JP4197890B2 - 第一級アリルアルコール類の酸化方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、第一級アリルアルコール類を出発原料とし、オッペンナウアー酸化により対応するアルデヒドを製造する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
アリルアルコール類を対応するアルデヒド又はケトンへ酸化する方法は有機合成上重要な反応であり、その一つとしてオッペンナウアー酸化が挙げられる。オッペンナウアー酸化は、金属アルコキシドのような塩基触媒の存在下、水素受容体であるカルボニル化合物と被酸化物であるアルコールが６員環遷移状態を介し、水素移動を伴ってアルコールとカルボニル化合物に変換される反応である。水素受容体としては、アセトン、シクロヘキサノン、ベンズアルデヒドなどが、触媒としてはアルミニウムアルコキシド、カリウムtert-ブトキシドのような金属アルコキシドなどが知られている。
【０００３】
この反応は、炭素-炭素二重結合、三重結合、アミノ基、ハロゲン、シアノ基、アセタール、アシル基などには影響を及ぼさず選択性の高い反応であるため、他の多くの酸化反応に比べ大変有用な方法である。しかし、この反応は高温下で反応を行うこと、大過剰の水素受容体並びに化学量論量以上の触媒を必要とすることなどの欠点を有していた。
【０００４】
最近になり、このような問題を解決すべくオッペンナウアー酸化触媒としてジルコニウムアルコキシド(K. Krohn, et al., Synthesis 1996, 1341)、ジルコニウム錯体(Y. Ishii, et al., J. Org. Chem. 1986, 51, 240)、ルテニウム錯体 (M. L. S. Almeida, et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 6587)、サマリウムアルコキシド(J. L. Namy, et al., J. Org. Chem. 1984, 49, 2045)、アリールホウ素化合物(特開平11-228479号公報)、アルミニウム化合物(T. Ooi, et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2347)を触媒量用いる方法が報告されている。しかし、これらの触媒は価格を考慮すると、工業的な使用には制限がある。
【０００５】
一方、比較的安価なアルミニウムアルコキシドを触媒量用い、水素受容体をフルフラールとした方法(特開昭５１−１４１８０１号公報)が報告されている。しかしこの方法では、原料のアルコールが完全に対応するカルボニル化合物に変換されておらず、収率に問題がある。
【０００６】
また、比較的安価なアルミニウムアルコキシドを触媒量用い、水素受容体をtert-アルデヒドとした方法(米国特許第４６６３４８８号)も報告されている。しかし、この方法では、水素受容体の価格を考慮すると、工業的な使用には制限がある。
【０００７】
さらに、アルミニウムイソプロポキシドにトリフルオロ酢酸を加えて生成させたジイソプロポキシアルミニウムトリフルオロアセテートを触媒とし、水素受容体としてp-ニトロベンズアルデヒドを用いた方法(K. G. Akamanchi, et al., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6925) も報告されている。しかしながらこの方法では、触媒を化学量論量用いており、またアリルアルコール類の酸化については教示も示唆もされていない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明の目的は、前記の問題を解決し、第一級アリルアルコール類を対応するアルデヒドへ酸化する工業的に有利な方法を見出すことである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
上記のような状況に鑑み本発明者等は、第一級アリルアルコール類を対応するアルデヒドへ酸化する工業的に有利な方法、即ち安価なアルミニウムアルコキシドと水素受容体を用いる方法を見いだすべく、広範囲にわたって種々検討を行った結果、新規な第一級アリルアルコール類の酸化方法を見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
即ち本発明は、（１）一般式［I］
【化５】
[式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ水素原子または炭化水素基を示すが、Ｒ 2 及びＲ 3 が結合して環式不飽和炭化水素を形成してもよい]
で表される第一級アリルアルコール類を、一般式［II］
【化６】
[式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはニトロ基を示し、Ｙはハロゲン原子またはニトロ基を示す]で表される水素受容体と、アルミニウムアルコキシドであるオッペンナウアー(Oppenauer)酸化触媒の存在下に反応させることを特徴とする、一般式［III］
【化７】
[式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、各々式[I]で定義された意味を表す]で表されるアルデヒド又はケトンの製造方法に関する。
【００１１】
好ましくは本発明は、（２）上記一般式［I］で表される第一級アリルアルコール類において、Ｒ１は水素原子又はメチル基を表し、Ｒ２はフェニル基又は一般式［IV］
【化８】
[式中、Ｒ５は水素原子、メチル又は2-(1,3,3-トリメチル-2-シクロヘキセニル)ビニルを、ｍは１〜３の整数、破線部は結合を有しても有さなくてもよいことを示す]を表し、Ｒ ３ は水素原子を表すか、或いはＲ１は一般式［IV］を表し、Ｒ２は水素原子又はメチル基を表し、Ｒ ３ は水素原子を表すことを特徴とする第（１）項記載の方法に関する。好ましくは本発明は、（３）一般式［I］で表されるアリルアルコール類が、(2E,6E)-3,7, 11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-オールである第（１）項記載の方法に関する。
【００１２】
好ましくは本発明は、（４）一般式［II］で表される水素受容体が3-ニトロベンズアルデヒド、2-ニトロベンズアルデヒド、2-フルオロベンズアルデヒド、2-ブロモベンズアルデヒドから選択される１つの水素受容体であることを特徴とする第（１）項乃至第（３）項のいずれかに記載の方法に関する。好ましくは本発明は、（５）一般式［II］で表される水素受容体が2-ニトロベンズアルデヒドである第（４）項記載の方法に関する。
【００１３】
好ましくは本発明は、（６）オッペンナウアー酸化触媒がアルミニウムイソプロポキシド、アルミニウムtert-ブトキシド、アルミニウムフェノキシド、及びアルミニウムsec-ブトキシドから選択される１つの触媒であることを特徴とする第（１）項乃至第（５）項のいずれかに記載の方法に関する。好ましくは本発明は、（７）オッペンナウアー酸化触媒がアルミニウムイソプロポキシドである第（６）項記載の方法に関する。
【００１４】
【発明の実施の形態】
上記式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 及びＲ ３ は水素原子又は炭化水素基を示す。炭化水素基としては、たとえばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基などが用いられる。アルキル基は炭素数１〜６、アルケニル基は炭素数が２〜１６からなるものが好ましく、それらは直鎖状でも分岐状でもよい。アリール基は炭素数６〜１０からなるものが好ましい。
【００１５】
アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、2-メチルブチル、1-メチルブチル、1-エチルプロピル、1,1-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、2-エチルブチル、1-エチルブチル、1,3-ジメチルブチル、n-ヘプチル、5-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、2-メチルヘキシル、1-メチルヘキシル、3-エチルペンチル、2-エチルペンチル、1-エチルペンチル、4,4-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルペンチル、2,2-ジメチルペンチル、1,1-ジメチルペンチル、n-オクチル、6-メチルヘプチル、5-メチルヘプチル、4-メチルヘプチル、3-メチルヘプチル、2-メチルヘプチル、1-メチルヘプチル、1-エチルヘキシル、1-プロピルペンチル、3-エチルヘキシル、5,5-ジメチルヘキシル、4,4-ジメチルヘキシル、2,2-ジエチルブチル、3,3-ジエチルブチル、1-メチル-1-プロピルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１６】
アルケニル基としてはたとえばビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、1-ペンテニル、1-ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
アルキニル基としては例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ヘキシニル、デシニルなどが用いられる。シクロアルキル基としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルなどが用いられる。シクロアルケニル基としては例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロデセニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。アリール基としては例えばフェニル、ナフチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１８】
前記したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基は例えば前記のシクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基等で、前記したシクロアルキル基、シクロアルケニル基は例えば前記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基で、アリール基はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基等でそれぞれ１乃至４個置換されていても良い。
【００１９】
本発明では、Ｒ１及びＲ２が結合して環式炭化水素を形成しても良い。形成される環式炭化水素としては、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカンなどの環式飽和炭化水素、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプテン、シクロデセンなどの環式不飽和炭化水素などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。前記環は例えば前記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基等でそれぞれ１乃至４個置換されていても良い。
【００２０】
Ｒ ２ 及びＲ ３ が結合して環式不飽和炭化水素を形成していても良い。形成される環式不飽和炭化水素としては例えばシクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロオクタジエン、シクロデセン、ノルピネン、ノルボルネンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。前記環式不飽和炭化水素は例えば前記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基等でそれぞれ１乃至４個置換されていても良い。
【００２１】
上記式中、Ｒ５は水素原子、メチル又は2-(1,3,3-トリメチル-2-シクロヘキセニル)ビニル、好ましくはメチルが挙げられる。
一般式［IV］で表される基の具体例としては、例えば4-メチルペンタ-1,3-ジエニル、4-メチルペンタ-1-エニル、4-メチルペンタ-3-エニル、4-メチルペンチル、4,8-ジメチルノナ-1,3,5,7-テトラエニル、4,8-ジメチルノナ-1,3,7-トリエニル、4,8-ジメチルノナ-3,5,7-トリエニル、4,8-ジメチルノナ-3,7-ジエニル、4,8-ジメチルノナ-7-エニル、4,8-ジメチルノナ-3-エニル、4,8-ジメチルノニル、4,8,12-トリメチルトリデカ-1,3,5,7,9,11-ヘキセニル、4,8,12-トリメチルトリデカ-1,3,5,7,11-ペンテニル、4,8,12-トリメチルトリデカ-1,3,7,9,11-ペンテニル、4,8,12-トリメチルトリデカ-3,5,7,9,11-ペンテニル、4,8,12-トリメチルトリデカ-1,3,7,11-テトラエニル、4,8,12-トリメチルトリデカ-3,5,7,11-テトラエニル、4,8,12-トリメチルトリデカ-3,7,9,11-テトラエニル、4,8,12-トリメチルトリデカ-5,7,9,11-テトラエニル、4,8,12-トリメチルトリデカ-1,3,9,11-テトラエニル、4,8,12-トリメチルトリデカ-1,3,5,7-テトラエニル、4,8,12-トリメチルトリデカ-3,9,11-トリエニル、4,8,12-トリメチルトリデカ-3,5,7-トリエニル、4,8,12-トリメチルトリデカ-7,9,11-トリエニル、4,8,12-トリメチルトリデカ-1,3,7-トリエニル、4,8,12-トリメチルトリデカ-1,3,11-トリエニル、4,8,12-トリメチルトリデカ-5,7,11-トリエニル、4,8,12-トリメチルトリデカ-9,11-ジエニル、4,8,12-トリメチルトリデカ-5,7-ジエニル、4,8,12-トリメチルトリデカ-1,3-ジエニル、4,8,12-トリメチルトリデカ-3,11-ジエニル、4,8,12-トリメチルトリデカ-7,11-ジエニル、4,8,12-トリメチルトリデカ-3,7-ジエニル、6-(1,3,3-トリメチル-2-シクロヘキセニル)-4-メチルヘキサ-1,3,5-トリエニル、10-(1,3,3-トリメチル-2-シクロヘキセニル)-4,8-ジメチルデカ-1,3,5,7,9-ペンテニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２２】
Ｒ１としては、好ましくは水素原子、炭素数１〜６の前記アルキル基、炭素数２〜１１の前記アルケニル基又は一般式［IV］で表される基が挙げられる。一般式［IV］中のｍは好ましくは１又は２、更に好ましくは１である。一般式［IV］中の二重結合の数は好ましくは１〜３、更に好ましくは１である。
Ｒ１として更に好ましくは水素原子、メチル又は4-メチルペンタ-3-エニルが挙げられる。
【００２３】
Ｒ２としては、好ましくは炭素数１〜６の前記アルキル基、炭素数２〜１６の前記アルケニル基、炭素数６〜１０の前記アリール基又は一般式［IV］で表される基が挙げられる。一般式［IV］中のｍは好ましくは１〜３、更に好ましくは１又は２である。一般式［IV］中の二重結合の数は好ましくは１〜４、更に好ましくは１又は２である。
Ｒ２として更に好ましくはメチル、4,8-ジメチルノナ-3,7-ジエニル、4-メチルペンタ-3-エニル、フェニルが挙げられる。
【００２４】
Ｒ ３ として、好ましくは水素原子が挙げられる。
【００２５】
本発明はまた、好ましくはＲ ２ 及びＲ ３ が結合し、置換基を有していてもよい炭素数３〜８の前記環式不飽和炭化水素（Ｒ ２ 及びＲ ３ が結合し炭素数１〜６のアルキレン鎖）を形成しているもの、更に好ましくは置換基を有していてもよい炭素数３〜６の前記環式不飽和炭化水素（Ｒ ２ 及びＲ ３ が結合し炭素数１〜４のアルキレン鎖）を形成しているもの、特に好ましくはＲ ２ 及びＲ ３ が結合しイソプロペニルシクロヘキセンを形成しているものが挙げられる。
【００２６】
本発明における反応は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、2-メトキシエチルエーテル、石油エーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素、あるいはこれらの混合溶媒中又は無溶媒で行うことができる。好ましくはベンゼン等の芳香族炭化水素、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素が用いられる。反応温度は、−２０℃から用いる溶媒の沸点付近まで、好ましくは５〜３０℃の温度で行われる。反応時間は反応条件により異なるが、通常１〜２４時間である。
【００２７】
オッペンナウアー酸化触媒としてはアルミニウムアルコキシド、好ましくはアルミニウムイソプロキシド、アルミニウムtert-ブトキシド、アルミニウムフェノキシド、及びアルミニウムsec-ブトキシド、更に好ましくはアルミニウムイソプロポキシドが挙げられる。オッペンナウアー酸化触媒は化学量論量未満、好ましくは０．０１〜０．９０モル当量、更に好ましくは０．０５〜０．５０モル当量、最も好ましくは約０．１モル当量を用いる。水素受容体としては、ニトロベンズアルデヒド、好ましくは2-ニトロベンズアルデヒドが挙げられる。水素受容体は、化学量論量以上、好ましくは１〜５モル当量、特に好ましくは１．１〜１．５モル当量を用いる。
【００２８】
上記一般式［II］中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはニトロ基を示し、Ｙはハロゲン原子またはニトロ基を示す。ハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられ、フッ素及び臭素が好ましい。Ｘが水素原子であるとき、Ｙの置換位置は、２位及び３位が好ましい。
一般式［II］で表される水素受容体としては、2-ニトロベンズアルデヒド、3-ニトロベンズアルデヒド、2-ブロモベンズアルデヒド、3-ブロモベンズアルデヒド、4-ブロモベンズアルデヒド、2-クロロベンズアルデヒド、3-クロロベンズアルデヒド、4-クロロベンズアルデヒド、2-フルオロベンズアルデヒド、3-フルオロベンズアルデヒド、4-フルオロベンズアルデヒド、2,3-ジブロモベンズアルデヒド、2,4-ジブロモベンズアルデヒド、2,5-ジブロモベンズアルデヒド、2,6-ジブロモベンズアルデヒド、2,3-ジクロロベンズアルデヒド、2,4-ジクロロベンズアルデヒド、2,5-ジクロロベンズアルデヒド、2,6-ジクロロベンズアルデヒド、2,3-ジフルオロベンズアルデヒド、2,4-ジフルオロベンズアルデヒド、2,5-ジフルオロベンズアルデヒド、2,6-ジフルオロベンズアルデヒド、好ましくは2-ニトロベンズアルデヒド、3-ニトロベンズアルデヒド、2-ブロモベンズアルデヒド、2-フルオロベンズアルデヒド、好ましくは3-ニトロベンズアルデヒド、2-ニトロベンズアルデヒド、2-フルオロベンズアルデヒド、2-ブロモベンズアルデヒド、更に好ましくは2-ニトロベンズアルデヒドが挙げられる。水素受容体は、化学量論量以上、好ましくは１〜５モル当量、特に好ましくは１．１〜１．５モル当量を用いる。
【００２９】
反応生成物は、遠心分離、濃縮、分液、洗浄、乾燥、再結晶、蒸留、カラムクロマトなどの通常の手段を適宜組み合わせることにより単離精製することができる。
【００３０】
上記本発明で得られる目的物［III］は、さまざまな化合物の原料として有用である。特に、一般式［IV］で表される基を持つ目的物［III］は、抗癌剤などとして有用であるポリイソプレノイド誘導体の原料となる。
ポリイソプレノイド誘導体のひとつである(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-テトラメチル-2,4,6,10,14-ヘキサデカペンタエン酸（NIK-333）は、レチノイン酸受容体を介した転写活性化作用を有することや、肝細胞癌における分化誘導作用及びアポトーシス誘導作用が知られている。臨床においても、NIK-333は一年間の長期投与により肝癌根治治療後の再発を有意に抑制し、肝癌再発抑制作用が示唆されているほか、更にこの時、肝機能障害及び他のレチノイドに見られる副作用は殆ど認められない（N. Eng. J. Med. 334,1561-1567(1996)）。
しかしながら、NIK-333の中間体である(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-アールは高価であり、該中間体を安価な(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-オールから高収率で製造することが可能となった点からも、本発明は非常に有用である。
【００３１】
【実施例】
以下、実施例によって本発明をさらに詳しく説明するが、本発明がこれら実施例によって限定されるものではない。
【００３２】
実施例１
(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-アールの合成(ベンゼン溶媒中、水素受容体：2-ニトロベンズアルデヒド)
(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-オール450mg(2.0mmol)をベンゼン1mLに溶解し、アルミニウムイソプロポキシド40mg(0.1eq，0.20mmol)、2-ニトロベンズアルデヒド390mg(1.3eq，2.6mmol)を加え、室温で２時間撹拌した。反応液にヘキサンを加え、さらに１Ｎ塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで２回抽出した。次いで、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=9：1)で精製して、表題化合物410mg(収率93％，E：Z＝99：1)を黄色オイルとして得た。
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 1.60(3H, s), 1.61(3H, s), 1.68(3H, s), 1.93-2.11 (4H, m), 2.11-2.29(7H, m), 5.89(1H, d, J=8.1Hz), 10.00(1H, d, J=8.1Hz)
【００３３】
実施例２
(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-アールの合成（シクロヘキサン溶媒中、水素受容体：2-ニトロベンズアルデヒド）
(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-オール5.3g(24.0mmol)をシクロヘキサン18mLに溶解し、アルミニウムイソプロポキシド490mg(0.1eq，2.40mmol)、2-ニトロベンズアルデヒド4.7g(1.3eq，31.2mmol)を加え、室温で１時間２０分撹拌した。反応液にヘプタン50mL、アセトン200mLを加え、さらに１Ｎ塩酸400mLを加えて酸性にした後、有機層を分離した。次いで、有機層を水400mLとアセトン200mLの混合溶媒で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物5.1g(収率97％，E：Z＝99：1)を黄色オイルとして得た。
【００３４】
実施例３
(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-アールの合成（水素受容体：3-ニトロベンズアルデヒド）
(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-オール445mg(2.0mmol)をシクロヘキサン１mLに溶解し、アルミニウムイソプロポキシド40mg(0.1eq，0.2mmol)、3-ニトロベンズアルデヒド393mg(1.3eq，2.6mmol)を加え、室温で２時間撹拌した。反応液にヘキサンを加え、さらに１Ｎ塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで２回抽出した。次いで、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=9：1)で精製して、表題化合物427mg(収率96％，E：Z＝99：1)を黄色オイルとして得た。
【００３５】
実施例４
(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-アールの合成（水素受容体：4-ニトロベンズアルデヒド）
3-ニトロベンズアルデヒドの代わりに4-ニトロベンズアルデヒドを使用した以外は実施例３と同様の方法で、(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-アール317mg(収率72％，E：Z＝92：8)を黄色オイルとして得た。
【００３６】
実施例５
(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-アールの合成（水素受容体：2-フルオロベンズアルデヒド）
(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-オール1.3g(6.0mmol)をシクロヘキサン4.5mLに溶解し、アルミニウムイソプロポキシド123mg(0.1eq，0.6mmol)、2-フルオロベンズアルデヒド968mg(1.3eq，7.8mmol)を加え、室温で３時間撹拌した。反応液にヘキサンを加え、さらに１Ｎ塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで２回抽出した。次いで、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=9：1)で精製して、表題化合物1.23g(収率92％，E：Z＝99：1)を黄色オイルとして得た。
【００３７】
実施例６
(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-アールの合成（水素受容体：2-ブロモベンズアルデヒド）
(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-オール266mg(1.2mmol)をシクロヘキサン１mLに溶解し、アルミニウムイソプロポキシド24.5mg(0.1eq，0.12mmol)、2-ブロモベンズアルデヒド289mg(1.3eq，1.56mmol)を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液にヘキサンを加え、さらに１Ｎ塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで２回抽出した。次いで、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=9：1)で精製して、表題化合物256mg(収率96％，E：Z＝99：1)を黄色オイルとして得た。
【００３８】
実施例７
(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-アールの合成（水素受容体：2-クロロベンズアルデヒド）
2-ブロモベンズアルデヒドの代わりに2-クロロベンズアルデヒドを使用した以外は実施例６と同様の方法で、(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-アール232mg(収率87％，E：Z＝99：1)を黄色オイルとして得た。
【００３９】
実施例８
(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-アールの合成（水素受容体：3-クロロベンズアルデヒド）
2-ブロモベンズアルデヒドの代わりに3-クロロベンズアルデヒドを使用した以外は実施例６と同様の方法で、(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-アール225mg(収率85％，E：Z＝99：1)を黄色オイルとして得た。
【００４０】
実施例９
(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-アールの合成（水素受容体：4-クロロベンズアルデヒド）
2-ブロモベンズアルデヒドの代わりに4-クロロベンズアルデヒドを使用した以外は実施例６と同様の方法で、(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-アール184mg(収率69％，E：Z＝78：22)を黄色オイルとして得た。
【００４１】
実施例１０
(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-アールの合成（水素受容体：2,3-ジクロロベンズアルデヒド）
2-ブロモベンズアルデヒドの代わりに2,3-ジクロロベンズアルデヒドを使用した以外は実施例６と同様の方法で、(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-アール215mg(収率81％，E：Z＝89：11)を黄色オイルとして得た。
【００４２】
実施例１１
(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-アールの合成（水素受容体：2,4-ジクロロベンズアルデヒド）
2-ブロモベンズアルデヒドの代わりに2,4-ジクロロベンズアルデヒドを使用した以外は実施例６と同様の方法で、(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-アール235mg(収率88％，E：Z＝66：34)を黄色オイルとして得た。
【００４３】
実施例１２
(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-アールの合成（水素受容体：2,6-ジクロロベンズアルデヒド）
2-ブロモベンズアルデヒドの代わりに2,6-ジクロロベンズアルデヒドを使用した以外は実施例６と同様の方法で、(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-アール196mg(収率74％，E：Z＝99：1)を黄色オイルとして得た。
【００４４】
実施例１３
(2E)-3,7-ジメチル-2,6-オクタジエン-1-アールの合成
(2E)-3,7-ジメチル-2,6-オクタジエン-1-オール310mg(2.0mmol)をベンゼン1mLに溶解し、アルミニウムイソプロポキシド40mg(0.1eq，0.20mmol)、2-ニトロベンズアルデヒド390mg(1.3eq，2.6mmol)を加え、室温で１時間３０分撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、さらに２Ｎ塩酸を加えて酸性にした後、有機層を分離した。次いで、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝30：1)で精製して、表題化合物280mg(収率93％，E：Z＝87：13)を黄色オイルとして得た。
【００４５】
実施例１４
(2Z)-3,7-ジメチル-2,6-オクタジエン-1-アールの合成
(2Z)-3,7-ジメチル-2,6-オクタジエン-1-オール310mg(2.0mmol)をベンゼン１mLに溶解し、アルミニウムイソプロポキシド40mg(0.1eq，0.20mmol)、2-ニトロベンズアルデヒド390mg(1.3eq，2.6mmol)を加え、室温で１時間３０分撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、さらに２Ｎ塩酸を加えて酸性にした後、有機層を分離した。次いで、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝30：1)で精製して、表題化合物250mg(収率83％，E：Z＝9：10)を黄色オイルとして得た。
【００４６】
実施例１５
けい皮アルデヒド(cinnamaldehyde)の合成
けい皮アルコール(cinnamyl alcohol)270mg(2.0mmol)をベンゼン１mLに溶解し、アルミニウムイソプロポキシド40mg(0.1eq，0.20mmol)、2-ニトロベンズアルデヒド390mg(1.3eq，2.6mmol)を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、さらに２Ｎ塩酸を加えて酸性にした後、有機層を分離した。次いで、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝30：1)で精製して、表題化合物260mg(収率97％)を黄色オイルとして得た。
【００４７】
実施例１６
(-)-ペリルアルデヒド(perillaldehyde)の合成
(S)-(-)-ペリリルアルコール(perillyl alcohol)300mg(2.0mmol)をベンゼン１mLに溶解し、アルミニウムイソプロポキシド40mg(0.1eq，0.20mmol)、2-ニトロベンズアルデヒド390mg(1.3eq，2.6mmol)を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、さらに２Ｎ塩酸を加えて酸性にした後、有機層を分離した。次いで、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝30：1)で精製して、表題化合物250mg(収率84％)を黄色オイルとして得た。
【００４８】
【発明の効果】
本発明は、安価な触媒及び水素受容体を用い、温和な条件下で、第一級アリルアルコール類を高収率で対応するアルデヒドに変換することができるため、工業的に有用な方法である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、第一級アリルアルコール類を出発原料とし、オッペンナウアー酸化により対応するアルデヒドを製造する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
アリルアルコール類を対応するアルデヒド又はケトンへ酸化する方法は有機合成上重要な反応であり、その一つとしてオッペンナウアー酸化が挙げられる。オッペンナウアー酸化は、金属アルコキシドのような塩基触媒の存在下、水素受容体であるカルボニル化合物と被酸化物であるアルコールが６員環遷移状態を介し、水素移動を伴ってアルコールとカルボニル化合物に変換される反応である。水素受容体としては、アセトン、シクロヘキサノン、ベンズアルデヒドなどが、触媒としてはアルミニウムアルコキシド、カリウムtert-ブトキシドのような金属アルコキシドなどが知られている。
【０００３】
この反応は、炭素-炭素二重結合、三重結合、アミノ基、ハロゲン、シアノ基、アセタール、アシル基などには影響を及ぼさず選択性の高い反応であるため、他の多くの酸化反応に比べ大変有用な方法である。しかし、この反応は高温下で反応を行うこと、大過剰の水素受容体並びに化学量論量以上の触媒を必要とすることなどの欠点を有していた。
【０００４】
最近になり、このような問題を解決すべくオッペンナウアー酸化触媒としてジルコニウムアルコキシド(K. Krohn, et al., Synthesis 1996, 1341)、ジルコニウム錯体(Y. Ishii, et al., J. Org. Chem. 1986, 51, 240)、ルテニウム錯体 (M. L. S. Almeida, et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 6587)、サマリウムアルコキシド(J. L. Namy, et al., J. Org. Chem. 1984, 49, 2045)、アリールホウ素化合物(特開平11-228479号公報)、アルミニウム化合物(T. Ooi, et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2347)を触媒量用いる方法が報告されている。しかし、これらの触媒は価格を考慮すると、工業的な使用には制限がある。
【０００５】
一方、比較的安価なアルミニウムアルコキシドを触媒量用い、水素受容体をフルフラールとした方法(特開昭５１−１４１８０１号公報)が報告されている。しかしこの方法では、原料のアルコールが完全に対応するカルボニル化合物に変換されておらず、収率に問題がある。
【０００６】
また、比較的安価なアルミニウムアルコキシドを触媒量用い、水素受容体をtert-アルデヒドとした方法(米国特許第４６６３４８８号)も報告されている。しかし、この方法では、水素受容体の価格を考慮すると、工業的な使用には制限がある。
【０００７】
さらに、アルミニウムイソプロポキシドにトリフルオロ酢酸を加えて生成させたジイソプロポキシアルミニウムトリフルオロアセテートを触媒とし、水素受容体としてp-ニトロベンズアルデヒドを用いた方法(K. G. Akamanchi, et al., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6925) も報告されている。しかしながらこの方法では、触媒を化学量論量用いており、またアリルアルコール類の酸化については教示も示唆もされていない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明の目的は、前記の問題を解決し、第一級アリルアルコール類を対応するアルデヒドへ酸化する工業的に有利な方法を見出すことである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
上記のような状況に鑑み本発明者等は、第一級アリルアルコール類を対応するアルデヒドへ酸化する工業的に有利な方法、即ち安価なアルミニウムアルコキシドと水素受容体を用いる方法を見いだすべく、広範囲にわたって種々検討を行った結果、新規な第一級アリルアルコール類の酸化方法を見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
即ち本発明は、（１）一般式［I］
【化５】
で表される第一級アリルアルコール類を、一般式［II］
【化６】
【化７】
【００１１】
好ましくは本発明は、（２）上記一般式［I］で表される第一級アリルアルコール類において、Ｒ１は水素原子又はメチル基を表し、Ｒ２はフェニル基又は一般式［IV］
【化８】
【００１２】
好ましくは本発明は、（４）一般式［II］で表される水素受容体が3-ニトロベンズアルデヒド、2-ニトロベンズアルデヒド、2-フルオロベンズアルデヒド、2-ブロモベンズアルデヒドから選択される１つの水素受容体であることを特徴とする第（１）項乃至第（３）項のいずれかに記載の方法に関する。好ましくは本発明は、（５）一般式［II］で表される水素受容体が2-ニトロベンズアルデヒドである第（４）項記載の方法に関する。
【００１３】
好ましくは本発明は、（６）オッペンナウアー酸化触媒がアルミニウムイソプロポキシド、アルミニウムtert-ブトキシド、アルミニウムフェノキシド、及びアルミニウムsec-ブトキシドから選択される１つの触媒であることを特徴とする第（１）項乃至第（５）項のいずれかに記載の方法に関する。好ましくは本発明は、（７）オッペンナウアー酸化触媒がアルミニウムイソプロポキシドである第（６）項記載の方法に関する。
【００１４】
【発明の実施の形態】
上記式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 及びＲ ３ は水素原子又は炭化水素基を示す。炭化水素基としては、たとえばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基などが用いられる。アルキル基は炭素数１〜６、アルケニル基は炭素数が２〜１６からなるものが好ましく、それらは直鎖状でも分岐状でもよい。アリール基は炭素数６〜１０からなるものが好ましい。
【００１５】
アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、2-メチルブチル、1-メチルブチル、1-エチルプロピル、1,1-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、2-エチルブチル、1-エチルブチル、1,3-ジメチルブチル、n-ヘプチル、5-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、2-メチルヘキシル、1-メチルヘキシル、3-エチルペンチル、2-エチルペンチル、1-エチルペンチル、4,4-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルペンチル、2,2-ジメチルペンチル、1,1-ジメチルペンチル、n-オクチル、6-メチルヘプチル、5-メチルヘプチル、4-メチルヘプチル、3-メチルヘプチル、2-メチルヘプチル、1-メチルヘプチル、1-エチルヘキシル、1-プロピルペンチル、3-エチルヘキシル、5,5-ジメチルヘキシル、4,4-ジメチルヘキシル、2,2-ジエチルブチル、3,3-ジエチルブチル、1-メチル-1-プロピルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１６】
アルケニル基としてはたとえばビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、1-ペンテニル、1-ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
アルキニル基としては例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ヘキシニル、デシニルなどが用いられる。シクロアルキル基としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルなどが用いられる。シクロアルケニル基としては例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロデセニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。アリール基としては例えばフェニル、ナフチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１８】
前記したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基は例えば前記のシクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基等で、前記したシクロアルキル基、シクロアルケニル基は例えば前記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基で、アリール基はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基等でそれぞれ１乃至４個置換されていても良い。
【００１９】
本発明では、Ｒ１及びＲ２が結合して環式炭化水素を形成しても良い。形成される環式炭化水素としては、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカンなどの環式飽和炭化水素、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプテン、シクロデセンなどの環式不飽和炭化水素などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。前記環は例えば前記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基等でそれぞれ１乃至４個置換されていても良い。
【００２０】
Ｒ ２ 及びＲ ３ が結合して環式不飽和炭化水素を形成していても良い。形成される環式不飽和炭化水素としては例えばシクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロオクタジエン、シクロデセン、ノルピネン、ノルボルネンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。前記環式不飽和炭化水素は例えば前記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基等でそれぞれ１乃至４個置換されていても良い。
【００２１】
上記式中、Ｒ５は水素原子、メチル又は2-(1,3,3-トリメチル-2-シクロヘキセニル)ビニル、好ましくはメチルが挙げられる。
一般式［IV］で表される基の具体例としては、例えば4-メチルペンタ-1,3-ジエニル、4-メチルペンタ-1-エニル、4-メチルペンタ-3-エニル、4-メチルペンチル、4,8-ジメチルノナ-1,3,5,7-テトラエニル、4,8-ジメチルノナ-1,3,7-トリエニル、4,8-ジメチルノナ-3,5,7-トリエニル、4,8-ジメチルノナ-3,7-ジエニル、4,8-ジメチルノナ-7-エニル、4,8-ジメチルノナ-3-エニル、4,8-ジメチルノニル、4,8,12-トリメチルトリデカ-1,3,5,7,9,11-ヘキセニル、4,8,12-トリメチルトリデカ-1,3,5,7,11-ペンテニル、4,8,12-トリメチルトリデカ-1,3,7,9,11-ペンテニル、4,8,12-トリメチルトリデカ-3,5,7,9,11-ペンテニル、4,8,12-トリメチルトリデカ-1,3,7,11-テトラエニル、4,8,12-トリメチルトリデカ-3,5,7,11-テトラエニル、4,8,12-トリメチルトリデカ-3,7,9,11-テトラエニル、4,8,12-トリメチルトリデカ-5,7,9,11-テトラエニル、4,8,12-トリメチルトリデカ-1,3,9,11-テトラエニル、4,8,12-トリメチルトリデカ-1,3,5,7-テトラエニル、4,8,12-トリメチルトリデカ-3,9,11-トリエニル、4,8,12-トリメチルトリデカ-3,5,7-トリエニル、4,8,12-トリメチルトリデカ-7,9,11-トリエニル、4,8,12-トリメチルトリデカ-1,3,7-トリエニル、4,8,12-トリメチルトリデカ-1,3,11-トリエニル、4,8,12-トリメチルトリデカ-5,7,11-トリエニル、4,8,12-トリメチルトリデカ-9,11-ジエニル、4,8,12-トリメチルトリデカ-5,7-ジエニル、4,8,12-トリメチルトリデカ-1,3-ジエニル、4,8,12-トリメチルトリデカ-3,11-ジエニル、4,8,12-トリメチルトリデカ-7,11-ジエニル、4,8,12-トリメチルトリデカ-3,7-ジエニル、6-(1,3,3-トリメチル-2-シクロヘキセニル)-4-メチルヘキサ-1,3,5-トリエニル、10-(1,3,3-トリメチル-2-シクロヘキセニル)-4,8-ジメチルデカ-1,3,5,7,9-ペンテニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２２】
Ｒ１としては、好ましくは水素原子、炭素数１〜６の前記アルキル基、炭素数２〜１１の前記アルケニル基又は一般式［IV］で表される基が挙げられる。一般式［IV］中のｍは好ましくは１又は２、更に好ましくは１である。一般式［IV］中の二重結合の数は好ましくは１〜３、更に好ましくは１である。
Ｒ１として更に好ましくは水素原子、メチル又は4-メチルペンタ-3-エニルが挙げられる。
【００２３】
Ｒ２としては、好ましくは炭素数１〜６の前記アルキル基、炭素数２〜１６の前記アルケニル基、炭素数６〜１０の前記アリール基又は一般式［IV］で表される基が挙げられる。一般式［IV］中のｍは好ましくは１〜３、更に好ましくは１又は２である。一般式［IV］中の二重結合の数は好ましくは１〜４、更に好ましくは１又は２である。
Ｒ２として更に好ましくはメチル、4,8-ジメチルノナ-3,7-ジエニル、4-メチルペンタ-3-エニル、フェニルが挙げられる。
【００２４】
Ｒ ３ として、好ましくは水素原子が挙げられる。
【００２５】
本発明はまた、好ましくはＲ ２ 及びＲ ３ が結合し、置換基を有していてもよい炭素数３〜８の前記環式不飽和炭化水素（Ｒ ２ 及びＲ ３ が結合し炭素数１〜６のアルキレン鎖）を形成しているもの、更に好ましくは置換基を有していてもよい炭素数３〜６の前記環式不飽和炭化水素（Ｒ ２ 及びＲ ３ が結合し炭素数１〜４のアルキレン鎖）を形成しているもの、特に好ましくはＲ ２ 及びＲ ３ が結合しイソプロペニルシクロヘキセンを形成しているものが挙げられる。
【００２６】
本発明における反応は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、2-メトキシエチルエーテル、石油エーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素、あるいはこれらの混合溶媒中又は無溶媒で行うことができる。好ましくはベンゼン等の芳香族炭化水素、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素が用いられる。反応温度は、−２０℃から用いる溶媒の沸点付近まで、好ましくは５〜３０℃の温度で行われる。反応時間は反応条件により異なるが、通常１〜２４時間である。
【００２７】
オッペンナウアー酸化触媒としてはアルミニウムアルコキシド、好ましくはアルミニウムイソプロキシド、アルミニウムtert-ブトキシド、アルミニウムフェノキシド、及びアルミニウムsec-ブトキシド、更に好ましくはアルミニウムイソプロポキシドが挙げられる。オッペンナウアー酸化触媒は化学量論量未満、好ましくは０．０１〜０．９０モル当量、更に好ましくは０．０５〜０．５０モル当量、最も好ましくは約０．１モル当量を用いる。水素受容体としては、ニトロベンズアルデヒド、好ましくは2-ニトロベンズアルデヒドが挙げられる。水素受容体は、化学量論量以上、好ましくは１〜５モル当量、特に好ましくは１．１〜１．５モル当量を用いる。
【００２８】
上記一般式［II］中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはニトロ基を示し、Ｙはハロゲン原子またはニトロ基を示す。ハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられ、フッ素及び臭素が好ましい。Ｘが水素原子であるとき、Ｙの置換位置は、２位及び３位が好ましい。
一般式［II］で表される水素受容体としては、2-ニトロベンズアルデヒド、3-ニトロベンズアルデヒド、2-ブロモベンズアルデヒド、3-ブロモベンズアルデヒド、4-ブロモベンズアルデヒド、2-クロロベンズアルデヒド、3-クロロベンズアルデヒド、4-クロロベンズアルデヒド、2-フルオロベンズアルデヒド、3-フルオロベンズアルデヒド、4-フルオロベンズアルデヒド、2,3-ジブロモベンズアルデヒド、2,4-ジブロモベンズアルデヒド、2,5-ジブロモベンズアルデヒド、2,6-ジブロモベンズアルデヒド、2,3-ジクロロベンズアルデヒド、2,4-ジクロロベンズアルデヒド、2,5-ジクロロベンズアルデヒド、2,6-ジクロロベンズアルデヒド、2,3-ジフルオロベンズアルデヒド、2,4-ジフルオロベンズアルデヒド、2,5-ジフルオロベンズアルデヒド、2,6-ジフルオロベンズアルデヒド、好ましくは2-ニトロベンズアルデヒド、3-ニトロベンズアルデヒド、2-ブロモベンズアルデヒド、2-フルオロベンズアルデヒド、好ましくは3-ニトロベンズアルデヒド、2-ニトロベンズアルデヒド、2-フルオロベンズアルデヒド、2-ブロモベンズアルデヒド、更に好ましくは2-ニトロベンズアルデヒドが挙げられる。水素受容体は、化学量論量以上、好ましくは１〜５モル当量、特に好ましくは１．１〜１．５モル当量を用いる。
【００２９】
反応生成物は、遠心分離、濃縮、分液、洗浄、乾燥、再結晶、蒸留、カラムクロマトなどの通常の手段を適宜組み合わせることにより単離精製することができる。
【００３０】
上記本発明で得られる目的物［III］は、さまざまな化合物の原料として有用である。特に、一般式［IV］で表される基を持つ目的物［III］は、抗癌剤などとして有用であるポリイソプレノイド誘導体の原料となる。
ポリイソプレノイド誘導体のひとつである(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-テトラメチル-2,4,6,10,14-ヘキサデカペンタエン酸（NIK-333）は、レチノイン酸受容体を介した転写活性化作用を有することや、肝細胞癌における分化誘導作用及びアポトーシス誘導作用が知られている。臨床においても、NIK-333は一年間の長期投与により肝癌根治治療後の再発を有意に抑制し、肝癌再発抑制作用が示唆されているほか、更にこの時、肝機能障害及び他のレチノイドに見られる副作用は殆ど認められない（N. Eng. J. Med. 334,1561-1567(1996)）。
しかしながら、NIK-333の中間体である(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-アールは高価であり、該中間体を安価な(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-オールから高収率で製造することが可能となった点からも、本発明は非常に有用である。
【００３１】
【実施例】
以下、実施例によって本発明をさらに詳しく説明するが、本発明がこれら実施例によって限定されるものではない。
【００３２】
実施例１
(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-アールの合成(ベンゼン溶媒中、水素受容体：2-ニトロベンズアルデヒド)
(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-オール450mg(2.0mmol)をベンゼン1mLに溶解し、アルミニウムイソプロポキシド40mg(0.1eq，0.20mmol)、2-ニトロベンズアルデヒド390mg(1.3eq，2.6mmol)を加え、室温で２時間撹拌した。反応液にヘキサンを加え、さらに１Ｎ塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで２回抽出した。次いで、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=9：1)で精製して、表題化合物410mg(収率93％，E：Z＝99：1)を黄色オイルとして得た。
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm); 1.60(3H, s), 1.61(3H, s), 1.68(3H, s), 1.93-2.11 (4H, m), 2.11-2.29(7H, m), 5.89(1H, d, J=8.1Hz), 10.00(1H, d, J=8.1Hz)
【００３３】
実施例２
(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-アールの合成（シクロヘキサン溶媒中、水素受容体：2-ニトロベンズアルデヒド）
(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-オール5.3g(24.0mmol)をシクロヘキサン18mLに溶解し、アルミニウムイソプロポキシド490mg(0.1eq，2.40mmol)、2-ニトロベンズアルデヒド4.7g(1.3eq，31.2mmol)を加え、室温で１時間２０分撹拌した。反応液にヘプタン50mL、アセトン200mLを加え、さらに１Ｎ塩酸400mLを加えて酸性にした後、有機層を分離した。次いで、有機層を水400mLとアセトン200mLの混合溶媒で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物5.1g(収率97％，E：Z＝99：1)を黄色オイルとして得た。
【００３４】
実施例３
(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-アールの合成（水素受容体：3-ニトロベンズアルデヒド）
(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-オール445mg(2.0mmol)をシクロヘキサン１mLに溶解し、アルミニウムイソプロポキシド40mg(0.1eq，0.2mmol)、3-ニトロベンズアルデヒド393mg(1.3eq，2.6mmol)を加え、室温で２時間撹拌した。反応液にヘキサンを加え、さらに１Ｎ塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで２回抽出した。次いで、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=9：1)で精製して、表題化合物427mg(収率96％，E：Z＝99：1)を黄色オイルとして得た。
【００３５】
実施例４
(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-アールの合成（水素受容体：4-ニトロベンズアルデヒド）
3-ニトロベンズアルデヒドの代わりに4-ニトロベンズアルデヒドを使用した以外は実施例３と同様の方法で、(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-アール317mg(収率72％，E：Z＝92：8)を黄色オイルとして得た。
【００３６】
実施例５
(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-アールの合成（水素受容体：2-フルオロベンズアルデヒド）
(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-オール1.3g(6.0mmol)をシクロヘキサン4.5mLに溶解し、アルミニウムイソプロポキシド123mg(0.1eq，0.6mmol)、2-フルオロベンズアルデヒド968mg(1.3eq，7.8mmol)を加え、室温で３時間撹拌した。反応液にヘキサンを加え、さらに１Ｎ塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで２回抽出した。次いで、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=9：1)で精製して、表題化合物1.23g(収率92％，E：Z＝99：1)を黄色オイルとして得た。
【００３７】
実施例６
(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-アールの合成（水素受容体：2-ブロモベンズアルデヒド）
(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-オール266mg(1.2mmol)をシクロヘキサン１mLに溶解し、アルミニウムイソプロポキシド24.5mg(0.1eq，0.12mmol)、2-ブロモベンズアルデヒド289mg(1.3eq，1.56mmol)を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液にヘキサンを加え、さらに１Ｎ塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで２回抽出した。次いで、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=9：1)で精製して、表題化合物256mg(収率96％，E：Z＝99：1)を黄色オイルとして得た。
【００３８】
実施例７
(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-アールの合成（水素受容体：2-クロロベンズアルデヒド）
2-ブロモベンズアルデヒドの代わりに2-クロロベンズアルデヒドを使用した以外は実施例６と同様の方法で、(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-アール232mg(収率87％，E：Z＝99：1)を黄色オイルとして得た。
【００３９】
実施例８
(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-アールの合成（水素受容体：3-クロロベンズアルデヒド）
2-ブロモベンズアルデヒドの代わりに3-クロロベンズアルデヒドを使用した以外は実施例６と同様の方法で、(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-アール225mg(収率85％，E：Z＝99：1)を黄色オイルとして得た。
【００４０】
実施例９
(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-アールの合成（水素受容体：4-クロロベンズアルデヒド）
2-ブロモベンズアルデヒドの代わりに4-クロロベンズアルデヒドを使用した以外は実施例６と同様の方法で、(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-アール184mg(収率69％，E：Z＝78：22)を黄色オイルとして得た。
【００４１】
実施例１０
(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-アールの合成（水素受容体：2,3-ジクロロベンズアルデヒド）
2-ブロモベンズアルデヒドの代わりに2,3-ジクロロベンズアルデヒドを使用した以外は実施例６と同様の方法で、(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-アール215mg(収率81％，E：Z＝89：11)を黄色オイルとして得た。
【００４２】
実施例１１
(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-アールの合成（水素受容体：2,4-ジクロロベンズアルデヒド）
2-ブロモベンズアルデヒドの代わりに2,4-ジクロロベンズアルデヒドを使用した以外は実施例６と同様の方法で、(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-アール235mg(収率88％，E：Z＝66：34)を黄色オイルとして得た。
【００４３】
実施例１２
(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-アールの合成（水素受容体：2,6-ジクロロベンズアルデヒド）
2-ブロモベンズアルデヒドの代わりに2,6-ジクロロベンズアルデヒドを使用した以外は実施例６と同様の方法で、(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-アール196mg(収率74％，E：Z＝99：1)を黄色オイルとして得た。
【００４４】
実施例１３
(2E)-3,7-ジメチル-2,6-オクタジエン-1-アールの合成
(2E)-3,7-ジメチル-2,6-オクタジエン-1-オール310mg(2.0mmol)をベンゼン1mLに溶解し、アルミニウムイソプロポキシド40mg(0.1eq，0.20mmol)、2-ニトロベンズアルデヒド390mg(1.3eq，2.6mmol)を加え、室温で１時間３０分撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、さらに２Ｎ塩酸を加えて酸性にした後、有機層を分離した。次いで、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝30：1)で精製して、表題化合物280mg(収率93％，E：Z＝87：13)を黄色オイルとして得た。
【００４５】
実施例１４
(2Z)-3,7-ジメチル-2,6-オクタジエン-1-アールの合成
(2Z)-3,7-ジメチル-2,6-オクタジエン-1-オール310mg(2.0mmol)をベンゼン１mLに溶解し、アルミニウムイソプロポキシド40mg(0.1eq，0.20mmol)、2-ニトロベンズアルデヒド390mg(1.3eq，2.6mmol)を加え、室温で１時間３０分撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、さらに２Ｎ塩酸を加えて酸性にした後、有機層を分離した。次いで、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝30：1)で精製して、表題化合物250mg(収率83％，E：Z＝9：10)を黄色オイルとして得た。
【００４６】
実施例１５
けい皮アルデヒド(cinnamaldehyde)の合成
けい皮アルコール(cinnamyl alcohol)270mg(2.0mmol)をベンゼン１mLに溶解し、アルミニウムイソプロポキシド40mg(0.1eq，0.20mmol)、2-ニトロベンズアルデヒド390mg(1.3eq，2.6mmol)を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、さらに２Ｎ塩酸を加えて酸性にした後、有機層を分離した。次いで、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝30：1)で精製して、表題化合物260mg(収率97％)を黄色オイルとして得た。
【００４７】
実施例１６
(-)-ペリルアルデヒド(perillaldehyde)の合成
(S)-(-)-ペリリルアルコール(perillyl alcohol)300mg(2.0mmol)をベンゼン１mLに溶解し、アルミニウムイソプロポキシド40mg(0.1eq，0.20mmol)、2-ニトロベンズアルデヒド390mg(1.3eq，2.6mmol)を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、さらに２Ｎ塩酸を加えて酸性にした後、有機層を分離した。次いで、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝30：1)で精製して、表題化合物250mg(収率84％)を黄色オイルとして得た。
【００４８】
【発明の効果】
本発明は、安価な触媒及び水素受容体を用い、温和な条件下で、第一級アリルアルコール類を高収率で対応するアルデヒドに変換することができるため、工業的に有用な方法である。
Claims (7)
- 一般式［I］
- 上記一般式［I］で表されるアリルアルコール類において、Ｒ1は水素原子又はメチル基を表し、Ｒ2はフェニル基又は一般式［IV］
- 一般式［I］で表される第一級アリルアルコール類が、(2E,6E)-3,7, 11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエン-1-オールである請求項１に記載の方法。
- 一般式［II］で表される水素受容体が3-ニトロベンズアルデヒド、2-ニトロベンズアルデヒド、2-フルオロベンズアルデヒド、2-ブロモベンズアルデヒドから選択される１つの水素受容体であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
- 一般式［II］で表される水素受容体が2-ニトロベンズアルデヒドである請求項４記載の方法。
- オッペンナウアー酸化触媒がアルミニウムイソプロポキシド、アルミニウムtert-ブトキシド、アルミニウムフェノキシド、及びアルミニウムsec-ブトキシドから選択される１つの触媒であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
- オッペンナウアー酸化触媒がアルミニウムイソプロポキシドである請求項６記載の方法。
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