JP4289911B2 - Novel compounds and antimalarials - Google Patents

Description

【００１０】
［式中、Ｚは１２員環の未置換脂環式炭化水素基を表し、Ｒ⁰は、カルボキシ基、一般式（II）
【００１１】
【化７】

【００１２】
｛式中、Ｒ¹は未置換又はメチル基若しくはエチル基を置換基として有していてもよい炭素数１〜３のアルキル基を表す。｝で示されるアルコキシカルボニル基、一般式（III）
【００１３】
【化８】

【００１４】
｛式中、Ｒ²及びＲ³はそれぞれ独立して、水素原子、未置換又は水酸基を置換基として有していてもよいメチル基若しくはエチル基を表す。｝で示されるカルバモイル基、又は一般式（IV）
【００１５】
【化９】

【００１６】
｛式中、Ｙは、エチレン基、テトラメチレン基、ヘキサメチレン基のいずれかを表すアルキレン基、一般式（Ｖ）
【００１７】
【化１０】

【００１８】
、又は、フェニレン基を表す｝のいずれかである水溶性の官能基を表し、ｍは１を表し、ｎは５又は６を表す。］で示される化合物（請求項１）に関する。
また、本発明は、一般式（Ｉ）中、Ｒ ⁰ がカルボキシ基又は一般式（IV）のいずれかである請求項１に記載される化合物の薬学的に許容し得る塩（請求項２）や、一般式（Ｉ）
【化１４】

（式中、Ｚは、１２員環の未置換脂環式炭化水素基を表し、Ｒ ⁰ は、水酸基を表し、ｍは１を表し、ｎは６を表す）で示される化合物を有効成分として含有することを特徴とする抗マラリア剤（請求項３）に関する。
【００１９】
【発明の実施の形態】
本発明の新規な化合物は、一般式（Ｉ）で示される化合物であり、式中、Ｚは未置換若しくは置換基を有してもよい脂環式炭化水素基を表し、Ｒ⁰は水溶性の官能基を表し、ｍは１〜６のいずれかの整数を表し、ｎは０〜１０のいずれかの整数を表す化合物であれば、特に限定されるものではなく、好ましくは、一般式（Ｉ）中、Ｚが置換基として低級アルキル基を有していてもよい炭素数６〜１２の脂環式炭化水素基を表す化合物であり、更に好ましくは、Ｚが６員環、７員環、１０員環又は１２員環のいずれかを表す化合物である。また、一般式（Ｉ）中、Ｒ⁰が水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、又は未置換若しくは置換基を有してもよいカルバモイル基のいずれかを表し、ｎはＲ⁰が水酸基を表すとき１〜１０のいずれかの整数、Ｒ⁰がカルボキシ基、アルコキシカルボニル基、又は未置換若しくは置換基を有してもよいカルバモイル基のいずれかを表すとき０〜９のいずれかの整数を表す化合物であることが好ましく、更に好ましくは、一般式（Ｉ）中、Ｒ⁰が、一般式（II）で示されるアルコキシカルボニル基を表す化合物であって、式中、Ｒ¹は未置換若しくは置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアルキル基を表す化合物であるか、あるいは、一般式（Ｉ）中、Ｒ⁰が、一般式（III）で示されるカルバモイル基を表す化合物であって、式中、Ｒ²及びＲ³はそれぞれ独立して、水素原子、未置換若しくは置換基を有していてもよいメチル基又はエチル基を表す化合物であるか、更に好ましくは、一般式（III）中、Ｒ²及びＲ³が、それぞれ独立して置換基として水酸基等を有していてもよいメチル基又はエチル基を表す化合物である。
【００２０】
また、本発明の新規な化合物は、一般式（Ｉ）中、Ｒ⁰が、一般式（IV）を表す化合物であり、好ましくは、一般式（IV）中、Ｙが、エチレン基、テトラメチレン基、ヘキサメチレン基等のいずれかを示すアルキレン基で表される化合物であるか、あるいは、一般式（IV）中、Ｙが、一般式（Ｖ）を表す化合物であるか、あるいは、一般式（IV）中、Ｙが、フェニレン基を表す化合物であることが好ましい。
また、本発明の抗マラリア剤は、上記新規な化合物や、その薬学的に許容し得る塩を有効成分として含有するものである。
【００２１】
本発明の一般式（Ｉ）において、Ｚは、未置換若しくは置換基を有していてもよい脂環式炭化水素基を表し、脂環式炭化水素基であれば特に限定されるものではないが、飽和脂環式炭化水素基が好ましく、脂環式炭化水素基としては、例えば、シクロプロピリデン基、シクロブチリデン基、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基、シクロへプチリデン基、シクロオクチリデン基、シクロノニリデン基、シクロデシリデン基、シクロウンデシリデン基、シクロドデシリデン基等の単環の脂環式炭化水素基や、ビシクロブチリデン基、ビシクロオクチリデン基、ビシクロノニリデン基、ノルボルニリデン基、アダマンチリデン基等の架橋環又は多環の脂環式炭化水素基等を挙げることができる。これらのうちで員環数が小さいものほど、一般式（Ｉ）で表される化合物の水溶性を向上させることができるが、脂環式炭化水素基として、好ましくは、炭素数６〜１２の単環の脂環式炭化水素基又はアダマンチリデン基が挙げられ、より好ましくは、炭素数が６、７、１０又は１２の脂環式炭化水素基であり、具体的には、シクロヘキシリデン基、シクロヘプチリデン基、シクロデシリデン基、シクロドデシリデン基又はアダマンチリデン基等を挙げることができる。
【００２２】
上記Ｚの脂環式炭化水素基が有してもよい置換基としては、特に制限されるものではなく、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、直鎖又は側鎖を有するペンチル基等の直鎖状又は分枝状のアルキル基や、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、直鎖又は側鎖を有するペンチルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状の低級アルコキシ基等を例示することができ、好ましくは炭素数１〜６の低級アルキル基を挙げることができ、より好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。
【００２３】
本発明の一般式（Ｉ）において、オキソ環は、上記Ｚで表される脂環式炭化水素基とスピロ炭化水素を構成するものであり、スピロ原子に２つのペルオキシ基が結合した１，２，４，５−テトロキサン環を有する７〜１３員環の脂環式炭化水素であれば、特に限定されるものではない。
【００２４】
上記一般式（Ｉ）におけるオキソ環に結合する置換基としては、Ｒ⁰で表される水溶性の官能基が直接又は炭素鎖を介してオキソ環に結合されるものであれば、特に限定されるものではないが、一般式（Ｉ）中、Ｒ⁰で表される水溶性の官能基として、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、又は未置換若しくは置換基を有してもよいカルバモイル基等が好ましい。これらの官能基が、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、又は未置換若しくは置換基を有してもよいカルバモイル基の場合は、オキソ環に直接、あるいは炭素鎖を介してその末端に結合されるものが好ましく、水酸基の場合は、炭素鎖の末端に結合されてオキソ環に結合されるものが好ましい。これらの水溶性の官能基Ｒ⁰が炭素鎖を介してオキソ環に結合される場合の炭素鎖としては、一般式（Ｉ）中、Ｒ⁰が水酸基を表すときｎが１〜１０のいずれかの整数を表すことが好ましく、具体的には、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ｎ−ブチレン基、ｎ−ペンチレン基、ｎ−ヘキシレン基、ｎ−ヘプチレン基、ｎ−オクチレン基、ｎ−ノニレン基、ｎ−デシレン基の炭素数１〜１０のアルキレン基が挙げられ、一般式（Ｉ）中、Ｒ⁰がカルボキシ基、アルコキシカルボニル基、又は未置換若しくは置換基を有していてもよいカルバモイル基のいずれかを表すときｎは０〜９のいずれかの整数を表すことが好ましく、具体的には、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ｎ−ブチレン基、ｎ−ペンチレン基、ｎ−ヘキシレン基、ｎ−ヘプチレン基、ｎ−オクチレン基、ｎ−ノニレン基の炭素数９以下のアルキレン基が挙げられ、このような置換基を有する一般式（Ｉ）で表される化合物は、オリーブオイル等の有機性液体に対する溶解度が向上される。かかる炭素鎖のうちでは、特に、炭素数の小さいものほど、一般式（Ｉ）で表される化合物の水溶性を向上することができるため、好ましい。
【００２５】
上記一般式（Ｉ）におけるオキソ環に結合する置換基は、オキソ環中のペルオキシ基に対して、α位又はβ位、即ち、１，２，４，５−テトロキサン環の６位又は７位に結合するのが好ましく、この位置に置換基が結合された一般式（Ｉ）で表される化合物は、オキソ環の員環数が大きいものであっても溶媒に対する溶解性が向上される。
【００２６】
また、上記一般式（Ｉ）におけるＲ⁰で表される官能基としては、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基等であることが好ましく、アルコキシカルボニル基としては、特に制限されるものではないが、一般式（II）中、Ｒ¹が未置換若しくは置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアルキル基を有するアルコキシカルボニル基であることが好ましい。このようなアルコキシカルボニル基として、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、iso−プロピルオキシカルボニル基等を挙げることができ、また、置換基としてメチル基、エチル基等の低級アルキル基を挙げることができ、このような置換基を有するアルコキシカルボニル基として、具体的には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等を例示することができる。
【００２７】
また、上記一般式（Ｉ）におけるＲ⁰で表される官能基として未置換若しくは置換基を有していてもよいカルバモイル基は、特に制限されるものではないが、一般式（III）中、Ｒ²及びＲ³がそれぞれ独立して、水素原子、未置換若しくは置換基を有していてもよいメチル基、エチル基を有するカルバモイル基であることが好ましい。このようなカルバモイル基として、具体的には、Ｒ²及びＲ³が共に水素原子である未置換のカルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−メチルエチルカルバモイル基等を例示することができる。メチル基、エチル基の置換基としては水酸基等が挙げられ、置換基を有するカルバモイル基として、具体的には、Ｎ−ヒドロキシメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシメチル）カルバモイル基、Ｎ−ヒドロキシエチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ヒドロキシメチルヒドロキシエチルカルバモイル基等を例示することができる。カルバモイル基を有する一般式（Ｉ）で表される化合物は、水酸基を有する一般式（Ｉ）で表される化合物と比較して一般に水溶性は低下するが、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）カルバモイル基を有するものは水溶性が著しく改善され、酸性から中性水に対しても溶解性が向上されるため、好ましい。
【００２８】
また、上記一般式（Ｉ）におけるＲ⁰で表される官能基としては、一般式（Ｉ）中、Ｒ⁰が水酸基を表す場合における一般式（Ｉ）で表されるアルコールがジカルボン酸によりエステル化された化合物におけるモノエステル基であって、一般式（IV）で表される官能基であることが好ましい。一般式（IV）中、Ｙはアルキル基であることが好ましく、かかる官能基は、一般式（Ｉ）中、Ｒ⁰が水酸基を表す場合における一般式（Ｉ）で表されるアルコールと脂肪族飽和ジカルボン酸とが結合して形成されるエステル基であり、かかるエステル基を形成する脂肪族飽和ジカルボン酸としては、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スペリン酸、アゼライン酸、セバシン酸等を挙げることができるが、特に、一般式（IV）中、Ｙがエチレン基、テトラエチレン基、ヘキサメチレン基のいずれかで表される炭素数が２，４，６であるエステル基をそれぞれ形成するコハク酸、アジピン酸、スベリン酸等の偶数酸が好ましい。
【００２９】
また、上記一般式（IV）で表される官能基として、Ｙが一般式（Ｖ）で示されるエステル基を表すことが好ましい。かかる官能基は、一般式（Ｉ）中、Ｒ⁰が水酸基を表す場合における一般式（Ｉ）で表されるアルコールと脂肪族不飽和ジカルボン酸とが結合して形成されるエステル基であり、かかるエステル基を形成する脂肪族不飽和ジカルボン酸としては、マレイン酸、フマル酸等を挙げることができる。
【００３０】
更に、上記一般式（IV）で表される官能基として、Ｙがフェニレン基を表すことが好ましい。かかる官能基は、一般式（Ｉ）中、Ｒ⁰が水酸基を表す場合における一般式（Ｉ）で表されるアルコールと芳香族ジカルボン酸とが結合して形成されるエステル基であり、かかるエステル基を形成する芳香族ジカルボン酸としては、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸等を挙げることができる。
【００３１】
また、本発明の新規化合物の薬学的に許容し得る塩としては、上記の化合物と薬学的に許容し得る塩であれば、特に制限されるものではないが、上記一般式（Ｉ）で表される化合物が塩となることにより、これらの化合物の水溶性が向上されるものであればいずれのものであってもよく、上記一般式（Ｉ）中、Ｒ⁰がカルボキシ基、若しくはアルコキシカルボニル基、又は一般式（IV）で示されるエステル基を表すいずれかの化合物の薬学的に許容し得る塩が好ましく、かかる塩としては、上記一般式（Ｉ）中、Ｒ⁰がカルボキシ基、若しくはアルコキシカルボニル基、又は一般式（IV）で示されるエステル基を表すいずれかの化合物が、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、アンモニウムイオン等の塩基とそれぞれ結合した、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩等を挙げることができる。かかる塩は、化合物の水溶性を著しく向上させることができ、特に一般式（Ｉ）中、Ｒ⁰が一般式（IV）で示されるエステル基を表す化合物のナトリウム塩は水溶性の向上が顕著であり、好ましい。
【００３２】
このような一般式（Ｉ）で表される化合物として、具体的には、１０−ヒドロキシメチル−７，８，１２，１３−テトラオキサスピロ［５．７］トリデカン、１０−カルボキシ−７，８，１２，１３−テトラオキサスピロ［５．７］トリデカン、１０−メトキシカルボニル−７，８，１２，１３−テトラオキサスピロ［５．７］トリデカン、１０−カルバモイル−７，８，１２，１３−テトラオキサスピロ［５．７］トリデカン、１０−（Ｎ，Ｎ−ビスヒドロオキシエチル）カルバモイル−７，８，１２，１３−テトラオキサスピロ［５．７］トリデカン、６−（７，８，１２，１３−テトラオキサスピロ［５．７］トリデシ−１０−イル）ヘキサン−１−オール、５−（７，８，１２，１３−テトラオキサスピロ［５．７］トリデシ−１０−イル）ペンタン−１−カルボン酸、５−（７，８，１２，１３−テトラオキサスピロ［５．７］トリデシ−１０−イル）ペンタン−１−カルボン酸メチル、５−（７，８，１２，１３−テトラオキサスピロ［５．７］トリデシ−１０−イル）ペンタン−１−カルボキサミド、５−（７，８，１２，１３−テトラオキサスピロ［５．７］トリデシ−１０−イル）ペンタン−１−（Ｎ，Ｎ−ビスヒドロオキシエチル）アミド等を例示することができる。
【００３３】
更に、一般式（Ｉ）で表される化合物として、具体的には、１１−ヒドロキシメチル−８，９，１３，１４−テトラオキサスピロ［６．７］テトラデカン、１１−カルボキシ−８，９，１３，１４−テトラオキサスピロ［６．７］テトラデカン、１１−メトキシカルボニル−８，９，１３，１４−テトラオキサスピロ［６．７］テトラデカン、１１−カルバモイル−８，９，１３，１４−テトラオキサスピロ［６．７］テトラデカン、１１−（Ｎ，Ｎ−ビスヒドロオキシエチル）カルバモイル−８，９，１３，１４−テトラオキサスピロ［６．７］テトラデカン、６−（８，９，１３，１４−テトラオキサスピロ［６．７］テトラデシ−１１−イル）ヘキサン−１−オール、５−（８，９，１３，１４−テトラオキサスピロ［６．７］テトラデシ−１１−イル）ペンタン−１−カルボン酸、５−（８，９，１３，１４−テトラオキサスピロ［６．７］テトラデシ−１１−イル）ペンタン−１−カルボン酸メチル、５−（８，９，１３，１４−テトラオキサスピロ［６．７］テトラデシ−１１−イル）ペンタン−１−カルボキサミド、５−（８，９，１３，１４−テトラオキサスピロ［６．７］テトラデシ−１１−イル）ペンタン−１−（Ｎ，Ｎ−ビスヒドロオキシエチル）アミド、４−ヒドロキシメチル−１，２，６，７−テトラオキサスピロ［７．９］ヘプタデカン、４−カルボキシ−１，２，６，７−テトラオキサスピロ［７．９］ヘプタデカン、４−メトキシカルボニル−１，２，６，７−テトラオキサスピロ［７．９］ヘプタデカン、４−カルバモイル−１，２，６，７−テトラオキサスピロ［７．９］ヘプタデカン、４−（Ｎ，Ｎ−ビスヒドロオキシエチル）カルバモイル−１，２，６，７−テトラオキサスピロ［７．９］ヘプタデカン、６−（１，２，６，７−テトラオキサスピロ［７．９］ヘプタデシ−４−イル）ヘキサン−１−オール、５−（１，２，６，７−テトラオキサスピロ［７．９］ヘプタデシ−４−イル）ペンタン−１−カルボン酸、５−（１，２，６，７−テトラオキサスピロ［７．９］ヘプタデシ−４−イル）ペンタン−１−カルボン酸メチル、５−（１，２，６，７−テトラオキサスピロ［７．９］ヘプタデシ−４−イル）ペンタン−１−カルボキサミド、５−（１，２，６，７−テトラオキサスピロ［７．９］ヘプタデシ−４−イル）ペンタン−１−（Ｎ，Ｎ−ビスヒドロオキシエチル）アミド等を例示することができる。
【００３４】
更に、一般式（Ｉ）で表される化合物として、具体的には、４−ヒドロキシメチル−１，２，６，７−テトラオキサスピロ［７．１１］ノナデカン、４−カルボキシ−１，２，６，７−テトラオキサスピロ［７．１１］ノナデカン、４−メトキシカルボニル−１，２，６，７−テトラオキサスピロ［７．１１］ノナデカン、４−カルバモイル−１，２，６，７−テトラオキサスピロ［７．１１］ノナデカン、４−（Ｎ，Ｎ−ビスヒドロオキシエチル）カルバモイル−１，２，６，７−テトラオキサスピロ［７．１１］ノナデカン、６−（１，２，６，７−テトラオキサスピロ［７．１１］ノナデシ−４−イル）ヘキサン−１−オール、５−（１，２，６，７−テトラオキサスピロ［７．１１］ノナデシ−４−イル）ペンタン−１−カルボン酸、５−（１，２，６，７−テトラオキサスピロ［７．１１］ノナデシ−４−イル）ペンタン−１−カルボン酸メチル、５−（１，２，６，７−テトラオキサスピロ［７．１１］ノナデシ−４−イル）ペンタン−１−カルボキサミド、５−（１，２，６，７−テトラオキサスピロ［７．１１］ノナデシ−４−イル）ペンタン−１−（Ｎ，Ｎ−ビスヒドロオキシエチル）アミド、３−ヒドロキシメチル−１，２，７，８−テトラオキサスピロ［８．１１］イコサン、３−カルボキシ−１，２，７，８−テトラオキサスピロ［８．１１］イコサン、３−メトキシカルボニル−１，２，７，８−テトラオキサスピロ［８．１１］イコサン、３−カルバモイル−１，２，７，８−テトラオキサスピロ［８．１１］イコサン、３−（Ｎ，Ｎ−ビスヒドロオキシエチル）カルバモイル−１，２，７，８−テトラオキサスピロ［８．１１］イコサン、６−（１，２，７，８−テトラオキサスピロ［８．１１］イコシ−３−イル）ヘキサン−１−オール、５−（１，２，７，８−テトラオキサスピロ［８．１１］イコシ−３−イル）ペンタン−１−カルボン酸、５−（１，２，７，８−テトラオキサスピロ［８．１１］イコシ−３−イル）ペンタン−１−カルボン酸メチル、５−（１，２，７，８−テトラオキサスピロ［８．１１］イコシ−３−イル）ペンタン−１−カルボキサミド、５−（１，２，７，８−テトラオキサスピロ［８．１１］イコシ−３−イル）ペンタン−１−（Ｎ，Ｎ−ビスヒドロオキシエチル）アミド等や、これらのナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩等を例示することができる。
【００３５】
また、一般式（Ｉ）におけるＲ⁰が水酸基を表す化合物のエステルとして、具体的には、１０−（５'−カルボキシ−３'−オキソ−２'−オキシペンチル）−７，８，１２，１３−テトラオキサスピロ［５．７］トリデカン、１０−（１０'−カルボキシ−８'−オキソ−７'−オキシデシル）−７，８，１２，１３−テトラオキサスピロ［５．７］トリデカン、１０−（７'−カルボキシ−３'−オキソ−２'−オキシヘプチル）−７，８，１２，１３−テトラオキサスピロ［５．７］トリデカン、１０−（１２'−カルボキシ−８'−オキソ−７'−オキシドデシル）−７，８，１２，１３−テトラオキサスピロ［５．７］トリデカン、１０−（９'−カルボキシ−３'−オキソ−２'−オキシノチル）−７，８，１２，１３−テトラオキサスピロ［５．７］トリデカン、１０−（１４'−カルボキシ−８'−オキソ−７'−オキシテトラデシル）−７，８，１２，１３−テトラオキサスピロ［５．７］トリデカン、１０−（５'−カルボキシ−５'−エン−３'−オキソ−２'−オキシペンチル）−７，８，１２，１３−テトラオキサスピロ［５．７］トリデカン、１０−（１０'−カルボキシ−１０'−エン−８'−オキソ−７'−オキシデシル）−７，８，１２，１３−テトラオキサスピロ［５．７］トリデカン、１０−（ｐ−ベンゾイルカルボニル）−７，８，１２，１３−テトラオキサスピロ［５．７］トリデカン、４−（５'−カルボキシ−３'−オキソ−２'−オキシペンチル）−１，２，６，７−テトラオキサスピロ［７．１１］ノナデカン、４−（１０'−カルボキシ−８'−オキソ−７'−オキシデシル）−１，２，６，７−テトラオキサスピロ［７．１１］ノナデカン、４−（７'−カルボキシ−３'−オキソ−２'−オキシヘプチル）−１，２，６，７−テトラオキサスピロ［７．１１］ノナデカン、４−（１２'−カルボキシ−８'−オキソ−７'−オキシドデシル）−１，２，６，７−テトラオキサスピロ［７．１１］ノナデカン、４−（９'−カルボキシ−３'−オキソ−２'−オキシヘプチル）−１，２，６，７−テトラオキサスピロ［７．１１］ノナデカン、４−（１４'−カルボキシ−８'−オキソ−７'−オキシテトラデシル）−１，２，６，７−テトラオキサスピロ［７．１１］ノナデカン、４−（５'−カルボキシ−５'−エン−３'−オキソ−４'−オキシペンチル）−１，２，６，７−テトラオキサスピロ［７．１１］ノナデカン、４−（１０'−カルボキシ−１０'−エン−８'−オキソ−７'−オキシデシル）−１，２，６，７−テトラオキサスピロ［７．１１］ノナデカン、４−（ｐ−ベンゾイルカルボニル）−１，２，６，７−テトラオキサスピロ［７．１１］ノナデカンや、これらのナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩等を例示することができる。
【００３６】
このような一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法は、特に限定されるものではないが、例えば、式（VI）に示すジカルボン酸のジエステル等を出発物質（i）として、以下の工程により生成されるジハロゲン化合物（viii）と、式（VII）に示す脂環式炭化水素（ix）を出発物質として生成されるビスヒドロキシペルオキシド化合物（x）とを結合してオキシ環を生成する製造方法によることができる。
【００３７】
【化１１】

【００３８】
【化１２】

【００３９】
ジエステル（i）と、末端にテトラヒドロピラン−２−イルオキシ基（ＴＨＰＯ）等のピランの誘導体等の置換基を有するアルキル基Ｒ（ＴＨＰＯ（ＣＨ₂）₆）のハロゲン化物（ii）とを、ナトリウムをエタノールに添加して得たナトリウムエトキシドのエタノール溶液等の存在下で反応させ、ジカルボン酸のジエステルに置換基Ｒを導入する（iii）（工程▲１▼）。工程▲１▼で用いられるハロゲン化物（ii）は、文献記載の方法 [G. Berube, P. Wheeler, C. H. J. Ford, M. Gallant, and Z. Tsaltas, Can. J. Chem., 71, 1327 (1993)] により合成することができ、ハロゲン化物としては、フッ素化物、塩素化物、臭素化物、ヨウ素化物等であってもよいが、臭素化物が好ましい。工程▲１▼の反応は２０〜８０℃の温度範囲、好ましくは、５０℃前後で行なうことができ、化合物（i）に対してハロゲン化物（ii）を１〜５モル当量、好ましくは１〜２モル当量使用し、反応時間は２〜５時間が好ましい。得られた化合物（iii）は、通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶等により反応混合物から容易に単離精製することができる。
【００４０】
置換基Ｒが導入されたジカルボン酸のジエステルを水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）（iv）の存在下、ジオール（v）とする（工程▲２▼）。工程▲２▼は、エーテル等の溶媒の存在下で行なわれるのが好ましく、反応温度は０〜５０℃の範囲、好ましくは０℃前後で行なうことができる。反応後、反応副生成物のアルミニウム塩はセライトを用いた吸引濾過等で除去することができる。反応に際しては、置換基Ｒが導入された化合物（iii）に対して水素化リチウムアルミニウム（iv）を１〜５モル当量、好ましくは２モル当量使用し、反応時間は１〜５時間が好ましい。得られたジオール（v）は、通常の方法、例えば、無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、溶媒を減圧留去し、例えばカラムクロマトグラフィー等により反応混合物から容易に単離精製することができる。
【００４１】
得られたジオールにピリジン存在下、メタンスルホニルクロリド（vi）を反応させ、ジメシラートとする（vii）（工程▲３▼）。反応温度は０〜４０℃の範囲、好ましくは０℃前後で行うことができる。反応に際しては、ジオール（v）に対してメタンスルホニルクロリド（vi）を２〜１０モル当量、好ましくは２〜８モル当量使用し、反応時間は１〜４時間が好ましい。得られたジメシラート（vii）は、通常の方法、例えば、無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、カラムクロマトグラフィー、再結晶等により反応混合物から容易に単離精製することができる。
【００４２】
更に、工程▲３▼で得られたジメシラートをアルカリ金属ハロゲン化物と反応させジハロゲン化物とする（viii）（工程▲４▼）。工程▲４▼の反応は、アルカリ金属のハロゲン化物としてはヨウ化ナトリウムを用い、ジメチルホルムアミド等の溶媒の存在下で行なわれるのが好ましく、アルカリ金属ハロゲン化物をジメチルホルムアミド等の溶媒に溶解させるために、５０〜１００℃の温度範囲、好ましくは７０℃前後に加温した後、３０〜６０℃の温度範囲、好ましくは５０℃前後に降下させた後、工程▲３▼において得られたジメシラートを添加して、反応させることができる。反応に際しては、ジメシラート（vii）に対してアルカリ金属ハロゲン化物を２〜１０モル当量、好ましくは２〜４モル当量使用し、反応時間は２〜１０時間が好ましい。得られたジハロゲン化合物（viii）は、通常の方法、例えば、無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、カラムクロマトグラフィー、再結晶等により反応混合物から容易に単離精製することができる。
【００４３】
一方、式（VII）で表されるビスヒドロペルオキシド化合物（x）の合成は、J.Org. Chem., 62, 4949 (1997) 記載に準じた方法によることができる。すなわち、メトキシメチレン基を有する脂環式炭化水素を出発物質（ix）とし、化合物（ix）を過酸化水素存在下、適当な溶媒中でオゾンと反応させることによりビスヒドロペルオキシド化合物（x）を得ることができる。溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、エーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等を例示でき、好ましくはエーテルである。反応に際しては、３０〜１００重量％の過酸化水素を使用することができ、化合物（ix）に対して、過酸化水素を１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量使用し、オゾンを０．５〜５モル当量、好ましくは１〜２モル当量使用することができる。反応温度は−７０〜２０℃であることが好ましく、反応時間は５〜３０分とすることができる。得られたビスヒドロペルオキシド化合物（x）は、通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶等により反応混合物から容易に単離精製することができるが、単離又は単離することなく上記方法により得られるジメシラートとの反応に使用することができる。
【００４４】
上記方法によって得られたビスヒドロペルオキシド化合物（x）とジハロゲン化物（viii）との反応は、既報告の方法 [K. J. McCullough, Y. Nonami, A. Masuyama, M. Nojima, H.-S. im, and Y. Wataya, Tetrahedron Lett., 40, 9151-9155 (1999)] に準じて行なうことができる。即ち、式（VIII）で表される酸化銀を含有する溶媒に、ビスヒドロペルオキシド化合物（x）を含有する溶媒を添加して、０〜４０℃の温度範囲、好ましくは室温で反応させることができる。反応に際しては、溶媒として、酢酸エチル等を使用することができ、ビスヒドロペルオキシド化合物（x）に対してジハロゲン化物を１〜２モル当量、好ましくは１．５モル当量使用し、反応時間は２〜１５時間とすることができる。反応副生成物のハロゲン化銀はセライトを用いた吸引濾過により除去し、溶媒は減圧留去し、置換基Ｒを有するテトラキソ環化合物（xi）は、通常の方法、例えば、カラムクロマトグラフィー、再結晶等により反応混合物から容易に単離精製することができる。
【００４５】
【化１３】

【００４６】
上記方法により得られるテトラキソ環化合物（xi）の置換基Ｒに水酸基を導入するには、置換基Ｒが末端にテトラヒドロピラン−２−イルオキシル基等のピランの誘導体等を有するアルキル基である場合、酢酸水溶液等の存在下、室温で末端基を水酸基に置換することができる。反応に際しては、テトラキソ環化合物（xi）に対して酢酸を５０〜５００モル当量使用し、反応時間は１０〜３０時間とすることができる。反応終了後、反応副生成物のハロゲン化銀をセライトを用いた吸引濾過により除去し、溶媒を減圧留去し、置換基Ｒの末端に水酸基が導入されたヒドロキシアルキルテトラキソ環化合物（xii）を得ることができる。ヒドロキシアルキルテトラキソ環化合物（xii）は、通常の方法、例えば、無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、カラムクロマトグラフィー、再結晶等により反応混合物から容易に単離精製することができる。
【００４７】
更に、上記方法により得られたヒドロキシアルキルテトラキソ環化合物（xii）をコハク酸等のジカルボン酸によりエステル化して、一般式（IV）で表されるエステルを製造することができる。ヒドロキシアルキルテトラキソ環化合物（xii）と、ジカルボン酸の反応は、硫酸、塩化水素等の酸触媒、あるいはピリジン等塩基触媒の存在下等公知の方法に準じて行なうことができる。反応は室温で行なうことができ、ヒドロキシアルキルテトラキソ環化合物（xii）に対してジカルボン酸を１〜２モル当量、好ましくは１．５モル当量使用し、反応時間は１０〜１５時間とすることができる。
【００４８】
更に、一般式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容し得る塩の製造方法としては、上記方法により得られたヒドロキシアルキルテトラキソ環化合物（xii）等を炭酸水素ナトリウム水溶液等一般式（Ｉ）で表される化合物と塩を構成する金属イオン等を含有する水溶液に添加、攪拌等の製造方法を挙げることができ、室温であるいは、必要に応じて適宜加熱することもできる。
【００４９】
上記一般式（Ｉ）で表される化合物や、その塩を、マラリア原虫類による感染症の予防、抑制及び治療に使用する場合、上記の化合物やその塩の１種又は２種以上を混合して適宜使用することができ、投与経路としては、経口に限らず、水溶性が向上されるため、皮下注射、静脈注射、局所投与等のいずれも選択することができる。また、製剤としては、通常、製薬的に許容される担体、賦形剤、その他添加剤を用いて製造した散剤、錠剤、細粒剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤、点眼剤、注射剤、坐剤等の非経口剤を挙げることができる。製薬的に許容される担体や賦形剤、その他添加剤としては、グルコース、ラクトース、ゼラチン、マンニトール、でんぷんペースト、トリケイ酸マグネシウム、コーンスターチ、ケラチン、コロイド状シリカ等があり、さらには、安定剤、増量剤、着色剤及び芳香剤の様な補助剤を含有してもよい。これらの製剤は、各々当業者に公知慣用の製造方法により製造できる。
【００５０】
【実施例】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
実施例１；２−[６−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ヘキシル]マレイン酸ジエチルエステル（iii）の合成
還流冷却管、滴下ロートを装備した３００ｍｌ四つ口ナスフラスコにエタノール ７５ｍｌを入れ、次いで薄く切ったナトリウム８０５ｍｇ（３５．００ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。このナトリウムエトキシドのエタノール溶液を約５０℃に保ち、マロン酸ジエチル５６００ｍｇ（３５．００ｍｍｏｌ）を滴下ロートを用いて約１時間かけて滴下し、ついで文献記載の方法 [G. Berube, P. Wheeler, C. H. J. Ford, M. Gallant, and Z. Tsaltas, Can. J. Chem., 71, 1327 (1993)] により別途合成した２−（６−ブロモヘキシルオキシ）テトラヒドロピラン９２７ｍｇ（３５．００ｍｍｏｌ）を同様に約１時間かけて滴下し、２時間還流撹拌した。反応終了後４０℃以下で溶媒を減圧留去し、残渣を水にあけ、エーテルで二回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、４０℃ 以下で溶媒を減圧留去した。残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン−エーテル、８５：１５によって展開される留分として、ジエステル（iii）９００６ｍｇ（収率７５％）を得た。
An oil; ¹H NMR δ 1.27 (t, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.3-2.0 (m, 16 H), 3.31 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.74 (m, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 4.19 (q, J = 7.3 Hz, 4 H), 4.58 (t, J = 3.5 Hz, 1 H), ¹³C NMR δ 14.02, 19.63, 25.41, 25.90, 27.21, 28.61, 29.00, 29.54, 30.69, 51.95, 61.19, 62.28, 67.44, 98.78, 169.51.
【００５１】
実施例２；２−[６−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ヘキシル]プロパン−１，３−ジオール（ｖ）の合成
還流冷却管、滴下ロートを装備した３００ｍｌ四つ口ナスフラスコに水素化リチウムアルミニウム (以下、ＬＡＨと称する。)２２８０ｍｇ（６０．００ｍｍｏｌ）とエーテル１００ｍｌの懸濁溶液を調製し、実施例１で得られたジエステル（iii）１０．３２ｇ（３０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり滴下した後、１時間室温で撹拌した。反応終了後水酸化ナトリウム水溶液を加え、生じたアルミニウム塩をセライトを用いた吸引濾過で除去し、濾液をエーテルで二回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、４０℃以下で溶媒を減圧留去した。残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン−エーテル、０：１００によって展開される留分として、ジオール（v）５１２３ｍｇ（収率６６％）を得た。
An oil; ¹H NMR δ 1.2-1.9 (m, 17 H), 2.44 (br s, 2 H), 3.35 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.38 (m, 1 H), 3.41 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.50 (m, 1 H), 3.74 (m, 1 H), 3.87 (m, 1H), 4.57 (t, J = 3.5 Hz, 1 H), ¹³C NMR δ 19.54, 25.29, 25.93, 26.96, 27.53, 29.47, 29.53, 30.59, 41.76, 62.32, 65.70, 67.53, 98.80.
【００５２】
実施例３；２−メタンスルホニルオキシメチル−８−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）オクチルエステル（vii）の合成
１００ｍｌナスフラスコに実施例２で得られたジオール（v）３６４０ｍｇ（１４．００ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド３２２０ｍｇ（２８．００ｍｍｏｌ）を加え、０℃ でピリジン４４２４ｍｇ（５６．００ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、１時間室温で撹拌した。反応終了後１０％塩酸にあけ、エーテルで二回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、４０℃以下で溶媒を減圧留去した。残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン−酢酸エチル、６５：３５によって展開される留分として、ジメシラート（vii）４３３３ｍｇ（収率７４％）を得た。
An oil; ¹H NMR δ 1.2-1.9 (m, 17 H), 3.05 (s, 6 H), 3.38 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.74 (m, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 4.21 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.27 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.57 (t, J = 3.5 Hz, 1 H), ¹³C NMR δ 19.70, 25.41, 25.99, 26.47, 26.88, 29.29, 29.56, 30.73, 37.25, 38.12, 62.41, 67.44, 68.16, 98.89.
【００５３】
実施例４；２−（８−イオド−７−イオドメチルオクチルオキシ）テトラヒドロピラン（viii）の合成
１００ｍｌナスフラスコにジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１００ｍｌとヨウ化ナトリウム４５００ｍｇ（３０．００ｍｍｏｌ）を加え、７０℃に加温し、ヨウ化ナトリウムを完全に溶かした後、５０℃ まで冷却し、実施例３で得られたジメシラート（vii）４１６０ｍｇ（１０．００ｍｍｏｌ） を加え、２時間室温で撹拌した。反応終了後、水を加え５分撹拌した後、エーテルで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、４０℃ 以下で溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン−エーテル、９５：５によって展開される留分として、ジヨージド（viii）２８１０ｍｇ（収率５９％）を得た。
An oil; ¹H NMR δ 1.2-1.9 (m, 17 H), 3.19 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.23 (d, J = 6.0 Hz, 2 H),3.38 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.74 (m, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 4.57 (t, J = 3.5 Hz, 1 H), ¹³C NMR δ 14.25, 19.59, 25.38, 25.95, 26.70, 29.15, 29.51, 30.64, 34.13, 40.34, 63.25, 67.37, 98.71.
【００５４】
実施例５；（シクロドデシリデン）ビスヒドロペルオキシド（x）の合成
斉藤等の方法（Saito，I.；Nagata，R.；Yuba，K.；Matuura，T．Tetrahedron Lett．1983，24，1737）で調整した過酸化水素２．５ｍｏｌのエーテル溶液２５ｍｌに公知化合物であるメトキシメチレンシクロドデカン６３０ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）を溶かし、−７０℃でオゾン化を行った。オゾン化は通常のオゾン化装置（Ｎｉｐｐｏｎ Ｏｚｏｎｅ Ｍｏｄｅｌ ＯＮ−１−２（日本オゾン株式会社製）を使い、１５分間５０ｌ／ｈｒの流速で酸素を吹き込むことにより、使用したメトキシメチレンシクロドデカンと等量のオゾンを発生させて行なった。反応終了後、７０ｍｌのエーテルを加え、有機層を重曹水、次いで飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、エーテル−ヘキサン、２：８によって展開される留分として、ビスヒドロペルオキシド（x）２３２ｍｇ（収率３３％）得た。
mp. 140−141℃, ¹H NMR (CDC13) δ 1.2-1.8 (m, 22H), 8.13 (brs, 2H), ¹³C NMR (CDC13) δ 19．28,21．86,22．15,6．02,26．19,26．29,112．64．
【００５５】
実施例６；（４−tert−ブチルシクロヘキシリデン）ビスヒドロペルオキシド（x）の合成
実施例５と同様に調整した過酸化水素を含むエーテル溶液２５ｍｌに４−tert−ブチル−２−メトキシメチレンシクロヘキサン５４６ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）を溶かし、−７０℃でオゾン化を行った。反応終了後、上記実施例５と同様の方法で処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、エーテル−ヘキサン、２：８によって展開される留分として、ビスヒドロペルオキシド（x）２８５ｍｇ（収率４７％）を得た。
mp． 83−84℃ (ether−hexane), ¹H NMR (CDC13) δ 0.87 (s, 9H), 1.1-1.8 (m, 9H), 9．27 (s, 2H), ¹³C NMR (CDC13) δ 23．32, 27．58, 29．70, 32.31, 47．39, 110．00． Anal．Clacd． for C₁₀H₂₀O₄: C, 58．80, H, 9．87． Found: C, 58．87, H, 9．80．
【００５６】
実施例７；（２−アダマンチリデン）ビスヒドロペルオキシド（x）の合成
実施例５と同様に調整した過酸化水素を含むエーテル溶液２５ｍｌに２−メトキシメチレンアダマンタン７１２ｍｇ（４．００ｍｍｏｌ）を溶かし、−７０℃でオゾン化を行った。反応終了後、実施例５と同様の方法で処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、エーテル−ヘキサン、２：８によって展開される留分として、ビスヒドロペルオキシド（x）３３５ｍｇ（収率４２％）を得た。
mp． 144−145℃ (ether−hexane), ¹H NMR (CDC13) δ 1．7−2．1 (m, 14H), 8．82 (s, 22H), ¹³C NMR (CDC13) δ 26．94, 31．14, 33．68, 33．98, 112．88, 33．98, 37．25, 73．94, 109．95．
【００５７】
実施例８；４−[６−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）]−１，２，６，７−テトラオキサスピロ[７．１１]ノナデカン（xi）の合成
既報告の方法 [K. J. McCullough, Y. Nonami, A. Masuyama, M. Nojima, H.-S.Kim, and Y. Wataya, Tetrahedron Lett., 40, 9151-9155 (1999)] を参照して合成した。すなわち、窒素雰囲気下、５０ｍｌナスフラスコ内で酸化銀８４６４ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）の５ｍｌ酢酸エチル懸濁溶液に、室温で撹拌しながら、文献記載の方法 [T. Ledaal and T. Solbjoer, Acta Chem. Scand., 21, 1658 (1967)] により別途合成したシクロドデシリデンビスヒドロペルオキシド２３２ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液５ｍｌを滴下し、次いで、実施例４で得られたジヨージド（viii）７２０ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液５ｍｌを滴下し、室温で１５時間撹拌した。反応終了後、セライトを用いた吸引濾過で副生するヨウ化銀を除去し、４０℃以下で溶媒を減圧留去した。残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン−エーテル、９５：５によって展開される留分として、分解生成物のシクロドデカノン７０ｍｇ（収率３８％）が得られ、次いで、ヘキサン−エーテル、９２：８によって展開される留分として、テトロキソカン（xi）１８１ｍｇ（収率４０％）を得た。
mp． 42−44℃(hexane), ¹H NMR δ 1.2-1.8 (m, 38H), 2．4−2．5 (m, 1H), 3．38 (m, 1H), 3．50 (m, 1H), 3．6−3．7 (m, 2H), 3．83 (m, 1H), 4．0−4．2 (m, 2H), 4．35 (m, 1H), 4．57 (t, J = 3．5 Hz, 1H), ¹³C NMRδ 19．12, 19．39, 19．68, 21．85, 22．14, 25．45, 25．86, 26．00, 26．06, 26．18, 26．40, 27．05, 29．62, 30．73, 40．00, 62．37, 67．51, 79．17, 98．85, 112．09． Anal． Calcd． for C₂₆H₄₈O₆: C, 68．38, H, 10．60． Found: C, 68．10, H, 10．47．
【００５８】
実施例９；６−（１，２，６，７−テトラオキサスピロ[７．１１]ノナデシ−４−イル）ヘキサン−１−オール（xii）の合成
５０ｍｌナスフラスコに実施例８で得られたテトロキソカン（xi）２２８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）と酢酸４ｍｌ、ＴＨＦ２ｍｌ、水１ｍｌを加え、室温で１５時間撹拌した。反応終了後、炭酸ナトリウム水溶液にあけ、エーテルで二回抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、４０℃以下で溶媒を減圧留去した。残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン−エーテル、９０：１０によって展開される留分として、未反応原料であるテトロキソカン４０ｍｇ（添加量の２０％）が得られ、次いでヘキサン−エーテル、６８：３２によって展開される留分として、アルコール（xii）１４０ｍｇ（収率７５％）を得た。
mp．52-54℃ (hexane−ether), ¹H NMR δ 1.2-1.8 (m, 32H), 2.16 (m, 1H), 2.45 (br s, 1H), 3.64 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.70 (m, 2H), 4.0-4.2 (m, 1H), 4.3-4.4 (m, 1H), ¹³C NMR δ 19.23, 19.98, 21.73, 22.01, 25.45, 25.72, 25.86, 26.04, 26.96, 28.90, 32.40, 39.86, 62.46, 78.98, 111.95. Anal. Calcd. for C₂₁H₄₀O₅: C, 67.70, H, 10.82. Found: C, 67.44, H, 10.59.
【００５９】
実施例１０；環状ペルオキシド化合物及び誘導体の溶解度
実施例９で得られた６−（１，２，６，７−テトラオキサスピロ[７．１１]ノナデシ−４−イル）ヘキサン−１−オール（Ｎ２５１）、５−（１，２，６，７−テトラオキサスピロ[７．１１]ノナデシ−４−イル）ペンタン−１−カルボン酸（Ｎ２５１−１）、コハク酸モノ−[６−（１，２，６，７−テトラオキサスピロ[７．１１]ノナデシ−４−イル）ヘキシル]エステル（Ｎ２５１−２）、比較例として、１，２，６，７−テトラオキサスピロ[７．１１]ノナデカン（Ｎ８９）、アルテミシニン（Artemisinin）、アルテスネ−ト（Artesunate、商品名：Guilin No.2 Pharmaceutical Factory，Guangxi, China）について、５％重曹水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に対する溶解度を測定した。結果を表１に示す。
【００６０】
【表１】

【００６１】
実施例１１；熱帯熱マラリア原虫の培養検定試験
熱帯熱マラリア原虫としてP. falciparum ＦＣＲ−３株（ＡＴＣＣ３０９３２)及び抗マラリア剤として市販されているクロロキンの耐性株に対する本発明化合物の効果を検証するためにP. falciparum Ｋ−１株のクロロキン耐性マラリア原虫を用いた。実験に用いた培地は、濾過滅菌したＲＰＭＩ １６４０培地（ｐＨ７．４）で、ヒト血清を１０％となるように添加した。マラリア原虫の培養はＯ₂濃度５％、ＣＯ₂濃度５％、Ｎ₂濃度９０％、温度は３６．５℃で行った。ヘマトクリット値（赤血球浮遊液中に占める赤血球の体積の割合）は５％とし、培養開始時の熱帯熱マラリア原虫の初期感染率は０．１％とした。２４ウエル培養プレートを用いて培養し、培地は毎日交換し、感染率４％で植え継ぎを行った。感染率は薄層塗沫標本を作成し、ギムザ染色あるいはＤｉｆｆ−Ｑｉｃｋ染色を行った後、顕微鏡（油浸、１０００×）下で計測し、マラリア原虫感染率を下記式より算出した。
マラリア原虫感染率（％）＝｛（感染赤血球数）／（総赤血球数）｝×１００
【００６２】
実施例１２；マラリア原虫増殖阻害スクリーニング試験
培養したマラリア原虫感染赤血球を遠心で集め、血清を含む培地で洗浄を行った後、非感染赤血球を加え、初期感染率を０．３％とした。この時のヘマトクリット値は３％である。実施例９で得られた６−（１，２，６，７−テトラオキサスピロ[７．１１]ノナデシ−４−イル）ヘキサン−１−オール（Ｎ２５１）、比較例として、１，２，６，７−テトラオキサスピロ[７．１１]ノナデカン（Ｎ８９）、クロロキン、アルテミシニン（artemisinin）を供試サンプルとし、これらの供試サンプルを滅菌水、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）あるいはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、所定濃度のサンプル液とした。かかるサンプル液を２４ウエル培養プレートに試験液を５〜１０μｌずつ加えた。各供試サンプルについて、２〜３回の試験を行なった。また、コントロールとして、滅菌水、ＤＭＦ及びＤＭＳＯを１０μｌ／ウエル加えた。次に、あらかじめ所定濃度に調製した熱帯熱マラリア原虫培養液又はクロロキン耐性マラリア原虫をそれぞれ９９０〜９９５μｌずつ加え、静かにピペッティングを行い培地に一様に懸濁させた。培養プレートはＣＯ₂−Ｏ₂−Ｎ₂（５％、５％、９０％）インキュベーター中で７２時間培養した後、それぞれのウエルについて薄層塗沫標本を作成し、ギムザ染色あるいはＤｉｆｆ−Ｑｉｃｋ染色を行なった後、顕微鏡（油浸、１，０００×）下で計測し、試薬を加えたものの感染率及びコントロールの感染率を算出した。上記で求めたマラリア原虫感染率から次式より増殖率を算出した。
増殖率（％）＝｛（[ｂ]−[ａ]）／（[ｃ]−[ａ]）｝×１００
ａ：初期感染率
ｂ：試験液添加時の感染率
ｃ：コントロールの感染率
算出した増殖率から、マラリア原虫に対する５０％増殖阻害濃度ＥＣ₅₀値を求めた。尚、ＥＣ₅₀値はマラリア原虫の培地にサンプル液を添加していないコントロールの増殖率を１００％とし、サンプル液の添加によってコントロールのマラリア原虫感染率を５０％阻害するサンプルの濃度をモル濃度で表示した値である。結果を表２に示す。
【００６３】
実施例１３；マウスＦＭ３Ａ細胞増殖阻害試験
マウス乳がん由来ＦＭ３Ａ細胞の野生株であるＦ２８−７株を用いた。培地はＥＳ培地に非動化した胎児牛血清を２％となるように添加し、ＣＯ₂濃度５％、３７℃で培養した。この条件下でのＦＭ３Ａ細胞の倍加時間は約１２時間であった。前培養を行い、対数増殖期に入った細胞を５×１０⁴ｃｅｌｌｓ／ｍｌになるように培地で希釈した。サンプルはマラリア原虫の抗マラリア活性測定時に調製したものを用いた。２４ウエル培養プレートに実施例１１で調製したサンプル液を５〜１０μｌずつ加えた。各供試サンプルについて２〜３回の試験を行なった。また、コントロールとして滅菌水、ＤＭＦ及びＤＭＳＯを各１０μｌ加えたウエルも同時に試験した。次に、用意しておいた培養細胞浮遊液を９９０〜９９５μｌずつ加え、培地等を加えると供試サンプルの最終濃度は１×１０^-4〜１×１０^-6Ｍとなった。静かにピペッティングを行い培地に一様に懸濁させた。４８時間培養した後、それぞれのウエルについて細胞数をセルコントローラー（ＣＣ−１０８、Ｔｏａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃｓ社製）で計数した。
計測した細胞数から、次式より増殖率を算出した。
増殖率（％）＝｛（[Ｃ]−[Ａ]）／（[Ｂ]−[Ａ]）｝×１００
Ａ：初期細胞数
Ｂ：４８時間後のコントロールの細胞数
Ｃ：サンプル添加した４８時間後の細胞数
算出した増殖率から、細胞増殖阻害濃度ＩＣ₅₀値を求め、細胞増殖阻害活性としてサンプルの細胞毒性を評価した。細胞増殖阻害濃度ＩＣ₅₀値は、ＦＭ３Ａ細胞の培地にサンプル液を添加していないコントロールを添加したときの増殖率を１００％とし、サンプル液の添加によってコントロールの増殖率を５０％阻害するサンプルの濃度をモル濃度で表示した値である。結果を表２に示す。
【００６４】
実施例１４；薬効判定
サンプルの抗マラリア作用の評価は、マラリア原虫に対する選択毒性の指標として用いられる化学療法係数に基づいて行った。化学療法係数は、マウスＦＭ３Ａ細胞に対する各供試サンプルのＩＣ₅₀値に対するマラリア原虫に対する各供試サンプルのＥＣ₅₀値の比として次式によって算出し、求めた値から薬効判定を行った。結果を表２に示す。
化学療法係数＝（マウスＦＭ３Ａ細胞に対するサンプルのＩＣ₅₀値）÷（マラリア原虫に対するサンプルのＥＣ₅₀値）
【００６５】
【表２】

【００６６】
以上の結果より、本発明化合物は、選択毒性が従来のものと比べ良好であり、マラリア原虫増殖阻害活性を有し、優れた薬効を有することが判明した。しかも、クロロキン耐性熱帯熱マラリア原虫に対しても優れた抗マラリア活性を有することが判明した。
【００６７】
実施例１５；ネズミマラリア原虫感染マウスを用いた原虫抑制試験
本実験はPeters，W．and Richrds，W．H．G．Antimalarial drugs Ｉ，in：W．Peters，W．H．G．Richards（Eds．），Springer-Verlag，Berlin，1984，pp．229-230に記載の4-day suppressive testに準じて行った。用いたネズミマラリア原虫（P. berghei NK65株）は強毒原虫株で、このネズミマラリア原虫を感染させるとマウスは感染してから１０日以内に全部死亡する。継代しているネズミマラリア原虫感染マウスの血中感染率が１０％となった時点で実験を開始した。エーテル麻酔を行ったマウスの心臓採血を行い、リン酸緩衝生理食塩水１ｍｌあたり５×１０⁶原虫／ｍｌとなるように調製した原虫浮遊液を、感染していないマウスに２００μｌ腹腔内感染（i.p.）した。原虫感染２時間後、オリーブ油に懸濁した化合物を経口投与又は腹腔内投与した。投与期間は、１日１回を連続４日間行い、実験開始４日目にマウスの尾より採血する。採血した血液で薄層塗抹標本を作製し、実施例１１と同様の方法によりギムザ染色により顕微鏡下で赤血球感染率を求めた。溶媒のみを投与したコントロール群に対する薬剤投与群の感染率の割合を調べることで５０％原虫抑制濃度ＥＤ₅₀値と９０％原虫抑制濃度ＥＤ₉₀値を求めた。結果を表３に示す。
【００６８】
【表３】

【００６９】
本発明の化合物は、原虫抑制濃度について、ｍｇ／ｋｇ及びモル濃度表示でも化合物Ｎ８９より優れており、in vivoにおいても優れたマラリア原虫増殖抑制活性を有することが判明した。
【００７０】
【発明の効果】
本発明の新規化合物は、抗マラリア剤として適用することができ、本発明の抗マラリア剤は、優れた抗マラリア活性を備え副作用も少なく、特に、薬剤耐性マラリア原虫に対して顕著な抗マラリア活性を有すると共に、オリーブオイル等の有機溶媒のみならず、水に対する溶性を向上することができ、経口薬のみでなく、注射液としても使用することができ、適用範囲を著しく拡張することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel compound and an antimalarial agent useful for the prevention and treatment of infectious diseases caused by malaria parasites.
[0002]
[Prior art]
Malaria is a contagious disease caused by infection with a protozoa belonging to the genus Plasmodium, which is transmitted through an anemone mosquito, and exhibits symptoms such as intermittent heat stroke, anemia, and splenomegaly. In recent years, malaria has begun to intensify with changes in nature and the environment. Its estimated number of infected patients is 300 to 500 million per year and the number of deaths per year is 1.5 to 3 million. It is a disease. Malaria parasites that infect humans include Plasmodium falciparum (P. falciparum) that is distributed throughout the tropical regions of Africa, Asia, and Latin America, and Plasmodium falciparum (P. falciparum) that is distributed in tropical and part of the temperate regions around the world ( P. vivax), protozoan malaria parasite (P. malariae) distributed all over the world, and egg-shaped malaria parasite (P. ovale) mainly distributed in tropical West Africa. Shows the most severe symptoms, and develops severe malaria easily with encephalopathy, nephropathy, hemolytic anemia, pulmonary edema, heart failure, severe enterocolitis, etc. within 1 to 2 weeks after onset. Often shows failure and causes the host to die.
[0003]
In recent years, insecticide-resistant mosquitoes and chloroquine-resistant malaria parasites that have been widely used as a special drug for malaria have emerged, making countermeasures difficult, and expanding the risk of malaria infection associated with global warming, In other words, the spread of some temperate regions has been detected, and malaria control is becoming an increasingly important issue for all mankind nowadays, not only as a specialized institution, but also as global exchanges have become commonplace. As an antimalarial agent or an antimalarial compound, an ortho-condensed novel compound containing two heterocycles (for example, see Patent Document 1) or a compound having an inhibitory action on ICAM-1 expression is contained as an active ingredient. An antimalarial agent (for example, see Patent Document 2), an antimalarial agent containing a nucleoside derivative such as 5′-o-sulfamoyl-2-chloroadenosine as an active ingredient (for example, see Patent Document 3), and the like. , Antimalarial agents containing trichothecenes as active ingredients (see, for example, Patent Document 4), antimalarial drugs containing cycloprodigiosin, etc. as active ingredients (see, for example, Patent Document 5), and limino. An anti-malarial or therapeutic agent containing phenazine as an active ingredient (see, for example, Patent Document 6), an anti-quinone derivative containing a quinoline derivative, etc. Known antimalarial agents for malaria drug resistance (for example, see Patent Document 7), antimalarial agents containing 5-fluoroorotic acid and sulfamonomethoxine as active ingredients (for example, see Patent Document 8), and the like. .
[0004]
[Patent Document 1]
JP 2000-7673 A
[Patent Document 2]
JP-A-11-228446
[Patent Document 3]
JP-A-11-228422
[Patent Document 4]
JP-A-11-228408
[Patent Document 5]
Japanese Patent Laid-Open No. 10-265382
[Patent Document 6]
JP-A-8-231401
[Patent Document 7]
JP-A-8-73355
[Patent Document 8]
JP-A-8-59471
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
On the other hand, chloroquine-like compounds such as primaquine and mefloquine, and peroxycyclic compounds such as artemisinin are effective against malaria parasites that are resistant to chloroquine, which is a representative of currently used drugs. Artemisinin with a trioxa structure isolated from selenium has been used as a therapeutic agent. However, malaria parasites that are resistant to artemisinin and the like have already appeared, and malaria parasites that are resistant to new malaria agents appear one after another, and diffusion of drug-resistant malaria parasites becomes a problem of chemotherapy. ing. Quinine exists as the only effective drug for drug-resistant malaria, but it is extremely likely to cause renal failure and is a high-risk therapeutic agent in view of current medical standards. Under such circumstances, development of a new drug with high antimalarial activity and high safety is desired. As compounds similar to the present invention, for example, organic peroxide compounds described in JP-B-59-46266, JP-A-8-67704 and the like are known, and these are used as initiators in the production of polymers. Only.
[0006]
The object of the present invention is effective against malaria parasites resistant to various antimalarial agents, has few side effects, improves the solubility in organic solvents such as olive oil, and improves the solubility in water. It is to provide novel compounds that can be applied not only to injection solutions but also antimalarials containing these as active ingredients.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have already reported that a peroxide derivative is useful as an antimalarial agent that is effective against malaria parasites resistant to various antimalarial agents and has few side effects (Japanese Patent Laid-Open No. 12-229965). Issue gazette). Although such a peroxide derivative exhibits excellent antimalarial activity, it is poorly soluble and could only be administered orally. However, the present inventors introduced a water-soluble functional group into such a peroxide derivative to improve poor solubility. Furthermore, the present inventors have found that esters obtained by esterifying these derivatives have water solubility and can be used not only for oral administration but also for injections.
[0008]
That is, the present invention relates to the general formula (I)
[0009]
[Chemical 6]

[0010]
[Wherein Z represents a 12-membered unsubstituted alicyclic hydrocarbon group, R⁰Is, MosquitoRuboxy group, general formula (II)
[0011]
[Chemical 7]

[0012]
{Where R is¹Is unsubstituted or substituted with a methyl or ethyl groupHaveRepresents an optionally substituted alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. } An alkoxycarbonyl group represented by,oneGeneral formula (III)
[0013]
[Chemical 8]

[0014]
{Where R is²And R^ThreeEach independently represents a hydrogen atom, an unsubstituted group or a methyl group or an ethyl group which may have a hydroxyl group as a substituent. } A carbamoyl group represented byOrFormula (IV)
[0015]
[Chemical 9]

[0016]
{Where Y isRepresents either ethylene group, tetramethylene group or hexamethylene groupAlkylene group,oneGeneral formula (V)
[0017]
[Chemical Formula 10]

[0018]
Or represents a phenylene group}, m represents 1 and n represents 15 or 6Represents. ] (Claim 1).
  The present invention also provides:In general formula (I), R ⁰ Is either a carboxy group or general formula (IV)A pharmaceutically acceptable salt of the compound of claim 1 (claim 2),Formula (I)
Embedded image

(In the formula, Z represents a 12-membered unsubstituted alicyclic hydrocarbon group, R ⁰ Represents a hydroxyl group, m represents 1 and n represents 6.The antimalarial agent characterized by containing as an active ingredient (Claim 3).
[0019]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
  The novel compound of the present invention is a compound represented by the general formula (I), wherein Z represents an alicyclic hydrocarbon group which may be unsubstituted or substituted, and R⁰Represents a water-soluble functional group, m is1Represents an integer of 1 to 6, and n is not particularly limited as long as it is a compound representing an integer of 0 to 10, and preferably, Z in the general formula (I) is a substituent. It is a compound representing an alicyclic hydrocarbon group having 6 to 12 carbon atoms which may have a lower alkyl group, and more preferably, Z is a 6-membered ring, 7-membered ring, 10-membered ring or 12-membered ring. It is a compound representing either one. In the general formula (I), R⁰Represents a hydroxyl group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, or an unsubstituted or optionally substituted carbamoyl group, and n represents R⁰Any one of 1 to 10 when R represents a hydroxyl group, R⁰Is preferably a compound representing any integer of 0 to 9, more preferably a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, or an unsubstituted or optionally substituted carbamoyl group, In formula (I), R⁰Is a compound representing an alkoxycarbonyl group represented by the general formula (II):¹Is a compound representing an unsubstituted or substituted alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or, in general formula (I), R⁰Is a compound representing a carbamoyl group represented by the general formula (III), wherein R is²And R^ThreeAre each independently a compound representing a hydrogen atom, an unsubstituted or substituted methyl group or an ethyl group, or more preferably, R in the general formula (III)²And R^ThreeAre each independently a compound representing a methyl group or an ethyl group which may have a hydroxyl group or the like as a substituent.
[0020]
Further, the novel compound of the present invention is represented by R in general formula (I).⁰Is a compound represented by the general formula (IV), preferably, in the general formula (IV), Y is a compound represented by an alkylene group representing any one of an ethylene group, a tetramethylene group, a hexamethylene group, and the like. Or, in general formula (IV), Y is a compound representing general formula (V), or in general formula (IV), Y is preferably a compound representing a phenylene group.
Moreover, the antimalarial agent of this invention contains the said novel compound and its pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient.
[0021]
In the general formula (I) of the present invention, Z represents an alicyclic hydrocarbon group which may be unsubstituted or substituted, and is not particularly limited as long as it is an alicyclic hydrocarbon group. However, a saturated alicyclic hydrocarbon group is preferable, and examples of the alicyclic hydrocarbon group include a cyclopropylidene group, a cyclobutylidene group, a cyclopentylidene group, a cyclohexylidene group, a cycloheptylidene group, and a cyclooctyl group. Monocyclic alicyclic hydrocarbon groups such as a lidene group, a cyclononylidene group, a cyclodecylidene group, a cycloundecylidene group, a cyclododecylidene group, a bicyclobutylidene group, a bicyclooctylidene group, a bicyclononylidene group, Examples thereof include a bridged ring such as a norbornylidene group and an adamantylidene group or a polycyclic alicyclic hydrocarbon group. Among these, the smaller the number of member rings, the more the water solubility of the compound represented by the general formula (I) can be improved. However, the alicyclic hydrocarbon group preferably has 6 to 12 carbon atoms. A monocyclic alicyclic hydrocarbon group or an adamantylidene group may be mentioned, more preferably an alicyclic hydrocarbon group having 6, 7, 10 or 12 carbon atoms, specifically, cyclohexylidene. Group, cycloheptylidene group, cyclodecylidene group, cyclododecylidene group, adamantylidene group, and the like.
[0022]
The substituent which the alicyclic hydrocarbon group of Z may have is not particularly limited, but is a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, i -A butyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a linear or branched alkyl group such as a pentyl group having a straight chain or a side chain, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, i- C1-C6 linear or branched lower such as propoxy group, n-butoxy group, i-butoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group having a straight chain or a side chain An alkoxy group etc. can be illustrated, Preferably a C1-C6 lower alkyl group can be mentioned, More preferably, a tert- butyl group is mentioned.
[0023]
In the general formula (I) of the present invention, the oxo ring constitutes an alicyclic hydrocarbon group represented by the above Z and a spiro hydrocarbon, and 1, 2 in which two peroxy groups are bonded to the spiro atom. As long as it is a 7 to 13-membered alicyclic hydrocarbon having a 1,4,5-tetroxane ring, it is not particularly limited.
[0024]
Examples of the substituent bonded to the oxo ring in the general formula (I) include R⁰As long as the water-soluble functional group represented by the formula is bonded to the oxo ring directly or via a carbon chain, it is not particularly limited.⁰As the water-soluble functional group represented by the formula, a hydroxyl group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, an unsubstituted or optionally substituted carbamoyl group, and the like are preferable. In the case where these functional groups are a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, or an carbamoyl group which may be unsubstituted or substituted, one that is bonded directly to the oxo ring or to the terminal thereof via a carbon chain. Preferably, in the case of a hydroxyl group, those bonded to the end of the carbon chain and bonded to the oxo ring are preferred. These water-soluble functional groups R⁰As the carbon chain when is bonded to the oxo ring via a carbon chain, R in the general formula (I)⁰When n represents a hydroxyl group, n preferably represents an integer of 1 to 10, specifically, a methylene group, an ethylene group, a propylene group, an n-butylene group, an n-pentylene group, an n-hexylene group, Examples include an n-heptylene group, an n-octylene group, an n-nonylene group, and an n-decylene group having 1 to 10 carbon atoms, and R in the general formula (I)⁰Preferably represents a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, or an unsubstituted or optionally substituted carbamoyl group, n preferably represents an integer of 0 to 9, specifically, Methylene group, ethylene group, propylene group, n-butylene group, n-pentylene group, n-hexylene group, n-heptylene group, n-octylene group, alkylene group having 9 or less carbon atoms of n-nonylene group, The compound represented by the general formula (I) having such a substituent has improved solubility in an organic liquid such as olive oil. Among such carbon chains, in particular, those having a smaller number of carbon atoms are preferable because the water solubility of the compound represented by the general formula (I) can be improved.
[0025]
The substituent bonded to the oxo ring in the general formula (I) is α-position or β-position with respect to the peroxy group in the oxo ring, that is, the 6-position or 7-position of the 1,2,4,5-tetroxane ring. The compound represented by the general formula (I) in which a substituent is bonded to this position is improved in solubility in a solvent even if the number of members of the oxo ring is large.
[0026]
In addition, R in the above general formula (I)⁰The functional group represented by is preferably a hydroxyl group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group or the like, and the alkoxycarbonyl group is not particularly limited, but in the general formula (II), R¹Is preferably an alkoxycarbonyl group having an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may be unsubstituted or substituted. Examples of such alkoxycarbonyl groups include methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, iso-propyloxycarbonyl group and the like, and examples of the substituent include lower alkyl groups such as methyl group and ethyl group. Specific examples of the alkoxycarbonyl group having such a substituent include a tert-butoxycarbonyl group.
[0027]
In addition, R in the above general formula (I)⁰The carbamoyl group which may be unsubstituted or substituted as the functional group represented by the formula is not particularly limited, but in the general formula (III), R²And R^ThreeAre each independently a hydrogen atom, an unsubstituted or substituted methyl group, and an carbamoyl group having an ethyl group. As such a carbamoyl group, specifically, R²And R^ThreeAn unsubstituted carbamoyl group, N-methylcarbamoyl group, N, N-dimethylcarbamoyl group, N-ethylcarbamoyl group, N, N-diethylcarbamoyl group, N, N-methylethylcarbamoyl group, and the like. It can be illustrated. Examples of the substituent of the methyl group and ethyl group include a hydroxyl group. Specific examples of the carbamoyl group having a substituent include an N-hydroxymethylcarbamoyl group, an N, N-bis (hydroxymethyl) carbamoyl group, an N- Examples thereof include a hydroxyethylcarbamoyl group, an N, N-bis (hydroxyethyl) carbamoyl group, and an N, N-hydroxymethylhydroxyethylcarbamoyl group. The compound represented by the general formula (I) having a carbamoyl group is generally less water-soluble than the compound represented by the general formula (I) having a hydroxyl group, but N, N-bis (hydroxyethyl) Those having a carbamoyl group are preferred because the water solubility is remarkably improved and the solubility is improved from acidic to neutral water.
[0028]
In addition, R in the above general formula (I)⁰As the functional group represented by general formula (I), R⁰In the case where represents a hydroxyl group, the alcohol represented by the general formula (I) is a monoester group in a compound esterified with a dicarboxylic acid, and is preferably a functional group represented by the general formula (IV). In general formula (IV), Y is preferably an alkyl group. Such a functional group is represented by R in general formula (I).⁰Is an ester group formed by combining an alcohol represented by the general formula (I) and an aliphatic saturated dicarboxylic acid in the case where the hydroxyl group represents a hydroxyl group. As the aliphatic saturated dicarboxylic acid forming such an ester group, Examples thereof include acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, adipic acid, pimelic acid, speric acid, azelaic acid, sebacic acid, etc. In particular, in general formula (IV), Y is an ethylene group, a tetraethylene group. Even-numbered acids such as succinic acid, adipic acid, and suberic acid that form ester groups each having 2, 4, 6 carbon atoms represented by any of the hexamethylene groups are preferable.
[0029]
Further, as the functional group represented by the general formula (IV), it is preferable that Y represents an ester group represented by the general formula (V). Such a functional group is represented by R in the general formula (I).⁰Is an ester group formed by combining an alcohol represented by the general formula (I) and an aliphatic unsaturated dicarboxylic acid in the case where R represents a hydroxyl group, and the aliphatic unsaturated dicarboxylic acid forming such an ester group is , Maleic acid, fumaric acid and the like.
[0030]
Furthermore, it is preferable that Y represents a phenylene group as the functional group represented by the general formula (IV). Such a functional group is represented by R in the general formula (I).⁰Is an ester group formed by combining an alcohol represented by the general formula (I) and an aromatic dicarboxylic acid when the hydroxyl group represents a hydroxyl group, the aromatic dicarboxylic acid forming such an ester group includes phthalic acid, Examples thereof include isophthalic acid and terephthalic acid.
[0031]
In addition, the pharmaceutically acceptable salt of the novel compound of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt with the above compound, but is represented by the above general formula (I). Any compound may be used as long as the water-solubility of these compounds is improved by forming the compound into a salt. In the general formula (I), R⁰Is preferably a pharmaceutically acceptable salt of any compound that represents a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, or an ester group represented by the general formula (IV). R⁰A sodium salt in which any compound of which represents a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, or an ester group represented by the general formula (IV) is bonded to a base such as sodium ion, potassium ion, calcium ion or ammonium ion, A potassium salt, a calcium salt, an ammonium salt, etc. can be mentioned. Such a salt can remarkably improve the water solubility of the compound. In particular, in the general formula (I), R⁰Is a sodium salt of a compound representing an ester group represented by the general formula (IV), which is remarkably improved in water solubility.
[0032]
  As such a compound represented by the general formula (I), specifically,10-hydroxymethyl-7,8,12,13-tetraoxaspiro [5.7] tridecane, 10-carboxy-7,8,12,13-tetraoxaspiro [5.7] tridecane, 10-methoxycarbonyl- 7,8,12,13-tetraoxaspiro [5.7] tridecane, 10-carbamoyl-7,8,12,13-tetraoxaspiro [5.7] tridecane, 10- (N, N-bishydroxyl Ethyl) carbamoyl-7,8,12,13-tetraoxaspiro [5.7] tridecane, 6- (7,8,12,13-tetraoxaspiro [5.7] tridec-10-yl) hexane-1 -Ol, 5- (7,8,12,13-tetraoxaspiro [5.7] tridec-10-yl) pentane-1-carboxylic acid, 5- (7,8,12,13- Traoxaspiro [5.7] tridec-10-yl) pentane-1-carboxylate, 5- (7,8,12,13-tetraoxaspiro [5.7] tridec-10-yl) pentane-1 -Carboxamide, 5- (7,8,12,13-tetraoxaspiro [5.7] tridec-10-yl) pentane-1- (N, N-bishydroxyethyl) amide and the like can be exemplified. .
[0033]
Furthermore, as the compound represented by the general formula (I), specifically, 11-hydroxymethyl-8,9,13,14-tetraoxaspiro [6.7] tetradecane, 11-carboxy-8,9, 13,14-tetraoxaspiro [6.7] tetradecane, 11-methoxycarbonyl-8,9,13,14-tetraoxaspiro [6.7] tetradecane, 11-carbamoyl-8,9,13,14-tetra Oxaspiro [6.7] tetradecane, 11- (N, N-bishydroxyethyl) carbamoyl-8,9,13,14-tetraoxaspiro [6.7] tetradecane, 6- (8,9,13, 14-tetraoxaspiro [6.7] tetradec-11-yl) hexane-1-ol, 5- (8,9,13,14-tetraoxaspiro [6.7] tetra Ci-11-yl) pentane-1-carboxylic acid, methyl 5- (8,9,13,14-tetraoxaspiro [6.7] tetradec-11-yl) pentane-1-carboxylate, 5- (8 , 9,13,14-tetraoxaspiro [6.7] tetradec-11-yl) pentane-1-carboxamide, 5- (8,9,13,14-tetraoxaspiro [6.7] tetradec-11- Yl) pentane-1- (N, N-bishydroxyethyl) amide, 4-hydroxymethyl-1,2,6,7-tetraoxaspiro [7.9] heptadecane, 4-carboxy-1,2,6 , 7-tetraoxaspiro [7.9] heptadecane, 4-methoxycarbonyl-1,2,6,7-tetraoxaspiro [7.9] heptadecane, 4-carbamoyl-1,2,6,7- Traoxaspiro [7.9] heptadecane, 4- (N, N-bishydroxyethyl) carbamoyl-1,2,6,7-tetraoxaspiro [7.9] heptadecane, 6- (1,2,6 , 7-Tetraoxaspiro [7.9] heptadec-4-yl) hexane-1-ol, 5- (1,2,6,7-tetraoxaspiro [7.9] heptadec-4-yl) pentane- 1-carboxylic acid, methyl 5- (1,2,6,7-tetraoxaspiro [7.9] heptadec-4-yl) pentane-1-carboxylate, 5- (1,2,6,7-tetra Oxaspiro [7.9] heptadec-4-yl) pentane-1-carboxamide, 5- (1,2,6,7-tetraoxaspiro [7.9] heptadec-4-yl) pentane-1- (N , N-bishydroxyethyl ) Amides and the like can be exemplified.
[0034]
Furthermore, as the compound represented by the general formula (I), specifically, 4-hydroxymethyl-1,2,6,7-tetraoxaspiro [7.11] nonadecane, 4-carboxy-1,2,2, 6,7-tetraoxaspiro [7.11] nonadecane, 4-methoxycarbonyl-1,2,6,7-tetraoxaspiro [7.11] nonadecane, 4-carbamoyl-1,2,6,7-tetra Oxaspiro [7.11] nonadecane, 4- (N, N-bishydroxyethyl) carbamoyl-1,2,6,7-tetraoxaspiro [7.11] nonadecane, 6- (1,2,6, 7-tetraoxaspiro [7.11] nonadecy-4-yl) hexan-1-ol, 5- (1,2,6,7-tetraoxaspiro [7.11] nonadecy-4-yl) pentane-1 -Carboxylic acid 5- (1,2,6,7-tetraoxaspiro [7.11] nonadecy-4-yl) pentane-1-carboxylate methyl, 5- (1,2,6,7-tetraoxaspiro [7. 11] Nonadec-4-yl) pentane-1-carboxamide, 5- (1,2,6,7-tetraoxaspiro [7.11] nonadec-4-yl) pentan-1- (N, N-bishydro) Oxyethyl) amide, 3-hydroxymethyl-1,2,7,8-tetraoxaspiro [8.11] icosane, 3-carboxy-1,2,7,8-tetraoxaspiro [8.11] icosane, 3-methoxycarbonyl-1,2,7,8-tetraoxaspiro [8.11] icosane, 3-carbamoyl-1,2,7,8-tetraoxaspiro [8.11] icosane, 3- (N, N-bishydroo Ciethyl) carbamoyl-1,2,7,8-tetraoxaspiro [8.11] icosane, 6- (1,2,7,8-tetraoxaspiro [8.11] icos-3-yl) hexane-1 -Ol, 5- (1,2,7,8-tetraoxaspiro [8.11] icos-3-yl) pentane-1-carboxylic acid, 5- (1,2,7,8-tetraoxaspiro [ 8.11] Methyl-3-yl) pentane-1-carboxylate, 5- (1,2,7,8-tetraoxaspiro [8.11] ico-3-yl) pentane-1-carboxamide, 5 -(1,2,7,8-tetraoxaspiro [8.11] icos-3-yl) pentane-1- (N, N-bishydroxyethyl) amide and the like, sodium salts, potassium salts thereof, Calcium salt, ammonium salt, etc. It can be illustrated.
[0035]
Further, R in the general formula (I)⁰Specifically, 10- (5′-carboxy-3′-oxo-2′-oxypentyl) -7,8,12,13-tetraoxaspiro [5.7] is an ester of a compound in which represents a hydroxyl group. Tridecane, 10- (10′-carboxy-8′-oxo-7′-oxydecyl) -7,8,12,13-tetraoxaspiro [5.7] tridecane, 10- (7′-carboxy-3′- Oxo-2'-oxyheptyl) -7,8,12,13-tetraoxaspiro [5.7] tridecane, 10- (12'-carboxy-8'-oxo-7'-oxidedecyl) -7,8 , 12,13-Tetraoxaspiro [5.7] tridecane, 10- (9′-carboxy-3′-oxo-2′-oxynotyl) -7,8,12,13-tetraoxaspiro [5.7] Tridecane, 10- (14'-ca Ruboxy-8′-oxo-7′-oxytetradecyl) -7,8,12,13-tetraoxaspiro [5.7] tridecane, 10- (5′-carboxy-5′-ene-3′-oxo -2'-oxypentyl) -7,8,12,13-tetraoxaspiro [5.7] tridecane, 10- (10'-carboxy-10'-ene-8'-oxo-7'-oxydecyl)- 7,8,12,13-tetraoxaspiro [5.7] tridecane, 10- (p-benzoylcarbonyl) -7,8,12,13-tetraoxaspiro [5.7] tridecane, 4- (5 ′ -Carboxy-3'-oxo-2'-oxypentyl) -1,2,6,7-tetraoxaspiro [7.11] nonadecane, 4- (10'-carboxy-8'-oxo-7'-oxydecyl) ) -1,2,6,7-tetrao Oxaspiro [7.11] nonadecane, 4- (7′-carboxy-3′-oxo-2′-oxyheptyl) -1,2,6,7-tetraoxaspiro [7.11] nonadecane, 4- (12 '-Carboxy-8'-oxo-7'-oxidedecyl) -1,2,6,7-tetraoxaspiro [7.11] nonadecane, 4- (9'-carboxy-3'-oxo-2'- Oxyheptyl) -1,2,6,7-tetraoxaspiro [7.11] nonadecane, 4- (14′-carboxy-8′-oxo-7′-oxytetradecyl) -1,2,6,7 -Tetraoxaspiro [7.11] nonadecane, 4- (5'-carboxy-5'-ene-3'-oxo-4'-oxypentyl) -1,2,6,7-tetraoxaspiro [7. 11] Nonadecane, 4- (10′-carboxy-10′-et -8'-oxo-7'-oxydecyl) -1,2,6,7-tetraoxaspiro [7.11] nonadecane, 4- (p-benzoylcarbonyl) -1,2,6,7-tetraoxaspiro [7.11] Nonadecane, sodium salts, potassium salts, calcium salts, ammonium salts and the like thereof can be exemplified.
[0036]
The method for producing the compound represented by the general formula (I) is not particularly limited. For example, a dicarboxylic acid diester represented by the formula (VI) is used as a starting material (i), and the following A dihalogen compound (viii) produced by the process is combined with a bishydroxyperoxide compound (x) produced using an alicyclic hydrocarbon (ix) represented by formula (VII) as a starting material to produce an oxy ring. It can depend on the manufacturing method.
[0037]
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[0038]
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[0039]
Diester (i) and alkyl group R (THPO (CHPO (CHPO (CHPO₂)₆) In the presence of sodium ethoxide solution obtained by adding sodium to ethanol to introduce the substituent R into the diester of dicarboxylic acid (iii) (step ▲ 1 ▼). The halide (ii) used in step (1) is a method described in the literature [G. Berube, P. Wheeler, CHJ Ford, M. Gallant, and Z. Tsaltas, Can. J. Chem., 71, 1327 ( 1993)], and the halide may be a fluorinated product, a chlorinated product, a brominated product, an iodinated product, etc., but a brominated product is preferred. The reaction in the step (1) can be carried out in a temperature range of 20 to 80 ° C., preferably around 50 ° C., and 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 5 mole equivalents of the halide (ii) to the compound (i). Two molar equivalents are used, and the reaction time is preferably 2 to 5 hours. The obtained compound (iii) can be easily isolated and purified from the reaction mixture by ordinary separation means such as column chromatography, recrystallization and the like.
[0040]
The diester of the dicarboxylic acid into which the substituent R has been introduced is converted into a diol (v) in the presence of lithium aluminum hydride (LAH) (iv) (step (2)). Step (2) is preferably carried out in the presence of a solvent such as ether, and the reaction temperature is in the range of 0 to 50 ° C., preferably around 0 ° C. After the reaction, the aluminum salt of the reaction by-product can be removed by suction filtration or the like using celite. In the reaction, 1 to 5 molar equivalents, preferably 2 molar equivalents, of lithium aluminum hydride (iv) is used with respect to the compound (iii) having the substituent R introduced therein, and the reaction time is preferably 1 to 5 hours. The obtained diol (v) can be easily isolated and purified from the reaction mixture by, for example, column chromatography and the like after drying the solvent with a conventional method, for example, anhydrous magnesium sulfate, and removing the solvent under reduced pressure.
[0041]
The obtained diol is reacted with methanesulfonyl chloride (vi) in the presence of pyridine to give dimesylate (vii) (step (3)). The reaction temperature can be 0 to 40 ° C, preferably around 0 ° C. In the reaction, 2 to 10 molar equivalents, preferably 2 to 8 molar equivalents of methanesulfonyl chloride (vi) are used with respect to diol (v), and the reaction time is preferably 1 to 4 hours. The obtained dimesylate (vii) can be easily isolated and purified from the reaction mixture by ordinary methods such as drying with anhydrous magnesium sulfate and the like, and column chromatography, recrystallization and the like.
[0042]
Further, the dimesylate obtained in step (3) is reacted with an alkali metal halide to obtain a dihalide (viii) (step (4)). The reaction of step (4) is preferably carried out in the presence of a solvent such as dimethylformamide using sodium iodide as the alkali metal halide, in order to dissolve the alkali metal halide in a solvent such as dimethylformamide. In addition, after heating to a temperature range of 50 to 100 ° C., preferably around 70 ° C., and dropping to a temperature range of 30 to 60 ° C., preferably around 50 ° C., the dimesylate obtained in step (3) is It can be added and reacted. In the reaction, 2 to 10 molar equivalents, preferably 2 to 4 molar equivalents of alkali metal halide are used with respect to dimesylate (vii), and the reaction time is preferably 2 to 10 hours. The obtained dihalogen compound (viii) can be easily isolated and purified from the reaction mixture by ordinary methods such as drying with anhydrous magnesium sulfate and the like, and column chromatography, recrystallization and the like.
[0043]
On the other hand, the bishydroperoxide compound (x) represented by the formula (VII) can be synthesized by a method according to the description in J. Org. Chem., 62, 4949 (1997). That is, the alicyclic hydrocarbon having a methoxymethylene group is used as a starting material (ix), and the compound (ix) is reacted with ozone in an appropriate solvent in the presence of hydrogen peroxide to obtain a bishydroperoxide compound (x). Obtainable. The solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include ether, tetrahydrofuran, acetonitrile and the like, and ether is preferable. In the reaction, 30 to 100% by weight of hydrogen peroxide can be used, and hydrogen peroxide is used in an amount of 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents relative to compound (ix), and ozone is used. 0.5 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents can be used. The reaction temperature is preferably −70 to 20 ° C., and the reaction time can be 5 to 30 minutes. The obtained bishydroperoxide compound (x) can be easily isolated and purified from the reaction mixture by ordinary separation means such as column chromatography, recrystallization and the like. Can be used for the reaction with the dimesylate obtained.
[0044]
The reaction between the bishydroperoxide compound (x) obtained by the above method and the dihalide (viii) is the same as the reported method [KJ McCullough, Y. Nonami, A. Masuyama, M. Nojima, H.-S. im , and Y. Wataya, Tetrahedron Lett., 40, 9151-9155 (1999)]. That is, a solvent containing a bishydroperoxide compound (x) is added to a solvent containing silver oxide represented by the formula (VIII) and reacted at a temperature range of 0 to 40 ° C., preferably at room temperature. it can. In the reaction, ethyl acetate or the like can be used as a solvent. The dihalide is used in an amount of 1 to 2 molar equivalents, preferably 1.5 molar equivalents, based on the bishydroperoxide compound (x), and the reaction time is 2 ~ 15 hours. The reaction by-product silver halide is removed by suction filtration using celite, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the tetraxo ring compound (xi) having the substituent R is obtained by a conventional method such as column chromatography, It can be easily isolated and purified from the reaction mixture by crystals or the like.
[0045]
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[0046]
In order to introduce a hydroxyl group into the substituent R of the tetraxo ring compound (xi) obtained by the above method, when the substituent R is an alkyl group having a pyran derivative such as a tetrahydropyran-2-yloxyl group at the end, The terminal group can be substituted with a hydroxyl group at room temperature in the presence of an aqueous acetic acid solution or the like. In the reaction, 50 to 500 molar equivalents of acetic acid are used with respect to the tetraxo ring compound (xi), and the reaction time can be 10 to 30 hours. After completion of the reaction, the reaction by-product silver halide is removed by suction filtration using celite, the solvent is distilled off under reduced pressure, and a hydroxyalkyl tetraxo ring compound having a hydroxyl group introduced at the end of the substituent R (xii) Can be obtained. The hydroxyalkyl tetraxo ring compound (xii) can be easily isolated and purified from the reaction mixture by ordinary methods such as drying with anhydrous magnesium sulfate and the like, and column chromatography, recrystallization and the like.
[0047]
Furthermore, the ester represented by the general formula (IV) can be produced by esterifying the hydroxyalkyltetraxo ring compound (xii) obtained by the above method with a dicarboxylic acid such as succinic acid. The reaction between the hydroxyalkyltetraxo ring compound (xii) and the dicarboxylic acid can be carried out according to a known method such as the presence of an acid catalyst such as sulfuric acid or hydrogen chloride, or a base catalyst such as pyridine. The reaction can be performed at room temperature, and the dicarboxylic acid is used in an amount of 1 to 2 molar equivalents, preferably 1.5 molar equivalents, based on the hydroxyalkyltetraxo ring compound (xii), and the reaction time is 10 to 15 hours. Can do.
[0048]
Furthermore, as a method for producing a pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the general formula (I), the hydroxyalkyltetraxo ring compound (xii) obtained by the above method is represented by a general formula such as an aqueous sodium hydrogen carbonate solution. Examples of the method include addition and stirring to an aqueous solution containing the compound represented by (I) and a metal ion constituting a salt, and heating may be appropriately performed at room temperature or as necessary.
[0049]
When the compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof is used for the prevention, suppression and treatment of infectious diseases caused by malaria parasites, one or more of the above compounds and salts thereof are mixed. The administration route is not limited to oral administration, and water solubility is improved. Therefore, any of subcutaneous injection, intravenous injection, local administration, and the like can be selected. In addition, as preparations, oral preparations such as powders, tablets, fine granules, pills, capsules, granules, etc., usually produced using pharmaceutically acceptable carriers, excipients, and other additives. And parenterals such as suppositories, injections, and suppositories. Examples of pharmaceutically acceptable carriers and excipients, and other additives include glucose, lactose, gelatin, mannitol, starch paste, magnesium trisilicate, corn starch, keratin, colloidal silica, and the like. Adjuvants such as extenders, colorants and fragrances may be included. Each of these preparations can be produced by a conventional production method known to those skilled in the art.
[0050]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention more concretely, the technical scope of this invention is not limited to these illustrations.
Example 1; Synthesis of 2- [6- (tetrahydropyran-2-yloxy) hexyl] maleic acid diethyl ester (iii)
Ethanol (75 ml) was placed in a 300 ml four-necked eggplant flask equipped with a reflux condenser and a dropping funnel, and then 805 mg (35.00 mmol) of sliced sodium was gradually added. The ethanol solution of sodium ethoxide was kept at about 50 ° C., and 5600 mg (35.00 mmol) of diethyl malonate was dropped over about 1 hour using a dropping funnel, and then the method described in the literature [G. Berube, P. Wheeler , CHJ Ford, M. Gallant, and Z. Tsaltas, Can. J. Chem., 71, 1327 (1993)]. Similarly, 927 mg (35.00 mmol) of 2- (6-bromohexyloxy) tetrahydropyran was similarly synthesized. Over about 1 hour, and stirred at reflux for 2 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure at 40 ° C. or lower, the residue was poured into water, extracted twice with ether, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure at 40 ° C. or lower. Silica gel column chromatography of the residue gave 9006 mg (yield 75%) of diester (iii) as a fraction developed with hexane-ether, 85:15.
An oil;¹H NMR δ 1.27 (t, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.3-2.0 (m, 16 H), 3.31 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 3.50 (m , 1 H), 3.74 (m, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 4.19 (q, J = 7.3 Hz, 4 H), 4.58 (t, J = 3.5 Hz, 1 H),¹³C NMR δ 14.02, 19.63, 25.41, 25.90, 27.21, 28.61, 29.00, 29.54, 30.69, 51.95, 61.19, 62.28, 67.44, 98.78, 169.51.
[0051]
Example 2; Synthesis of 2- [6- (tetrahydropyran-2-yloxy) hexyl] propane-1,3-diol (v)
A suspension of 2280 mg (60.00 mmol) of lithium aluminum hydride (hereinafter referred to as LAH) and 100 ml of ether was prepared in a 300 ml four-necked eggplant flask equipped with a reflux condenser and a dropping funnel. 10.32 g (30 mmol) of the obtained diester (iii) was slowly added dropwise at 0 ° C., followed by stirring for 1 hour at room temperature. After completion of the reaction, an aqueous sodium hydroxide solution was added, and the resulting aluminum salt was removed by suction filtration using celite. The filtrate was extracted twice with ether, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure at 40 ° C or lower. did. Silica gel column chromatography of the residue gave 5123 mg of diol (v) (yield 66%) as a fraction developed with hexane-ether, 0: 100.
An oil;¹H NMR δ 1.2-1.9 (m, 17 H), 2.44 (br s, 2 H), 3.35 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.38 (m, 1 H), 3.41 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.50 (m, 1 H), 3.74 (m, 1 H), 3.87 (m, 1H), 4.57 (t, J = 3.5 Hz, 1 H),¹³C NMR δ 19.54, 25.29, 25.93, 26.96, 27.53, 29.47, 29.53, 30.59, 41.76, 62.32, 65.70, 67.53, 98.80.
[0052]
Example 3; Synthesis of 2-methanesulfonyloxymethyl-8- (tetrahydropyran-2-yloxy) octyl ester (vii)
To a 100 ml eggplant flask, 3640 mg (14.00 mmol) of the diol (v) obtained in Example 2 and 3220 mg (28.00 mmol) of methanesulfonyl chloride were slowly added, and 4424 mg (56.00 mmol) of pyridine was slowly added dropwise at 0 ° C. Stir for hours at room temperature. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured into 10% hydrochloric acid, extracted twice with ether, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure at 40 ° C. or lower. Silica gel column chromatography of the residue gave 4333 mg (yield 74%) of dimesylate (vii) as a fraction developed with hexane-ethyl acetate 65:35.
An oil;¹H NMR δ 1.2-1.9 (m, 17 H), 3.05 (s, 6 H), 3.38 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.74 (m, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 4.21 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.27 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.57 (t, J = 3.5 Hz, 1 H),¹³C NMR δ 19.70, 25.41, 25.99, 26.47, 26.88, 29.29, 29.56, 30.73, 37.25, 38.12, 62.41, 67.44, 68.16, 98.89.
[0053]
Example 4; Synthesis of 2- (8-iodo-7-iodomethyloctyloxy) tetrahydropyran (viii)
In a 100 ml eggplant flask, 100 ml of dimethylformamide (DMF) and 4500 mg (30.00 mmol) of sodium iodide were added and heated to 70 ° C to completely dissolve sodium iodide, and then cooled to 50 ° C. 4160 mg (10.00 mmol) of the obtained dimesylate (vii) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, water was added and the mixture was stirred for 5 minutes, extracted three times with ether, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure at 40 ° C or lower. By silica gel column chromatography, 2810 mg (yield 59%) of diiodide (viii) was obtained as a fraction developed with hexane-ether, 95: 5.
An oil;¹H NMR δ 1.2-1.9 (m, 17 H), 3.19 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.23 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.38 (m, 1 H), 3.50 (m , 1 H), 3.74 (m, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 4.57 (t, J = 3.5 Hz, 1 H),¹³C NMR δ 14.25, 19.59, 25.38, 25.95, 26.70, 29.15, 29.51, 30.64, 34.13, 40.34, 63.25, 67.37, 98.71.
[0054]
Example 5; Synthesis of (cyclododecylidene) bishydroperoxide (x)
A known compound was added to 25 ml of an ether solution of 2.5 mol of hydrogen peroxide prepared by the method of Saito et al. (Saito, I .; Nagata, R .; Yuba, K .; Matuura, T. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 1737). A certain amount of methoxymethylenecyclododecane (630 mg, 3.00 mmol) was dissolved and ozonized at -70 ° C. Ozonation is equivalent to the methoxymethylenecyclododecane used by blowing oxygen at a flow rate of 50 l / hr for 15 minutes using a normal ozonizer (Nippon Ozone Model ON-1-2 (manufactured by Nippon Ozone Co., Ltd.)). After completion of the reaction, 70 ml of ether was added, and the organic layer was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate and then with saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. As a fraction developed with hexane, 2: 8, 232 mg (33% yield) of bishydroperoxide (x) was obtained.
mp. 140-141 ° C,¹H NMR (CDC13) δ 1.2-1.8 (m, 22H), 8.13 (brs, 2H),¹³C NMR (CDC13) δ 19.28, 21.86, 22.15, 6.02, 26.19, 26.29, 112.64.
[0055]
Example 6; Synthesis of (4-tert-butylcyclohexylidene) bishydroperoxide (x)
546 mg (3.00 mmol) of 4-tert-butyl-2-methoxymethylenecyclohexane was dissolved in 25 ml of an ether solution containing hydrogen peroxide prepared in the same manner as in Example 5 and ozonized at -70 ° C. After completion of the reaction, the reaction mixture was treated in the same manner as in Example 5 and then subjected to silica gel column chromatography to obtain 285 mg of bishydroperoxide (x) as a fraction developed with ether-hexane, 2: 8 (yield 47%). )
mp. 83-84 ° C (ether-hexane),¹H NMR (CDC13) δ 0.87 (s, 9H), 1.1-1.8 (m, 9H), 9.27 (s, 2H),¹³C NMR (CDC13) δ 23.32, 27.58, 29.70, 32.31, 47.39, 110.00. Anal. Clacd. for C_TenH₂₀O_Four: C, 58.80, H, 9.87. Found: C, 58.87, H, 9.80.
[0056]
Example 7; Synthesis of (2-adamantylidene) bishydroperoxide (x)
In 25 ml of an ether solution containing hydrogen peroxide prepared in the same manner as in Example 5, 712 mg (4.00 mmol) of 2-methoxymethylene adamantane was dissolved and ozonized at -70 ° C. After completion of the reaction, the reaction mixture was treated in the same manner as in Example 5, and then 335 mg of bishydroperoxide (x) (42% yield) as a fraction developed with ether-hexane, 2: 8 by silica gel column chromatography. Got.
mp. 144-145 ° C (ether-hexane),¹H NMR (CDC13) δ 1.7-2.1 (m, 14H), 8.82 (s, 22H),¹³C NMR (CDC13) δ 26.94, 31.14, 33.68, 33.98, 112.88, 33.98, 37.25, 73.94, 109.95.
[0057]
Example 8; Synthesis of 4- [6- (Tetrahydropyran-2-yloxy)]-1,2,6,7-tetraoxaspiro [7.11] nonadecane (xi)
Synthesis by referring to a previously reported method [KJ McCullough, Y. Nonami, A. Masuyama, M. Nojima, H.-S. Kim, and Y. Wataya, Tetrahedron Lett., 40, 9151-9155 (1999)] did. That is, a method described in the literature [T. Ledaal and T. Solbjoer, Acta Chem., With stirring in a 5 ml ethyl acetate suspension of 8464 mg (2.00 mmol) of silver oxide in a 50 ml eggplant flask under nitrogen atmosphere. Scand., 21, 1658 (1967)], 5 ml of an ethyl acetate solution of 232 mg (1.00 mmol) of cyclododecylidene bishydroperoxide synthesized separately was added dropwise, and then 720 mg of the diiodide (viii) obtained in Example 4 5 ml of an ethyl acetate solution of (1.50 mmol) was added dropwise and stirred at room temperature for 15 hours. After completion of the reaction, by-product silver iodide was removed by suction filtration using celite, and the solvent was distilled off under reduced pressure at 40 ° C. or lower. Silica gel column chromatography of the residue gave 70 mg (38% yield) of the degradation product cyclododecanone as a fraction developed by hexane-ether, 95: 5, followed by hexane-ether, 92: 8 As a fraction developed by the above, 181 mg (yield 40%) of tetroxocan (xi) was obtained.
mp. 42-44 ° C (hexane),¹H NMR δ 1.2-1.8 (m, 38H), 2.4-2.5 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 4.0-4.2 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.57 (t, J = 3.5 Hz, 1H),¹³C NMRδ 19.12, 19.39, 19.68, 21.85, 22.14, 25.45, 25.86, 26.00, 26.06, 26.18, 26.40, 27.05, 29.62, 30.73, 40.00, 62.37, 67.51, 79.17, 98.85, 112.09. Anal. Calcd. for C₂₆H₄₈O₆: C, 68.38, H, 10.60. Found: C, 68.10, H, 10.47.
[0058]
Example 9; Synthesis of 6- (1,2,6,7-tetraoxaspiro [7.11] nonadecy-4-yl) hexan-1-ol (xii)
To a 50 ml eggplant flask, 228 mg (0.50 mmol) of tetroxocan (xi) obtained in Example 8, 4 ml of acetic acid, 2 ml of THF and 1 ml of water were added and stirred at room temperature for 15 hours. After completion of the reaction, the mixture was poured into an aqueous sodium carbonate solution, extracted twice with ether, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure at 40 ° C or lower. Silica gel column chromatography of the residue gave 40 mg (20% of the addition amount) of unreacted raw material as a fraction developed by hexane-ether, 90:10, and then by hexane-ether, 68:32. As a fraction to be developed, 140 mg (yield 75%) of alcohol (xii) was obtained.
mp. 52-54 ° C (hexane-ether),¹H NMR δ 1.2-1.8 (m, 32H), 2.16 (m, 1H), 2.45 (br s, 1H), 3.64 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.70 (m, 2H), 4.0-4.2 ( m, 1H), 4.3-4.4 (m, 1H),¹³C NMR δ 19.23, 19.98, 21.73, 22.01, 25.45, 25.72, 25.86, 26.04, 26.96, 28.90, 32.40, 39.86, 62.46, 78.98, 111.95. Anal.Calcd. For C_{twenty one}H₄₀O_Five: C, 67.70, H, 10.82. Found: C, 67.44, H, 10.59.
[0059]
Example 10; Solubility of cyclic peroxide compounds and derivatives
6- (1,2,6,7-tetraoxaspiro [7.11] nonadecy-4-yl) hexane-1-ol (N251), 5- (1,2,6,) obtained in Example 9. 7-tetraoxaspiro [7.11] nonadecy-4-yl) pentane-1-carboxylic acid (N2511-1), succinic acid mono- [6- (1,2,6,7-tetraoxaspiro [7. [11] Nonadec-4-yl) hexyl] ester (N251-2), and, as comparative examples, 1,2,6,7-tetraoxaspiro [7.11] nonadecane (N89), artemisinin, artesunate (Artesunate, trade name: Guilin No. 2 Pharmaceutical Factory, Guangxi, China) was measured for solubility in 5% aqueous sodium bicarbonate and dimethyl sulfoxide (DMSO). The results are shown in Table 1.
[0060]
[Table 1]

[0061]
Example 11: Culture test for Plasmodium falciparum
In order to verify the effect of the compound of the present invention on P. falciparum FCR-3 strain (ATCC 30932) as a Plasmodium falciparum and a resistant strain of chloroquine marketed as an antimalarial agent, chloroquine resistant malaria of P. falciparum K-1 strain was examined. Protozoa was used. The culture medium used in the experiment was RPMI 1640 medium (pH 7.4) sterilized by filtration, and human serum was added to 10%. Malaria parasite culture is O₂Concentration 5%, CO₂Concentration 5%, N₂The concentration was 90% and the temperature was 36.5 ° C. The hematocrit value (ratio of the volume of red blood cells in the red blood cell suspension) was 5%, and the initial infection rate of P. falciparum at the start of culture was 0.1%. The cells were cultured using a 24-well culture plate, the medium was changed every day, and transplanting was performed at an infection rate of 4%. The infection rate was measured under a microscope (oil immersion, 1000 ×) after preparing a thin-layer smear and Giemsa staining or Diff-Qick staining, and the malaria parasite infection rate was calculated from the following formula.
Malaria parasite infection rate (%) = {(number of infected red blood cells) / (total number of red blood cells)} × 100
[0062]
Example 12: Malaria parasite growth inhibition screening test
The cultured malaria parasite-infected erythrocytes were collected by centrifugation, washed with a medium containing serum, and then uninfected erythrocytes were added to make the initial infection rate 0.3%. The hematocrit value at this time is 3%. 6- (1,2,6,7-tetraoxaspiro [7.11] nonadecy-4-yl) hexane-1-ol (N251) obtained in Example 9, and 1,2,6 as a comparative example , 7-Tetraoxaspiro [7.11] nonadecane (N89), chloroquine, artemisinin as test samples, and these test samples are dissolved in sterilized water, dimethylformamide (DMF) or dimethyl sulfoxide (DMSO) Thus, a sample solution having a predetermined concentration was obtained. 5-10 μl of the test solution was added to the 24-well culture plate. Each test sample was tested 2-3 times. As a control, sterile water, DMF and DMSO were added at 10 μl / well. Next, 980 to 995 μl each of P. falciparum culture solution or chloroquine-resistant malaria parasite prepared to a predetermined concentration was added and gently pipetted to be uniformly suspended in the medium. The culture plate is CO₂-O₂-N₂(5%, 5%, 90%) After culturing in an incubator for 72 hours, a thin-layer smear was prepared for each well, and Giemsa staining or Diff-Qick staining was performed. , 000 ×), and the infection rate and control infection rate of the reagent added were calculated. The proliferation rate was calculated from the following formula from the malaria parasite infection rate obtained above.
Growth rate (%) = {([b] − [a]) / ([c] − [a])} × 100
a: Initial infection rate
b: Infection rate when the test solution is added
c: Control infection rate
From the calculated growth rate, 50% growth inhibitory concentration EC against malaria parasite₅₀The value was determined. EC₅₀The value is a value obtained by expressing the growth rate of a control in which no sample solution is added to the malaria parasite medium as 100%, and the concentration of the sample that inhibits the control malaria parasite infection rate by 50% by adding the sample solution in terms of molar concentration. is there. The results are shown in Table 2.
[0063]
Example 13: Mouse FM3A cell proliferation inhibition test
F28-7 strain, which is a wild strain of mouse breast cancer-derived FM3A cells, was used. For the medium, fetal calf serum that has been immobilized on ES medium is added to 2%, and CO is added.₂The cells were cultured at a concentration of 5% and 37 ° C. The doubling time for FM3A cells under these conditions was about 12 hours. Pre-culture and 5 × 10 5 cells that have entered the logarithmic growth phase^FourIt was diluted with a medium so as to be cells / ml. A sample prepared at the time of measuring the antimalarial activity of the malaria parasite was used. 5 to 10 μl of the sample solution prepared in Example 11 was added to a 24-well culture plate. Each test sample was tested 2-3 times. As a control, wells containing 10 μl of sterilized water, DMF and DMSO were also tested at the same time. Next, when the prepared cultured cell suspension is added in an amount of 990 to 995 μl and a medium or the like is added, the final concentration of the test sample is 1 × 10 5.^-Four~ 1x10^-6M. Gently pipetted to suspend uniformly in the medium. After culturing for 48 hours, the number of cells in each well was counted with a cell controller (CC-108, manufactured by Toa Medical Electronics).
From the measured number of cells, the proliferation rate was calculated from the following formula.
Growth rate (%) = {([C] − [A]) / ([B] − [A])} × 100
A: Initial cell number
B: Number of control cells after 48 hours
C: Number of cells 48 hours after sample addition
From the calculated growth rate, cell growth inhibitory concentration IC₅₀Values were determined and the cytotoxicity of the samples was evaluated as cell growth inhibitory activity. Cell growth inhibitory concentration IC₅₀Values are expressed as molar concentration of the sample that inhibits the growth rate of the control by 50% by adding the sample solution when the growth rate when the control without adding the sample solution is added to the FM3A cell medium is 100%. It is the value. The results are shown in Table 2.
[0064]
Example 14: Determination of drug efficacy
The sample was evaluated for antimalarial activity based on the chemotherapeutic index used as an indicator of selective toxicity to Plasmodium. The chemotherapeutic index is the IC of each test sample against mouse FM3A cells.₅₀EC of each test sample against Plasmodium against values₅₀The ratio of the values was calculated by the following formula, and the drug efficacy was determined from the obtained values. The results are shown in Table 2.
Chemotherapy factor = (IC of sample for mouse FM3A cells₅₀Value) ÷ (sample EC for malaria parasite₅₀value)
[0065]
[Table 2]

[0066]
From the above results, it was found that the compound of the present invention has better selective toxicity than the conventional compounds, has a malaria parasite growth inhibitory activity, and has an excellent medicinal effect. In addition, it has been found that chloroquine-resistant P. falciparum has excellent antimalarial activity.
[0067]
Example 15: Protozoa suppression test using murine malaria parasite-infected mice
This experiment was conducted by Peters, W. et al. and Richrds, W. H. G. Antimalarial drugs I, in: W. Peters, W. H. G. Richards (Eds.), Springer-Verlag, Berlin, 1984, pp. The test was performed according to the 4-day suppressive test described in 229-230. The murine malaria parasite used (P. berghei NK65 strain) is a virulent protozoan strain. When this murine malaria parasite is infected, all mice die within 10 days after infection. The experiment was started when the blood infection rate of the subcultured murine malaria parasite-infected mice reached 10%. Blood was collected from mice subjected to ether anesthesia, and 5 × 10 5 per ml of phosphate buffered saline.⁶The protozoan suspension prepared to be protozoa / ml was infected intraperitoneally (i.p.) to 200 μl of uninfected mice. Two hours after protozoan infection, the compound suspended in olive oil was orally or intraperitoneally administered. The administration period is once a day for 4 consecutive days, and blood is collected from the tail of the mouse on the fourth day of the experiment. A thin-layer smear was prepared from the collected blood, and the erythrocyte infection rate was determined under a microscope by Giemsa staining in the same manner as in Example 11. 50% protozoa suppression concentration ED by examining the ratio of the infection rate of the drug administration group to the control group to which only the solvent was administered₅₀Value and 90% protozoa inhibition concentration ED₉₀The value was determined. The results are shown in Table 3.
[0068]
[Table 3]

[0069]
The compound of the present invention is superior to the compound N89 in terms of protozoan inhibitory concentration in terms of mg / kg and molar concentration, and has been found to have excellent malaria protozoa growth inhibitory activity also in vivo.
[0070]
【The invention's effect】
The novel compound of the present invention can be applied as an antimalarial agent, and the antimalarial agent of the present invention has excellent antimalarial activity and few side effects, and particularly has remarkable antimalarial activity against drug-resistant malaria parasites. In addition to the organic solvent such as olive oil, the solubility in water can be improved, and it can be used not only as an oral drug but also as an injection solution, so that the application range can be remarkably expanded.

Claims (3)

Formula (I)

Wherein, Z is represents an unsubstituted alicyclic hydrocarbon group having 12-membered ring, R ⁰ is mosquitoes Rubokishi group, the general formula (II)

[Wherein, R ¹ represents an unsubstituted or alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may have a methyl group or an ethyl group as a substituent. An alkoxycarbonyl group represented by the general formula (III)

[Wherein, R ² and R ³ each independently represents a hydrogen atom, an unsubstituted group, or a methyl group or an ethyl group optionally having a hydroxyl group as a substituent. Or a carbamoyl group represented by the general formula (IV)

{Wherein Y represents an alkylene group representing any one of an ethylene group, a tetramethylene group and a hexamethylene group, and a general formula (V)

Or represents a phenylene group}, m represents 1 and n represents 5 or 6 . ] The compound shown. The pharmaceutically acceptable salt of the compound according to claim 1 , wherein R ⁰ is a carboxy group or a general formula (IV) in the general formula (I) . Formula (I)

(Wherein Z represents a 12-membered unsubstituted alicyclic hydrocarbon group, R ⁰ represents a hydroxyl group, m represents 1 and n represents 6) as an active ingredient An antimalarial agent characterized by containing.