JP4241970B2 - Indole derivatives having amide bonds, and mono- or diazaindole derivatives - Google Patents

Description

【００１０】
〔式中、
Ａ¹及びＡ²は、それぞれ独立して−ＣＨ＝又は−Ｎ＝を表し；
Ｒ¹は、アルキル基又はアミノ基を表し；
Ｒ²は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい複素環基を表し；
Ｑは、＝Ｏ、＝Ｓ、又は＝Ｎ−ＣＮを表し；
Ｙ及びＺは、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよい複素環基を表すか、或いは一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に環を形成する（この環は、更に、酸素原子、窒素原子、及び／若しくは硫黄原子を環原子として有していることができ、更に環上の任意の位置に置換基を有していてもよい）〕で示される化合物又はその薬学的に許容しうる酸若しくは塩基との塩、或いはその水和物に関する。
【００１１】
【発明の実施の形態】
一般式（１）で示される化合物の定義において、Ａ¹及びＡ²は、それぞれ独立して、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝を表わす。なかでもＡ¹が、−ＣＨ＝であり、Ａ²が、−ＣＨ＝である化合物；Ａ¹が、−ＣＨ＝であり、Ａ²が、−Ｎ＝である化合物；そしてＡ¹が、−Ｎ＝であり、Ａ²が、−Ｎ＝である化合物が、挙げられる。
【００１２】
Ｒ¹は、アルキル基又はアミノ基を表すが、アルキル基としては、特に炭素数１〜３の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、及びｉ−プロピル基が挙げられる。Ｒ¹は、なかでもメチル基又はアミノ基であるのが好ましい。
【００１３】
Ｒ²は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい複素環基であり、その置換基としては、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、ＣＯＯＲ^a（ここで、Ｒ^aは、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表す）若しくはアミノ基（このアミノ基は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基で更にモノ又はジ置換されていてもよい）で置換されていてもよい炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基；水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、ＣＯＯＲ^b（ここで、Ｒ^bは、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表す）若しくはアミノ基（このアミノ基は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基で更にモノ又はジ置換されていてもよい）で置換されていてもよい炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐鎖状のアルコキシ基；−Ｓ（Ｏ)_n−Ｒ^c（ここで、ｎは、０〜２の整数を表し、Ｒ^cは、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表す）；ハロゲン原子；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；水酸基；カルバモイル基；並びにＣＯＯＲ^d（ここで、Ｒ^dは、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表す）などが挙げられ、具体的にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、メチルチオ基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、アミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、２−アミノエチル基、２−ジメチルアミノエチル基、シアノメチル基、２−シアノエチル基、３−シアノプロピル基、カルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基、メトキシカルボニルメチル基、及び２−メトキシカルボニルエチル基などを挙げることができる。なかでもフッ素原子が好ましい。
【００１４】
Ｒ²における置換基を有していてもよいアリール基としては、同一又は異なって、前記の置換基で、１以上、好ましくはモノ、ジ若しくはトリ−置換されていてもよい炭素数６〜１２のアリール基が挙げられ、特にフェニル基、及びナフチル基が挙げられる。なかでも、同一又は異なって、前記の置換基で、モノ、ジ若しくはトリ−置換されていてもよいフェニル基が好ましく、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−ｉ−プロピルフェニル基、４−ｔ−ブチルフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−シアノフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３−クロロ−４−メチルフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、４−エトキシカルボニルフェニル基、４−プロポキシカルボニルフェニル基、４−カルバモイルフェニル基、２−メトキシカルボニル−４−フルオロフェニル基、２−エトキシカルボニル−４−フルオロフェニル基、２−プロポキシカルボニル−４−フルオロフェニル基、及び２−カルバモイル−４−フルオロフェニル基が、特に好ましく、４−フルオロフェニル基が、更に特に好ましい。
【００１５】
Ｒ²における置換基を有していてもよい複素環基としては、同一又は異なって、前記の置換基で、１以上、好ましくはモノ、ジ若しくはトリ−置換されていてもよい、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子などのヘテロ原子を１、２又は３個含む、３〜８員の脂肪族又は芳香族複素環基（この複素環基は、更に、３〜８員の脂肪族又は芳香族複素環と縮合していてもよいが、好ましくは縮合していない）が挙げられ、具体的には５〜６員である、ピリジル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピリミジニル基、ピロリル基、ピラニル基、フリル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、チオキサゾリル基、及びチエニル基などが挙げられる。なかでも、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいフリル基、及び置換基を有していてもよいチエニル基（これらで、置換基としては、ハロゲン原子及び／又はニトロ基が好ましい）が好ましい。置換基を有していてもよい複素環基としては、３−ピリジル基、２−クロロチオフェン−５−イル基、及び２−ニトロフラン−５−イル基が特に好ましい。
【００１６】
Ｒ²における置換基を有していてもよいシクロアルキル基としては、同一又は異なって、前記の置換基で、１以上、好ましくはモノ、ジ若しくはトリ−置換されていてもよい、特に炭素数３〜６のシクロアルキル基が挙げられ、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、及びシクロヘキシル基が挙げられる。なかでも置換基を有していてもよいシクロヘキシル基が、好ましい。置換基を有していてもよいシクロアルキル基としては、シクロヘキシル基、及び４−メトキシシクロヘキシル基が、特に好ましい。
【００１７】
代表的には、Ｒ²が、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいシクロヘキシル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいフリル基、又は置換基を有していてもよいチエニル基である、式（Ｉ）の化合物が、好ましい。
【００１８】
また式（Ｉ）の化合物の定義において、Ｑは、＝Ｏ、＝Ｓ、又は＝Ｎ−ＣＮを表す。
【００１９】
Ｙ及びＺの定義における置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子；水酸基；炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖状のアルコキシ基；シアノ基；ニトロ基；アミノ基（更に炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基でモノ又はジ−置換されていてもよい）；カルボキシル基；チオール基；及び炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖状のアルキルチオ基などが挙げられる。
【００２０】
Ｙ及びＺの定義における、置換基を有していてもよいアルキル基としては、同一又は異なって、前記の置換基で、１以上、好ましくはモノ、ジ若しくはトリ−置換されていてもよい、特に炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、ｉ−プロピル基、ｎ−プロピル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−シアノエチル基、２−ニトロエチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、シアノメチル基、１−エチルプロピル基、ｔ−ブチル基、及びビス（トリフルオロメチル）メチル基などが、挙げられ、メチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、シアノメチル基、エチル基、ｉ−プロピル基、ｎ−プロピル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−シアノエチル基、及び２−ニトロエチル基が、好ましい。また、置換基を有していてもよいアルコキシ基としては、同一又は異なって、前記の置換基で、１以上、好ましくはモノ、ジ若しくはトリ−置換されていてもよい、特に炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖状のアルコキシ基が挙げられ、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基などが挙げられ、メトキシ基が、好ましい。置換基を有していてもよいシクロアルキル基としては、同一又は異なって、前記の置換基で、１以上、好ましくはモノ、ジ若しくはトリ−置換されていてもよい、特に炭素数３〜８のシクロアルキル基が挙げられ、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、及びシクロオクチル基が挙げられ、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基が、好ましい。置換基を有していてもよいアリール基としては、同一又は異なって、前記の置換基で、１以上、好ましくはモノ、ジ若しくはトリ−置換されていてもよい、炭素数６〜１２のアリール基が挙げられ、具体的にはフェニル基及びナフチル基が挙げられ、フェニル基が、好ましい。また、置換基を有していてもよい複素環基としては、同一又は異なって、前記の置換基で、１以上、好ましくはモノ、ジ若しくはトリ−置換されていてもよい、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子などのヘテロ原子を１、２又は３個含む、３〜８員の脂肪族又は芳香族複素環基（この複素環基は、更に、３〜８員の脂肪族又は芳香族複素環と縮合していてもよいが、好ましくは縮合していない）が挙げられ、具体的には５〜６員である、ピリジル基、オキサゾリル基、及びチオキサゾリル基が挙げられ、ピリジル基及びチオキサゾリル基が、好ましい。
【００２１】
代表的には、Ｙ及びＺの一方が、水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、シアノメチル基、エチル基、ｉ−プロピル基、ｎ−プロピル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−シアノエチル基、２−ニトロエチル基、メトキシ基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、又はフェニル基であり、もう一方が、水素原子、メチル基、エチル基、又はｎ−プロピル基である式（Ｉ）の化合物が、挙げられる。
【００２２】
Ｙ及びＺの組み合わせとしては、なかでもＹ及びＺの両方とも水素原子である化合物；Ｙ及びＺのうち一方が水素原子であり、もう一方が置換基を有していてもよいアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、シアノメチル基など）である化合物；Ｙ及びＺの両方とも置換基を有していてもよいアルキル基（例えば、メチル基）である化合物；Ｙ及びＺのうち一方が水素原子であり、もう一方が置換基を有していてもよいアルコキシ基（例えば、メトキシ基）である化合物；並びにＹ及びＺのうち一方が置換基を有していてもよいアルキル基（例えば、メチル基）であり、もう一方が置換基を有していてもよいアルコキシ基（例えば、メトキシ基）である化合物が挙げられる。
【００２３】
また、Ｙ及びＺが、一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に環を形成する（この環は、更に、酸素原子、窒素原子、及び／若しくは硫黄原子を環原子として有していることができる）が、特に３〜８員の環、更に好ましくは３〜７の環、特に好ましくは５又は６員の環を形成する。なかでもピロリジン、及びモルホリンが好ましい。また、この環は、環上の任意の位置に前記の置換基を有していてもよい。その置換基の数は、１以上、好ましくは１、２、及び３である。
【００２４】
式（Ｉ）で示される化合物としては、具体的には以下の化合物、及びその水和物が挙げられる：
（１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−イル）カルボニルピロリジン；
（１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−イル）カルボニルモルホリン；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−Ｎ−メチル−２−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−Ｎ−ｎ−プロピル−２−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−Ｎ−メトキシ−２−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−Ｎ−メチル−２−チオアミド；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−Ｎ−メチル−Ｎ′−シアノ−２−カルボキサミジン；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−Ｎ−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−５−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド；
５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド；
５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド；
５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−Ｎ−メトキシ−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド；
５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド；
５−シクロヘキシルメチル−２−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド；
５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−２−スルファモイル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド；及び
Ｎ−ｎ−プロピル−５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド。
【００２５】
なかでも１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−エチル−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド、及び１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−Ｎ−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミドが、特に好ましい。
【００２６】
本発明の化合物は、上記の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる酸若しくは塩基との塩、或いはそれらの水和物としても得ることができる。薬学的に許容しうる酸若しくは塩基との塩としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属との塩（ナトリウム塩、カリウム塩、及びカルシウム塩など）、無機酸との塩（塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸などとの塩）、そして有機酸との塩（酢酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、マロン酸、トリフルオロ酢酸などとの塩）などを挙げることができる。
【００２７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を製造するための有用な中間体である式（II）：
【００２８】
【化４】

【００２９】
〔式中、
Ａ¹及びＡ²は、それぞれ独立して−ＣＨ＝又は−Ｎ＝を表し；
Ｒ¹は、アルキル基又はアミノ基を表し；
Ｒ²は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい複素環基を表し；
Ｒ³は、アルキル基を表す〕
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる酸若しくは塩基との塩、或いはその水和物にも関する。
【００３０】
式（II）の化合物において、Ａ¹及びＡ²は、上述の式（Ｉ）の化合物と同じく、それぞれ独立して−ＣＨ＝又は−Ｎ＝を表す。Ｒ¹もまた、式（Ｉ）の化合物と同じく、アルキル基又はアミノ基を表し、アルキル基としては、特に炭素数１〜３の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基が挙げられ、具体的には、上記の式（Ｉ）の化合物の定義においてＲ¹について具体的に記載した基が挙げられる。Ｒ²も、式（Ｉ）の化合物と同じく、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい複素環基を表す。置換基を有していてもよいアリール基としては、式（Ｉ）の化合物の定義においてＲ²について具体的に記載した置換基で、同一又は異なって、１以上、好ましくはモノ、ジ若しくはトリ−置換されていてもよい、炭素数６〜１２のアリール基が、挙げられる。置換基を有していてもよいシクロアルキル基としては、同一又は異なって、前記の置換基で、１以上、好ましくはモノ、ジ若しくはトリ−置換されていてもよい、特に炭素数３〜６のシクロアルキル基が挙げられる。また、置換基を有していてもよい複素環基としては、同一又は異なって、前記の置換基で、１以上、好ましくはモノ、ジ若しくはトリ−置換されていてもよい、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子などのヘテロ原子を１、２又は３個含む、単環又は二環、特に単環の、脂肪族又は芳香族複素環基が挙げられる。それぞれ具体的な基としては、上記の式（Ｉ）の化合物の定義においてＲ²について具体的に記載した基が挙げられる。Ｒ³は、アルキル基を表すが、アルキル基としては、特に炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基が挙げられる。具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、及びｔ−ブチル基が挙げられ、特に好ましいのはメチル基である。
【００３１】
本発明の式（II）の化合物もまた、上記の式（II）の化合物の薬学的に許容しうる酸若しくは塩基との塩、或いはその水和物としても得ることができる。薬学的に許容しうる酸若しくは塩基との塩としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属との塩（ナトリウム塩、カリウム塩、及びカルシウム塩など）、無機酸との塩（塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸などとの塩）、そして有機酸との塩（酢酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、マロン酸、トリフルオロ酢酸などとの塩）などを挙げることができる。
【００３２】
本発明の式（Ｉ）の化合物及び式（II）の化合物は、以下の反応式１、３、４、５、６、７、８、及び９に基づき所望の基を有する試薬を用いることによって調製することができる。本発明の式（II）の化合物のうち、Ｒ¹が、アルキル基である化合物は、以下の反応式１又は３により調製することができる。
反応式１
【００３３】
【化５】

【００３４】
〔式中、Ｒ^xは、アルキル基、特に炭素数１〜３の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表し；Ｘ¹及びＸは、互いに独立して、ハロゲン原子を表し；Ａ²は、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝を表し；Ｒ²は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい複素環基を表し；Ｒ³は、アルキル基を表す〕
【００３５】
化合物１（Ｒ^xは、アルキル基、特に炭素数１〜３の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表し、Ｘ¹は、ハロゲン原子を表す）から化合物２への変換は、化合物１とトリメチルシリルアセチレンを、パラジウム触媒、塩基、及び銅試薬の存在下、クロスカップリングさせることにより行うことができる。塩基としてはトリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリイソブチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジブチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどを用い、好ましくはトリエチルアミンを用いる。銅試薬としては、銅（０）、酢酸銅（II）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（II）、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（II）、ヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（II）、酸化銅（Ｉ）、酸化銅（II）、硫酸銅（II）などを用いるが、好ましくはヨウ化銅（Ｉ）を用いる。パラジウム試薬としては、例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどを用い、好ましくはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを用いる。反応溶媒としては、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシドなどを用いるが、好ましくは、ジオキサンを用いる。反応は２０〜１５０℃で行うが、好ましくは５０〜１００℃で行う。
【００３６】
化合物２から化合物３への変換は、化合物２をフッ化化合物で処理することにより行うことができる。フッ化化合物としては、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素ピリジン複合体、フッ化水素などを用いるが、好ましくはテトラブチルアンモニウムフルオリドを用いる。反応溶媒としては、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、水、メタノール、エタノールなどを用いるが、好ましくはテトラヒドロフランを用いる。反応は−７８〜４０℃で行うが、好ましくは−７８〜０℃で行う。
【００３７】
化合物４から化合物５への変換は、化合物４を塩基で処理した後、炭酸ガス、ドライアイス等で処理することにより行うことができる。塩基としてはｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウムイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどを用いるが、好ましくはｎ−ブチルリチウムを用いる。反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、エーテル、ジメトキシエタン、ジオキサンなどを用いるが、好ましくはテトラヒドロフランを用いる。反応は−７８〜６０℃で行うが、好ましくは、−７８〜３０℃で行う。なお、化合物４のうち、Ａ²が＝ＣＨ−かつＲ^xがメチル基である化合物は、特開平１０−７７２６６号公報の参考例１０に記載されている。
【００３８】
化合物５から化合物６（Ｒ³は、アルキル基、特に炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を示す）への変換は、化合物５を、所望の基Ｒ³を有するアルコール（Ｒ³ＯＨ）中で酸処理することにより行うことができる。アルコールとしては、所望の基Ｒ³に応じて、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどを用いることができる。酸としては硫酸、塩酸などの無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸などを用いるが、好ましくは硫酸等の無機酸を用いる。反応は２０〜１００℃で行うが好ましくは、５０〜９０℃で行う。
【００３９】
また化合物４から化合物６への変換は、化合物４を塩基で処理した後、所望の基Ｒ³を有する炭酸エステルで処理することにより直接行うこともできる。塩基としてはｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウムイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどを用いるが、好ましくはリチウムジイソプロピルアミドを用いる。炭酸エステルとしては所望の基Ｒ³に応じて、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチルなどを用いることができる。反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、エーテル、ジメトキシエタン、ジオキサンなどを用いるが、好ましくはテトラヒドロフランを用いる。反応は−７８〜６０℃で行うが好ましくは、−７８〜−２０℃で行う。
【００４０】
化合物６から化合物７への変換は、化合物６を酸化することにより行うことができる。酸化剤としては、オキソン（登録商標ＯＸＯＮＥ）、ｍ−クロロ過安息香酸を用いる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、エーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、及び水などを、単独又は混合溶媒として用いるが、好ましくはオキソン（登録商標ＯＸＯＮＥ）使用時はテトラヒドロフラン−水混合溶媒、そしてｍ−クロロ過安息香酸使用時はジクロロメタンを用いる。反応は−２０〜４０℃で行うが、好ましくは、−２０〜２０℃で行う。
【００４１】
化合物７から化合物８への変換は、化合物７を塩基処理することにより行うことができる。塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを用いるが、好ましくは水酸化カリウムを用いる。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、及び水などを、単独又は混合溶媒として用いるが、好ましくは、メタノール、メタノール−テトラヒドロフラン混合溶媒を用いる。反応は−２０〜５０℃で行うが好ましくは、−２０〜３０℃で行う。
【００４２】
化合物８から化合物９への変換は、化合物８を塩基処理した後、所望の基Ｒ²を有する化合物Ｒ²ＣＨ₂Ｘで処理することにより行うことができる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどを用いるが、好ましくは水素化ナトリウムを用いる。反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、エーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシドなどを用いるが、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いる。反応は−２０〜７０℃で行うが好ましくは、０〜５０℃で行う。
【００４３】
また、化合物６から化合物７への変換を省略し、化合物６を、化合物７から化合物８への変換と同様の塩基処理と、それに続く化合物８から化合物９への変換、つまり基Ｒ²ＣＨ²−の導入の反応に付した後に、基Ｒ_xＳ−の酸化反応を行うことによっても化合物９を得ることができる。
【００４４】
反応式３
【００４５】
【化６】

【００４６】
〔式中、Ｒ^xは、アルキル基、特に炭素数１〜３の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表し；Ｘ、Ｘ²、及びＸ³は、互いに独立して、ハロゲン原子を表し；Ｒ²は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい複素環基を表し；Ｒ³は、アルキル基を表す〕
【００４７】
化合物１２から化合物１３への変換は、化合物１２を所望の基Ｒ^xを有するアルキルチオールナトリウム塩（Ｒ^xＳＮａ）で、パラジウム試薬存在下又は非存在下で処理することにより行うことができる。Ｒ^xを有するアルキルチオールナトリウム塩としては、所望の基Ｒ^xに応じて、メタンチオールナトリウム塩、エタンチオールナトリウム塩、プロパンチオールナトリウム塩などを用いることができる。パラジウム試薬としては、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどを用い、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを用いる。反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、エーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシドなどを用いるが、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いる。反応は２０〜１００℃で行うが好ましくは、２０〜８０℃で行う。
【００４８】
化合物１３から化合物１４への変換は、ピリジンなどの有機塩基の存在下又は非存在下（好ましくは存在下）、ハロゲンを作用させることにより行うことができる。ハロゲンとしては、塩素、臭素、ヨウ素などを用いるが、好ましくは臭素を用いる。反応溶媒はテトラヒドロフラン、エーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルムなどを用いるが、好ましくはクロロホルムを用いる。反応は０〜１００℃で行うが好ましくは、２０〜５０℃で行う。
【００４９】
化合物１４から化合物１５への変換は、化合物１４を２−プロピン−１−オールと、パラジウム触媒、塩基、及び銅試薬の存在下、クロスカップリングさせることにより行うことができる。塩基としてはトリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリイソブチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジブチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどを用い、好ましくはトリエチルアミンを用いる。銅試薬としては、銅（０）、酢酸銅（II）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（II）、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（II）、ヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（II）、酸化銅（Ｉ）、酸化銅（II）、硫酸銅（II）などを用いるが、好ましくはヨウ化銅（Ｉ）を用いる。パラジウム試薬としては、例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどを用い、好ましくはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを用いる。反応溶媒としては、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシドなどを用いるが、好ましくは、ジオキサンを用いる。反応は２０〜１５０℃で行うが、好ましくは５０〜１００℃で行う。
【００５０】
化合物１５から化合物１６への変換は、化合物１５をヨウ化銅で処理することにより行うことができる。反応溶媒としては、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシドなどを用いるが、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いる。反応は５０〜２００℃で行うが、好ましくは１００〜１７０℃で行う。
【００５１】
化合物１６から化合物１７への変換は、化合物１６を酸化することにより行うことができる。酸化剤としては、二酸化マンガン、ピリジニウムジクロメート、ピリジニウムクロロクロメートなどを用いるが、好ましくは二酸化マンガンを用いる。反応溶媒としては、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルムなどを用いるが、好ましくは、アセトンを用いる。反応は０〜６０℃で行うが、好ましくは２０〜４０℃で行う。
【００５２】
化合物１７から化合物１８への変換は、化合物１７を塩基処理した後、所望する基Ｒ²を有する化合物Ｒ²ＣＨ₂Ｘで処理することにより行うことができる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどを用いるが、好ましくは水素化ナトリウムを用いる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、エーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシドなどを用いるが、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いる。反応は−２０〜７０℃で行うが好ましくは、０〜５０℃で行う。
【００５３】
化合物１８から化合物１９′への変換は、化合物１８をシアン化物存在下、所望の基Ｒ³を有するアルコール（Ｒ³ＯＨ）中で酸化することにより行うことができる。酸化剤としては、二酸化マンガンを用いる。シアン化物としてはシアン化ナトリウム、シアン化カリウムなどを用いるが、好ましくはシアン化ナトリウムを用いる。反応溶媒であるアルコール（Ｒ³ＯＨ）としては、所望の基Ｒ³に応じてメタノール、エタノール、イソプロパノールなどを用いることができる。反応は０〜６０℃で行うが、好ましくは０〜４０℃で行う。
【００５４】
化合物１９′から化合物２０への変換は、化合物１９′を酸化することにより行うことができる。酸化剤としては、オキソン（登録商標ＯＸＯＮＥ）、ｍ−クロロ過安息香酸を用いる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、エーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、水などを、単独又は混合溶媒として用いるが、好ましくはオキソン（登録商標ＯＸＯＮＥ）使用時はテトラヒドロフラン−水混合溶媒、又はテトラヒドロフラン−メタノール−水混合溶媒、ｍ−クロロ過安息香酸使用時はジクロロメタンを用いる。反応は−２０〜４０℃で行うが、好ましくは、−２０〜２０℃で行う。
【００５５】
本発明の式（II）の化合物のうち、Ｒ¹が、アミノ基である化合物は、以下の反応式４により調製することができる。
【００５６】
反応式４
【００５７】
【化７】

【００５８】
〔式中、Ｒ^xは、アルキル基、特に炭素数１〜３の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表し；Ａ¹及びＡ²は、それぞれ独立して−ＣＨ＝又は−Ｎ＝を表し；Ｒ²は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい複素環基を表し；Ｒ³は、アルキル基を表す〕
【００５９】
化合物１９から化合物２１への変換は、化合物１９を酸化することにより行うことができる。酸化剤としては、オキソン（登録商標ＯＸＯＮＥ）、ｍ−クロロ過安息香酸を用いる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、エーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、水などを、単独又は混合溶媒として用いるが、好ましくはオキソン（登録商標ＯＸＯＮＥ）使用時はテトラヒドロフラン−水混合溶媒、ｍ−クロロ過安息香酸使用時はジクロロメタンを用いる。反応は−２０〜４０℃で行うが好ましくは、−２０〜２０℃で行う。
【００６０】
化合物２１から化合物２２への変換は、化合物２１を酸無水物で処理、続いて加水分解を行うプーメラー反応後、酸存在下塩素処理して得た化合物をアンモニア水処理することにより行うことができる。酸無水物としては、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸などを用いるが、好ましくは無水トリフルオロ酢酸を用いる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルムなどを用いるが、好ましくはジクロロメタンを用いる。反応は２０〜８０℃で行うが、好ましくは、２０〜４０℃で行う。加水分解は、反応溶媒としてジクロロメタン−水混合溶媒を用い、反応は０〜１０℃で行う。酸存在下塩素ガスで処理する際、酸としては酢酸を用い、反応溶媒としてはジクロロメタン−水混合溶媒を用い、反応は０〜１０℃で行う。アンモニア水処理の際には、反応溶媒としてはテトラヒドロフランを用い、反応は０〜１０℃で行う。
【００６１】
化合物２２から化合物２３への変換は、化合物２２をギ酸、トリエチルアミン、パラジウム炭素を用い還元することにより行うことができる。反応溶媒としてはメタノール、エタノールなどを用いるが、好ましくはエタノールを用いる。反応は２０〜９０℃で行うが好ましくは、４０〜８０℃で行う。
【００６２】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、反応式１、３及び４で調製した式（II）の化合物から出発して、以下の反応式５〜９により調製することができる。
【００６３】
反応式５
【００６４】
【化８】

【００６５】
〔式中、Ａ¹及びＡ²は、それぞれ独立して−ＣＨ＝又は−Ｎ＝を表し；Ｒ¹は、アルキル基又はアミノ基を表し；Ｒ²は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい複素環基を表し；Ｒ³は、アルキル基を表し；Ｙ及びＺは、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよい複素環基を表すか、或いは一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に環を形成する（この環は、更に、酸素原子、窒素原子、及び／若しくは硫黄原子を環原子として有していることができ、更に環上の任意の位置に置換基を有していてもよい）〕
【００６６】
化合物９又は化合物２０から化合物２４への変換は、化合物９又は化合物２０を、所望の基Ｙ及びＺを有するアミン、或いはアンモニア（Ｙ及びＺの両方が水素原子である化合物を所望する場合）で処理することにより行うことができる。アミンとしては、所望の基Ｙ及びＺに応じて、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ジメチルアミンなどを含む各種アミンを用いることができる。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなどを単独又は混合溶媒として用いるが、好ましくはメタノール又はメタノール−テトラヒドロフランの混合溶媒を用いる。反応は０〜８０℃で行うが好ましくは、２０〜４０℃で行う。
【００６７】
反応式６
【００６８】
【化９】

【００６９】
〔式中、Ａ¹及びＡ²は、それぞれ独立して−ＣＨ＝又は−Ｎ＝を表し；Ｒ¹は、アルキル基又はアミノ基を表し；Ｒ²は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい複素環基を表し；Ｒ³は、アルキル基を表し；Ｙ及びＺは、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよい複素環基を表すか、或いは一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に環を形成する（この環は、更に、酸素原子、窒素原子、及び／若しくは硫黄原子を環原子として有していることができ、更に環上の任意の位置に置換基を有していてもよい）〕
【００７０】
化合物９又は化合物２０から化合物２５への変換は、化合物９又は化合物２０を塩基処理することにより行うことができる。塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを用いるが、好ましくは水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムを用いる。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、水などを、単独又は混合溶媒として用いるが、好ましくは、ジオキサン−水混合溶媒又はテトラヒドロフラン−水−メタノール混合溶媒を用いる。反応は０〜１２０℃で行うが好ましくは、２０〜１００℃で行う。
【００７１】
化合物２５から化合物２４への変換は、化合物２５を酸クロリドとした後に、所望の基Ｙ及びＺを有するアミンと塩基存在下又は非存在下で処理することにより行うことができる。酸クロリドとする際の試薬としては、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、五塩化リンなどを用いるが、好ましくは塩化チオニルを用いる。反応は０〜１２０℃で行うが好ましくは、２０〜１００℃で行う。アミンとの反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどを用いるが、好ましくはトリエチルアミンを用いる。アミンとの反応に用いる反応溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、クロロホルムなどを単独又は混合溶媒として用いるが、好ましくはテトラヒドロフランを用いる。反応は−１０〜５０℃で行うが好ましくは、０〜３０℃で行う。
【００７２】
また、化合物２５から化合物２４への変換は、化合物２５を縮合剤と処理した後に、所望の基Ｙ及びＺを有するアミンで処理することによっても行うことができる。縮合剤としては、１，１′−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジエチルリン酸シアニドなどを用いるが、好ましくは１，１′−カルボニルジイミダゾール又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを用いる。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、クロロホルムなどを単独又は混合溶媒として用いるが、好ましくはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、又はメタノール−ジクロロメタン混合溶媒を用いる。反応は−１０〜５０℃で行うが好ましくは、０〜３０℃で行う。
【００７３】
また、化合物２５から化合物２４への変換は、化合物２５をクロロ炭酸エステル及び塩基と処理した後に、所望の基Ｙ及びＺを有するアミン、或いはアンモニア（Ｙ及びＺの両方が水素原子である化合物を所望する場合）で処理することによっても行うことができる。クロロ炭酸エステルとしては、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチルなどを用いるが、好ましくはクロロ炭酸エチルを用いる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどを用いるが、好ましくはトリエチルアミンを用いる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、クロロホルムなどを単独又は混合溶媒として用いるが、好ましくはテトラヒドロフランを用いる。反応は−１０〜５０℃で行うが好ましくは、０〜３０℃で行う。
【００７４】
反応式７
【００７５】
【化１０】

【００７６】
〔式中、Ａ²は、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝を表し；Ｒ^xは、アルキル基、特に炭素数１〜３の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表し；Ｒ²は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい複素環基を表し；Ｘは、ハロゲン原子を表し；Ｙ及びＺは、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよい複素環基を表すか、或いは一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に環を形成する（この環は、更に、酸素原子、窒素原子、及び／若しくは硫黄原子を環原子として有していることができ、更に環上の任意の位置に置換基を有していてもよい）〕
【００７７】
化合物５から化合物２６への変換は、化合物５を酸クロリドとした後に、所望の基Ｙ及びＺを有するアミンと塩基存在下又は非存在下で処理することにより行うことができる。酸クロリドとする際の試薬としては、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、五塩化リンなどを用いるが、好ましくは塩化チオニルを用いる。反応は０〜１２０℃で行うが、好ましくは、２０〜１００℃で行う。アミンとの反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどを用いるが、好ましくはトリエチルアミンを用いる。アミンとの反応に用いる反応溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、クロロホルムなどを単独又は混合溶媒として用いるが、好ましくはテトラヒドロフランを用いる。反応は−１０〜５０℃で行うが好ましくは、０〜３０℃で行う。
【００７８】
また、化合物５から化合物２６への変換は、化合物５を縮合剤と処理した後に、所望の基Ｙ及びＺを有するアミンで処理することによっても行うことができる。縮合剤としては、１，１′−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジエチルリン酸シアニドなどを用いるが、好ましくは１，１′−カルボニルジイミダゾール又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを用いる。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、クロロホルムなどを単独又は混合溶媒として用いるが、好ましくはテトラヒドロフラン又はジクロロメタンを用いる。反応は−１０〜５０℃で行うが好ましくは、０〜３０℃で行う。
【００７９】
また、化合物５から化合物２６への変換は、化合物５をクロロ炭酸エステル及び塩基と処理した後に、所望の基Ｙ及びＺを有するアミンで処理することによっても行うことができる。クロロ炭酸エステルとしては、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチルなどを用いるが、好ましくはクロロ炭酸エチルを用いる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどを用いるが、好ましくはトリエチルアミンを用いる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、クロロホルムなどを単独又は混合溶媒として用いるが、好ましくはテトラヒドロフランを用いる。反応は−１０〜５０℃で行うが好ましくは、０〜３０℃で行う。
【００８０】
化合物２６から化合物２７への変換は、化合物２６を酸化することにより行うことができる。酸化剤としては、オキソン（登録商標ＯＸＯＮＥ）、ｍ−クロロ過安息香酸を用いる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、エーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、水などを単独又は混合溶媒として用いるが、好ましくはオキソン（登録商標ＯＸＯＮＥ）使用時はテトラヒドロフラン−水混合溶媒、ｍ−クロロ過安息香酸使用時はジクロロメタンを用いる。反応は−２０〜４０℃で行うが、好ましくは、−２０〜２０℃で行う。
【００８１】
化合物２７から化合物２８への変換は、化合物２７を塩基処理することにより行うことができる。塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを用いるが、好ましくは水酸化カリウムを用いる。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、水などを単独又は混合溶媒として用いるが、好ましくは、メタノール又はメタノール−テトラヒドロフランの混合溶媒を用いる。反応は−２０〜５０℃で行うが好ましくは、−２０〜３０℃で行う。
【００８２】
化合物２８から化合物２４への変換は、化合物２８を塩基処理した後、所望の基Ｒ²を有する化合物Ｒ²ＣＨ₂Ｘで処理することにより行うことができる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどを用いるが、好ましくは水素化ナトリウムを用いる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、エーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシドなどを用いるが、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いる。反応は−２０〜７０℃で行うが好ましくは、０〜５０℃で行う。
【００８３】
反応式８
【００８４】
【化１１】

【００８５】
〔式中、Ａ¹及びＡ²は、それぞれ独立して−ＣＨ＝又は−Ｎ＝を表し；Ｒ¹は、アルキル基又はアミノ基を表し；Ｒ²は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい複素環基を表し；Ｙ及びＺは、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよい複素環基を表すか、或いは一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に環を形成する（この環は、更に、酸素原子、窒素原子、及び／若しくは硫黄原子を環原子として有していることができ、更に環上の任意の位置に置換基を有していてもよい）〕
【００８６】
化合物２４から化合物２９への変換は、化合物２４をローソン試薬（Lawesson's Reagent）で処理することにより行うことができる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルムなどを用いるが、好ましくはトルエンを用いる。反応は２０〜１４０℃で行うが、好ましくは、８０〜１２０℃で行う。
【００８７】
反応式９
【００８８】
【化１２】

【００８９】
〔式中、Ａ¹及びＡ²は、それぞれ独立して−ＣＨ＝又は−Ｎ＝を表し；Ｒ¹は、アルキル基又はアミノ基を表し；Ｒ²は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい複素環基を表し；Ｙ及びＺは、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよい複素環基を表すが、ただしここでＹ及びＺのいずれか一方は、必ず水素原子である〕
【００９０】
化合物２９から化合物３０への変換は、化合物２９をヨウ化エチル及び水素化ナトリウムで処理した後、シアナミド及び水素化ナトリウムで処理することにより行うことができる。ヨウ化エチル及び水素化ナトリウムで処理する際の反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエンなどを用いるが、好ましくはテトラヒドロフランを用いる。反応は−２０〜５０℃で行うが好ましくは、０〜３０℃で行う。続くシアナミド及び水素化ナトリウムで処理する反応は、化合物２９をヨウ化エチル及び水素化ナトリウムで処理した後、抽出等の単離操作なしに行うことができる。反応は、２０〜１００℃で行うが、好ましくは、５０〜８０℃で行う。
【００９１】
また、前記で述べた化合物以外の本発明の化合物も、前記の製法と同様或いは製造する目的化合物に応じて適宜一部変更した製法により、製造することができる。
【００９２】
また、本発明の化合物は、実施例に記載する具体的な製造法を応用して製造することもできる。
【００９３】
本発明の化合物は、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害作用を有し、抗炎症剤として有用である。本発明化合物は、経口、静脈内注射、粘膜適用、経皮適用など経口又は非経口で投与することができる。その場合の投与量は、１日当たり、経口では３〜１５０mg/kg、非経口では、１〜５０mg/kgである。
【００９４】
これらの化合物を医薬として投与する場合には、通常の製剤化技術を用いて製剤化することができ、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、座剤、クリーム剤、軟膏剤、水溶液、乳剤、油性剤若しくは懸濁剤などの固体又は液体の剤型として使用することができる。
【００９５】
更に、この場合、製剤化において通常使用される添加成分である、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、保存剤、安定剤、浸透圧調整剤、又は基剤などを使用することができる。
【００９６】
これらの添加成分の例としては、グルコース、乳糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、流動パラフィン、ポリビニルアルコール、植物油、ポリアルキレングリコールなどを挙げることができる。また、これ以外に医薬成分を含有することもできる。
【００９７】
【実施例】
以下に、本発明化合物の調製法について、実施例に基づき詳細に説明する。
【００９８】
また、本発明化合物の有用性を示すために、本発明化合物の代表的化合物のＣＯＸ−２阻害作用に関する薬理試験の結果を試験例に示す。
【００９９】
実施例１
（１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−イル）カルボニルピロリジン
【０１００】
【化１３】

【０１０１】
（１）１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオインドール−２−カルボン酸の調製
窒素雰囲気下、１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオインドール（４．３１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５０ml）に−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（１．５９M、１０．７ml）を滴下し、同温度で４５分間撹拌した後、ヘキサメチルリン酸トリアミド（４．９４ml）を滴下し、同温度で２５分間撹拌した。撹拌した反応混合物に同温度で二酸化炭素ガスをバブリングし、２．５時間撹拌し、１５〜３０℃まで昇温した。反応混合物に２規定塩酸及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去して得られた残渣を再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）し、白色結晶の目的物３．４３ｇを得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ値: 2.49 (3H, s), 7.24 (1H, s), 7.38 (1H, dd, J=1.7, 8.6 Hz), 7.54 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.62 (2H, t, J=7.3 Hz), 7.72 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.95 (1H, d, J=8.6 HZ), 8.00 (2H, d, J=7.6 Hz).
【０１０２】
（２）（１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオインドール−２−イル）カルボニルピロリジンの調製
実施例１（１）で得られた化合物（０．５ｇ）及びテトラヒドロフラン（５ml）の混合物に、０℃にてトリエチルアミン（０．３ml）及びクロロ炭酸エチル（０．１７ml）を加え、同温度で１５分間撹拌した。混合物に０℃にてピロリジン（０．３６ml）を加え、１５〜３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）に付して、白色アモルファス状の目的物０．４５ｇを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 1.98 (4H, m), 2.48 (3H, s), 3.45 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.71 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.63 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J=1.7, 8.9 Hz), 7.38 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.44 (2H, t, J=7.3 Hz), 7.53 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.95 (1H, d, J=8.9 Hz), 8.11 (2H, d, J=7.3 Hz).
【０１０３】
（３）（１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−イル）カルボニルピロリジンの調製
実施例１（２）で得られた化合物（０．４４ｇ）、テトラヒドロフラン（１０ml）及び水（５ml）の混合物に０℃にてオキソン（登録商標ＯＸＯＮＥ）（１．３５ｇ）を加え、１５分間撹拌し、１５〜３０℃で１時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、有機層を水洗、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去して、白色アモルファス状の（１−ベンゼンスルホニル−５−メタンスルホニルインドール−２−イル）カルボニルピロリジン０．５３ｇを粗生成物として得た。
得られた（１−ベンゼンスルホニル−５−メタンスルホニルインドール−２−イル）カルボニルピロリジン（０．５３ｇ）のメタノール溶液（１２ml）に１５〜３０℃で１規定水酸化カリウム水溶液（３ml）を加え、１時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾過した。濾液を水洗、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、白色アモルファス状の（５−メタンスルホニルインドール−２−イル）カルボニルピロリジン０．３ｇを粗生成物として得た。
得られた（５−メタンスルホニルインドール−２−イル）カルボニルピロリジン（０．１ｇ）及びＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（６ml）の混合物に０℃にて６０％水素化ナトリウム（２０mg）を加え、同温度で３０分間撹拌した。反応混合物に０℃にて４−フルオロベンジルブロミド（０．０９ml）を加え、１５〜３０℃で２時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し白色アモルファス状の目的物０．１１ｇを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 1.7-2.0 (4H, m), 3.09 (3H, s), 3.41 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.56 (2H, t, J=6.9 Hz), 5.60 (2H, s), 6.87 (1H, s), 6.95 (2H, m), 7.08 (2H, m), 7.50 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.79 (1H, dd, J=1.6, 8.9 Hz), 8.30 (1H, d, J=1.6 Hz).
【０１０４】
実施例２
（１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−イル）カルボニルモルホリン
【０１０５】
【化１４】

【０１０６】
（１）（１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオインドール−２−イル）カルボニルモルホリンの調製
実施例１（２）と同様な方法でピロリジンをモルホリンに代えて、無色油状の目的物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 2.48 (3H, s), 3.4-3.5 (2H, m), 3.7-3.8 (2H, m), 3.8-3.9 (4H, m), 6.63 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 7.39 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.46 (2H, t, J=7.3 Hz), 7.55 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.92 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.10 (2H, d, J=7.3 Hz).
【０１０７】
（２）（１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−イル）カルボニルモルホリンの調製
実施例１（３）と同様な方法で（１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオインドール−２−イル）カルボニルピロリジンを（１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオインドール−２−イル）カルボニルモルホリンに代えて、白色アモルファス状の目的物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 3.09 (3H, s), 3.2-3.8 (8H, m), 5.54 (2H, s), 6.75 (1H, s), 6.90-7.15 (4H, m), 7.55 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.82 (1H, dd, J=1.7, 8.9 Hz), 8.31 (1H, d, J=1.7 Hz).
【０１０８】
実施例３
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−Ｎ−メチル−２−カルボキサミド
【０１０９】
【化１５】

【０１１０】
（１）１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオインドール−２−カルボン酸メチルエステルの調製
１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオインドール−２−カルボン酸（３．５ｇ）、硫酸（１０ml）及びメタノール（１０ml）の混合物を１２時間加熱還流した。反応混合物を氷水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付し白色結晶の目的物３．４ｇを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 2.51 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.10 (1H, s), 7.37 (1H, dd, J=2.0, 8.9 Hz), 7.44 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.48 (2H, t, J=7.9 Hz), 7.58 (1H, t, J=7.9 Hz), 8.01 (2H, d, J=7.9 Hz), 8.05 (1H, d, J=8.9 Hz).
【０１１１】
（２）５−メタンスルホニルインドール−２−カルボン酸メチルエステルの調製実施例３（１）で得られた化合物（３．４ｇ）、テトラヒドロフラン（９０ml）及び水（４５ml）の混合物に０℃にてオキソン（登録商標ＯＸＯＮＥ）（８．７ｇ）を加え、２０分間撹拌し、１５〜３０℃で１時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、有機層を水洗、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去して、白色アモルファス状の１−ベンゼンスルホニル−５−メタンスルホニルインドール−２−カルボン酸メチルエステル３．５ｇを粗生成物として得た。
得られた１−ベンゼンスルホニル−５−メタンスルホニルインドール−２−カルボン酸メチルエステル（３．５ｇ）、テトラヒドロフラン（４５ml）及びメタノール（９０ml）の混合物にに０℃にて水酸化カリウム（０．７９ｇ）を加え、同温度で３時間撹拌した。２規定塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、白色アモルファス状の５−メタンスルホニルインドール−２−カルボン酸メチルエステル２．２ｇを粗生成物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 3.10 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.35 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.58 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.86 (1H, dd, J=1.7, 8.6 Hz), 8.38 (1H, s), 9.24 (1H, brs).
【０１１２】
（３）１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−カルボン酸メチルエステルの調製
実施例３（２）で得られた化合物（１．２ｇ）及びＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（２３ml）の混合物に０℃にて６０％水素化ナトリウム（２０４mg）を加え、同温度で２０分間撹拌した。反応混合物に０℃にて４−フルオロベンジルブロミド（０．６５ml)を加え、１５〜３０℃で２時間撹拌した。２規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付し白色アモルファス状の目的物１ｇを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 3.09 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.86 (2H, s), 6.9-7.1 (4H, m), 7.50 (1H, s), 7.50 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.83 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.38 (1H, d, J=2.0 Hz).
【０１１３】
（４）１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−Ｎ−メチル−２−カルボキサミドの調製
実施例３（３）で得た化合物（５２５mg）、４０％メチルアミンメタノール溶液（５ml）及びテトラヒドロフラン（５ml）の混合物を１５〜３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）に付し白色結晶の目的物０．４４ｇを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 3.00 (3H, d, J=5.0 Hz), 3.08 (3H, s), 5.82 (2H, s), 6.30 (1H, m), 6.95 (2H, t, J=8.9 Hz), 7.00 (1H, s), 7.0-7.1 (2H, m), 7.47 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.78 (1H, dd, J=2.0, 8.9 Hz), 8.31 (1H, d, J=2.0 Hz).
【０１１４】
実施例４
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−カルボキサミド
【０１１５】
【化１６】

【０１１６】
（１）１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−カルボン酸の調製
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−カルボン酸メチルエステル（０．２６ｇ）、テトラヒドロフラン（５ml）及びメタノール（１０ml）の混合物に１５〜３０℃で１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ml）を加え、２時間撹拌した。１規定塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、白色結晶の目的物０．２５ｇを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 3.10 (3H, s), 5.86 (2H, s), 6.9-7.1 (4H, m), 7.52 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.64 (1H, s), 7.86 (1H, dd, J=1.6, 8.9 Hz), 8.41 (1H, d, J=1.6 Hz).
【０１１７】
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−カルボキサミドの調製
実施例４（１）で得た化合物（９４mg）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１５０mg）、トリエチルアミン（０．０５ml）、２mol/lジメチルアミンメタノール溶液（０．２ml）及びジクロロメタン（３ml）の混合物を１５〜３０℃で８時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）に付し白色アモルファス状の目的物７７mgを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 2.95 (3H, brs), 3.05 (3H, brs), 3.09 (3H, s), 5.51 (1H, s), 6.78 (1H, s), 6.96 (2H, t, J=8.9 Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.49 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.78 (1H, dd, J=1.7, 8.6 Hz), 8.30 (1H, d, J=1.7 Hz).
【０１１８】
実施例５
Ｎ−エチル−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−カルボキサミド
【０１１９】
【化１７】

【０１２０】
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−カルボン酸（８６mg）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１５０mg）、トリエチルアミン（０．１ml）、エチルアミン塩酸塩（３０mg）及びジクロロメタン（３ml）の混合物を１５〜３０℃で９時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した後得られた残渣を再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）し白色結晶の目的物３６mgを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 1.25 (3H, t, J=7.3 Hz), 3.08 (3H, s), 3.50 (2H, m), 5.81 (2H, s), 6.20 (1H, m), 6.9-7.2 (3H, m), 7.48 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.78 (1H, dd, J=1.7, 8.9 Hz), 8.31 (1H, d, J=1.7 Hz).
【０１２１】
実施例６
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−Ｎ−ｎ−プロピル−２−カルボキサミド
【０１２２】
【化１８】

【０１２３】
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−カルボン酸（７２mg）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１５０mg）、トリエチルアミン（０．０５ml）、ｎ−プロピルアミン（０．０３ml）及びジクロロメタン（３ml）の混合物を１５〜３０℃で９時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した後得られた残渣を再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）して、白色結晶の目的物３０mgを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 0.96 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.63 (2H, m), 3.08 (3H, s), 3.40 (2H, q, J=6.9 Hz), 5.80 (2H, s), 6.22 (1H, m), 6.94 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.00 (1H, s), 7.0-7.2 (2H, m), 7.49 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.78 (1H, dd, J=1.7, 8.9 Hz), 8.31 (1H, d, J=1.7 Hz).
【０１２４】
実施例７
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−Ｎ−メトキシ−２−カルボキサミド
【０１２５】
【化１９】

【０１２６】
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−カルボン酸（７２mg）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１１０mg）、トリエチルアミン（０．０７ml）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２１mg）及びジクロロメタン（２ml）の混合物を１５〜３０℃で４８時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：５）に付して、白色アモルファス状の目的物５２mgを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 3.08 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.73 (2H, s), 6.92 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.01 (1H, s), 7.02-7.12 (2H, m), 7.46 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.75 (1H, dd, J=1.7, 8.9 Hz), 8.22 (1H, d, J=1.7 Hz), 9.38 (1H, brs).
【０１２７】
実施例８
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−カルボキサミド
【０１２８】
【化２０】

【０１２９】
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−カルボン酸（７２mg）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１１０mg）、トリエチルアミン（０．０７ml）、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２４mg）及びジクロロメタン（２ml）の混合物を１５〜３０℃で４８時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：５）に付し白色アモルファス状の目的物５０mgを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 3.09 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.50 (3H, s), 5.68 (2H, s), 6.94 (2H, t, J=8.9 Hz), 7.26 (1H, s), 7.50 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.80 (1H, dd, J=1.3, 8.6 Hz), 8.35 (1H, d, J=1.3 Hz).
【０１３０】
実施例９
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−Ｎ−メチル−２−チオアミド
【０１３１】
【化２１】

【０１３２】
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−Ｎ−メチル−２−カルボキサミド（１９０mg）、ローソン試薬（１５０mg）及びトルエン（１０ml）の混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し黄色アモルファス状の目的物１８０mgを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 3.07 (3H, s), 3.31 (3H, d, J=5.0 Hz), 5.91 (2H, s), 6.81 (1H, s), 6.94 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.0-7.1 (2H, m), 7.40 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.73 (1H, brd, 8.9 Hz), 7.87 (1H, m), 8.25 (1H, brs).
【０１３３】
実施例１０
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−Ｎ−メチル−Ｎ′−シアノ−２−カルボキサミジン
【０１３４】
【化２２】

【０１３５】
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−Ｎ−メチル−２−チオアミド（１３５mg）及びテトラヒドロフラン（４ml）の混合物に０℃にてヨウ化エチル（０．１５ml）及び６０％水素化ナトリウム（１６mg)を加え、１５〜３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に０℃にてシアナミド（１６０mg）及び６０％水素化ナトリウム（１３０mg）を加え、４時間加熱還流した。再び反応混合物に０℃にてシアナミド（１６０mg）及び６０％水素化ナトリウム（１３０mg）を加え、１４時間加熱還流した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）に付し白色アモルファス状の目的物６７mgを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 3.02 (3H, s), 3.04 (3H, d, J=5.0 Hz), 5.47 (2H, s), 6.85 (1H, s), 6.85-7.00 (5H, m), 7.32 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.58 (1H, brd, J=8.9 Hz), 7.89 (1H, brs).
【０１３６】
実施例１１
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド
【０１３７】
【化２３】

【０１３８】
（１）１−ベンゼンスルホニル−２−トリメチルシリル−５−メチルチオ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジンの調製
窒素雰囲気下、トリメチルシリルアセチレン（０．４１ｇ）、２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−ヨード−５−メチルチオピリジン（０．８２ｇ）、トリエチルアミン（０．４２ｇ）、ヨウ化第一銅（３０mg）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７５mg）及びジオキサン（２ml）の混合物を７０℃にて１６時間撹拌した。次いで、反応液に水及び酢酸エチルを加え不溶物を濾別し、濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）に付し、目的物を０．６１ｇ得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 0.51 (9H, s), 2.46 (3H, s), 6.78 (1H, s), 7.42-7.58 (3H, m), 7.75 (1H, d, J=2.0Hz), 8.10-8.14 (2H, m), 8.33 (1H, d, J=2.0Hz).
【０１３９】
（２）１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジンの調製
窒素雰囲気下、１−ベンゼンスルホニル−２−トリメチルシリル−５−メチルチオ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン（０．６０ｇ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液（１．０M、０．８ml）及びテトラヒドロフラン（１００ml）の混合物を−２５℃にて３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）に付し、目的物を０．４０ｇ得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 2.49 (3H, s), 6.54 (1H, d, J=4.0Hz), 7.45-7.62 (3H, m), 7.71 (1H, d, J=4.0Hz), 7.80 (1H, d, J=2.0Hz), 8.15-8.20 (2H, m), 8.39 (1H, d, J=2.0Hz).
【０１４０】
（３）１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製
窒素雰囲気下、１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン（０．８０ｇ）及びテトラヒドロフラン（３０ml）の混合物にリチウムジイソプロピルアミドテトラヒドロフラン溶液（５．８１mmol）を−７８℃にて滴下した後、−３０℃に昇温させ２０分間撹拌した。次いで、炭酸ジメチル（０．９１ｇ）及びテトラヒドロフラン（２ml）の混合物を−７８℃にて滴下し、−７８℃にて６時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、目的物を０．５４ｇ得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 2.51 (3H, s), 3.99 (3H, s), 6.98 (1H, s), 7.52-7.68 (3H, m), 7.83 (1H, d, J=2.3Hz), 8.37-8.42 (2H, m), 8.53 (1H, d, J=2.3Hz).
【０１４１】
（４）１−ベンゼンスルホニル−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製
窒素雰囲気下、１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１８ｇ）、ｍ−クロロ過安息香酸（０．２４ｇ）及びジクロロメタン（１０ml）の混合物を１５〜３０℃にて１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、目的物を０．１９ｇ得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 3.13 (3H, s), 4.04 (3H, s), 7.12 (1H, s), 7.57-7.73 (3H, m), 8.44-8.51 (3H, m), 9.09 (1H, d, J=2.3Hz).
【０１４２】
（５）１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製
窒素雰囲気下、１−ベンゼンスルホニル−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１９ｇ）、水酸化カリウム（９０mg）及びメタノール（２０ml）の混合物を１５〜３０℃にて１時間撹拌した。反応液に水を加え塩酸で中和した後に析出した結晶を濾取した。得られた粗結晶に水素化ナトリウム（１６mg）、４−フルオロベンジルブロミド（８０mg）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）を加え１５〜３０℃にて１時間撹拌した。次いで、反応液に水を加え塩酸で中和した後に析出した結晶を濾取した。得られた結晶を目的物として１１０mg得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 3.17 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.99 (2H, s), 6.90-6.98 (2H, m), 7.24-7.30 (2H, m), 7.41 (1H, s), 8.62 (1H, d, J=2.0Hz), 9.02 (1H, d, J=2.0Hz).
【０１４３】
（６）１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミドの調製
窒素雰囲気下、１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５５mg）、４０％メチルアミン−メタノール溶液（１ml）及びテトラヒドロフラン（１ml）の混合物を１５〜３０℃にて６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣を再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）に付し、目的物を３５mg得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 3.00 (3H, d, J=5.3Hz), 3.15 (3H, s), 5.97 (2H, s), 6.10-6.22 (1H, m), 6.87-6.96 (3H, m), 7.27-7.35 (2H, m), 8.53 (1H, d, J=2.0Hz), 8.97 (1H, d, J=2.0Hz).
【０１４４】
実施例１２
Ｎ−エチル−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド
【０１４５】
【化２４】

【０１４６】
（１）１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸の調製
窒素雰囲気下、１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１８ｇ）、２０％水酸化カリウム水溶液（５ml）及びジオキサン（５ml）の混合物を９０℃にて２０分間撹拌した。反応液に水を加え塩酸で中和した後に析出した結晶を濾取した。得られた粗結晶を再結晶（酢酸エチル）に付し、目的物を０．１３ｇ得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ値: 3.33 (3H, s), 5.93 (2H, s), 7.06-7.17 (4H, m), 7.53 (1H, s), 8.77 (1H, d, J=2.3Hz), 8.95 (1H, d, J=2.3Hz).
【０１４７】
（２）Ｎ−エチル−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミドの調製
窒素雰囲気下、１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸（６５mg）及び塩化チオニル（１ml）の混合物を１時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をテトラヒドロフラン（１ml）に溶解した後、４０％エチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（０．５ml）を加え１５〜３０℃にて３０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）に付し、目的物を４０mg得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 1.23 (3H, t, J=7.3Hz), 3.15 (3H, s), 3.47 (2H, dq, J=5.6,7.3Hz), 5.95 (2H, s), 6.15-6.30 (1H, m), 6.88-6.96 (3H, m), 7.28-7.32 (2H, m), 8.51 (1H, d, J=2.0Hz), 8.96 (1H, d, J=2.0Hz).
【０１４８】
実施例１３
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−Ｎ−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド
【０１４９】
【化２５】

【０１５０】
窒素雰囲気下、１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸（３５mg）及び塩化チオニル（０．５ml）混合物を１時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をテトラヒドロフラン（１ml）に溶解した後、ｎ−プロピルアミン（３５mg）及びテトラヒドロフラン（０．５ml）の混合物を加え０℃にて３０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、目的物を３８mg得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 0.95 (3H, t, J=7.3Hz), 1.50-1.65 (2H, m), 3.15 (3H, s), 3.47 (2H, dq, J=5.6, 7.3Hz), 5.96 (2H, s), 6.10-6.25 (1H, m), 6.87-6.97 (3H, m), 7.27-7.32 (2H, m), 8.53 (1H, d, J=2.0Hz), 8.97 (1H, d, J=2.0Hz).
【０１５１】
実施例１４
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド
【０１５２】
【化２６】

【０１５３】
窒素雰囲気下、１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド（４６mg）、ヨウ化メチル（０．２ml）、６０％水素化ナトリウム（１０mg）及びテトラヒドロフラン（２ml）の混合物を１５〜３０℃にて３０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）に付し、目的物を４０mg得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ値: 2.71 (3H, s), 3.01 (3H, s), 3.16 (3H, s), 5.70 (2H, s), 6.66 (1H, s), 6.92-6.99 (3H, m), 7.16-7.26 (2H, m), 8.51 (1H, d, J=2.3Hz), 8.95 (1H, d, J=2.3Hz).
【０１５４】
実施例１５
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド
【０１５５】
【化２７】

【０１５６】
窒素雰囲気下、１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸（６０mg）及び塩化チオニル（１ml）の混合物を１時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をテトラヒドロフラン（２ml）に溶解した後、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１０ｇ）、トリエチルアミン（０．２ml）及びアセトニトリル（２ml）の混合物を加え１５〜３０℃にて１５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）に付し、目的物を２５mg得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 3.16 (3H, s), 3.84 (3H, s), 5.93 (2H, s), 6.87-6.97 (3H, m), 7.29-7.35 (2H, m), 8.55 (1H, d, J=2.3Hz), 8.65-8.75 (1H, m), 9.00 (1H, d, J=2.3Hz).
【０１５７】
実施例１６
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド
【０１５８】
【化２８】

【０１５９】
窒素雰囲気下、１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸（６０mg）及び塩化チオニル（１ml）の混合物を１時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をテトラヒドロフラン（１ml）に溶解した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１０ｇ）及びトリエチルアミン（０．２ml）の混合物を加え１５〜３０℃にて３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、目的物を２５mg得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 3.16 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.33 (3H, s), 5.88 (2H, s), 6.89-6.96 (3H, m), 7.11 (1H, s), 7.16-7.22 (2H, m), 8.56 (1H, d, J=2.3Hz), 8.98 (1H, d, J=2.3Hz).
【０１６０】
実施例１７
１−（シクロヘキシルメチル）−５−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド
【０１６１】
【化２９】

【０１６２】
（１）１−（シクロヘキシルメチル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製
５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１３０mg）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ml）の混合物に０℃にて６０％水素化ナトリウム（３０mg）を加え、同温度で３０分間撹拌した。反応混合物に０℃にてシクロヘキシルメチルブロミド（０．１１ml）を加え、６０℃で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）に付し白色アモルファス状の目的物６４mgを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 1.0-1.3 (4H, m), 1.4-1.6 (2H, m), 1.6-2.0 (5H, m), 3.16 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.65 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.38 (1H, s), 8.58 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.96 (1H, d, J=2.0 Hz).
【０１６３】
（２）１−（シクロヘキシルメチル）−５−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミドの調製
実施例１７（１）で得た化合物（６０mg）、４０％メチルアミンメタノール溶液（０．５ml）及びテトラヒドロフラン（０．５ml）の混合物を１５〜３０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し白色アモルファス状の目的物６０mgを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値:1.0-1.3 (4H, m), 1.4-1.6 (2H, m), 1.6-1.8 (4H, m), 1.8-2.0 (1H, m), 3.05 (3H, d, J=5.0 Hz), 3.15 (3H, s), 4.62 (2H, d, J=7.3 Hz), 6.52 (1H, m), 6.88 (1H, s), 8.46 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.88 (1H, d, J=2.0 Hz).
【０１６４】
実施例１８
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド
【０１６５】
【化３０】

【０１６６】
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（９０mg）、テトラヒドロフラン（５ml）、メタノール（５ml）及び濃アンモニア水（２８％）（５ml）の混合物を１５〜３０℃で４８時間撹拌した。１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）に付し白色アモルファス状の目的物３０mgを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 3.16 (3H, s), 5.80 (2H, m), 6.00 (2H, s), 6.93 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.03 (1H, s), 7.2-7.4 (2H, m), 8.57 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.00 (1H, d, J=2.0 Hz).
【０１６７】
実施例１９
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド
【０１６８】
【化３１】

【０１６９】
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸（４２mg）及びテトラヒドロフラン（1 ml）の混合物に０℃にて１，１′-カルボニルジイミダゾール（４０mg）を加え、同温度で３０分間撹拌した。反応混合物に０℃にて２，２，２−トリフルオロエチルアミン（０．０２ml）を加え、１５〜３０℃で４時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）に付し白色アモルファス状の目的物３６mgを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 3.16 (3H, s), 4.10 (2H, m), 5.96 (2H, s), 6.46 (1H, m), 6.93 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.04 (1H, s), 7.2-7.4 (2H, m), 8.56 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.01 (1H, d, J=2.0 Hz).
【０１７０】
実施例２０
５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド
【０１７１】
【化３２】

【０１７２】
（１）２−アミノ−５−メチルチオピラジンの調製
２−アミノ−５−ブロモピラジン(１００mg)、９５％メタンチオールナトリウム塩(８４．８mg)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(６６．４mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液(２．９ml)を６０℃にて１５時間撹拌した。反応終了後、反応液を反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、トルエンで抽出し、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）を用いて分離し、白色粉末の目的物６７．８mg（８４％）を得た。
H-NMR (CDCl₃) δ値: 2.52 (3H, s), 4.42 (2H, brs), 7.91 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.98 (1H, d, J=1.2 Hz).
【０１７３】
（２）２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルチオピラジンの調製
実施例２０（１）で得た化合物(１００mg)のクロロホルム溶液中（１８ml）に、ピリジン（５６．０mg）を加え、次に、臭素（１１３mg）のクロロホルム溶液（１８ml）を遮光、１５〜３０℃にて１時間以上かけて滴下し、更に、同温度にて３０分間撹拌した。反応終了後、反応液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）を用いて分離し、白色粉末の目的物１１２ｇ（７２％）を得た。
H-NMR (CDCl₃) δ値: 2.52 (3H, s), 4.90 (2H, brs), 7.91 (1H, s).
【０１７４】
（３）３−（２−アミノ−５−メチルチオピラジン−３−イル）−２−プロピン−１−オールの調製
実施例２０（２）で得た化合物（４４０mg）のジオキサン溶液（１０ml）に２−プロピン−１−オール（１６８mg）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（７２mg）、ヨウ化銅（Ｉ）（３８mg）、トリエチルアミン（３０４mg）を順次加え、封管中７０℃にて２時間撹拌した。冷却後、反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）を用いて分離し、褐色油状の目的物３４７mg（８８．９％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 2.53 (3H, s), 4.57 (2H, s), 4.90 (2H, brs), 7.95 (1H, s).
【０１７５】
（４）（２−メチルチオ−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−イル）メタノールの調製
実施例２０（３）で得られた化合物（３８１mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０ml)溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（１１１mg）を加えて１５０℃にて２時間撹拌した。反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出、水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝２０：１）を用いて分離し、黄色粉末の目的物１５５mg（４０．７％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 2.65 (3H, s), 4.93 (2H, s), 6.48 (1H, s), 8.12 (1H, s).
【０１７６】
（５）２−メチルチオ−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルバルデヒドの調製
実施例２０（４）で得られた化合物（１２３mg）のアセトン（４０ml）溶液に、二酸化マンガン（１．８６ｇ）を加えて１５〜３０℃にて１時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、減圧下濃縮し、黄色粉末の目的物６０mg（４９．３％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 2.67 (3H, s), 7.31 (1H, s), 8.37 (1H, s), 9.96 (1H, s).
【０１７７】
（６）５−（４−フルオロベンジル）−２−メチルチオ−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルバルデヒドの調製
実施例２０（５）で得られた化合物（１０mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ml）溶液に、６０％水素化ナトリウム（３mg）を０℃にて加えて２０分間撹拌した後、次いで４−フルオロベンジルブロミド（１５mg）を滴下し、１５〜３０℃にて３０分間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出、水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝5：1）を用いて分離し、橙色粉末の目的物１５mg（９９．６％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 2.66 (3H, s), 5.84 (2H, s), 6.93 (2H, t, J=8.6Hz), 7.27-7.33 (3H, m), 8.36 (1H, s), 9.96 (1H, s).
【０１７８】
（７）５−（４−フルオロベンジル）−２−メチルチオ−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
実施例２０（６）で得られた化合物（１５mg）に、メタノール（２．８ml）、二酸化マンガン（２２mg）、シアン化ナトリウム（１３mg）を０℃にて加えた後、１５〜３０℃にて１５時間撹拌した。次いで反応液をセライト濾過し、クロロホルムで抽出、水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１００：１）を用いて分離し、白色粉末の目的物１１mg（６６．４％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 2.66 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.88 (2H, s), 6.93 (2H, t, J=8.9Hz), 7.20-7.25 (2H, m), 7.32 (1H, s), 8.30 (1H, s)
【０１７９】
（８）５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボン酸メチルエステル
実施例２０（７）で得た化合物（１．０６ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ml）、メタノール（４０ml）、水（２０ml）懸濁液中に、０℃にてオキソン（登録商標ＯＸＯＮＥ）（２．１６ｇ）を加え、１５〜３０℃で４時間撹拌した。更に、オキソン（登録商標ＯＸＯＮＥ）（１．０８ｇ）を加え、１５〜３０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム中にあけ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、濾過、減圧下濃縮した。次に、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、２：１）を用いて分離し、淡黄色の結晶として目的物８５２mg（７３％）を得た。
H-NMR (CDCl₃) δ値: 3.32 (3H, s), 3.98 (3H,s), 5.98 (2H,s), 6.96 (2H, t, J=8.5 Hz), 7.2-7.4 (2H, m), 7.52 (1H, s), 9.19 (1H, s)
【０１８０】
（９）５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミドの調製
実施例２０（８）で得た化合物（１０２mg）を４０％メチルアミンメタノール溶液（１０ml）に溶かし、１５〜３０℃で３０分間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（メタノール：クロロホルム＝１：２０）を用いて分離し、白色結晶の目的物９９．０mg（９７％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 3.03 (3H, d, J=5.1), 3.29 (3H, s), 5.94 (2H, s), 6.31 (1H, brs), 6.94 (2H, t, J=8.7 Hz), 7.05 (1H, s), 7.3-7.4 (2H, m), 9.14 (1H, s).
【０１８１】
実施例２１
Ｎ−エチル−５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド
【０１８２】
【化３３】

【０１８３】
（１）５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボン酸の調製
５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボン酸メチルエステル（６００mg）の１，４−ジオキサン溶液（１７ml）溶液中に、１規定水酸化カリウム水溶液（３．３０ml）を加え、１５〜３０℃で３０分間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を水に溶かし、１規定塩酸を用いて中和後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、濾過、減圧下濃縮した。次に、得られた残渣をクロロホルム−メタノール−ヘキサンから再結晶して、白色針状の目的物５４１mg（９４％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 3.33 (3H, s), 5.98 (2H, s), 6.96 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.2-7.4 (2H, m), 7.65 (1H, s), 9.22 (1H, s).
【０１８４】
（２）Ｎ−エチル−５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミドの調製
実施例２１（１）で得た化合物（１００mg）のテトラヒドロフラン（２．９ml）溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（７０mg）を加えて０℃にて１時間撹拌した後、エチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ溶液）（０．２２ml）を加えて更に２時間撹拌した。反応混合物を水にあけ、クロロホルムで抽出、水及び炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：１）を用いて分離し、白色粉末の目的物５０mg（４５．８％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 1.24 (3H, t, J=7.3Hz), 3.29 (3H, s), 3.45-3.56 (2H, m), 5.93 (2H, s), 6.24 (2H, brs), 6.94 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.03 (1H, s), 7.24-7.36 (2H, m), 9.14 (1H, s).
【０１８５】
実施例２２
５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド
【０１８６】
【化３４】

【０１８７】
５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボン酸（４０mg）のテトラヒドロフラン（１．１ml）溶液に、トリエチルアミン（１９mg）、クロロ炭酸エチル（２２mg）を０℃にて加えて２０分間撹拌した。次いでこの混合溶液中にアンモニアガスをバブリングし、更に３０分間撹拌した。反応混合物を水にあけ、クロロホルムで抽出、水及び炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：１）を用いて分離し、白色粉末の目的物３８mg（９９．２％）を得た。
MS (m/z): 349 (M⁺), 109 (base);
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 3.30 (3H, s), 5.98 (2H, s), 6.95 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.16 (1H, s), 7.29-7.38 (2H, m), 9.17 (1H, s).
【０１８８】
実施例２３
５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−Ｎ−メトキシ−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド
【０１８９】
【化３５】

【０１９０】
５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボン酸（５０mg）及びテトラヒドロフラン（１ml）の混合物に０℃にて１，１′−カルボニルジイミダゾール（３５mg）を加え、同温度で３０分間撹拌した。反応混合物に０℃にてＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１８mg）及びトリエチルアミン（０．０３ml）を加え、１５〜３０℃で３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）に付し白色アモルファス状の目的物２２mgを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 3.28 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.92 (2H, s), 6.95 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.17 (1H, s), 7.26-7.30 (2H, m), 9.15 (1H, s), 9.16 (1H, brs).
【０１９１】
実施例２４
５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド
【０１９２】
【化３６】

【０１９３】
実施例２３と同様な方法でＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩をＯ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩に代えて、白色アモルファス状の目的物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 3.32 (9H, s), 5.82 (2H, s), 6.95 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.15-7.25 (3H, m), 9.14 (1H, s).
【０１９４】
実施例２５
５−シクロヘキシルメチル−２−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド
【０１９５】
【化３７】

【０１９６】
（１）５−シクロヘキシルメチル−２−メチルチオ−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルバルデヒドの調製
実施例２０（５）で得られた２−メチルチオ−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルバルデヒド（１００mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．２ml）溶液に、６０％水素化ナトリウム（３１mg）を０℃にて加えて３０分間撹拌した後、次いでシクロヘキシルメチルブロミド（１３８mg）を滴下し、１５〜３０℃で１時間、６５℃で３時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出、水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）を用いて分離し、橙色粉末の目的物８５mg（５６．５％）を得た。
MS (m/z): 289 (M⁺), 260 (base);
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 0.98-1.95 (11H, m), 2.66 (3H, s), 4.50 (2H, t, J=7.6Hz), 7.28 (1H, s), 8.31 (1H, s), 9.98 (1H, s).
【０１９７】
（２）５−シクロヘキシルメチル−２−メチルチオ−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
実施例２５（１）で得られた化合物（８５mg）に、メタノール（５．０ml）、二酸化マンガン（１２６mg）、シアン化ナトリウム（７１mg）を加えて、１５〜３０℃にて３時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を水にあけ、クロロホルムで抽出、水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１００：１）を用いて分離し、黄色粉末の目的物８６mg（９２．８％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 1.01-1.97 (11H, m), 2.66 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.54 (2H, t, J=7.6Hz), 7.30 (1H, s), 8.26 (1H, s)
【０１９８】
（３）５−シクロヘキシルメチル−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
実施例２５（２）で得られた化合物（８６mg）のテトラヒドロフラン−水混合溶液（２：１、８．１ml）に、オキソン（登録商標ＯＸＯＮＥ）（６６４mg）を加えて、１５〜３０℃にて３時間撹拌した。次いで反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（ヘキサン：クロロホルム：アセトン＝６：３：１）を用いて分離し、黄色粉末の目的物９３mg（９８．０％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 1.00-1.98 (11H, m), 3.31 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.65 (2H, t, J=7.3Hz), 7.50 (1H, s), 9.13 (1H, s).
【０１９９】
（４）５−シクロヘキシルメチル−２−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミドの調製
実施例２５（３）で得られた化合物（９３mg）に、メチルアミンの４０％メタノール溶液（７．８ml）を加えて、１５〜３０℃にて３０分間撹拌した。次いで反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：１）を用いて分離し、黄色粉末の目的物８６mg（９４．４％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 1.02-1.98 (11H, m), 3.09 (3H, d, J=4.9Hz), 3.29 (3H, s), 4.63 (2H, t, J=7.3Hz), 6.36 (1H, brs), 7.02 (1H, s), 9.09 (1H, s).
【０２００】
実施例２６
Ｎ，Ｎ−ジメチル−〔５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン〕−６−カルボキサミド
【０２０１】
【化３８】

【０２０２】
５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド（９９．０mg）のテトラヒドロフラン溶液中（３ml）に窒素雰囲気下、６０％水素化ナトリウム（１３．１mg）加え、１５〜３０℃で、５分間撹拌後、ヨウ化メチル（４６．６mg）を加え、同温度で１．５時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和食塩水にあけ、酢酸エチルにて抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。次に、得られた残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（メタノール：クロロホルム＝１：２０）を用いて分離し、更に、得られた目的物をクロロホルム−メタノール−ヘキサンから再結晶して、白色結晶の目的物９１．０mg（８９％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 2.68 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.30 (3H, s), 5.66 (2H, s), 6.82 (1H, s), 6.98 (2H, t, J=8.5 Hz), 7.1-7.3 (2H, m), 9.12 (1H, s).
【０２０３】
実施例２７
５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−２−スルファモイル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド
【０２０４】
【化３９】

【０２０５】
（１）５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルフィニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
５−（４−フルオロベンジル）−２−メチルチオ−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボン酸メチルエステル（０．１６ｇ）、テトラヒドロフラン（１０ml）及び水（２．５ml）の混合物に０℃にてオキソン（登録商標ＯＸＯＮＥ）（０．３ｇ）を加え、同温度で２時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）に付し白色アモルファス状の目的物１５０mgを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 2.98 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.97 (2H, s), 6.95 (2H, t, J=8.9 Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.43 (1H, s), 9.06 (1H, s).
【０２０６】
（２）７−クロロ−５−（４−フルオロベンジル）−２−スルファモイル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
実施例２７（１）で得た化合物（０．１５ｇ）及びジクロロメタン（４ml）の混合物に１５〜３０℃にて無水トリフルオロ酢酸（０．７５ml）を加え、４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、更にトルエンを加え、再度減圧下濃縮した後得られた残渣に窒素気流下、０℃にて、ジクロロメタン（４ml）及び水（０．８ml）を順次加え、同温度で３０分間撹拌した。反応混合物に酢酸（０．８ml）を０℃にて加え、続いて塩素ガスを同温度で２０分間撹拌しながらバブリングした。氷水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した後得られた残渣をテトラヒドロフラン（４ml）に希釈し、０℃にて濃アンモニア水（２８％）（０．８ml）を加え、同温度にて、１０分間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）に付し白色アモルファス状の目的物１４５mgを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 4.01 (3H, s), 5.25 (2H, brs), 5.95 (2H, s), 6.96 (2H, t, J=8.3 Hz), 7.15-7.25 (2H, m), 9.18 (1H, s).
【０２０７】
（３）５−（４−フルオロベンジル）−２−スルファモイル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
実施例２７（２）で得た化合物（１３５mg）、トリエチルアミン（０．２４ml）、ギ酸（０．０５ml）、１０％パラジウム炭素（５０mg）及びエタノール（１０ml）の混合物を３時間加熱還流した。セライト濾過した後、濾液を減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し白色アモルファス状の目的物１０８mgを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 3.97 (3H, s), 5.17 (2H, s), 5.97 (2H, s), 6.95 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.2-7.4 (2H, m), 7.49 (1H, s), 9.14 (1H, s).
【０２０８】
（４）５−（４−フルオロベンジル）−２−スルファモイル−Ｎ−メチル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミドの調製
実施例２７（３）で得た化合物（６０mg）、４０％メチルアミンメタノール溶液（１ml）及びテトラヒドロフラン（１ml）の混合物を１５〜３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、白色アモルファス状の目的物５８mgを得た。
¹H-NMR (Acetone-d₆) δ値: 2.92 (3H, d, J=4.6 Hz), 6.00 (2H, s), 6.80 (2H, s), 7.03 (2H, t, J=8.9 Hz), 7.29 (1H, s), 7.35-7.45 (2H, m), 8.13 (1H, m), 8.96 (1H, s).
【０２０９】
実施例２８
Ｎ−ｎ−プロピル−５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド
【０２１０】
【化４０】

【０２１１】
５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボン酸（５０mg）のテトラヒドロフラン（１．４ml）溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（３５mg）を加えて０℃にて１時間撹拌した後、ｎ−プロピルアミン（０．０２ml）を加えて更に２時間撹拌した。反応混合物を水にあけ、クロロホルムで抽出、水及び炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：１）を用いて分離し、白色粉末の目的物２２mg（４０．２％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ値: 0.95 (3H, t, J=7.3Hz), 1.55-1.69 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.42 (2H, q, J=6.9Hz), 5.93 (2H, s), 6.93 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.07 (1H, s), 7.25-7.34 (2H, m), 9.12 (1H, s).
【０２１２】
試験例１
末梢血を用いたヒトＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２に対する阻害活性測定法
健常人より採取した末梢血５００μlに対して、本発明化合物のＤＭＳＯ溶液を１μl添加した。
ＣＯＸ−１活性を測定する場合は、３７℃で４．５時間インキュベーションした後に、カルシウムイオノフォアＡ２３１８７を、最終濃度が５００μMとなるように加え、３７℃で３０分間インキュベーションし、氷上に移して、反応を停止させた。
ＣＯＸ−２活性を測定する場合は、化合物を添加した血液にリポポリサッカライド（ＬＰＳ）（E. coli 026:B6由来、シグマ社製）を１０μg/mlとなるように加え、３７℃で５時間インキュベーションした後に、氷上に移して、反応を停止させた。
遠心操作（１５０G×１０分間）後、上清に含まれるトロンボキサンＢ２量を、トロンボキサンＢ２ ＥＩＡキット（Cayman社製）にて測定し、溶媒コントロール（上記と同様の操作にて、化合物を加えずに調製したもの）の値を１００％として、５０％阻害活性を示す濃度をＩＣ₅₀値として表示した。
この結果得られた本発明化合物のＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２に対する阻害活性（ＩＣ₅₀値）を、表１に示す。
【０２１３】
【表１】

【０２１４】
【発明の効果】
本発明の化合物は、ＣＯＸ−２に対する阻害作用を有し、抗炎症薬などの医薬として有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to novel indole derivatives and mono- or diazaindole derivatives that exhibit anti-inflammatory action and are useful as pharmaceuticals.
[0002]
[Prior art]
Currently, most of the drugs widely used as anti-inflammatory drugs are non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) whose action mechanism is cyclooxygenase (COX) inhibition involved in biosynthesis of prostaglandin E2 (PGE2). is there. However, the synthesis activity of PGE2 exists in all tissues of the living body and governs the homeostasis of the living body, and when NSAID is administered thereto, various side effects are caused. For example, in the stomach and kidney, PGE2 shows the action of maintaining blood flow in those organs, but NSAID administration makes it difficult to maintain local blood flow, causing stomach damage and kidney damage.
[0003]
Under such circumstances, the presence of COX isozymes was confirmed. In order to distinguish from the conventionally recognized COX, the conventional type is called COX-1, and the newly discovered isozyme is called COX-2. In addition, COX-2 is induced at the time of inflammation and is usually found to be hardly expressed. Conventional NSAIDs also inhibit both COX-1 and COX-2 enzymes nonspecifically. It was revealed. From this, the possibility exists that a compound having an inhibitory action on COX-2 is useful as a new anti-inflammatory agent.
[0004]
At present, several compounds that do not inhibit COX-1 but selectively inhibit only COX-2 are known (Inflammation and immunity, 3 (1), 29-36, 1995, Bioorganic & Med. Chem. Lett. 5 (8), 867-872, 1995 etc.). However, none of these actions are satisfactory, and some of them are not sufficiently water-soluble or orally absorbable, and there is a need for a drug that exhibits a superior COX-2 inhibitory action.
[0005]
JP-A-10-77266 (Japanese Patent Application No. 9-24567) discloses an indole derivative that selectively inhibits COX-2. However, these indole derivatives are metabolically unstable, and there is a need for COX-2 inhibitors that are more excellent in metabolic stability.
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide indole derivatives and mono- or diazaindole derivatives useful as pharmaceuticals, such as anti-inflammatory agents, having COX-2 inhibitory activity and the like.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies for the purpose of developing a compound that selectively or non-selectively inhibits COX-2 and has an anti-inflammatory activity equivalent to or better than existing NSAIDs including indomethacin, It has been found that the compound represented by the general formula (I) has excellent anti-inflammatory action, improved water solubility, and / or excellent metabolic stability, and is useful as a pharmaceutical. Completed the invention.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
That is, the present invention relates to the general formula (I):
[0009]
[Chemical 3]

[0010]
[Where,
A ¹ And A ² Each independently represents —CH═ or —N═;
R ¹ Represents an alkyl group or an amino group;
R ² Represents an aryl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent;
Q represents = O, = S, or = N-CN;
Y and Z are the same or different and are a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkoxy group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, This represents an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted heterocyclic group, or together, forms a ring with the nitrogen atom to which they are attached (this ring is In addition, the compound can have an oxygen atom, a nitrogen atom, and / or a sulfur atom as a ring atom, and may further have a substituent at any position on the ring)] It relates to a salt with a pharmaceutically acceptable acid or base, or a hydrate thereof.
[0011]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the definition of the compound represented by the general formula (1), A ¹ And A ² Each independently represents —CH═ or —N═. Above all, A ¹ Is -CH = and A ² Is a compound in which —CH═; A ¹ Is -CH = and A ² Wherein -N =; and A ¹ -N = and A ² In which -N =.
[0012]
R ¹ Represents an alkyl group or an amino group. As the alkyl group, a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, specifically a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and i -Propyl group is mentioned. R ¹ Is preferably a methyl group or an amino group.
[0013]
R ² Is an aryl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent. , Halogen atom, cyano group, carboxyl group, COOR ^a (Where R ^a Represents a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms) or an amino group (this amino group is a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and further mono- or di-substituted) A linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a carboxyl group, COOR ^b (Where R ^b Represents a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms) or an amino group (this amino group is a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and further mono- or di-substituted) A linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, which may be substituted with -S (O) _n -R ^c (Here, n represents an integer of 0 to 2, R ^c Represents a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms); halogen atom; amino group; nitro group; cyano group; carboxyl group; hydroxyl group; carbamoyl group; ^d (Where R ^d Represents a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms), specifically, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, hydroxyl group, methyl group, ethyl group, n -Propyl group, i-propyl group, t-butyl group, trifluoromethyl group, methoxy group, ethoxy group, methylthio group, methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, amino group, nitro group, cyano group, carboxyl group, methoxycarbonyl Group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, carbamoyl group, hydroxymethyl group, 2-hydroxyethyl group, aminomethyl group, dimethylaminomethyl group, 2-aminoethyl group, 2-dimethylaminoethyl group, cyanomethyl group, 2- Cyanoethyl group, 3-cyanopropyl group, carboxymethyl group, 2-carboxyethyl group, Butoxycarbonyl methyl group, and the like 2-methoxycarbonylethyl group can be exemplified. Of these, a fluorine atom is preferred.
[0014]
R ² As the aryl group which may have a substituent in the above, it is the same or different, and the above substituent is one or more, preferably mono-, di- or tri-substituted aryl having 6 to 12 carbon atoms. Groups, particularly phenyl and naphthyl groups. Of these, the same or different, preferably a phenyl group which may be mono-, di- or tri-substituted with the above-mentioned substituents, a 4-methylphenyl group, a 4-ethylphenyl group, a 4-i-propylphenyl group 4-t-butylphenyl group, 4-fluorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 4-bromophenyl group, 4-methoxyphenyl group, 4-cyanophenyl group, 4-nitrophenyl group, 4-trifluoromethylphenyl Group, 3,4-dichlorophenyl group, 3,4-difluorophenyl group, 3,4-dimethylphenyl group, 3-chloro-4-methylphenyl group, 4-methoxycarbonylphenyl group, 4-ethoxycarbonylphenyl group, 4 -Propoxycarbonylphenyl group, 4-carbamoylphenyl group, 2-methoxycarbonyl-4-fluorophenyl Nyl group, 2-ethoxycarbonyl-4-fluorophenyl group, 2-propoxycarbonyl-4-fluorophenyl group, and 2-carbamoyl-4-fluorophenyl group are particularly preferable, and 4-fluorophenyl group is more particularly preferable. .
[0015]
R ² The heterocyclic groups which may have a substituent in the above are the same or different, and may be one or more, preferably mono-, di- or tri-substituted with the above-mentioned substituent, oxygen atom, nitrogen atom And a 3 to 8 membered aliphatic or aromatic heterocyclic group containing 1, 2 or 3 heteroatoms such as a sulfur atom (this heterocyclic group is further a 3 to 8 membered aliphatic or aromatic heterocyclic group). Which may be condensed with a ring, but preferably is not condensed), specifically, a pyridyl group, a piperazinyl group, a piperidinyl group, a pyrimidinyl group, a pyrrolyl group, a pyranyl group, which are 5 to 6 members, Examples include furyl, oxazolyl, triazolyl, thioxazolyl, and thienyl groups. Among them, a pyridyl group which may have a substituent, a furyl group which may have a substituent, and a thienyl group which may have a substituent (in which, a substituent is a halogen atom) And / or nitro groups are preferred). As the heterocyclic group which may have a substituent, a 3-pyridyl group, a 2-chlorothiophen-5-yl group, and a 2-nitrofuran-5-yl group are particularly preferable.
[0016]
R ² The cycloalkyl groups which may have a substituent in are the same or different, and may be one or more, preferably mono-, di- or tri-substituted, particularly 3 to 3 carbon atoms. 6 cycloalkyl groups, specifically, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group. Of these, an optionally substituted cyclohexyl group is preferable. As the cycloalkyl group which may have a substituent, a cyclohexyl group and a 4-methoxycyclohexyl group are particularly preferable.
[0017]
Typically R ² Is a phenyl group which may have a substituent, a cyclohexyl group which may have a substituent, a pyridyl group which may have a substituent, a furyl group which may have a substituent, Or the compound of Formula (I) which is a thienyl group which may have a substituent is preferable.
[0018]
In the definition of the compound of formula (I), Q represents ═O, ═S, or ═N—CN.
[0019]
Examples of the substituent in the definition of Y and Z include a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine and iodine; a hydroxyl group; a linear or branched alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms; a cyano group; a nitro group; Furthermore, it may be mono- or di-substituted by a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms); a carboxyl group; a thiol group; and a linear or branched alkylthio having 1 to 5 carbon atoms. Group and the like.
[0020]
The alkyl groups which may have a substituent in the definition of Y and Z are the same or different, and may be one or more, preferably mono, di, or tri-substituted with the above substituents. In particular, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms may be mentioned, specifically, methyl group, ethyl group, i-propyl group, n-propyl group, 2-fluoroethyl group, 2,2, 2-trifluoroethyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-cyanoethyl group, 2-nitroethyl group, hydroxymethyl group, methoxymethyl group, cyanomethyl group, 1-ethylpropyl group, t-butyl group, and bis (trifluoro Methyl) methyl group and the like, and include methyl group, hydroxymethyl group, methoxymethyl group, cyanomethyl group, ethyl group, i-propyl group, n-propyl group, 2-fluoro Ethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 2-hydroxyethyl, 2-cyanoethyl, and 2-nitroethyl groups, preferred. Further, the alkoxy groups which may have a substituent may be the same or different, and may be one or more, preferably mono-, di- or tri-substituted with the above-described substituent, particularly having 1 to 1 carbon atoms. 6 straight-chain or branched alkoxy groups, specifically, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, and the like, and a methoxy group is preferable. The cycloalkyl groups which may have a substituent may be the same or different, and may be one or more, preferably mono-, di- or tri-substituted with the above-mentioned substituents, particularly having 3 to 8 carbon atoms. Specific examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a cyclooctyl group, and a cyclopentyl group and a cyclohexyl group are preferable. The aryl group which may have a substituent is the same or different, and may be one or more, preferably mono-, di- or tri-substituted aryl having the above-mentioned substituents and having 6 to 12 carbon atoms. A group, specifically, a phenyl group and a naphthyl group, and a phenyl group is preferable. Further, the heterocyclic groups which may have a substituent are the same or different, and may be one or more, preferably mono-, di- or tri-substituted with the above-mentioned substituent, oxygen atom, nitrogen A 3- to 8-membered aliphatic or aromatic heterocyclic group containing 1, 2 or 3 heteroatoms such as atoms and sulfur atoms (this heterocyclic group is further a 3- to 8-membered aliphatic or aromatic group) Which may be condensed with a heterocyclic ring, but preferably is not condensed), specifically, pyridyl group, oxazolyl group, and thioxazolyl group, which are 5 to 6 members, include pyridyl group and thioxazolyl group. Groups are preferred.
[0021]
Typically, one of Y and Z is a hydrogen atom, methyl group, hydroxymethyl group, methoxymethyl group, cyanomethyl group, ethyl group, i-propyl group, n-propyl group, 2-fluoroethyl group, 2, 2,2-trifluoroethyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-cyanoethyl group, 2-nitroethyl group, methoxy group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, or phenyl group, and the other is a hydrogen atom, a methyl group, And compounds of formula (I) which are ethyl or n-propyl.
[0022]
As a combination of Y and Z, among them, a compound in which both Y and Z are hydrogen atoms; one of Y and Z is a hydrogen atom, and the other is an alkyl group which may have a substituent (for example, , Methyl group, ethyl group, n-propyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, hydroxymethyl group, methoxymethyl group, cyanomethyl group, etc.); both Y and Z have substituents A compound that may be an alkyl group (for example, a methyl group); one of Y and Z is a hydrogen atom, and the other is an alkoxy group (for example, a methoxy group) that may have a substituent. Compound; and one of Y and Z is an optionally substituted alkyl group (for example, a methyl group), and the other is an optionally substituted alkoxy group (for example, methoxy). ), Compound and the like.
[0023]
Y and Z together form a ring with the nitrogen atom to which they are bonded (this ring further has an oxygen atom, a nitrogen atom, and / or a sulfur atom as a ring atom). However, it forms a 3- to 8-membered ring, more preferably a 3- to 7-ring, particularly preferably a 5- or 6-membered ring. Of these, pyrrolidine and morpholine are preferable. Moreover, this ring may have the said substituent in the arbitrary positions on a ring. The number of substituents is 1 or more, preferably 1, 2, and 3.
[0024]
Specific examples of the compound represented by the formula (I) include the following compounds and hydrates thereof:
(1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonylindol-2-yl) carbonylpyrrolidine;
(1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonylindol-2-yl) carbonylmorpholine;
1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonylindole-N-methyl-2-carboxamide;
N, N-dimethyl-1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonylindole-2-carboxamide;
N-ethyl-1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonylindole-2-carboxamide;
1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonylindole-Nn-propyl-2-carboxamide;
1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonylindole-N-methoxy-2-carboxamide;
1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonylindole-N-methoxy-N-methyl-2-carboxamide;
1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonylindole-N-methyl-2-thioamide;
1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonylindole-N-methyl-N′-cyano-2-carboxamidine;
1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonyl-N-methyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide;
N-ethyl-1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide;
1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonyl-Nn-propyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide;
1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonyl-N, N-dimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide;
1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonyl-N-methoxy-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide;
1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonyl-N-methoxy-N-methyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide;
1- (cyclohexylmethyl) -5-methanesulfonyl-N-methyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide;
1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide;
1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonyl-N- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide;
5- (4-fluorobenzyl) -N-methyl-2-methanesulfonyl-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carboxamide;
N-ethyl-5- (4-fluorobenzyl) -2-methanesulfonyl-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carboxamide;
5- (4-fluorobenzyl) -2-methanesulfonyl-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carboxamide;
5- (4-fluorobenzyl) -2-methanesulfonyl-N-methoxy-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carboxamide;
5- (4-fluorobenzyl) -2-methanesulfonyl-N-methoxy-N-methyl-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carboxamide;
5-cyclohexylmethyl-2-methanesulfonyl-N-methyl-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carboxamide;
N, N-dimethyl-5- (4-fluorobenzyl) -2-methanesulfonyl-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carboxamide;
5- (4-fluorobenzyl) -N-methyl-2-sulfamoyl-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carboxamide; and
Nn-propyl-5- (4-fluorobenzyl) -2-methanesulfonyl-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carboxamide.
[0025]
Among them, 1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonyl-N-methyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide, N-ethyl-1- (4-fluorobenzyl) -5 -Methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide and 1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonyl-Nn-propyl-1H-pyrrolo [2,3-b Pyridine-2-carboxamide is particularly preferred.
[0026]
The compound of the present invention can also be obtained as a salt of the compound of the above formula (I) with a pharmaceutically acceptable acid or base, or a hydrate thereof. As salts with pharmaceutically acceptable acids or bases, salts with alkali metals or alkaline earth metals (sodium salts, potassium salts, calcium salts, etc.), salts with inorganic acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid) And salts with organic acids (salts with acetic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, succinic acid, malonic acid, trifluoroacetic acid, etc.).
[0027]
The present invention is also useful intermediates for preparing compounds of formula (I), formula (II):
[0028]
[Formula 4]

[0029]
[Where,
A ¹ And A ² Each independently represents —CH═ or —N═;
R ¹ Represents an alkyl group or an amino group;
R ² Represents an aryl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent;
R ^Three Represents an alkyl group.
Or a salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base, or a hydrate thereof.
[0030]
In the compound of formula (II), A ¹ And A ² Each independently represents —CH═ or —N═, as in the compound of formula (I) described above. R ¹ In addition, like the compound of formula (I), it represents an alkyl group or an amino group, and examples of the alkyl group include linear or branched alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, specifically, In the definition of the compound of formula (I) above, R ¹ Specific examples of the groups described above for. R ² In the same manner as in the compound of formula (I), an aryl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent. To express. The aryl group which may have a substituent is R in the definition of the compound of formula (I). ² Specific examples of the substituents specifically described above include aryl groups having 6 to 12 carbon atoms which may be the same or different and may be mono-, di- or tri-substituted. The cycloalkyl groups which may have a substituent are the same or different, and may be one or more, preferably mono-, di- or tri-substituted with the above-mentioned substituents, particularly having 3 to 6 carbon atoms. Of the cycloalkyl group. Further, the heterocyclic groups which may have a substituent are the same or different, and may be one or more, preferably mono-, di- or tri-substituted with the above-mentioned substituent, oxygen atom, nitrogen Examples include monocyclic or bicyclic, especially monocyclic, aliphatic or aromatic heterocyclic groups containing 1, 2 or 3 heteroatoms such as atoms and sulfur atoms. Each specific group includes R in the definition of the compound of formula (I) above. ² Specific examples of the groups described above for. R ^Three Represents an alkyl group, and examples of the alkyl group include linear or branched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms. Specific examples include methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, s-butyl group, and t-butyl group, and particularly preferred is methyl group. It is.
[0031]
The compound of the formula (II) of the present invention can also be obtained as a salt of the compound of the above formula (II) with a pharmaceutically acceptable acid or base, or a hydrate thereof. As salts with pharmaceutically acceptable acids or bases, salts with alkali metals or alkaline earth metals (sodium salts, potassium salts, calcium salts, etc.), salts with inorganic acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid) And salts with organic acids (salts with acetic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, succinic acid, malonic acid, trifluoroacetic acid, etc.).
[0032]
The compound of formula (I) and the compound of formula (II) of the present invention is obtained by using a reagent having a desired group based on the following reaction formulas 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, and 9. Can be prepared. Among the compounds of formula (II) of the present invention, R ¹ However, the compound which is an alkyl group can be prepared according to the following reaction formula 1 or 3.
Reaction formula 1
[0033]
[Chemical formula 5]

[0034]
[In the formula, R ^x Represents an alkyl group, particularly a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms; X ¹ And X independently of one another represent a halogen atom; A ² Represents —CH═ or —N═; R ² Represents an aryl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent; R ^Three Represents an alkyl group.
[0035]
Compound 1 (R ^x Represents an alkyl group, particularly a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms; ¹ Represents a halogen atom) to compound 2 can be carried out by cross-coupling compound 1 and trimethylsilylacetylene in the presence of a palladium catalyst, a base, and a copper reagent. As the base, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, triisobutylamine, diethylamine, dipropylamine, dibutylamine, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc. are used, preferably triethylamine is used. . Copper reagents include copper (0), copper acetate (II), copper bromide (I), copper bromide (II), copper chloride (I), copper (II) chloride, copper iodide (I), iodine Copper (II) iodide, copper (I) oxide, copper oxide (II), copper (II) sulfate and the like are used, and copper (I) iodide is preferably used. As the palladium reagent, for example, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium or the like is used, and preferably dichlorobis (triphenylphosphine) palladium is used. As the reaction solvent, dioxane, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, N, N-dimethylacetamide, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, benzene, toluene, dimethyl sulfoxide, and the like are used. Preferably, dioxane is used. The reaction is carried out at 20 to 150 ° C, preferably 50 to 100 ° C.
[0036]
Conversion from compound 2 to compound 3 can be carried out by treating compound 2 with a fluorinated compound. As the fluorinated compound, tetrabutylammonium fluoride, hydrogen fluoride pyridine complex, hydrogen fluoride and the like are used, and tetrabutylammonium fluoride is preferably used. As the reaction solvent, dioxane, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, N, N-dimethylacetamide, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, benzene, toluene, dimethyl sulfoxide, dichloromethane, chloroform, water, methanol, ethanol, etc. are preferably used. Uses tetrahydrofuran. The reaction is carried out at −78 to 40 ° C., preferably at −78 to 0 ° C.
[0037]
Conversion from compound 4 to compound 5 can be performed by treating compound 4 with a base and then treating with carbon dioxide, dry ice, or the like. As the base, n-butyllithium, s-butyllithium, t-butyllithium, lithium isopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or the like is used, and preferably n-butyllithium is used. Tetrahydrofuran, ether, dimethoxyethane, dioxane and the like are used as the reaction solvent, and tetrahydrofuran is preferably used. The reaction is carried out at −78 to 60 ° C., preferably at −78 to 30 ° C. Of compounds 4, A ² = CH- and R ^x A compound in which is a methyl group is described in Reference Example 10 of JP-A-10-77266.
[0038]
Compound 5 to Compound 6 (R ^Three Is an alkyl group, in particular a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms), converting compound 5 into the desired group R ^Three Alcohol (R ^Three It can be carried out by acid treatment in (OH). Alcohols include the desired group R ^Three Depending on the case, methanol, ethanol, isopropanol or the like can be used. As the acid, an inorganic acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid, an organic acid such as p-toluenesulfonic acid, or the like is used, but an inorganic acid such as sulfuric acid is preferably used. The reaction is carried out at 20 to 100 ° C, preferably 50 to 90 ° C.
[0039]
Alternatively, conversion from compound 4 to compound 6 can be accomplished by treating compound 4 with a base and then the desired group R ^Three It can also be carried out directly by treatment with a carbonate ester having As the base, n-butyllithium, s-butyllithium, t-butyllithium, lithium isopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, or the like is used, and lithium diisopropylamide is preferably used. Carbonate esters include the desired group R ^Three Depending on the above, dimethyl carbonate, diethyl carbonate, methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate and the like can be used. Tetrahydrofuran, ether, dimethoxyethane, dioxane and the like are used as the reaction solvent, and tetrahydrofuran is preferably used. The reaction is carried out at -78 to 60 ° C, preferably at -78 to -20 ° C.
[0040]
Conversion from compound 6 to compound 7 can be carried out by oxidizing compound 6. As the oxidizing agent, oxone (registered trademark OXONE) or m-chloroperbenzoic acid is used. As the reaction solvent, tetrahydrofuran, ether, dimethoxyethane, dioxane, dichloromethane, chloroform, methanol, ethanol, water and the like are used alone or as a mixed solvent, but preferably tetrahydrofuran-water mixture when using Oxone (registered trademark OXONE). Solvent and dichloromethane when m-chloroperbenzoic acid is used. The reaction is carried out at -20 to 40 ° C, preferably at -20 to 20 ° C.
[0041]
Conversion from compound 7 to compound 8 can be performed by treating compound 7 with a base. As the base, potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide or the like is used, but potassium hydroxide is preferably used. As the reaction solvent, methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, water and the like are used alone or as a mixed solvent, but preferably a methanol, methanol-tetrahydrofuran mixed solvent is used. The reaction is carried out at -20 to 50 ° C, preferably at -20 to 30 ° C.
[0042]
The conversion from compound 8 to compound 9 is accomplished by base treatment of compound 8 followed by the desired group R ² Compound R having ² CH ₂ This can be done by processing with X. As the base, sodium hydride, potassium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide and the like are used, and sodium hydride is preferably used. As the reaction solvent, tetrahydrofuran, ether, dimethoxyethane, dioxane, methanol, ethanol, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, N, N-dimethylacetamide, benzene, toluene, dimethyl sulfoxide, etc. are used, preferably N, N- Dimethylformamide is used. The reaction is carried out at -20 to 70 ° C, preferably at 0 to 50 ° C.
[0043]
Further, the conversion from compound 6 to compound 7 is omitted, and compound 6 is treated with the same base treatment as the conversion from compound 7 to compound 8, followed by the conversion from compound 8 to compound 9, ie, the group R ² CH ² After the reaction of the introduction of- _x Compound 9 can also be obtained by performing an oxidation reaction of S-.
[0044]
Reaction formula 3
[0045]
[Chemical 6]

[0046]
[In the formula, R ^x Represents an alkyl group, particularly a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms; X, X ² And X ^Three Independently of one another represent a halogen atom; R ² Represents an aryl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent; R ^Three Represents an alkyl group.
[0047]
Conversion of compound 12 to compound 13 converts compound 12 to the desired group R ^x Alkylthiol sodium salt (R ^x SNa) in the presence or absence of a palladium reagent. R ^x Alkylthiol sodium salts having the desired group R ^x Depending on the above, methanethiol sodium salt, ethanethiol sodium salt, propanethiol sodium salt and the like can be used. As the palladium reagent, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium or the like is used, and preferably tetrakis (triphenylphosphine) palladium is used. As the reaction solvent, tetrahydrofuran, ether, dimethoxyethane, dioxane, methanol, ethanol, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, N, N-dimethylacetamide, benzene, toluene, dimethyl sulfoxide, etc. are used, preferably N, N- Dimethylformamide is used. The reaction is carried out at 20-100 ° C, preferably 20-80 ° C.
[0048]
Conversion from compound 13 to compound 14 can be performed by the action of halogen in the presence or absence (preferably in the presence) of an organic base such as pyridine. As the halogen, chlorine, bromine, iodine or the like is used, but bromine is preferably used. As the reaction solvent, tetrahydrofuran, ether, dimethoxyethane, dioxane, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform or the like is used, and preferably chloroform is used. The reaction is carried out at 0-100 ° C, preferably 20-50 ° C.
[0049]
Conversion from compound 14 to compound 15 can be performed by cross-coupling compound 14 in the presence of 2-propyn-1-ol, a palladium catalyst, a base, and a copper reagent. As the base, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, triisobutylamine, diethylamine, dipropylamine, dibutylamine, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc. are used, preferably triethylamine is used. . Copper reagents include copper (0), copper acetate (II), copper bromide (I), copper bromide (II), copper chloride (I), copper (II) chloride, copper iodide (I), iodine Copper (II) iodide, copper (I) oxide, copper oxide (II), copper (II) sulfate and the like are used, and copper (I) iodide is preferably used. As the palladium reagent, for example, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium or the like is used, and preferably dichlorobis (triphenylphosphine) palladium is used. As the reaction solvent, dioxane, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, N, N-dimethylacetamide, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, benzene, toluene, dimethyl sulfoxide, and the like are used. Preferably, dioxane is used. The reaction is carried out at 20 to 150 ° C, preferably 50 to 100 ° C.
[0050]
Conversion from compound 15 to compound 16 can be carried out by treating compound 15 with copper iodide. As the reaction solvent, dioxane, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, N, N-dimethylacetamide, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, benzene, toluene, dimethyl sulfoxide and the like are used, but preferably N, N-dimethylformamide is used. . The reaction is carried out at 50 to 200 ° C., preferably 100 to 170 ° C.
[0051]
Conversion from compound 16 to compound 17 can be carried out by oxidizing compound 16. As the oxidizing agent, manganese dioxide, pyridinium dichromate, pyridinium chlorochromate or the like is used, and preferably manganese dioxide is used. As the reaction solvent, acetone, dioxane, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform and the like are used, and preferably acetone is used. The reaction is carried out at 0-60 ° C, preferably 20-40 ° C.
[0052]
Conversion of compound 17 to compound 18 involves the base group treatment of compound 17 followed by the desired group R ² Compound R having ² CH ₂ This can be done by processing with X. As the base, sodium hydride, potassium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide and the like are used, and sodium hydride is preferably used. As the reaction solvent, tetrahydrofuran, ether, dimethoxyethane, dioxane, methanol, ethanol, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, N, N-dimethylacetamide, benzene, toluene, dimethyl sulfoxide, etc. are used, preferably N, N -Use dimethylformamide. The reaction is carried out at -20 to 70 ° C, preferably at 0 to 50 ° C.
[0053]
Conversion of compound 18 to compound 19 'can be accomplished by converting compound 18 to the desired group R in the presence of cyanide. ^Three Alcohol (R ^Three It can be carried out by oxidation in OH). Manganese dioxide is used as the oxidizing agent. As cyanide, sodium cyanide, potassium cyanide and the like are used, and sodium cyanide is preferably used. Reaction solvent, alcohol (R ^Three OH) as the desired group R ^Three Depending on the case, methanol, ethanol, isopropanol or the like can be used. The reaction is carried out at 0-60 ° C, preferably 0-40 ° C.
[0054]
Conversion of compound 19 ′ to compound 20 can be performed by oxidizing compound 19 ′. As the oxidizing agent, oxone (registered trademark OXONE) or m-chloroperbenzoic acid is used. As the reaction solvent, tetrahydrofuran, ether, dimethoxyethane, dioxane, dichloromethane, chloroform, methanol, ethanol, water or the like is used alone or as a mixed solvent. Preferably, when using Oxone (registered trademark OXONE), a tetrahydrofuran-water mixed solvent is used. Or, when using tetrahydrofuran-methanol-water mixed solvent or m-chloroperbenzoic acid, dichloromethane is used. The reaction is carried out at -20 to 40 ° C, preferably at -20 to 20 ° C.
[0055]
Among the compounds of formula (II) of the present invention, R ¹ However, the compound which is an amino group can be prepared according to the following reaction scheme 4.
[0056]
Reaction formula 4
[0057]
[Chemical 7]

[0058]
[In the formula, R ^x Represents an alkyl group, particularly a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms; A ¹ And A ² Each independently represents —CH═ or —N═; R ² Represents an aryl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent; R ^Three Represents an alkyl group.
[0059]
Conversion from compound 19 to compound 21 can be carried out by oxidizing compound 19. As the oxidizing agent, oxone (registered trademark OXONE) or m-chloroperbenzoic acid is used. As the reaction solvent, tetrahydrofuran, ether, dimethoxyethane, dioxane, dichloromethane, chloroform, methanol, ethanol, water or the like is used alone or as a mixed solvent. Preferably, when using Oxone (registered trademark OXONE), a tetrahydrofuran-water mixed solvent is used. When m-chloroperbenzoic acid is used, dichloromethane is used. The reaction is carried out at -20 to 40 ° C, preferably at -20 to 20 ° C.
[0060]
Conversion from compound 21 to compound 22 can be carried out by treating the compound 21 with an acid anhydride, followed by a Pummer reaction in which hydrolysis is performed, and then treating the compound obtained by chlorination in the presence of an acid with aqueous ammonia. . As the acid anhydride, trifluoroacetic anhydride, acetic anhydride and the like are used, and preferably trifluoroacetic anhydride is used. As the reaction solvent, dichloromethane, chloroform and the like are used, and preferably dichloromethane is used. The reaction is carried out at 20-80 ° C, preferably 20-40 ° C. Hydrolysis is performed at 0 to 10 ° C. using a dichloromethane-water mixed solvent as a reaction solvent. When treating with chlorine gas in the presence of an acid, acetic acid is used as the acid, a dichloromethane-water mixed solvent is used as the reaction solvent, and the reaction is carried out at 0 to 10 ° C. In the aqueous ammonia treatment, tetrahydrofuran is used as a reaction solvent, and the reaction is carried out at 0 to 10 ° C.
[0061]
Conversion from compound 22 to compound 23 can be carried out by reducing compound 22 with formic acid, triethylamine, or palladium on carbon. As the reaction solvent, methanol, ethanol or the like is used, but ethanol is preferably used. The reaction is carried out at 20 to 90 ° C, preferably 40 to 80 ° C.
[0062]
The compounds of formula (I) of the present invention can be prepared according to the following reaction schemes 5-9 starting from the compounds of formula (II) prepared in reaction schemes 1, 3 and 4.
[0063]
Reaction formula 5
[0064]
[Chemical 8]

[0065]
[Where A ¹ And A ² Each independently represents —CH═ or —N═; R ¹ Represents an alkyl group or an amino group; R ² Represents an aryl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent; R ^Three Represents an alkyl group; Y and Z are the same or different and each has a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkoxy group which may have a substituent, or a substituent. Represents an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted heterocyclic group, or together, a ring with a nitrogen atom to which they are attached. (This ring may further have an oxygen atom, a nitrogen atom, and / or a sulfur atom as a ring atom, and may further have a substituent at any position on the ring. )]
[0066]
Conversion of compound 9 or 20 to compound 24 can be accomplished by converting compound 9 or 20 with an amine having the desired groups Y and Z, or ammonia (if a compound where both Y and Z are hydrogen atoms is desired). It can be done by processing. As the amine, various amines including methylamine, ethylamine, propylamine, dimethylamine and the like can be used depending on the desired groups Y and Z. As the reaction solvent, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or the like is used alone or as a mixed solvent, but preferably a mixed solvent of methanol or methanol-tetrahydrofuran is used. The reaction is carried out at 0-80 ° C, preferably 20-40 ° C.
[0067]
Reaction formula 6
[0068]
[Chemical 9]

[0069]
[Where A ¹ And A ² Each independently represents —CH═ or —N═; R ¹ Represents an alkyl group or an amino group; R ² Represents an aryl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent; R ^Three Represents an alkyl group; Y and Z are the same or different and each has a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkoxy group which may have a substituent, or a substituent. Represents an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted heterocyclic group, or together, a ring with a nitrogen atom to which they are attached. (This ring may further have an oxygen atom, a nitrogen atom, and / or a sulfur atom as a ring atom, and may further have a substituent at any position on the ring. )]
[0070]
Conversion from compound 9 or 20 to compound 25 can be carried out by subjecting compound 9 or 20 to a base treatment. As the base, potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide or the like is used, but potassium hydroxide or sodium hydroxide is preferably used. As the reaction solvent, methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, water or the like is used alone or as a mixed solvent. Preferably, a dioxane-water mixed solvent or a tetrahydrofuran-water-methanol mixed solvent is used. The reaction is carried out at 0 to 120 ° C, preferably 20 to 100 ° C.
[0071]
Conversion from compound 25 to compound 24 can be performed by converting compound 25 to acid chloride and then treating with an amine having the desired groups Y and Z in the presence or absence of a base. As a reagent for forming an acid chloride, thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride and the like are used, and thionyl chloride is preferably used. The reaction is carried out at 0 to 120 ° C, preferably 20 to 100 ° C. As the base used for the reaction with amine, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and the like are used, and triethylamine is preferably used. As the reaction solvent used for the reaction with amine, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, dichloromethane, chloroform and the like are used alone or as a mixed solvent, and preferably tetrahydrofuran is used. The reaction is carried out at −10 to 50 ° C., preferably at 0 to 30 ° C.
[0072]
The conversion from compound 25 to compound 24 can also be carried out by treating compound 25 with a condensing agent and then treating with an amine having the desired groups Y and Z. As the condensing agent, 1,1′-carbonyldiimidazole, benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, dicyclohexylcarbodiimide, diethyl phosphate cyanide and the like are used, and preferably 1,1′- Carbonyldiimidazole or benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate is used. As the reaction solvent, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, dichloromethane, chloroform or the like is used alone or as a mixed solvent, but preferably tetrahydrofuran, dichloromethane, or a methanol-dichloromethane mixed solvent is used. The reaction is carried out at −10 to 50 ° C., preferably at 0 to 30 ° C.
[0073]
Alternatively, the conversion from compound 25 to compound 24 can be accomplished by treating compound 25 with a chlorocarbonate and a base, followed by an amine having the desired groups Y and Z, or ammonia (a compound in which both Y and Z are hydrogen atoms). It can also be done by processing in the desired case). As the chlorocarbonate, methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate and the like are used, and ethyl chlorocarbonate is preferably used. As the base, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and the like are used, and triethylamine is preferably used. As the reaction solvent, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, dichloromethane, chloroform and the like are used alone or as a mixed solvent, and preferably tetrahydrofuran is used. The reaction is carried out at −10 to 50 ° C., preferably at 0 to 30 ° C.
[0074]
Reaction formula 7
[0075]
Embedded image

[0076]
[Where A ² Represents —CH═ or —N═; R ^x Represents an alkyl group, particularly a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms; R ² Represents an aryl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent; X represents a halogen atom Y and Z are the same or different and are a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkoxy group which may have a substituent, or a cycloalkyl group which may have a substituent; Represents an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted heterocyclic group, or together, forms a ring with the nitrogen atom to which they are attached (this ring May further have an oxygen atom, a nitrogen atom, and / or a sulfur atom as a ring atom, and may further have a substituent at any position on the ring)]
[0077]
Conversion from compound 5 to compound 26 can be carried out by converting compound 5 to acid chloride and then treating with an amine having the desired groups Y and Z in the presence or absence of a base. As a reagent for forming an acid chloride, thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride and the like are used, and thionyl chloride is preferably used. The reaction is carried out at 0 to 120 ° C, preferably 20 to 100 ° C. As the base used for the reaction with amine, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and the like are used, and triethylamine is preferably used. As the reaction solvent used for the reaction with amine, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, dichloromethane, chloroform and the like are used alone or as a mixed solvent, and preferably tetrahydrofuran is used. The reaction is carried out at −10 to 50 ° C., preferably at 0 to 30 ° C.
[0078]
The conversion from compound 5 to compound 26 can also be carried out by treating compound 5 with a condensing agent and then treating with an amine having the desired groups Y and Z. As the condensing agent, 1,1′-carbonyldiimidazole, benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, dicyclohexylcarbodiimide, diethyl phosphate cyanide and the like are used, and preferably 1,1′- Carbonyldiimidazole or benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate is used. As the reaction solvent, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, dichloromethane, chloroform or the like is used alone or as a mixed solvent, but preferably tetrahydrofuran or dichloromethane is used. The reaction is carried out at −10 to 50 ° C., preferably at 0 to 30 ° C.
[0079]
The conversion from compound 5 to compound 26 can also be carried out by treating compound 5 with a chlorocarbonate and a base and then treating with an amine having the desired groups Y and Z. As the chlorocarbonate, methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate and the like are used, and ethyl chlorocarbonate is preferably used. As the base, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and the like are used, and triethylamine is preferably used. As the reaction solvent, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, dichloromethane, chloroform and the like are used alone or as a mixed solvent, and preferably tetrahydrofuran is used. The reaction is carried out at −10 to 50 ° C., preferably at 0 to 30 ° C.
[0080]
Conversion of compound 26 to compound 27 can be performed by oxidizing compound 26. As the oxidizing agent, oxone (registered trademark OXONE) or m-chloroperbenzoic acid is used. As the reaction solvent, tetrahydrofuran, ether, dimethoxyethane, dioxane, dichloromethane, chloroform, methanol, ethanol, water and the like are used alone or as a mixed solvent. Preferably, when using Oxone (registered trademark OXONE), a tetrahydrofuran-water mixed solvent, Use dichloromethane when using m-chloroperbenzoic acid. The reaction is carried out at -20 to 40 ° C, preferably at -20 to 20 ° C.
[0081]
Conversion from compound 27 to compound 28 can be performed by treating compound 27 with a base. As the base, potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide or the like is used, but potassium hydroxide is preferably used. As the reaction solvent, methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, water or the like is used alone or as a mixed solvent, but preferably a mixed solvent of methanol or methanol-tetrahydrofuran is used. The reaction is carried out at -20 to 50 ° C, preferably at -20 to 30 ° C.
[0082]
Conversion of compound 28 to compound 24 involves treatment of compound 28 with the base R ² Compound R having ² CH ₂ This can be done by processing with X. As the base, sodium hydride, potassium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide and the like are used, and sodium hydride is preferably used. As the reaction solvent, tetrahydrofuran, ether, dimethoxyethane, dioxane, methanol, ethanol, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, N, N-dimethylacetamide, benzene, toluene, dimethyl sulfoxide, etc. are used, preferably N, N -Use dimethylformamide. The reaction is carried out at -20 to 70 ° C, preferably at 0 to 50 ° C.
[0083]
Reaction formula 8
[0084]
Embedded image

[0085]
[Where A ¹ And A ² Each independently represents —CH═ or —N═; R ¹ Represents an alkyl group or an amino group; R ² Represents an aryl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent; Y and Z may be the same or Differently, it has a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkoxy group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, and a substituent. Represents an aryl group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent, or together, form a ring together with the nitrogen atom to which they are bonded (this ring further comprises an oxygen atom, nitrogen An atom and / or a sulfur atom may be present as a ring atom, and further a substituent may be present at any position on the ring)]
[0086]
Conversion of compound 24 to compound 29 can be performed by treating compound 24 with Lawesson's Reagent. As the reaction solvent, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dioxane, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform and the like are used, and preferably toluene is used. The reaction is carried out at 20 to 140 ° C, preferably 80 to 120 ° C.
[0087]
Reaction formula 9
[0088]
Embedded image

[0089]
[Where A ¹ And A ² Each independently represents —CH═ or —N═; R ¹ Represents an alkyl group or an amino group; R ² Represents an aryl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent; Y and Z may be the same or Differently, it has a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkoxy group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, and a substituent. Or an aryl group which may be substituted or a heterocyclic group which may have a substituent, provided that one of Y and Z is necessarily a hydrogen atom.
[0090]
Conversion of compound 29 to compound 30 can be carried out by treating compound 29 with ethyl iodide and sodium hydride, followed by treatment with cyanamide and sodium hydride. As a reaction solvent for treatment with ethyl iodide and sodium hydride, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dioxane, benzene, toluene and the like are used, and tetrahydrofuran is preferably used. The reaction is carried out at -20 to 50 ° C, preferably at 0 to 30 ° C. The subsequent reaction with cyanamide and sodium hydride can be carried out without isolation operation such as extraction after treating compound 29 with ethyl iodide and sodium hydride. The reaction is carried out at 20-100 ° C, preferably 50-80 ° C.
[0091]
Further, the compounds of the present invention other than the compounds described above can also be produced by the same production method as described above or by a production method appropriately modified in accordance with the target compound to be produced.
[0092]
The compounds of the present invention can also be produced by applying the specific production methods described in the examples.
[0093]
The compound of the present invention has a cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitory action and is useful as an anti-inflammatory agent. The compound of the present invention can be administered orally or parenterally, such as oral, intravenous injection, mucosal application and transdermal application. In this case, the dose is 3 to 150 mg / kg orally and 1 to 50 mg / kg parenterally per day.
[0094]
When these compounds are administered as pharmaceuticals, they can be formulated using ordinary formulation techniques, such as tablets, capsules, powders, granules, suppositories, creams, ointments, aqueous solutions, emulsions, It can be used as a solid or liquid dosage form such as an oily agent or suspending agent.
[0095]
Furthermore, in this case, excipients, disintegrants, lubricants, binders, preservatives, stabilizers, osmotic pressure regulators, or bases that are usually used in formulation are used. Can do.
[0096]
Examples of these additive components include glucose, lactose, starch, carboxymethylcellulose, magnesium stearate, talc, liquid paraffin, polyvinyl alcohol, vegetable oil, polyalkylene glycol and the like. In addition, pharmaceutical ingredients can also be contained.
[0097]
【Example】
Below, the preparation method of this invention compound is demonstrated in detail based on an Example.
[0098]
In order to show the usefulness of the compounds of the present invention, the results of pharmacological tests on the COX-2 inhibitory action of representative compounds of the compounds of the present invention are shown in Test Examples.
[0099]
Example 1
(1- (4-Fluorobenzyl) -5-methanesulfonylindol-2-yl) carbonylpyrrolidine
[0100]
Embedded image

[0101]
(1) Preparation of 1-benzenesulfonyl-5-methylthioindole-2-carboxylic acid
Under a nitrogen atmosphere, n-butyllithium (1.59 M, 10.7 ml) was added dropwise to a tetrahydrofuran solution (150 ml) of 1-benzenesulfonyl-5-methylthioindole (4.31 g) at −78 ° C. at the same temperature. After stirring for 45 minutes, hexamethylphosphoric triamide (4.94 ml) was added dropwise and stirred at the same temperature for 25 minutes. Carbon dioxide gas was bubbled into the stirred reaction mixture at the same temperature, stirred for 2.5 hours, and heated to 15-30 ° C. 2N Hydrochloric acid and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue obtained was recrystallized (hexane-ethyl acetate) to obtain 3.43 g of the desired product as white crystals.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.49 (3H, s), 7.24 (1H, s), 7.38 (1H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.62 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.72 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.6 HZ), 8.00 (2H, d, J = 7.6 Hz).
[0102]
(2) Preparation of (1-benzenesulfonyl-5-methylthioindol-2-yl) carbonylpyrrolidine
To a mixture of the compound (0.5 g) obtained in Example 1 (1) and tetrahydrofuran (5 ml), triethylamine (0.3 ml) and ethyl chlorocarbonate (0.17 ml) were added at 0 ° C., and at the same temperature. Stir for 15 minutes. Pyrrolidine (0.36 ml) was added to the mixture at 0 ° C., and the mixture was stirred at 15-30 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (dichloromethane). : Methanol = 100: 1) to obtain 0.45 g of white amorphous target product.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 1.98 (4H, m), 2.48 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.71 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.63 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J = 1.7, 8.9 Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.44 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.11 (2H, d, J = 7.3 Hz).
[0103]
(3) Preparation of (1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonylindol-2-yl) carbonylpyrrolidine
Oxone (registered trademark OXONE) (1.35 g) was added to a mixture of the compound obtained in Example 1 (2) (0.44 g), tetrahydrofuran (10 ml) and water (5 ml) at 0 ° C. and stirred for 15 minutes. And stirred at 15-30 ° C. for 1 hour. The mixture was diluted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give 0.53 g of white amorphous (1-benzenesulfonyl-5-methanesulfonylindol-2-yl) carbonylpyrrolidine. Obtained as a crude product.
To a methanol solution (12 ml) of the obtained (1-benzenesulfonyl-5-methanesulfonylindol-2-yl) carbonylpyrrolidine (0.53 g) was added 1N aqueous potassium hydroxide solution (3 ml) at 15-30 ° C., Stir for 1 hour. Dilute with ethyl acetate and filter insolubles. The filtrate was washed with water and dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 0.3 g of white amorphous (5-methanesulfonylindol-2-yl) carbonylpyrrolidine as a crude product.
To the obtained mixture of (5-methanesulfonylindol-2-yl) carbonylpyrrolidine (0.1 g) and N, N-dimethylformamide (6 ml) was added 60% sodium hydride (20 mg) at 0 ° C. Stir at temperature for 30 minutes. 4-Fluorobenzyl bromide (0.09 ml) was added to the reaction mixture at 0 ° C., and the mixture was stirred at 15-30 ° C. for 2 hours. After diluting with ethyl acetate, washing the organic layer with water, drying over sodium sulfate and concentrating under reduced pressure, the resulting residue is subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give a white amorphous target product. 0.11 g was obtained.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 1.7-2.0 (4H, m), 3.09 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.9 Hz), 5.60 (2H, s) , 6.87 (1H, s), 6.95 (2H, m), 7.08 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 1.6, 8.9 Hz), 8.30 ( (1H, d, J = 1.6 Hz).
[0104]
Example 2
(1- (4-Fluorobenzyl) -5-methanesulfonylindol-2-yl) carbonylmorpholine
[0105]
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[0106]
(1) Preparation of (1-benzenesulfonyl-5-methylthioindol-2-yl) carbonylmorpholine
In the same manner as in Example 1 (2), pyrrolidine was replaced with morpholine to obtain a colorless oily target product.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 2.48 (3H, s), 3.4-3.5 (2H, m), 3.7-3.8 (2H, m), 3.8-3.9 (4H, m), 6.63 (1H, s), 7.28 (1H, dd , J = 1.6, 8.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.55 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.92 (1H, d , J = 8.6 Hz), 8.10 (2H, d, J = 7.3 Hz).
[0107]
(2) Preparation of (1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonylindol-2-yl) carbonylmorpholine
In the same manner as in Example 1 (3), replacing (1-benzenesulfonyl-5-methylthioindol-2-yl) carbonylpyrrolidine with (1-benzenesulfonyl-5-methylthioindol-2-yl) carbonylmorpholine, A white amorphous target product was obtained.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 3.09 (3H, s), 3.2-3.8 (8H, m), 5.54 (2H, s), 6.75 (1H, s), 6.90-7.15 (4H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 1.7, 8.9 Hz), 8.31 (1H, d, J = 1.7 Hz).
[0108]
Example 3
1- (4-Fluorobenzyl) -5-methanesulfonylindole-N-methyl-2-carboxamide
[0109]
Embedded image

[0110]
(1) Preparation of 1-benzenesulfonyl-5-methylthioindole-2-carboxylic acid methyl ester
A mixture of 1-benzenesulfonyl-5-methylthioindole-2-carboxylic acid (3.5 g), sulfuric acid (10 ml) and methanol (10 ml) was heated to reflux for 12 hours. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (dichloromethane) to obtain 3.4 g of the desired product as white crystals.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 2.51 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.10 (1H, s), 7.37 (1H, dd, J = 2.0, 8.9 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 7.48 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.01 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.9 Hz).
[0111]
(2) Preparation of 5-methanesulfonylindole-2-carboxylic acid methyl ester To a mixture of the compound (3.4 g) obtained in Example 3 (1), tetrahydrofuran (90 ml) and water (45 ml) at 0 ° C. Oxone (registered trademark OXONE) (8.7 g) was added, and the mixture was stirred for 20 minutes and stirred at 15 to 30 ° C. for 1 hour. The mixture was diluted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give 3.5 g of white amorphous 1-benzenesulfonyl-5-methanesulfonylindole-2-carboxylic acid methyl ester. Obtained as product.
To a mixture of the obtained 1-benzenesulfonyl-5-methanesulfonylindole-2-carboxylic acid methyl ester (3.5 g), tetrahydrofuran (45 ml) and methanol (90 ml) at 0 ° C., potassium hydroxide (0.79 g) was added. ) And stirred at the same temperature for 3 hours. 2N hydrochloric acid was added and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water and dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 2.2 g of white amorphous 5-methanesulfonylindole-2-carboxylic acid methyl ester as a crude product.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 3.10 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.35 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz), 8.38 (1H, s), 9.24 (1H, brs).
[0112]
(3) Preparation of 1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonylindole-2-carboxylic acid methyl ester
To a mixture of the compound (1.2 g) obtained in Example 3 (2) and N, N-dimethylformamide (23 ml) was added 60% sodium hydride (204 mg) at 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes. did. 4-Fluorobenzyl bromide (0.65 ml) was added to the reaction mixture at 0 ° C., and the mixture was stirred at 15-30 ° C. for 2 hours. 2N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (dichloromethane) to obtain 1 g of a white amorphous target product.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 3.09 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.86 (2H, s), 6.9-7.1 (4H, m), 7.50 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.0 Hz).
[0113]
(4) Preparation of 1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonylindole-N-methyl-2-carboxamide
A mixture of the compound obtained in Example 3 (3) (525 mg), 40% methylamine methanol solution (5 ml) and tetrahydrofuran (5 ml) was stirred at 15-30 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 50: 1) to obtain 0.44 g of the desired product as white crystals.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 3.00 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.08 (3H, s), 5.82 (2H, s), 6.30 (1H, m), 6.95 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.00 (1H, s), 7.0-7.1 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 2.0, 8.9 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.0 Hz).
[0114]
Example 4
N, N-dimethyl-1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonylindole-2-carboxamide
[0115]
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[0116]
(1) Preparation of 1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonylindole-2-carboxylic acid
1N aqueous sodium hydroxide solution at 15-30 ° C. in a mixture of 1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonylindole-2-carboxylic acid methyl ester (0.26 g), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (10 ml) (5 ml) was added and stirred for 2 hours. 1N Hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 0.25 g of the desired product as white crystals.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 3.10 (3H, s), 5.86 (2H, s), 6.9-7.1 (4H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.64 (1H, s), 7.86 (1H, dd, J = 1.6, 8.9 Hz), 8.41 (1H, d, J = 1.6 Hz).
[0117]
(2) Preparation of N, N-dimethyl-1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonylindole-2-carboxamide
The compound (94 mg) obtained in Example 4 (1), benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (150 mg), triethylamine (0.05 ml), 2 mol / l dimethylamine methanol solution (0 .2 ml) and dichloromethane (3 ml) were stirred at 15-30 ° C. for 8 hours. Water was added and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 50: 1) to obtain 77 mg of the white amorphous target product.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 2.95 (3H, brs), 3.05 (3H, brs), 3.09 (3H, s), 5.51 (1H, s), 6.78 (1H, s), 6.96 (2H, t, J = 8.9 Hz) , 7.05-7.15 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.7 Hz).
[0118]
Example 5
N-ethyl-1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonylindole-2-carboxamide
[0119]
Embedded image

[0120]
1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonylindole-2-carboxylic acid (86 mg), benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (150 mg), triethylamine (0.1 ml), A mixture of ethylamine hydrochloride (30 mg) and dichloromethane (3 ml) was stirred at 15-30 ° C. for 9 hours. Water was added and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was recrystallized (hexane-ethyl acetate) to obtain 36 mg of the desired product as white crystals.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.08 (3H, s), 3.50 (2H, m), 5.81 (2H, s), 6.20 (1H, m), 6.9-7.2 (3H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 1.7, 8.9 Hz), 8.31 (1H, d, J = 1.7 Hz).
[0121]
Example 6
1- (4-Fluorobenzyl) -5-methanesulfonylindole-Nn-propyl-2-carboxamide
[0122]
Embedded image

[0123]
1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonylindole-2-carboxylic acid (72 mg), benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (150 mg), triethylamine (0.05 ml), A mixture of n-propylamine (0.03 ml) and dichloromethane (3 ml) was stirred at 15-30 ° C. for 9 hours. Water was added and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was recrystallized (hexane-ethyl acetate) to obtain 30 mg of the desired product as white crystals.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 0.96 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.63 (2H, m), 3.08 (3H, s), 3.40 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.80 (2H, s), 6.22 (1H, m), 6.94 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.00 (1H, s), 7.0-7.2 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 1.7, 8.9 Hz), 8.31 (1H, d, J = 1.7 Hz).
[0124]
Example 7
1- (4-Fluorobenzyl) -5-methanesulfonylindole-N-methoxy-2-carboxamide
[0125]
Embedded image

[0126]
1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonylindole-2-carboxylic acid (72 mg), benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (110 mg), triethylamine (0.07 ml), A mixture of O-methylhydroxylamine hydrochloride (21 mg) and dichloromethane (2 ml) was stirred at 15-30 ° C. for 48 hours. Water was added and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 100: 5) to obtain 52 mg of the white amorphous target product.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 3.08 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.73 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.01 (1H, s), 7.02-7.12 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 1.7, 8.9 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.7 Hz), 9.38 (1H, brs).
[0127]
Example 8
1- (4-Fluorobenzyl) -5-methanesulfonylindole-N-methoxy-N-methyl-2-carboxamide
[0128]
Embedded image

[0129]
1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonylindole-2-carboxylic acid (72 mg), benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (110 mg), triethylamine (0.07 ml), A mixture of O, N-dimethylhydroxylamine hydrochloride (24 mg) and dichloromethane (2 ml) was stirred at 15-30 ° C. for 48 hours. Water was added and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 100: 5) to obtain 50 mg of the white amorphous target product.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 3.09 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.50 (3H, s), 5.68 (2H, s), 6.94 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.26 (1H, s) , 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 1.3, 8.6 Hz), 8.35 (1H, d, J = 1.3 Hz).
[0130]
Example 9
1- (4-Fluorobenzyl) -5-methanesulfonylindole-N-methyl-2-thioamide
[0131]
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[0132]
A mixture of 1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonylindole-N-methyl-2-carboxamide (190 mg), Lawson's reagent (150 mg) and toluene (10 ml) was heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to obtain 180 mg of the yellow amorphous target product.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 3.07 (3H, s), 3.31 (3H, d, J = 5.0 Hz), 5.91 (2H, s), 6.81 (1H, s), 6.94 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.0 -7.1 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.73 (1H, brd, 8.9 Hz), 7.87 (1H, m), 8.25 (1H, brs).
[0133]
Example 10
1- (4-Fluorobenzyl) -5-methanesulfonylindole-N-methyl-N'-cyano-2-carboxamidine
[0134]
Embedded image

[0135]
Ethyl iodide (0.15 ml) and 60% hydrogenation to a mixture of 1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonylindole-N-methyl-2-thioamide (135 mg) and tetrahydrofuran (4 ml) at 0 ° C. Sodium (16 mg) was added and stirred at 15-30 ° C. for 30 minutes. Cyanamide (160 mg) and 60% sodium hydride (130 mg) were added to the reaction mixture at 0 ° C., and the mixture was heated to reflux for 4 hours. Cyanamide (160 mg) and 60% sodium hydride (130 mg) were added to the reaction mixture again at 0 ° C., and the mixture was heated to reflux for 14 hours. Water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 2) to obtain 67 mg of the white amorphous target product.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 3.02 (3H, s), 3.04 (3H, d, J = 5.0 Hz), 5.47 (2H, s), 6.85 (1H, s), 6.85-7.00 (5H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.58 (1H, brd, J = 8.9 Hz), 7.89 (1H, brs).
[0136]
Example 11
1- (4-Fluorobenzyl) -5-methanesulfonyl-N-methyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide
[0137]
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[0138]
(1) Preparation of 1-benzenesulfonyl-2-trimethylsilyl-5-methylthio-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine
In a nitrogen atmosphere, trimethylsilylacetylene (0.41 g), 2-benzenesulfonylamino-3-iodo-5-methylthiopyridine (0.82 g), triethylamine (0.42 g), cuprous iodide (30 mg), dichlorobis ( A mixture of triphenylphosphine) palladium (75 mg) and dioxane (2 ml) was stirred at 70 ° C. for 16 hours. Next, water and ethyl acetate were added to the reaction solution, insoluble matter was filtered off, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the filtrate, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1) to obtain 0.61 g of the desired product.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 0.51 (9H, s), 2.46 (3H, s), 6.78 (1H, s), 7.42-7.58 (3H, m), 7.75 (1H, d, J = 2.0Hz), 8.10-8.14 ( 2H, m), 8.33 (1H, d, J = 2.0Hz).
[0139]
(2) Preparation of 1-benzenesulfonyl-5-methylthio-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine
Under a nitrogen atmosphere, 1-benzenesulfonyl-2-trimethylsilyl-5-methylthio-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine (0.60 g), tetrabutylammonium fluoride-tetrahydrofuran solution (1.0 M, 0.8 ml) ) And tetrahydrofuran (100 ml) were stirred at −25 ° C. for 30 minutes. Saturated aqueous ammonium chloride was added to the reaction mixture, the mixture was extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1) to obtain 0.40 g of the desired product.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 2.49 (3H, s), 6.54 (1H, d, J = 4.0Hz), 7.45-7.62 (3H, m), 7.71 (1H, d, J = 4.0Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.0Hz), 8.15-8.20 (2H, m), 8.39 (1H, d, J = 2.0Hz).
[0140]
(3) Preparation of 1-benzenesulfonyl-5-methylthio-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid methyl ester
Under a nitrogen atmosphere, lithium diisopropylamide tetrahydrofuran solution (5.81 mmol) was added to -78 to a mixture of 1-benzenesulfonyl-5-methylthio-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine (0.80 g) and tetrahydrofuran (30 ml). After dropwise addition at ℃, the temperature was raised to -30 ℃ and stirred for 20 minutes. Next, a mixture of dimethyl carbonate (0.91 g) and tetrahydrofuran (2 ml) was added dropwise at -78 ° C, and the mixture was stirred at -78 ° C for 6 hours. Saturated aqueous ammonium chloride was added to the reaction mixture, the mixture was extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to obtain 0.54 g of the desired product.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 2.51 (3H, s), 3.99 (3H, s), 6.98 (1H, s), 7.52-7.68 (3H, m), 7.83 (1H, d, J = 2.3Hz), 8.37-8.42 ( 2H, m), 8.53 (1H, d, J = 2.3Hz).
[0141]
(4) Preparation of 1-benzenesulfonyl-5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid methyl ester
1-benzenesulfonyl-5-methylthio-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid methyl ester (0.18 g), m-chloroperbenzoic acid (0.24 g) and dichloromethane under nitrogen atmosphere (10 ml) of the mixture was stirred at 15-30 ° C. for 1 hour. To the reaction solution was added a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted with dichloromethane, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to obtain 0.19 g of the desired product.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 3.13 (3H, s), 4.04 (3H, s), 7.12 (1H, s), 7.57-7.73 (3H, m), 8.44-8.51 (3H, m), 9.09 (1H, d, J = 2.3Hz).
[0142]
(5) Preparation of 1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid methyl ester
Under a nitrogen atmosphere, 1-benzenesulfonyl-5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid methyl ester (0.19 g), potassium hydroxide (90 mg) and methanol (20 ml). The mixture was stirred at 15-30 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction solution, neutralized with hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration. Sodium hydride (16 mg), 4-fluorobenzyl bromide (80 mg) and N, N-dimethylformamide (5 ml) were added to the resulting crude crystals, and the mixture was stirred at 15-30 ° C. for 1 hour. Next, water was added to the reaction solution, neutralized with hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration. 110 mg of the obtained crystals were obtained as the desired product.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 3.17 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.99 (2H, s), 6.90-6.98 (2H, m), 7.24-7.30 (2H, m), 7.41 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 2.0Hz), 9.02 (1H, d, J = 2.0Hz).
[0143]
(6) Preparation of 1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonyl-N-methyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide
1- (4-Fluorobenzyl) -5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid methyl ester (55 mg), 40% methylamine-methanol solution (1 ml) under nitrogen atmosphere And a mixture of tetrahydrofuran (1 ml) was stirred at 15-30 ° C. for 6 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to recrystallization (ethyl acetate-hexane) to obtain 35 mg of the desired product.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 3.00 (3H, d, J = 5.3Hz), 3.15 (3H, s), 5.97 (2H, s), 6.10-6.22 (1H, m), 6.87-6.96 (3H, m), 7.27- 7.35 (2H, m), 8.53 (1H, d, J = 2.0Hz), 8.97 (1H, d, J = 2.0Hz).
[0144]
Example 12
N-ethyl-1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide
[0145]
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[0146]
(1) Preparation of 1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid
Under a nitrogen atmosphere, 1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid methyl ester (0.18 g), 20% aqueous potassium hydroxide solution (5 ml) ) And dioxane (5 ml) were stirred at 90 ° C. for 20 minutes. Water was added to the reaction solution, neutralized with hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crude crystals were subjected to recrystallization (ethyl acetate) to obtain 0.13 g of the desired product.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 3.33 (3H, s), 5.93 (2H, s), 7.06-7.17 (4H, m), 7.53 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 2.3Hz), 8.95 (1H, d, J = 2.3Hz).
[0147]
(2) Preparation of N-ethyl-1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide
In a nitrogen atmosphere, a mixture of 1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (65 mg) and thionyl chloride (1 ml) was heated to reflux for 1 hour. did. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in tetrahydrofuran (1 ml). A 40% ethylamine-tetrahydrofuran solution (0.5 ml) was added, and the mixture was stirred at 15-30 ° C. for 30 min. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 3) to obtain 40 mg of the desired product.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.3Hz), 3.15 (3H, s), 3.47 (2H, dq, J = 5.6, 7.3Hz), 5.95 (2H, s), 6.15-6.30 (1H, m), 6.88-6.96 (3H, m), 7.28-7.32 (2H, m), 8.51 (1H, d, J = 2.0Hz), 8.96 (1H, d, J = 2.0Hz).
[0148]
Example 13
1- (4-Fluorobenzyl) -5-methanesulfonyl-Nn-propyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide
[0149]
Embedded image

[0150]
Under a nitrogen atmosphere, a mixture of 1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (35 mg) and thionyl chloride (0.5 ml) was heated for 1 hour. Refluxed. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in tetrahydrofuran (1 ml). A mixture of n-propylamine (35 mg) and tetrahydrofuran (0.5 ml) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 min. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to obtain 38 mg of the desired product.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 0.95 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.50-1.65 (2H, m), 3.15 (3H, s), 3.47 (2H, dq, J = 5.6, 7.3Hz), 5.96 (2H, s), 6.10-6.25 (1H, m), 6.87-6.97 (3H, m), 7.27-7.32 (2H, m), 8.53 (1H, d, J = 2.0Hz), 8.97 (1H, d, J = 2.0Hz).
[0151]
Example 14
1- (4-Fluorobenzyl) -5-methanesulfonyl-N, N-dimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide
[0152]
Embedded image

[0153]
Under a nitrogen atmosphere, 1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonyl-N-methyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (46 mg), methyl iodide (0.2 ml), A mixture of 60% sodium hydride (10 mg) and tetrahydrofuran (2 ml) was stirred at 15-30 ° C. for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 3) to obtain 40 mg of the desired product.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.71 (3H, s), 3.01 (3H, s), 3.16 (3H, s), 5.70 (2H, s), 6.66 (1H, s), 6.92-6.99 (3H, m), 7.16- 7.26 (2H, m), 8.51 (1H, d, J = 2.3Hz), 8.95 (1H, d, J = 2.3Hz).
[0154]
Example 15
1- (4-Fluorobenzyl) -5-methanesulfonyl-N-methoxy-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide
[0155]
Embedded image

[0156]
In a nitrogen atmosphere, a mixture of 1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (60 mg) and thionyl chloride (1 ml) was heated to reflux for 1 hour. did. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was dissolved in tetrahydrofuran (2 ml), and then a mixture of O-methylhydroxylamine hydrochloride (0.10 g), triethylamine (0.2 ml) and acetonitrile (2 ml) was added. The mixture was further stirred at 15 to 30 ° C. for 15 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 3) to obtain 25 mg of the desired product.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 3.16 (3H, s), 3.84 (3H, s), 5.93 (2H, s), 6.87-6.97 (3H, m), 7.29-7.35 (2H, m), 8.55 (1H, d, J = 2.3Hz), 8.65-8.75 (1H, m), 9.00 (1H, d, J = 2.3Hz).
[0157]
Example 16
1- (4-Fluorobenzyl) -5-methanesulfonyl-N-methoxy-N-methyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide
[0158]
Embedded image

[0159]
In a nitrogen atmosphere, a mixture of 1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (60 mg) and thionyl chloride (1 ml) was heated to reflux for 1 hour. did. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, the resulting residue was dissolved in tetrahydrofuran (1 ml), and then a mixture of N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (0.10 g) and triethylamine (0.2 ml) was added. Stir at 30 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to obtain 25 mg of the desired product.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 3.16 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.33 (3H, s), 5.88 (2H, s), 6.89-6.96 (3H, m), 7.11 (1H, s), 7.16- 7.22 (2H, m), 8.56 (1H, d, J = 2.3Hz), 8.98 (1H, d, J = 2.3Hz).
[0160]
Example 17
1- (cyclohexylmethyl) -5-methanesulfonyl-N-methyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide
[0161]
Embedded image

[0162]
(1) Preparation of 1- (cyclohexylmethyl) -5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid methyl ester
To a mixture of 5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid methyl ester (130 mg) and N, N-dimethylformamide (7 ml) at 0 ° C. 60% sodium hydride (30 mg ) And stirred at the same temperature for 30 minutes. To the reaction mixture was added cyclohexylmethyl bromide (0.11 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to obtain 64 mg of the white amorphous target product.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 1.0-1.3 (4H, m), 1.4-1.6 (2H, m), 1.6-2.0 (5H, m), 3.16 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.65 (2H, d , J = 7.6 Hz), 7.38 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.96 (1H, d, J = 2.0 Hz).
[0163]
(2) Preparation of 1- (cyclohexylmethyl) -5-methanesulfonyl-N-methyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide
A mixture of the compound obtained in Example 17 (1) (60 mg), 40% methylamine methanol solution (0.5 ml) and tetrahydrofuran (0.5 ml) was stirred at 15-30 ° C. for 15 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to obtain 60 mg of the white amorphous target product.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 1.0-1.3 (4H, m), 1.4-1.6 (2H, m), 1.6-1.8 (4H, m), 1.8-2.0 (1H, m), 3.05 (3H, d, J = 5.0 Hz ), 3.15 (3H, s), 4.62 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.52 (1H, m), 6.88 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.88 (1H , d, J = 2.0 Hz).
[0164]
Example 18
1- (4-Fluorobenzyl) -5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide
[0165]
Embedded image

[0166]
1- (4-Fluorobenzyl) -5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid methyl ester (90 mg), tetrahydrofuran (5 ml), methanol (5 ml) and concentrated aqueous ammonia ( 28%) (5 ml) was stirred at 15-30 ° C. for 48 hours. 1N Aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 20: 1) to obtain 30 mg of the white amorphous target product.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 3.16 (3H, s), 5.80 (2H, m), 6.00 (2H, s), 6.93 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.03 (1H, s), 7.2-7.4 (2H, m), 8.57 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.00 (1H, d, J = 2.0 Hz).
[0167]
Example 19
1- (4-Fluorobenzyl) -5-methanesulfonyl-N- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide
[0168]
Embedded image

[0169]
To a mixture of 1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid (42 mg) and tetrahydrofuran (1 ml) at 0 ° C., 1,1 ′ -Carbonyldiimidazole (40 mg) was added and stirred at the same temperature for 30 minutes. To the reaction mixture was added 2,2,2-trifluoroethylamine (0.02 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at 15-30 ° C. for 4 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 100: 1) to obtain 36 mg of the white amorphous target product.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 3.16 (3H, s), 4.10 (2H, m), 5.96 (2H, s), 6.46 (1H, m), 6.93 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.04 (1H, s) , 7.2-7.4 (2H, m), 8.56 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.01 (1H, d, J = 2.0 Hz).
[0170]
Example 20
5- (4-Fluorobenzyl) -N-methyl-2-methanesulfonyl-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carboxamide
[0171]
Embedded image

[0172]
(1) Preparation of 2-amino-5-methylthiopyrazine
N, N-dimethylformamide suspension (2.9 ml) of 2-amino-5-bromopyrazine (100 mg), 95% methanethiol sodium salt (84.8 mg), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (66.4 mg) ) Was stirred at 60 ° C. for 15 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted with toluene, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was separated using silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 2) to obtain 67.8 mg (84%) of the desired product as a white powder.
H-NMR (CDCl _Three ) δ: 2.52 (3H, s), 4.42 (2H, brs), 7.91 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.98 (1H, d, J = 1.2 Hz).
[0173]
(2) Preparation of 2-amino-3-bromo-5-methylthiopyrazine
Pyridine (56.0 mg) was added to a chloroform solution (18 ml) of the compound (100 mg) obtained in Example 20 (1), and then a bromine (113 mg) chloroform solution (18 ml) was protected from light, 15-30 The mixture was added dropwise at 1 ° C. over 1 hour and further stirred at the same temperature for 30 minutes. After completion of the reaction, the reaction solution was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was separated using silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 4) to obtain 112 g (72%) of the desired product as a white powder.
H-NMR (CDCl _Three ) δ: 2.52 (3H, s), 4.90 (2H, brs), 7.91 (1H, s).
[0174]
(3) Preparation of 3- (2-amino-5-methylthiopyrazin-3-yl) -2-propyn-1-ol
To the dioxane solution (10 ml) of the compound (440 mg) obtained in Example 20 (2), 2-propyn-1-ol (168 mg), bistriphenylphosphine palladium dichloride (72 mg), copper (I) iodide (38 mg), Triethylamine (304 mg) was sequentially added, and the mixture was stirred in a sealed tube at 70 ° C. for 2 hours. After cooling, the reaction solution was poured into water, extracted with chloroform, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was separated using silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 10: 1) to obtain 347 mg (88.9%) of the desired product as a brown oil.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 2.53 (3H, s), 4.57 (2H, s), 4.90 (2H, brs), 7.95 (1H, s).
[0175]
(4) Preparation of (2-methylthio-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazin-6-yl) methanol
Copper (I) iodide (111 mg) was added to a solution of the compound (381 mg) obtained in Example 20 (3) in N, N-dimethylformamide (10 ml), and the mixture was stirred at 150 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was poured into water, extracted with chloroform, washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was separated using silica gel preparative TLC (chloroform: methanol = 20: 1) to obtain 155 mg (40.7%) of the desired product as a yellow powder.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 2.65 (3H, s), 4.93 (2H, s), 6.48 (1H, s), 8.12 (1H, s).
[0176]
(5) Preparation of 2-methylthio-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carbaldehyde
Manganese dioxide (1.86 g) was added to a solution of the compound (123 mg) obtained in Example 20 (4) in acetone (40 ml), and the mixture was stirred at 15 to 30 ° C. for 1 hour. The reaction solution was filtered through celite and concentrated under reduced pressure to obtain 60 mg (49.3%) of the desired product as a yellow powder.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 2.67 (3H, s), 7.31 (1H, s), 8.37 (1H, s), 9.96 (1H, s).
[0177]
(6) Preparation of 5- (4-fluorobenzyl) -2-methylthio-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carbaldehyde
To a solution of the compound (10 mg) obtained in Example 20 (5) in N, N-dimethylformamide (0.5 ml), 60% sodium hydride (3 mg) was added at 0 ° C. and stirred for 20 minutes. Subsequently, 4-fluorobenzyl bromide (15 mg) was added dropwise, and the mixture was stirred at 15 to 30 ° C. for 30 minutes. The reaction solution was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution, extracted with chloroform, washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was separated using silica gel preparative TLC (hexane: ethyl acetate = 5: 1) to obtain 15 mg (99.6%) of the desired product as an orange powder.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 2.66 (3H, s), 5.84 (2H, s), 6.93 (2H, t, J = 8.6Hz), 7.27-7.33 (3H, m), 8.36 (1H, s), 9.96 (1H, s).
[0178]
(7) Preparation of 5- (4-fluorobenzyl) -2-methylthio-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carboxylic acid methyl ester
Methanol (2.8 ml), manganese dioxide (22 mg) and sodium cyanide (13 mg) were added to the compound (15 mg) obtained in Example 20 (6) at 0 ° C., and then at 15 to 30 ° C. Stir for 15 hours. The reaction solution was then filtered through Celite, extracted with chloroform, washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was separated using silica gel preparative TLC (chloroform: methanol = 100: 1) to obtain 11 mg (66.4%) of the desired product as a white powder.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 2.66 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.88 (2H, s), 6.93 (2H, t, J = 8.9Hz), 7.20-7.25 (2H, m), 7.32 (1H, s), 8.30 (1H, s)
[0179]
(8) 5- (4-Fluorobenzyl) -2-methanesulfonyl-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carboxylic acid methyl ester
Oxone (registered trademark OXONE) (2.16 g) in a suspension of the compound (1.06 g) obtained in Example 20 (7) in tetrahydrofuran (40 ml), methanol (40 ml) and water (20 ml) at 0 ° C. ) Was added and stirred at 15-30 ° C. for 4 hours. Furthermore, Oxone (registered trademark OXONE) (1.08 g) was added and stirred at 15 to 30 ° C. for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, poured into saturated sodium bicarbonate, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Next, the obtained residue was separated using silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 2, 2: 1) to obtain 852 mg (73%) of the desired product as pale yellow crystals.
H-NMR (CDCl _Three ) δ: 3.32 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5.98 (2H, s), 6.96 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.2-7.4 (2H, m), 7.52 (1H, s), 9.19 (1H, s)
[0180]
(9) Preparation of 5- (4-fluorobenzyl) -N-methyl-2-methanesulfonyl-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carboxamide
The compound (102 mg) obtained in Example 20 (8) was dissolved in 40% methylamine methanol solution (10 ml) and stirred at 15-30 ° C. for 30 minutes. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was separated using silica gel preparative TLC (methanol: chloroform = 1: 20) to obtain 99.0 mg (97%) of the desired product as white crystals. It was.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 3.03 (3H, d, J = 5.1), 3.29 (3H, s), 5.94 (2H, s), 6.31 (1H, brs), 6.94 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.05 ( 1H, s), 7.3-7.4 (2H, m), 9.14 (1H, s).
[0181]
Example 21
N-ethyl-5- (4-fluorobenzyl) -2-methanesulfonyl-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carboxamide
[0182]
Embedded image

[0183]
(1) Preparation of 5- (4-fluorobenzyl) -2-methanesulfonyl-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carboxylic acid
In a solution of 5- (4-fluorobenzyl) -2-methanesulfonyl-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carboxylic acid methyl ester (600 mg) in 1,4-dioxane (17 ml), 1 A normal aqueous potassium hydroxide solution (3.30 ml) was added and the mixture was stirred at 15 to 30 ° C. for 30 minutes. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in water, neutralized with 1N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, reduced pressure The bottom was concentrated. Next, the obtained residue was recrystallized from chloroform-methanol-hexane to obtain 541 mg (94%) of the white needle-like target product.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 3.33 (3H, s), 5.98 (2H, s), 6.96 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.2-7.4 (2H, m), 7.65 (1H, s), 9.22 (1H, s).
[0184]
(2) Preparation of N-ethyl-5- (4-fluorobenzyl) -2-methanesulfonyl-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carboxamide
1,1′-Carbonyldiimidazole (70 mg) was added to a solution of the compound (100 mg) obtained in Example 21 (1) in tetrahydrofuran (2.9 ml) and stirred at 0 ° C. for 1 hour, and then ethylamine in tetrahydrofuran. Solution (2.0 M solution) (0.22 ml) was added and stirred for another 2 hours. The reaction mixture was poured into water, extracted with chloroform, washed with water and aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was separated using silica gel preparative TLC (chloroform: methanol = 10: 1) to obtain 50 mg (45.8%) of the desired product as a white powder.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 1.24 (3H, t, J = 7.3Hz), 3.29 (3H, s), 3.45-3.56 (2H, m), 5.93 (2H, s), 6.24 (2H, brs), 6.94 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.03 (1H, s), 7.24-7.36 (2H, m), 9.14 (1H, s).
[0185]
Example 22
5- (4-Fluorobenzyl) -2-methanesulfonyl-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carboxamide
[0186]
Embedded image

[0187]
To a solution of 5- (4-fluorobenzyl) -2-methanesulfonyl-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carboxylic acid (40 mg) in tetrahydrofuran (1.1 ml) was added triethylamine (19 mg), chlorocarbonic acid. Ethyl (22 mg) was added at 0 ° C. and stirred for 20 minutes. Next, ammonia gas was bubbled into the mixed solution, and the mixture was further stirred for 30 minutes. The reaction mixture was poured into water, extracted with chloroform, washed with water and an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was separated using silica gel preparative TLC (chloroform: methanol = 10: 1) to obtain 38 mg (99.2%) of the desired product as a white powder.
MS (m / z): 349 (M ⁺ ), 109 (base);
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 3.30 (3H, s), 5.98 (2H, s), 6.95 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.16 (1H, s), 7.29-7.38 (2H, m), 9.17 (1H, s).
[0188]
Example 23
5- (4-Fluorobenzyl) -2-methanesulfonyl-N-methoxy-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carboxamide
[0189]
Embedded image

[0190]
To a mixture of 5- (4-fluorobenzyl) -2-methanesulfonyl-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carboxylic acid (50 mg) and tetrahydrofuran (1 ml) at 0 ° C., 1,1′- Carbonyldiimidazole (35 mg) was added and stirred at the same temperature for 30 minutes. O-methylhydroxylamine hydrochloride (18 mg) and triethylamine (0.03 ml) were added to the reaction mixture at 0 ° C., and the mixture was stirred at 15-30 ° C. for 3 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 100: 1) to obtain 22 mg of the white amorphous target product.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 3.28 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.92 (2H, s), 6.95 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.17 (1H, s), 7.26-7.30 (2H, m), 9.15 (1H, s), 9.16 (1H, brs).
[0191]
Example 24
5- (4-Fluorobenzyl) -2-methanesulfonyl-N-methoxy-N-methyl-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carboxamide
[0192]
Embedded image

[0193]
In the same manner as in Example 23, O-methylhydroxylamine hydrochloride was replaced with O, N-dimethylhydroxylamine hydrochloride to obtain a white amorphous target product.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 3.32 (9H, s), 5.82 (2H, s), 6.95 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.15-7.25 (3H, m), 9.14 (1H, s).
[0194]
Example 25
5-cyclohexylmethyl-2-methanesulfonyl-N-methyl-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carboxamide
[0195]
Embedded image

[0196]
(1) Preparation of 5-cyclohexylmethyl-2-methylthio-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carbaldehyde
To a solution of 2-methylthio-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carbaldehyde (100 mg) obtained in Example 20 (5) in N, N-dimethylformamide (5.2 ml), 60% Sodium hydride (31 mg) was added at 0 ° C. and stirred for 30 minutes, then cyclohexylmethyl bromide (138 mg) was added dropwise, and the mixture was stirred at 15-30 ° C. for 1 hour and at 65 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution, extracted with chloroform, washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was separated using silica gel preparative TLC (hexane: ethyl acetate = 5: 1) to obtain 85 mg (56.5%) of the desired product as an orange powder.
MS (m / z): 289 (M ⁺ ), 260 (base);
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 0.98-1.95 (11H, m), 2.66 (3H, s), 4.50 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.28 (1H, s), 8.31 (1H, s), 9.98 (1H, s).
[0197]
(2) Preparation of 5-cyclohexylmethyl-2-methylthio-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carboxylic acid methyl ester
Methanol (5.0 ml), manganese dioxide (126 mg), and sodium cyanide (71 mg) were added to the compound (85 mg) obtained in Example 25 (1), and the mixture was stirred at 15 to 30 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was filtered through Celite, and the filtrate was poured into water, extracted with chloroform, washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was separated using silica gel preparative TLC (chloroform: methanol = 100: 1) to obtain 86 mg (92.8%) of the desired product as a yellow powder.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 1.01-1.97 (11H, m), 2.66 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.54 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.30 (1H, s), 8.26 (1H, s)
[0198]
(3) Preparation of 5-cyclohexylmethyl-2-methanesulfonyl-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carboxylic acid methyl ester
Oxone (registered trademark OXONE) (664 mg) was added to a tetrahydrofuran-water mixed solution (2: 1, 8.1 ml) of the compound (86 mg) obtained in Example 25 (2) at 15-30 ° C. Stir for 3 hours. The reaction mixture was then poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted with chloroform, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was separated using silica gel preparative TLC (hexane: chloroform: acetone = 6: 3: 1) to obtain 93 mg (98.0%) of the desired product as a yellow powder.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 1.00-1.98 (11H, m), 3.31 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.65 (2H, t, J = 7.3Hz), 7.50 (1H, s), 9.13 (1H, s).
[0199]
(4) Preparation of 5-cyclohexylmethyl-2-methanesulfonyl-N-methyl-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carboxamide
A 40% methanol solution of methylamine (7.8 ml) was added to the compound (93 mg) obtained in Example 25 (3), and the mixture was stirred at 15 to 30 ° C. for 30 minutes. The reaction solution was then concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was separated using silica gel preparative TLC (chloroform: methanol = 10: 1) to obtain 86 mg (94.4%) of the desired product as a yellow powder.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 1.02-1.98 (11H, m), 3.09 (3H, d, J = 4.9Hz), 3.29 (3H, s), 4.63 (2H, t, J = 7.3Hz), 6.36 (1H, brs) , 7.02 (1H, s), 9.09 (1H, s).
[0200]
Example 26
N, N-dimethyl- [5- (4-fluorobenzyl) -2-methanesulfonyl-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine] -6-carboxamide
[0201]
Embedded image

[0202]
5- (4-Fluorobenzyl) -N-methyl-2-methanesulfonyl-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carboxamide (99.0 mg) in tetrahydrofuran solution (3 ml) under nitrogen atmosphere After adding 60% sodium hydride (13.1 mg) and stirring at 15 to 30 ° C. for 5 minutes, methyl iodide (46.6 mg) was added and stirred at the same temperature for 1.5 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured into saturated brine, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Next, the obtained residue was separated using silica gel preparative TLC (methanol: chloroform = 1: 20), and the obtained target product was recrystallized from chloroform-methanol-hexane to obtain the objective of white crystals. 91.0 mg (89%) of product was obtained.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 2.68 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.30 (3H, s), 5.66 (2H, s), 6.82 (1H, s), 6.98 (2H, t, J = 8.5 Hz) , 7.1-7.3 (2H, m), 9.12 (1H, s).
[0203]
Example 27
5- (4-Fluorobenzyl) -N-methyl-2-sulfamoyl-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carboxamide
[0204]
Embedded image

[0205]
(1) Preparation of 5- (4-fluorobenzyl) -2-methanesulfinyl-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carboxylic acid methyl ester
A mixture of 5- (4-fluorobenzyl) -2-methylthio-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carboxylic acid methyl ester (0.16 g), tetrahydrofuran (10 ml) and water (2.5 ml) Was added Oxone (registered trademark OXONE) (0.3 g) at 0 ° C. and stirred at the same temperature for 2 hours. Water was added and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 20: 1) to obtain 150 mg of the white amorphous target product.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 2.98 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.97 (2H, s), 6.95 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.43 (1H, s), 9.06 (1H, s).
[0206]
(2) Preparation of 7-chloro-5- (4-fluorobenzyl) -2-sulfamoyl-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carboxylic acid methyl ester
To a mixture of the compound obtained in Example 27 (1) (0.15 g) and dichloromethane (4 ml) was added trifluoroacetic anhydride (0.75 ml) at 15-30 ° C., and the mixture was stirred at 40 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, toluene was further added, and the mixture was again concentrated under reduced pressure. Dichloromethane (4 ml) and water (0.8 ml) were successively added to the obtained residue at 0 ° C. under a nitrogen stream at the same temperature. For 30 minutes. Acetic acid (0.8 ml) was added to the reaction mixture at 0 ° C., and then chlorine gas was bubbled with stirring at the same temperature for 20 minutes. Ice water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 5% aqueous sodium thiosulfate solution were added, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was diluted in tetrahydrofuran (4 ml), concentrated aqueous ammonia (28%) (0.8 ml) was added at 0 ° C., and the same temperature. And stirred for 10 minutes. Water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 100: 1) to obtain 145 mg of the white amorphous target product.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 4.01 (3H, s), 5.25 (2H, brs), 5.95 (2H, s), 6.96 (2H, t, J = 8.3 Hz), 7.15-7.25 (2H, m), 9.18 (1H, s).
[0207]
(3) Preparation of 5- (4-fluorobenzyl) -2-sulfamoyl-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carboxylic acid methyl ester
A mixture of the compound obtained in Example 27 (2) (135 mg), triethylamine (0.24 ml), formic acid (0.05 ml), 10% palladium carbon (50 mg) and ethanol (10 ml) was heated to reflux for 3 hours. After filtration through Celite, the residue obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to obtain 108 mg of the white amorphous target product.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 3.97 (3H, s), 5.17 (2H, s), 5.97 (2H, s), 6.95 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.2-7.4 (2H, m), 7.49 (1H, s), 9.14 (1H, s).
[0208]
(4) Preparation of 5- (4-fluorobenzyl) -2-sulfamoyl-N-methyl-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carboxamide
A mixture of the compound obtained in Example 27 (3) (60 mg), 40% methylamine methanol solution (1 ml) and tetrahydrofuran (1 ml) was stirred at 15-30 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was washed with ethyl acetate to obtain 58 mg of the white amorphous target product.
¹ H-NMR (Acetone-d ₆ ) δ: 2.92 (3H, d, J = 4.6 Hz), 6.00 (2H, s), 6.80 (2H, s), 7.03 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.29 (1H, s), 7.35 -7.45 (2H, m), 8.13 (1H, m), 8.96 (1H, s).
[0209]
Example 28
Nn-propyl-5- (4-fluorobenzyl) -2-methanesulfonyl-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carboxamide
[0210]
Embedded image

[0211]
To a solution of 5- (4-fluorobenzyl) -2-methanesulfonyl-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carboxylic acid (50 mg) in tetrahydrofuran (1.4 ml) was added 1,1′-carbonyldiethyl. Imidazole (35 mg) was added and stirred at 0 ° C. for 1 hour, then n-propylamine (0.02 ml) was added and stirred for another 2 hours. The reaction mixture was poured into water, extracted with chloroform, washed with water and an aqueous sodium bicarbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was separated using silica gel preparative TLC (chloroform: methanol = 10: 1) to obtain 22 mg (40.2%) of the desired product as a white powder.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 0.95 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.55-1.69 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.42 (2H, q, J = 6.9Hz), 5.93 (2H, s) , 6.93 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.07 (1H, s), 7.25-7.34 (2H, m), 9.12 (1H, s).
[0212]
Test example 1
Method for measuring inhibitory activity against human COX-1 and COX-2 using peripheral blood
1 μl of a DMSO solution of the compound of the present invention was added to 500 μl of peripheral blood collected from a healthy person.
When measuring COX-1 activity, after incubation at 37 ° C. for 4.5 hours, calcium ionophore A23187 was added to a final concentration of 500 μM, incubated at 37 ° C. for 30 minutes, transferred to ice and reacted. Was stopped.
When measuring COX-2 activity, lipopolysaccharide (LPS) (derived from E. coli 026: B6, manufactured by Sigma) is added to the blood to which the compound has been added so that the concentration becomes 10 μg / ml, and the mixture is incubated at 37 ° C. for 5 hours. After incubation, the reaction was stopped by transferring to ice.
After centrifugation (150 G × 10 min), the amount of thromboxane B2 contained in the supernatant was measured with a thromboxane B2 EIA kit (manufactured by Cayman), and the compound was added in the same manner as above. The concentration at which the inhibitory activity is 50% is defined as IC ₅₀ Displayed as a value.
As a result, the inhibitory activity against the COX-1 and COX-2 (IC ₅₀ Values) are shown in Table 1.
[0213]
[Table 1]

[0214]
【The invention's effect】
The compound of the present invention has an inhibitory action on COX-2 and is useful as a medicament such as an anti-inflammatory drug.

Claims (13)

Formula (I):

[Where,
A ¹ and A ² each independently represent —CH═ or —N═;
R ¹ represents an alkyl group or an amino group;
R ² represents an aryl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent;
Q represents = O, = S, or = N-CN;
Y and Z are the same or different and are a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkoxy group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, This represents an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted heterocyclic group, or together, forms a ring with the nitrogen atom to which they are attached (this ring is In addition, the compound can have an oxygen atom, a nitrogen atom, and / or a sulfur atom as a ring atom, and may further have a substituent at any position on the ring)] The salt with the pharmaceutically acceptable acid or base, or its hydrate. The compound of claim 1, wherein A ¹ is —CH═ and A ² is —CH═. The compound of claim 1, wherein A ¹ is —CH═ and A ² is —N═. The compound according to claim 1, wherein A ¹ is -N = and A ² is -N =. The compound according to any one of claims 1 to 4, wherein R ¹ is a methyl group or an amino group. R ² may have a phenyl group which may have a substituent, a cyclohexyl group which may have a substituent, a pyridyl group which may have a substituent, or a furyl which may have a substituent. The compound of any one of Claims 1-5 which is a thienyl group which may have a group or a substituent. One of Y and Z is a hydrogen atom, methyl group, hydroxymethyl group, methoxymethyl group, cyanomethyl group, ethyl group, i-propyl group, n-propyl group, 2-fluoroethyl group, 2,2,2-tri A fluoroethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 2-cyanoethyl group, a 2-nitroethyl group, a methoxy group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, or a phenyl group, and the other is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or n The compound according to any one of claims 1 to 6, which is a -propyl group. Y and Z together form a 3- to 8-membered ring with the nitrogen atom to which they are attached (this ring further has an oxygen atom, a nitrogen atom, and / or a sulfur atom as a ring atom) The compound according to any one of claims 1 to 6, further having a substituent at any position on the ring. (1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonylindol-2-yl) carbonylpyrrolidine;
(1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonylindol-2-yl) carbonylmorpholine;
1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonylindole-N-methyl-2-carboxamide;
N, N-dimethyl-1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonylindole-2-carboxamide;
N-ethyl-1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonylindole-2-carboxamide;
1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonylindole-Nn-propyl-2-carboxamide;
1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonylindole-N-methoxy-2-carboxamide;
1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonylindole-N-methoxy-N-methyl-2-carboxamide;
1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonylindole-N-methyl-2-thioamide;
1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonylindole-N-methyl-N′-cyano-2-carboxamidine;
1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonyl-N-methyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide;
N-ethyl-1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide;
1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonyl-Nn-propyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide;
1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonyl-N, N-dimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide;
1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonyl-N-methoxy-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide;
1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonyl-N-methoxy-N-methyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide;
1- (cyclohexylmethyl) -5-methanesulfonyl-N-methyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide;
1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide;
1- (4-fluorobenzyl) -5-methanesulfonyl-N- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide;
5- (4-fluorobenzyl) -N-methyl-2-methanesulfonyl-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carboxamide;
N-ethyl-5- (4-fluorobenzyl) -2-methanesulfonyl-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carboxamide;
5- (4-fluorobenzyl) -2-methanesulfonyl-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carboxamide;
5- (4-fluorobenzyl) -2-methanesulfonyl-N-methoxy-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carboxamide;
5- (4-fluorobenzyl) -2-methanesulfonyl-N-methoxy-N-methyl-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carboxamide;
5-cyclohexylmethyl-2-methanesulfonyl-N-methyl-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carboxamide;
N, N-dimethyl-5- (4-fluorobenzyl) -2-methanesulfonyl-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carboxamide;
5- (4-fluorobenzyl) -N-methyl-2-sulfamoyl-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carboxamide; or Nn-propyl-5- (4-fluorobenzyl) -2 -Methanesulfonyl-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-6-carboxamide or a hydrate thereof. General formula (II):

[Where,
A ¹ and A ² each independently represent —CH═ or —N═;
R ¹ represents an alkyl group or an amino group;
R ² represents an aryl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent;
R ³ represents an alkyl group.
Or a salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base, or a hydrate thereof. The pharmaceutical composition which contains the compound of any one of Claims 1-9 as a main component with an additional component. The cyclooxygenase inhibitor containing the compound of any one of Claims 1-9. The anti-inflammatory agent containing the compound of any one of Claims 1-9.