドロピリミジニウムと表記し、以下同様の表現を用いる。］、１，２，３−トリメチル−２，４，（６）−ジヒドロピリミジニウム、１，２，３，４−テトラメチル−２，４，（６）−ジヒドロピリミジニウム、１，２，３，５−テトラメチル−２，４，（６）−ジヒドロピミジニウム、８−メチル−１，８−ジアザシクロ［５，４，０］−７，９（１０）−ウンデカンジエニウム、５−メチル−１，５−ジアザシクロ［４，３，０］−５，７（８）−ノナジエニウム、２−シアノメチル−１，３−ジメチル−２，４，（６）−ジヒドロピリミジニウム、３−アセチルメチル−１，２−ジメチル−２，４，（６）−ジヒドロピリミジニウム、４−メチルカルボキシメチル−１，２，３−トリメチル−２，４，（６）−ジヒドロピリミジニウム、４−メトキシ−１，２，３−トリメチル−２，４，（６）−ジヒドロピリミジニウム、３−ヒドロキシエチル−１，２−ジメチル−２，４，（６）−ジヒドロピリミジニウム、２−ヒドロキシエチル−１，３−ジメチル−２，４，（６）−ジヒドロピリミジニウム等；
【００１８】
(I-8)炭素数３〜３０又はそれ以上のイミダゾリニウム骨格を有するグアニジウム；
２−ジメチルアミノ−１，３，４−トリメチルイミダゾリニウム、２−ジエチルアミノ−１，３，４−トリメチルイミダゾリニウム、２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−４−エチルイミダゾリニウム、２−ジメチルアミノ−１−メチル−３，４−ジエチルイミダゾリニウム、２−ジエチルアミノ−１，３，４−トリエチルイミダゾリニウム、２−ジメチルアミノ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム、２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム、２−ジエチルアミノ−１，３−ジエチルイミダゾリニウム、１，５，６，７−テトラヒドロ１，２−ジメチル−２Ｈ−ピリミド［１，２ａ］イミダゾリニウム、１，５−ジヒドロ−１，２−ジメチル−−２Ｈ−ピリミド［１，２ａ］イミダゾリニウム、２−ジメチルアミノ−３−メトキシメチル−１−メチルイミダゾリニウム、２−ジメチルアミノ−４−ホルミル−１，３−ジメチルイミダゾリニウム、２−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシエチル−１−メチルイミダゾリニウム、２−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジメチルイミダゾリニウム等；
【００１９】
(I-9)炭素数３〜３０又はそれ以上のイミダゾリウム骨格を有するグアニジウム；
２−ジメチルアミノ−１，３，４−トリメチルイミダゾリウム、２−ジエチルアミノ−１，３，４−トリメチルイミダゾリウム、２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−４−エチルイミダゾリウム、２−ジエチルアミノ−１−メチル−３，４−ジエチルイミダゾリウム、２−ジエチルアミノ−１，３，４−トリエチルイミダゾリウム、２−ジメチルアミノ−１，３−ジメチルイミダゾリウム、２−ジメチルアミノ−１−エチル−３−メチルイミダゾリウム、２−ジエチルアミノ−１，３−ジエチルイミダゾリウム、１，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ジメチル−２Ｈ−イミド［１，２ａ］イミダゾリウム、１，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ジメチル−２Ｈ−ピリミド［１，２ａ］イミダゾリウム、１，５−ジヒドロ−１，２−ジメチル−２Ｈ−ピリミド−［１，２ａ］イミダゾリウム、２−ジメチルアミノ−３−シアノメチル−１−メチルイミダゾリウム、２−ジメチルアミノ−アセチル−１，３−ジメチルイミダゾリウム、２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−１，３−ジメチルイミダゾリウム、２−ジメチルアミノ−３−メトキシメチル−１−メチルイミダゾリウム、２−ジメチルアミノ−３−ホルミルメチル−１−メチルイミダゾリウム、２−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジメチルイミダゾリウム等；
【００２０】
(I-10)炭素数４〜３０又はそれ以上のテトラヒドロピリミジニウム骨格を有するグアニジウム；
２−ジメチルアミノ−１，３，４−トリメチルテトラヒドロピリミジニウム、２−ジエチルアミノ−１，３，４−トリメチルテトラヒドロピリミジニウム、２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−４−エチルテトラヒドロピリミジニウム、２−ジエチルアミノ−１−メチル−３，４−ジエチルテトラヒドロピリミジニウム、２−ジメチルアミノ−１，３−ジメチルテトラヒドロピリミジニウム、２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルテトラヒドロピリミジニウム、２−ジエチルアミノ−１，３−ジエチルテトラヒドロピリミジニウム、１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２−ジメチル−２Ｈ−イミド［１，２ａ］ピリミジニウム、１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２−ジメチル−２Ｈ−ピリミド［１，２ａ］ピリミジニウム、２−ジメチルアミノ−３−シアノメチル−１−メチルテトラヒドロピリミジニウム、２−ジメチルアミノ−４−アセチル−１，３−ジメチルテトラヒドロピリミジニウム、２−ジメチルアミノ−３−メチルカルボキシメチル−１−メチルテトラヒドロピリミジニウム、２−ジメチルアミノ−３−メトキシメチル−１−メチルテトラヒドロピリミジニウム、２−ジメチルアミノ−４−ホルミル−１，３−ジメチルテトラヒドロピリミジニウム、２−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシエチル−１−メチルテトラヒドロピリミジニウム、２−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジメチルテトラヒドロピリミジニウム等；
【００２１】
(I-11)炭素数４〜３０又はそれ以上のジヒドロピリミジニウム骨格を有するグアニジウム；
２−ジメチルアミノ−１，３，４−トリメチル−２，４（６）−ジヒドロピリミジニウム、２−ジエチルアミノ−１，３，４−トリメチル−２，４（６）−ジヒドロピリミジニウム、２−ジメチルアミノ−１−メチル−３，４−ジエチル−２，４（６）−ジヒドロピリミジニウム、２−ジエチルアミノ−１−メチル−３，４−ジエチル−２，４（６）−ジヒドロピリミジニウム、２−ジエチルアミノ−１，３，４−トリエチル−２，４（６）−ジヒドロピリミジニウム、２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−２，４（６）−ジヒドロピリミジニウム、２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−２，４（６）−ジヒドロピリミジニウム、２−ジメチルアミノ−１−エチル−３−メチル−２，４（６）−ジヒドロピリミジニウム、１，６，７，８−テトラヒドロ−１，２−ジメチル−２Ｈ−イミド［１，２ａ］ピリミジニウム、１，６−ジヒドロ−１，２−ジメチル−２Ｈ−イミド［１，２ａ］ピリミジニウム、１，６−ジヒドロ−１，２−ジメチル−２Ｈ−ピリミド［１，２ａ］ピリミジニウム、２−ジメチルアミノ−４−シアノ−１，３−ジメチル−２，４（６）−ジヒドロピリミジニウム、２−ジメチルアミノ−３−アセチルメチル−１−メチル−２，４（６）−ジヒドロピリミジニウム、２−ジメチルアミノ−３−メチルカルボキシメチル−１−メチル−２，４（６）−ジヒドロピリミジニウム、２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−１，３−ジメチル−２，４（６）−ジヒドロピリミジニウム、２−ジメチルアミノ−３−ホルミルメチル−１−メチル−２，４（６）−ジヒドロピリミジニウム、２−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジメチル−２，４（６）−ジヒドロピリミジニウム等；
【００２２】
３級ホスホニウムカチオン(II)としては、下記(II-1)〜(II-3)が挙げられる。
(II-1)炭素数１〜３０又はそれ以上のアルキル及び／又はアルケニル基を有する脂肪族系３級ホスホニウム；
トリメチルスルホニウム、トリエチルスルホニウム、エチルジメチルスルホニウム、ジエチルメチルスルホニウム等；
(II-2)炭素数６〜３０又はそれ以上の芳香族系３級ホスホニウム；
フェニルジメチルスルホニウム、フェニルエチルメチルスルホニウム、フェニルメチルベンジルスルホニウム等；
(II-3)炭素数３〜３０又はそれ以上の脂環式３級ホスホニウム；
メチルチオラニウム、フェニルチオラニウム、メチルチアニウム等；
【００２３】
第４級ホスホニウムカチオン(III)としては、下記(III-1)〜(III-3)が挙げられる。
(III-1)炭素数１〜３０又はそれ以上のアルキル及び／又はアルケニル基を有する脂肪族系第４級ホスホニウム；
テトラメチルホスホニウム、テトラエチルホスホニウム、テトラプロピルホスホニウム、テトラブチルホスホニウム、メチルトリエチルホスホニウム、メチルトリプロピルホスホニウム、メチルトリブチルホスホニウム、ジメチルジエチルホスホニウム、ジメチルジプロピルホスホニウム、ジメチルジブチルホスホニウム、トリメチルエチルホスホニウム、トリメチルプロピルホスホニウム、トリメチルブチルホスホニウム等；
(III-2)炭素数６〜３０又はそれ以上の芳香族系４級ホスホニウム；
トリフェニルメチルホスホニウム、ジフェニルジメチルホスホニウム、トリフェニルベンジルホスホニウム等；
(III-3)炭素数３〜３０又はそれ以上の脂環式４級ホスホニウム；
１，１−ジメチルホスホラニウム、１−メチル−１−エチルホスホラニウム、１，１−ジエチルホスホラニウム、１，１−ジメチルホスホリナニウム、１−メチル−１−エチルホスホリナニウム、１，１−ジエチルホスホリナニウム、１，１−ペンタエチレンホスホリナニウム等；
【００２４】
第４級オキソニウムカチオン(IV)としては、下記(IV-1)〜(IV-3)が挙げられる。
(IV-1)炭素数１〜３０又はそれ以上のアルキル及び／又はアルケニル基を有する脂肪族系３級オキソニウム；
トリメチルオキソニウム、トリエチルオキソニウム、エチルジメチルオキソニウム、ジエチルメチルオキソニウム等；
(IV-2)炭素数６〜３０又はそれ以上の芳香族系３級オキソニウム；
フェニルジメチルオキソニウム、フェニルエチルメチルオキソニウム、フェニルメチルベンジルオキソニウム等；
(IV-3)炭素数３〜３０又はそれ以上の脂環式３級オキソニウム；
メチルオキソラニウム、フェニルオキソラニウム、メチルオキサニウム等；
【００２５】
これらの中で、好ましいオニウムカチオンは(I)であり、より好ましいものは(I-1)、(I-4)及び(I-5)であり、特に好ましいのは(I-4)及び(I-5)である。 これらオニウムカチオンは、１種又は２種以上を併用しても良い。
本発明において、オニウムカチオンを高分子に導入する方法は、例えば高分子のカルボキシル基及び／又はスルホン酸基のプロトンを前記オニウムカチオンにより置換する方法が挙げられる。オニウムカチオンにより、プロトンを置換する方法としては、所定量オニウムカチオンに置換できる方法で有ればいずれの方法でも良いが、例えば、上記オニウムカチオンの水酸化物塩（例えば、テトラエチルアンモニウムハイドロキサイド等）やモノメチル炭酸化物塩（例えば、１，２，３，４−トリメチルイミダゾリニウムモノメチル炭酸塩等）をカルボキシル基及び／又はスルホン酸基を含有する高分子に添加し、必要により脱水や脱炭酸、脱メタノ−ルを行うことに容易に置換可能できる。また、モノマーの段階で同様に置換しても良い。
オニウムカチオンによる置換の段階に関しては、例えば、前記カルボキシル基及び／又はスルホン酸基を含有するモノマーをオニウムカチオンで置換した後重合する方法や、カルボキシル基及び／又はスルホン酸基を有する高分子を作成した後酸のプロトンをオニウムカチオンで置換する方法等を挙げることができるが、最終的な高分子のカルボキシル基及び／又はスルホン酸基のプロトンを置換されるのであればいずれの段階でおこなってもよい。
【００２６】
カルボキシル基及び／又はスルホン酸基のプロトンを前記オニウムカチオンにより置換する度合い（置換度）は、３０〜１００モル％、好ましくは５０〜１００モル％、更に好ましくは７０〜１００モル％である。
オニウムカチオンによる置換度が３０モル％未満では、高分子（１）のカルボキシル基、スルホン酸基及びオニウムカチオンの解離が低すぎて膨潤力やゲル化力が低かったりする場合がある。
【００２７】
本発明において、カルボキシル基及び／又はスルホン酸基を有する構成単位を所定量含有し、且つ該カルボキシル基及び／又はスルホン酸基が所定量オニウムカチオンで置換された前記高分子（１）は、最終的には何れかの段階で架橋して架橋体とする。
架橋の方法としては、公知の方法で良く、例えば、下記▲１▼〜▲５▼の方法を挙げることができる。
▲１▼共重合性架橋剤による架橋；
前記カルボキシル基及び／又はスルホン酸基含有モノマー、該モノマーのオニウムカチオン置換体、必要により共重合する他のモノマー（ｂ）と共重合可能な又は分子内に２重結合を２ヶ以上有する共重合性架橋剤［ジビニルベンゼン等の多価ビニル型架橋剤、Ｎ，Ｎ'−メチレンビスアクリルアミド等の（メタ）アクリルアミド型架橋剤、ペンタエリスリトールトリアリルエーテル等の多価アリルエーテル型架橋剤、トリメチロールプロパントリアクリレート等の多価（メタ）アクリル酸エステル型架橋剤等］を共重合して架橋する方法。
【００２８】
▲２▼反応性架橋剤による架橋；
カルボキシル基及び／又はスルホン酸基又はそのオニウムカチオン置換体、必要により共重合するモノマーの官能基等と反応しうる官能基を分子内に２つ以上有する反応性架橋剤［４，４'−ジフェニルメタンジイソシアネート等の多価イソシアネート型架橋剤、ポリグリセロールポリグリシジルエーテル等の多価エポキシ型架橋剤、グリセリン等の多価アルコール型架橋剤、ヘキサメチレンテトラミンやポリエチレンイミン等の多価アミン、イミン型架橋剤、エピクロルヒドリン等のハロエポキシ型架橋剤、硫酸アルミニウム等の多価金属塩型架橋剤等］を用いて架橋する方法。
▲３▼重合反応性架橋剤による架橋；
前記カルボキシル基及び／又はスルホン酸基含有モノマー、該モノマーのオニウムカチオン置換体、必要により共重合する他のモノマー（ｂ）と共重合可能な又は分子内に２重結合を有し、かつカルボキシル基及び／又はスルホン酸基又はそのオニウムカチオン置換体、必要により共重合するモノマーの官能基等と反応しうる官能基を分子内に有する重合反応性架橋剤［グリシジルメタクリレート等のグリシジル（メタ）アクリレート型架橋剤、アリルグリシジルエーテル等のアリルエポキシ型架橋剤等］を用いて架橋する方法。
【００２９】
▲４▼放射線照射による架橋；
前記高分子（１）に紫外線や電子線、γ線等の放射線を照射して高分子（１）を架橋する方法や前記モノマーに紫外線、電子線、γ線等を照射し重合と架橋を同時に行う方法等。
▲５▼加熱による架橋；
前記高分子（１）を１００℃以上に加熱して、高分子（１）の分子間で熱架橋［加熱によるラジカルの発生による炭素間の架橋や官能基間での架橋］する方法等。
これらの架橋方法の中で好ましいものは、最終品の用途、形態によって異なるが、総合的に考えると▲１▼共重合架橋剤による架橋、▲２▼反応性架橋剤による架橋及び▲３▼照射による架橋である。
【００３０】
前記共重合性架橋剤の中で好ましいものは、多価（メタ）アクリルアミド型架橋剤、アリルエーテル型架橋剤、多価（メタ）アクリル酸エステル型架橋剤であり、より好ましいものは、アリルエーテル型架橋剤である。
前記反応性架橋剤の中で好ましいものは、多価イソシアネート型架橋剤及び多価エポキシ型架橋剤であり、より好ましいものは分子内に３ヶ以上の官能基を有する多価イソシアネート型架橋剤又は多価エポキシ型架橋剤である。
架橋度に関しては、使用する目的によって適宜選択できるが、共重合性架橋剤を使用する場合は、全モノマー重量に対して、０．００１〜１０重量％が好ましく、０．０１〜５重量％がより好ましい。
反応性架橋剤を使用する場合の添加量は、架橋体（Ａ）を作成するものの種類によって好ましい添加量が異なるが、０．００１〜１０重量％が好ましく、後述する経皮吸収薬液を含有した一体化したゲルを作成する場合は、０．０１〜５０重量％が好ましい。
【００３１】
本発明において、前記カルボキシル基及び／又はスルホン酸基含有モノマー、該モノマーのオニウムカチオン置換体及び必要により共重合する他のモノマー（ｂ）の重合方法も公知の方法で良く、例えば、前記の各モノマー及び生成するポリマーが溶解する溶媒中での溶液重合法、溶媒を使用せずに重合する塊状重合法、乳化重合法等を例示することができる。この中で好ましいものは、溶液重合法である。
溶液重合による有機溶媒は、使用するモノマーやポリマーの溶解性により適宜選択できるが、例えばメタノ−ル、エタノール等のアルコール類、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、ジメチルカーボネート等のカーボネート類、γ−ブチロラクトン等のラクトン類、ε−カプロラクタム等のラクトン類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸エチル等のカルボン酸エステル類、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類及び水等を挙げることができる。 これら、溶媒は１種又は２種以上を混合して使用しても良い。
【００３２】
溶液重合における重合濃度も特に限定はなく目的の用途によって種々異なるが、１〜８０重量％が好ましく、５〜６０重量％が更に好ましい。
重合開始剤も通常のもので良く、アゾ系開始剤［アゾビスイソブチロニトリル、アゾビスシアノ吉草酸、アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、アゾビス（２−アミジノプロパン）ジハイドロクロライド、アゾビス｛２−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロロピオンアミド］等〕、過酸化物系開始剤［過酸化ベンゾイル、ジ−ｔ−ブチルパーオキサイド、クメンヒドロパーオキサイド、コハク酸パーオキサイド、ジ（２−エトキシエチル）パーオキシジカーボネート、過酸化水素等］、レドックス開始剤［上記過酸化物系開始剤と還元剤（アスコルビン酸や過硫酸塩）の組み合わせ等］を例示することができる。
重合開始剤を使用する場合の開始剤の添加量は、特に限定はないが、使用するモノマーの総重量に対して、０．０００１〜５％が好ましく、０．００１〜２％が更に好ましい。
重合温度も目的とする分子量や開始剤の分解温度、使用する溶媒の沸点等により種々異なるが、−２０〜２００℃が好ましく、０〜１００℃が更に好ましい。
【００３３】
本発明における架橋体（Ａ）を粒子状とする場合、その粒子径は、体積平均粒径で０．１〜５，０００μｍが好ましく、より好ましくは５０〜２，０００μｍである。また、０．１μｍ未満が全体の１０重量％以下、５，０００μｍを超える部分が全体の１０重量％以下が好ましく、それぞれ５％以下がさらに好ましい。
粒子径の測定は、ロータップ試験篩振とう機及びＪＩＳ Ｚ８８０１−２０００標準篩いを用いて、ペリーズ・ケミカル・エンジニアーズ・ハンドブック第６版（マックグロー−ヒル・ブック・カンパニー、１９８４，２１頁）に記載の方法で行う（以下、粒子径の測定は本方法による。）。
【００３４】
粒子状の形態を得る方法としては、最終的に粒子状になれば特に限定はないが、例えば、下記(i)〜(iv)等の方法が挙げられる。
(i)；必要により溶媒を用いて、前記共重合性架橋剤を共重合して高分子（１）の架橋体（Ａ）を作成し、必要により乾燥等の方法で溶媒を留去し、公知の粉砕方法を用いて粉砕して粒子状とする方法。
(ii)；必要により溶媒を用いて、重合して高分子（１）を作成した後、前記反応性架橋剤又は照射等の手段により、高分子（１）を架橋した後、必要により乾燥等の方法で溶媒を留去し、公知の粉砕方法を用いて粉砕して粒子状とする方法。
(iii)；前記カルボキシル基及び／又はスルホン酸基含有モノマー及び必要により他モノマー（ｂ）を前記共重合性架橋剤の存在下、必要により溶媒を用いて共重合して架橋した高分子化した後、前記オニウムカチオン化合物を添加し、酸基のプロトンを所定量オニウムカチオンに置換した後、必要により乾燥等の方法で溶媒を留去し、公知の粉砕方法を用いて粉砕して粒子状とする方法。
(iv)；前記カルボキシル基及び／又はスルホン酸基含有モノマー及び必要により他モノマー（ｂ）を前記共重合性架橋剤の存在下必要により溶媒を用いて共重合して未架橋の高分子化した後、前記オニウムカチオン化合物及び反応性架橋剤や照射を行うことにより、酸基のプロトンを置換するのと同時に高分子を架橋し、必要により乾燥等の方法で溶媒を留去し、公知の粉砕方法を用いて粉砕して粒子状とする方法。
【００３５】
これら、架橋体（Ａ）の形状を粒子状にする過程で、必要により行う乾燥は、公知の乾燥方法で良く、例えば通気乾燥（循風乾燥機等）、透気乾燥（バンド型乾燥機等）、減圧乾燥（減圧乾燥機等）、接触乾燥（ドラムドライヤー等）等を挙げることができる。
乾燥する場合の乾燥温度に関しては、ポリマー等の劣化や過度の架橋が起こらなければ特に限定はないが、好ましくは０〜２００℃、更に好ましくは、５０〜１５０℃である。
形状を粒子状とする場合の、粉砕方法も公知の方法で良く、例えば、衝撃粉砕（ピンミル、カッターミル、ボールミル型粉砕機やＡＣＭパルペライザー等の高速回転型粉砕機等）、空気粉砕（ジェット粉砕機等）、凍結粉砕等の方法を挙げることができる。
この様にして粒子状の架橋体（Ａ）が得られる。
【００３６】
本発明の貼付材は、上記架橋体（Ａ）と経皮吸収薬剤（Ｂ）からなるものであるが、その目的によって種々の形態に加工でき特に限定はないが、好ましい形態としては粒子状、シート状、一体ゲル化の形態を挙げることができる。
以下、好ましい形態の作成方法について説明するが、形態によりその作成方法等や好ましい方法等が若干異なるので、それぞれについて説明する。
粒子状の貼付材は、粒子状の（Ａ）が（Ｂ）を吸収したものでもよいし、（Ｂ）を吸収した後粒子状としてもよい。粒子状にする方法は上記の（Ａ）を製造する方法と同じでよい。体積平均粒子径等は（Ａ）と同じものが好ましい。
【００３７】
本発明において、この様に粒子状化した本発明の貼付材は、（Ｂ）を吸収する能力がある。
本発明の貼付材の（Ｂ）を吸収する量は、対象とする（Ｂ）の種類や前記ポリマー組成、又ゲル強度等により種々変化し、該（Ａ）を貼付材として使用する場合は、（Ｂ）に対する吸収量を１０〜１，０００ｇ／ｇに設計するのが好ましく、５０〜９００ｇ／ｇに設計するのがより好ましい。吸収量が１０ｇ／ｇ以上であれば、従来のゼラチン、ＣＭＣ等に比べ保液量が大幅に大きく、１，０００ｇ／ｇ以下であると（Ｂ）を保液した貼付剤のゲル強度が弱すぎるという問題がない。
【００３８】
次に本発明の貼付材の形状をシート状とする場合に関して説明する。
シート状にする場合方法としては、例えば、下記(v)〜(vii)の方法を挙げることができる。
(v)；前記粒子状の架橋体（Ａ）を不織布や紙等の間に挟み込んでサンドイッチシートとする方法。
(vi)；前記高分子（１）の未架橋体を、不織布、織布、紙及びフィルムからなる群から選ばれる１つ又は２つ以上の基材に、含浸及び／又は塗工した後、前記架橋剤による架橋、紫外線・放射線照射による架橋及び加熱による架橋からなる群から選ばれる１つ又は２以上の架橋手段を用いて高分子（１）を架橋するとともに、必要により溶媒を留去しシート化する方法。
(vii)；３０〜１００モル％のプロトンを前記オニウムカチオンで置換したカルボキシル基及び／又はスルホン酸基含有モノマー２０〜１００重量％と、他の共重合可能なモノマーを０〜８０重量％、前記架橋剤からなる混合溶液を、不織布、織布、紙及びフィルムからなる群から選ばれる１つ又は２つ以上の基材に、含浸及び／又は塗工した後、該基材を重合開始剤使用、紫外線・放射線照射による架橋、加熱による架橋の群からなる群から選ばれる１つ又は２以上の架橋手段を用いて重合し、必要により溶媒を留去することによりシート化する方法。
これらの方法の中で、作成したシート（Ｃ）の厚みの調整の容易さや作成したシートの吸収速度等の観点から、(vi)又は(vii)が好ましい。
【００３９】
形状をシート状とした場合のシート（Ｃ）の厚みは、１〜５，０００μｍが好ましく、５〜２０００がより好ましく、１０〜１，０００μｍが特に好ましい。
シートの厚みが、１μｍ以上であると貼付材の目付量が少なくなりすぎず、５，０００μｍ以下ではシートの厚みが厚すぎることがない。
シート長さや巾に関しては、使用する目的や用途により適宜選択でき、特に限定はないが、好ましい長さは０．０１〜１０，０００ｍ、好ましい巾は０．１〜３００ｃｍである。
前記（Ｃ）における（Ａ）の目付量に関しては、特に限定はないが、対象とする（Ｂ）の吸収・保液能力、また厚みが厚くなりすぎないこと等を加味すると、目付量は、１０〜３，０００ｇ／ｍ2が好ましく、２０〜１，０００ｇ／ｍ2がより好ましい。
【００４０】
本発明において、形態をシート状とするために必要により使用する、不織布、織布、紙及びフィルム等の基材は公知のもので良く、例えば、目付量が１０〜５００ｇ程度の合成繊維及び／又は天然繊維からなる不織布又は織布、紙（上質紙、薄葉紙、和紙等）、合成樹脂からなるフィルム及びこれらの２つ以上の基材及びこれらの複合体を例示することができる。
これらの基材の中で、好ましいものは、織布、不織布及び織布とフィルムの複合体および不織布とフィルムとの複合体であり、特に好ましいものは、織布、不織布である。
本発明において、これら基材の厚みは、通常１〜５，０００μｍ、好ましくは１０〜２，０００μｍである。厚みが、１μｍ未満であると、所定量の前記高分子（１）の含浸や塗工が難しく、一方厚みが５，０００μｍを超えるとシートが厚すぎてその用途が限定される場合がある。
基材への、本発明の高分子（１）の塗工方法や含浸方法は、公知の方法で良く例えば、通常のコーティングやパディング等の方法を適用すれば良く、コーティングやパディング処理を行った後、重合や希釈、粘度調整等の為に使用した溶媒を、必要により乾燥等の方法で留去しても良い。
【００４１】
この様にして、作成した本発明の貼付材を含有するシート（Ｃ）は、（Ｂ）を効率よく吸収するので、（Ｂ）の吸収シートとして用いられ、長時間にわたって鎮痛消炎効果等が持続するため、貼付剤として好適に使用することができる。
この（Ｂ）の吸収シートは、吸収量も使用目的により種々異なるが、０．１〜１００ｇ／ｃｍ2のシートが好ましく、１〜１００ｇ／ｃｍ2のものがより好ましい。保液量が０．１ｇ／ｃｍ2以上であると（Ｂ）を十分に保液でき、１００ｇ以下であると（Ｂ）を吸収したシートが厚くなりすぎない
【００４２】
本発明におけるもう一つの発明は、前記（Ａ）及び（Ｂ）からなる（Ｂ）含有ゲルである。この（Ｂ）含有ゲルにおける前記（Ａ）／（Ｂ）の比率は、好ましくは０．１〜９９／９９．９〜１重量％であり、より好ましくは０．５〜５０／９９．５〜５０重量％、特に好ましくは１〜３０／９９〜７０重量％であり、最も好ましくは１〜２０／９９〜８０重量％である。該（Ａ）の比率が、０．１重量％以上であると生成した（Ｂ）含有ゲルのゲル強度が弱いために全体をゲル化できないということはなく、９９重量％以下であると（Ｂ）の効果を十分発揮できる。
【００４３】
（Ｂ）含有ゲルの作成方法としては、例えば、(viii)前述した本発明の 粒子状の（Ａ）に所定量の（Ｂ）を添加する方法；(ix)（Ａ）を含有するシートに（Ｂ）を添加する方法でも良いが、これらの（Ｂ）含有ゲルは、下記の(x)や(xi)等に挙げる方法で一体化したゲルを作成できるものが好ましい。
(x)；前記高分子（１）を（Ｂ）の水及びアルコール系溶媒（エタノール等）の混合溶液に溶解し、該（１）を前記架橋剤による架橋、放射線照射による架橋、加熱による架橋の何れかの架橋手段で架橋することにより一体化したゲルとする方法。
(xi)；該（Ｂ）中で、前記オニウムカチオンで３０〜１００モル％のプロトンを置換したカルボキシル基及び／又はスルホン酸基含有モノマー２０〜１００重量％、及び必要により他の共重合可能なモノマーを０〜８０重量％とを、前記共重合性架橋剤の存在下重合することにより、一体化したゲルとする方法。
【００４４】
本発明の（Ａ）及び（Ｂ）からなるゲルの形態は、その目的や用途に応じて適宜選択することができ、形状としては、例えば、シート状、ブロック状、球状、円柱状等の形状を例示することができる。これらの中で好ましい形状は、シート状、ブロック状、球状であり、貼付材として使用する場合はシート状が好ましい。
シート状ゲルとする場合のゲルの厚みは、１〜１０，０００μｍが好ましく、１０〜１，０００μｍが更に好ましい。シート状ゲルの巾や長さに関しては、その使用目的や場所、用途等に合わせて適宜選択すればよい。
これら形状のゲルの作成方法も、特に限定はなく例えば作成したい形状に合わせた容器中やセルの中でゲル化させる方法や離型紙、フィルム、不織布等の上に、前記高分子（１）やモノマー等と（Ｂ）の混合物を積層又はコーティング等の方法によりシート状のゲルを作成する方法等を例示できる。
【００４５】
本発明の貼付剤は上記の貼付材からなる。すなわち上記の貼付材を用いて使用できる状態にしたものが本発明の貼付剤である。例えば、上記の貼付材と、不織布、織布、紙、プラスチックフィルム及び金属フィルムからなる群から選ばれる１つ又は２つ以上の基材を組み合わせるのが好ましい。
また本発明の貼付剤には皮膚との密着性をあげるために、粘着剤を用いてもよい。粘着剤としては、貼付剤に使用されている公知のものでよく、例えばポリアクリル酸ナトリウム、グリセリン、ソルビトール、アラビアゴム等の粘着剤があげられる。これらの中で好ましいものとしては、肌に接触しても安全性の、ポリアクリル酸ナトリウム、ソルビトール 等である。
貼付剤において、基材（支持体）はゲル層の少なくとも一部に接触してなる。支持体が接触する面積はゲル層の一部が露出していれば特に限定はないが、好ましくはゲル層の表面積の７５％以下であり、さらに好ましくは６５％以下であり、特に好ましくは５０％以下である。従って、貼付剤の好ましい形態としては、上記支持体の片面にゲル層が取り付けられたものである。また、粘着剤が直接ゲル層に接しても構わない。
【００４６】
本発明におけるゲル層には、前記（Ａ）以外の物質を共存させても良い。例えば、前記（Ａ）以外の、前記（Ｂ）を吸収する樹脂や、温感効果を持たすためのトウガラシ由来のカプサイシン及びその同族体等に代表される温感成分、防腐剤、防カビ剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、香料等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。防腐剤、防カビ剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、香料等を共存させる方法としては、経皮吸収効果やそれ以外の共存物の効果を妨げなければ特に限定はしないが、例えばこれらの物質をゲル層と予め混合してから前記支持体に塗工しても良いし、あるいはこれらの共存物質をゲル層と別個の層に収納しても良い。本発明の貼付剤には、触感を改良するために、必要に応じてポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリルアミド等の水溶性高分子、ポリアクリル酸塩の架橋体、デンプンアクリル酸塩グラフト体等の吸水性高分子、プルラン、カラギーナン等の天然系増粘剤を添加しても良い。
【００４７】
本発明の貼付剤中の架橋体（Ａ）は、少量で多量の（Ｂ）をゲル化できるため、（Ｂ）を多量に保持することが可能となり、長期間にわたって鎮痛消炎効果等が持続するため、貼付剤として好適に使用することができる。
【００４８】
【実施例】
以下、実施例及び比較例により、本発明を更に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは無い。
以下、特に定めない限り、％は重量％を示す。
【００４９】
実施例１
アクリル酸３６０ｇ（５モル）とペンタエリスリトールトリアリルエーテル１．０８ｇ及び水１１４０ｇを２リットルの断熱重合槽に入れた。モノマー溶液の温度を０℃まで冷却して、溶液に窒素を通じて溶存酸素を低下させた後、重合開始剤として２，２'−アゾビス（２−アミジノプロパン）ハイドロクロライド０．３６ｇと３５％過酸化水素水３．１ｇとＬ−アスコルビン酸０．３８ｇを添加し、重合を開始させた。
重合後、生成した含水ゲルをミートチョッパーを用いて、ゲルを細分化した後、このゲルに、１，２，３，４−トリメチルイミダゾリニウムカチオンのメチル炭酸塩（分子量：２０３）の６０％メタノ−ル溶液（三洋化成工業社製）１３５３ｇ（４モル）を添加したところ、脱炭酸と脱メタノールが起こったのが観察された。
前記イミダゾリニウムカチオンを添加したゲルを、バンド型乾燥機（透気乾燥機、井上金属社製）を用いて、１００℃の熱風をゲルに透気して、溶媒として使用した水及び副成したメタノールを留去し、乾燥した。
乾燥物をカッターミルを用いて粉砕し、体積平均粒径４００μｍの粒子状の架橋体を作成し、これに表１記載の経皮吸収薬剤を吸収させて、本発明の貼付材（Ａ１）を得た。
【００５０】
実施例２
実施例１で用いた、１，２，３，４−トリメチルイミダゾリニウムカチオンのメチル炭酸塩の代わりに、トリエチルアンモニウムハイドロオキサイド（分子量：１４７）の２０％水溶液（三洋化成工業社製）３３０７ｇ（４．５モル）を添加した以外は、実施例１と同様な操作を行い、本発明の貼付材（Ａ２）を得た。
【００５１】
実施例３
ｐ−スチレンスルホン酸１８４ｇ（１モル）とスチレン１０４ｇ（１モル）及びジビニルベンゼン１．８ｇを酢酸エチル５００ｇに溶解させた。
このモノマー溶液に、１−エチル−３−メチルイミダゾリウムカチオンのモノメチル炭酸塩（分子量：１８７）の４５％エタノール溶液（三洋化成工業社製）を３３２ｇ（０．８モル）添加し、スルホン酸のプロトンの一部をイミダゾリウムカチオンで置換した。
このモノマー溶液に窒素を通じて溶存酸素を低減した後、ウオーターバスを用いて、モノマー溶液を６０℃に加熱し、アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）０．６ｇを１２ｇのエタノールで希釈した重合開始剤溶液を滴下し重合した。生成したトルエンを含有したゲルを細分化し、減圧乾燥機を用いて、１００ヘクトパスカルの減圧下で５０℃で乾燥した溶媒を留去した。
乾燥物をカッターミルを用いて粉砕し、体積平均粒径４００μｍの架橋体を作成し、これに表１記載の経皮吸収薬剤を吸収させて、本発明の貼付材（Ａ３）得た。
【００５２】
比較例１
市販の架橋ポリビニルカルボン酸アミド系吸液性樹脂ＮＡ０１０（昭和電工（株）製）をそのまま用いて比較の架橋体とし、これに表１記載の経皮吸収薬剤を吸収させて、比較の貼付材（Ａ'−１）とした。
【００５３】
比較例２
特開平４−２３０２５０号公報の実施例８記載の方法、すなわち、３０℃に保った浴中に、窒素導入管と温度計、排気口を備えた３口の２００ｍｌのセパラブルフラスコ中に、Ｎ−ビニルアセトアミド４０ｇ及び架橋剤であるＮ，Ｎ'−１，４−ブチレンビスアセトアミド２．０ｍｇを水１５０ｇに溶解し、１リットル／分で系内に窒素を導入して、溶存酸素を脱気した。その後、脱気水１０ｍｌに溶解した２，２'−アゾビス（２−アミジノプロパン）ハイドロクロライド１２０ｍｇを加え、１２時間静置し重合した。
得られた含水ゲルを、カッターを備えたミキサーで裁断し、アセトンで洗浄した後、８０℃で１２時間真空乾燥した。乾燥した粒子を、更にカッターミルで粉砕し、平均粒径４００μｍの比較の架橋体を作成し、これに表１記載の経皮吸収薬剤を吸収させて、比較の貼付材（Ａ'−２）を得た。
【００５４】
比較例３
市販の架橋ポリアクリル酸ナトリウム系吸水性樹脂サンフレッシュＳＴ−５００Ｄ（三洋化成工業社製）をそのまま用いて比較の架橋体とし、これに表１記載の経皮吸収薬剤を吸収させて、比較の貼付材（Ａ'−３）とした。
【００５５】
比較例４
市販のゼラチンをそのまま用いて比較の架橋体とし、これに表１記載の経皮吸収薬剤を吸収させて、比較の貼付材（Ａ'−４）とした。
【００５６】
比較例５
特開平３−２２１５８２号公報の実施例１記載の方法、すなわち、温度計、ガス導入管及び冷却器を備えた５００ｍｌの丸底フラスコに、完全ケン価ポバール２ｇ及び部分ケン価ポバール（ケン価度約８０％）０．８ｇを水３００ｇを入れ、窒素を通じて溶存酸素を置換した後、４０℃に加熱した。
その後、モノマーであるドデシルアクリレート９９．８２３ｇと架橋剤であるエチレングリコールジアクリレート０．１７７ｇ及び重合開始剤である、アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）０．５ｇからなる溶液をフラスコ内に一度に加え、４００ｒｐｍの撹拌速度で激しく撹拌した。次いで、フラスコ内部の温度を７０℃に昇温し、その温度で２時間重合し、その後フラスコ内部の温度を８０℃に昇温して２時間維持し、重合を完結した。
重合後、ビーズ状の架橋重合体をロ別し、水で粒子を洗浄した後乾燥することにより、体積平均粒径約３００μｍの架橋体を作成し、これに表１記載の経皮吸収薬剤を吸収させて、比較の貼付材（Ａ'−５）を得た。
【００５７】
比較例６
実施例１で得られた重合ゲルに、１，２，３，４−トリメチルイミダゾリニウムカチオンのメチル炭酸塩の６０％メタノ−ル溶液（三洋化成工業社製）に換えて、３０％アンモニア水溶液２２６．７ｇ（４モル）を用いた以外は、実施例１と同様な操作を行い、体積平均粒径４００μｍの架橋体を作成し、これに表１記載の経皮吸収薬剤を吸収させて、比較の貼付材（Ａ'−６）を得た。
【００５８】
比較例７
２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸２０７ｇ（１モル）とアクリル酸７２ｇ（１モル）及びジビニルベンゼン１．８ｇを水／ＩＰＡ＝５０／５０の混合溶液５００ｇに溶解させた。
このモノマー溶液に窒素を通じて溶存酸素を低減した後、ウオーターバスを用いて、モノマー溶液を６０℃に加熱し、アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）０．６ｇを１２ｇのエタノールで希釈した重合開始剤溶液を滴下し重合した。生成したＩＰＡ水溶液を含有したゲルを細分化し、水酸化ナトリウム（試薬特級）の４０％水溶液１６０ｇ（１．６モル）を加えてスルホン酸のプロトンの一部をナトリウムで置換した。
ナトリウム置換したゲルを、減圧乾燥機を用いて、１００ヘクトパスカルの減圧下で１２０℃で乾燥し溶媒を留去した。
乾燥物をカッターミルを用いて粉砕し、体積平均粒径４００μｍの粒子状の架橋体を作成し、これに表１記載の経皮吸収薬剤を吸収させて、比較の貼付材（Ａ'−７）を得た。
【００５９】
本発明の表１記載の経皮吸収薬剤（Ｂ）を吸収した貼付材（Ａ１）〜（Ａ３）及び比較の貼付材（Ａ'−１）〜（Ａ'−７）中の粒子状の貼付材の（Ｂ）剤に対する吸液量及び保液量を下記の方法で測定した。その結果を表１に示す。
［吸液量及び保液量の測定］
吸液量の測定；巾１０ｃｍ、長さ２０ｃｍのナイロン製のメッシュ袋（開口：７５μｍ）に粒子状の架橋体１．００ｇを添加し、その袋ごとエタノール／インドメタシンの混合溶媒（混合比＝５０／５０）の中に３時間浸漬した後、３０分間過剰の混合溶媒を水切りした。空の袋を用いて同様な操作を行い、下式により吸液量（ｇ／ｇ）を測定した。
吸液量（ｇ／ｇ）＝膨潤後の試料袋の重量−浸漬後の空の袋の重量
保液量の測定：吸収量を測定したナイロン製のメッシュ袋を遠心脱水装置（コクサン社製、遠心直径１５ｃｍに入れ、１５００ｒｐｍの回転速度で５分間遠心脱水した。同様な操作を、浸漬後の空の袋についても行い、下式により保液量を測定した。
保液量（ｇ／ｇ）＝脱水後の試料袋の重量−脱水後の空の袋の重量
エタノール／インドメタシン比が７５／２５、及び２５／７５の混合溶媒、メタノール／インドメタシンの比が９５／５、ＩＰＡ／インドメタシンの比が９５／５に関しても同様な操作を行い、各溶媒に対する吸液量、保液量を測定した。
【００６０】
【表１】
実施例４
攪拌機、窒素導入管、冷却器、滴下ロート、温度計を備えた１リットルの丸底フラスコに、アクリル酸７２ｇとモノメトキシポリエチレングリコールアクリレート（ブレンマーＡＭＥ−４００、日本油脂社製、ＰＥＧの数分子量：約４００）２８ｇ及びメタノール１００ｇを入れ、フラスコの内容物に窒素を通じて溶存酸素を置換するとともに、水浴槽を用いて、内容物の温度を５０℃に昇温した。
別途、重合開始剤であるアゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）０．１ｇをメタノール９．９ｇに溶解した溶液を、窒素気流下、撹拌しながら、滴下ロートを用いて約２時間かけて滴下して重合させ、滴下終了後２時間５０℃で重合を継続し、その後７０℃に昇温して２時間重合して重合を完結させた。
生成したポリマーの溶液を室温まで冷却した後、実施例１で用いた、１，２，３，４−トリメチルイミダゾリニウムカチオンのメチル炭酸塩（分子量２０３）の６０％メタノ−ル溶液２７１ｇ（約０．８モル相当）を滴下ロートを用いて、丸底フラスコ内のポリマー溶液に滴下した所、滴下とともに脱炭酸が起こるのが観察された。イミダゾリニウムカチオン溶液を全量滴下した後、約２時間撹拌を継続してイミダゾリニウムカチオンで 置換したポリマー溶液（ポリマー濃度：約４７％）を得た。
このイミダゾリニウムカチオンで置換したポリマー溶液１００ｇに反応性架橋剤であるポリグリセロールポリグリシジルエーテル（デナコール５２１、ナガセケムケックス社製、エポキシの個数：約５ヶ）０．０４７ｇを添加し混合した後、ナイフコーターを用いて、離型紙上に厚み２００μｍの厚さでコーティングした後、１００℃の循風乾燥機を用いて、１０分間加熱・乾燥することにより、ポリマーの架橋を行うとともに使用したメタノールを留去した。
乾燥後、ポリマーから離型紙を取り除くことにより、厚み約８０μｍのシートを得、表２記載の経皮吸収薬剤を吸収させて本発明の貼付剤である吸収シート（Ｃ１）を得た。この吸収シートの（Ｃ１）の目付量を測定したところ、目付量は約１００ｇ／ｍ2であった。
【００６２】
実施例５
厚み４７μｍのポリエステル／ポリエチレン不織布（アルシーマＡ０４０４ＷＴＯ、ユニチカ社製）を実施例４で得たイミダゾリニウムカチオンのポリマー溶液とポリグリセロールポリグリシジルエーテルとの混合溶液中に浸漬した後、ポリマー溶液の含浸量が約１００ｇ／ｍ2となる様、マングルを用いて含浸した不織布を絞り、その後９０℃の循風乾燥機中で１５分加熱・乾燥しシートを得、表２記載の経皮吸収薬剤を吸収させて本発明の貼付剤である目付量約４７ｇ／ｍ2の吸収シート（Ｃ２）を得た。この吸収前のシートの厚みを測定したところ、約６５μｍであった。
【００６３】
実施例６
メタクリル酸８４ｇ（１モル）に実施例３で用いた１−エチル−３−メチルイミダゾリウムカチオンのモノメチル炭酸塩の４５％エタノール溶液を３３２ｇ（０．８モル相当）添加し、メタクリル酸のプロトンをイミダゾリウムカチオンで置換した。（モノマー濃度：約４１％）
このモノマー溶液に、共重合性架橋剤であるトリメチロールプロパントリアクリレート０．１ｇと重合開始剤であるｔ−ブチルパーオキシネオデカノエート（パーブチルＮＤ、日本油脂社製、１０時間半減期温度：４６．５℃）０．３ｇを添加した。
このモノマー溶液中に、厚み約４００μｍのポリエステル不織布（アピールＡＮ０６０）を浸漬し、モノマー溶液の含浸量が５００ｇ／ｍ2となるようマングルを用いて不織布を絞った。
このモノマー溶液が含浸した不織布を、８０℃に加熱した送風を停止した順風乾燥機中に入れた所、直ちに重合が開始した。この温度で３０分重合した後、送風を開始し、更に１時間加熱することにより、重合を完結させるとともに溶媒であるエタノールを留去しシートを得、表２記載の経皮吸収薬剤を吸収させて本発明の貼付剤である吸収シート（Ｃ３）を得た。
この吸収前のシートの厚みと本発明の架橋体の目付量を測定したところ、厚みは約４５０ミクロン、架橋体の目付量は約２００ｇ／ｍ2であった。
【００６４】
比較例８
実施例５で用いた不織布（アルシーマＡ０４０４ＷＴＯ）シートに表２記載の経皮吸収薬剤を吸収させて比較のシート（Ｃ'−１）とした。
【００６５】
比較例９
実施例７で用いた不織布（アピールＡＮ０４０）シートに表２記載の経皮吸収薬剤を吸収させて比較のシート（Ｃ'−２）とした。
【００６６】
比較例１０
ｐ−スチレンスルホン酸１８４ｇ（１モル）に水酸化ナトリウム（試薬特級）の４０％水溶液８０ｇ（０．８モル）を加えてプロトンの一部をナトリウム置換後、スチレン１０４ｇ（１モル）及びジビニルベンゼン１．８ｇ、アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）０．６ｇを加え、イソプロピルアルコール５００ｇに溶解させた。
このモノマー溶液に、共重合性架橋剤であるトリメチロールプロパントリアクリレート０．１ｇと重合開始剤であるｔ−ブチルパーオキシネオデカノエート（パーブチルＮＤ、日本油脂社製、１０時間半減期温度：４６．５℃）０．３ｇを添加した。
このモノマー溶液を厚み約１００μｍのポリエステル不織布（ポシブルＡＫ−６５Ｎ）に浸漬し、モノマー溶液の含浸量が３００ｇ／ｍ2となるようマングルを用いて不織布を絞った。
このモノマー溶液が含浸した不織布を、８０℃に加熱した送風を停止した順風乾燥機中に入れた所、直ちに重合が開始した。この温度で３０分重合した後、送風を開始し、更に１時間加熱することにより、重合を完結させるとともに溶媒である酢酸エチルを留去しシートを得、表２記載の経皮吸収薬剤を吸収させて比較の吸収シート（Ｃ'−３）を得た。
この吸収前のシートの厚みと本発明の架橋体の目付量を測定したところ、厚みは約２５０ミクロン、架橋体の目付量は約１００ｇ／ｍ2であった。
【００６７】
実施例４〜６に記載した表２記載の経皮吸収薬剤（Ｂ）を吸収した本発明の貼付剤シート（Ｃ１）〜（Ｃ３）及び比較例８〜１０に記載した比較のシート（Ｃ'−１）〜（Ｃ'−３）に関して、各種（Ｂ）に対する吸液量及び保液量を下記の方法で測定した。その結果を表２に示す。
［吸収シートの吸液量及び保液量の測定］
吸収シートの吸液量の測定；５×５ｃｍに裁断したシートを、エタノール／サリチル酸メチルの混合溶媒（混合比＝５０／５０）の中に３時間浸漬した後、シートをクリップで固定し、３０分間過剰の前記混合溶媒を水切りし、下式により吸液量（ｇ／ｃｍ2）を測定した。
シートの吸液量（ｇ／ｃｍ2）＝膨潤後のシートの重量／２５（ｃｍ2）
シートの保液量の測定：吸収量を測定したシートをナイロン製のメッシュ袋の中に入れ、遠心脱水装置（コクサン社製、遠心直径１５ｃｍに入れ、１５００ｒｐｍの回転速度で５分間遠心脱水し、下式により保液量を測定した。
保液量（ｇ／ｃｍ2）＝脱水後の試料袋の重量（ｇ）−空の袋の重量（ｇ）／２５（ｃｍ2）
エタノール／サリチル酸メチルの比が７５／２５、及び２５／７５の混合溶媒、メタノール／サリチル酸メチルの比が９５／５、ＩＰＡ／サリチル酸メチルの比が９５／５に関しても同様な操作を行い、各溶媒に対する吸液量、保液量を測定した。
【００６８】
【表２】
実施例７
攪拌機、窒素導入管、冷却器、滴下ロート、温度計を備えた１リットルの丸底フラスコに、アクリル酸７２ｇとモノメトキシポリエチレングリコールアクリレート（ブレンマーＡＭＥ−４００、日本油脂社製、ＰＥＧの数分子量：約４００）２８ｇ及びメタノール１００ｇを入れ、フラスコの内容物に窒素を通じて溶存酸素を置換するとともに、水浴槽を用いて、内容物の温度を５０℃に昇温した。
別途、重合開始剤であるアゾビス−２，４−ジメチルバレロニトリル０．１ｇをメタノール９．９ｇに溶解した溶液を、窒素気流下、撹拌しながら、滴下ロートを用いて約２時間かけて滴下して重合させ、滴下終了後２時間５０℃で重合を継続し、その後７０℃に昇温して２時間重合して重合を完結させた。
生成したポリマーの溶液を室温まで冷却した後、実施例１で用いた、１，２，３，４−トリメチルイミダゾリニウムカチオンのメチル炭酸塩（分子量２０３）の６０％メタノ−ル溶液３２２ｇ（約０．９５モル相当）を滴下ロートを用いて、丸底フラスコ内のポリマー溶液に滴下した所、滴下とともに脱炭酸が起こるのが観察された。イミダゾリニウムカチオン溶液を全量滴下した後、約２時間撹拌を継続してイミダゾリニウムカチオンで置換したポリマー溶液（ポリマー濃度：約４２％）を得た。
このポリマー溶液１００ｇにエタノール／水／サリチル酸メチル＝６０／３０／１０の混合溶媒７４０ｇを添加してポリマーを溶解させ、ポリマー濃度５％の溶液を得た。
この混合溶液１００ｇに実施例４で使用したポリグリセロールポリグリシジルエーテル）０．５ｇを添加し、１００ｍｌのサンプル瓶に入れ、サンプル瓶を密閉して、７０℃の恒温槽中で１時間加熱しゲル化させ、経皮吸収薬剤を吸収した本発明の貼付剤である一体ゲル（Ｂ１）を得た。
【００７０】
比較例１１
ＰＥＯ（ポリエチレンオキサイド）系のアルコール系溶媒含有ゲルを作成するために、特開平６−６８９０６号公報の実施例記載のモノマーと架橋剤である、ポリエチレングリコール（分子量：４００）モノアクリレート３ｇとポリエチレングリコ−ルジアクリレート２ｇ、及び溶媒としてエタノール／水／サリチル酸メチル＝６０／３０／１０の混合溶媒９５ｇを混合した。
このモノマー濃度５％の溶液に、重合開始剤であるアゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）０．０５ｇを添加し溶解した後、１００ｍｌのサンプル瓶に入れ、窒素気流下、６０℃で５時間重合し、比較の架橋体と経皮吸収薬剤からなる一体化ゲル（Ｂ'−１）を得た。
【００７１】
比較例１２
Ｎ−ビニルアセトアミド５ｇ及び架橋剤としてＮ，Ｎ−メチレンビスアクリルアミド０．１ｇをエタノール／水／サリチル酸メチル＝６０／３０／１０の混合溶媒９５ｇに溶解させた。
このモノマー濃度５％の溶液に、重合開始剤であるアゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）０．０５ｇを添加し溶解した後、１００ｍｌのサンプル瓶に入れ、窒素気流下、６０℃で５時間重合し、比較の架橋体と経皮吸収薬剤からなる一体化ゲル（Ｂ'−２）を得た。
【００７２】
実施例７で作成した経皮吸収薬剤を吸収した本発明の貼付剤の一体化ゲル（Ｂ１）及び比較例１１〜１２で作成した比較の一体化ゲル（Ｂ'−１）及び（Ｂ'−２）に関して、作成直後及び経変後のゲル化状態を下記の方法で測定した。その結果を表３に示す。
［作成直後と経変後のゲル化状態の測定法］
作成したゲルを観察し、下記の基準で評価し、作成直後のゲル化状態とした。
◎：全体が完全にゲル化しており、ゲルの強度も強い。
○：全体が完全にゲル化しているが、ゲルの強度が弱い。
△：ゲルが半溶解状態であり、サンプル瓶を倒すとゲルが流動する。
×：全体が液状となっており、ゲル化していない。
作成したゲルの入ったサンプル瓶を完全に密閉し、８０℃の恒温槽中で３０日間加熱し、加熱後のゲルの状態を経変後のゲル化状態とした。
【００７３】
【表３】
実施例８
レーヨン不織布（１００ｇ／ｍ2）に、実施例１で得られた架橋体（Ａ１）を４００ｇ／ｍ2の割合で均一に散布し、耐油紙（４５ｇ／ｍ2）を重ねて１００ｍｍ×１００ｍｍ角に裁断してヒートシールし、経皮吸収薬剤液（エタノール／インドメタシン＝５０／５０）に浸漬させて貼付剤（Ｄ１）を得た。
【００７５】
実施例９
実施例４で得られた吸収シート（Ｃ１）の吸収前のシートを、経皮吸収薬剤液（エタノール／インドメタシン＝５０／５０）に浸漬させて、本発明の貼付剤（Ｄ２）を得た。
【００７６】
実施例１０
実施例７で得られた吸収剤である一体ゲル（Ｂ１）を、貼付剤（Ｄ３）とした。
【００７７】
比較例１３
実施例８において、実施例１で得られ貼付材（Ａ１）に代えて、比較例１で得られた比較の貼付材（Ａ'−１）を用いる以外は実施例８と同様にして比較の貼付剤（Ｄ'−１）を得た。
【００７８】
比較例１４
実施例９において、比較例１０で得られた比較の吸収シート（Ｃ'−３）の吸収前のシートを用いる以外は実施９と同様にして貼付剤（Ｄ'−２）を得た。
【００７９】
比較例１５
実施例１０において、実施例７で得られた貼付剤の一体ゲル（Ｂ１）に代えて、比較例１１で得られた比較の一体ゲル（Ｂ'−１）を比較の貼付剤（Ｄ'−３）とした。
【００８０】
実施例８〜１０に記載した本発明の貼付剤（Ｄ１）〜（Ｄ３）及び比較例１３〜１５に示した比較の貼付剤（Ｄ'−１）〜（Ｄ'−３）に関して、下記の方法で試験を行った。
［試験法］
各貼付剤をアルミニウム袋に密封した後、５０℃の条件下で保存し、初期、５日、１０日、２０日、３０日後の各貼付剤中のインドメタシン含量を高速液体クロマトグラフィに測定した。その結果を表４に示す。
【００８１】
【表４】
実施例１１
実施例１で得られた架橋体５．０ｇ、ポリビニルアルコール２．２５ｇ、酒石酸１．２ｇ、濃グリセリン２０ｇ、７０％Ｄ−ソルビトール液２０ｇ、カオリン３．０ｇ、エデト酸ナトリウム０．１ｇ、サリチル酸メチル１．５ｇおよび６０％エタノール水溶液適量を均一に混合して貼付剤用膏体を得た。この膏体を不織布上に展延し、常法により貼付剤（Ｄ４）を得た。
【００８３】
実施例１２
実施例１１で用いた架橋体の代わりに、実施例２で得られた架橋体を用いる以外は実施例１１と同様の操作を行い、貼付剤（Ｄ５）を得た。
【００８４】
比較例１６
ポリビニルアルコール２．２５ｇ、酒石酸１．２ｇ、濃グリセリン２０ｇ、ＣＭＣ３．０ｇ、ポリアクリル酸部分中和物５．０ｇ、７０％Ｄ−ソルビトール液２０ｇ、カオリン３．０ｇ、エデト酸ナトリウム０．１ｇ、メタケイ酸アルミン酸金属塩０．０８ｇ、サリチル酸メチル１．５ｇおよび精製水適量を均一に混合して貼付剤用膏体を得た。この膏体を不織布上に展延し、常法により比較の貼付剤（Ｄ'−４）を得た。
【００８５】
比較例１７
比較例１６において、精製水の代わりに６０％エタノール水溶液を用いる以外は比較例１６と同様の操作を行い、比較の貼付剤（Ｄ'−５）を得た。
【００８６】
比較例１８
比較例１６において、ＣＭＣの代わりに特開２０００−９５６７８号公報の実施例１で用いられている熱架橋ＣＭＣを用いること及び精製水の代わりに６０％エタノール水溶液を用いる以外は比較例１６と同様の操作を行い、比較の貼付剤（Ｄ'−６）を得た。
【００８７】
貼付剤（Ｄ４）、（Ｄ５）、比較の貼付剤（Ｄ'−４）〜（Ｄ'−６）を用い、下肢痛を訴えるパネラー（男性５名、女性５名）に適用し、下肢痛の箇所に１枚貼着した。１２時間貼付した際のそれぞれの貼付剤の気持ちよさ、効き目感、肌密着性、貼付剤を剥がす時の苦痛について、後述する評価方法によって試験を行った。その結果を表５に示す。
【００８８】
［気持ちよさ］
貼付剤を貼着した後、１時間後の気持ちよさを次の３段階で評価した。
○：清涼感がある
△：やや清涼感がある
×：清涼感なし。
【００８９】
［効き目感］
貼付剤を貼着した後、１２時間後に効き目感が残っているかを次の３段階で評価した。
○：効き目感あり
△：やや効き目感あり
×：効き目感なし
【００９０】
［肌密着性］
貼付剤を貼着した際の肌への密着性を次の３段階で評価した。
○：密着性良好
△：わずかに剥がれた状態
×：密着性無く、剥がれた状態
【００９１】
［剥がした際の苦痛］
貼付剤を剥がした際の苦痛を次の３段階で評価した。
○：苦痛を感じない。
△：やや苦痛を感じるが、満足するレベル
×：約半分のパネラーが苦痛を感じる。
【００９２】
【表５】
表１から以下のことが明らかである。
本発明の貼付材（Ａ１）〜（Ａ３）は、比較の貼付材（Ａ'−１）〜（Ａ'−７）に比べ、経皮吸収薬剤に対する吸液量や保液量が著しく高い。
表２から以下のことが明らかである。
本発明の貼付剤である吸収シート（Ｃ１）〜（Ｃ３）は、比較の吸収シート（Ｃ'−１）〜（Ｃ'−３）に比べて、経皮吸収薬剤に対する吸液量や保液量が著しく高い。
表３から以下のことが明らかである。
▲１▼本発明の一体ゲル（Ｂ１）は、比較の一体化ゲル（Ｂ'−１）、（Ｂ'−２）に比べ、架橋体の濃度が少量でも、経皮吸収薬剤を含有するゲル強度が高いしっかりしたゲルを作成することができる。
▲２▼本発明の一体化ゲル（Ｂ１）は、比較の一体化ゲル（Ｂ'−１）、（Ｂ'−２）に比べ、経変後のゲルの安定性が著しく優れている。
表４から以下のことが明らかである。
本発明の貼付剤は、上記条件下でも配合されている経皮吸収薬剤の経時的含量低下が抑制され、多量の経皮吸収薬剤を安定に貼付剤中に保持することできる。
【００９４】
表５から以下のことが明らかである。
本発明の貼付剤は、経皮吸収薬剤を多量に含有することが出来るため、長期にわたり消炎、鎮痛効果を持たせることができる。また、経皮吸収促進作用のあるアルコール類も保持することが出来るため、さらに消炎、鎮痛効果を高めることができる。また初期の粘着性、剥がす際の苦痛を伴わない。
【００９５】
【発明の効果】
本発明の貼付材中の架橋体は、従来の貼付剤用基材に比べ、各種の経皮吸収薬剤に対する吸液量が著しく高いことから、極少量の添加で多量の経皮吸収薬剤をゲル化させることができる。また、保液量も高いことから、本発明の貼付材及びそれを用いた貼付剤は以下の効果を奏する。
▲１▼多量に経皮吸収薬剤を吸収出来るため、長期間にわたって消炎、鎮痛を維持することができる。
▲２▼本発明における架橋体と経皮吸収薬剤を用いることにより、一体化したゲルを作成することが可能であるため、パッケージレスの貼付剤成型品用途にも充分対応することができる。
▲３▼その上、架橋体と経皮吸収薬剤からなる一体化ゲルは、長期的にも極めて安定であるため、ゲルが劣化して経皮吸収薬剤が露出する恐れがない。
▲４▼本発明の、前記貼付材及び／又は貼付剤は、長期間に渡って経皮吸収薬液を貼付剤中に安定に維持することができ、長期間の保存が可能な貼付剤を提供できる。
▲５▼本発明の貼付剤は、多量の経皮吸収薬剤を吸収できることおよび、経皮吸収促進作用を持ったアルコール類も保持出来るため、長期に渡り消炎、鎮痛効果を高めかつ初期の粘着性、剥がす際の苦痛を伴わない貼付剤を提供することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a patch and a patch.
[0002]
[Prior art]
Liquid patch materials include patch base materials such as CMC and gelatin, adhesive base components such as sodium polyacrylate, glycerin, sorbitol and gum arabic, white inorganic pigments such as kaolin, talc and titanium oxide, and transdermal absorption. After mixing the drug, it is put to practical use by coating on a support such as cotton. (For example, Patent Document 1)
[0003]
[Patent Document 1]
JP 2000-95678 A
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
However, the conventional patch is susceptible to climate change when gelatin is used, and in the summer the gelatin softens and causes unpleasant stickiness when attached to the skin, and when CMC is used, the climate However, there is a problem that the performance as a patch base material varies greatly depending on the variation in the properties of CMC used. In addition, these base materials have a function of holding a transdermally absorbable drug, but there is a problem that a large amount of transdermally absorbable drug cannot be used because there is almost no function to absorb. Furthermore, since the alcohols having a transdermal absorption promoting action cannot be retained, the effect of the transdermal absorption drug solution cannot be sufficiently exhibited.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
In view of the above situation, the present inventors have conducted an intensive study to find a patch and patch that are easy to handle, can maintain an analgesic / anti-inflammatory effect over a long period of time, and are excellent in spreadability, shape retention, water retention, skin adhesion, and the like. As a result, the present invention has been achieved.
That is, the present invention contains 20 to 100% by weight of a structural unit having a carboxyl group and / or a sulfonic acid group in the molecule based on the polymer (1), and a proton of the carboxyl group and / or the sulfonic acid group. 30-100 mol% of Quaternary ammonium cation A patch comprising a crosslinked polymer (A) (A) and a transdermally absorbable drug (B) substituted with the above, and a patch using the same.
[0006]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the present invention, in order to absorb and gel the target transdermally absorbable drug (B), it contains a predetermined amount of a structural unit having a carboxyl group and / or a sulfonic acid group in the molecule, and the carboxyl group and / or The crosslinked product (A) of the polymer (1) in which the proton of the sulfonic acid group is substituted with a predetermined amount of an onium cation is used.
Here, (B) is not particularly limited as long as it has transdermal absorbability, and it may be liquid or solid. If it is a liquid, it can be used as it is, and if its viscosity is large and difficult to be absorbed, or if it is solid, it can be dissolved in water or an alcoholic solvent (such as ethanol) and then absorbed into the patch. The concentration at the time of dissolution may be adjusted according to the purpose of use, and is not particularly limited. If it is a heat-meltable solid, it is absorbed by the patch after heat melting.
[0007]
Specific examples of (B) include analgesic / anti-inflammatory agents such as methyl salicylate, glycol salicylate, diphenylhydrazines, indomethacin, flurbiprofen and ketoneprofen, skin stimulants such as camphor and menthol, and central nervous agents ( Sleep sedatives, antiepileptics, neuropsychiatric agents), diuretics, antihypertensives, coronary vasodilators, antitussive expectorants, antihistamines, arrhythmic agents, cardiotonic agents, corticosteroids, local anesthetics, etc. It is done.
One of these may be used, or two or more may be mixed.
[0008]
As the structural unit (a) having a carboxyl group and / or a sulfonic acid group, a monomer having a carboxyl group [for example, (meth) acrylic acid, ethacrylic acid, crotonic acid, sorbic acid, maleic acid, itaconic acid, fumaric acid, Cinnamic acid and anhydrides thereof]; sulfonic acid group-containing monomers [for example, aliphatic vinyl sulfonic acid [vinyl sulfonic acid, allyl sulfonic acid, vinyl toluene sulfonic acid, styrene sulfonic acid, etc.], (meth) acrylate type sulfone Acid [sulfoethyl (meth) acrylate, sulfopropyl (meth) acrylate, etc.] and (meth) acrylamide type sulfonic acid [[acrylamide-2-methylpropanesulfonic acid, etc.], etc. It can be a structural unit of the polymer (1). Preferably, it is a structural unit having a C 3-30 carboxyl group and / or a sulfonic acid group.
[0009]
Further, as a method for obtaining a polymer (1) containing a predetermined amount of a structural unit having a carboxyl group and / or a sulfonic acid group in the molecule, in addition to a method of polymerizing a predetermined amount of the monomer (a), for example, A monomer that can be easily changed to a carboxyl group or a sulfonic acid group, such as an esterified product or an amidated product of the carboxyl group or sulfonic acid group-containing monomer, is polymerized, and a predetermined amount of carboxyl group or Exemplifying sulfonic acid group constituent units introduced into the molecule, carboxyl groups typified by carboxymethylcellulose, sulfonic acid group-containing polysaccharide polymers, graft copolymers of the polysaccharide and other monomers, etc. However, if a polymer containing a predetermined amount of structural units of carboxyl groups and / or sulfonic acid groups is finally obtained, Constant is not.
In the present invention, the content of the structural unit having a carboxyl group and / or a sulfonic acid group in the polymer (1) is usually 20 to 100% by weight, preferably 40 to 100% by weight, based on the polymer (1). More preferably, it is 60 to 100% by weight. When the content is less than 20%, even if the proton of a carboxylic acid group or a sulfonic acid group is replaced with an onium cation described later, the amount of absorption with respect to the target transdermal drug decreases. The gelation of the drug may not be sufficient.
[0010]
In the present invention, examples of the copolymerizable monomer (b) that forms a structural unit other than the structural unit having a carboxyl group and / or a sulfonic acid group include, for example, (meth) acrylic acid alkyl (having 1 to 30 carbon atoms) esters. [Methyl (meth) acrylate, ethyl (meth) acrylate, propyl (meth) acrylate, butyl (meth) acrylate, ethylhexyl (meth) acrylate, octyl (meth) acrylate, dodecyl (meth) acrylate, (Meth) acrylic acid stearyl, (meth) acrylic acid cyclohexyl, etc.]; (meth) acrylic acid oxyalkyl (carbon number 1-4) [(meth) hydroxyethyl acrylate, (meth) acrylic acid hydroxypropyl, (meta ) Acrylic acid mono (polyethylene glycol) ester [polyethylene glycol (P EG) number average molecular weight: 100 to 4,000], (meth) acrylic acid mono (polypropylene glycol) ester [polypropylene glycol (hereinafter referred to as PPG) number average molecular weight: 100 to 4,000], (meth) acrylic Acid monomethoxypolyethylene glycol (PEG number average molecular weight: 100 to 4,000), (meth) acrylic acid monomethoxypropylene glycol (PPG number average molecular weight: 100 to 4,000), etc.], (meth) acrylamides [(meta ) Acrylamide, (di) methyl (meth) acrylamide, (di) ethyl (meth) acrylamide, (di) propyl (meth) acrylamide, etc.], allyl ethers [methyl allyl ether, ethyl allyl ether, propyl allyl ether, glycerol mono Allyl ether Methylolpropane triallyl ether, pentaerythritol monoallyl ether, etc.], α-olefins having 4 to 20 carbon atoms [isobutylene, 1-hexene, 1-octene, isooctene, 1-nonene, 1-decene, 1-dodecene, etc.] , Aromatic vinyl compounds having 8 to 20 carbon atoms [styrene, t-butylstyrene, octylstyrene, etc.], other vinyl compounds [N-vinylacetamide, vinyl caproate, vinyl laurate, vinyl stearate, etc.], amino Group-containing monomers [dialkyl (alkyl carbon number: 1 to 5) aminoethyl (meth) acrylate, meth (acryloyl) oxyethyltrialkyl (alkyl carbon number: 1 to 5) ammonium chloride, bromide, sulfate, etc.] and the carboxyl Group, sulfonic acid group And an alkali metal salt, a primary to tertiary amine salt, an alkanolamine salt, and the like. One or more of these monomers (b) may be copolymerized with the above (a) within a predetermined amount range (less than 80% of the polymer structural unit) as necessary.
[0011]
Among the monomers (b), (meth) acrylic acid alkyl esters, oxyalkyl (meth) acrylates, allyl ethers, α-olefins from the viewpoints of polymerizability of the monomer and stability of the produced polymer. Aromatic vinyl compounds are preferred.
In the present invention, since it is intended for absorption and gelation of the transdermally absorbable drug (B), (B) and a monomer according to the SP value (solubility-parameter) of the target (B). It is preferable to select a monomer (b) having a difference of 5 or less from the SP value of (b) because the amount of absorption and gelling power are likely to increase, and the SP value of the target (B) and the monomer (b) It is more preferable to select one having an SP value of 3 or less.
[0012]
In the present invention, it is essential to substitute 30 to 100 mol% of protons of the carboxyl group and / or sulfonic acid group with an onium cation.
As the onium cation, one selected from the group of cations consisting of a quaternary ammonium cation (I), a tertiary phosphonium cation (II), a quaternary phosphonium cation (III), and a tertiary oxonium cation (IV) or 2 or more types.
Examples of the quaternary ammonium cation (I) include the following (I-1) to (I-11).
(I-1) an aliphatic quaternary ammonium having an alkyl and / or alkenyl group having 4 to 30 or more carbon atoms;
Tetramethylammonium, ethyltrimethylammonium, diethyldimethylammonium, triethylmethylammonium, tetraethylammonium, trimethylpropylammonium, dimethylpropylammonium, ethylmethyldipropylammonium, tetrapropylammonium, butyltrimethylammonium, dimethyldibutylammonium, tetrabutylammonium and the like;
[0013]
(I-2) Aromatic quaternary ammonium having 6 to 30 or more carbon atoms;
Trimethylphenylammonium, dimethylethylphenylammonium, triethylphenylammonium, etc .;
(I-3) an alicyclic quaternary ammonium having 3 to 30 or more carbon atoms;
N, N-dimethylpyrrinium, N-ethyl-N-methylpyrrolidinium, N, N-diethylpyrrolidinium, N, N dimethylmorpholinium, N-ethyl-N-methylmorpholinium, N, N diethylmorpholinium, N, N dimethylpiperidinium, N, N-diethylpiperidinium, etc .;
[0014]
(I-4) an imidazolinium having 3 to 30 or more carbon atoms;
1,2,3-trimethylimidazolinium, 1,2,3,4-tetramethylimidazolinium, 1,3,4-trimethyl-2-ethylimidazolinium, 1,3-dimethyl-2,4- Diethylimidazolinium, 1,2-dimethyl-3,4-diethylimidazolinium, 1,2-dimethyl-3-ethylimidazolinium, 1-ethyl-3-methylimidazolinium, 1-methyl-3- Ethylimidazolinium, 1,2,3,4-Tetraethylimidazolinium, 1,2,3-Triethylimidazolinium, 4-cyano-1,2,3-trimethylimidazolinium, 2-cyanomethyl-1, 3-dimethylimidazolinium, 4-acetyl-1,2,3-trimethylimidazolinium, 3-acetylmethyl-1,2-dimethylimidazolinium, 4-methylcarboxymethyl-1 , 2,3-trimethylimidazolinium, 4-formyl-1,2,3-trimethylimidazolinium, 4-formyl-1,2-dimethylimidazolinium, 3-hydroxyethyl-1,2,3-trimethyl Imidazolinium, 3-hydroxyethyl-1,2-dimethylimidazolinium, etc .;
[0015]
(I-5) an imidazolium having 3 to 30 or more carbon atoms;
1,3-dimethylimidazolium, 1-ethyl-3-methylimidazolium, 1-methyl-3-ethylimidazolium, 1,2,3-trimethylimidazolium, 1,2,3,4-tetramethylimidazolium 1,3-dimethyl-2-ethylimidazolium, 1,2-dimethyl-3-ethylimidazolium, 1-ethyl-3-methylimidazolium, 1-methyl-3-ethylimidazolium, 1,2,3 -Triethylimidazolium, 1,2,3,4-tetraethylimidazolium, 1,3-dimethyl-2-phenylimidazolium, 1,3-dimethyl-2-benzylimidazolium, 1-benzyl-2,3-dimethyl Imidazolium, 4-cyano-1,2,3-trimethylimidazolium, 3-cyanomethyl-1,2-dimethylimidazolium, 4 Acetyl-1,2,3-trimethylimidazolium, 3-acetylmethyl-1,2-dimethylimidazolium, 4-methoxy-1,2,3-trimethylimidazolium, 4-formyl-1,2,3-trimethyl Imidazolium, 3-hydroxyethyl-1,2-dimethylimidazolium, 2-hydroxyethyl-1,3-dimethylimidazolium, N, N'-dimethylbenzimidazolazolim, N, N'-diethylbenzimidazolazolim N-methyl-N′-ethylbenzimidazolium and the like;
[0016]
(I-6) Tetrahydropyrimidinium having 4 to 30 or more carbon atoms;
1,3-dimethyltetrahydropyridinium, 1,2,3-trimethyltetrahydropyridinium, 1,2,3,4-tetramethyltetrahydropyridinium, 8-methyl-1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7- Undecenium, 5-methyl-1,5-diazabicyclo [4,3,0] -5-nonenium, 4-cyano-1,2,3-trimethyltetrahydropyrimidinium, 3-cyanomethyl-1,2-dimethyltetrahydropyri Midinium, 4-acetyl-1,2,3 trimethyltetrahydropyrimidinium, 3-acetylmethyl-1,2-dimethyltetrahydropyrimidinium, 4-methylcarboxymethyl-1,2,3-trimethyl-tetrahydropyrimidi Ni, 4-methoxy-1,2,3-trimethyltetrahydropyrimidini Beam, 3-methoxymethyl-1,2-dimethyl-tetrahydropyrimidinium chloride, 4-hydroxymethyl-1,3-dimethyl-tetrahydropyrimidinium bromide and the like;
[0017]
(I-7) Dihydropyrimidinium having 4 to 30 or more carbon atoms;
1,3-dimethyl-2,4- or -2,6-dihydropyrimidinium [these are expressed as 1,3-dimethyl-2,4, (6) -dihydropyrimidinium, and the same expressions are used hereinafter. Use. 1,2,3-trimethyl-2,4, (6) -dihydropyrimidinium, 1,2,3,4-tetramethyl-2,4, (6) -dihydropyrimidinium, 1,2 , 3,5-tetramethyl-2,4, (6) -dihydropymidinium, 8-methyl-1,8-diazacyclo [5,4,0] -7,9 (10) -undecanedienium, 5 -Methyl-1,5-diazacyclo [4,3,0] -5,7 (8) -nonadienium, 2-cyanomethyl-1,3-dimethyl-2,4, (6) -dihydropyrimidinium, 3- Acetylmethyl-1,2-dimethyl-2,4, (6) -dihydropyrimidinium, 4-methylcarboxymethyl-1,2,3-trimethyl-2,4, (6) -dihydropyrimidinium, 4 -Methoxy-1,2,3-trimethyl-2,4, (6 -Dihydropyrimidinium, 3-hydroxyethyl-1,2-dimethyl-2,4, (6) -dihydropyrimidinium, 2-hydroxyethyl-1,3-dimethyl-2,4, (6) -dihydro Pyrimidinium, etc .;
[0018]
(I-8) Guanidium having an imidazolinium skeleton having 3 to 30 or more carbon atoms;
2-dimethylamino-1,3,4-trimethylimidazolinium, 2-diethylamino-1,3,4-trimethylimidazolinium, 2-diethylamino-1,3-dimethyl-4-ethylimidazolinium, 2- Dimethylamino-1-methyl-3,4-diethylimidazolinium, 2-diethylamino-1,3,4-triethylimidazolinium, 2-dimethylamino-1,3-dimethylimidazolinium, 2-diethylamino-1 , 3-dimethylimidazolinium, 2-diethylamino-1,3-diethylimidazolinium, 1,5,6,7-tetrahydro1,2-dimethyl-2H-pyrimido [1,2a] imidazolinium, 1, 5-dihydro-1,2-dimethyl-2H-pyrimido [1,2a] imidazolinium, 2-dimethylamino- -Methoxymethyl-1-methylimidazolinium, 2-dimethylamino-4-formyl-1,3-dimethylimidazolinium, 2-dimethylamino-3-hydroxyethyl-1-methylimidazolinium, 2-dimethylamino -4-hydroxymethyl-1,3-dimethylimidazolinium and the like;
[0019]
(I-9) Guanidium having an imidazolium skeleton having 3 to 30 or more carbon atoms;
2-dimethylamino-1,3,4-trimethylimidazolium, 2-diethylamino-1,3,4-trimethylimidazolium, 2-diethylamino-1,3-dimethyl-4-ethylimidazolium, 2-diethylamino-1 -Methyl-3,4-diethylimidazolium, 2-diethylamino-1,3,4-triethylimidazolium, 2-dimethylamino-1,3-dimethylimidazolium, 2-dimethylamino-1-ethyl-3-methyl Imidazolium, 2-diethylamino-1,3-diethylimidazolium, 1,5,6,7-tetrahydro-1,2-dimethyl-2H-imide [1,2a] imidazolium, 1,5,6,7- Tetrahydro-1,2-dimethyl-2H-pyrimido [1,2a] imidazolium, 1,5-dihydro-1,2 Dimethyl-2H-pyrimido- [1,2a] imidazolium, 2-dimethylamino-3-cyanomethyl-1-methylimidazolium, 2-dimethylamino-acetyl-1,3-dimethylimidazolium, 2-dimethylamino-4 -Methoxy-1,3-dimethylimidazolium, 2-dimethylamino-3-methoxymethyl-1-methylimidazolium, 2-dimethylamino-3-formylmethyl-1-methylimidazolium, 2-dimethylamino-4- Hydroxymethyl-1,3-dimethylimidazolium and the like;
[0020]
(I-10) Guanidium having a tetrahydropyrimidinium skeleton having 4 to 30 or more carbon atoms;
2-dimethylamino-1,3,4-trimethyltetrahydropyrimidinium, 2-diethylamino-1,3,4-trimethyltetrahydropyrimidinium, 2-diethylamino-1,3-dimethyl-4-ethyltetrahydropyrimidinium 2-diethylamino-1-methyl-3,4-diethyltetrahydropyrimidinium, 2-dimethylamino-1,3-dimethyltetrahydropyrimidinium, 2-diethylamino-1,3-dimethyltetrahydropyrimidinium, 2- Diethylamino-1,3-diethyltetrahydropyrimidinium, 1,3,4,6,7,8-hexahydro-1,2-dimethyl-2H-imide [1,2a] pyrimidinium, 1,3,4,6 7,8-Hexahydro-1,2-dimethyl-2H-pyrimido [1,2a] pyrim Dinium, 2-dimethylamino-3-cyanomethyl-1-methyltetrahydropyrimidinium, 2-dimethylamino-4-acetyl-1,3-dimethyltetrahydropyrimidinium, 2-dimethylamino-3-methylcarboxymethyl-1 -Methyltetrahydropyrimidinium, 2-dimethylamino-3-methoxymethyl-1-methyltetrahydropyrimidinium, 2-dimethylamino-4-formyl-1,3-dimethyltetrahydropyrimidinium, 2-dimethylamino-3 -Hydroxyethyl-1-methyltetrahydropyrimidinium, 2-dimethylamino-4-hydroxymethyl-1,3-dimethyltetrahydropyrimidinium, etc .;
[0021]
(I-11) Guanidium having a dihydropyrimidinium skeleton having 4 to 30 or more carbon atoms;
2-dimethylamino-1,3,4-trimethyl-2,4 (6) -dihydropyrimidinium, 2-diethylamino-1,3,4-trimethyl-2,4 (6) -dihydropyrimidinium, 2 -Dimethylamino-1-methyl-3,4-diethyl-2,4 (6) -dihydropyrimidinium, 2-diethylamino-1-methyl-3,4-diethyl-2,4 (6) -dihydropyrimidi 2-diethylamino-1,3,4-triethyl-2,4 (6) -dihydropyrimidinium, 2-diethylamino-1,3-dimethyl-2,4 (6) -dihydropyrimidinium, 2- Diethylamino-1,3-dimethyl-2,4 (6) -dihydropyrimidinium, 2-dimethylamino-1-ethyl-3-methyl-2,4 (6) -dihydropyrimidinium, 1,6,7 8-tetrahydro-1,2-dimethyl-2H-imide [1,2a] pyrimidinium, 1,6-dihydro-1,2-dimethyl-2H-imide [1,2a] pyrimidinium, 1,6-dihydro-1, 2-dimethyl-2H-pyrimido [1,2a] pyrimidinium, 2-dimethylamino-4-cyano-1,3-dimethyl-2,4 (6) -dihydropyrimidinium, 2-dimethylamino-3-acetylmethyl -1-methyl-2,4 (6) -dihydropyrimidinium, 2-dimethylamino-3-methylcarboxymethyl-1-methyl-2,4 (6) -dihydropyrimidinium, 2-dimethylamino-4 -Methoxy-1,3-dimethyl-2,4 (6) -dihydropyrimidinium, 2-dimethylamino-3-formylmethyl-1-methyl-2,4 (6) -di Mud pyrimidinium, 2-dimethylamino-4-hydroxy-1,3-dimethyl-2,4 (6) - dihydropyrimidinium like;
[0022]
Examples of the tertiary phosphonium cation (II) include the following (II-1) to (II-3).
(II-1) an aliphatic tertiary phosphonium having an alkyl and / or alkenyl group having 1 to 30 or more carbon atoms;
Trimethylsulfonium, triethylsulfonium, ethyldimethylsulfonium, diethylmethylsulfonium, etc .;
(II-2) an aromatic tertiary phosphonium having 6 to 30 or more carbon atoms;
Phenyldimethylsulfonium, phenylethylmethylsulfonium, phenylmethylbenzylsulfonium, etc .;
(II-3) an alicyclic tertiary phosphonium having 3 to 30 or more carbon atoms;
Methylthiolanium, phenylthiolanium, methylthianium, etc .;
[0023]
Examples of the quaternary phosphonium cation (III) include the following (III-1) to (III-3).
(III-1) an aliphatic quaternary phosphonium having an alkyl and / or alkenyl group having 1 to 30 or more carbon atoms;
Tetramethylphosphonium, tetraethylphosphonium, tetrapropylphosphonium, tetrabutylphosphonium, methyltriethylphosphonium, methyltripropylphosphonium, methyltributylphosphonium, dimethyldiethylphosphonium, dimethyldipropylphosphonium, dimethyldibutylphosphonium, trimethylethylphosphonium, trimethylpropylphosphonium, trimethyl Butylphosphonium, etc .;
(III-2) Aromatic quaternary phosphonium having 6 to 30 or more carbon atoms;
Triphenylmethylphosphonium, diphenyldimethylphosphonium, triphenylbenzylphosphonium, etc .;
(III-3) an alicyclic quaternary phosphonium having 3 to 30 or more carbon atoms;
1,1-dimethylphosphonium, 1-methyl-1-ethylphosphonium, 1,1-diethylphosphoranium, 1,1-dimethylphosphorinanium, 1-methyl-1-ethylphosphorinium, 1 , 1-diethylphosphorinanium, 1,1-pentaethylenephosphorinanium, etc .;
[0024]
Examples of the quaternary oxonium cation (IV) include the following (IV-1) to (IV-3).
(IV-1) an aliphatic tertiary oxonium having an alkyl and / or alkenyl group having 1 to 30 or more carbon atoms;
Trimethyloxonium, triethyloxonium, ethyldimethyloxonium, diethylmethyloxonium, etc .;
(IV-2) Aromatic tertiary oxonium having 6 to 30 or more carbon atoms;
Phenyldimethyloxonium, phenylethylmethyloxonium, phenylmethylbenzyloxonium, etc .;
(IV-3) an alicyclic tertiary oxonium having 3 to 30 or more carbon atoms;
Methyl oxolanium, phenyl oxolanium, methyl oxonium, etc .;
[0025]
Among these, a preferred onium cation is (I), more preferred are (I-1), (I-4) and (I-5), and particularly preferred are (I-4) and (I I-5). These onium cations may be used alone or in combination of two or more.
In the present invention, examples of the method for introducing the onium cation into the polymer include a method in which the proton of the carboxyl group and / or the sulfonic acid group of the polymer is substituted with the onium cation. Any method can be used to replace a proton with an onium cation as long as it can replace a predetermined amount with an onium cation. For example, a hydroxide salt of the onium cation (for example, tetraethylammonium hydroxide, etc.) ) Or a monomethyl carbonate salt (for example, 1,2,3,4-trimethylimidazolinium monomethyl carbonate, etc.) is added to a polymer containing a carboxyl group and / or a sulfonic acid group, and if necessary, dehydration or decarboxylation This can be easily replaced by demethanol. Moreover, you may substitute similarly in the step of monomer.
Regarding the stage of substitution with an onium cation, for example, a method of polymerizing after the monomer containing a carboxyl group and / or sulfonic acid group is substituted with an onium cation, or a polymer having a carboxyl group and / or a sulfonic acid group is prepared. In this method, the acid proton may be replaced with an onium cation. However, the proton of the carboxyl group and / or sulfonic acid group of the final polymer may be replaced at any stage. Good.
[0026]
The degree of substitution of the proton of the carboxyl group and / or sulfonic acid group with the onium cation (substitution degree) is 30 to 100 mol%, preferably 50 to 100 mol%, more preferably 70 to 100 mol%.
If the degree of substitution by the onium cation is less than 30 mol%, the dissociation of the carboxyl group, sulfonic acid group and onium cation of the polymer (1) may be too low, and the swelling power and gelling power may be low.
[0027]
In the present invention, the polymer (1) containing a predetermined amount of a structural unit having a carboxyl group and / or a sulfonic acid group, and having the carboxyl group and / or the sulfonic acid group substituted with a predetermined amount of an onium cation, Specifically, it is crosslinked at any stage to obtain a crosslinked product.
The crosslinking method may be a known method, and examples thereof include the following methods (1) to (5).
(1) Crosslinking with a copolymerizable crosslinking agent;
Copolymerizable with the carboxyl group and / or sulfonic acid group-containing monomer, an onium cation-substituted product of the monomer, and other monomer (b) to be copolymerized if necessary, or having two or more double bonds in the molecule Crosslinker [polyvalent vinyl type crosslinker such as divinylbenzene, (meth) acrylamide type crosslinker such as N, N′-methylenebisacrylamide, polyvalent allyl ether type crosslinker such as pentaerythritol triallyl ether, trimethylol A method of copolymerizing and crosslinking a polyvalent (meth) acrylic acid ester type crosslinking agent such as propane triacrylate].
[0028]
(2) Crosslinking with a reactive crosslinking agent;
Reactive cross-linking agent [4,4′-diphenylmethane having in the molecule two or more functional groups capable of reacting with a carboxyl group and / or a sulfonic acid group or an onium cation substitution product thereof, and a functional group of a monomer to be copolymerized if necessary Polyisocyanate type cross-linking agent such as diisocyanate, polyhydric epoxy type cross-linking agent such as polyglycerol polyglycidyl ether, polyhydric alcohol type cross-linking agent such as glycerin, polyvalent amine such as hexamethylenetetramine and polyethyleneimine, imine type cross-linking agent , A haloepoxy type crosslinking agent such as epichlorohydrin, a polyvalent metal salt type crosslinking agent such as aluminum sulfate, etc.].
(3) Crosslinking with a polymerization reactive crosslinking agent;
The carboxyl group and / or sulfonic acid group-containing monomer, an onium cation-substituted product of the monomer, copolymerizable with another monomer (b) to be copolymerized if necessary, or having a double bond in the molecule, and a carboxyl group And / or a polymerizable reactive crosslinking agent [glycidyl (meth) acrylate type such as glycidyl methacrylate] having a functional group capable of reacting with a functional group of a sulfonic acid group or an onium cation-substituted product thereof and a monomer to be copolymerized if necessary. Crosslinking using a crosslinking agent, an allyl epoxy type crosslinking agent such as allyl glycidyl ether, etc.].
[0029]
(4) Cross-linking by irradiation;
A method of crosslinking the polymer (1) by irradiating the polymer (1) with radiation such as ultraviolet rays, electron beams, γ rays, or the like, and simultaneously polymerizing and crosslinking by irradiating the monomers with ultraviolet rays, electron beams, γ rays, etc. How to do etc.
(5) Crosslinking by heating;
A method in which the polymer (1) is heated to 100 ° C. or more and thermally crosslinked between the molecules of the polymer (1) [crosslinking between carbons due to generation of radicals by heating or crosslinking between functional groups].
Among these crosslinking methods, the preferred ones vary depending on the use and form of the final product, but when considered comprehensively, (1) crosslinking with a copolymer crosslinking agent, (2) crosslinking with a reactive crosslinking agent, and (3) irradiation. Cross-linking by
[0030]
Among the copolymerizable crosslinking agents, preferred are polyvalent (meth) acrylamide type crosslinking agents, allyl ether type crosslinking agents, and polyvalent (meth) acrylic acid ester type crosslinking agents, and more preferred are allyl ethers. It is a mold cross-linking agent.
Among the reactive crosslinking agents, preferred are a polyvalent isocyanate type crosslinking agent and a polyvalent epoxy type crosslinking agent, and more preferred are a polyvalent isocyanate type crosslinking agent having three or more functional groups in the molecule or It is a polyvalent epoxy type cross-linking agent.
The degree of crosslinking can be appropriately selected depending on the purpose of use, but when a copolymerizable crosslinking agent is used, it is preferably 0.001 to 10% by weight, and 0.01 to 5% by weight based on the total monomer weight. More preferred.
The addition amount in the case of using a reactive crosslinking agent is preferably 0.001 to 10% by weight, although it contains a transdermal drug solution to be described later, although the preferred addition amount varies depending on the type of the crosslinked body (A). When preparing an integrated gel, 0.01 to 50% by weight is preferable.
[0031]
In the present invention, the polymerization method of the carboxyl group and / or sulfonic acid group-containing monomer, the onium cation-substituted product of the monomer, and other monomer (b) copolymerized as necessary may be a known method. Examples thereof include a solution polymerization method in a solvent in which a monomer and a polymer to be generated are dissolved, a bulk polymerization method in which polymerization is performed without using a solvent, and an emulsion polymerization method. Among these, the solution polymerization method is preferable.
The organic solvent by solution polymerization can be appropriately selected depending on the solubility of the monomer and polymer used, but for example, alcohols such as methanol and ethanol, carbonates such as ethylene carbonate, propylene carbonate and dimethyl carbonate, and γ-butyrolactone. Lactones, lactones such as ε-caprolactam, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, carboxylic acid esters such as ethyl acetate, ethers such as tetrahydrofuran and dimethoxyethane, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, water, and the like Can be mentioned. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
[0032]
The polymerization concentration in the solution polymerization is not particularly limited and may vary depending on the intended use, but is preferably 1 to 80% by weight, and more preferably 5 to 60% by weight.
The polymerization initiator may be a normal one, such as an azo initiator [azobisisobutyronitrile, azobiscyanovaleric acid, azobis (2,4-dimethylvaleronitrile), azobis (2-amidinopropane) dihydrochloride, azobis { 2-methyl-N- (2-hydroxyethyl) propionamide]], peroxide initiators [benzoyl peroxide, di-t-butyl peroxide, cumene hydroperoxide, succinic peroxide, di ( 2-ethoxyethyl) peroxydicarbonate, hydrogen peroxide, etc.], redox initiators [a combination of the above peroxide-based initiators and a reducing agent (ascorbic acid or persulfate), etc.].
The amount of initiator added when a polymerization initiator is used is not particularly limited, but is preferably 0.0001 to 5%, more preferably 0.001 to 2%, based on the total weight of monomers used.
The polymerization temperature also varies depending on the target molecular weight, the decomposition temperature of the initiator, the boiling point of the solvent used, etc., but is preferably -20 to 200 ° C, more preferably 0 to 100 ° C.
[0033]
When making the crosslinked body (A) in this invention into a particulate form, the particle diameter is 0.1-5,000 micrometers in volume average particle diameter, More preferably, it is 50-2,000 micrometers. Further, the portion less than 0.1 μm is preferably 10% by weight or less, the portion exceeding 5,000 μm is preferably 10% by weight or less, more preferably 5% or less.
The particle size was measured using the low tap test sieve shaker and JIS Z8801-2000 standard sieve in the Perry's Chemical Engineers Handbook 6th Edition (McGlow-Hill Book Company, 1984, page 21). (Hereinafter, the particle diameter is measured by this method.)
[0034]
The method for obtaining the particulate form is not particularly limited as long as it finally becomes particulate, but examples thereof include the following methods (i) to (iv).
(i); using a solvent if necessary, the copolymerizable crosslinking agent is copolymerized to prepare a crosslinked body (A) of the polymer (1), and if necessary, the solvent is distilled off by a method such as drying, A method in which particles are pulverized using a known pulverization method.
(ii): Polymerization is performed using a solvent if necessary, and then the polymer (1) is prepared, and then the polymer (1) is crosslinked by the reactive crosslinking agent or means such as irradiation, and then dried if necessary. The method of distilling a solvent by the method of this, and grind | pulverizing using a well-known grinding | pulverization method, and making it a particulate form.
(iii); the carboxyl group and / or sulfonic acid group-containing monomer and, if necessary, another monomer (b) in the presence of the copolymerizable crosslinking agent, if necessary, copolymerized with a solvent to form a crosslinked polymer. Then, after adding the onium cation compound and replacing the proton of the acid group with a predetermined amount of onium cation, if necessary, the solvent is distilled off by a method such as drying, and pulverization is performed using a known pulverization method. how to.
(iv); the carboxyl group and / or sulfonic acid group-containing monomer and, if necessary, another monomer (b) in the presence of the copolymerizable crosslinking agent, if necessary, using a solvent to form an uncrosslinked polymer. Thereafter, the onium cation compound and the reactive cross-linking agent and irradiation are performed to replace the proton of the acid group and simultaneously cross-link the polymer, and if necessary, the solvent is distilled off by a method such as drying, and the known pulverization. A method of pulverizing into particles by using a method.
[0035]
In the process of making the cross-linked body (A) into a particulate form, the drying performed as necessary may be performed by a known drying method, such as aeration drying (air circulation dryer or the like), air permeation drying (band type dryer or the like). ), Vacuum drying (such as a vacuum dryer), contact drying (such as a drum dryer), and the like.
The drying temperature in the case of drying is not particularly limited as long as the polymer or the like is not deteriorated or excessively crosslinked, but is preferably 0 to 200 ° C, more preferably 50 to 150 ° C.
When the shape is made into particles, the pulverization method may be a known method, for example, impact pulverization (pin mill, cutter mill, ball mill type pulverizer, high-speed rotary pulverizer such as ACM pulverizer), air pulverization (jet pulverization). And the like, and freeze grinding.
In this way, a particulate crosslinked body (A) is obtained.
[0036]
The patch of the present invention is composed of the crosslinked body (A) and the transdermally absorbable drug (B), and can be processed into various forms depending on the purpose, but is preferably in the form of particles, The form of a sheet form and integral gelation can be mentioned.
Hereinafter, a method for creating a preferable form will be described. However, a method for creating the preferred form, a preferable method, and the like differ slightly depending on the form, and each will be described.
The particulate patch may be one in which the particulate (A) has absorbed (B), or may be particulate after having absorbed (B). The method for forming particles may be the same as the method for producing the above (A). The same volume average particle diameter as that of (A) is preferable.
[0037]
In the present invention, the patch of the present invention that has been granulated in this manner has the ability to absorb (B).
The amount of (B) absorbed in the patch of the present invention varies depending on the type of the target (B), the polymer composition, gel strength, etc., and when the (A) is used as a patch, The absorption amount for (B) is preferably designed to be 10 to 1,000 g / g, more preferably 50 to 900 g / g. If the absorption amount is 10 g / g or more, the amount of the retentate is significantly larger than that of conventional gelatin, CMC, etc., and if it is 1,000 g / g or less, the gel strength of the patch retaining the solution (B) is weak. There is no problem of being too much.
[0038]
Next, the case where the shape of the patch of the present invention is a sheet will be described.
Examples of the method for forming a sheet include the following methods (v) to (vii).
(v): A method of sandwiching the particulate crosslinked product (A) between a nonwoven fabric, paper, or the like to form a sandwich sheet.
(vi); after impregnating and / or applying the uncrosslinked polymer (1) to one or more substrates selected from the group consisting of nonwoven fabric, woven fabric, paper, and film, The polymer (1) is cross-linked using one or two or more cross-linking means selected from the group consisting of cross-linking by the cross-linking agent, cross-linking by UV / radiation irradiation and cross-linking by heating, and if necessary, the solvent is distilled off. How to make a sheet.
(vii); 20 to 100% by weight of a carboxyl group and / or sulfonic acid group-containing monomer in which 30 to 100 mol% of protons are substituted with the onium cation, and 0 to 80% by weight of another copolymerizable monomer, After impregnating and / or coating a mixed solution comprising a crosslinking agent on one or more substrates selected from the group consisting of nonwoven fabric, woven fabric, paper and film, the substrate is used as a polymerization initiator. A method of forming a sheet by polymerizing using one or two or more crosslinking means selected from the group consisting of crosslinking by ultraviolet ray / radiation irradiation and crosslinking by heating, and if necessary, distilling off the solvent.
Among these methods, (vi) or (vii) is preferable from the viewpoint of easy adjustment of the thickness of the prepared sheet (C), the absorption rate of the prepared sheet, and the like.
[0039]
When the shape is a sheet, the thickness of the sheet (C) is preferably 1 to 5,000 μm, more preferably 5 to 2000, and particularly preferably 10 to 1,000 μm.
When the thickness of the sheet is 1 μm or more, the weight per unit area of the patch is not too small, and when it is 5,000 μm or less, the thickness of the sheet is not too thick.
The sheet length and width can be appropriately selected depending on the purpose and application to be used, and are not particularly limited. However, the preferred length is 0.01 to 10,000 m, and the preferred width is 0.1 to 300 cm.
The weight per unit area of (A) in (C) is not particularly limited, but considering the absorption and liquid retention capacity of the target (B), the thickness is not too thick, and the like, 10 to 3,000 g / m 2 Is preferred, 20 to 1,000 g / m 2 Is more preferable.
[0040]
In the present invention, base materials such as nonwoven fabrics, woven fabrics, paper, and films, which are used as necessary in order to form the sheet, may be known materials such as synthetic fibers having a basis weight of about 10 to 500 g and / or Examples thereof include non-woven fabrics or woven fabrics made of natural fibers, paper (quality paper, thin paper, Japanese paper, etc.), films made of synthetic resin, and two or more base materials thereof and composites thereof.
Among these substrates, preferred are a woven fabric, a nonwoven fabric, a composite of a woven fabric and a film, and a composite of a nonwoven fabric and a film, and particularly preferred are a woven fabric and a nonwoven fabric.
In the present invention, the thickness of these base materials is usually 1 to 5,000 μm, preferably 10 to 2,000 μm. When the thickness is less than 1 μm, it is difficult to impregnate or apply the predetermined amount of the polymer (1). On the other hand, when the thickness exceeds 5,000 μm, the sheet may be too thick and its use may be limited.
The coating method and impregnation method of the polymer (1) of the present invention to the substrate may be a known method, for example, a normal coating or padding method may be applied, and coating or padding treatment was performed. Thereafter, the solvent used for polymerization, dilution, viscosity adjustment and the like may be distilled off by a method such as drying, if necessary.
[0041]
Thus, since the sheet (C) containing the prepared patch of the present invention efficiently absorbs (B), it is used as the absorbent sheet of (B), and the analgesic / anti-inflammatory effect and the like are maintained for a long time. Therefore, it can be suitably used as a patch.
The absorption sheet of (B) varies in the amount of absorption depending on the purpose of use, but is 0.1 to 100 g / cm. 2 1 to 100 g / cm 2 Are more preferred. Retention volume is 0.1g / cm 2 When it is above, (B) can be sufficiently retained, and when it is 100 g or less, the sheet that has absorbed (B) does not become too thick.
[0042]
Another invention in the present invention is a (B) -containing gel comprising the above (A) and (B). The ratio (A) / (B) in the (B) -containing gel is preferably 0.1 to 99 / 99.9 to 1% by weight, more preferably 0.5 to 50 / 99.5. It is 50% by weight, particularly preferably 1 to 30/99 to 70% by weight, and most preferably 1 to 20/99 to 80% by weight. When the ratio of (A) is 0.1% by weight or more, the gel containing the (B) -containing gel produced has a weak gel strength, so that the whole cannot be gelled, and is 99% by weight or less (B ).
[0043]
(B) As a method for preparing the gel containing, for example, (viii) a method of adding a predetermined amount of (B) to the particulate (A) of the present invention described above; (ix) a sheet containing (A) Although a method of adding (B) may be used, these (B) -containing gels are preferably those that can create an integrated gel by the methods described in (x) and (xi) below.
(x); the polymer (1) Mixed solution of water and alcohol solvent (ethanol etc.) of (B) And the gel (1) is integrated by cross-linking by any cross-linking means of cross-linking by the cross-linking agent, cross-linking by radiation irradiation, cross-linking by heating.
(xi); the (B) Among them, 20 to 100% by weight of a carboxyl group and / or sulfonic acid group-containing monomer in which 30 to 100% by mole of protons are substituted with the onium cation, and 0 to 80% by weight of another copolymerizable monomer as required. Is made into an integrated gel by polymerizing in the presence of the copolymerizable crosslinking agent.
[0044]
The form of the gel comprising (A) and (B) of the present invention can be appropriately selected according to the purpose and application, and the shape is, for example, a sheet shape, a block shape, a spherical shape, a cylindrical shape, or the like. Can be illustrated. Among these, preferable shapes are a sheet shape, a block shape, and a spherical shape, and when used as a patch, a sheet shape is preferable.
The thickness of the gel in the case of forming a sheet-like gel is preferably 1 to 10,000 μm, and more preferably 10 to 1,000 μm. What is necessary is just to select suitably about the width | variety and length of a sheet-like gel according to the use purpose, a place, a use, etc.
There are no particular limitations on the method of creating these gels, for example, the polymer (1) or the method of gelling in a container or cell that matches the shape to be created, release paper, film, nonwoven fabric, etc. Examples thereof include a method of preparing a sheet-like gel by a method such as laminating or coating a mixture of monomers and (B).
[0045]
The patch of the present invention comprises the above patch. That is, the patch of the present invention is a state in which the patch can be used. For example, it is preferable to combine the above-mentioned patch with one or more substrates selected from the group consisting of nonwoven fabric, woven fabric, paper, plastic film, and metal film.
In addition, an adhesive may be used in the patch of the present invention in order to improve adhesion to the skin. The pressure-sensitive adhesive may be a known one used in patches, and examples thereof include pressure-sensitive adhesives such as sodium polyacrylate, glycerin, sorbitol, and gum arabic. Among these, sodium polyacrylate, sorbitol, etc., which are safe even when in contact with the skin, are preferable.
In the patch, the substrate (support) is in contact with at least a part of the gel layer. The area in contact with the support is not particularly limited as long as a part of the gel layer is exposed, but is preferably 75% or less, more preferably 65% or less, and particularly preferably 50% or less of the surface area of the gel layer. % Or less. Therefore, as a preferable form of the patch, a gel layer is attached to one side of the support. Further, the pressure-sensitive adhesive may directly contact the gel layer.
[0046]
In the gel layer in the present invention, a substance other than the above (A) may coexist. For example, other than (A), a resin that absorbs the (B), a hot sensation component represented by capsaicin derived from capsicum and its homologue for giving a warm sensation effect, an antiseptic, an antifungal agent, Examples include, but are not limited to, antioxidants, ultraviolet absorbers, and fragrances. The method of coexisting antiseptics, fungicides, antioxidants, ultraviolet absorbers, fragrances and the like is not particularly limited as long as it does not interfere with the transdermal absorption effect or the effects of other coexisting substances. For example, these substances May be preliminarily mixed with the gel layer and then coated on the support, or these coexisting substances may be stored in a layer separate from the gel layer. The patch of the present invention includes a water-soluble polymer such as polyvinyl alcohol, sodium polyacrylate, polyacrylamide, a cross-linked polyacrylate, and a starch acrylate graft as necessary to improve the touch. Natural thickeners such as water-absorbing polymers such as pullulan and carrageenan may be added.
[0047]
Since the cross-linked product (A) in the patch of the present invention can gel a large amount of (B) in a small amount, it becomes possible to retain a large amount of (B), and the analgesic / anti-inflammatory effect and the like persist for a long period of time. Therefore, it can be suitably used as a patch.
[0048]
【Example】
Hereinafter, although an example and a comparative example explain the present invention further, the present invention is not limited to these.
Hereinafter, unless otherwise specified,% indicates% by weight.
[0049]
Example 1
360 g (5 mol) of acrylic acid, 1.08 g of pentaerythritol triallyl ether and 1140 g of water were placed in a 2 liter adiabatic polymerization tank. After cooling the temperature of the monomer solution to 0 ° C. and reducing the dissolved oxygen through nitrogen to the solution, 0.36 g of 2,2′-azobis (2-amidinopropane) hydrochloride and 35% peroxidation were used as a polymerization initiator. Hydrogen water 3.1g and L-ascorbic acid 0.38g were added, and superposition | polymerization was started.
After the polymerization, the produced hydrogel was subdivided using a meat chopper, and then 60% of 1,2,3,4-trimethylimidazolinium cation methyl carbonate (molecular weight: 203) was added to the gel. When 1353 g (4 mol) of a methanol solution (manufactured by Sanyo Chemical Industries) was added, it was observed that decarboxylation and demethanol occurred.
The gel to which the imidazolinium cation was added was subjected to 100 ° C. hot air through the gel using a band-type dryer (air-permeable dryer, manufactured by Inoue Metal Co., Ltd.), and water and by-products used as a solvent. The methanol was distilled off and dried.
The dried product is pulverized using a cutter mill to prepare a particulate crosslinked body having a volume average particle diameter of 400 μm, and the transdermally absorbable drug shown in Table 1 is absorbed into the patch (A1) of the present invention. Obtained.
[0050]
Example 2
Instead of the methyl carbonate of 1,2,3,4-trimethylimidazolinium cation used in Example 1, 3307 g of a 20% aqueous solution of triethylammonium hydroxide (molecular weight: 147) (manufactured by Sanyo Chemical Industries) ( Except for adding 4.5 mol), the same operation as in Example 1 was performed to obtain a patch (A2) of the present invention.
[0051]
Example 3
184 g (1 mol) of p-styrene sulfonic acid, 104 g (1 mol) of styrene and 1.8 g of divinylbenzene were dissolved in 500 g of ethyl acetate.
To this monomer solution was added 332 g (0.8 mol) of 45% ethanol solution (manufactured by Sanyo Chemical Industries) of monomethyl carbonate (molecular weight: 187) of 1-ethyl-3-methylimidazolium cation, and Part of the proton was replaced with an imidazolium cation.
After reducing dissolved oxygen through nitrogen in this monomer solution, using a water bath, the monomer solution was heated to 60 ° C., and 0.6 g of azobis (2,4-dimethylvaleronitrile) was diluted with 12 g of ethanol. The agent solution was dropped and polymerized. The generated gel containing toluene was subdivided, and the solvent dried at 50 ° C. under a reduced pressure of 100 hectopascals was distilled off using a vacuum dryer.
The dried product was pulverized using a cutter mill to prepare a crosslinked product having a volume average particle diameter of 400 μm, and the transdermal drug shown in Table 1 was absorbed therein to obtain the patch (A3) of the present invention.
[0052]
Comparative Example 1
A commercially available crosslinked polyvinylcarboxylic acid amide-based liquid-absorbing resin NA010 (manufactured by Showa Denko KK) was used as it was to obtain a comparative crosslinked body, which was absorbed with the percutaneously absorbable drugs listed in Table 1, and a comparative patch (A′-1).
[0053]
Comparative Example 2
In the method described in Example 8 of JP-A-4-230250, that is, in a three-neck 200 ml separable flask equipped with a nitrogen introduction tube, a thermometer, and an exhaust port in a bath kept at 30 ° C., N -Dissolve dissolved oxygen by dissolving 40 g of vinylacetamide and 2.0 mg of N, N'-1,4-butylenebisacetamide as a crosslinking agent in 150 g of water and introducing nitrogen into the system at 1 liter / min. did. Thereafter, 120 mg of 2,2′-azobis (2-amidinopropane) hydrochloride dissolved in 10 ml of deaerated water was added, and the mixture was allowed to stand for 12 hours for polymerization.
The obtained hydrogel was cut with a mixer equipped with a cutter, washed with acetone, and then vacuum-dried at 80 ° C. for 12 hours. The dried particles are further pulverized by a cutter mill to prepare a comparative crosslinked body having an average particle diameter of 400 μm, and the percutaneously absorbable drugs shown in Table 1 are absorbed therein, and a comparative patch (A′-2) Got.
[0054]
Comparative Example 3
Commercially available cross-linked sodium polyacrylate water-absorbent resin SunFresh ST-500D (manufactured by Sanyo Chemical Industries) was used as it was as a comparative cross-linked body, and the percutaneously absorbable drugs listed in Table 1 were absorbed into the comparative cross-linked body. A patch (A′-3) was used.
[0055]
Comparative Example 4
Commercially available gelatin was used as it was to obtain a comparative crosslinked product, which was absorbed with the percutaneously absorbable drugs listed in Table 1 to obtain a comparative patch (A′-4).
[0056]
Comparative Example 5
In a method described in Example 1 of JP-A-3-221582, namely, a 500 ml round bottom flask equipped with a thermometer, a gas introduction tube and a cooler, 2 g of a complete ken number poval and a partial ken number poval (ken degree) About 80%) 300 g of water was added to 0.8 g, and dissolved oxygen was replaced with nitrogen, followed by heating to 40 ° C.
Thereafter, a solution consisting of 99.823 g of monomer dodecyl acrylate, 0.177 g of ethylene glycol diacrylate as a cross-linking agent and 0.5 g of azobis (2,4-dimethylvaleronitrile) as a polymerization initiator was once put in a flask. And vigorously stirred at a stirring speed of 400 rpm. Next, the temperature inside the flask was raised to 70 ° C., and polymerization was conducted at that temperature for 2 hours. Thereafter, the temperature inside the flask was raised to 80 ° C. and maintained for 2 hours, thereby completing the polymerization.
After polymerization, the bead-like crosslinked polymer is separated, washed with water and dried to prepare a crosslinked product having a volume average particle diameter of about 300 μm. It was made to absorb and the comparative patch (A'-5) was obtained.
[0057]
Comparative Example 6
The polymer gel obtained in Example 1 was replaced with a 60% methanol solution of methyl carbonate of 1,2,3,4-trimethylimidazolinium cation (manufactured by Sanyo Chemical Industries), and a 30% aqueous ammonia solution. Except for using 226.7 g (4 moles), the same operation as in Example 1 was performed to create a cross-linked body having a volume average particle size of 400 μm. A comparative patch (A′-6) was obtained.
[0058]
Comparative Example 7
207 g (1 mol) of 2-acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid, 72 g (1 mol) of acrylic acid and 1.8 g of divinylbenzene were dissolved in 500 g of a mixed solution of water / IPA = 50/50.
After reducing dissolved oxygen through nitrogen in this monomer solution, using a water bath, the monomer solution was heated to 60 ° C., and 0.6 g of azobis (2,4-dimethylvaleronitrile) was diluted with 12 g of ethanol. The agent solution was dropped and polymerized. The resulting gel containing the IPA aqueous solution was subdivided, 160 g (1.6 mol) of a 40% aqueous solution of sodium hydroxide (special reagent grade) was added, and a part of protons of sulfonic acid was replaced with sodium.
The sodium-substituted gel was dried at 120 ° C. under a reduced pressure of 100 hectopascals using a vacuum dryer, and the solvent was distilled off.
The dried product is pulverized using a cutter mill to prepare a particulate crosslinked product having a volume average particle diameter of 400 μm, and the percutaneously absorbable drug shown in Table 1 is absorbed therein to give a comparative patch (A′-7 )
[0059]
Particulate patches in patches (A1) to (A3) and comparative patches (A′-1) to (A′-7) that have absorbed the transdermally absorbable drug (B) listed in Table 1 of the present invention. The amount of liquid absorption and liquid retention with respect to the agent (B) of the material was measured by the following method. The results are shown in Table 1.
[Measurement of liquid absorption and liquid retention]
Measurement of liquid absorption amount: 1.00 g of a particulate crosslinked body was added to a nylon mesh bag (opening: 75 μm) having a width of 10 cm and a length of 20 cm, and a mixed solvent of ethanol / indomethacin (mixing ratio = 50) together with the bag. / 50), the mixed solvent was drained off for 30 minutes. The same operation was performed using an empty bag, and the liquid absorption (g / g) was measured by the following formula.
Liquid absorption (g / g) = weight of sample bag after swelling−weight of empty bag after immersion
Measurement of liquid retention amount: Nylon mesh bag whose absorption amount was measured was placed in a centrifugal dewatering device (manufactured by Kokusan Co., Ltd., with a centrifugal diameter of 15 cm and subjected to centrifugal dehydration at a rotation speed of 1500 rpm for 5 minutes. It carried out also about the empty bag and measured the liquid retention amount by the following formula.
Liquid retention amount (g / g) = weight of sample bag after dehydration−weight of empty bag after dehydration
The same operation was performed with respect to a mixed solvent having an ethanol / indomethacin ratio of 75/25 and 25/75, a methanol / indomethacin ratio of 95/5, and an IPA / indomethacin ratio of 95/5. The amount of liquid retained was measured.
[0060]
[Table 1]
Example 4
In a 1 liter round bottom flask equipped with a stirrer, nitrogen inlet tube, condenser, dropping funnel, thermometer, 72 g of acrylic acid and monomethoxypolyethylene glycol acrylate (Blemmer AME-400, manufactured by NOF Corporation, PEG number molecular weight: About 400) 28 g and 100 g of methanol were added, and the contents of the flask were replaced with dissolved oxygen through nitrogen, and the temperature of the contents was raised to 50 ° C. using a water bath.
Separately, a solution prepared by dissolving 0.1 g of azobis (2,4-dimethylvaleronitrile) as a polymerization initiator in 9.9 g of methanol was dropped over about 2 hours using a dropping funnel while stirring under a nitrogen stream. The polymerization was continued for 2 hours at 50 ° C. after the completion of the dropping, and then the temperature was raised to 70 ° C. for 2 hours to complete the polymerization.
After cooling the polymer solution formed to room temperature, 271 g of a 60% methanol solution of methyl carbonate (molecular weight 203) of 1,2,3,4-trimethylimidazolinium cation used in Example 1 (approximately 0.8 mol) was added to the polymer solution in the round bottom flask using a dropping funnel, and it was observed that decarboxylation occurred along with the dropping. After the entire amount of the imidazolinium cation solution was dropped, stirring was continued for about 2 hours to obtain a polymer solution substituted with the imidazolinium cation (polymer concentration: about 47%).
To 100 g of the polymer solution substituted with the imidazolinium cation, 0.047 g of polyglycerol polyglycidyl ether (Denacol 521, manufactured by Nagase Chemkex Co., Ltd., number of epoxy: about 5) as a reactive crosslinking agent was added and mixed. Then, after coating with a thickness of 200 μm on the release paper using a knife coater, the polymer was crosslinked and used by heating and drying for 10 minutes using a circulating air dryer at 100 ° C. Methanol was distilled off.
After drying, the release paper was removed from the polymer to obtain a sheet having a thickness of about 80 μm, and the percutaneously absorbable drug shown in Table 2 was absorbed to obtain an absorbent sheet (C1) which is a patch of the present invention. When the basis weight of (C1) of this absorbent sheet was measured, the basis weight was about 100 g / m. 2 Met.
[0062]
Example 5
A polyester / polyethylene non-woven fabric having a thickness of 47 μm (Alsima A0404WTO, manufactured by Unitika) was immersed in a mixed solution of the polymer solution of imidazolinium cation obtained in Example 4 and polyglycerol polyglycidyl ether, and then the impregnation amount of the polymer solution Is about 100 g / m 2 Then, the nonwoven fabric impregnated with mangle is squeezed, then heated and dried in a circulating dryer at 90 ° C. for 15 minutes to obtain a sheet, and the transdermally absorbable drug shown in Table 2 is absorbed to apply the patch of the present invention. Weight per unit weight of about 47 g / m 2 An absorbent sheet (C2) was obtained. The thickness of the sheet before absorption was measured and found to be about 65 μm.
[0063]
Example 6
To 84 g (1 mol) of methacrylic acid, 332 g (equivalent to 0.8 mol) of a 45% ethanol solution of monomethyl carbonate of 1-ethyl-3-methylimidazolium cation used in Example 3 was added, and the proton of methacrylic acid was added. Substituted with imidazolium cation. (Monomer concentration: about 41%)
To this monomer solution, 0.1 g of trimethylolpropane triacrylate which is a copolymerizable crosslinking agent and t-butyl peroxyneodecanoate which is a polymerization initiator (Perbutyl ND, manufactured by NOF Corporation, 10 hours half-life temperature: 46.5) 0.3 g was added.
A polyester nonwoven fabric (appeal AN060) having a thickness of about 400 μm is immersed in this monomer solution, and the impregnation amount of the monomer solution is 500 g / m. 2 The nonwoven fabric was squeezed using a mangle.
When the nonwoven fabric impregnated with the monomer solution was placed in a normal air dryer which stopped blowing air heated to 80 ° C., polymerization started immediately. After polymerization at this temperature for 30 minutes, air blowing is started, and heating is further performed for 1 hour, whereby the polymerization is completed and ethanol as a solvent is distilled off to obtain a sheet, so that the percutaneous absorption medicines listed in Table 2 are absorbed. Thus, an absorbent sheet (C3) which is a patch of the present invention was obtained.
When the thickness of the sheet before absorption and the basis weight of the crosslinked product of the present invention were measured, the thickness was about 450 microns, and the basis weight of the crosslinked product was about 200 g / m. 2 Met.
[0064]
Comparative Example 8
The non-woven fabric (Alsima A0404WTO) sheet used in Example 5 was absorbed with the percutaneously absorbable drugs listed in Table 2 to obtain a comparative sheet (C′-1).
[0065]
Comparative Example 9
The non-woven fabric (Appeal AN040) sheet used in Example 7 was absorbed with the percutaneously absorbable drugs listed in Table 2 to obtain a comparative sheet (C′-2).
[0066]
Comparative Example 10
To 184 g (1 mol) of p-styrenesulfonic acid, 80 g (0.8 mol) of a 40% aqueous solution of sodium hydroxide (special grade reagent) was added to replace some of the protons with sodium, and then 104 g (1 mol) of styrene and divinylbenzene 1.8 g and 0.6 g of azobis (2,4-dimethylvaleronitrile) were added and dissolved in 500 g of isopropyl alcohol.
To this monomer solution, 0.1 g of trimethylolpropane triacrylate which is a copolymerizable crosslinking agent and t-butyl peroxyneodecanoate which is a polymerization initiator (Perbutyl ND, manufactured by NOF Corporation, 10 hours half-life temperature: 46.5) 0.3 g was added.
This monomer solution is immersed in a polyester nonwoven fabric (possible AK-65N) having a thickness of about 100 μm, and the impregnation amount of the monomer solution is 300 g / m. 2 The nonwoven fabric was squeezed using a mangle.
When the nonwoven fabric impregnated with the monomer solution was placed in a normal air dryer which stopped blowing air heated to 80 ° C., polymerization started immediately. After polymerization at this temperature for 30 minutes, air blowing is started, and heating is further performed for 1 hour, whereby the polymerization is completed and ethyl acetate as a solvent is distilled off to obtain a sheet, which absorbs the percutaneous absorption medicine described in Table 2. Thus, a comparative absorbent sheet (C′-3) was obtained.
When the thickness of the sheet before absorption and the basis weight of the crosslinked product of the present invention were measured, the thickness was about 250 microns, and the basis weight of the crosslinked product was about 100 g / m. 2 Met.
[0067]
The patch sheets (C1) to (C3) of the present invention and the comparative sheets (C ′) described in Comparative Examples 8 to 10 that absorbed the transdermally absorbable drug (B) described in Table 2 described in Examples 4 to 6 Regarding (-1) to (C′-3), the liquid absorption amount and the liquid retention amount with respect to various types (B) were measured by the following methods. The results are shown in Table 2.
[Measurement of liquid absorption and liquid retention of absorbent sheet]
Measurement of liquid absorption amount of absorbent sheet; after the sheet cut to 5 × 5 cm was immersed in a mixed solvent of ethanol / methyl salicylate (mixing ratio = 50/50) for 3 hours, the sheet was fixed with a clip, 30 Excess water is removed from the mixed solvent for a minute, and the liquid absorption amount (g / cm 2 ) Was measured.
Sheet liquid absorption (g / cm 2 ) = Weight of sheet after swelling / 25 (cm 2 )
Measurement of liquid retention amount of sheet: The sheet whose absorption amount was measured was placed in a nylon mesh bag, centrifuged and dehydrated (made by Kokusan Co., Ltd., placed in a centrifugal diameter of 15 cm, and centrifuged for 5 minutes at a rotational speed of 1500 rpm, The liquid retention amount was measured by the following formula.
Retentive volume (g / cm 2 ) = Weight of sample bag after dehydration (g) −weight of empty bag (g) / 25 (cm 2 )
The same operation was performed with respect to a mixed solvent having an ethanol / methyl salicylate ratio of 75/25 and 25/75, a methanol / methyl salicylate ratio of 95/5, and an IPA / methyl salicylate ratio of 95/5. The liquid absorption amount and the liquid retention amount were measured.
[0068]
[Table 2]
Example 7
In a 1 liter round bottom flask equipped with a stirrer, nitrogen inlet tube, condenser, dropping funnel, thermometer, 72 g of acrylic acid and monomethoxypolyethylene glycol acrylate (Blemmer AME-400, manufactured by NOF Corporation, PEG number molecular weight: About 400) 28 g and 100 g of methanol were added, and the contents of the flask were replaced with dissolved oxygen through nitrogen, and the temperature of the contents was raised to 50 ° C. using a water bath.
Separately, a solution obtained by dissolving 0.1 g of azobis-2,4-dimethylvaleronitrile, which is a polymerization initiator, in 9.9 g of methanol was dropped over about 2 hours using a dropping funnel while stirring in a nitrogen stream. The polymerization was continued for 2 hours at 50 ° C. after the completion of the dropping, and then the temperature was raised to 70 ° C. for 2 hours to complete the polymerization.
After cooling the polymer solution formed to room temperature, 322 g of a 60% methanol solution of methyl carbonate (molecular weight 203) of 1,2,3,4-trimethylimidazolinium cation used in Example 1 (approximately 0.95 mol) was added dropwise to the polymer solution in the round bottom flask using a dropping funnel, and it was observed that decarboxylation occurred along with the dropping. After the entire amount of the imidazolinium cation solution was dropped, stirring was continued for about 2 hours to obtain a polymer solution substituted with the imidazolinium cation (polymer concentration: about 42%).
To 100 g of this polymer solution, 740 g of a mixed solvent of ethanol / water / methyl salicylate = 60/30/10 was added to dissolve the polymer to obtain a solution having a polymer concentration of 5%.
0.5 g of polyglycerol polyglycidyl ether used in Example 4 was added to 100 g of this mixed solution, placed in a 100 ml sample bottle, the sample bottle was sealed, and heated in a thermostat at 70 ° C. for 1 hour to gel. To obtain an integral gel (B1) which is a patch of the present invention which has absorbed a transdermal drug.
[0070]
Comparative Example 11
In order to prepare a PEO (polyethylene oxide) -based alcohol-based solvent-containing gel, 3 g of polyethylene glycol (molecular weight: 400) monoacrylate, which is a monomer and a crosslinking agent described in Examples of JP-A-6-68906, and polyethylene glycol -2 g of didiacrylate and 95 g of a mixed solvent of ethanol / water / methyl salicylate = 60/30/10 were mixed as a solvent.
After 0.05 g of azobis (2,4-dimethylvaleronitrile) as a polymerization initiator was added to this 5% monomer solution and dissolved, it was placed in a 100 ml sample bottle and kept at 60 ° C. for 5 hours under a nitrogen stream. Polymerization was carried out to obtain an integrated gel (B′-1) comprising a comparative crosslinked product and a transdermal drug.
[0071]
Comparative Example 12
5 g of N-vinylacetamide and 0.1 g of N, N-methylenebisacrylamide as a crosslinking agent were dissolved in 95 g of a mixed solvent of ethanol / water / methyl salicylate = 60/30/10.
After 0.05 g of azobis (2,4-dimethylvaleronitrile) as a polymerization initiator was added to this 5% monomer solution and dissolved, it was placed in a 100 ml sample bottle and kept at 60 ° C. for 5 hours under a nitrogen stream. Polymerization was performed to obtain an integrated gel (B′-2) composed of a comparative crosslinked product and a transdermal drug.
[0072]
The integrated gel (B1) of the patch of the present invention that absorbed the transdermally absorbable drug prepared in Example 7, and the comparative integrated gel (B′-1) and (B′−) prepared in Comparative Examples 11-12. Regarding 2), the gelation state immediately after creation and after transformation was measured by the following method. The results are shown in Table 3.
[Measurement of gelation state immediately after creation and after transformation]
The prepared gel was observed and evaluated according to the following criteria to obtain a gelled state immediately after the preparation.
(Double-circle): The whole is gelatinized completely and the intensity | strength of a gel is also strong.
○: The whole is completely gelled, but the strength of the gel is weak.
Δ: The gel is in a semi-dissolved state, and the gel flows when the sample bottle is tilted down.
X: The whole is liquid and is not gelled.
The prepared sample bottle containing the gel was completely sealed and heated in a constant temperature bath at 80 ° C. for 30 days, and the state of the gel after heating was changed to a gelled state after transformation.
[0073]
[Table 3]
Example 8
Rayon nonwoven fabric (100 g / m 2 ) 400 g / m of the crosslinked product (A1) obtained in Example 1 2 The oil-resistant paper (45 g / m 2 ) Were stacked, cut into 100 mm × 100 mm square, heat sealed, and immersed in a transdermal drug solution (ethanol / indomethacin = 50/50) to obtain a patch (D1).
[0075]
Example 9
The sheet before absorption of the absorbent sheet (C1) obtained in Example 4 was immersed in a transdermally absorbable drug solution (ethanol / indomethacin = 50/50) to obtain the patch (D2) of the present invention.
[0076]
Example 10
The integral gel (B1), which is the absorbent obtained in Example 7, was used as a patch (D3).
[0077]
Comparative Example 13
In Example 8, instead of the patch (A1) obtained in Example 1, the comparative patch (A′-1) obtained in Comparative Example 1 was used in the same manner as in Example 8 except that the comparative patch (A′-1) was used. A patch (D′-1) was obtained.
[0078]
Comparative Example 14
In Example 9, a patch (D′-2) was obtained in the same manner as in Example 9 except that the sheet before absorption of the comparative absorbent sheet (C′-3) obtained in Comparative Example 10 was used.
[0079]
Comparative Example 15
In Example 10, instead of the integrated gel (B1) of the patch obtained in Example 7, the comparative integrated gel (B′-1) obtained in Comparative Example 11 was compared with the comparative patch (D′−). 3).
[0080]
Regarding the patches (D1) to (D3) of the present invention described in Examples 8 to 10 and the comparative patches (D′-1) to (D′-3) shown in Comparative Examples 13 to 15, the following The method was tested.
[Test method]
Each patch was sealed in an aluminum bag and then stored at 50 ° C., and the indomethacin content in each patch after the initial 5 days, 10 days, 20 days, and 30 days was measured by high performance liquid chromatography. The results are shown in Table 4.
[0081]
[Table 4]
Example 11
5.0 g of the crosslinked product obtained in Example 1, 2.25 g of polyvinyl alcohol, 1.2 g of tartaric acid, 20 g of concentrated glycerin, 20 g of 70% D-sorbitol solution, 3.0 g of kaolin, 0.1 g of sodium edetate, methyl salicylate 1.5 g and an appropriate amount of a 60% ethanol aqueous solution were uniformly mixed to obtain a plaster for a patch. This plaster was spread on a non-woven fabric to obtain a patch (D4) by a conventional method.
[0083]
Example 12
A patch (D5) was obtained in the same manner as in Example 11 except that the crosslinked product obtained in Example 2 was used instead of the crosslinked product used in Example 11.
[0084]
Comparative Example 16
2.25 g polyvinyl alcohol, 1.2 g tartaric acid, 20 g concentrated glycerin, 3.0 g CMC, 5.0 g partially neutralized polyacrylic acid, 20 g 70% D-sorbitol solution, 3.0 g kaolin, 0.1 g sodium edetate, A plaster for a patch was obtained by uniformly mixing 0.08 g of metal metasilicate aluminate, 1.5 g of methyl salicylate and an appropriate amount of purified water. This plaster was spread on a non-woven fabric to obtain a comparative patch (D′-4) by a conventional method.
[0085]
Comparative Example 17
In Comparative Example 16, the same operation as in Comparative Example 16 was performed except that a 60% ethanol aqueous solution was used instead of purified water, to obtain a comparative patch (D′-5).
[0086]
Comparative Example 18
Comparative Example 16 is the same as Comparative Example 16 except that the thermally crosslinked CMC used in Example 1 of JP-A-2000-95678 is used instead of CMC and a 60% ethanol aqueous solution is used instead of purified water. The comparative patch (D'-6) was obtained.
[0087]
Applying patches (D4), (D5) and comparative patches (D'-4) to (D'-6) to panelists (5 men, 5 women) complaining of lower limb pain One piece was affixed to the part. Each patch was applied for 12 hours, and the test was carried out by the evaluation method described later for the pleasantness, effectiveness, skin adhesion, and pain when the patch was peeled off. The results are shown in Table 5.
[0088]
[Feeling good]
After applying the patch, the pleasantness after 1 hour was evaluated in the following three stages.
○: There is a refreshing feeling
Δ: Somewhat cool
X: No refreshing feeling.
[0089]
[Effective feeling]
After applying the patch, it was evaluated in the following three steps whether or not the effect remained after 12 hours.
○: Effective feeling
Δ: Slightly effective
×: No effect
[0090]
[Skin adhesion]
The adhesion to the skin when the patch was applied was evaluated in the following three stages.
○: Good adhesion
Δ: Slightly peeled off
X: Peeled without adhesion
[0091]
[Pain when peeled off]
The pain when the patch was peeled was evaluated in the following three stages.
○: No pain is felt.
Δ: Slightly distressed but satisfied
X: About half of the panelists feel pain.
[0092]
[Table 5]
From Table 1, the following is clear.
The patch materials (A1) to (A3) of the present invention have a remarkably high liquid absorption amount and liquid retention amount for the transdermally absorbable drug compared to the comparative patch materials (A′-1) to (A′-7).
From Table 2, it is clear that:
The absorbent sheets (C1) to (C3), which are the patches of the present invention, have a liquid absorption amount and a liquid retention amount with respect to the transdermally absorbable drug compared to the comparative absorbent sheets (C′-1) to (C′-3). The amount is remarkably high.
From Table 3, the following is clear.
(1) The integral gel (B1) of the present invention is a gel containing a transdermally absorbable drug even if the concentration of the crosslinked product is small compared to the comparative integrated gels (B′-1) and (B′-2). A firm gel with high strength can be created.
{Circle around (2)} The integrated gel (B1) of the present invention is remarkably superior in stability of the gel after transformation as compared with the comparative integrated gels (B′-1) and (B′-2).
From Table 4, the following is clear.
The patch of the present invention can suppress a decrease in the content of the transdermally absorbable drug over time even under the above conditions, and can stably retain a large amount of the transdermally absorbable drug in the patch.
[0094]
From Table 5 it is clear that:
Since the patch of the present invention can contain a large amount of a transdermal drug, it can have anti-inflammatory and analgesic effects over a long period of time. In addition, since alcohols having a transdermal absorption promoting action can be retained, the anti-inflammatory and analgesic effects can be further enhanced. Also, there is no initial stickiness and pain when peeling.
[0095]
【The invention's effect】
The cross-linked product in the patch of the present invention has a remarkably high liquid absorption amount for various transdermally absorbable drugs as compared to conventional patch base materials. It can be made. Moreover, since the amount of liquid retention is also high, the patch of this invention and the patch using the same have the following effects.
{Circle around (1)} Since the transdermal drug can be absorbed in a large amount, anti-inflammatory and analgesic can be maintained over a long period of time.
{Circle around (2)} By using the cross-linked product and the transdermally absorbable drug in the present invention, an integrated gel can be prepared, so that it can sufficiently cope with a packageless patch molded product.
(3) In addition, the integrated gel composed of the crosslinked body and the percutaneously absorbable drug is extremely stable over the long term, so there is no fear that the gel will deteriorate and the percutaneously absorbable drug will be exposed.
(4) The patch and / or patch of the present invention provides a patch that can stably maintain a transdermal drug solution in the patch for a long period of time and can be stored for a long period of time. it can.
(5) The patch of the present invention can absorb a large amount of transdermally absorbable drug and can retain alcohols having a percutaneous absorption promoting action, thus improving anti-inflammatory and analgesic effects over a long period of time and initial adhesiveness. It is possible to provide a patch that does not cause pain when it is peeled off.
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