JP4198354B2 - Optically active diphosphine ligand - Google Patents

Description

【０００４】
軸不斉以外のジホスフィン化合物
【化４】

【０００５】
ここで使用する略号は下記のとおりである。
BINAP 2，2´−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1，1´−ビナフチル
CHIRAPHOS 2，3−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン
DABINAP 2，2´−ビス（ジ−3，5−ジアルキルフェニルホスフィノ）−1，1´−ビナフチル
DIOP 4，5−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−2，2−ジメチル−1，3−ジオキソラン
DIPAMP 1，2−ビス（2−メトキシフェニル−フェニルホスフィノ）エタン
SKEWPHOS 2，4−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン
TolBINAP 2，2´−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−1，1´−ビナフチル
TolSKEWPHOS 2，4−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）ペンタン
XylSKEWPHOS 2，4−ビス（ジ−3，5−キシリルホスフィノ）ペンタン
【０００６】
これまで多数開発されたジホスフィン化合物の中で、軸不斉の光学活性ジホスフィン化合物をもつ金属触媒が、優れた性能を有するものであることが報告されている。
BINAPは、その中でも優れたものの一つである（特開昭５５−６１９３７号公報参照）。また、２，２´−ビス（ジ−ｐ−メトキシフェニルホスフィノ）−１，１´−ビナフチル（特開昭６４−６８３８６号公報参照）が、不斉合成反応に応用されていることが報告されている。
【０００７】
また、TolBINAPのロジウム錯体（特開昭６０−１９９８９８号公報参照）、BINAPとTolBINAPのルテニウム錯体（特開昭６１−６３６９０号公報参照）とDABINAPおよびこれを配位子とする遷移金属錯体（特開平３−２５５０９０号公報参照）については、不斉水素化反応、不斉異性化反応および不斉脱水素反応が良好な結果を持って行われたことが報告されている。
【０００８】
最近、特開平11-189600号公報に記載されているジホスフィン−ルテニウム−ジアミン錯体触媒が、ケトン類の不斉水素化反応に高い性能を示すことが報告されおり、特に、軸不斉のジホスフィン化合物である光学活性BINAPからなる錯体触媒が、高い光学純度で光学活性アルコール化合物を与えている。
【０００９】
以上、軸不斉のジホスフィン化合物をもつ金属触媒は、不斉合成反応に利用され高い性能を有しているが、原料である軸不斉の光学活性ジホスフィン化合物は、▲１▼合成が多段階である、▲２▼光学分割工程を要する等の理由により、非常に高価な場合が多い。そのため、軸不斉のジホスフィン化合物をもつ金属触媒は、工業的に用いるには必ずしも好適ではない。
これに対して、軸不斉以外のジホスフィン化合物は、▲１▼合成が容易であり、▲２▼光学分割工程が不要であり安価に製造できることから、不斉合成反応への利用が期待される。
【００１０】
軸不斉以外のジホスフィン化合物をもつ金属触媒のうち、ジホスフィン−ルテニウム−ジアミン錯体触媒以外の金属錯体が多くの不斉合成反応に利用されている。例えば、DIOP、CHIRAPHOS、およびDIPAMP配位子をもつ光学活性ロジウム錯体が、エナミドの不斉還元反応に有効であると報告されている（第４版 実験化学講座２６ 有機合成ＶＩＩＩ 第27頁）。
【００１１】
また、SKEWPHOS、TolSKEWPHOS、およびXylSKEWPHOS配位子をもつ金属触媒も不斉合成反応に利用されている。
例えば、Macromolecules，32，4183-4193（1999）に（meso−skewphos）Pd(OCOR)（ R=CH₃，CF₃）と（rac−skewphos）Pd(OCOR)（R=CH₃，CF₃）錯体を触媒に用い、エテンと一酸化炭素の重合反応が報告されている。
また、特開2000−26407号公報には、ジホスフィン化合物（SKEWPHOSあるいは、TolSKEWPHOS）とロジウム錯体の存在下に不斉ヒドロホルミル化を行い、カルバペネム系抗生物質の中間体化合物が製造されることが記載されている。
【００１２】
さらに、Tetrahedron Letters，Vol．38，No．37，6603-6606（1997）にRuBr₂（skewphos）錯体を触媒に用い、β−ケトエステル類、β−ケトホスフィネート類、およびフェニルチオスルフィド類の水素化反応が良好な結果を持って行われたことが報告されているが、性能はBINAP錯体触媒より劣る。
【００１３】
また、Tetrahedron：Asymmetry，9，3241-3246（1998）に [Rh（Tolskewphos）(シクロオクタ−1，5−ジエン)]BF₄と[Rh（Xylskewphos）(シクロオクタ−1，5−ジエン)]BF₄錯体を触媒に用い、2-(6’-メトキシ-2’-ナフチル)プロペン酸の水素化反応がそれぞれ13%ee、26％eeの光学純度で行われたことも報告されている。
【００１４】
先に軸不斉のジホスフィン化合物である光学活性BINAPをもつジホスフィン−ルテニウム−ジアミン錯体触媒が、ケトン類の不斉水素化反応に高い性能を示し、高い光学純度で光学活性アルコール化合物を与えることを述べたが、BINAP以外の光学活性ジホスフィン化合物をもつルテニウム錯体触媒も報告されている。例えば、CHIRALITY 12，514−522（2000）に光学活性SKEWPHOSと光学活性ジフェニルエタンジアミンをもつルテニウム錯体を触媒とするアセトフェノンの不斉水素化反応が報告されているが、得られる光学活性アルコールの光学純度は84％eeであり、光学活性BINAPをもつジホスフィン−ルテニウム−ジアミン錯体触媒と比較して低く、真に実用的な錯体触媒とは言えない。
【００１５】
以上のように、軸不斉以外の光学活性ジホスフィン化合物をもつ金属触媒も多くの不斉合成反応に利用され、高い性能を示す錯体の開発がなされている。しかし、軸不斉以外の光学活性ジホスフィン化合物と光学活性ジアミン化合物をもつ金属触媒によるケトン類の不斉水素化反応は、反応性とエナンチオ選択性の面で満足いくものではない。
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、本発明は、従来の軸不斉のジホスフィン化合物に比べて合成が容易かつ安価であり、およびこれを配位子とする遷移金属錯体が、様々な不斉合性反応において、転化率、選択性などの面で従来の軸不斉以外の光学活性ジホスフィン化合物を有する触媒の触媒性能を遙かに上回る、新しいホスフィン化合物およびその製造方法を提供することを目的とする。
【００１７】
【課題を解決するための手段】
本発明の発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、軸不斉以外の光学活性ジホスフィン化合物に種々の置換基を導入することにより、前記課題が解決されることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、 一般式（Ｉ）
【化５】

（R¹およびR²は互いに同一または異なっていてもよく、置換基を有してもよい、鎖状または環状の炭素数1から20の炭化水素基であり、R³およびR⁴は互いに同一または異なっていてもよい、水素または炭素数1から3の炭化水素基であり、R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸は互いに同一または異なっていてもよく、置換基を有してもよい、炭素数1から30の炭化水素基を示す。ただし、R¹およびR²がメチル基であり、R³およびR⁴が水素である場合、R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸はフェニル基、４−トリル基、および3，5−キシリル基からなる群から選択される基のいずれでもなく、ならびにR¹およびR²がフェニル基であり、R³およびR⁴が水素である場合、R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸の少なくとも１つはフェニル基ではない。）で表される光学活性ジホスフィン化合物に関する。
【００１８】
また、本発明は、R¹およびR²がメチル基であり、R³が水素であり、R⁴がメチル基であり、R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸が互いに同一で、かつ、フェニル基、４−トリル基、および3，5−キシリル基からなる群から選択される、請求項１に記載の光学活性ジホスフィン化合物に関する。
【００１９】
さらに、本発明は、R¹およびR²がフェニル基であり、R³およびR⁴が水素であり、R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸が同一で、かつ、４−トリル基、および3，5−キシリル基からなる群から選択される、前記光学活性ジホスフィン化合物に関する。
【００２０】
そして、本発明は、R¹およびR²がフェニル基であり、R³が水素であり、R⁴がメチル基であり、R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸が互いに同一であり、かつ、フェニル基、４−トリル基、または3，5−キシリル基からなる群から選択される基である、前記光学活性ジホスフィン化合物に関する。
【００２１】
そしてまた、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される光学活性ジホスフィン化合物を製造するための方法であって、ジアリールホスフィンオキシドとジメチルスルフィドボランを反応させ、ジアリールホスフィンボランを得る工程を含むことを特徴とする、前記方法に関する。前記ジアリールホスフィンボランをアルキルリチウムと反応させてリチウム塩を得て、さらにこれを光学活性ジオール体をメシル化あるいはトシル化した化合物と反応させ、ジホスフィンジボラン配位子を得る。その後、テトラフルオロボロン酸ジメチルエーテル錯体を用いてホスフィンボラン配位子の脱ボロン化を行うことにより、一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００２２】
本発明の光学活性ジホスフィン化合物は、既知の合成系を用いることによって容易に合成することができる。また、本発明の光学活性ジホスフィン化合物を配位子とする遷移金属錯体を触媒として用いることによって、各種ケトン類の不斉水素化反応を、従来より高い反応性および選択性で行うことができる。
【００２３】
【発明の実施の形態】
本発明は、以上のとおりの特徴をもつものであるが、以下に詳しくその実施の形態について説明する。まず、この発明の新規光学活性ジホスフィン化合物を表す一般式（Ｉ）において、R¹、R²は同じであっても互いに異なってもよく、置換基を有してもよい、鎖状または環状の炭素数1から20の炭化水素基であり、R³、R⁴は同じであっても互いに異なってもよい、水素または炭素数1から3の炭化水素基であり、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸は同じであってもお互いに異なってもよく、置換基を有してもよい、炭素数1から30の炭化水素基を示す。
【００２４】
ここで、置換基を有してもよい、鎖状または環状の炭素数1から20の炭化水素基であるR¹およびR²は、脂肪族、脂環族の飽和または不飽和の炭化水素基、単環または多環の芳香族もしくは芳香脂肪族の炭化水素基、あるいは置換基をもつこれら炭化水素基の各種のものであってよい。例えば、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、フェニルアルキルなどの炭化水素基とこれら炭化水素基に更にアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、エステル、アシルオキシ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基などの許容される各種の置換基を有するものが挙げられる。これらのうち好適なものはメチル基、エチル基、プロピル基、または置換若しくは無置換のフェニル基であり、特に好適なものはメチル基、フェニル基である。
また、炭素数1から3の炭化水素基であるR³およびR⁴は脂肪族の飽和炭化水素基である。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等が好適である。
そして、置換基を有してもよい、炭素数1から30の炭化水素基であるR⁵、R⁶、R⁷およびR⁸は、前記のR¹、R²と同様のもののうちから適宜に選択されたものであってよい。例としてはフェニル基および置換フェニル基が挙げられ、フェニル基およびメチル基、エチル基またはプロピル基の１種又は２種以上が1から5個置換した置換フェニル基が好適である。特に、フェニル基、４−トリル基、および3，5−キシリル基が好適である。
【００２５】
一般式（Ｉ）で表される光学活性ジホスフィン化合物の例として、以下の化合物が挙げられる。
［１］２位、４位にジフェニルホスフィノ基を有するペンタン誘導体としては、３位に炭素数１から３の１個または２個のアルキル基置換基を有する、２，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−３−メチルペンタン、２，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−３，３−ジメチルペンタン、２，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−３−エチルペンタン、２，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−３，３−ジエチルペンタン、２，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−３−プロピルペンタン、２，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−３，３−ジプロピルペンタン、２，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−３−イソプロピルペンタン、２，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−３，３−ジイソプロピルペンタン、２，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−３−エチル−３−メチルペンタン、２，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−３−メチル−３−プロピルペンタン、２，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−３−メチル−３−イソプロピルペンタン、２，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−３−３−エチル−プロピルペンタン、２，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−３−エチル−３−イソプロピルペンタン、２，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−３−プロピル−３−イソプロピルペンタンなどが例示される。
【００２６】
［２］２位、４位にジ−４−トリルホスフィノ基を有するペンタン誘導体としては、３位に炭素数１から３の１個または２個のアルキル基置換基を有する、２，４−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）−３−メチルペンタン、２，４−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）−３，３−ジメチルペンタン、２，４−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）−３−エチルペンタン、２，４−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）−３，３−ジエチルペンタン、２，４−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）−３−プロピルペンタン、２，４−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）−３，３−ジプロピルペンタン、２，４−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）−３−イソプロピルペンタン、２，４−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）−３，３−ジイソプロピルペンタン、２，４−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）−３−エチル−３−メチルペンタン、２，４−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）−３−メチル−３−プロピルペンタン、２，４−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）−３−メチル−３−イソプロピルペンタン、２，４−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）−３−エチル−３−プロピルペンタン、２，４−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）−３−エチル−３−イソプロピルペンタン、２，４−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）−３−プロピル−３−イソプロピルペンタンなどが例示される。
【００２７】
［３］２位、４位にジ−３，５−キシリルホスフィノ基を有するペンタン誘導体としては、３位に炭素数１から３の１個または２個のアルキル基置換基を有する、２，４−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−３−メチルペンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−３，３−ジメチルペンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−３−エチルペンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−３，３−ジエチルペンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−３−プロピルペンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−３，３−ジプロピルペンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−３−イソプロピルペンタン、２，４−ビス−（ジ−３,５−キシリルホスフィノ）−３，３−ジイソプロピルペンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−３−エチル−３−メチルペンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−３−メチル−３−プロピルペンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−３−メチル−３−イソプロピルペンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−３−エチル−３−プロピルペンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−３−エチル−３−イソプロピルペンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−３−プロピル−３−イソプロピルペンタンなどが例示される。
【００２８】
［４］２位、４位にジフェニルホスフィノ基を有する１，３−ジフェニルプロパン誘導体としては、２位に炭素数１から３の１個または２個のアルキル基置換基を有する、１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−メチルプロパン、１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２，２−ジメチルプロパン、１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−エチルプロパン、１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２，２−ジエチルプロパン、１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−プロピルプロパン、１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２，２−ジプロピルプロパン、１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−イソプロピルプロパン、１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２，２−ジイソプロピルプロパン、１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−エチル−２−メチルプロパン、１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−メチル−２−プロピルプロパン、１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−メチル−２−イソプロピルプロパン、１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−エチル−２−プロピルプロパン、１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−エチル−２−イソプロピルプロパン、１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−プロピル−２−イソプロピルプロパンなどが例示される。
【００２９】
［５］２位、４位にジ−４−トリルホスフィノ基を有する１，３−ジフェニルプロパン誘導体としては、２位に炭素数１から３の１個または２個のアルキル基置換基を有するか、又はアルキル基置換基を有しない、1，３−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）−１，３−ジフェニルプロパン、１，３−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−メチルプロパン、１，３−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２、２−ジメチルプロパン、１，３−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−エチルプロパン、１，３−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２，２−ジエチルプロパン、１，３−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−プロピルプロパン、１，３−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２，２−ジプロピルプロパン、１，３−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−イソプロピルプロパン、１，３−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２，２−ジイソプロピルプロパン、１，３−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−エチル−２−メチルプロパン、１，３−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−メチル−２−プロピルプロパン１，３−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−メチル−２−イソプロピルプロパン、１，３−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−エチル−２−プロピルプロパン、１，３−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−エチル−２−イソプロピルプロパン、１，３−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−プロピル−２−イソプロピルプロパンなどが例示される。
【００３０】
［６］２位、４位にジ−３，５−キシリルホスフィノ基を有する１，３−ジフェニルプロパン誘導体としては、２位に炭素数１から３の１個または２個のアルキル基置換基を有するか、又はアルキル基置換基を有しない、１，３−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−１，３−ジフェニルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−メチルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２，２−ジメチルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−エチルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２，２−ジエチルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−プロピルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２，２−ジプロピルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−イソプロピルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２，２−ジイソプロピルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノリル）−１，３−ジフェニル−２−エチル−２−メチルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−メチル−２−プロピルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−メチル−２−イソプロピルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−エチル−２−プロピルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−エチル−２−イソプロピルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−プロピル−２−イソプロピルプロパンなどが例示される。
【００３１】
しかし、この発明に用いることのできる化合物は、これらに何ら限定されるものではない。
【００３２】
本発明のホスフィン化合物の合成は、例えば次式のように行われる。
【化６】

【００３３】
市販の臭化アリール（１）をマグネシウムと処理してグリニャール試薬（２）をつくり、これにジエチルホスファイトを加え反応させて、ジアリールホスフィンオキシド（３）を得る。これとジメチルスルフィドボランを反応させて、ジアリールホスフィンボラン（４）を得る。
【００３４】
ジアリールホスフィンボラン（４）を得る際、一般にはジアリールホスフィンオキシド（３）を三塩化シランにより還元後ボロン化する二段階反応が用いられる。還元して得られるジアリールホスフィンは、酸化されやすく後処理工程で一部ジアリールホスフィンオキシド（３）に変換される。この混合物を酸化に安定なボロン化物に誘導し、精製を行い高純度のジアリールホスフィンボラン（４）を得るため、収率が低下する傾向があった。一方、本発明の発明者らは、ジアリールホスフィンオキシド（３）とジメチルスルフィドボランを反応することによって、還元を伴い一段階で高収率、高純度のジアリールホスフィンボラン（４）を得ることを見出した。そこで、本発明においては、ジアリールホスフィンボラン（４）を得るルートとして、前記のようにジアリールホスフィンオキシド（３）とジメチルスルフィドボランを反応させるルートを用いる。
【００３５】
光学活性3−メチル−2, 4−ペンタンジオールは、J. Am. Chem. Soc., Vol．110，No.2, p629-631(1988)に記載されている方法によって、ルテニウム−BINAP錯体を触媒に用い、3−メチル−2，４−ペンタンジオンを水素加圧下、水素化反応を行い合成される。また、光学活性1，3−ジフェニルプロパンジオール（７）と光学活性2−メチル−1，3−ジフェニルプロパンジオール（８）は、特開昭63−316742号に記載されている方法によって、ルテニウム−BINAP錯体を触媒に用いて、それぞれ1，3−ジフェニルプロパンジオンと2−メチル−1，3−ジフェニルプロパンジオンを水素加圧下、水素化反応を行い合成される。
【００３６】
この光学活性3−メチル−2，4−ペンタンジオール（６）と塩化ｐ−トルエンスルホニルを反応させて、トシル化体（９）を得る。これに、（４）をアルキルリチウムで処理して得られたリチウム塩（５）を反応させ、ジホスフィンジボラン配位子（12）を得る。その後、既知の方法[Tetrahedron Vol.51, No.28, pp.7655-7666(1995)]により、テトラフルオロボロン酸ジメチルエーテル錯体を用いて脱ボロン化を行い、本発明の光学活性ホスフィン化合物である2，4−ビス（ジアリールホスフィノ）−3−メチルペンタン（15）を得る。また、光学活性1，3−ジフェニルプロパンジオール（７）、および、光学活性2−メチル−1，3−ジフェニルプロパンジオール（８）を用い、同様の操作により、本発明の光学活性ホスフィン化合物である1，3−ビス（ジアリールホスフィノ）−1，3−ジフェニルプロパン（16）、および1，3−ビス（ジアリールホスフィノ）−1，3−ジフェニル−2−メチルプロパン（17）を得ることができる。この方法で合成される光学活性ジホスフィン化合物は、上記の化合物に限定されるものではない。
【００３７】
本発明の新規ジホスフィン化合物は、ルテニウム、ロジウム及びパラジウムなどの金属元素と錯体を形成する。これらのうち光学活性ルテニウム錯体触媒は、ケトン類の不斉水素化反応に用いられ光学活性アルコール化合物を与える。
【００３８】
ここで、光学活性ルテニウム錯体は、下記に示した一般式（ＩＩ）
ＲｕＸＹ（Ｐ−Ｐ） （ＩＩ）
の光学活性ルテニウム−ジホスフィン錯体および一般式（ＩＩＩ）
ＲｕＸＹ（Ｐ−Ｐ）（Ｎ−Ｎ） （ＩＩＩ）
の光学活性ジホスフィン−ルテニウム−ジアミン錯体である。
【００３９】
ここで、X、Yは同じでも異なってもよく、水素、ハロゲンやカルボキシル基または他のアニオン基を示すが、この場合の、その他のアニオン基としては各種のものであってよく、例えばアルコキシ基、ヒドロキシ基などが例示される。P-Pは、前記の新規光学活性ジホスフィン化合物を示す。また、N-Nは一般式（ＩＶ）
【化７】

で表される光学活性ジアミン化合物を示す。
【００４０】
上記一般式（ＩＶ）において、R⁹、R¹⁰、R¹¹およびR¹²は、互いに同一または異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよい、鎖状または環状である炭素数１から３０の炭化水素基を示し、これらの基のうちの少なくとも一つは水素原子であり、R¹³、R¹⁴、R¹⁵およびR¹⁶は、互いに同一または異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよい、鎖状または環状である炭素数１から３０の炭化水素基を示し、Zは置換基を有していてもよい、鎖状もしくは環状である炭素数1から10の炭化水素基または単結合を示す。ここで、前記の少なくとも一つの水素原子、置換基を有していてもよい、鎖状または環状である炭素数１から３０の炭化水素基であるR⁹、R¹⁰、R¹¹およびR¹²は、水素原子、脂肪族、脂環族の飽和または不飽和の炭化水素基、単環または多環の芳香族もしくは芳香脂肪族の炭化水素基、あるいは置換基をもつこれら炭化水素基の各種のものであってよい。例えば、水素原子、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、フェニルアルキルなどの炭化水素基とこれら炭化水素基に更にアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、エステル、アシルオキシ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基などの許容される各種の置換基を有するものが挙げられる。これらのうち好適なものはR⁹とR¹¹が水素原子、R¹⁰とR¹²が水素原子、アルキル基、フェニル基またはフェニルアルキル基であるものであり、特に好適なものは全てが水素原子であるものである。
【００４１】
また、水素原子、置換基を有してもよい、鎖状または環状の炭素数１から30の炭化水素基であるR¹³、R¹⁴、R¹⁵およびR¹⁶は、水素原子、脂肪族、脂環族の飽和または不飽和の炭化水素基、単環または多環の芳香族もしくは芳香脂肪族の炭化水素基、あるいは置換基をもつこれら炭化水素基の各種のものであってよい。前記炭化水素基としては、例えば、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、フェニルアルキルなどの炭化水素基と、これら炭化水素基に更にアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、エステル、アシルオキシ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基などの許容される各種の置換基を有するものが挙げられる。これらのうち好適なものは水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基および置換フェニル基であり、特に好適なものは水素原子、イソプロピル基、フェニル基、4-メトキシフェニル基である。
【００４２】
一般式（ＩＶ）で表される光学活性ジアミン化合物の例として、１，２−ジフェニルエチレンジアミン、１，２−シクロヘキサンジアミン、１，２−シクロヘプタンジアミン、２，３−ジメチルブタンジアミン、１−メチル−２，２−ジフェニルエチレンジアミン、１−イソブチル−２，２−ジフェニルエチレンジアミン、１−イソプロピル−２，２−ジフェニルエチレンジアミン、１−メチル−２，２−ジ（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン、１−イソブチル−２，２−ジ（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン、 １−イソプロピル−２，２−ジ（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン、１−ベンジル−２，２−ジ（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン、１−メチル−２，２−ジナフチルエチレンジアミン、１−イソブチル−２，２−ジナフチルエチレンジアミン、１−イソプロピル−２，２−ジナフチルエチレンジアミンなどが例示される。
さらに用いることのできる光学活性ジアミン化合物は、例示した光学活性エチレンジアミン誘導体に限るものではなく、光学活性なプロパンジアミン、ブタンジアミン、フェニレンジアミン、シクロヘキサンジアミン誘導体等も用いることができる。
【００４３】
一般式（ＩＩ）で表される光学活性ルテニウム錯体の合成は、光学活性ジホスフィン化合物と、原料であるルテニウム錯体と反応することにより合成できる。また、一般式（ＩＩＩ）で表される光学活性ルテニウム錯体の合成は、一般式（ＩＩ）で表されるルテニウム錯体と、光学活性ジアミン化合物と反応することにより合成できる。
【００４４】
一例として、一般式（ＩＩ）で表される光学活性ルテニウム錯体の合成は、Tetrahedron：Asymmetry,5,665−674（1994）に記載されているGenetらの方法によって実施される。すなわち、出発原料のビス(メチルアリル)ルテニウム（シクロオクタ−1，5−ジエン）錯体と光学活性ジホスフィン化合物を反応し得られるビス(メチルアリル)ルテニウム（P-P）錯体とハロゲン化水素と反応させ合成する。得られる光学活性ルテニウム錯体は、反応試剤である有機化合物を１ないし複数個含む場合がある。ここで、有機化合物は配位性の有機溶媒を示し、例えば、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒、ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素溶媒、塩化メチレンなどのハロゲン含有炭化水素溶媒、エーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなどのアルコール系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、シクロへキシルケトンなどのケトン系溶媒、アセトニトリル、DMF、N-メチルピロリドン、DMSO、トリエチルアミンなどヘテロ原子を含む有機溶剤などが例示される。
【００４５】
一般式（ＩＩＩ）で表される光学活性ルテニウム錯体は、DMF中で一般式（ＩＩ）で表される光学活性ルテニウム錯体と光学活性ジアミン化合物を反応させ合成できる。
その他の合成法として、ビス(メチルアリル)ルテニウム（シクロオクタ−1，5−ジエン）錯体を原料に用いる代わりに、[2塩化ルテニウム（シクロオクタ−1，5−ジエン）]多核体等のジエンが配位したルテニウム錯体、あるいは、[2塩化ルテニウム（ベンゼン）]多核体、[2塩化ルテニウム（p−シメン）]多核体等の芳香族化合物が配位したルテニウム錯体を用いて、光学活性ジホスフィン化合物と光学活性ジアミン化合物を順次、もしくは、逆の順で、または同時に、反応する方法も用いられる。例えば、DMF中で[2塩化ルテニウム（ベンゼン）]多核体と光学活性ジホスフィン化合物とを反応することにより、RuXY (P-P)（dmf）n（dmfはジメチルホルムアミドを示す。ｎは１または２以上の整数を示す。）が合成できる。その後、RuXY (P-P)（dmf）nに光学活性ジアミン化合物を加えると、RuXY (P-P)（N-N）錯体を与える。
一般式（ＩＩ）および一般式（ＩＩＩ）の光学活性ルテニウム錯体を用いた水素化反応は、それぞれ次の手法で行われる。
【００４６】
つまり、一般式（ＩＩ）で表される光学活性ルテニウム錯体は、 X、Yが水素の場合は、塩基を添加することなしに、光学活性ジアミン化合物存在下、ケトン類と混合後、水素圧をかけるか、または、水素供与体の存在下に攪拌する。これにより、ケトン類の水素化を行うことができる。触媒に対してケトン類を大過剰に用いた場合には、塩基を添加した方が望ましい場合もある。一方、X、Yが、水素以外の基である場合には、塩基と光学活性ジアミン化合物存在下、ケトン類と混合後、水素圧をかけるか、または、水素供与体の存在下に攪拌することにより、ケトン類の水素化を行うことが有効でもある。ここで、光学活性ジアミン化合物は前記の一般式（ＩＶ）と同様なものから適宜に選択されたものであってよい。また、添加する光学活性ジアミン化合物の使用量は、一般式（ＩＩ）で表されるルテニウム錯体に対し、0.5〜2.5等量で好ましくは1〜2等量である。
【００４７】
ここで、塩基は、KOH、KOCH₃、KOCH(CH₃)₂、KOC (CH₃)_{3 、}KC₁₀H₈、LiOH、LiOCH₃、LiOCH(CH₃)₂、LiOC(CH₃)₃等のアルカリ金属、アルカリ土類金属の塩あるいは４級アンモニウム塩等が用いられる。また、添加する塩基の使用量は、一般式（ＩＩ）で表されるルテニウム錯体に対し、０．５−１００等量、好ましくは、２−４０当量である。ここで、水素供与体とは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどの低級アルコール、およびギ酸を示す。
以上のとおり、触媒として使用する一般式（ＩＩ）で表される光学活性ルテニウム錯体と光学活性アミンと塩基の３成分は、不斉水素化反応が円滑に進行し高い不斉収率を達成するためには必要不可欠の成分であり、１成分たりとも不足すると十分な反応活性で高い光学純度の光学活性アルコールは得られない。
【００４８】
一般式（ＩＩＩ）で表される光学活性ルテニウム錯体は、X、Yが水素の場合は、塩基を添加することなしにケトン類と混合後、水素圧をかけるか、または、水素供与体の存在下に攪拌する。これにより、ケトン類の水素化を行うことができる。触媒に対してケトン類を大過剰に用いた場合には、塩基を添加した方が望ましい場合もある。一方、X、Yが、水素以外の基である場合には、塩基存在下ケトン類と混合後、水素圧をかけるか、または、水素供与体の存在下に攪拌することにより、ケトン類の水素化を行うことが有効でもある。ここで、塩基および水素供与体とは前述と同様なものから適宜に選択されたものであってよい。
【００４９】
以上のとおり、触媒として使用する一般式（ＩＩＩ）で表される光学活性ルテニウム錯体と塩基の２成分は、不斉水素化反応が円滑に進行し高い不斉収率を達成するためには必要不可欠の成分であり、１成分たりとも不足すると十分な反応活性で高い光学純度の光学活性アルコールは得られない。
【００５０】
なお、一般式（ＩＩ）および一般式（ＩＩＩ）で表される光学活性ルテニウム錯体中の光学活性ジホスフィン化合物は、いずれも（+）体または（−）体のいずれかとして得られるが、その表示は省略した。また、これらの（+）体または（−）体のいずれかを選択することにより、所望する絶対位置の光学活性アルコール体を得ることができる。また、一般式（ＩＩ）で表される光学活性ルテニウム錯体中のジホスフィン化合物の絶対構造と添加する光学活性ジアミン化合物の絶対構造の組み合わせ、および一般式（ＩＩＩ）で表される光学活性ルテニウム錯体中のジホスフィン化合物の絶対構造とジアミン化合物の絶対構造の組み合わせが、高い光学収率を得るためには重要であり、例えば後述の比較例で示すように(Ｓ，Ｓ)-SKEWPHOS誘導体と（Ｓ）−ジアミン化合物の組み合わせが最適であり（Ｒ）−体のアルコールを与える。(Ｓ，Ｓ)−ジホスフィン化合物と（Ｒ）−ジアミン化合物の組み合わせは反応は進行するものの、不斉収率が低下する。
【００５１】
【実施例】
以下に、実施例、使用例、応用例および比較例をあげて、本発明を更に詳しく説明する。 なお、以下の測定には次の機器を用いた。
NMR：LA400型装置（４００MHｚ）
（日本電子社製）
内部標準物質：^１H−NMR…テトラメチルシラン
外部標準物質：³¹P−NMR…85％リン酸
光学純度：ガスクロマトグラフィー
Chirasil−DEX CB（0.25mm×25m、DF＝0.25μm）
（CHROMPACK社製）
【００５２】
〔実施例1〕 (S,S)−3−メチル−XylSKEWPHOS（15）の合成
（１）ジ−（3，5−キシリル）ホスフィンオキシド（3）の合成
300mlの４口フラスコにマグネシウム（3.42ｇ，140.7mmol）を仕込み、アルゴン置換した。そこに、テトラヒドロフランを浸る程度加え、５−ブロモ−m−キシレン（25.47ｇ，137.6mmol）のテトラヒドロフラン70ml溶液を室温で55分かけて滴下した。滴下終了後、４５分間60℃で攪拌した。次に、ジエチルホスファイト（6.0ml，45.6mmol）のテトラヒドロフラン50ml溶液を室温で40分かけて滴下した。滴下終了後、3時間還流した。反応溶媒を留去し、酢酸エチルを加え氷冷後、10％塩酸水150mlを加え反応停止した。飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、粗ジ−（3，5−キシリル）ホスフィンオキシドを得た。アルミナカラムにより精製し、ジ−（3，5−キシリル）ホスフィンオキシド10.56ｇを得た。その収率は、90％であった。
¹H−NMRスペクトル（CDCl₃）：δ7.95(d，1H)，7.26−7.32（m，6H），2.35(s，12H)
³¹P−NMRスペクトル（CDCl₃）：δ22.9(s)
【００５３】
（２）ジ−（3，5−キシリル）ホスフィンボラン（4）の合成
アルゴン置換した100mlシュレンク管に、ジ−（3，5−キシリル）ホスフィンオキシド（2.0ｇ，7.74mmol）を仕込み、ジエチルエーテル20mlに溶解した。これに、ジメチルスルフィドボラン（0.92ml，9.69mmol）を氷冷下に滴下した。同温で15分攪拌後、室温で一晩攪拌した。アルゴン雰囲気で反応液をガラスフィルターで濾過し、溶媒留去して、粗ジ−（3，5−キシリル）ホスフィンボラン1.82ｇを得た。その収率は、92％であった。
¹H−NMRスペクトル（CDCl₃）：δ7.26（d，4H），7.24（s，2H），6.16(dq，1H)，2.33(s，12H)
³¹P−NMRスペクトル（CDCl₃）：δ1.98（d）
【００５４】
（３）(S,S)−3−メチル−2，4−ペンタンジトシレート（9）の合成
50mlのナス型フラスコに、p−TsCl（3.55ｇ，18.62mmol）、ピリジン（1.72ml，21.27mmol）および塩化メチレン2mlを仕込んだ。そこに、(R,R)−3−メチル−2，4−ペンタンジオールの塩化メチレン5ml溶液を氷冷下ゆっくり滴下した。室温に戻し、一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル60ｍｌを加え、10％塩酸水（25ml×2）、飽和炭酸水素ナトリウム水25mlおよび飽和食塩水25mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、粗(S,S)−3−メチル−2，4−ペンタンジトシレートを得た。シリカゲルカラムにより精製し、(S,S)−3−メチル−2，4−ペンタンジトシレート1.92ｇを得た。その収率は、52％であった。
¹H−NMRスペクトル（CDCl₃）：δ7.78（dd，4H），7.33（dd，4H），4.66（m，2H），2.45（d，6H），1.90（m，1H），1.21（t，6H），0.96（d，3H）
【００５５】
（４）(S,S)−3−メチル−XylSKEWPHOSボラン（12）の合成
アルゴン置換した150mlシュレンク管に、ジ−（3，5−キシリル）ホスフィンボラン（1.82ｇ，7.11mmol）を仕込み、テトラヒドロフラン12mlに溶解した。これに、n−ブチルリチウム（4.55ml，7.14mmol）を−78℃で滴下し、同温で15分攪拌後、室温で20分攪拌した。次いで、(S,S)−3−メチル−2，4−ペンタンジトシレート（1.08ｇ，2.49mmol）のジメチルホルムアミド12ml溶液を−40℃で滴下し、室温で一晩攪拌した。反応液にジエチルエーテル60ｍｌを加え、10％塩酸水40mlを氷冷下で加え反応を停止後、水（65ml×3）および飽和食塩水65mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、粗(S,S)−3−メチル−XylSKEWPHOSボランを得た。シリカゲルカラムにより精製し、(S,S)−3−メチル−XylSKEWPHOSボラン638mｇを得た。その収率は、43％であった。
¹H−NMRスペクトル（CDCl₃）：δ6.92−7.45（m，12H），3.18（m，1H），2.54（m，1H），2.29（24H），1.09（dq，6H），0.95（d，3H）
³¹P−NMRスペクトル（CDCl₃）：δ20.37（s）
【００５６】
（５）(S,S)−3−メチル−XylSKEWPHOS（15）の合成
アルゴン置換した100mlシュレンク管に、(S,S)−3−メチル−XylSKEWPHOSボラン（638mg，1.07mmol）を仕込み、塩化メチレン11mlに溶解し、凍結脱気した。これに、テトラフルオロボロン酸ジメチルエーテル錯体（1.31ml，10.8mmol）を−5℃で滴下し、同温で15分攪拌後、室温で一晩攪拌した。反応液にジエチルエーテル30mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水35mlを氷冷下で加え反応を停止後、水（30 ml×2）および飽和食塩水30mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、粗(S,S)−3−メチル−XylSKEWPHOS 581mgを得た。その収率は、96％であった。¹H−NMRスペクトル（CDCl₃）：δ6.83−7.36（m，12H），2.72（m， H），2.20（dd，24H），1.62（m，H），1.26（d，3H），0.9（m，6H）
³¹P−NMRスペクトル（CDCl₃）：δ−3.17（s）
【００５７】
〔使用例１〕 RuBr₂[(S,S)−3−メチル−Xylskewphos][(S)−daipen]の調製
（１）Ru [(S,S)−3−メチル−Xylskewphos](メチルアリル)_２の調製
アルゴン置換した100mlシュレンク管に (S,S)−2−メチル−Xylskewphos (581mg，1.03mmol)、アクロス社製Ru(シクロオクタ−1，5−ジエン)(メチルアリル)_２(328mg，1.03mmol)を仕込んだ。その後、ヘキサン25ｍｌを加え70℃で5時間攪拌した。不溶物をガラスフィルターで濾過し、溶媒留去後、精製せずに次の反応に用いた。
（２）RuBr_２ [(S,S) −3−メチル−Xylskewphos]の調製
Ru [(S,S)−3−メチル−Xylskewphos](メチルアリル)_２（723mg、0.929mmol）をアセトン65mlに溶解し、0.2M-HBｒメタノール溶液（9．3ml、1.86mmol）を加え、脱気を行い室温で１時間攪拌した。溶媒留去後、精製せずに次の反応に用いた。
（３）RuBr₂[(S,S)−3−メチル−Xylskewphos][(S)−daipen]の調製
RuBr_２ [(S,S) −3−メチル−Xylskewphos]（379mg、0.458mmol）に(S)−DAIPEN（144mg，0.458mmol）を仕込み、アルゴン置換した。次いで、ジメチルホルムアミド（19ml）を加え、脱気を行い室温で一晩攪拌した。反応液をシリカゲルを詰めたガラスフィルターを通して濾過後、溶媒留去した。塩化メチレン／イソプロピルエーテルから再結晶し330mg（63％）を得た。
³¹P−NMRスペクトル（C₆D₆）：major:δ67.45（d，J=49Hz），53.92（d，J=49Hz）
minor: 66.85（d，J=49Hz），51.96（d，J=49Hz）
【００５８】
〔応用例1〕
RuBr₂[(S,S)−3−メチル−Xylskewphos][(S)−daipen]（2.3mg，0.002mmol）を100ｍｌのガラス製オートクレーブに仕込み、アルゴン置換後、アセトフェノン（2.3ml，20mmol）、0.01M KOC(CH₃)₃／イソプロピルアルコール溶液（8ml，0.08mmol）を添加し、脱気アルゴン置換した。水素を９気圧まで仕込み反応を開始した。反応液を19時間攪拌後、反応圧力を常圧に戻し、反応液のガスクロマトグラフィーにより生成物であるフェネチルアルコールの定量と光学純度を求めた。反応基質はすべて消費され、生成物の収率は99％以上であった。また、得られたフェネチルアルコールは、（R）−体が94.4％eeで生成していた。
【００５９】
〔比較例1〕
応用例1と同様にRuBr₂[(S,S)−3−メチル−Xylskewphos][(S)−daipen]の代わりにRuCl₂[(R)−binap][(R)−daipen]を触媒に用いて、アセトフェノンの水素化を行い、生成物であるフェネチルアルコールを得た。生成物の収率は99％以上で、（R）−体が85.0％eeで生成していた。
【００６０】
〔比較例2〕
応用例1と同様にRuBr₂[(S,S)−3−メチル−Xylskewphos][(S)−daipen]の代わりにRuBr₂[(S,S)−3−メチル−Xylskewphos][(R)−daipen]を触媒に用いて、アセトフェノンの水素化を行い、生成物であるフェネチルアルコールを得た。生成物の収率は99％以上で、（R）−体が92.1％eeで生成していた。
【００６１】
〔応用例2〕
RuBr₂[(S,S)−3−メチル−Xylskewphos][(S)−daipen]（2.3mg，0.002mmol）を100ｍｌのガラス製オートクレーブに仕込み、アルゴン置換後、プロピオフェノン（2.7ml，20mmol）、0.01M KOC(CH₃)₃／イソプロピルアルコール溶液（8ml，0.08mmol）を添加し、脱気アルゴン置換した。水素を９気圧まで仕込み反応を開始した。反応液を19時間攪拌後、反応圧力を常圧に戻し、反応液のガスクロマトグラフィーにより生成物である１−フェニル−１−プロパノールの定量と光学純度を求めた。反応基質はすべて消費され、生成物の収率は99％以上であった。また、得られたフェネチルアルコールは、（R）−体が95.7％eeで生成していた。
【００６２】
〔比較例3〕
応用例2と同様にRuBr₂[(S,S)−3−メチル−Xylskewphos][(S)−daipen]の代わりにRuCl₂[(R)−binap][(R)−daipen]を触媒に用いて、プロピオフェノンの水素化を行い、生成物である１−フェニル−１−プロパノールを得た。生成物の収率は99％以上で、（R）−体が91.5％eeで生成していた。
【００６３】
〔比較例4〕
応用例2と同様にRuBr₂[(S,S)−3−メチル−Xylskewphos][(S)−daipen]の代わりにRuBr₂[(S,S)−3−メチル−Xylskewphos][(R)−daipen]を触媒に用いて、プロピオフェノンの水素化を行い、生成物である１−フェニル−１−プロパノールを得た。生成物の収率は99％以上で、（R）−体が92.6％eeで生成していた。
【００６４】
〔実施例２〕 (R,R)−1，3−ジフェニル−1，3−ビス（3，5−キシリルホスフィノ）プロパン（16）の合成
（１）(S,S)−1，3−ジフェニル−1，3−プロパンジメシレート（10）の合成
100mlのシュレンク管に、(R,R)−1，3−ジフェニル−1，3−プロパンジオール（1.0ｇ，4.38mmol）を仕込み、アルゴン置換した。そこに、ピリジン（1.53ml，10.95mmol）およびテトラヒドロフラン33mlを仕込んだ。そこに、メシルクロライド（1.53ml，8.76mmol）を0℃でゆっくり滴下し、同温で一晩攪拌した。ピリジンの塩酸塩をガラスフィルターで濾過し、溶媒留去し、(S,S)−1，3−ジフェニル−1，3−プロパンジメシレート1.68ｇを得た。その収率は、100％であった。
¹H−NMRスペクトル（CDCl₃）：δ7.40（m，10H），5.69（dd，2H），2.76（s，6H），2.53（t，2H）
【００６５】
（２）（R,R）−1，3−ジフェニル−1，3−ビス（3，5−キシリルホスフィノ）プロパンボラン（13）の合成
アルゴン置換した100mlシュレンク管に、ジ-3,5-キシリルホスフィンボラン（1.11ｇ，4.34mmol）を仕込み、テトラヒドロフラン5mlに溶解した。これに、n−ブチルリチウム（2.7ml，4.34mmol）を−78℃で滴下し、同温で15分攪拌後、室温で20分攪拌した。次いで、(S,S)−1，3−ジフェニル−1，3−プロパンジメシレート（697mｇ，1.81mmol）のジメチルホルムアルデヒド7ml溶液を−40℃で滴下し、室温で一晩攪拌した。反応液にジエチルエーテル40ｍｌを加え、10％塩酸水25mlを氷冷下で加え反応を停止後、水（40ml×3）および飽和食塩水40mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、粗(R,R)−1，3−ジフェニル−1，3−ビス（3，5−キシリルホスフィノ）プロパンボランを得た。シリカゲルカラムにより、(R,R)−1，3−ジフェニル−1，3−ビス（3，5−キシリルホスフィノ）プロパンボラン674mｇを得た。その収率は、53％であった。
¹H−NMRスペクトル（CDCl₃）：δ6.58−7.24（m，22H），3.24（m，2H），2.41（m，2H），2.34（m，12H），2.06（m，12H），0.3-1.3（br，6H）
³¹P−NMRスペクトル（CDCl₃）：δ24.13（s）
【００６６】
（３）(R,R)−1，3−ジフェニル−1，3−ビス（3，5−キシリルホスフィノ）プロパン（16）の合成
アルゴン置換した100mlシュレンク管に、(R,R)−1，3−ジフェニル−1，3−ビス（3，5−キシリルホスフィノ）プロパンボラン（668mg，0.948mmol）を仕込み、塩化メチレン10mlに溶解し、凍結脱気した。これに、テトラフルオロボロン酸ジメチルエーテル錯体（1.2ml，9.48mmol）を−5℃で滴下し、同温で15分攪拌後、室温で一晩攪拌した。反応液にジエチルエーテル18mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水36mlを氷冷下で加え反応を停止後、水（28 ml×2）および飽和食塩水28mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、粗(R,R)−1，3−ジフェニル−1，3−ビス（3，5−キシリルホスフィノ）プロパン531mgを得た。その収率は、96％であった。
¹H−NMRスペクトル（CDCl₃）：δ6.19−7.36（m，22H），3.48（q，2H），2.33（s，12H），2.13（m，2H），1.97（s，12H）
³¹P−NMRスペクトル（CDCl₃）：δ1.85（s）
【００６７】
〔使用例2〕 RuBr₂[(R,R)−1，3−ジフェニル−1，3−ビス（3，5−キシリルホスフィノ）プロパン][(S)−daipen]の調製
（１）Ru [(R,R)−1，3−ジフェニル−1，3−ビス（3，5−キシリルホスフィノ）プロパン](メチルアリル)_２の調製
アルゴン置換した100mlシュレンク管に (R,R)−1，3−ジフェニル−1，3−ビス（3，5−キシリルホスフィノ）プロパン(531mg，0.784mmol)、アクロス社製Ru(シクロオクタ−1，5−ジエン)(メチルアリル)_２(251mg，0.784mmol)を仕込んだ。その後、ヘキサン6ｍｌを加え70℃で5時間攪拌した。不溶物をガラスフィルターで濾過し、溶媒留去後、精製せずに次の反応に用いた。
（２）RuBr_２ [(R,R)−1，3−ジフェニル−1，3−ビス（3，5−キシリルホスフィノ）プロパン]の調製
Ru [(R,R)−1，3−ジフェニル−1，3−ビス（3，5−キシリルホスフィノ）プロパン](メチルアリル)_２（696mg、0.784mmol）をアセトン54mlに溶解し、0.2M-HBｒメタノール溶液（7.84ml、1.568mmol）を加え、脱気を行い室温で１時間攪拌した。溶媒留去後、精製せずに次の反応に用いた。
（３）RuBr₂[(R,R)−1，3−ジフェニル−1，3−ビス（3，5−キシリルホスフィノ）プロパン][(S)−daipen]の調製
RuBr_２ [(R,R)−1，3−ジフェニル−1，3−ビス（3，5−キシリルホスフィノ）プロパン]（735mg、0.784mmol）に(S)−DAIPEN（254mg，0.784mmol）を仕込み、アルゴン置換した。次いで、ジメチルホルムアミド（30ml）を加え、脱気を行い室温で一晩攪拌した。反応液をシリカゲルを詰めたガラスフィルターを通して濾過後、溶媒留去した。塩化メチレン／イソプロピルエーテルから再結晶し777mg（79％）を得た。
³¹P−NMRスペクトル（C₆D₆）：major:δ69.46（d，J=49Hz），66.22（d，J=49Hz）
minor: δ69.05（d，J=49Hz），67.54（d，J=49Hz）
【００６８】
〔応用例3〕
RuBr₂[(R,R)−1，3−ジフェニル−1，3−ビス（3，5−キシリルホスフィノ）プロパン][(S)−daipen]（2.5mg，0.002mmol）を100ｍｌのガラス製オートクレーブに仕込み、アルゴン置換後、プロピオフェノン（2.7ml，20mmol）、0.01M KOC(CH₃)₃／イソプロピルアルコール溶液（8ml，0.08mmol）を添加し、脱気アルゴン置換した。水素を９気圧まで仕込み反応を開始した。反応液を24時間攪拌後、反応圧力を常圧に戻し、反応液のガスクロマトグラフィーにより生成物である１−フェニル−１−プロパノールの定量と光学純度を求めた。反応基質はすべて消費され、生成物の収率は99％以上であった。また、得られたフェネチルアルコールは、（R）−体が81.6％eeで生成していた。
【００６９】
【発明の効果】
本発明の新規ジホスフィン化合物は、不斉合成用触媒の配位子として優れたものであり、ルテニウム、ロジウム、パラジウムなどの遷移金属との錯体は、種々の不斉合成用触媒として優れた触媒活性を有し、これを用いることによって光学純度の高い光学活性体を製造することができる。
また、本発明の新規ジホスフィン化合物の製法を用いることによって、本発明の新規ジホスフィン化合物を効率的かつ安価に製造することができる。
したがって、本発明は、関連する産業分野、すなわち医薬品等の製造業の発展に寄与するところ大であると考えられる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel optically active diphosphine. More specifically, the present invention relates to a novel phosphine compound that can be a useful catalyst in various asymmetric synthesis reactions by forming a complex with a metal such as ruthenium, rhodium, and palladium.
[0002]
[Prior art]
Up to now, many complexes having a chiral tertiary phosphine compound coordinated to a metal element such as rhodium, ruthenium, and palladium have excellent performance as a catalyst for asymmetric synthesis. Fourth Edition Laboratory Chemistry Course 26 Organic Synthesis VIII As listed on pages 25 to 26, many phosphine compounds with various structures have been developed so far in order to enhance the catalytic performance. As representative examples, axially asymmetric diphosphine compounds and other phosphine compounds are shown below.
[0003]
Axial asymmetric diphosphine compounds
[Chemical 3]

[0004]
Diphosphine compounds other than axial asymmetry
[Formula 4]

[0005]
The abbreviations used here are as follows.
BINAP 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl
CHIRAPHOS 2,3-bis (diphenylphosphino) butane
DABINAP 2,2'-bis (di-3,5-dialkylphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl
DIOP 4,5-bis (diphenylphosphinomethyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane
DIPAMP 1,2-bis (2-methoxyphenyl-phenylphosphino) ethane
SKEWPHOS 2,4-bis (diphenylphosphino) pentane
TolBINAP 2,2'-bis (di-p-tolylphosphino) -1,1'-binaphthyl
TolSKEWPHOS 2,4-bis (di-p-tolylphosphino) pentane
XylSKEWPHOS 2,4-bis (di-3,5-xylylphosphino) pentane
[0006]
Among the diphosphine compounds that have been developed so far, it has been reported that a metal catalyst having an axially asymmetric optically active diphosphine compound has excellent performance.
BINAP is one of the excellent ones (see Japanese Patent Application Laid-Open No. 55-61937). In addition, it has been reported that 2,2′-bis (di-p-methoxyphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (see JP-A-64-68386) is applied to asymmetric synthesis reactions. Has been.
[0007]
Furthermore, a rhodium complex of TolBINAP (see Japanese Patent Laid-Open No. 60-199898), a ruthenium complex of BINAP and TolBINAP (see Japanese Patent Laid-Open No. 61-63690), DABINAP, and a transition metal complex having this as a ligand (special feature) (See Kaihei 3-255090), it has been reported that asymmetric hydrogenation, asymmetric isomerization and asymmetric dehydrogenation were carried out with good results.
[0008]
Recently, it has been reported that the diphosphine-ruthenium-diamine complex catalyst described in JP-A-11-189600 shows high performance in the asymmetric hydrogenation reaction of ketones, in particular, axially asymmetric diphosphine compounds. The complex catalyst consisting of optically active BINAP is an optically active alcohol compound with high optical purity.
[0009]
As described above, a metal catalyst having an axially asymmetric diphosphine compound is used in an asymmetric synthesis reaction and has high performance. However, an axially asymmetric optically active diphosphine compound as a raw material has a (1) multi-step synthesis. (2) It is often very expensive due to the reason that an optical splitting process is required. Therefore, a metal catalyst having an axially asymmetric diphosphine compound is not necessarily suitable for industrial use.
On the other hand, diphosphine compounds other than axial asymmetry (1) are easy to synthesize, and (2) no optical resolution step is required and can be produced at low cost, so that they are expected to be used for asymmetric synthesis reactions. .
[0010]
Among metal catalysts having diphosphine compounds other than axial asymmetry, metal complexes other than diphosphine-ruthenium-diamine complex catalysts are used in many asymmetric synthesis reactions. For example, an optically active rhodium complex having DIOP, CHIRAPHOS, and DIPAMP ligands has been reported to be effective for the asymmetric reduction of enamide (4th edition, Experimental Chemistry Course 26, Organic Synthesis VIII, page 27).
[0011]
In addition, metal catalysts having SKEWPHOS, TolSKEWPHOS, and XylSKEWPHOS ligands are also used in asymmetric synthesis reactions.
For example, Macromolecules, 32, 4183-4193 (1999) to (meso-skewphos) Pd (OCOR) (R = CH_Three, CF_Three) And (rac−skewphos) Pd (OCOR) (R = CH_Three, CF_Three) Polymerization reaction of ethene and carbon monoxide using a complex as a catalyst has been reported.
JP-A-2000-26407 describes that an intermediate compound of a carbapenem antibiotic is produced by performing asymmetric hydroformylation in the presence of a diphosphine compound (SKEWPHOS or TolSKEWPHOS) and a rhodium complex. ing.
[0012]
Furthermore, Tetrahedron Letters, Vol. 38, no. 37, 6603-6606 (1997)₂(Skewphos) complexes were used as catalysts, and it was reported that hydrogenation reactions of β-ketoesters, β-ketophosphinates, and phenylthiosulfides were performed with good results. Inferior to BINAP complex catalyst.
[0013]
Also, Tetrahedron: Asymmetry, 9, 3241-3246 (1998), [Rh (Tolskewphos) (cycloocta-1,5-diene)] BF_FourAnd [Rh (Xylskewphos) (cycloocta-1,5-diene)] BF_FourIt has also been reported that 2- (6'-methoxy-2'-naphthyl) propenoic acid hydrogenation reactions were carried out with optical purity of 13% ee and 26% ee, respectively, using the complex as a catalyst.
[0014]
The diphosphine-ruthenium-diamine complex catalyst with optically active BINAP, which is an axially asymmetric diphosphine compound, exhibits high performance in the asymmetric hydrogenation reaction of ketones, and provides an optically active alcohol compound with high optical purity. As described above, ruthenium complex catalysts having optically active diphosphine compounds other than BINAP have also been reported. For example, CHIRALITY 12, 514-522 (2000) reported an asymmetric hydrogenation reaction of acetophenone catalyzed by a ruthenium complex having optically active SKEWPHOS and optically active diphenylethanediamine. The purity is 84% ee, which is lower than that of a diphosphine-ruthenium-diamine complex catalyst having optically active BINAP and cannot be said to be a truly practical complex catalyst.
[0015]
As described above, metal catalysts having optically active diphosphine compounds other than axial asymmetry are also used in many asymmetric synthesis reactions, and complexes exhibiting high performance have been developed. However, the asymmetric hydrogenation reaction of ketones with a metal catalyst having an optically active diphosphine compound and an optically active diamine compound other than axial asymmetry is not satisfactory in terms of reactivity and enantioselectivity.
[0016]
[Problems to be solved by the invention]
Therefore, the present invention is easier and cheaper to synthesize than a conventional axially asymmetric diphosphine compound, and the transition metal complex having this as a ligand can be converted in various asymmetric reactions, It is an object of the present invention to provide a new phosphine compound and a method for producing the same, which are far superior to the catalytic performance of a catalyst having an optically active diphosphine compound other than the conventional axial asymmetry in terms of selectivity.
[0017]
[Means for Solving the Problems]
  The inventors of the present invention have found that the above problems can be solved by introducing various substituents into optically active diphosphine compounds other than axial asymmetry as a result of intensive studies to solve the above problems. The present invention has been completed.
  That is, the present invention relates to the general formula (I)
[Chemical formula 5]

(R¹And R²May be the same or differentThe, May have a substituent,A linear or cyclic hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, R^ThreeAnd R^FourMay be the same or different from each other,Hydrogen or a hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms, R^Five, R⁶, R⁷And R⁸May be the same or differentThe, May have a substituent,A hydrocarbon group having 1 to 30 carbon atoms is shown. However, R¹And R²Is a methyl group and R^ThreeAnd R^FourR is hydrogen^Five, R⁶, R⁷And R⁸Is not any of the groups selected from the group consisting of phenyl, 4-tolyl, and 3,5-xylyl groups, and R¹And R²Is a phenyl group and R^ThreeAnd R^FourR is hydrogen^Five, R⁶, R⁷And R⁸At least one of is not a phenyl group. It is related with the optically active diphosphine compound represented by this.
[0018]
The present invention also provides R¹And R²Is a methyl group and R^ThreeIs hydrogen and R^FourIs a methyl group and R^Five, R⁶, R⁷And R⁸Are related to each other and are selected from the group consisting of a phenyl group, a 4-tolyl group, and a 3,5-xylyl group.
[0019]
Furthermore, the present invention provides R¹And R²Is a phenyl group and R^ThreeAnd R^FourIs hydrogen and R^Five, R⁶, R⁷And R⁸Are the same and are selected from the group consisting of a 4-tolyl group and a 3,5-xylyl group.
[0020]
And this invention is R¹And R²Is a phenyl group and R^ThreeIs hydrogen and R^FourIs a methyl group and R^Five, R⁶, R⁷And R⁸The above-mentioned optically active diphosphine compounds are the same as each other and selected from the group consisting of a phenyl group, a 4-tolyl group, or a 3,5-xylyl group.
[0021]
  The present invention also provides a method for producing an optically active diphosphine compound represented by the general formula (I), comprising a diarylPhosphine oxideAnd the method comprising reacting dimethyl sulfide borane with dimethyl sulfide borane to obtain diarylphosphine borane. The diarylphosphine borane is reacted with alkyllithium to obtain a lithium salt, which is further reacted with a compound obtained by mesylating or tosylating an optically active diol to obtain a diphosphine diborane ligand. Then, the compound of general formula (I) can be obtained by deboronating a phosphine borane ligand using a tetrafluoroboronic acid dimethyl ether complex.
[0022]
The optically active diphosphine compound of the present invention can be easily synthesized by using a known synthesis system. Further, by using a transition metal complex having the optically active diphosphine compound of the present invention as a ligand as a catalyst, asymmetric hydrogenation reaction of various ketones can be performed with higher reactivity and selectivity than before.
[0023]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
  The present invention has the features as described above, and an embodiment thereof will be described in detail below. First, in the general formula (I) representing the novel optically active diphosphine compound of the present invention, R¹, R²Are the sameAlsoNo matter how differentThe, May have a substituent,A linear or cyclic hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, R^Three, R^FourAre the sameAlsoCan be different,Hydrogen or a hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms, R^Five, R⁶, R⁷, R⁸Can be the same or differentThe, May have a substituent,A hydrocarbon group having 1 to 30 carbon atoms is shown.
[0024]
  Here, it may have a substituent,R is a linear or cyclic hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms¹And R²Are aliphatic, alicyclic saturated or unsaturated hydrocarbon groups, monocyclic or polycyclic aromatic or araliphatic hydrocarbon groups, or various types of these hydrocarbon groups having substituents. It's okay. For example, hydrocarbon groups such as alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, phenyl, naphthyl, and phenylalkyl, and further to these hydrocarbon groups, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, alkoxy, ester, acyloxy, halogen atom, nitro group And those having various permissible substituents such as a cyano group. Of these, preferred are a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a substituted or unsubstituted phenyl group, and particularly preferred are a methyl group and a phenyl group.
  R is a hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms.^ThreeAnd R^FourIs an aliphatic saturated hydrocarbon group. Specifically, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, and the like are preferable.
  And it may have a substituent,R is a hydrocarbon group having 1 to 30 carbon atoms^Five, R⁶, R⁷And R⁸Said R¹, R²May be appropriately selected from the same as those described above. Examples include a phenyl group and a substituted phenyl group, and a phenyl group and a substituted phenyl group in which one or more of a methyl group, an ethyl group, or a propyl group are substituted by 1 to 5 are preferable. In particular, a phenyl group, a 4-tolyl group, and a 3,5-xylyl group are preferable.
[0025]
The following compounds are mentioned as an example of the optically active diphosphine compound represented by general formula (I).
[1] As a pentane derivative having a diphenylphosphino group at the 2-position and 4-position, 2,4-bis- (diphenyl) having one or two alkyl group substituents having 1 to 3 carbon atoms at the 3-position Phosphino) -3-methylpentane, 2,4-bis- (diphenylphosphino) -3,3-dimethylpentane, 2,4-bis- (diphenylphosphino) -3-ethylpentane, 2,4-bis -(Diphenylphosphino) -3,3-diethylpentane, 2,4-bis- (diphenylphosphino) -3-propylpentane, 2,4-bis- (diphenylphosphino) -3,3-dipropylpentane 2,4-bis- (diphenylphosphino) -3-isopropylpentane, 2,4-bis- (diphenylphosphino) -3,3-diisopropylpentane, 2,4-biphenyl -(Diphenylphosphino) -3-ethyl-3-methylpentane, 2,4-bis- (diphenylphosphino) -3-methyl-3-propylpentane, 2,4-bis- (diphenylphosphino) -3 -Methyl-3-isopropylpentane, 2,4-bis- (diphenylphosphino) -3-3-ethyl-propylpentane, 2,4-bis- (diphenylphosphino) -3-ethyl-3-isopropylpentane, Examples include 2,4-bis- (diphenylphosphino) -3-propyl-3-isopropylpentane.
[0026]
[2] As a pentane derivative having a di-4-tolylphosphino group at the 2-position and 4-position, 2,4-bis- having a 1- to 3-carbon alkyl group substituent at the 3-position (Di-4-tolylphosphino) -3-methylpentane, 2,4-bis- (di-4-tolylphosphino) -3,3-dimethylpentane, 2,4-bis- (di-4-tolylphosphino) -3- Ethylpentane, 2,4-bis- (di-4-tolylphosphino) -3,3-diethylpentane, 2,4-bis- (di-4-tolylphosphino) -3-propylpentane, 2,4-bis- ( Di-4-tolylphosphino) -3,3-dipropylpentane, 2,4-bis- (di-4-tolylphosphino) -3-isopropylpentane, 2,4-bis- (di-4-tolylphosphino) -3, 3 Diisopropylpentane, 2,4-bis- (di-4-tolylphosphino) -3-ethyl-3-methylpentane, 2,4-bis- (di-4-tolylphosphino) -3-methyl-3-propylpentane, 2 , 4-Bis- (di-4-tolylphosphino) -3-methyl-3-isopropylpentane, 2,4-bis- (di-4-tolylphosphino) -3-ethyl-3-propylpentane, 2,4-bis Examples include-(di-4-tolylphosphino) -3-ethyl-3-isopropylpentane and 2,4-bis- (di-4-tolylphosphino) -3-propyl-3-isopropylpentane.
[0027]
[3] The pentane derivative having a di-3,5-xylylphosphino group at the 2-position and 4-position has 1 or 2 alkyl group substituents having 1 to 3 carbon atoms at the 3-position. , 4-bis- (di-3,5-xylylphosphino) -3-methylpentane, 2,4-bis- (di-3,5-xylylphosphino) -3,3-dimethylpentane, 2, , 4-bis- (di-3,5-xylylphosphino) -3-ethylpentane, 2,4-bis- (di-3,5-xylylphosphino) -3,3-diethylpentane, 2, , 4-bis- (di-3,5-xylylphosphino) -3-propylpentane, 2,4-bis- (di-3,5-xylylphosphino) -3,3-dipropylpentane, 2,4-bis- (di-3,5-xylylphosphino) -3-isopropylpentane, 2 4-bis- (di-3,5-xylylphosphino) -3,3-diisopropylpentane, 2,4-bis- (di-3,5-xylylphosphino) -3-ethyl-3-methyl Pentane, 2,4-bis- (di-3,5-xylylphosphino) -3-methyl-3-propylpentane, 2,4-bis- (di-3,5-xylylphosphino) -3 -Methyl-3-isopropylpentane, 2,4-bis- (di-3,5-xylylphosphino) -3-ethyl-3-propylpentane, 2,4-bis- (di-3,5-chi Examples include silylphosphino) -3-ethyl-3-isopropylpentane, 2,4-bis- (di-3,5-xylylphosphino) -3-propyl-3-isopropylpentane.
[0028]
[4] As a 1,3-diphenylpropane derivative having a diphenylphosphino group at the 2-position and 4-position, a 1,3-diphenylpropane derivative having 1 or 3 carbon atoms at the 2-position, 1,3 -Bis- (diphenylphosphino) -1,3-diphenyl-2-methylpropane, 1,3-bis- (diphenylphosphino) -1,3-diphenyl-2,2-dimethylpropane, 1,3-bis -(Diphenylphosphino) -1,3-diphenyl-2-ethylpropane, 1,3-bis- (diphenylphosphino) -1,3-diphenyl-2,2-diethylpropane, 1,3-bis- ( Diphenylphosphino) -1,3-diphenyl-2-propylpropane, 1,3-bis- (diphenylphosphino) -1,3-diphenyl-2,2-dipropylpropane, 1,3-bi -(Diphenylphosphino) -1,3-diphenyl-2-isopropylpropane, 1,3-bis- (diphenylphosphino) -1,3-diphenyl-2,2-diisopropylpropane, 1,3-bis- ( Diphenylphosphino) -1,3-diphenyl-2-ethyl-2-methylpropane, 1,3-bis- (diphenylphosphino) -1,3-diphenyl-2-methyl-2-propylpropane, 1,3 -Bis- (diphenylphosphino) -1,3-diphenyl-2-methyl-2-isopropylpropane, 1,3-bis- (diphenylphosphino) -1,3-diphenyl-2-ethyl-2-propylpropane 1,3-bis- (diphenylphosphino) -1,3-diphenyl-2-ethyl-2-isopropylpropane, 1,3-bis- (diphenyl) Ruhosufino) including 1,3-diphenyl-2-propyl-2-isopropyl-propane and the like.
[0029]
[5] The 1,3-diphenylpropane derivative having a di-4-tolylphosphino group at the 2-position and 4-position has a 1- to 3-carbon alkyl group substituent at the 2-position, Or 1,3-bis- (di-4-tolylphosphino) -1,3-diphenylpropane, 1,3-bis- (di-4-tolylphosphino) -1,3-diphenyl- having no alkyl group substituent 2-methylpropane, 1,3-bis- (di-4-tolylphosphino) -1,3-diphenyl-2, 2-dimethylpropane, 1,3-bis- (di-4-tolylphosphino) -1,3- Diphenyl-2-ethylpropane, 1,3-bis- (di-4-tolylphosphino) -1,3-diphenyl-2,2-diethylpropane, 1,3-bis- (di-4-tolylphosphino) -1, 3-Diff Enyl-2-propylpropane, 1,3-bis- (di-4-tolylphosphino) -1,3-diphenyl-2,2-dipropylpropane, 1,3-bis- (di-4-tolylphosphino) -1 , 3-Diphenyl-2-isopropylpropane, 1,3-bis- (di-4-tolylphosphino) -1,3-diphenyl-2,2-diisopropylpropane, 1,3-bis- (di-4-tolylphosphino) -1,3-diphenyl-2-ethyl-2-methylpropane, 1,3-bis- (di-4-tolylphosphino) -1,3-diphenyl-2-methyl-2-propylpropane 1,3-bis- (Di-4-tolylphosphino) -1,3-diphenyl-2-methyl-2-isopropylpropane, 1,3-bis- (di-4-tolylphosphino) -1,3-diphenyl- -Ethyl-2-propylpropane, 1,3-bis- (di-4-tolylphosphino) -1,3-diphenyl-2-ethyl-2-isopropylpropane, 1,3-bis- (di-4-tolylphosphino) Examples include -1,3-diphenyl-2-propyl-2-isopropylpropane.
[0030]
[6] 1,3-diphenylpropane derivatives having a di-3,5-xylylphosphino group at the 2nd and 4th positions are substituted with 1 or 3 alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms at the 2nd position. 1,3-bis- (di-3,5-xylylphosphino) -1,3-diphenylpropane, 1,3-bis- (di-3) having a group or no alkyl group substituent , 5-Xylylphosphino) -1,3-diphenyl-2-methylpropane, 1,3-bis- (di-3,5-xylylphosphino) -1,3-diphenyl-2,2-dimethyl Propane, 1,3-bis- (di-3,5-xylylphosphino) -1,3-diphenyl-2-ethylpropane, 1,3-bis- (di-3,5-xylylphosphino) -1,3-diphenyl-2,2-diethylpropane, 1,3-bis- (di 3,5-xylylphosphino) -1,3-diphenyl-2-propylpropane, 1,3-bis- (di-3,5-xylylphosphino) -1,3-diphenyl-2,2- Dipropylpropane, 1,3-bis- (di-3,5-xylylphosphino) -1,3-diphenyl-2-isopropylpropane, 1,3-bis- (di-3,5-xylylphos) Fino) -1,3-diphenyl-2,2-diisopropylpropane, 1,3-bis- (di-3,5-xylylphosphinolyl) -1,3-diphenyl-2-ethyl-2-methylpropane 1,3-bis- (di-3,5-xylylphosphino) -1,3-diphenyl-2-methyl-2-propylpropane, 1,3-bis- (di-3,5-xylyl) Phosphino) -1,3-diphenyl-2-methyl-2- Sopropylpropane, 1,3-bis- (di-3,5-xylylphosphino) -1,3-diphenyl-2-ethyl-2-propylpropane, 1,3-bis- (di-3,5 -Xylylphosphino) -1,3-diphenyl-2-ethyl-2-isopropylpropane, 1,3-bis- (di-3,5-xylylphosphino) -1,3-diphenyl-2-propyl -2-Isopropylpropane and the like are exemplified.
[0031]
However, the compounds that can be used in the present invention are not limited to these.
[0032]
The synthesis of the phosphine compound of the present invention is performed, for example, as shown in the following formula.
[Chemical 6]

[0033]
  Commercially available aryl bromide (1) is treated with magnesium to form Grignard reagent (2), which is reacted with diethyl phosphite to give diarylPhosphine oxide(3) is obtained. This is reacted with dimethyl sulfide borane to obtain diarylphosphine borane (4).
[0034]
  When diarylphosphine borane (4) is obtained, generally diarylPhosphine oxideA two-stage reaction in which (3) is reduced with boron trichloride and then converted to boron is used. Diarylphosphine obtained by reduction is easily oxidized and partially diarylphosphine in the post-treatment step.Phosphine oxideConverted to (3). Since this mixture was induced to an oxidation-stable boron compound and purified to obtain high-purity diarylphosphine borane (4), the yield tended to decrease. On the other hand, the inventors of the present inventionPhosphine oxideIt has been found that by reacting (3) with dimethylsulfide borane, diarylphosphine borane (4) with high yield and high purity can be obtained in one step with reduction. Therefore, in the present invention, as the route for obtaining diarylphosphine borane (4), diaryl is used as described above.Phosphine oxideA route for reacting (3) with dimethyl sulfide borane is used.
[0035]
Optically active 3-methyl-2,4-pentanediol is described in J. Am. Chem. Soc., Vol. 110, No. 2, p629-631 (1988), using a ruthenium-BINAP complex as a catalyst and synthesizing 3-methyl-2,4-pentanedione by hydrogenation under hydrogen pressure. Is done. Further, optically active 1,3-diphenylpropanediol (7) and optically active 2-methyl-1,3-diphenylpropanediol (8) can be converted into ruthenium-- by the method described in JP-A-63-316742. Using BINAP complex as a catalyst, 1,3-diphenylpropanedione and 2-methyl-1,3-diphenylpropanedione are respectively synthesized by hydrogenation under hydrogen pressure.
[0036]
This optically active 3-methyl-2,4-pentanediol (6) is reacted with p-toluenesulfonyl chloride to obtain a tosylated product (9). This is reacted with a lithium salt (5) obtained by treating (4) with alkyllithium to obtain a diphosphine diborane ligand (12). Thereafter, deboronation is performed using a tetrafluoroboronic acid dimethyl ether complex by a known method [Tetrahedron Vol. 51, No. 28, pp. 7655-7666 (1995)], and the optically active phosphine compound of the present invention. 2,4-bis (diarylphosphino) -3-methylpentane (15) is obtained. Moreover, the optically active 1,3-diphenylpropanediol (7) and the optically active 2-methyl-1,3-diphenylpropanediol (8) are used, and the optically active phosphine compound of the present invention is obtained in the same manner. Obtaining 1,3-bis (diarylphosphino) -1,3-diphenylpropane (16) and 1,3-bis (diarylphosphino) -1,3-diphenyl-2-methylpropane (17) it can. The optically active diphosphine compound synthesized by this method is not limited to the above compounds.
[0037]
The novel diphosphine compounds of the present invention form complexes with metal elements such as ruthenium, rhodium and palladium. Of these, the optically active ruthenium complex catalyst is used in the asymmetric hydrogenation reaction of ketones to give an optically active alcohol compound.
[0038]
Here, the optically active ruthenium complex has the general formula (II) shown below.
RuXY (PP) (II)
Optically active ruthenium-diphosphine complexes of general formula (III)
RuXY (PP) (NN) (III)
The optically active diphosphine-ruthenium-diamine complex.
[0039]
Here, X and Y may be the same or different and each represents hydrogen, a halogen, a carboxyl group or another anion group. In this case, the other anion group may be various, for example, an alkoxy group And a hydroxy group. P—P represents the above-mentioned novel optically active diphosphine compound. N-N represents general formula (IV)
[Chemical 7]

The optically active diamine compound represented by these is shown.
[0040]
  In the general formula (IV), R⁹, R^Ten, R¹¹And R¹²May be the same or different from each otherThe, May have a hydrogen atom or a substituent,Represents a linear or cyclic hydrocarbon group having 1 to 30 carbon atoms, at least one of which is a hydrogen atom, and R¹³, R¹⁴, R¹⁵And R¹⁶May be the same or different from each otherThe, May have a hydrogen atom or a substituent,Represents a chain or cyclic hydrocarbon group having 1 to 30 carbon atoms, and Z may have a substituent.,A chain group or cyclic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms or a single bond is shown. Here, it may have at least one hydrogen atom or substituent.,R which is a linear or cyclic hydrocarbon group having 1 to 30 carbon atoms⁹, R^Ten, R¹¹And R¹²Is a hydrogen atom, an aliphatic or alicyclic saturated or unsaturated hydrocarbon group, a monocyclic or polycyclic aromatic or araliphatic hydrocarbon group, or various types of these hydrocarbon groups having a substituent. It may be a thing. For example, hydrocarbon groups such as hydrogen atoms, alkyls, alkenyls, cycloalkyls, cycloalkenyls, phenyls, naphthyls, phenylalkyls, etc. , A nitro group, a cyano group, etc. which have various allowable substituents. The preferred of these is R⁹And R¹¹Is a hydrogen atom, R^TenAnd R¹²Are a hydrogen atom, an alkyl group, a phenyl group or a phenylalkyl group, and particularly preferred are those in which all are hydrogen atoms.
[0041]
  Moreover, it may have a hydrogen atom or a substituent.,R is a linear or cyclic hydrocarbon group having 1 to 30 carbon atoms¹³, R¹⁴, R¹⁵And R¹⁶Is a hydrogen atom, an aliphatic or alicyclic saturated or unsaturated hydrocarbon group, a monocyclic or polycyclic aromatic or araliphatic hydrocarbon group, or various types of these hydrocarbon groups having a substituent. It may be a thing. Examples of the hydrocarbon group include hydrocarbon groups such as alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, phenyl, naphthyl, and phenylalkyl, and further to these hydrocarbon groups, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, alkoxy, ester , An acyloxy group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group and the like having various acceptable substituents. Of these, preferred are a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group and substituted phenyl group, and particularly preferred are a hydrogen atom, isopropyl group, phenyl group and 4-methoxyphenyl group.
[0042]
Examples of the optically active diamine compound represented by the general formula (IV) include 1,2-diphenylethylenediamine, 1,2-cyclohexanediamine, 1,2-cycloheptanediamine, 2,3-dimethylbutanediamine, and 1-methyl. -2,2-diphenylethylenediamine, 1-isobutyl-2,2-diphenylethylenediamine, 1-isopropyl-2,2-diphenylethylenediamine, 1-methyl-2,2-di (p-methoxyphenyl) ethylenediamine, 1-isobutyl -2,2-di (p-methoxyphenyl) ethylenediamine, 1-isopropyl-2,2-di (p-methoxyphenyl) ethylenediamine, 1-benzyl-2,2-di (p-methoxyphenyl) ethylenediamine, 1- Methyl-2,2-dinaphthylethylenediamine, 1-i Examples include sobutyl-2,2-dinaphthylethylenediamine, 1-isopropyl-2,2-dinaphthylethylenediamine, and the like.
Further, the optically active diamine compound that can be used is not limited to the exemplified optically active ethylenediamine derivatives, and optically active propanediamine, butanediamine, phenylenediamine, cyclohexanediamine derivatives, and the like can also be used.
[0043]
The optically active ruthenium complex represented by the general formula (II) can be synthesized by reacting an optically active diphosphine compound with a ruthenium complex that is a raw material. Moreover, the synthesis | combination of the optically active ruthenium complex represented by general formula (III) is compoundable by reacting the ruthenium complex represented by general formula (II) with an optically active diamine compound.
[0044]
As an example, the synthesis of the optically active ruthenium complex represented by the general formula (II) is performed by the method of Genet et al. Described in Tetrahedron: Asymmetry, 5,665-674 (1994). That is, the starting bis (methylallyl) ruthenium (cycloocta-1,5-diene) complex and an optically active diphosphine compound are reacted with a hydrogen halide and a bis (methylallyl) ruthenium (P-P) complex, which is synthesized. The obtained optically active ruthenium complex may contain one or more organic compounds as reaction reagents. Here, the organic compound represents a coordinating organic solvent, for example, an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene or xylene, an aliphatic hydrocarbon solvent such as pentane or hexane, a halogen-containing hydrocarbon solvent such as methylene chloride, an ether. , Ether solvents such as tetrahydrofuran, alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, butanol, benzyl alcohol, ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, cyclohexyl ketone, acetonitrile, DMF, N-methylpyrrolidone, DMSO, Examples include organic solvents containing heteroatoms such as triethylamine.
[0045]
The optically active ruthenium complex represented by the general formula (III) can be synthesized by reacting the optically active ruthenium complex represented by the general formula (II) with an optically active diamine compound in DMF.
As another synthesis method, instead of using a bis (methylallyl) ruthenium (cycloocta-1,5-diene) complex as a raw material, a diene such as [ruthenium dichloride (cycloocta-1,5-diene)] polynuclear is coordinated Optically active diphosphine compounds and optical systems using a ruthenium complex or a ruthenium complex coordinated with an aromatic compound such as [ruthenium dichloride (benzene)] polynuclear or [ruthenium dichloride (p-cymene)] polynuclear A method of reacting the active diamine compounds sequentially or in the reverse order or simultaneously is also used. For example, RuXY (PP) (dmf) n (dmf represents dimethylformamide. N is 1 or 2 or more by reacting a [nuclear compound (ruthenium dichloride)] with an optically active diphosphine compound in DMF. Can be synthesized. Thereafter, an optically active diamine compound is added to RuXY (P-P) (dmf) n to give a RuXY (P-P) (N-N) complex.
Hydrogenation reactions using optically active ruthenium complexes of general formula (II) and general formula (III) are performed by the following methods, respectively.
[0046]
That is, in the optically active ruthenium complex represented by the general formula (II), when X and Y are hydrogen, the hydrogen pressure is reduced after mixing with ketones in the presence of the optically active diamine compound without adding a base. Or stirred in the presence of a hydrogen donor. Thereby, hydrogenation of ketones can be performed. When ketones are used in a large excess relative to the catalyst, it may be desirable to add a base. On the other hand, when X and Y are groups other than hydrogen, after mixing with ketones in the presence of a base and an optically active diamine compound, apply hydrogen pressure or stir in the presence of a hydrogen donor. It is also effective to hydrogenate ketones. Here, the optically active diamine compound may be appropriately selected from the same compounds as those in the general formula (IV). Moreover, the usage-amount of the optically active diamine compound to add is 0.5-2.5 equivalent with respect to the ruthenium complex represented by general formula (II), Preferably it is 1-2 equivalent.
[0047]
Where the base is KOH, KOCH_Three, KOCH (CH_Three)₂, KOC (CH_Three)_{Three ,}KC_TenH₈, LiOH, LiOCH_Three, LiOCH (CH_Three)₂, LiOC (CH_Three)_ThreeAlkali metal, alkaline earth metal salt, quaternary ammonium salt, etc. are used. Moreover, the usage-amount of the base to add is 0.5-100 equivalent with respect to the ruthenium complex represented by general formula (II), Preferably, it is 2-40 equivalent. Here, the hydrogen donor refers to lower alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, and formic acid.
As described above, the optically active ruthenium complex represented by the general formula (II) used as a catalyst, the optically active amine, and the base of the three components achieve a high asymmetric yield because the asymmetric hydrogenation reaction proceeds smoothly. Therefore, if one component is insufficient, an optically active alcohol with sufficient reaction activity and high optical purity cannot be obtained.
[0048]
When X and Y are hydrogen, the optically active ruthenium complex represented by the general formula (III) is mixed with ketones without adding a base, and then hydrogen pressure is applied or the presence of a hydrogen donor is present. Stir down. Thereby, hydrogenation of ketones can be performed. When ketones are used in a large excess relative to the catalyst, it may be desirable to add a base. On the other hand, when X and Y are groups other than hydrogen, after mixing with ketones in the presence of a base, hydrogen pressure is applied to the ketones by applying hydrogen pressure or stirring in the presence of a hydrogen donor. It is also effective to perform the conversion. Here, the base and the hydrogen donor may be appropriately selected from the same as described above.
[0049]
As described above, the two components of the optically active ruthenium complex represented by the general formula (III) used as a catalyst and the base are necessary for the smooth asymmetric hydrogenation reaction to achieve a high asymmetric yield. It is an indispensable component. If one component is insufficient, an optically active alcohol with sufficient reaction activity and high optical purity cannot be obtained.
[0050]
The optically active diphosphine compounds in the optically active ruthenium complexes represented by the general formula (II) and the general formula (III) are both obtained as either the (+) isomer or the (−) isomer. Omitted. Moreover, the optically active alcohol body of a desired absolute position can be obtained by selecting either of these (+) body or (-) body. Further, a combination of the absolute structure of the diphosphine compound in the optically active ruthenium complex represented by the general formula (II) and the absolute structure of the optically active diamine compound to be added, and the optically active ruthenium complex represented by the general formula (III) The combination of the absolute structure of the diphosphine compound and the absolute structure of the diamine compound is important for obtaining a high optical yield. For example, as shown in a comparative example described later, the (S, S) -SKEWPHOS derivative and (S) -Combinations of diamine compounds are optimal and give (R) -form alcohols. Although the reaction proceeds with the combination of the (S, S) -diphosphine compound and the (R) -diamine compound, the asymmetric yield decreases.
[0051]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, usage examples, application examples and comparative examples. The following equipment was used for the following measurements.
NMR: LA400 type apparatus (400MHz)
(Manufactured by JEOL Ltd.)
Internal reference material:¹H-NMR ... tetramethylsilane
External reference material:³¹P-NMR: 85% phosphoric acid
Optical purity: gas chromatography
Chirasil-DEX CB (0.25mm × 25m, DF = 0.25μm)
(Manufactured by CHROMPACK)
[0052]
Example 1 Synthesis of (S, S) -3-methyl-XylSKEWPHOS (15)
(1) Di- (3,5-xylyl)Phosphine oxideSynthesis of (3)
  Magnesium (3.42 g, 140.7 mmol) was charged into a 300 ml four-necked flask and purged with argon. Thereto was added so that tetrahydrofuran was soaked, and a solution of 5-bromo-m-xylene (25.47 g, 137.6 mmol) in 70 ml of tetrahydrofuran was added dropwise at room temperature over 55 minutes. After completion of dropping, the mixture was stirred at 60 ° C. for 45 minutes. Next, a solution of diethyl phosphite (6.0 ml, 45.6 mmol) in 50 ml of tetrahydrofuran was added dropwise at room temperature over 40 minutes. After completion of the dropwise addition, the mixture was refluxed for 3 hours. The reaction solvent was distilled off, ethyl acetate was added and the mixture was ice-cooled. Wash sequentially with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dry over sodium sulfate to obtain crude di- (3,5-xylyl).Phosphine oxideGot. Di- (3,5-xylyl) purified by alumina columnPhosphine oxide10.56 g was obtained. The yield was 90%.
¹H-NMR spectrum (CDCl_Three): Δ7.95 (d, 1H), 7.26-7.32 (m, 6H), 2.35 (s, 12H)
³¹P-NMR spectrum (CDCl_Three): Δ22.9 (s)
[0053]
(2) Synthesis of di- (3,5-xylyl) phosphine borane (4)
  Di- (3,5-xylyl) in a 100 ml Schlenk tube purged with argonPhosphine oxide(2.0 g, 7.74 mmol) was charged and dissolved in 20 ml of diethyl ether. To this, dimethyl sulfide borane (0.92 ml, 9.69 mmol) was added dropwise under ice cooling. After stirring for 15 minutes at the same temperature, the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction solution was filtered through a glass filter in an argon atmosphere, and the solvent was distilled off to obtain 1.82 g of crude di- (3,5-xylyl) phosphine borane. The yield was 92%.
¹H-NMR spectrum (CDCl_Three): Δ 7.26 (d, 4H), 7.24 (s, 2H), 6.16 (dq, 1H), 2.33 (s, 12H)
³¹P-NMR spectrum (CDCl_Three): Δ1.98 (d)
[0054]
(3) Synthesis of (S, S) -3-methyl-2,4-pentaneditosylate (9)
A 50 ml eggplant-shaped flask was charged with p-TsCl (3.55 g, 18.62 mmol), pyridine (1.72 ml, 21.27 mmol) and 2 ml of methylene chloride. Thereto was slowly added dropwise a 5 ml solution of (R, R) -3-methyl-2,4-pentanediol in methylene chloride under ice cooling. It returned to room temperature and stirred overnight. 60 ml of ethyl acetate was added to the reaction solution, washed with 10% aqueous hydrochloric acid (25 ml × 2), 25 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and 25 ml of saturated brine, dried over sodium sulfate, and crude (S, S) -3- Methyl-2,4-pentane ditosylate was obtained. Purification by a silica gel column gave 1.92 g of (S, S) -3-methyl-2,4-pentaneditosylate. The yield was 52%.
¹H-NMR spectrum (CDCl_Three): Δ 7.78 (dd, 4H), 7.33 (dd, 4H), 4.66 (m, 2H), 2.45 (d, 6H), 1.90 (m, 1H), 1.21 (t, 6H), 0.96 (d, 3H)
[0055]
(4) Synthesis of (S, S) -3-methyl-XylSKEWPHOS borane (12)
Di- (3,5-xylyl) phosphine borane (1.82 g, 7.11 mmol) was charged into an argon-substituted 150 ml Schlenk tube and dissolved in 12 ml of tetrahydrofuran. N-Butyllithium (4.55 ml, 7.14 mmol) was added dropwise thereto at −78 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes and then at room temperature for 20 minutes. Then, a solution of (S, S) -3-methyl-2,4-pentaneditosylate (1.08 g, 2.49 mmol) in 12 ml of dimethylformamide was added dropwise at −40 ° C. and stirred overnight at room temperature. 60 ml of diethyl ether was added to the reaction solution, and 40 ml of 10% aqueous hydrochloric acid was added under ice cooling to stop the reaction. The reaction solution was washed with water (65 ml × 3) and 65 ml of saturated brine, dried over sodium sulfate, and crude (S , S) -3-Methyl-XylSKEWPHOS borane was obtained. Purification by a silica gel column gave 638 mg of (S, S) -3-methyl-XylSKEWPHOS borane. The yield was 43%.
¹H-NMR spectrum (CDCl_Three): Δ6.92-7.45 (m, 12H), 3.18 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.29 (24H), 1.09 (dq, 6H), 0.95 (d, 3H)
³¹P-NMR spectrum (CDCl_Three): Δ20.37 (s)
[0056]
(5) Synthesis of (S, S) -3-methyl-XylSKEWPHOS (15)
Argon-substituted 100 ml Schlenk tube was charged with (S, S) -3-methyl-XylSKEWPHOS borane (638 mg, 1.07 mmol), dissolved in 11 ml of methylene chloride, and freeze degassed. Tetrafluoroboronic acid dimethyl ether complex (1.31 ml, 10.8 mmol) was added dropwise thereto at −5 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes and then at room temperature overnight. To the reaction solution was added 30 ml of diethyl ether, 35 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added under ice-cooling to stop the reaction, and the mixture was washed with water (30 ml × 2) and 30 ml of saturated brine, dried over sodium sulfate, 581 mg of (S, S) -3-methyl-XylSKEWPHOS was obtained. The yield was 96%.¹H-NMR spectrum (CDCl_Three): Δ6.83-7.36 (m, 12H), 2.72 (m, H), 2.20 (dd, 24H), 1.62 (m, H), 1.26 (d, 3H), 0.9 (m, 6H)
³¹P-NMR spectrum (CDCl_Three): Δ-3.17 (s)
[0057]
[Usage example 1] RuBr₂Preparation of [(S, S) -3-methyl-Xylskewphos] [(S) -daipen]
(1) Ru [(S, S) -3-methyl-Xylskewphos] (methylallyl)₂Preparation of
Argon-substituted 100 ml Schlenk tube with (S, S) -2-methyl-Xylskewphos (581 mg, 1.03 mmol), Across Ru (cycloocta-1,5-diene) (methylallyl)₂(328 mg, 1.03 mmol) was charged. Thereafter, 25 ml of hexane was added and stirred at 70 ° C. for 5 hours. The insoluble material was filtered through a glass filter, and the solvent was distilled off and used in the next reaction without purification.
(2) RuBr₂ Preparation of [(S, S) -3-Methyl-Xylskewphos]
Ru [(S, S) -3-Methyl-Xylskewphos] (Methylallyl)₂(723 mg, 0.929 mmol) was dissolved in 65 ml of acetone, 0.2 M-HBr methanol solution (9.3 ml, 1.86 mmol) was added, degassed and stirred at room temperature for 1 hour. After the solvent was distilled off, it was used for the next reaction without purification.
(3) RuBr₂Preparation of [(S, S) -3-methyl-Xylskewphos] [(S) -daipen]
RuBr₂ [(S, S) -3-Methyl-Xylskewphos] (379 mg, 0.458 mmol) was charged with (S) -DAIPEN (144 mg, 0.458 mmol) and purged with argon. Then, dimethylformamide (19 ml) was added, degassed and stirred overnight at room temperature. The reaction solution was filtered through a glass filter packed with silica gel, and then the solvent was distilled off. Recrystallization from methylene chloride / isopropyl ether gave 330 mg (63%).
³¹P-NMR spectrum (C₆D₆): Major: δ67.45 (d, J = 49Hz), 53.92 (d, J = 49Hz)
minor: 66.85 (d, J = 49Hz), 51.96 (d, J = 49Hz)
[0058]
(Application 1)
RuBr₂[(S, S) -3-Methyl-Xylskewphos] [(S) -daipen] (2.3 mg, 0.002 mmol) was charged into a 100 ml glass autoclave, purged with argon, acetophenone (2.3 ml, 20 mmol), 0.01M KOC (CH_Three)_Three/ Isopropyl alcohol solution (8 ml, 0.08 mmol) was added and purged with argon. Hydrogen was charged to 9 atm to start the reaction. After the reaction solution was stirred for 19 hours, the reaction pressure was returned to normal pressure, and the quantitative and optical purity of the product phenethyl alcohol was determined by gas chromatography of the reaction solution. All of the reaction substrate was consumed and the product yield was over 99%. Further, in the obtained phenethyl alcohol, the (R) -form was produced at 94.4% ee.
[0059]
(Comparative Example 1)
RuBr as in Application Example 1₂Instead of [(S, S) -3-methyl-Xylskewphos] [(S) -daipen]₂Using [(R) -binap] [(R) -daipen] as a catalyst, acetophenone was hydrogenated to obtain the product phenethyl alcohol. The yield of the product was 99% or more, and the (R) -form was produced at 85.0% ee.
[0060]
(Comparative Example 2)
RuBr as in Application Example 1₂Instead of [(S, S) -3-methyl-Xylskewphos] [(S) -daipen]₂Using [(S, S) -3-methyl-Xylskewphos] [(R) -daipen] as a catalyst, acetophenone was hydrogenated to obtain a product, phenethyl alcohol. The yield of the product was 99% or more, and the (R) -form was produced at 92.1% ee.
[0061]
(Application 2)
RuBr₂[(S, S) -3-Methyl-Xylskewphos] [(S) -daipen] (2.3 mg, 0.002 mmol) was charged into a 100 ml glass autoclave, and after substitution with argon, propiophenone (2.7 ml, 20 mmol), 0.01M KOC (CH_Three)_Three/ Isopropyl alcohol solution (8 ml, 0.08 mmol) was added and purged with argon. Hydrogen was charged to 9 atm to start the reaction. After stirring the reaction solution for 19 hours, the reaction pressure was returned to normal pressure, and the quantitative and optical purity of 1-phenyl-1-propanol as a product was determined by gas chromatography of the reaction solution. All of the reaction substrate was consumed and the product yield was over 99%. Further, in the obtained phenethyl alcohol, the (R) -form was produced at 95.7% ee.
[0062]
(Comparative Example 3)
RuBr as in Application Example 2₂Instead of [(S, S) -3-methyl-Xylskewphos] [(S) -daipen]₂Using [(R) -binap] [(R) -daipen] as a catalyst, hydrogenation of propiophenone was performed to obtain 1-phenyl-1-propanol as a product. The yield of the product was 99% or more, and the (R) -form was produced at 91.5% ee.
[0063]
(Comparative Example 4)
RuBr as in Application Example 2₂Instead of [(S, S) -3-methyl-Xylskewphos] [(S) -daipen]₂Using [(S, S) -3-methyl-Xylskewphos] [(R) -daipen] as a catalyst, hydrogenation of propiophenone was performed to obtain 1-phenyl-1-propanol as a product. The yield of the product was 99% or more, and the (R) -form was produced at 92.6% ee.
[0064]
Example 2 Synthesis of (R, R) -1,3-diphenyl-1,3-bis (3,5-xylylphosphino) propane (16)
(1) Synthesis of (S, S) -1,3-diphenyl-1,3-propanedimesylate (10)
A 100 ml Schlenk tube was charged with (R, R) -1,3-diphenyl-1,3-propanediol (1.0 g, 4.38 mmol) and purged with argon. Thereto were charged pyridine (1.53 ml, 10.95 mmol) and 33 ml of tetrahydrofuran. Thereto, mesyl chloride (1.53 ml, 8.76 mmol) was slowly added dropwise at 0 ° C. and stirred overnight at the same temperature. The hydrochloride of pyridine was filtered through a glass filter and the solvent was distilled off to obtain 1.68 g of (S, S) -1,3-diphenyl-1,3-propanedimesylate. The yield was 100%.
¹H-NMR spectrum (CDCl_Three): Δ 7.40 (m, 10H), 5.69 (dd, 2H), 2.76 (s, 6H), 2.53 (t, 2H)
[0065]
(2) Synthesis of (R, R) -1,3-diphenyl-1,3-bis (3,5-xylylphosphino) propaneborane (13)
Di-3,5-xylylphosphine borane (1.11 g, 4.34 mmol) was charged into a 100 ml Schlenk tube purged with argon and dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran. To this, n-butyllithium (2.7 ml, 4.34 mmol) was added dropwise at −78 ° C., stirred at the same temperature for 15 minutes, and then stirred at room temperature for 20 minutes. Subsequently, a 7 ml solution of (S, S) -1,3-diphenyl-1,3-propanedimesylate (697 mg, 1.81 mmol) in dimethylformaldehyde was added dropwise at −40 ° C. and stirred overnight at room temperature. To the reaction mixture was added 40 ml of diethyl ether, and 25 ml of 10% hydrochloric acid was added under ice cooling to stop the reaction. The reaction mixture was washed with water (40 ml × 3) and 40 ml of saturated brine, dried over sodium sulfate, and crude (R , R) -1,3-diphenyl-1,3-bis (3,5-xylylphosphino) propaneborane. By silica gel column, 674 mg of (R, R) -1,3-diphenyl-1,3-bis (3,5-xylylphosphino) propane borane was obtained. The yield was 53%.
¹H-NMR spectrum (CDCl_Three): Δ6.58-7.24 (m, 22H), 3.24 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.34 (m, 12H), 2.06 (m, 12H), 0.3-1.3 (br, 6H)
³¹P-NMR spectrum (CDCl_Three): Δ24.13 (s)
[0066]
(3) Synthesis of (R, R) -1,3-diphenyl-1,3-bis (3,5-xylylphosphino) propane (16)
A 100 ml Schlenk tube purged with argon was charged with (R, R) -1,3-diphenyl-1,3-bis (3,5-xylylphosphino) propaneborane (668 mg, 0.948 mmol), and 10 ml of methylene chloride was added. Thaw and freeze degassed. To this was added dropwise a tetrafluoroboronic acid dimethyl ether complex (1.2 ml, 9.48 mmol) at −5 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes and then at room temperature overnight. 18 ml of diethyl ether was added to the reaction solution, 36 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added under ice-cooling to stop the reaction, and the mixture was washed with water (28 ml × 2) and 28 ml of saturated brine, dried over sodium sulfate, and crude. 531 mg of (R, R) -1,3-diphenyl-1,3-bis (3,5-xylylphosphino) propane was obtained. The yield was 96%.
¹H-NMR spectrum (CDCl_Three): Δ6.19-7.36 (m, 22H), 3.48 (q, 2H), 2.33 (s, 12H), 2.13 (m, 2H), 1.97 (s, 12H)
³¹P-NMR spectrum (CDCl_Three): Δ1.85 (s)
[0067]
[Usage example 2] RuBr₂Preparation of [(R, R) -1,3-diphenyl-1,3-bis (3,5-xylylphosphino) propane] [(S) -daipen]
(1) Ru [(R, R) -1,3-diphenyl-1,3-bis (3,5-xylylphosphino) propane] (methylallyl)₂Preparation of
(R, R) -1,3-diphenyl-1,3-bis (3,5-xylylphosphino) propane (531 mg, 0.784 mmol), 100% Schlenk tube purged with argon, Rus (cycloocta-1 , 5-Diene) (methylallyl)₂(251 mg, 0.784 mmol) was charged. Thereafter, 6 ml of hexane was added and stirred at 70 ° C. for 5 hours. The insoluble material was filtered through a glass filter, and the solvent was distilled off and used in the next reaction without purification.
(2) RuBr₂ Preparation of [(R, R) -1,3-diphenyl-1,3-bis (3,5-xylylphosphino) propane]
Ru [(R, R) -1,3-diphenyl-1,3-bis (3,5-xylylphosphino) propane] (methylallyl)₂(696 mg, 0.784 mmol) was dissolved in 54 ml of acetone, 0.2 M-HBr methanol solution (7.84 ml, 1.568 mmol) was added, degassed and stirred at room temperature for 1 hour. After the solvent was distilled off, it was used for the next reaction without purification.
(3) RuBr₂Preparation of [(R, R) -1,3-diphenyl-1,3-bis (3,5-xylylphosphino) propane] [(S) -daipen]
RuBr₂ [(R, R) -1,3-diphenyl-1,3-bis (3,5-xylylphosphino) propane] (735 mg, 0.784 mmol) was charged with (S) -DAIPEN (254 mg, 0.784 mmol) And replaced with argon. Next, dimethylformamide (30 ml) was added, degassed and stirred overnight at room temperature. The reaction solution was filtered through a glass filter packed with silica gel, and then the solvent was distilled off. Recrystallization from methylene chloride / isopropyl ether gave 777 mg (79%).
³¹P-NMR spectrum (C₆D₆): Major: δ69.46 (d, J = 49Hz), 66.22 (d, J = 49Hz)
minor: δ69.05 (d, J = 49Hz), 67.54 (d, J = 49Hz)
[0068]
(Application 3)
RuBr₂[(R, R) -1,3-diphenyl-1,3-bis (3,5-xylylphosphino) propane] [(S) -daipen] (2.5 mg, 0.002 mmol) in a 100 ml glass autoclave After replacement with argon, propiophenone (2.7ml, 20mmol), 0.01M KOC (CH_Three)_Three/ Isopropyl alcohol solution (8 ml, 0.08 mmol) was added and purged with argon. Hydrogen was charged to 9 atm to start the reaction. After the reaction solution was stirred for 24 hours, the reaction pressure was returned to normal pressure, and quantitative determination and optical purity of 1-phenyl-1-propanol as a product were obtained by gas chromatography of the reaction solution. All of the reaction substrate was consumed and the product yield was over 99%. Further, in the obtained phenethyl alcohol, the (R) -form was produced at 81.6% ee.
[0069]
【The invention's effect】
The novel diphosphine compound of the present invention is excellent as a ligand for asymmetric synthesis catalysts, and complexes with transition metals such as ruthenium, rhodium and palladium are excellent catalytic activities as various asymmetric synthesis catalysts. By using this, an optically active substance with high optical purity can be produced.
Moreover, the novel diphosphine compound of the present invention can be produced efficiently and inexpensively by using the process for producing the novel diphosphine compound of the present invention.
Therefore, it is considered that the present invention greatly contributes to the development of the related industrial field, that is, the manufacturing industry of pharmaceuticals and the like.

Claims (2)

Formula (I)

(R ¹ and R ² are the same as each other, a methyl group or a phenyl group, R ³ is hydrogen, R ^4, if R ¹ and R ² is a methyl group methyl group, R ¹ and R ² is hydrogen in the case of a phenyl group, R ^5, R ^6, R ⁷ and R ⁸ are identical to each other, a phenyl group, a 4-tolyl group or a 3, 5, -. shows a xylyl group provided that, R ¹ and R ² is a phenyl group, when R ³ and R ⁴ are ^{hydrogen, R 5, R 6, R} 7 and R ⁸ is not a phenyl group.) the optically active diphosphine compound represented by the. Formula (I)

(R ¹ and R ² are the same as each other, a methyl group or a phenyl group, R ³ is hydrogen, R ^4, if R ¹ and R ² is a methyl group methyl group, R ¹ and R ² is hydrogen in the case of a phenyl group, R ^5, R ^6, R ⁷ and R ⁸ are identical to each other, a phenyl group, a 4-tolyl group or a 3, 5, -. shows a xylyl group provided that, R ¹ and R ² is a phenyl group, when R ³ and R ⁴ are ^{hydrogen, R 5, R 6, R} 7 and R ⁸ for preparing an optically active diphosphine compound represented by not a phenyl group.) The method comprising the step of reacting diarylphosphine oxide and dimethylsulfide borane to obtain diarylphosphineborane.