JP4276841B2 - Carbamate compounds for use in the prevention or treatment of psychotic disorders - Google Patents
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Description
本出願は、２００１年２月２７日出願の仮出願番号第６０／２７１，８８９号明細書（引用によって本明細書に組み入れられている）の利益を主張する。 This application claims the benefit of provisional application No. 60 / 271,889, filed Feb. 27, 2001, which is incorporated herein by reference.
本発明は、精神病性障害の予防もしくは治療におけるカルバメート化合物の使用方法に向けられる。より具体的には、本発明は、精神病性障害を予防もしくは治療するためのハロゲン化２−フェニル−１，２−エタンジオールモノカルバメートもしくはジカルバメート化合物の使用方法に向けられる。 The present invention is directed to methods of using carbamate compounds in the prevention or treatment of psychotic disorders. More specifically, the present invention is directed to methods of using halogenated 2-phenyl-1,2-ethanediol monocarbamate or dicarbamate compounds to prevent or treat psychotic disorders.
精神病性障害は、顕著には精神病を特徴とする障害である。精神病は、それが普通の生活の要求に応じるべき個人の能力を全体的に妨げる程度までの精神的機能の損傷である。米国精神医学協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によれば、精神病性は、真実性試験（ｒｅａｌｉｔｙ ｔｅｓｔｉｎｇ）の用語では全体的に損傷されていることを意味する。個人が彼らの認識の正確さを誤って評価し、そして矛盾した証拠に直面しても、外観的真実に関して思考し、誤った推測をなす場合には、そのような試験は、全体的損傷を存在していると定義する。また、行動が混乱しているので、真実性試験の結果が、例えば、話が理解できない人による明らかな意識のない著しく支離滅裂な話の存在によって、またはフェンシクリジン精神病性障害において観察される動揺した、不注意な、かつ方向感覚を失った行動によって、個人を全体的に動揺しているとする推測が道理にかなっている場合には、用語、精神病性は適当である（非特許文献１；非特許文献２）。 A psychotic disorder is a disorder markedly characterized by psychosis. Psychosis is an impairment of mental function to the extent that it impedes an individual's ability to meet normal life needs. According to the American Psychiatric Association, psychosis means that it is totally damaged in terms of reality testing. If an individual incorrectly evaluates the accuracy of their perceptions and confronts contradictory evidence, but thinks about the visual truth and makes a false guess, such a test is Define it to exist. Also, because the behavior is confused, the results of the truth test may be observed, for example, by the presence of a highly disorganized story without obvious consciousness by a person who cannot understand the story, or in the upset observed in phencyclidine psychotic disorders The term psychopathy is appropriate when it is reasonable to assume that the individual is upset by the careless and loss of direction sense (Non-Patent Document 1). Non-patent document 2).
精神病性障害は、限定されるものではないが、精神分裂病、分裂病型障害、分裂感情性障害、妄想性障害、単純（ｂｒｉｅｆ）精神病性障害、共有（ｓｈａｒｅｄ）精神病性障害、一般の医学的症状による精神病性障害、物質に誘導される精神病性障害もしくは他に特定されない精神病性障害を含む（非特許文献１）。 Psychiatric disorders include, but are not limited to, schizophrenia, schizophrenic disorders, schizophrenic disorders, delusional disorders, brief psychotic disorders, shared psychotic disorders, general medicine Including psychotic disorders due to psychological symptoms, substance-induced psychotic disorders, or psychotic disorders not otherwise specified (Non-patent Document 1).
精神分裂病は、通常、真実からの回避、思考の非論理的パターン、妄想および幻覚を特徴とし、そして種々の程度に他の感動的、行動的もしくは知的撹乱を伴う、すべての精神病性障害の１群である（非特許文献３）。終身の慢性の精神的な病気、精神病は、ポジティブおよびネガティブ症候、認識不足、若い成人期の到来および以前のレベルもしくは機能からの悪化を含むいくつかの特徴を表す。ポジティブ症候は、正常な機能の歪みもしくは過剰（例えば、混乱した話、妄想、幻覚）を反映する。一方、ネガティブ症候は、限定された範囲の正常な行動および感情（例えば、無感動、少ない話および感情的応答の不一致もしくは平板性）を反映する。精神分裂病は、症候もしくは徴候に応じる種々の形態において存在する。種々の精神分裂病は、妄想型精神分裂病、破瓜型分裂病、緊張型分裂病および未分化分裂病ならびに精神分裂病後鬱病、残遺分裂病、単純型分裂病および不特定分裂病を含む。 Schizophrenia is usually characterized by avoidance from truth, illogical patterns of thought, delusions and hallucinations, and with other emotional, behavioral or intellectual disturbances to varying degrees (Non-patent Document 3). Lifelong chronic mental illness, psychosis represents several characteristics including positive and negative symptoms, cognitive deficits, the advent of young adulthood and deterioration from previous levels or functions. Positive symptoms reflect normal function distortions or excesses (eg, confused stories, delusions, hallucinations). Negative symptoms, on the other hand, reflect a limited range of normal behaviors and emotions (eg, insensitivity, less talk and discord or flatness of emotional responses). Schizophrenia exists in various forms depending on the symptoms or signs. Various schizophrenia includes delusional schizophrenia, catastrophic schizophrenia, tension schizophrenia and anaplastic schizophrenia and post-schizophrenia depression, remnant schizophrenia, simple schizophrenia and unspecified schizophrenia.
さらに、精神分裂病は、遺伝子が役割（絶対的なものではないが）を演じ、そして脳の発達が異常であると思われる複合した生物学的障害として概念化される。多重の異常性は、感覚運動ゲーティングの損傷をもたらすセロトニン性不全および異常ドーパミン性伝達を含む、精神分裂病の病態生理学に関係させられている（非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；および非特許文献９）。 In addition, schizophrenia is conceptualized as a complex biological disorder in which genes play a role (though not absolute) and brain development appears to be abnormal. Multiple abnormalities have been implicated in the pathophysiology of schizophrenia, including serotonergic dysfunction and aberrant dopaminergic transmission leading to sensorimotor gating damage (Non-patent document 4; Non-patent document 5; Non-patent document) Document 6; Non-patent document 7; Non-patent document 8; and Non-patent document 9).
５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニズムを示すことを含む、種々の活性を有する化合物は有効な抗精神病薬である（非特許文献１０）。例えば、抗精神病薬、例えばクロザピン、オランザピン、ケチアピン、リスペリドン、セルチンドールおよびジプラシドンは、強力な５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニストである（非特許文献１１および非特許文献１２）。 Compounds having various activities, including showing 5-HT2A receptor antagonism, are effective antipsychotics (Non-patent Document 10). For example, antipsychotics such as clozapine, olanzapine, quetiapine, risperidone, sertindole and ziprasidone are potent 5-HT2a receptor antagonists (11 and 12).
ＤＯＩ（１−（２，５−ジメトキシ−４−ヨードフェニル）−２−アミノプロパン塩酸塩）は、５−ＨＴ２Ａ／２Ｃ受容体のアゴニストとして高い親和力と選択性を有する幻覚発現薬である（非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５）。ＤＯＩ誘導の頭部の震え（ｈｅａｄ ｓｈａｋｅ）動物モデルにおいて、ＤＯＩ投与は頭部の震えを含む用量に関連する行動効果を起こす。用量依存様式で、抗精神病薬、例えばリスペリドン、ハロペリドール、クロザピンおよびオランザピンは、ＤＯＩの行動効果に拮抗する。概して、薬物の種類としての抗精神病薬が選択活性によりＤＯＩの効果を有効に遮断し、そして非抗精神病薬が一般に不活性であることを、データは示している（非特許文献１６）。 DOI (1- (2,5-dimethoxy-4-iodophenyl) -2-aminopropane hydrochloride) is a hallucinogenic agent with high affinity and selectivity as an agonist of 5-HT2A / 2C receptor (non- Patent Literature 13; Non-Patent Literature 14; Non-Patent Literature 15). In a DOI-induced head shake animal model, DOI administration causes behavioral effects related to doses including head tremor. In a dose-dependent manner, antipsychotics such as risperidone, haloperidol, clozapine and olanzapine antagonize the behavioral effects of DOI. In general, the data show that antipsychotic drugs as drug types effectively block the effects of DOI with selective activity, and non-antipsychotic drugs are generally inactive (Non-Patent Document 16).
予備パルス（ｐｒｅｐｕｌｓｅ）抑制（ＰＰＩ）動物モデル（ここでは、驚かす刺激が弱い刺激もしくは予備パルスによって３０〜５００ｍｓｅｃ先行される場合には、低下した驚きの反射がドーパミンで活性化した齧歯類において生じる）は、ドーパミン不足を有する精神分裂病患者のサブグループにおいて臨床的な抗精神病性効力を予測させる（非特許文献１７；非特許文献１８；非特許文献１９；および非特許文献２０）。 Prepulse Inhibition (PPI) animal model, where a reduced surprising reflex occurs in dopamine-activated rodents when the surprising stimulus is preceded by a weak stimulus or preliminary pulse for 30-500 msec ) Predict clinical antipsychotic efficacy in a subgroup of schizophrenic patients with dopamine deficiency (Non-Patent Document 17; Non-Patent Document 18; Non-Patent Document 19; and Non-Patent Document 20).
精神分裂病は多側面の起源をもつ疾病であるので、抗精神病薬の効能を予測するために使用される種々の動物モデルは、薬物が種々の患者集団において特定の作用機構（例えば、セロトニン性もしくはドーパミン性伝達への影響）を有することを示唆できるであろう。 Since schizophrenia is a multi-disciplinary disease, various animal models used to predict the efficacy of antipsychotic drugs have been shown to have a specific mechanism of action (eg, serotonergic) in different patient populations. Or an effect on dopaminergic transmission).
式： formula:
［式中、Ｒ１はカルバメートもしくはアルキル基中に１から３個までの炭素原子を含有するアルキルカルバメートのいずれかであり；Ｒ２は水素、ヒドロキシ、１から２個までの炭素を含有するアルキルもしくはヒドロキシアルキルのいずれかであり；Ｒ３は水素もしくは１から２個までの炭素を含有するアルキルのいずれかであり；およびＸはハロゲン、メチル、メトキシ、フェニル、ニトロもしくはアミノであることができる］
の、精神安定（ｔｒａｎｑｕｉｌｉｚａｔｉｏｎ）、鎮静（ｓｅｄａｔｉｏｎ）および筋弛緩特性を有する、置換フェニルアルキルカルバメート化合物が、中枢神経系の治療において有用として、特許文献１（引用によって本明細書に組み入れられている）に記述されている。
[Wherein R 1 is either a carbamate or an alkyl carbamate containing 1 to 3 carbon atoms in the alkyl group; R 2 is hydrogen, hydroxy, alkyl containing 1 to 2 carbons. Or either hydroxyalkyl; R 3 is either hydrogen or alkyl containing from 1 to 2 carbons; and X can be halogen, methyl, methoxy, phenyl, nitro or amino ]
Of these, substituted phenylalkylcarbamate compounds having tranquilization, sedation and muscle relaxation properties are useful in the treatment of the central nervous system, US Pat. It is described in.
式： formula:
［式中、Ｗは４個未満の炭素原子を含有する脂肪族基を表し、式中、Ｒ１は芳香族基を表し、Ｒ２は水素もしくは４個未満の炭素原子を含有するアルキル基を表し、ならびに、Ｘは水素もしくはヒドロキシ、または４個未満の炭素原子を含有するアルコキシおよびアルキル基、あるいは基： [Wherein W represents an aliphatic group containing less than 4 carbon atoms, wherein R 1 represents an aromatic group, and R 2 represents hydrogen or an alkyl group containing less than 4 carbon atoms. And X is hydrogen or hydroxy, or an alkoxy and alkyl group containing less than 4 carbon atoms, or a group:
（式中、Ｂは、複素環、ウレイドおよびヒドラジノ基、ならびに基−Ｎ（Ｒ３）２よりなる群の有機アミン基を表すが、この場合Ｒ３は水素もしくは４個未満の炭素原子を含有するアルキル基を表す）を表す］
の化合物を投与することによる、カルバメートによる鎮静（ｃａｌｍｉｎｇ）および筋弛緩の誘導方法が、特許文献２（引用によって本明細書に組み入れられている）に記述されている。
(Wherein B represents a heterocyclic, ureido and hydrazino group, and an organic amine group of the group consisting of the group —N (R 3 ) 2 , where R 3 contains hydrogen or less than 4 carbon atoms. Represents an alkyl group)]
A method of inducing sedation and muscle relaxation by carbamate by administering the compound is described in US Pat.
式： formula:
［ここで、一方の鏡像異性体が優勢を占め、かつ、式中、フェニル環は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子から選択される１ないし５個のハロゲン原子によりＸにおいて置換されており、そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、水素、および、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から選択される置換基をもつフェニル基で場合によっては置換される１ないし４個の炭素をもつ直鎖もしくは分枝状アルキル基から選択される］
の、光学的に純粋な形態のハロゲン置換２−フェニル−１，２−エタンジオールモノカルバメートおよびジカルバメートもまた、痙攣、癲癇、卒中および筋攣縮を包含する中枢神経系障害を治療および予防するのに有効として；ならびに、とりわけ抗痙攣薬、抗癲癇薬、神経保護薬および中枢に作用する筋弛緩薬として中枢神経系疾患の治療において有用として、特許文献３（引用によって本明細書に組み入れられている）に記述されている。純粋な鏡像異性体、ならびに、鏡像異性体の一方が上の式により表される化合物の混合物中で優勢を占める鏡像異性体の混合物が記述され；好ましくは鏡像異性体の一方が約９０％もしくはそれ以上；および最も好ましくは約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。
[Wherein one enantiomer predominates and the phenyl ring is substituted in X by 1 to 5 halogen atoms selected from fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms; R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 each have hydrogen and a substituent selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, amino, nitro and cyano. Selected from linear or branched alkyl groups having 1 to 4 carbons optionally substituted with a phenyl group]
The optically pure forms of halogen-substituted 2-phenyl-1,2-ethanediol monocarbamate and dicarbamate also treat and prevent central nervous system disorders including convulsions, epilepsy, stroke and muscle spasm. As useful in the treatment of central nervous system diseases, especially as anticonvulsants, antiepileptics, neuroprotective agents and centrally acting muscle relaxants, which are incorporated herein by reference. Is). Pure enantiomers as well as mixtures of enantiomers in which one of the enantiomers predominates in the mixture of compounds represented by the above formula; preferably about 90% or one of the enantiomers or Or more; and most preferably dominate to the extent of about 98% or more.
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）のハロゲン置換２−フェニル−１，２−エタンジオールカルバメート化合物は、精神病性障害を予防もしくは治療するために有用として以前に記述されていない。最近の前臨床試験は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物が精神病性障害の予防もしくは治療において有用であることを示唆する、以前には認識されていない薬理学的特性を示した。従って、精神病性障害の予防もしくは治療における式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物の使用方法を教示することが、本発明の一目的である。
本発明は、治療上有効な量の、式（Ｉ）および式（ＩＩ）： The present invention provides a therapeutically effective amount of Formula (I) and Formula (II):
［式中、
フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１ないし５個のハロゲン原子でＸにおいて置換されており；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニル（ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される）で場合によっては置換される］
よりなる群から選択される化合物を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、精神病性障害の予防もしくは治療方法に向けられる。
[Where:
Phenyl is substituted at X with 1 to 5 halogen atoms selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine; and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 Are independently selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 alkyl; wherein C 1 -C 4 alkyl is phenyl (where phenyl is halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 Optionally substituted with a substituent independently selected from the group consisting of alkoxy, amino, nitro and cyano)
It is directed to a method of preventing or treating a psychotic disorder comprising administering to a subject in need thereof a compound selected from the group consisting of:
本発明の態様は、治療上有効な量の、製薬学的に許容できる担体および式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物を含んで成る製薬学的組成物を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、精神病性障害の予防もしくは治療方法を包含する。 An embodiment of the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a pharmaceutically acceptable carrier and a compound selected from the group consisting of formula (I) and formula (II). A method of preventing or treating a psychotic disorder comprising administering to a subject in need thereof.
本発明の態様は、それの必要な被験体における精神病性障害を予防もしくは治療するための医薬の製造のための式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物の使用を包含する。 Embodiments of the invention include the use of a compound selected from the group consisting of formula (I) and formula (II) for the manufacture of a medicament for preventing or treating a psychotic disorder in a subject in need thereof. To do.
本方法の態様は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物の使用を包含する。式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物について、好ましくは、式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体は、約９０％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。より好ましくは、式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体は、約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。 An embodiment of the method comprises one enantiomer selected from the group consisting of formula (I) and formula (II) or one enantiomer selected from the group consisting of formula (I) and formula (II) The use of a mixture of enantiomers in which dominates. For the mixture of enantiomers in which one enantiomer selected from the group consisting of formula (I) and formula (II) predominates, preferably selected from the group consisting of formula (I) and formula (II) One enantiomer predominates to the extent of about 90% or more. More preferably, one enantiomer selected from the group consisting of formula (I) and formula (II) dominates to the extent of about 98% or more.
本発明は、治療上有効な量の、式（Ｉ）および式（ＩＩ）： The present invention provides a therapeutically effective amount of Formula (I) and Formula (II):
［式中
フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１ないし５個のハロゲン原子でＸにおいて置換されており；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニルで場合によっては置換される（ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される）］
よりなる群から選択される化合物を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、精神病性障害の予防もしくは治療方法に向けられる。
Wherein phenyl is substituted at X with 1 to 5 halogen atoms selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine; and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 And R 6 are independently selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 alkyl; wherein C 1 -C 4 alkyl is optionally substituted with phenyl (where phenyl is halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, optionally substituted with a substituent independently selected from the group consisting of amino, nitro and cyano)]
It is directed to a method of preventing or treating a psychotic disorder comprising administering to a subject in need thereof a compound selected from the group consisting of:
本方法は、Ｘが塩素であり；好ましくはＸがフェニル環のオルト位で置換される式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物の使用を包含する。 The method involves the use of a compound selected from the group consisting of formula (I) and formula (II) wherein X is chlorine; preferably X is substituted at the ortho position of the phenyl ring.
本方法はまた、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が好ましくは水素から選択される式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物の使用も包含する。 The method also includes the use of a compound selected from the group consisting of formula (I) and formula (II) wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are preferably selected from hydrogen. Include.
本方法の一態様は、Ｘが塩素であり；好ましくはＸがフェニル環のオルト位で置換される式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される、式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物の使用を包含する。 One embodiment of the method is a compound of formula (I) and formula (I) selected from the group consisting of formula (I) and formula (II) wherein X is chlorine; preferably X is substituted at the ortho position of the phenyl ring. II) including the use of one enantiomer selected from the group consisting of or a mixture of enantiomers in which one enantiomer selected from the group consisting of formula (I) and formula (II) predominates To do.
本方法はまた、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が好ましくは水素から選択される式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物の使用も包含する。 The method also includes one mirror image selected from the group consisting of formula (I) and formula (II), wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are preferably selected from hydrogen. Also encompassed is the use of isomers or mixtures of enantiomers in which one enantiomer selected from the group consisting of formula (I) and formula (II) predominates.
式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物について、好ましくは、式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体は約９０％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。より好ましくは、式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体は約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。 For the mixture of enantiomers in which one enantiomer selected from the group consisting of formula (I) and formula (II) predominates, preferably selected from the group consisting of formula (I) and formula (II) One enantiomer predominates to the extent of about 90% or more. More preferably, one enantiomer selected from the group consisting of formula (I) and formula (II) dominates to the extent of about 98% or more.
本方法の一態様は、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物の使用を包含する： One aspect of this method is one enantiomer selected from the group consisting of formula (Ia) and formula (IIa) or one enantiomer selected from the group consisting of formula (Ia) and formula (IIa) Includes the use of a mixture of enantiomers in which the body predominates:
［式中
フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１ないし５個のハロゲン原子でＸにおいて置換されており；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニル（ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される）で場合によっては置換される］。
Wherein phenyl is substituted at X with 1 to 5 halogen atoms selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine; and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 And R 6 are independently selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 alkyl; wherein C 1 -C 4 alkyl is phenyl (where phenyl is halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, amino, optionally substituted with to) optionally substituted with substituents independently selected from the group consisting of nitro and cyano.
本方法は、Ｘが塩素であり；好ましくはＸがフェニル環のオルト位で置換される式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物の使用を包含する。 The method comprises formula (Ia) and formula (IIa) selected from the group consisting of formula (Ia) and formula (IIa) wherein X is chlorine; preferably X is substituted at the ortho position of the phenyl ring Including the use of one enantiomer selected from the group or a mixture of enantiomers in which one enantiomer selected from the group consisting of formula (Ia) and formula (IIa) predominates.
本方法はまた、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が，好ましくは水素から選択される式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物の使用も包含する。 The method also includes one selected from the group consisting of formula (Ia) and formula (IIa), wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are preferably selected from hydrogen. Also encompassed is the use of enantiomers or mixtures of enantiomers in which one enantiomer selected from the group consisting of formula (Ia) and formula (IIa) predominates.
式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物について、好ましくは、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体は約９０％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。より好ましくは、式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体は約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。 For a mixture of enantiomers in which one enantiomer selected from the group consisting of formula (Ia) and formula (IIa) predominates, preferably selected from the group consisting of formula (Ia) and formula (IIa) One enantiomer predominates to the extent of about 90% or more. More preferably, one enantiomer selected from the group consisting of formula (Ia) and formula (IIa) dominates to the extent of about 98% or more.
本方法の一態様は、治療上有効な量の、式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）よりなる群から選択されるの一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物： One aspect of this method is a therapeutically effective amount of one enantiomer selected from the group consisting of formula (Ib) and formula (IIb) or a group consisting of formula (Ib) and formula (IIb). A mixture of enantiomers in which one of the selected enantiomers predominates:
を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、精神病性障害の予防もしくは治療方法を包含する。 A method of preventing or treating a psychotic disorder comprising administering to a subject in need thereof.
式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）よりなる群から選択される一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物について、好ましくは、式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体は約９０％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。より好ましくは、式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）よりなる群から選択される１種の鏡像異性体は約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。 The mixture of enantiomers in which one enantiomer selected from the group consisting of formula (Ib) and formula (IIb) predominates is preferably selected from the group consisting of formula (Ib) and formula (IIb) One enantiomer predominates to the extent of about 90% or more. More preferably, one enantiomer selected from the group consisting of formula (Ib) and formula (IIb) dominates to the extent of about 98% or more.
本発明の他の結晶形が存在してもよく、そしてそれら自体は本発明に包含されることを意図している。 Other crystal forms of the present invention may exist and are themselves intended to be encompassed by the present invention.
本発明の化合物はラセミ化合物、鏡像異性体およびそれらの鏡像異性体の混合物として存在することが当業者に明らかである。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）よりなる群から選択されるカルバメートの鏡像異性体は、ベンジル位に１個の非対称キラル炭素原子を含有し、それはフェニル環に隣接する脂肪族炭素である（構造式中で＊により表される）。 It will be apparent to those skilled in the art that the compounds of the present invention exist as racemates, enantiomers and mixtures of the enantiomers. The carbamate enantiomer selected from the group consisting of formula (I), formula (II), formula (Ia), formula (IIa), formula (Ib) and formula (IIb) has one asymmetric at the benzylic position. Contains a chiral carbon atom, which is an aliphatic carbon adjacent to the phenyl ring (represented by * in the structural formula).
本発明の化合物は、以前に引用されたＢｏｓｓｉｎｇｅｒの‘７２８特許（引用によって組み入れられている）、Ｂｏｓｓｉｎｇｅｒの‘６９２特許（引用によって組み入れられている）およびＣｈｏｉの‘７５９特許（引用によって組み入れられている）に記述されるとおりに製造してよい。 The compounds of the present invention are disclosed in the previously cited Bossinger '728 patent (incorporated by reference), the Bossinger' 692 patent (incorporated by reference) and the Choi '759 patent (incorporated by reference). May be manufactured as described in
分子中の特定の位置のいずれの置換基もしくは変数の定義も、その分子のどこか別の場所のその定義に依存しないことを意図している。本発明の化合物上の置換基および置換パターンは、化学的に安定でありかつ当該技術分野で既知の技術ならびに本明細書に示されるそれらの方法により容易に合成することができる化合物を提供するために、当業者により選択することができることが理解される。 The definition of any substituent or variable at a particular position in a molecule is intended to be independent of that definition elsewhere in the molecule. The substituents and substitution patterns on the compounds of the present invention are intended to provide compounds that are chemically stable and can be readily synthesized by techniques known in the art and those methods set forth herein. It will be understood that these can be selected by those skilled in the art.
本発明は、それの必要な被験体における精神病性障害の予防もしくは治療方法を企図する。精神病性障害は、限定されるものでないが、精神分裂病、分裂病型障害、分裂感情性障害、妄想性障害、単純（ｂｒｉｅｆ）精神病性障害、共有（ｓｈａｒｅｄ）精神病性障害、一般の医学的症状による精神病性障害、物質に誘導される精神病性障害もしくは他に特定されない精神病性障害を含む。より特別には、精神分裂病は、限定されるものではないが、妄想型精神分裂病、破瓜型分裂病、緊張型分裂病、未分化分裂病、精神分裂病後鬱病、残遺分裂病、単純型分裂病もしくは不特定分裂病を含む。 The present invention contemplates a method of preventing or treating a psychotic disorder in a subject in need thereof. Psychiatric disorders include, but are not limited to, schizophrenia, schizophrenic type disorders, schizophrenic disorders, delusional disorders, brief psychotic disorders, shared psychotic disorders, general medical Includes psychotic disorders due to symptoms, substance-induced psychotic disorders or unspecified psychotic disorders. More specifically, schizophrenia is not limited, but delusional schizophrenia, destructive schizophrenia, tension schizophrenia, anaplastic schizophrenia, post-schizophrenia depression, residual schizophrenia, simple Includes type schizophrenia or unspecified schizophrenia.
本発明の方法の例は、製薬学的許容できる担体および式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物を含んでなる製薬学的組成物中の治療上有効な量の式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物を被験体に投与することを含んで成る。本発明の方法はまた、精神病性障害を予防もしくは治療するための医薬の製造のための式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物の使用も包含する。 An example of a method of the invention is a therapeutically effective amount of a formula in a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a compound selected from the group consisting of formula (I) and formula (II). Administering to the subject a compound selected from the group consisting of (I) and formula (II). The method of the invention also encompasses the use of a compound selected from the group consisting of formula (I) and formula (II) for the manufacture of a medicament for preventing or treating a psychotic disorder.
本発明の方法のその他の例は、精神病性障害の予防もしくは治療において有用な１種もしくはそれ以上の作用物質との組合せにおける、治療上有効な量の式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物もしくはその製薬学的組成物を被験体に投与することを含んで成る。 Another example of a method of the invention consists of a therapeutically effective amount of formula (I) and formula (II) in combination with one or more agents useful in the prevention or treatment of psychotic disorders Administering to a subject a compound selected from the group or a pharmaceutical composition thereof.
式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物もしくはその製薬学的組成物は、限定されるものでないが、経口、肺、腹腔内（ｉｐ）、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、経皮、頬側、鼻、舌下、眼、直腸および膣を含む、いずれの慣習的投与経路により投与してもよい。加えて、神経系への直接の投与は、ポンプ装置を伴うもしくは伴わない頭蓋内もしくは脊椎内の針もしくはカテーテルを介する送達による、限定されるものでないが、脳内、心室内、脳室内、クモ膜下腔内、槽内、脊髄内もしくは周脊髄の投与経路を含んでもよい。本明細書に記述される治療効果を提供するいかなる用量もしくは投与頻度も本発明での使用に適することが、当業者に容易に明らかであろう。 式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物もしくはその製薬学的組成物の治療上有効な量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／用量から約１００ｍｇ／ｋｇ／用量までであってよい。好ましくは、該治療上有効な量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／用量から約２５ｍｇ／ｋｇ／用量までであってよい。より好ましくは、該治療上有効な量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／用量から約１０ｍｇ／ｋｇ／用量までであってよい。最も好ましくは、該治療上有効な量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／用量から約５ｍｇ／ｋｇ／用量までであってよい。従って、本明細書に記述されるところの投薬量単位（例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注入剤、坐剤、小さじ一杯など）あたりに含有される有効成分の治療上有効な量は、例えば７０ｋｇの平均体重を有する被験体について、約１ｍｇ／日から約７０００ｍｇ／日までであってよい。 The compound selected from the group consisting of formula (I) and formula (II) or a pharmaceutical composition thereof is not limited, but is oral, lung, intraperitoneal (ip), intravenous (iv), muscle Administration may be by any conventional route, including internal (im), subcutaneous (sc), transdermal, buccal, nasal, sublingual, ocular, rectal and vaginal. In addition, direct administration to the nervous system is not limited to delivery via intracranial or spinal needles or catheters with or without a pump device, but is limited to intracerebral, intraventricular, intraventricular, spider It may include intrathecal, intracisternal, intraspinal or perispinal routes of administration. It will be readily apparent to those skilled in the art that any dose or frequency of administration that provides the therapeutic effect described herein is suitable for use in the present invention. The therapeutically effective amount of a compound selected from the group consisting of Formula (I) and Formula (II) or a pharmaceutical composition thereof is from about 0.01 mg / kg / dose to about 100 mg / kg / dose. It's okay. Preferably, the therapeutically effective amount may be from about 0.01 mg / kg / dose to about 25 mg / kg / dose. More preferably, the therapeutically effective amount may be from about 0.01 mg / kg / dose to about 10 mg / kg / dose. Most preferably, the therapeutically effective amount may be from about 0.01 mg / kg / dose to about 5 mg / kg / dose. Thus, a therapeutically effective amount of active ingredient contained per dosage unit as described herein (eg, tablets, capsules, powders, infusions, suppositories, teaspoon, etc.) is, for example, For subjects having an average body weight of 70 kg, it may be from about 1 mg / day to about 7000 mg / day.
しかしながら、投薬量は、被験体の要件（被験体の齢、重量および食餌、製剤の濃度、疾患状態の進行ならびに投与の様式および時間を包含する、治療されている特定の被験体に関連する因子を包含する）、ならびに式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の特定の化合物またはその製薬学的組成物の使用に依存して変動するかもしれない。 However, the dosage will depend on the subject's requirements (subject age, weight and diet, formulation concentration, progression of disease state and mode and time of administration) As well as the use of a particular compound of formula (I) or formula (II) or pharmaceutical composition thereof.
投与されるべき至適投薬量は当業者により容易に決定されてよく、そして適当な治療レベルまで用量を調節する必要をもたらすことができる。連日投与もしくは定期投与後のいずれかの使用を使用してよい。好ましくは、精神病性障害を予防もしくは治療するための式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物もしくはその製薬学的組成物は、経口でもしくは非経口で投与する。 The optimal dosage to be administered can be readily determined by one skilled in the art and can result in the need to adjust the dosage to an appropriate therapeutic level. Either daily or regular use may be used. Preferably, the compound of formula (I) or formula (II) or a pharmaceutical composition thereof for preventing or treating a psychotic disorder is administered orally or parenterally.
本発明の方法に従えば、本明細書に記述される式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物もしくはその製薬学的組成物は、治療の経過の間の異なる時点に分割して、または分割された組合せ物もしくは単一の組合せ形態で同時に投与してよい。有利には、式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される化合物もしくはその製薬学的組成物は、単一の１日用量で投与してよいか、または、総１日投薬量は、継続的送達を介してまたは１日２、３もしくは４回の分割された用量で投与してよい。従って、本発明は、連続、同時もしくは交替の治療の全部のこうした方法および治療プログラムを包含するとして理解されるべきであり、そして「投与すること」という用語は相応して解釈されるべきである。 In accordance with the method of the present invention, the compound of formula (I) or formula (II) described herein or a pharmaceutical composition thereof is divided or divided at different times during the course of treatment. May be administered simultaneously in a combined or single combination form. Advantageously, the compound selected from the group consisting of formula (I) and formula (II) or a pharmaceutical composition thereof may be administered in a single daily dose or a total daily dosage May be administered via continuous delivery or in divided doses 2, 3, or 4 times daily. Thus, the present invention should be understood as encompassing all such methods and treatment programs of sequential, simultaneous or alternating treatment, and the term “administering” should be construed accordingly. .
本明細書で使用されるところの「被験体」という用語は、治療、観察もしくは実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。 As used herein, the term “subject” refers to an animal, preferably a mammal, most preferably a human, that is the subject of treatment, observation or experiment.
本明細書で使用されるところの「治療上有効な量」という用語は、治療されている疾患もしくは障害の症状の緩和を包含する、研究者、獣医師、医師もしくは他の臨床家により探究されている組織系、動物もしくはヒトにおいて生物学的もしくは医学的応答を導き出す活性化合物もしくは製薬学的作用物質の量を意味する。 As used herein, the term “therapeutically effective amount” is explored by a researcher, veterinarian, physician or other clinician, including alleviation of symptoms of the disease or disorder being treated. Means the amount of active compound or pharmaceutical agent that elicits a biological or medical response in a living tissue system, animal or human.
本明細書で使用されるところの「組成物」という用語は、明記された量の明記された成分を含んで成る生成物、ならびに、明記された量の明記された成分の組合せから直接もしくは間接的に生じるいかなる生成物も包含することを意図している。 As used herein, the term “composition” refers to a product comprising a specified amount of a specified component, as well as a combination of a specified amount of a specified component, either directly or indirectly. It is intended to encompass any product that arises.
本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分としての式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物を、慣習的な製薬学的調合技術に従って製薬学的担体と緊密に混合するが、この担体は投与（例えば経口もしくは非経口）に望ましい製剤の形態に依存して広範な種々の形態をとってよい。適当な製薬学的に許容できる担体は当該技術分野で公知である。これらの製薬学的に許容できる担体のいくつかの記述は、米国薬剤師会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）および英国薬剤師・薬学協会（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ）により刊行されたＴｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓで見出すことができる。 In order to produce the pharmaceutical compositions of the invention, the compound of formula (I) or formula (II) as active ingredient is intimately mixed with a pharmaceutical carrier according to conventional pharmaceutical formulation techniques. The carrier may take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration (eg, oral or parenteral). Suitable pharmaceutically acceptable carriers are known in the art. A description of some of these pharmaceutically acceptable carriers can be found in The Handbook of Philosophy published by The American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain. it can.
製薬学的組成物の製剤化方法は、マルセル デッカー インク（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．）により刊行された、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，第２改訂増補版、第１−３巻、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎらにより編；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，第１−２巻，Ａｖｉｓらにより編；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，第１−２巻，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎによりら編のような多数の刊行物に記述されている。 Formulation methods pharmaceutical compositions, published by Marcel Dekker ink (Marcel Dekker, Inc.), Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, second revised and enlarged edition, 1-3 vol, ed by Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parental Medicines , Vol. 1-2, edited by Avis et al .; and Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems , Vol. 1-2, described by Liberman et al. In numerous publications.
好ましくは、製薬学的組成物は、経口、鼻内、舌下、眼内、経皮、非経口、直腸、膣、吸入もしくはガス注入手段による投与のため、錠剤、丸剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルカプセル剤、トローチ剤、顆粒剤、散剤、無菌の非経口液剤もしくは懸濁剤、定量式エアゾルもしくは液体スプレー剤、滴剤、アンプル、自動注入器装置または坐剤のような単位投与剤形にある。あるいは、組成物は、週１回もしくは月１回投与に適する形態で呈示してよいか、または、筋肉内注入のための製剤を提供するように適合させてよい。 Preferably, the pharmaceutical composition is a tablet, pill, capsule, caplet for administration by oral, nasal, sublingual, intraocular, transdermal, parenteral, rectal, vaginal, inhalation or insufflation means. , Unit doses such as gel capsules, lozenges, granules, powders, sterile parenteral solutions or suspensions, metered aerosols or liquid sprays, drops, ampoules, auto-injector devices or suppositories In shape. Alternatively, the composition may be presented in a form suitable for once weekly or monthly administration, or may be adapted to provide a formulation for intramuscular injection.
錠剤、丸剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルカプセル剤、トローチ剤、顆粒剤もしくは散剤（それぞれ即時放出、定時放出および持続性放出製剤を包含する）のような、経口投与のための固形投薬形態を有する製薬学的組成物の製造において、適当な担体および添加物は、限定されるものでないが希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤などを含む。所望の場合は、錠剤を標準的技術により糖コーティング、ゼラチンコーティング、薄膜コーティングもしくは腸溶コーティングしてよい。 Solid dosage forms for oral administration such as tablets, pills, capsules, caplets, gel capsules, troches, granules or powders (including immediate release, timed release and sustained release formulations, respectively) In the preparation of pharmaceutical compositions having the following, suitable carriers and additives include, but are not limited to, diluents, granulating agents, lubricants, binders, glidants, disintegrants and the like. If desired, tablets may be sugar coated, gelatin coated, thin film coated or enteric coated by standard techniques.
固形投薬形態を製造するために、主有効成分を製薬学的担体（例えば、希釈剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、滑沢剤、固結防止剤および流動促進剤のような慣習的打錠成分）と混合する。甘味料および着香料を、経口の投薬形態の味のよさ（ｐａｌａｔａｂｉｌｉｔｙ）を向上させるために、噛むことができる固体の投薬形態に添加してよい。加えて、着色料およびコーティングを、薬物の同定の容易さのため、もしくは審美的目的上、固形投薬形態に添加もしくは塗布してよい。これらの担体は、治療的放出プロフィルをもつ製薬学的有効成分の正確な適当な用量を提供するために、製薬学的有効成分とともに製剤化する。 In order to produce solid dosage forms, the main active ingredient is combined with conventional carriers such as pharmaceutical carriers (eg diluents, binders, adhesives, disintegrants, lubricants, anti-caking agents and glidants). (Tablet ingredients). Sweetening and flavoring agents may be added to the chewable solid dosage form to improve the palatability of the oral dosage form. In addition, colorants and coatings may be added or applied to the solid dosage form for ease of drug identification or for aesthetic purposes. These carriers are formulated with a pharmaceutically active ingredient to provide an accurate and appropriate dose of the pharmaceutically active ingredient with a therapeutic release profile.
経口、局所および非経口投与のための液体投薬形態を有する製薬学的組成物の製造において、通常の製薬学的媒体もしくは賦形剤のいずれを使用してもよい。従って、懸濁剤（すなわちコロイド剤、乳剤および分散剤）ならびに液剤のような液体の単位投与剤形について、適当な担体および添加物は、限定されるものでないが、製薬学的に許容できる湿潤剤、分散助剤、凝集剤、増粘剤、ｐＨ制御剤（すなわち緩衝剤）、浸透圧剤、着色剤、着香料、香料、保存剤（すなわち微生物の成長を制御する、などのため）を含み、また、液体担体を使用してよい。上に列挙された成分の全部が、各液体投薬形態に必要とされるわけではない。本発明の新規組成物を経口でもしくは注入による投与のために組み込んでよい液体形態は、限定されるものでないが、水性液剤、適当に香味を付けられたシロップ剤、水性もしくは油性懸濁剤、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油もしくはラッカセイ油のような食用油、ならびにエリキシルおよび類似の製薬学的媒質を含む香味を付けられた乳剤を挙げることができる。 In preparing pharmaceutical compositions having liquid dosage forms for oral, topical and parenteral administration, any conventional pharmaceutical vehicle or excipient may be used. Thus, for liquid unit dosage forms such as suspensions (ie colloids, emulsions and dispersions) and solutions, suitable carriers and additives include, but are not limited to, pharmaceutically acceptable wetting. Agents, dispersion aids, flocculants, thickeners, pH control agents (ie buffering agents), osmotic agents, colorants, flavorings, fragrances, preservatives (ie for controlling microbial growth, etc.) In addition, a liquid carrier may be used. Not all of the ingredients listed above are required for each liquid dosage form. Liquid forms in which the novel compositions of this invention may be incorporated for oral or infusion administration are not limited, but include aqueous solutions, appropriately flavored syrups, aqueous or oily suspensions, And edible oils such as cottonseed oil, sesame oil, coconut oil or peanut oil, and flavored emulsions containing elixirs and similar pharmaceutical media.
生物学的実験実施例
精神病性障害の予防もしくは治療における使用のための式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の活性を以下の実験実施例で評価するが、これは、本発明を具体的に説明する一方法であることを意図しているが、しかし制限する一方法であることを意図していない。
Biological Experimental Examples The activity of the compounds of formula (I) and formula (II) for use in the prevention or treatment of psychotic disorders is evaluated in the following experimental examples, which illustrate the invention. It is intended as a way to explain, but not as a way to limit.
ＤＯＩ誘導の頭部の震え（ｈｅａｄ ｓｈａｋｅ）モデル
齧歯類に対するＤＯＩの投与は、セロトニン系に直接もしくは間接の欠陥を有するある種の患者集団における精神病および精神分裂病の治療において、型破りの抗精神病薬の潜在的効力を調査する方法として使用されている。
Administration of DOI to DOI-induced head shake model rodents is an unconventional antipsychotic in the treatment of psychosis and schizophrenia in certain patient populations with direct or indirect defects in the serotonin system. It is used as a method to investigate the potential efficacy of drugs.
購入時に体重１８−２１グラムであるオスのＮＩＨＳｗｉｓｓマウスを、Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｑｕｅ Ｄａｗｌｅｙ，Ｉｎｃ．（Ｐｒａｔｔｖｉｌｌｅ，ＡＬ）から得た。自動の１２／１２時間の明／暗周期をもつ周囲温度２１〜２３℃の金網ケージ中で、それらを個々に飼育した。実験実施中を除いて、全ラットは５００１Ｒｏｄｅｎｔ Ｃｈｏｗ（Ｐｕｒｉｎａ Ｍｉｌｌｓ，Ｂｒｅｎｔｗｏｏｄ，ＭＯ）および水を自由摂取した。実験室動物ケア（ＮＩＨ発刊Ｎｏ．８５−２３，１９８５年改訂）の原則にしたがった。 Male NIHS Swiss mice weighing 18-21 grams at the time of purchase were purchased from Harlan Sprague Dawley, Inc. (Prattville, AL). They were individually housed in wire mesh cages with an ambient temperature of 21-23 ° C. with an automatic 12/12 hour light / dark cycle. Except during the experiment, all rats had free access to 5001 Rodent Chow (Purina Mills, Brentwood, MO) and water. The principles of laboratory animal care (NIH publication No. 85-23, revised in 1985) were followed.
ＤＯＩ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯより購入）を生理食塩水に溶解し、ｐＨ〜７．４に中和し、そして容量１０ｍｌ／ｋｇ体重でｉｐ注射した。注射液は各実験前３０−４５分に新たに調製した。メチルセルロース（０．５％，Ｓｉｇｍａ）を経口投与用媒質として使用した。全実験を日中１０ａｍ〜４ｐｍに実施した。マウスは実験前の晩には絶食させた。 DOI (purchased from Sigma, St. Louis, Mo.) was dissolved in saline, neutralized to pH˜7.4 and injected ip at a volume of 10 ml / kg body weight. Injection solutions were prepared fresh 30-45 minutes before each experiment. Methylcellulose (0.5%, Sigma) was used as a medium for oral administration. All experiments were performed during the day from 10am to 4pm. Mice were fasted the night before the experiment.
式（Ｉｂ）、式（ＩＩｂ）の１種の鏡像異性体もしくは媒質を、１０μｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の種々の濃度において経口的に投与した。次いで、動物には媒質または式（Ｉｂ）もしくは式（ＩＩｂ）の１種の鏡像異性体のいずれかの投与後４５分に、いずれか生理食塩水もしくはＤＯＩ（ｉｐ，５ｍｇ／ｋｇ）を注射した。ＤＯＩ投与直後に、マウスを透明なポリカーボネート製の分離した観察用シリンダー（直径２７ｃｍおよび深さ５５ｃｍ）に置いた。任意の頭部の震え（もしくは痙攣）の数を手動の機械的カウンターを用いて実験観察者によって記録した。頭部の震えの応答は連続１０分間カウントされた。 One enantiomer or medium of formula (Ib), formula (IIb) was administered orally at various concentrations ranging from 10 μg to 100 mg / kg. The animals were then injected with either saline or DOI (ip, 5 mg / kg) 45 minutes after administration of the vehicle or one of the enantiomers of formula (Ib) or formula (IIb). . Immediately after DOI administration, mice were placed in a separate observation cylinder (27 cm diameter and 55 cm depth) made of clear polycarbonate. The number of any head tremors (or convulsions) was recorded by the experimental observer using a manual mechanical counter. Head tremor responses were counted for 10 consecutive minutes.
ＤＯＩ誘導の頭部の震えモデルの解析
全実験を平均値±ＳＥＭとして表した。媒質群における頭部の震えの平均値を１００％として表した。式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）の１種の鏡像異性体により処置した群におけるＤＯＩ誘導の頭部の震えは、媒質群に較べてパーセント抑制として表した。有意差の統計学的解析はＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定を用いて行った。
Analysis of DOI-induced head tremor model All experiments were expressed as mean ± SEM. The average value of head tremor in the medium group was expressed as 100%. DOI-induced head tremor in the group treated with one enantiomer of formula (Ib) and formula (IIb) was expressed as percent inhibition compared to the media group. Statistical analysis of significant differences was performed using Student's t-test.
３８２匹のマウスにおいてＤＯＩ（ｉｐ）５ｍｇ／ｋｇにより一貫して得られた媒質群の頭部の震えの平均値は７．９５±０．２であった。式（Ｉｂ）の鏡像異性体は、ＤＯＩ誘導の頭部の震えの頻度を用量１００ｍｇ／ｋｇにおいて最大抑制７６％により用量依存的に抑制した。類似の効果は、やや低いけれども、１００ｍｇ／ｋｇにおいてＤＯＩ誘導の頭部の震えの最大抑制４３％を有して、式（ＩＩｂ）の鏡像異性体で処置したマウスにおいて観察された。 The median head tremor averaged consistently with DOI (ip) 5 mg / kg in 382 mice was 7.95 ± 0.2. The enantiomer of formula (Ib) suppressed the frequency of DOI-induced head tremor in a dose-dependent manner with a maximum suppression of 76% at a dose of 100 mg / kg. A similar effect was observed in mice treated with the enantiomer of formula (IIb) with a 43% maximum suppression of DOI-induced head tremor at 100 mg / kg, although somewhat less.
表１は実験データを総括している（ｎは１群当たりの動物数である）： Table 1 summarizes the experimental data (n is the number of animals per group):
予備パルス抑制モデル
予備パルス抑制（ＰＰＩ）における式（Ｉｂ）の鏡像異性体の回復効果を、フェンシクリジン（ＰＣＰ）の妨害的ＰＰＩ効果と比較した。ＰＣＰはヒトにおける広範囲の精神異常発現効果を有するＮＭＤＡアンタゴニストである。ＰＣＰに起因するＰＰＩ妨害は、若干の型破りの抗精神病薬、例えばクロザピン、オランザピンおよびケチアピンによって回復することができる。
Pre-pulse inhibition model The recovery effect of the enantiomer of formula (Ib) in pre-pulse inhibition (PPI) was compared with the disturbing PPI effect of phencyclidine (PCP). PCP is an NMDA antagonist having a wide range of psychological effects in humans. PPI interference due to PCP can be remedied by some unconventional antipsychotics such as clozapine, olanzapine and quetiapine.
Ｓｐｒａｑｕｅ Ｄａｗｌｅｙ由来のオスのラットを、２もしくは３群において飼育し、そして１２時間：１２時間の明周期における温度制御環境において維持した。行動試験中を除いて、動物は食餌および水を自由摂取した。動物を行動解析前にハンドリングストレスに慣れさせるために、７日間毎日ハンドリングした。 Male rats from Sprague Dawley were housed in groups 2 or 3 and maintained in a temperature controlled environment with a 12 hour: 12 hour light cycle. Except during behavioral testing, animals received food and water ad libitum. Animals were handled daily for 7 days to acclimatize handling stress before behavioral analysis.
ＳＲ−ＬＡＢ Ｓｔａｒｔｌｅ Ｓｙｓｔｅｍを使用して、聴覚刺激とバックグラウンドノイズのレベルを調節し、そして驚き（ｓｔａｒｔｌｅ）の応答（±１ｍｓｅｃ）をモニターした。平均の応答の大きさは使用した主従属変数であった。動物（ｎ＝２０）を、短期のマッチング（ｍａｔｃｈｉｎｇ）の実施において決定される基礎平均ＰＰＩにしたがってグループ分けした。基礎平均ＰＰＩ試験は、薬物による試験２日前の４０ｍｓｅｃ時間にわたる１１８ｄＢ［Ａ］の１２ノイズ発生（ｂｕｒｓｔ）と、続く４０ｍｓｅｃ時間にわたる１２ｄＢ［Ａ］の３ノイズ発生からなった。 The SR-LAB Startle System was used to adjust the level of auditory stimulation and background noise and monitor the startle response (± 1 msec). The average response magnitude was the main dependent variable used. Animals (n = 20) were grouped according to the basal average PPI determined in the performance of short-term matching. The basal average PPI test consisted of 118 dB [A] 12 noise generation (burst) over 40 msec time 2 days prior to drug testing followed by 3 dB generation of 12 dB [A] over 40 msec time.
ラットは、用量１ｍｇ／ｋｇにおける生理食塩水中ＰＣＰによる処置（１．５ｍｇ／ｋｇ，ｓ．ｃ．）の１１０分前に、５，１５および４５ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）で式（Ｉｂ）の鏡像異性体により前処置された。ラットを試験のために１０分後個々の驚きを与えるチャンバー中に入れた。クロザピン（７．５ｍｇ／ｋｇ）をポジティブ対照として使用した。試験は、７０ｄＢ［Ａ］バックグラウンドノイズと、続いて、いくつかの条件：１）４０ｍｓｅｃ時間にわたる１１８ｄＢ［Ａ］ノイズ発生、または２）１００ｍｓｅｃ間隔での予備パルス（２０ｍｓｅｃ時間にわたる１１８ｄＢ［Ａ］のノイズ発生）によって先行した後４０ｍｓｅｃ時間にわたる１１８ｄＢ［Ａ］のノイズ発生：からなる一連の驚きを与える試行を実施した。 Rats were treated with formula (Ib) at 5, 15 and 45 mg / kg (po) 110 minutes before treatment with PCP in saline at a dose of 1 mg / kg (1.5 mg / kg, sc). Pre-treated with the enantiomer of Rats were placed in a chamber giving individual surprises after 10 minutes for testing. Clozapine (7.5 mg / kg) was used as a positive control. The test consists of 70 dB [A] background noise, followed by several conditions: 1) 118 dB [A] noise generation over 40 msec time, or 2) preliminary pulses at 100 msec intervals (118 dB [A] over 20 msec time). A series of surprise trials was performed consisting of: 118 dB [A] noise generation over 40 msec time after being preceded by noise generation).
データは複数の驚きを与えるチャンバーから同時にオンラインで収集され、そしてＳｔａｔｖｉｅｗ５．０統計パッケージを使用して解析された。この研究からの結果は、４５ｍｇ／ｋｇまでの式（Ｉｂ）の鏡像異性体による急性処置がＰＣＰのＰＰＩによる妨害効果を有意に遮断できなかったことを示した。また、式（Ｉｂ）の鏡像異性体はこの研究における驚きの大きさの順序正しい用量依存的低下を欠いていた。 Data was collected online simultaneously from multiple surprise chambers and analyzed using the Statview 5.0 statistical package. The results from this study showed that acute treatment with enantiomers of formula (Ib) up to 45 mg / kg failed to significantly block the PPI's interfering effect with PPI. Also, the enantiomer of formula (Ib) lacked an orderly dose-dependent decrease in the surprising size in this study.
前述の明細は具体的説明の目的のために提供された実施例により本発明の原理を教示しているが、一方、本発明の実務は、以下の請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内にあるところの通常の変形、翻案および／もしくは改変の全部を包含することが理解されるであろう。 While the foregoing specification has taught the principles of the invention by way of example provided for purposes of illustration, the practice of the invention is within the scope of the following claims and their equivalents. It will be understood to encompass all of the usual variations, adaptations and / or modifications that are present.
Claims (22)
フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１ないし５個のハロゲン原子でＸにおいて置換されており；そして
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、水素およびＣ1−Ｃ4アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ1−Ｃ4アルキルはフェニル（ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される）で場合によっては置換される］
よりなる群から選択される化合物を含んで成る、精神病性障害の予防もしくは治療のための医薬組成物。A therapeutically effective amount of formula (I) and formula (II):
Phenyl is substituted at X with 1 to 5 halogen atoms selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine; and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 Are independently selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 alkyl; where C 1 -C 4 alkyl is phenyl (where phenyl is halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 Optionally substituted with a substituent independently selected from the group consisting of alkoxy, amino, nitro and cyano)
A pharmaceutical composition for the prevention or treatment of psychotic disorders, comprising a compound selected from the group consisting of:
フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１ないし５個のハロゲン原子でＸにおいて置換されており；そして
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、水素およびＣ1−Ｃ4アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ1−Ｃ4アルキルはフェニル（ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される）で場合によっては置換される］
を含んで成る、精神病性障害の予防もしくは治療のための医薬組成物。A therapeutically effective amount of one enantiomer selected from the group consisting of formula (I) and formula (II), or one enantiomer selected from the group consisting of formula (I) and formula (II) A mixture of enantiomers in which the body predominates:
Phenyl is substituted at X with 1 to 5 halogen atoms selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine; and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 Are independently selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 alkyl; where C 1 -C 4 alkyl is phenyl (where phenyl is halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 Optionally substituted with a substituent independently selected from the group consisting of alkoxy, amino, nitro and cyano)
A pharmaceutical composition for preventing or treating a psychotic disorder, comprising:
フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１ないし５個のハロゲン原子でＸにおいて置換されており；そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、水素およびＣ1−Ｃ4アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ1−Ｃ4アルキルはフェニル（ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される）で場合によっては置換される］
よりなる群から選択される１種の鏡像異性体である、請求項５の組成物。Enantiomers selected from the group consisting of Formula (I) and Formula (II) are Formula (Ia) and Formula (IIa):
Phenyl is substituted at X with 1 to 5 halogen atoms selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine; and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 Are independently selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 alkyl; where C 1 -C 4 alkyl is phenyl (where phenyl is halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 Optionally substituted with a substituent independently selected from the group consisting of alkoxy, amino, nitro and cyano)
6. The composition of claim 5, which is an enantiomer selected from the group consisting of:
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