JP4189048B2 - Heterocyclic compounds - Google Patents

Description

（式中、−Ｘ−は−ＳＯ−または−ＳＯ₂−を表し、
Ｘ¹およびＸ²は共に窒素原子を表すか、Ｘ¹は窒素原子でＸ²はＣＨを表すかまたはＸ¹はＣＨでＸ²は窒素原子を表し、
Ｒ¹はアミノ基、アルキルアミノ基、置換アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基または脂環式複素環基を表し、
Ｒ²はアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、複素環基または置換複素環基を表し、
Ｒ³は水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アルカノイル基、置換アルカノイル基、アロイル基、置換アロイル基、アルコキシカルボニル基、置換アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基または置換ベンジルオキシカルボニル基を表し、
Ｙ¹は水素原子、水酸基、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アルカノイル基、置換アルカノイル基、アロイル基、置換アロイル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換アルコキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、ハロゲン原子、ニトロ基またはシアノ基を表し、
Ｙ²は水素原子、水酸基、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アルカノイル基、置換アルカノイル基、アロイル基、置換アロイル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換アルコキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、ハロゲン原子、ニトロ基またはシアノ基を表す。）
で表される複素環化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
【０００７】
具体的には、本発明は
（ｂ） 一般式（２）
【化４】

（式中、−Ｘ−は−ＳＯ−または−ＳＯ₂−を表し、
Ｒ²はアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、複素環基または置換複素環基を表し、
Ｙ¹は水素原子、水酸基、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アルカノイル基、置換アルカノイル基、アロイル基、置換アロイル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換アルコキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、ハロゲン原子、ニトロ基またはシアノ基を表し、
Ｙ²は水素原子、水酸基、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アルカノイル基、置換アルカノイル基、アロイル基、置換アロイル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換アルコキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、ハロゲン原子、ニトロ基またはシアノ基を表す。）
で表される複素環化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
【０００８】
更に具体的には、本発明は
（ｃ） Ｒ²がアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、複素環基または置換複素環基であり、Ｙ¹が水素原子、アルコキシ基、置換アルコキシ基、ハロゲン原子またはニトロ基であり、Ｙ²が水素原子、アルコキシ基、置換アルコキシ基、ハロゲン原子またはニトロ基である（ａ）または（ｂ）記載の複素環化合物またはそれらの医薬的に許容される塩に関する。
【０００９】
更に具体的には、本発明は
（ｄ） −Ｘ−が−ＳＯ−である（ａ）、（ｂ）または（ｃ）記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
【００１０】
また、本発明は
（ｅ） （ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）記載の化合物を有効成分とする医薬組成物または
（ｆ） （ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）記載の化合物を有効成分とするインターフェロン誘導剤に関する。
【００１１】
具体的には、本発明は
（ｇ） （ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）記載の化合物を有効成分とする抗ウイルス剤、
（ｈ） （ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）記載の化合物を有効成分とする抗癌剤または
（ｉ） （ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）記載の化合物を有効成分とする免疫疾患治療剤に関する。
【００１２】
本発明において好ましい化合物群としては
（ｊ） Ｒ³が水素原子である（ａ）または（ｄ）記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
本発明において好ましい化合物群としては
（ｋ） Ｒ³が水素原子であり、Ｘ¹が窒素原子であり、Ｘ²が窒素原子である（ａ）または（ｄ）記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
本発明において好ましい化合物群としては
（ｌ） Ｒ³が水素原子であり、Ｘ¹が窒素原子であり、Ｘ²がＣＨである（ａ）または（ｄ）記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
本発明において好ましい化合物群としては
（ｍ） Ｒ³が水素原子であり、Ｘ¹がＣＨであり、Ｘ²が窒素原子である（ａ）または（ｄ）記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
【００１３】
本発明において好ましい化合物群としては
（ｎ） Ｒ¹がアミノ基であり、Ｒ³が水素原子である（ａ）または（ｄ）記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
本発明において好ましい化合物群としては
（ｏ） Ｒ¹がアミノ基であり、Ｒ³が水素原子であり、Ｘ¹が窒素原子であり、Ｘ²が窒素原子である（ａ）または（ｄ）記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
本発明において好ましい化合物群としては
（ｐ） Ｒ¹がアミノ基であり、Ｒ³が水素原子であり、Ｘ¹が窒素原子であり、Ｘ²がＣＨである（ａ）または（ｄ）記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
本発明において好ましい化合物群としては
（ｑ） Ｒ¹がアミノ基であり、Ｒ³が水素原子であり、Ｘ¹がＣＨであり、Ｘ²が窒素原子である（ａ）または（ｄ）記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
【００１４】
本発明において好ましい化合物群としては
（ｒ） Ｒ²がアルキル基、置換アルキル基、アラルキル基または置換アラルキル基である（ａ）または（ｄ）記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
本発明において好ましい化合物群としては
（ｓ） Ｒ²がアルキル基、置換アルキル基、アラルキル基または置換アラルキル基であり、Ｒ³が水素原子である（ａ）または（ｄ）記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
本発明において好ましい化合物群としては
（ｔ） Ｒ²がアルキル基、置換アルキル基、アラルキル基または置換アラルキル基であり、Ｒ³が水素原子であり、Ｘ¹が窒素原子であり、Ｘ²が窒素原子である（ａ）または（ｄ）記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
本発明において好ましい化合物群としては
（ｕ） Ｒ²がアルキル基、置換アルキル基、アラルキル基または置換アラルキル基であり、Ｒ³が水素原子であり、Ｘ¹が窒素原子であり、Ｘ²がＣＨである（ａ）または（ｄ）記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
本発明において好ましい化合物群としては
（ｖ） Ｒ²がアルキル基、置換アルキル基、アラルキル基または置換アラルキル基であり、Ｒ³が水素原子であり、Ｘ¹がＣＨであり、Ｘ²が窒素原子である（ａ）または（ｄ）記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
【００１５】
本発明において好ましい化合物群としては
（ｗ） Ｒ¹がアミノ基であり、Ｒ²がアルキル基、置換アルキル基、アラルキル基または置換アラルキル基であり、Ｒ³が水素原子である（ａ）または（ｄ）記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
本発明において好ましい化合物群としては
（ｘ） Ｒ¹がアミノ基であり、Ｒ²がアルキル基、置換アルキル基、アラルキル基または置換アラルキル基であり、Ｒ³が水素原子であり、Ｘ¹が窒素原子であり、Ｘ²が窒素原子である（ａ）または（ｄ）記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
本発明において好ましい化合物群としては
（ｙ） Ｒ¹がアミノ基であり、Ｒ²がアルキル基、置換アルキル基、アラルキル基または置換アラルキル基であり、Ｒ³が水素原子であり、Ｘ¹が窒素原子であり、Ｘ²がＣＨである（ａ）または（ｄ）記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
本発明において好ましい化合物群としては
（ｚ） Ｒ¹がアミノ基であり、Ｒ²がアルキル基、置換アルキル基、アラルキル基または置換アラルキル基であり、Ｒ³が水素原子であり、Ｘ¹がＣＨであり、Ｘ²が窒素原子である（ａ）または（ｄ）記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
【００１６】
更に本発明の複素環化合物はタイプ２ヘルパーＴ細胞（以下Ｔｈ２と略す。）側のサイトカイン類（例えば、IL-4（インターロイキン４）、IL-5（インターロイキン５）、IL-10（インターロイキン１０）、IL-13（インターロイキン１３）等）の産生を抑制または調節することを本発明者らは見出した。Ｔｈ２はアレルギー反応に関与する多くのサイトカインを産生することから、アレルギー反応の制御細胞として重要視されている。例えば、IL-4はＢ細胞に対し、IgE抗体の産生を誘導するとともに、好酸球が血管内皮細胞に接着、組織浸潤する際に機能する重要な分子であるVCAM-1の遺伝子発現も誘導する。最近では、IL-4はＴｈ２自身の分化増殖因子としても注目されている。また例えば、IL-5は好酸球の分化増殖および遊走、活性化を誘導し、アレルギー性炎症反応の惹起因子になる。従って、Ｔｈ２は、IgE抗体や肥満細胞が関与する即時型反応、好酸球が関与する遅発型反応という二つのアレルギー反応を制御する中心的な細胞である。即ち、アレルギー性疾患はＴｈ２が病的に機能亢進した状態であると言える。実際に、アレルギー性疾患病変部である気道、皮膚にIL-4、IL-5等のＴｈ２タイプサイトカインの産生の促進、あるいはＴｈ２の存在が確かめられ、アレルギー性疾患の制御にはＴｈ２の活性化の制御または調節が重要であると注目されている（臨床医 (1994) 20 : 40-46）。
全身性エリテマトーデス等の抗体産生あるいは液性免疫が異常亢進状態にある自己免疫疾患においてもやはり、Ｔｈ２が病的に機能亢進した状態であるとされている(Medical Immunology (1988) 15 : 401)。従って、Ｔｈ２が病的に機能亢進した状態を抑制または調節することにより正常に戻すことまたは近づけることが、Ｔｈ２の病的機能亢進によるアレルギー性疾患（例えば、喘息（アトピー性喘息、非アトピー性喘息）、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等）、全身性エリテマトーデス、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療または予防を可能とする。
【００１７】
本発明は更に
（ａａ） （ａ）、（ｂ）または（ｄ）記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分とするＴｈ２の病的機能亢進の抑制剤または調節剤に関する。
【００１８】
本発明は更に具体的には
（ａｂ） （ａ）、（ｂ）または（ｄ）記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分とするインターロイキン４および／またはインターロイキン５の産生の抑制剤または調節剤に関する。
【００１９】
更に、本発明は、
（ａｃ） （ａ）、（ｂ）または（ｄ）記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分とするＴｈ２の病的機能亢進によるアレルギー性疾患、全身性エリテマトーデスまたは後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療剤または予防剤に関する。
【００２０】
本発明は更に具体的には
（ａｄ） （ａ）、（ｂ）または（ｄ）記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分とするＴｈ２の病的機能亢進による喘息、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎またはアトピー性皮膚炎のアレルギー性疾患治療剤または予防剤にに関する。
【００２１】
【発明の実施の形態】
本発明の式（１）で表される化合物は、下記の式（３）、式（４）、式（５）、式（６）、式（７）および式（８）で表される化合物を含む。
【化５】

【化６】

【化７】

（式中、Ｒ¹はアミノ基、アルキルアミノ基、置換アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基または脂環式複素環基を表し、
Ｒ²はアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、複素環基または置換複素環基を表し、
Ｒ³は水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アルカノイル基、置換アルカノイル基、アロイル基、置換アロイル基、アルコキシカルボニル基、置換アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基または置換ベンジルオキシカルボニル基を表し、
Ｙ¹は水素原子、水酸基、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アルカノイル基、置換アルカノイル基、アロイル基、置換アロイル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換アルコキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、ハロゲン原子、ニトロ基またはシアノ基を表し、
Ｙ²は水素原子、水酸基、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アルカノイル基、置換アルカノイル基、アロイル基、置換アロイル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換アルコキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、ハロゲン原子、ニトロ基またはシアノ基を表す。）
【００２２】
なお、Ｒ³が水素原子の場合には、それぞれ下記の、式（９）、式（１０）、式（１１）、式（１２）、式（１３）および式（１４）で表される互変異性体との平衡混合物になっている。
【化８】

【化９】

【化１０】

（式中、Ｒ¹はアミノ基、アルキルアミノ基、置換アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基または脂環式複素環基を表し、
Ｒ²はアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、複素環基または置換複素環基を表し、
Ｙ¹は水素原子、水酸基、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アルカノイル基、置換アルカノイル基、アロイル基、置換アロイル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換アルコキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、ハロゲン原子、ニトロ基またはシアノ基を表し、
Ｙ²は水素原子、水酸基、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アルカノイル基、置換アルカノイル基、アロイル基、置換アロイル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換アルコキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、ハロゲン原子、ニトロ基またはシアノ基を表す。）
【００２３】
本発明化合物（１）におけるＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｙ¹およびＹ²で示される基について、以下に具体的に説明する。
【００２４】
Ｒ¹におけるアルキルアミノ基としては例えば、炭素数１〜６の直鎖または分枝状のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。）、炭素数３〜７のシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基等が挙げられる。）、炭素数４〜１０のシクロアルキルアルキル基（例えば、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基等が挙げられる。）等で置換されたアミノ基等が挙げられる。具体的には例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、シクロへプチルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基、シクロヘキシルメチルアミノ、２−シクロヘキシルエチルアミノ基等が挙げられる。
【００２５】
Ｒ¹における置換アルキルアミノ基としては、置換基で置換されたアルキル基（例えば、炭素数１〜６の直鎖または分枝状のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。）、炭素数３〜７のシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基等が挙げられる。）、炭素数４〜１０のシクロアルキルアルキル基（例えば、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基等が挙げられる。）等が挙げられる。）で置換されたアミノ基等が挙げられる。置換基としては例えば、脂環式複素環基（例えば、窒素原子を１〜２個および酸素原子を０〜１個を含む脂環式複素環基等が挙げられ、具体的には、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロアゼピニル基、モルホリニル基等が挙げられる。）等が挙げられる。
【００２６】
Ｒ¹におけるジアルキルアミノ基としては、同一または異なった炭素数１〜６の直鎖あるいは分枝状のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。）等が置換したアミノ基が挙げられる。具体的には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジプロピルアミノ基等が挙げられる。
【００２７】
Ｒ¹における脂環式複素環基としては、例えばヘテロ原子として窒素原子を少なくとも一個を含み、その窒素原子が、母核の複素環に直接結合しているものが挙げられ、具体的には、窒素原子を１〜２個および酸素原子を０〜１個を含む脂環式複素環基等が挙げられる。更に具体的には、１−ピロリジニル基、１−ピペリジル基、１−ピペラジニル基、テトラヒドロアゼピン−１−イル基、４−モルホリニル基等が挙げられる。
【００２８】
Ｒ²におけるアルキル基としては例えば、炭素数１〜１０の直鎖状あるいは分枝状のアルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基，１−メチルエチル基、ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基、ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基等が挙げられる。）、炭素数３〜７のシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。）、炭素数４〜１０のシクロアルキルアルキル基（例えば、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基等が挙げられる。）等が挙げられる。好ましいものとしては例えば、炭素数１〜６の直鎖状あるいは分枝状のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基，１−メチルエチル基、ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基、ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基等が挙げられる。）、炭素数５〜７のシクロアルキル基（例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。）、炭素数５〜８のシクロアルキルアルキル基（例えば、シクロヘキシルメチル基等が挙げられる。）等が挙げられる。
【００２９】
Ｒ²における置換アルキル基としては、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換された炭素数１〜１０の直鎖状あるいは分枝状のアルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基，１−メチルエチル基、ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基、ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基等が挙げられる。）、炭素数３〜７個のシクロアルキル基（例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。）、炭素数４〜１０のシクロアルキルアルキル基（例えば、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基等が挙げられる。）等が挙げられる。当該置換基としては具体的には、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。）、炭素数１〜６のアルカノイル基（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。）、炭素数７〜１１のアロイル基（例えば、ベンゾイル基、ｐ−トルオイル基、ナフトイル基等が挙げられる。）、カルボキシ基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。）、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば、炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基等が挙げられ、具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられる。）、ジアルキルアミノ基（例えば、同一または異なった２個の炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基等が挙げられ、具体的には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基等が挙げられる。）、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基（例えば、炭素数１〜６のアルキル基で置換されたカルバモイル基が挙げられ、具体的には、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基等が挙げられる。）、ジアルキルカルバモイル基（例えば、同一または異なった炭素数１〜６のアルキル基で置換されたカルバモイル基が挙げられ、具体的には、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基等が挙げられる。）、炭素数１〜６アルカノイルアミノ基（例えば、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基、ブタノイルアミノ基、ペンタノイルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基等が挙げられる。）、炭素数７〜１１のアロイルアミノ基（例えば、ベンゾイルアミノ基、ｐ−トルオイルアミノ基、ナフトイルアミノ基等が挙げられる。）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等が挙げられる。）、脂環式複素環基（例えば、窒素原子を１〜２個および酸素原子０〜１個を含む複素環基等が挙げられ、具体的には、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基等が挙げられる。）が挙げられる。
【００３０】
Ｒ²におけるアルケニル基としては例えば、炭素数２〜１０の直鎖状あるいは分枝状のアルケニル基（例えば、２−プロペニル基、２−ブテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−ペンテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ヘキセニル基等が挙げられる。）、炭素数５〜８シクロアルケニル基（例えば、シクロ−２−ヘキセニル基等が挙げられる。）、炭素数６〜１０のシクロアルケニルアルキル基（例えば、シクロ−１−ヘキセニルメチル基等が挙げられる。）等が挙げられる。
【００３１】
Ｒ²における置換アルケニル基とは、一つまたは複数個の置換基で置換された炭素数２〜１０の直鎖状あるいは分枝状のアルケニル基（例えば、２−プロペニル基、２−ブテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−ペンテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ヘキセニル基等が挙げられる。）、炭素数５〜８シクロアルケニル基（例えば、シクロ−２−ヘキセニル基等が挙げられる。）、炭素数６〜１０のシクロアルケニルアルキル基（例えば、シクロ−１−ヘキセニルメチル基等が挙げられる）等が挙げられる。当該置換基としては具体的には、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。）、炭素数１〜６のアルカノイル基（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。）、炭素数７〜１１のアロイル基（例えば、ベンゾイル基、ｐ−トルオイル基、ナフトイル基等が挙げられる。）、カルボキシ基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。）、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば、炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基等が挙げられ、具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられる。）、ジアルキルアミノ基（例えば同一または異なった２個の炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基等が挙げられ、具体的には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基等が挙げられる。）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等が挙げられる。）、脂環式複素環基（例えば窒素原子を１〜２個および酸素原子０〜１個を含む複素環基等が挙げられ、具体的には、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基等が挙げられる。）等が挙げられる。
【００３２】
Ｒ²におけるアルキニル基としては例えば、炭素数２〜１０の直鎖または分枝状のアルキニル基等が挙げられ、具体的には、２−プロピニル基、２−ブチニル基、２−ペンチニル基、４−メチル−２−ペンチニル基、４−メチル−２−ヘキシニル基、４−メチル−２−ヘプチニル基等が挙げられる。
【００３３】
Ｒ²における置換アルキニル基としては、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換された炭素数２〜１０の直鎖または分枝状のアルキニル基（具体的には、２−プロピニル基、２−ブチニル基、２−ペンチニル基、４−メチル−２−ペンチニル基、４−メチル−２−ヘキシニル基、４−メチル−２−ヘプチニル基等が挙げられる。）が挙げられる。当該置換基としては具体的には、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。）、炭素数１〜６のアルカノイル基（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。）、炭素数７〜１１のアロイル基（例えば、ベンゾイル基、ｐ−トルオイル基、ナフトイル基等が挙げられる。）、カルボキシ基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。）、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば、炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基等が挙げられ、具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられる。）、ジアルキルアミノ基（例えば、同一または異なった２個の炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基等が挙げられ、具体的には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基等が挙げられる。）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等が挙げられる。）、脂環式複素環基（例えば窒素原子を１〜２個および酸素原子０〜１を含む複素環基等が挙げられ、具体的には、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基等が挙げられる。）等が挙げられる。
【００３４】
Ｒ²におけるアリール基としては例えば、炭素数６〜１０の単環式または縮環式アリール基が挙げられ、具体的には、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
【００３５】
Ｒ²における置換アリール基としては例えば、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換された炭素数６〜１０の単環式または縮環式アリール基（具体的には、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。）が挙げられる。当該置換基としては例えば、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。）、炭素数１〜６のアルカノイル基（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。）、炭素数７〜１１のアロイル基（例えば、ベンゾイル基、ｐ−トルオイル基、ナフトイル基等が挙げられる。）、カルボキシ基、炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。）、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基が挙げられ、具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられる。）、ジアルキルアミノ基（例えば、同一あるいは異なった２つの炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基が挙げられ、具体的には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基等が挙げられる。）、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基（例えば炭素数１〜６のアルキル基で置換されたカルバモイル基が挙げられ、具体的には、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基等が挙げられる。）、ジアルキルカルバモイル基（例えば、同一あるいは異なった２つの炭素数１〜６のアルキル基で置換されたカルバモイル基が挙げられ、具体的には、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基等が挙げられる。）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等が挙げられる。）、ニトロ基、シアノ基等が挙げられる。
【００３６】
Ｒ²におけるアラルキル基としては例えば、炭素数６〜１０の単環式または縮環式のアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基が挙げられ、具体的には、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。
【００３７】
Ｒ²における置換アラルキル基とは例えば、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換された炭素数６〜１０の単環式または縮環式アリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。当該置換基としては例えば、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。）、炭素数１〜６のアルカノイル基（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。）、炭素数７〜１１のアロイル基（例えば、ベンゾイル基、ｐ−トルオイル基、ナフトイル基等が挙げられる。）、カルボキシ基、炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。）、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば、炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基が挙げられ、具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられる。）、ジアルキルアミノ基（例えば、同一あるいは異なった２つの炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基が挙げられ、具体的には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基等が挙げられる。）、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基（例えば炭素数１〜６のアルキル基で置換されたカルバモイル基が挙げられ、具体的には、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基等が挙げられる。）、ジアルキルカルバモイル基（例えば、同一あるいは異なった２つの炭素数１〜６のアルキル基で置換されたカルバモイル基が挙げられ、具体的には、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基等が挙げられる。）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等が挙げられる。）、ニトロ基、シアノ基等が挙げられる。
【００３８】
Ｒ²における複素環基としては、ヘテロ原子を少なくとも１個含む、窒素原子が０〜３個および酸素原子が０〜１個または硫黄原子が０〜１個を含む単環式の飽和複素環基、あるいは単環式または縮環式の不飽和複素環基を表す。ここで単環式飽和複素環基とは例えば、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、ピラゾリジニル基等の五員環または六員環を形成する飽和複素環基を表す。単環式不飽和複素環基とは例えば、フリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基等の五員環または六員環を形成する不飽和複素環基を表す。縮環式不飽和複素環基とは例えば、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、ベンゾチアゾリル基、クロマニル基、ベンゾフラニル基等の２環性の不飽和複素環基を表す。
【００３９】
Ｒ²における置換複素環基とは、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換された複素環基が挙げられる。当該複素環基としては、ヘテロ原子を少なくとも１個含む、窒素原子が０〜３個および酸素原子が０〜１個または硫黄原子が０〜１個を含む、単環式の飽和複素環基、あるいは単環式または縮環式の不飽和複素環基を表す。ここで単環式飽和複素環基とは例えば、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、ピラゾリジニル基等の五員環または六員環を形成する飽和複素環基を表す。単環式不飽和複素環基とは例えば、フリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基等の五員環または六員環を形成する不飽和複素環基を表す。縮環式不飽和複素環基とは例えば、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、ベンゾチアゾリル基、クロマニル基、ベンゾフラニル基等の２環性の不飽和複素環基を表す。当該置換基としては例えば、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。）、炭素数１〜６のアルカノイル基（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。）、炭素数７〜１１のアロイル基（例えば、ベンゾイル基、ｐ−トルオイル基、ナフトイル基等が挙げられる。）、カルボキシ基、炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。）、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基が挙げられ、具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられる。）、ジアルキルアミノ基（例えば、同一あるいは異なった２つの炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基が挙げられ、具体的には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基等が挙げられる。）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等が挙げられる。）、ニトロ基、シアノ基等が挙げられる。
【００４０】
Ｒ³におけるアルキル基としては例えば、炭素数１〜６の直鎖状あるいは分枝状のアルキル基が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基，１−メチルエチル基、ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基、ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基等が挙げられる。
【００４１】
Ｒ³における置換アルキル基とは、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換された炭素数１〜６の直鎖状あるいは分枝状のアルキル基が挙げられる（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基，１−メチルエチル基、ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基、ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基等が挙げられる。）。当該置換基としては具体的には、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。）、炭素数１〜６のアルカノイル基（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。）、炭素数７〜１１のアロイル基（例えば、ベンゾイル基、ｐ−トルオイル基、ナフトイル基等が挙げられる。）、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基等が挙げられる。）、炭素数７〜１１のアロイル基（例えば、ベンゾイル基、ｐ−トルオイル基、ナフトイル基等が挙げられる。）、カルボキシ基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。）、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば、炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基等が挙げられ、具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられる。）、ジアルキルアミノ基（例えば同一または異なった２個の炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基等が挙げられ、具体的には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基等が挙げられる。）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等が挙げられる。）等が挙げられる。
【００４２】
Ｒ³におけるアルカノイル基としては例えば、炭素数１〜６のアルカノイル基が挙げられ、具体的には、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。
【００４３】
Ｒ³における置換アルカノイル基とは、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換された炭素数１〜６のアルカノイル基（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。）等が挙げられる。当該置換基としては具体的には、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。）、炭素数１〜６のアルカノイル基（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。）、炭素数７〜１１のアロイル基（例えば、ベンゾイル基、ｐ−トルオイル基、ナフトイル基等が挙げられる。）、カルボキシ基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。）、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば、炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基等が挙げられ、具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられる。）、ジアルキルアミノ基（例えば同一または異なった２個の炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基等が挙げられ、具体的には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基等が挙げられる。）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等が挙げられる。）等が挙げられる。
【００４４】
Ｒ³におけるアロイル基としては例えば、炭素数７〜１１のアロイル基が挙げられ、具体的には、ベンゾイル基、ナフトイル基等が挙げられる。
【００４５】
Ｒ³における置換アロイル基としては例えば、一つまたは複数個の置換基で置換された炭素数７〜１１のアロイル基（例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基等が挙げられる。）が挙げられる。当該置換基としては具体的には、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。）、炭素数１〜６のアルカノイル基（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。）、炭素数７〜１１のアロイル基（例えば、ベンゾイル基、ｐ−トルオイル基、ナフトイル基等が挙げられる。）、カルボキシ基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。）、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば、炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基等が挙げられ、具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられる。）、ジアルキルアミノ基（例えば同一または異なった２個の炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基等が挙げられ、具体的には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基等が挙げられる。）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等が挙げられる。）等が挙げられる。
【００４６】
Ｒ³におけるアルコキシカルボニル基としては例えば、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基等が挙げられ、具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等が挙げられる。
【００４７】
Ｒ³における置換アルコキシカルボニル基としては、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換された炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等が挙げられる。）等が挙げられ。当該置換基としては例えば、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。）、カルボキシ基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等が挙げられる。）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等が挙げられる。）等が挙げられる。
【００４８】
Ｒ³における置換ベンジルオキシカルボニル基としては、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換されたベンジルオキシカルボニル基等が挙げられ。当該置換基としては例えば、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。）、カルボキシ基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等が挙げられる。）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等が挙げられる。）等が挙げられる。
【００４９】
Ｙ¹およびＹ²におけるアルキル基としては、炭素数１〜６のアルキル基が挙げられ、具体的には、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基，１−メチルエチル基、ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基、ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基等が挙げられる。
【００５０】
Ｙ¹およびＹ²における置換アルキル基としては例えば一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換された炭素数１〜６のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基，１−メチルエチル基、ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基、ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基等が挙げられる。）が挙げられる。当該置換基としては例えば、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。）、カルボキシ基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等が挙げられる。）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等が挙げられる。）等が挙げられる。
【００５１】
Ｙ¹およびＹ²におけるアルコキシ基としては例えば、炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられ、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。
【００５２】
Ｙ¹およびＹ²における置換アルコキシ基としては、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。）が挙げられる。当該置換基としては例えば、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。）、カルボキシ基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等が挙げられる。）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等が挙げられる。）等が挙げられる。
【００５３】
Ｙ¹およびＹ²におけるアルカノイル基としては、炭素数１〜６のアルカノイル基が挙げられ、具体的には、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。
【００５４】
Ｙ¹およびＹ²における置換アルカノイル基とは、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換された炭素数１〜６のアルカノイル基（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。）が挙げられる。当該置換基としては例えば、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。）、カルボキシ基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等が挙げられる。）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等が挙げられる。）等が挙げられる。
【００５５】
Ｙ¹およびＹ²におけるアロイル基としては例えば炭素数７〜１１のアロイル基が挙げられ、具体的には、ベンゾイル基、ナフトイル基等が挙げられる。
【００５６】
Ｙ¹およびＹ²における置換アロイル基としては例えば、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換された炭素数７〜１１のアロイル基（例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基等が挙げられる。）等が挙げられる。当該置換基としては例えば、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。）、カルボキシ基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等が挙げられる。）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等が挙げられる。）等が挙げられる。
【００５７】
Ｙ¹およびＹ²におけるアルコキシカルボニル基としては例えば、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基等が挙げられ、具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等が挙げられる。
【００５８】
Ｙ¹およびＹ²における置換アルコキシカルボニル基としては、一つまたは同一あるいは異なった複数個の置換基で置換された炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等が挙げられる。）等が挙げられ。当該置換基としては例えば、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。）、カルボキシ基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等が挙げられる。）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等が挙げられる。）等が挙げられる。
【００５９】
Ｙ¹およびＹ²におけるアルキルアミノ基としては例えば炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基が挙げられ、具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられる。
【００６０】
Ｙ¹およびＹ²におけるジアルキルアミノ基としては例えば、同一または異なった炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基が挙げられ、具体的には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基等が挙げられる。
【００６１】
Ｙ¹およびＹ²におけるアルキルカルバモイル基としては例えば炭素数１〜６のアルキル基で置換されたカルバモイル基が挙げられ、具体的には、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基等が挙げられる。
【００６２】
Ｙ¹およびＹ²におけるジアルキルカルバモイル基としては例えば、同一または異なった炭素数１〜６のアルキル基で置換されたカルバモイル基が挙げられ、具体的には、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基等が挙げられる。
【００６３】
Ｙ¹およびＹ²におけるハロゲン原子としては例えば、フッ素、塩素、臭素等が挙げられる。
本明細書中で特に定義せずに用いられている基を以下に詳述する。
アルキル基としては例えば、炭素数１〜６の直鎖または分枝状のアルキル基（具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。）、炭素数３〜７のシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基等が挙げられる。）、炭素数４〜１０のシクロアルキルアルキル基（例えば、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基等が挙げられる。）等が挙げられる。
【００６４】
アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基におけるアルキル基としては例えば、炭素数１〜６の直鎖または分枝状のアルキル基が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
【００６５】
置換アルキルアミノ基としては、置換基で置換された上記アルキル基が挙げられる。置換基としては例えば、脂環式複素環基（例えば、窒素原子を１〜２個および酸素原子を０〜１個を含む脂環式複素環基等が挙げられ、具体的には、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロアゼピニル基、モルホリニル基等が挙げられる。）等が挙げられる。
【００６６】
脂環式複素環基としては例えばヘテロ原子として窒素原子を少なくとも一個を含むものが挙げられ、例えば、窒素原子を１〜２個および酸素原子を０〜１個を含む脂環式複素環基等が挙げられる。更に具体的には、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロアゼピン−１−イル基、モルホリニル基等が挙げられる。
【００６７】
本発明化合物は酸と塩を形成することができる。酸として好ましいものとしては医薬的に許容される酸が挙げられる。具体的には、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の無機酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸等の有機酸が挙げられる。また、酸性置換基を有する場合には、塩基と塩を形成することができる。塩基として好ましいものとしては医薬的に許容される塩基が挙げられる。具体的には、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基等が挙げられる。
【００６８】
本発明に具体的に含まれる化合物としては例えば、以下の化合物が挙げられる。表中、Ｈは水素原子を表す。aminoはアミノ基を、methylはメチル基を、ethylはエチル基を、propylはプロピル基を、butylはブチル基を、pentylはペンチル基を、hexylはヘキシル基を、heptylはへプチル基を、methylethylはメチルエチル基を、methylpropylはメチルプロピル基を、dimethylethylはジメチルエチル基を、methylbutylはメチルブチル基を、dimethylpropylはジメチルプロピル基を、methylpentylはメチルペンチル基を、dimethylbutylはジメチルブチル、ethylbutylはエチルブチル基を、trimethylpropylはトリメチルプロピル基を、cyclopropylはシクロプロピル基を、cyclopentylはシクロペンチル基を、cyclohexylはシクロヘキシル基を、cycloheptylはシクロへプチル基を、cyclopropylmethylはシクロプロピルメチル基を、cyclopentylmethylはシクロペンチルメチル基を、cyclohexylmethylはシクロヘキシルメチル基を、cycloheptylmethylはシクロへプチルメチル基を、cyclopropylethylはシクロプロピルエチル基を、cyclopentylethylはシクロペンチルエチル基を、cyclohexylethylはシクロヘキシルエチル基を、cycloheptylethylはシクロへプチルエチル基を、cyclopropylpropylはシクロプロピルプロピル基を、cyclopentylpropylはシクロペンチルプロピル基を、cyclohexylpropylはシクロヘキシルプロピル基を、cycloheptylpropylはシクロへプチルプロピル基を、cyclopropylbutylはシクロプロピルブチル基を、cyclopentylbutylはシクロペンチルブチル基を、cyclohexylbutylはシクロヘキシルブチル基を、cycloheptylbutylはシクロへプチルブチル基を、cyclopropylpentylはシクロプロピルペンチル基を、cyclopentylpentylはシクロペンチルペンチル基を、cyclohexylpentylはシクロヘキシルペンチル基を、cycloheptylpentylはシクロへプチルペンチル基を、methoxyhexylはメトキシヘキシル基を、methoxypentylはメトキシペンチル基を、methoxybutylはメトキシブチル基を、methoxypropylはメトキシプロピル基を、methoxyethylはメトキシエチル基を、fluorohexylはフルオロヘキシル基を、fluoropentylはフルオロペンチル基を、fluorobutylはフルオロブチル基を、fluoropropylはフルオロプロピル基を、fluoroethylはフルオロエチル基を、chlorohexylはクロロヘキシル基を、chloropentylはクロロペンチル基を、chlorobutylはクロロブチル基を、chloropropylはクロロプロピル基を、chloroethylはクロロエチル基を、hydroxyhexylはヒドロキシヘキシル基を、hydroxypentylはヒドロキシペンチル基を、hydroxybutylはヒドロキシブチル基を、hydroxypropylはヒドロキシプロピル基を、hydroxyethylはヒドロキシエチル基を、carboxyhexylはカルボキシヘキシル基を、carboxypentylはカルボキシペンチル基を、carboxybutylはカルボキシブチル基を、carboxypropylはカルボキシプロピル基を、carboxyethylはカルボキシエチル基を、methoxycarbonylhexylはメトキシカルボニルヘキシル基を、methoxycarbonylpentylはメトキシカルボニルペンチル基を、methoxycarbonylbutylはメトキシカルボニルブチル基を、methoxycarbonylpropylはメトキシカルボニルプロピル基を、methoxycarbonylethylはメトキシカルボニルエチル基を、carbamoylhexylはカルバモイルヘキシル基を、carbamoylpentylはカルバモイルペンチル基を、carbamoylbutylはカルバモイルブチル基を、carbamoylpropylはカルバモイルプロピル基を、carbamoylethylはカルバモイルエチル基を、dimethylcarbamoylhexylはジメチルカルバモイルヘキシル基を、dimethylcarbamoylpentylはジメチルカルバモイルペンチル基を、dimethylcarbamoylbutylはジメチルカルバモイルブチル基を、dimethylcarbamoylpropylはジメチルカルバモイルプロピル基を、dimethylcarbamoylethylはジメチルカルバモイルエチル基を、methylcarbamoylhexylはメチルカルバモイルヘキシル基を、methylcarbamoylpentylはメチルカルバモイルペンチル基を、methylcarbamoylbutylはメチルカルバモイルブチル基を、methylcarbamoylpropylはメチルカルバモイルプロピル基を、methylcarbamoylethylはメチルカルバモイルエチル基を、ethylcarbamoylhexylはエチルカルバモイルヘキシル基を、ethylcarbamoylpentylはエチルカルバモイルペンチル基を、ethylcarbamoylbutylはエチルカルバモイルブチル基を、ethylcarbamoylpropylはエチルカルバモイルプロピル基を、ethylcarbamoylethylはエチルカルバモイルエチル基を、diethylcarbamoylhexylはジエチルカルバモイルヘキシル基を、diethylcarbamoylpentylはジエチルカルバモイルペンチル基を、diethylcarbamoylbutylはジエチルカルバモイルブチル基を、diethylcarbamoylpropylはジエチルカルバモイルプロピル基を、diethylcarbamoylethylはジエチルカルバモイルエチル基を、trifluorohexylはトリフルオロヘキシル基を、trifluoropentylはトリフルオロペンチル基を、trifluorobutylはトリフルオロブチル基を、trifluoropropylはトリフルオロプロピル基を、trifluoroethylはトリフルオロエチル基を、aminohexylはアミノヘキシル基を、aminopentylはアミノペンチル基を、aminobutylはアミノブチル基を、aminopropylはアミノプロピル基を、aminoethylはアミノエチル基を、methylaminohexylはメチルアミノヘキシル基を、methylaminopentylはメチルアミノペンチル基を、methylaminobutylはメチルアミノブチル基を、methylaminopropylはメチルアミノプロピル基を、methylaminoethylはメチルアミノエチル基を、dimethylaminohexylはジメチルアミノヘキシル基を、dimethylaminopentylはジメチルアミノペンチル基を、dimethylaminobutylはジメチルアミノブチル基を、dimethylaminopropylはジメチルアミノプロピル基を、dimethylaminoethylはジメチルアミノエチル基を、acetylaminohexylはアセチルアミノヘキシル基を、acetylaminopentylはアセチルアミノペンチル基を、acetylaminobutylはアセチルアミノブチル基を、acetylaminopropylはアセチルアミノプロピル基を、acetylaminoethylはアセチルアミノエチル基を、benzoylaminohexylはベンゾイルアミノヘキシル基を、benzoylaminopentylはベンゾイルアミノペンチル基を、benzoylaminobutylはベンゾイルアミノブチル基を、benzoylaminopropylはベンゾイルアミノプロピル基を、benzoylaminoethylはベンゾイルアミノエチル基を、ethoxypentylはエトキシペンチル基を、ethoxybutylはエトキシブチル基を、ethoxypropylはエトキシプロピル基を、ethoxyethylはエトキシエチル基を、propoxypropylはプロポキシプロピル基を、propoxyethylはプロポキシエチル基を、benzylはベンジル基を、phenylethylはフェニルエチル基を、fluorobenzylはフルオロベンジル基を、difluorobenzylはジフルオロベンジル基を、chrolobenzylはクロロベンジル基を、dichrolobenzylはジクロロベンジル基を、methoxybenzylはメトキシベンジル基を、dimethoxybenzylはジメトキシベンジル基を、trimethoxybenzylはトリメトキシベンジル基を、hydroxybenzylはヒドロキシベンジル基を、dihydroxybenzylはジヒドロキシベンジル基を、methylbenzylはメチルベンジル基を、aminobenzylはアミノベンジル基を、dimethylaminobenzylはジメチルアミノベンジル基を、carbamoylbenzylはカルバモイルベンジル基を、dimethylcarbamoylbenzylはジメチルカルバモイルベンジル基を、methylcarbamoylbenzylはメチルカルバモイルベンジル基を、cyanobenzylはシアノベンジル基を、phenoxybenzylはフェノキシベンジル基を、carboxybenzylはカルボキシベンジル基を、methoxycarbonylbenzylはメトキシカルボニルベンジル基を、acetylbenzylはアセチルベンジル基を、benzoylbenzylはベンゾイルベンジル基を、phenylはフェニル基を、fluorophenylはフルオロフェニル基を、difluorophenylはジフルオロフェニル基を、chlorophenylはクロロフェニルを、dichlorophenylはジクロロフェニル基を、methoxyphenylはメキトシフェニル基を、dimethoxyphenylはジメトキシフェニル基を、trimethoxyphenylはトリメトキシフェニル基を、hydroxyphenylはヒドロキシフェニル基を、dihydroxyphenylはジヒドロキシフェニル基を、methylphenylはメチルフェニル基を、aminophenylはアミノフェニル基を、dimethylaminophenylはジメチルアミノフェニル基を、methylphenylはメチルフェニル基を、cyanophenylはシアノフェニル基を、phenoxyphenylはフェノキシフェニル基を、carbanoylphenylはカルバモイルフェニル基を、methycarbamoylphenylはメチルカルバモイルフェニル基を、dimethylcarbamoylphenylはジメチルカルバモイルフェニル基を、carboxyphenylはカルボキシフェニル基を、methoxycarbonylphenylはメトキシカルボニルフェニル基を、acetylphenylはアセチルフェニル基を、benzoylphenylはベンゾイルフェニル基を、(4-fluorophenyl)ethylは（４−フルオロフェニル）エチル基を、(4-chlorophenyl)ethylは（４−クロロフェニル）エチル基を、(4-methoxyphenyl)ethylは（４−メトキシフェニル）エチル基を、chloroは塩素原子を、fluoroはフッ素原子を、bromoは臭素原子を、nitroはニトロ基を、methoxyはメトキシ基を、acetylはアセチル基を、benzoylはベンゾイル基を、cyanoはシアノ基を、carbamoylはカルバモイル基を、dimethylcarbamoylはジメチルカルバモイル基を、methylcarbamoylはメチルカルバモイル基を、methoxycarbonylはメトキシカルボニルを、dimethylaminoはジメチルアミノ基を、methylaminoはメチルアミノ基を、trifluoromethylはトリフルオロメチル基を、fluoromethylはフルオロメチル基、hydroxyはヒドロキシ基（水酸基）を、fluorobenzoylはフルオロベンゾイル基を、methylbenzoylはメチルベンゾイル基を、chloroacetylはクロロアセチル基を、ethoxycarbonylはエトキシカルボニル基を、carboxyはカルボキシ基を、chloromethoxyはクロロメトキシ基、ethylaminoはエチルアミノ基を、propylaminoはプロピルアミノ基を、piperazinylはピペラジニル基を、pyrrolidinylはピロリジニル基を、pyrrolidinylmethylaminoはピロリジニルメチルアミノ基を、ethoxycarbonylはエトキシカルボニル基を表す。Ｙ¹およびＹ²において例えば2-chloroとあるのは、ベンゼン環の２位に塩素原子が置換されていることを意味する。
【００６９】
表１
【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【表５】

【表６】

【表７】

【表８】

【表９】

【表１０】

【表１１】

【表１２】

【表１３】

【表１４】

【表１５】

【表１６】

【表１７】

【表１８】

【表１９】

【表２０】

【００７０】
【表２１】

【表２２】

【表２３】

【表２４】

【表２５】

【表２６】

【表２７】

【表２８】

【表２９】

【表３０】

【表３１】

【表３２】

【表３３】

【表３４】

【表３５】

【表３６】

【表３７】

【表３８】

【表３９】

【表４０】

【００７１】
【表４１】

【表４２】

【表４３】

【表４４】

【表４５】

【表４６】

【表４７】

【表４８】

【表４９】

【表５０】

【表５１】

【表５２】

【表５３】

【表５４】

【表５５】

【表５６】

【表５７】

【表５８】

【表５９】

【表６０】

【００７２】
【表６１】

【表６２】

【表６３】

【表６４】

【表６５】

【表６６】

【表６７】

【表６８】

【表６９】

【表７０】

【表７１】

【表７２】

【表７３】

【表７４】

【表７５】

【表７６】

【表７７】

【表７８】

【表７９】

【表８０】

【００７３】
【表８１】

【表８２】

【表８３】

【表８４】

【表８５】

【表８６】

【表８７】

【表８８】

【表８９】

【表９０】

【表９１】

【表９２】

【表９３】

【表９４】

【表９５】

【表９６】

【表９７】

【表９８】

【表９９】

【表１００】

【００７４】
【表１０１】

【表１０２】

【表１０３】

【表１０４】

【表１０５】

【表１０６】

【００７５】
表２
【表１０７】

【表１０８】

【表１０９】

【表１１０】

【表１１１】

【表１１２】

【表１１３】

【表１１４】

【表１１５】

【表１１６】

【表１１７】

【表１１８】

【表１１９】

【表１２０】

【００７６】
【表１２１】

【表１２２】

【表１２３】

【表１２４】

【表１２５】

【表１２６】

【表１２７】

【００７７】
表３
【表１２８】

【表１２９】

【表１３０】

【表１３１】

【表１３２】

【表１３３】

【表１３４】

【表１３５】

【表１３６】

【表１３７】

【表１３８】

【表１３９】

【表１４０】

【００７８】
【表１４１】

【表１４２】

【表１４３】

【表１４４】

【表１４５】

【表１４６】

【表１４７】

【表１４８】

【００７９】
表４
【表１４９】

【表１５０】

【表１５１】

【表１５２】

【表１５３】

【表１５４】

【表１５５】

【表１５６】

【表１５７】

【表１５８】

【表１５９】

【表１６０】

【００８０】
【表１６１】

【表１６２】

【表１６３】

【表１６４】

【表１６５】

【表１６６】

【表１６７】

【表１６８】

【表１６９】

【００８１】
表５
【表１７０】

【表１７１】

【表１７２】

【表１７３】

【表１７４】

【表１７５】

【表１７６】

【表１７７】

【表１７８】

【表１７９】

【表１８０】

【００８２】
【表１８１】

【表１８２】

【表１８３】

【表１８４】

【表１８５】

【表１８６】

【表１８７】

【表１８８】

【表１８９】

【表１９０】

【００８３】
表６
【表１９１】

【表１９２】

【表１９３】

【表１９４】

【表１９５】

【表１９６】

【表１９７】

【表１９８】

【表１９９】

【表２００】

【００８４】
【表２０１】

【表２０２】

【表２０３】

【表２０４】

【表２０５】

【表２０６】

【表２０７】

【表２０８】

【表２０９】

【表２１０】

【表２１１】

【００８５】
本発明の化合物は以下の方法で製造することができる。なお、以下に記載のない出発原料化合物は、以下の方法に準じ、あるいは公知の方法またはそれに準じた方法に従い製造することができる。
製造法１
【化１１】

（式中、Ｒ²、Ｘ¹、Ｘ²、Ｙ¹およびＹ²は前掲と同じ意味を表す。Ｙは、ヨウ素原子、臭素原子等のハロゲン原子等の脱離基を表す。Ｒ⁴およびＲ⁵は水素原子、アルキル基または置換アルキル基を表す。また、Ｒ⁴とＲ⁵が窒素原子と共に脂環式複素環基を形成してもよい。Ｒ⁴およびＲ⁵が水素原子の場合には、適宜、途中の工程でアミノ基の保護基で保護することができるので、Ｒ⁴あるいはＲ⁵としてアミノ基の保護基が含まれる。Ｒ⁶はアルキル基を表す。Ｍはアルカリ金属カチオンを表す。）
化合物（１６）は、化合物（１５）とＮＨＲ⁴Ｒ⁵を水溶液中あるいは有機溶媒中、反応させることにより得ることができる。
ＮＨＲ⁴Ｒ⁵の量としては、化合物（１５）に対し、約等倍モルから大過剰の量を用いることができる。
有機溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジグライム等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラストリアミド（（（ＣＨ₃）₂Ｎ）₃Ｐ）等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。
反応温度は例えば、約室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【００８６】
化合物（１８）は、化合物（１６）と化合物（１７）とを塩基存在下、有機溶媒中、反応させることにより得ることができる。
化合物（１７）の量としては、化合物（１６）にたいし、約等倍モルから数倍モルの量を用いることができる。
塩基としては例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属塩等の無機塩基例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられ、塩基の量としては、化合物（１７）に対して約等倍モル量が好ましい。
有機溶媒としては例えば、四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラストリアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。
反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【００８７】
化合物（１９）は、化合物（１８）とＲ²ＳＨまたはＲ²ＳＭを有機溶媒中、反応させることにより得ることができる。
Ｒ²ＳＨまたはＲ²ＳＭの量としては、化合物（１８）にたいし、約等倍モルから数倍モルの量を用いることができる。
試薬としてＲ²ＳＨを使用する場合には、塩基存在下で反応を行うことが必要であり、使用される塩基としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、メチルリチウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等の有機金属塩等が挙げられ、塩基の量としては、Ｒ²ＳＨに対して約等倍モル量が好ましい。
有機溶媒としては例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラストリアミド等の非プロトン性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジグライム等のエーテル系溶媒等が挙げられる。あるいは、試薬として使用するアルコール化合物（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等が挙げられる。）等が挙げられる。
反応温度は例えば、約室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【００８８】
化合物（２０）は、化合物（１９）と臭素（Ｂｒ₂）を有機溶媒中、反応させることにより得ることができる。
反応において例えば、酢酸ナトリウム等の反応助剤を加えてもよい。
臭素の量としては、化合物（１９）に対して等倍モルから数倍モルの量用いることができるが、等倍モル〜約１．５倍モルの範囲が好ましい。
有機溶媒としては例えば、四塩化炭素、塩化メチレン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸、二硫化炭素等が挙げられる。
反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【００８９】
化合物（２１）は、化合物（２０）とＲ⁶ＯＨとを塩基存在下、有機溶媒中、反応させることにより得ることができる。
塩基としては例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、メチルリチウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等の有機金属塩等が挙げられる。
塩基の量としては、化合物（２０）に対して約等倍モル〜約２倍モル量が好ましい。
有機溶媒としては例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。あるいは、試薬として使用するＲ⁶ＯＨ（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等が挙げられる。）が挙げられる。
反応温度は例えば、約室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【００９０】
化合物（２２）は、化合物（２１）を水あるいは水と有機溶媒の混合溶媒中、酸で処理することにより得ることができる。
酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、酢酸等が挙げられる。
反応温度は例えば、約室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【００９１】
製造法２
【化１２】

（式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｘ¹、Ｘ²、Ｙ¹およびＹ²は、前掲と同じ意味を表す。Ｒ⁴およびＲ⁵は水素原子、アルキル基、置換アルキル基またはＲ⁴およびＲ⁵が一緒になって脂環式複素環基を表す。）
【００９２】
化合物（２２）は、化合物（２０）を水あるいは水と有機溶媒の混合溶媒中、酸で処理することにより得ることができる。
酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸等の無機酸等が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、酢酸等が挙げられる。
反応温度は例えば、約室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【００９３】
製造法３
【化１３】

（式中、Ｒ²、Ｘ¹、Ｘ²、Ｙ¹およびＹ²は、前掲と同じ意味を表す。Ｙは、ヨウ素原子、臭素原子等のハロゲン原子等の脱離基を表す。Ｌは、ヨウ素原子、臭素原子等のハロゲン原子等、メタンスルフォニルオキシ基、ｐ−トルエンスルフォニルオキシ基等の脱離基を表す。Ｒ⁶はアルキル基を表す。Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表す。）
化合物（２３）のアミノ基を保護し、次工程で置換基を導入することができる。アミノ基の保護基は適時、条件を選び除去することができる。以下、例を示す。
【００９４】
例えば、アミノ基の保護基がｔ−ブトキシカルボニル基である場合、化合物（２４）は、化合物（２３）を二炭酸ジｔ−ブチルと塩基存在下、水あるいは有機溶媒またはこれらの混合溶媒中、反応させることにより得ることができる。
塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属塩等の無機塩基、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。
反応温度は、約０℃から約室温までの範囲から選択される。
【００９５】
脱離基は、当業者に公知の方法で導入することができる。例えば、脱離基がメタンスルフォニルオキシ基のときは、以下の方法で導入できる。
化合物（２５）は、化合物（２４）を塩化メタンスルホニルと塩基存在下、有機溶媒中、反応させることにより得ることができる。
塩基としては例えば、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属塩等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン等の有機塩基等が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。
反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【００９６】
化合物（２６）は、化合物（２５）をＲ²ＳＨと塩基存在下、有機溶媒中、反応させることにより得ることができる。
塩基としては例えば、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、メチルリチウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等の有機金属塩等、トリエチルアミン等の三級アミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。
反応温度は例えば、約室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【００９７】
化合物（２７）は、化合物（２６）を水あるい有機溶媒またはそれらの混合溶媒中、酸で処理することにより得ることができる。
酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、酢酸等が挙げられる。
反応温度は例えば、約室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【００９８】
化合物（２８）は、化合物（２７）と化合物（１７）を塩基存在下、有機溶媒中、反応させることにより得ることができる。
塩基としては例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属塩等の無機塩基例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。
反応温度は例えば、約室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【００９９】
化合物（２９）は、化合物（２８）をニトロ化することにより得ることができる。
ニトロ化は例えば、酢酸等の有機溶媒中、硝酸を加える方法等が挙げられる。
反応温度は例えば、約−２０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【０１００】
化合物（３０）は、化合物（２９）を有機溶媒中、還元することにより得ることができる。
還元剤としては例えば、水素、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等が用いられる。
有機溶媒としては例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。
反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【０１０１】
化合物（３１）は、化合物（３０）とギ酸またはトリメチルオルトギ酸エステル等を、酸存在下、反応させることにより得ることができる。
酸としては例えば、塩酸等の無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸等が挙げられる。
反応温度は例えば、約室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【０１０２】
化合物（３２）は、化合物（３１）と臭素（Ｂｒ₂）とを有機溶媒中、反応させることにより得ることができる。
反応において例えば、酢酸ナトリウム等の反応助剤を加えてもよい。
有機溶媒としては例えば、四塩化炭素、塩化メチレン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸、二硫化炭素等が挙げられる。
反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【０１０３】
化合物（３３）は、化合物（３２）とＲ⁶ＯＨを塩基存在下、有機溶媒中、反応させることにより得ることができる。
塩基としては例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、メチルリチウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等の有機金属塩等が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。あるいは、試薬として使用するＲ⁶ＯＨ（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等が挙げられる。）が挙げられる。
反応温度は例えば、約室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【０１０４】
化合物（３４）は、化合物（３３）を水または水と有機溶媒との混合溶媒中、酸で処理することにより得ることができる。
酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、酢酸等が挙げられる。
反応温度は例えば、約室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
製造法４
【化１４】

（式中、Ｒ²、Ｙ¹およびＹ²は前掲と同じ意味を表す。Ｙは、ヨウ素原子、臭素原子等のハロゲン原子等の脱離基を表す。phはフェニル基を表す。）
化合物（３７）は、有機溶媒中、化合物（３６）と化合物（３５）とを反応させることにより得ることができる。反応は塩基存在下または非存在下で行うことができる。
塩基としては例えば、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属塩等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン等のピリジン類等の有機塩基等が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。
反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【０１０５】
化合物（３８）は、水あるいは有機溶媒またはこれらの混合溶媒中、化合物（３７）を反応させることにより得ることができる。反応は塩基存在下または非存在下で行うことができる。
塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属塩等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。
反応温度は例えば、溶媒の沸点付近の範囲から選択される。
【０１０６】
化合物（３９）は、化合物（３８）を、脱水剤存在下、有機溶媒中、反応させることにより得ることができる。
脱水剤としては例えば、五酸化二リン、ジシクロヘキシルカルボジイミド等が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。
反応温度は例えば、約室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【０１０７】
化合物（４０）は、化合物（３９）とベンゾイルイソチオシアネートとを有機溶媒中、反応させることにより得ることができる。反応は塩基存在下または非存在下で行うことができる。
塩基としては例えば、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン類、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン等のピリジン類等が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒等が挙げられる。
反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【０１０８】
化合物（４１）は、化合物（４０）を塩基存在下、水あるいは有機溶媒またはこれらの混合溶媒中反応させることにより得ることができる。
有機溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒等が挙げられる。
塩基としては例えば、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、アンモニア等の無機塩基、トリエチルアミン等の三級アミン類、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。
反応温度は例えば、約室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【０１０９】
化合物（４２）は、化合物（４１）をＲ²Ｙと塩基存在下、有機溶媒中、反応させることにより得ることができる。
塩基としては例えば、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン類、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。
反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【０１１０】
製造法５
【化１５】

（式中、Ｒ²、Ｙ¹およびＹ²は前掲と同じ意味を表す。Ｒ⁶はアルキル基を表す。Ｙは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子等の脱離基を表す。）
【０１１１】
化合物（４４）は、化合物（４３）とＲ²Ｙを塩基存在下、有機溶媒中反応させることにより得ることができる。
塩基としては例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属塩、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等ピリジン類等が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。
反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【０１１２】
化合物（４５）は、化合物（４４）と化合物（１７）を塩基存在下、有機溶媒中反応させることにより得ることができる。
塩基としては例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属塩等の無機塩基例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン等のピリジン類等の有機塩基が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。
反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【０１１３】
化合物（４６）は、化合物（４５）と臭素（Ｂｒ₂）を有機溶媒中、反応させることにより得ることができる。
反応において例えば、酢酸ナトリウム等の反応助剤を加えてもよい。
有機溶媒としては例えば、四塩化炭素、塩化メチレン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸、二硫化炭素等が挙げられる。
反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【０１１４】
化合物（４７）は、化合物（４６）とＲ⁶ＯＨ（例えば、メタノール等のアルコール化合物）を塩基存在下、有機溶媒中、反応させることにより得ることができる。
塩基としては例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、メチルリチウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等の有機金属塩等が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。あるいは、試薬として使用するアルコール化合物（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等が挙げられる。）が挙げられる。
反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【０１１５】
化合物（４８）は、化合物（４７）を水あるいは水と有機溶媒の混合溶媒中、酸で処理することにより得ることができる。
酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、酢酸等が挙げられる。
反応温度は例えば、約室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【０１１６】
製造法６
【化１６】

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｘ¹、Ｘ²、Ｙ¹およびＹ²は前掲と同じ意味を表す。Ｙは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子等の脱離基を表す。）
化合物（５０）は、化合物（４９）とＲ³Ｙとを塩基存在下、有機溶媒中反応させることにより得ることができる。
塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属塩、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、メチルリチウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等の有機金属塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン等のピリジン類等が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。
反応温度は例えば、約−７８℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【０１１７】
化合物（５１）は、化合物（４９）と酸化剤を、有機溶媒中反応させることにより得ることができる。
酸化剤としては例えば、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸等の有機過酸類が挙げられる。
有機溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類が挙げられる。
反応温度としては、約０℃〜約室温の範囲から選択される。
【０１１８】
化合物（５２）は、化合物（５０）と酸化剤を、有機溶媒中反応させることにより得ることができる。
酸化剤としては例えば、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸等の有機過酸類が挙げられる。
有機溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類が挙げられる。
反応温度としては、約０℃〜約室温の範囲から選択される。
【０１１９】
化合物（５２）は、化合物（５１）とＲ³Ｙとを塩基存在下、有機溶媒中反応させることにより得ることができる。
塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属塩、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、メチルリチウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等の有機金属塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン等のピリジン類等が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。
反応温度は例えば、約−７８℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【０１２０】
製造法７
【化１７】

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｘ¹、Ｘ²、Ｙ¹およびＹ²は前掲と同じ意味を表す。Ｙは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子等の脱離基を表す。）
【０１２１】
化合物（５３）は、化合物（４９）と酸化剤を、硫酸、酢酸等の酸溶媒中、反応させることにより得ることができる。
酸化剤としては例えば、過酸化水素水等の過酸類が挙げられる。
反応温度としては、約室温〜約７０℃の範囲から選択される。
【０１２２】
化合物（５４）は、化合物（５３）とＲ³Ｙとを塩基存在下、有機溶媒中反応させることにより得ることができる。
塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属塩、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、メチルリチウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等の有機金属塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン等のピリジン類等が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。
反応温度は例えば、約−７８℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【０１２３】
化合物（５４）は、化合物（５０）と酸化剤を、硫酸、酢酸等の酸溶媒中、反応させることにより得ることができる。
酸化剤としては例えば、過酸化水素水等の過酸類が挙げられる。
反応温度としては、約室温〜約７０℃の範囲から選択される。
【０１２４】
上記反応でＲ¹に保護が必要な場合は以下のように行う。
製造法８
【化１８】

（式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｘ¹、Ｘ²、Ｙ¹およびＹ²は前掲と同じ意味を表す。Ｒは水素原子、アルキル基、置換アルキル基または飽和複素環を表す。Ｐは、アセチル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基等の保護基を表す。Ｙは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子等の脱離基を表す。）
化合物（５６）は、化合物（５５）と相当する酸、酸無水物等とを反応させることにより得ることができる。
酸としては例えば、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
酸無水物としては例えば、無水酢酸、無水クロロ酢酸、無水ジクロロ酢酸、無水トリクロロ酢酸、無水トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
酸と反応させる場合は、縮合剤の存在下、有機溶媒中行うことができる。縮合剤としては例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド等が挙げられる。また、反応に例えば、４−ジメチルアミノピリジン等の反応助剤を加えてもよい。
有機溶媒としては例えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。
反応温度は、約０℃〜約室温の範囲から選択される。
酸無水物と反応させる場合は、塩基存在下、有機溶媒中行うことができる。
塩基としては例えば、トリエチルアミン等の三級アミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。また、これらの有機溶媒に水を加えてもよい。好ましくは、水またはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒あるいはこれらの混合溶媒を用いるのがよい。
反応温度は、約０℃から約１００℃までの範囲から選択される。
【０１２５】
化合物（５７）は、化合物（５６）とＲ³Ｙとを塩基存在下、有機溶媒中、反応させることにより得ることができる。
塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属塩、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、メチルリチウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等の有機金属塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン等のピリジン類等が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。
反応温度は約−７８℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【０１２６】
化合物（５８）は、化合物（５７）を水または有機溶媒あるいはこれらの混合溶媒中、塩基存在下、脱保護することにより得られる。
有機溶媒としては例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。
塩基としては例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属塩等の無機塩基等が挙げられる。
反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【０１２７】
本発明化合物（１）またはそれを製造するための中間体は通常の方法で精製することができる。例えば、カラムクロマトグラフィー、再結晶等で精製することができる。再結晶溶媒としては例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒等またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
また、上述の反応を実行する際、必要ならば、保護、脱保護の技術を用いることができる。保護、脱保護の技術の技術については、(T.W.Greene and P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 1990）に詳しく記されている。
本発明化合物（１）において不斉炭素を有する場合には、光学異性体が存在するが、これら光学異性体の混合物や単離されたものも本発明化合物（１）に含まれる。
【０１２８】
本発明化合物（１）はインターフェロン誘導剤として経口的または非経口的に投与することができる。経口的に投与する場合、通常用いられる投与形態例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等で投与することができる。非経口的に投与する場合は例えば溶液、乳剤、懸濁液等の液剤を注射剤として投与すること、坐剤の形で直腸投与すること、経皮剤として皮膚より投与すること、噴霧剤として投与すること等ができる。また、持続性製剤として投与することもできる。このような投与剤型は通常の担体、賦形剤、結合剤、安定剤などと有効成分を配合することにより一般的方法に従って製造することができる。注射剤型で用いる場合には、緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。
投与量、投与回数は対象とする疾患、患者の症状、年齢、体重、性別等、および投与形態、製剤によって異なるが、経口投与する場合、有効成分は通常は成人に対して１日当たり約１〜５００ｍｇの範囲、好ましくは約５〜２００ｍｇの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場合には、有効成分は約０．１〜３００ｍｇの範囲、好ましくは約１〜約１００ｍｇの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。
本発明のインターフェロン誘導剤は、具体的には、抗ウイルス剤、抗癌剤、あるいは免疫疾患治療剤等の治療剤または予防剤として用いることができる。投与法としては、上記の経口的または非経口的投与法が挙げられる。
【０１２９】
【実施例】
本発明につき、実施例および参考例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１３０】
参考例 １
６−アミノ−２−クロロプリン
【化１９】

２，６−ジクロロプリン ０．５ｇ（２．７ｍｍｏｌ）を３０％アンモニア−メタノール溶液に溶解し、オートクレーブ中で１２時間、１００℃に加熱した。溶液を濃縮し、標題化合物を得た。このサンプルはさらに精製することなく次の反応に用いることができる。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:8.13(1H, s), 7.66(2H, br s).
【０１３１】
参考例 ２
６−アミノ−９−ベンジル−２−クロロプリン
【化２０】

６−アミノ−２−クロロプリン２９５ｍｇと炭酸カリウム０．５５ｇ（４．０mmol）のＤＭＦ１０ｍｌ懸濁液に、ベンジルブロマイド０．１７ｍｌ（１．４mmol）を加えて、室温で、４時間攪拌した。懸濁液を減圧で濃縮し、その残渣に食塩水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（５％−メタノール／クロロホルム）し、エタノールで再結晶し、標題化合物を２００ｍｇ得た（５８％）。
融点：216-218℃
UVλ_max(EtOH):265.7nm
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:8.26(1H, s), 7.81(2H, br s), 7.31(5H, m), 5.34(2H, s).
【０１３２】
参考例 ３
６−アミノ−９−ベンジル−２−メチルチオプリン
【化２１】

６−アミノ−９−ベンジル−２−クロロプリン１００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）とナトリウムメチルチオラート２７０ｍｇ（３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍｌ混合液を１１０℃で、３．５時間加熱攪拌した。反応液に食塩水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の減圧で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（１％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を６４ｍｇ得た（６１％）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.63(1H, s), 7.34(5H, m), 5.45(2H,br s), 5.31(2H, s), 2.58(3H, s).
【０１３３】
参考例 ４
６−アミノ−９−ベンジル−２−エチルチオプリン
【化２２】

水素化ナトリウム（６０％鉱油混合物）３００ｍｇ（７．５ｍｍｏｌ）のジメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍｌ懸濁液に、エタンチオール２ｍｌ（２７ｍｍｏｌ）と６−アミノ−９−ベンジル−２−クロロプリン１００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合液を３．５時間、１１０℃で加熱攪拌した。反応液に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ろ液の溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（１％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を９０ｍｇ得た（８２％）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.64(1H, s), 7.33(5H, m), 5.91(2H, br s), 5.29(2H, s), 3.17(2H, q, J= 7.3Hz), 1.39(3H, t, J= 7.3Hz).
【０１３４】
参考例 ５
６−アミノ−９−ベンジル−２− (n −プロピルチオ ) プリン
【化２３】

水素化ナトリウム（６０％鉱油混合物）９１７ｍｇ（２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５０ｍｌ懸濁液に、プロパンチオール５．０ｍｌ（５５ｍｍｏｌ）と６−アミノ−９−ベンジル−２−クロロプリン５００ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合液を１１０℃で、２．５時間加熱攪拌した。反応液に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（１％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を５０５ｍｇ得た（８７％）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.64(1H, s), 7.32(5H, m), 6.09(2H, br s), 5.28(2H, s), 3.14(2H, t, J= 7.3Hz), 1.76(2H, m), 1.03(3H, t, J= 7.3Hz).
【０１３５】
参考例 ６
６−アミノ−９−ベンジル−２−（ iso −プロピルチオ）プリン
【化２４】

水素化ナトリウム（６０％鉱油混合物）３００ｍｇ（７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍｌ懸濁液に、２−プロパンチオール１．０ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）と６−アミノ−９−ベンジル−２−クロロプリン１６０ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合液を２．５時間、１００℃で加熱攪拌した。反応液に食塩水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（１％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を１１２ｍｇ得た（６１％）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.64(1H, s), 7.32(5H, m), 5.49(2H, br s), 5.29(2H, s), 3.98(1H, m), 1.43(6H, d, J= 6.6Hz).
【０１３６】
参考例 ７
６−アミノ−９−ベンジル−２−（ｎ−ブチルチオ）プリン
【化２５】

６−アミノ−９−ベンジル−２−クロロプリン３１０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）とナトリウムｎ−ブチルチオラート６７０ｍｇ（６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３０ｍｌ混合液を４．５時間、１００℃で加熱攪拌した。反応液に食塩水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（０．５％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を１９４ｍｇ得た（５２％）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.63(1H, s), 7.35(5H, m), 5.54(2H, br s), 5.29(2H, s), 3.17(2H, t, J= 7.3Hz), 1.72(2H, m), 1.48(2H, m), 0.93(3H, t, J= 7.6Hz).
【０１３７】
参考例 ８
６−アミノ−９−ベンジル−２−（ iso −ブチルチオ）プリン
【化２６】

水素化ナトリウム（６０％鉱油混合物）３００ｍｇ（７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍｌ懸濁液に、イソブタンチオール１ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）と６−アミノ−９−ベンジル−２−クロロプリン２００ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合液を５時間、１００℃で加熱攪拌した。反応液に食塩水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（１％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を７６ｍｇ得た（３１％）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.63(1H, s), 7.32(5H, m), 5.46(2H, br s), 5.29(2H, s), 3.08(d, 2H, J= 6.9Hz), 2.00(1H, m), 1.04(6H, d, J= 6.6Hz).
【０１３８】
参考例 ９
６−アミノ−９−ベンジル−２−（ sec −ブチルチオ）プリン
【化２７】

水素化ナトリウム（６０％鉱油混合物）３００ｍｇ（７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍｌ懸濁液に、２−ブタンチオール１ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）と６−アミノ−９−ベンジル−２−クロロプリン２００ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合液を５時間、１００℃で加熱攪拌した。反応液に食塩水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（１％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物８５ｍｇを得た（３５％）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.63(1H, s), 7.32(5H, m), 5.46(2H, br s), 5.29(2H, s), 3.85(1H, m), 1.75(2H, m), 1.42(3H, d, J= 6.9Hz), 1.03(3H, t, J= 7.6Hz).
【０１３９】
参考例 １０
６−アミノ−９−ベンジル−２−（ｎ−ペンチルチオ）プリン
【化２８】

水素化ナトリウム（６０％鉱油混合物）２７７ｍｇ（６．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍｌ懸濁液に、ｎ−ペンタンチオール２ｍｌ（１６ｍｍｏｌ）と６−アミノ−９−ベンジル−２−クロロプリン１００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合液を４時間、１１０℃で加熱攪拌した。反応液に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（１％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を１０２ｍｇ得た（８１％）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.64(1H, s), 7.33(5H, m), 5.77(2H, br s), 5.29(2H, s), 3.16(2H, t, J= 7.3Hz), 1.75(2H, m), 1.33-1.46(4H, m), 0.89(3H, t, J= 7.3Hz).
【０１４０】
参考例 １１
６−アミノ−９−ベンジル−２−（３−メチルブチル）チオプリン
【化２９】

水素化ナトリウム（６０％鉱油混合物）３００ｍｇ（７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍｌ懸濁液に、３−メチルブタンチオール１ｍｌ（８．０ｍｍｏｌ）と６−アミノ−９−ベンジル−２−クロロプリン２００ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合液を２．５時間、１００℃で加熱攪拌した。反応液に食塩水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（１％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を１２０ｍｇ得た（４８％）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.63(1H, s), 7.32(5H, m), 5.44(2H, br s), 5.29(2H, s), 3.17(2H, t, J= 7.9Hz), 1.64(3H, m), 0.94(6H, d, J=6.6Hz).
【０１４１】
参考例 １２
６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−メチルブチル）チオプリン
【化３０】

水素化ナトリウム（６０％鉱油混合物）３００ｍｇ（７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍｌ懸濁液に、２−メチルブタンチオール１ｍｌ（８．０ｍｍｏｌ）と６−アミノ−９−ベンジル−２−クロロプリン２００ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合液を４．５時間、１００℃で加熱攪拌した。反応液に食塩水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（１％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を８０ｍｇ得た（３２％）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.63(1H, s), 7.32(5H, m), 5.50(2H, br s), 5.30(2H, s), 3.26(1H, q, J= 5.9Hz), 2.99(1H, q, J= 7.6Hz), 1.78(1H, m), 1.55(1H, m), 1.28(1H, m), 1.02(3H, d, J= 11.9Hz), 0.92(3H, t, J= 11.8Hz).
【０１４２】
参考例 １３
６−アミノ−９−ベンジル−２−シクロヘキシルチオプリン
【化３１】

水素化ナトリウム（６０％鉱油混合物）２５６ｍｇ（６．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍｌ懸濁液にシクロヘキサンチオール２ｍｌ（１６ｍｍｏｌ）と６−アミノ−９−ベンジル−２−クロロプリン１００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合液を３．５時間、１００℃で加熱した。反応液に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（１％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を１１２ｍｇ得た（８６％）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.65(1H, s), 7.33(5H, m), 5.86(2H, br s), 5.28(2H, m), 3.75-3.87(1H, m), 2.11-2.17(2H, m), 1.25-1.67(8H, m).
【０１４３】
参考例 １４
６−アミノ−９−ベンジル−２−フェニルチオプリン
【化３２】

６−アミノ−９−ベンジル−２−クロロプリン２００ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）とナトリウムチオフェノラート２ｇ（１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１２ｍｌ混合液を７．５時間、１００℃で加熱攪拌した。反応液に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（０．５％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を２２８ｍｇ得た（８９％）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.65-7.70(3H, m), 7.41-7.45(3H, m), 7.28-7.33(3H, m), 7.15-7.20(2H, m), 5.54(2H, br s), 5.09(2H, s).
【０１４４】
参考例 １５
６−アミノ−９−ベンジル−２−（ｐ−トリルチオ）プリン
【化３３】

水素化ナトリウム（６０％鉱油混合物）３００ｍｇ（７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍｌ懸濁液にｐ−トルエンチオール１．９ｇ（１５ｍｍｏｌ）と６−アミノ−９−ベンジル−２−クロロプリン１００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合液を３時間、１００℃で加熱攪拌した。反応液に食塩水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（１％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を１２４ｍｇ得た（９３％）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.62(1H, s), 7.55(2H, d, J= 8.2Hz), 7.15-7.31(7H, m), 5.61(2H, br s), 5.10(2H, s), 2.40(3H, s).
【０１４５】
参考例 １６
６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−ナフチルチオ）プリン
【化３４】

水素化ナトリウム（６０％鉱油混合物）８００ｍｇ（２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２０ｍｌ懸濁液に２−ナフタレンチオール３．８ｇ（２４ｍｍｏｌ）と６−アミノ−９−ベンジル−２−クロロプリン２００ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合液を１０．５時間、１００℃で加熱攪拌した。反応液に食塩水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（０．５％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を２４４ｍｇ得た（８３％）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.17(1H, s), 7.52-7.92(7H, m), 7.06-7.30(5H, m), 5.63(2H, br s), 5.04(2H, s).
【０１４６】
参考例 １７
６−アミノ−９−ベンジル−２−ベンジルチオプリン
【化３５】

水素化ナトリウム（６０％鉱油混合物）４１０ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍｌ懸濁液にベンジルメルカプタン１．７ｍｌ（１４ｍｍｏｌ）と６−アミノ−９−ベンジル−２−クロロプリン１００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合液を４．５時間、１００℃で加熱攪拌した。反応液に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（０．５％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を９７ｍｇ得た（７３％）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.64(1H, s), 7.22-7.45(10H, m), 5.48(2H, br s), 5.31(2H, s), 4.43(2H, s).
【０１４７】
参考例 １８
６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−メチルチオプリン
【化３６】

６−アミノ−９−ベンジル−２−メチルチオプリン１００ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）と臭素０．５ｍｌの塩化メチレン１００ｍｌ溶液を３時間、室温で攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（０．５％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を１０ｍｇ得た（８％）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.34(5H, m), 5.64(2H, br s), 5.33(2H, s), 2.57(3H, s).
【０１４８】
参考例 １９
６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−エチルチオプリン
【化３７】

６−アミノ−９−ベンジル−２−エチルチオプリン２１４ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）と臭素０．５ｍｌの塩化メチレン１００ｍｌ溶液を７時間、室温で攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（１％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を４３ｍｇ得た（１６％）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.32(5H, m), 5.82(2H, br s), 5.32(2H, s), 3.16(2H, q, J= 7.3Hz), 1.39(3H, t, J= 7.3Hz).
【０１４９】
参考例 ２０
６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−（ n −プロピルチオ）プリン
【化３８】

６−アミノ−９−ベンジル−２−（ｎ−プロピルチオ）プリン２９０ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）と臭素０．７ｍｌの塩化メチレン１６０ｍｌ溶液を４．５時間、室温で攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（１％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を５８ｍｇ得た（１６％）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.35(5H, m), 5.70(2H, br s), 5.32(2H, s), 3.13(2H, t, J= 7.6Hz), 1.76(2H, m), 1.04(3H, t, J= 7.6Hz).
【０１５０】
参考例 ２１
６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−（ iso −プロピルチオ）プリン
【化３９】

６−アミノ−９−ベンジル−２−（iso−プロピルチオ）プリン６０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）と臭素０．４ｍｌの塩化メチレン８５ｍｌ溶液を２時間、室温で攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（１％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を２０ｍｇ得た（２６％）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.34(5H, m), 5.72(2H, br s), 5.32(2H, s), 3.96(1H, m), 1.42(6H, d, J= 7.0Hz).
【０１５１】
参考例 ２２
６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−（ｎ−ブチルチオ）プリン
【化４０】

６−アミノ−９−ベンジル−２−（ｎ−ブチルチオ）プリン１６３ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）と臭素０．６ｍｌの塩化メチレン１８０ｍｌ溶液を４．５時間、室温で攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（１％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を３５ｍｇ得た（１７％）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.34(5H, m), 5.81(2H, br s), 5.32(2H, s), 3.15(2H, t, J= 7.3Hz), 1.72(2H, m), 1.45(2H, m), 0.92(3H, t, J= 7.6Hz).
【０１５２】
参考例 ２３
６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−（ iso −ブチルチオ）プリン
【化４１】

６−アミノ−９−ベンジル−２−（iso−ブチルチオ）プリン６０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）と臭素０．４ｍｌの塩化メチレン８５ｍｌ溶液を２時間、室温で攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（クロロホルム）し、標題化合物を２０ｍｇ得た（２７％）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.34(5H, m), 5.59(2H, br s), 5.32(2H, s), 3.07(2H, t, J= 6.6Hz), 1.96(1H, m), 1.04(6H, d, J= 6.6Hz).
【０１５３】
参考例 ２４
６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−（ sec −ブチルチオ）プリン
【化４２】

６−アミノ−９−ベンジル−２−（sec−ブチルチオ）プリン６０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）と臭素０．４ｍｌの塩化メチレン８５ｍｌ溶液を２時間、室温で攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（クロロホルム）し、標題化合物を５３ｍｇ得た（７１％）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.34(5H, m), 5.45(2H, br s), 5.32(2H, s), 3.83(1H, m), 1.63(2H, m), 1.42(3H, d, J= 7.0Hz), 1.03(3H, t, J= 7.3Hz).
【０１５４】
参考例 ２５
６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−（ｎ−ペンチルチオ）プリン
【化４３】

６−アミノ−９−ベンジル−２−(ｎ−ペンチルチオ)プリン２６０ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）と臭素０．５ｍｌの塩化メチレン１００ｍｌ溶液を７時間、室温で攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（１％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を４９ｍｇ得た（１５％）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.33(5H, m), 5.95(2H, br s), 5.31(2H, s), 3.14(2H, t, J= 7.3Hz), 1.74(2H, m), 1.27-1.47(4H, m), 0.88(3H, t, J= 7.3Hz).
【０１５５】
参考例 ２６
６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−（３−メチルブチルチオ）プリン
【化４４】

６−アミノ−９−ベンジル−２−(3−メチルブチルチオ)プリン２６０ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）と臭素０．５ｍｌの塩化メチレン１００ｍｌ溶液を７時間、室温で攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（１％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を４９ｍｇ得た（１５％）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.33(5H, m), 5.52(2H, br s), 5.30(2H, s), 3.15(2H, t, J= 7.9Hz), 1.61-1.76(3H, m), 0.92(6H, t, J= 6.2Hz).
【０１５６】
参考例 ２７
６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−（２−メチルブチルチオ）プリン
【化４５】

６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−メチルブチルチオ）プリン６０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）と臭素０．４ｍｌの塩化メチレン９０ｍｌ溶液を７時間、室温で攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（１％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を３９ｍｇ得た（５３％）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.33(5H, m), 5.44(2H, br s), 5.32(2H, s), 3.24(1H, q, J= 7.9Hz), 2.98(1H, q, J= 7.3Hz), 1.75(1H, m), 1.52(1H, m), 1.28(1H, m), 1.01(3H, d, J= 6.6Hz), 0.91(3H, t, J= 7.3Hz).
【０１５７】
参考例 ２８
６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−シクロヘキシルチオプリン
【化４６】

６−アミノ−９−ベンジル−２−シクロヘキシルチオプリン１７８ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）と臭素０．４ｍｌの塩化メチレン９０ｍｌ溶液を７時間、室温で攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（０．５％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を８６ｍｇ得た（４０％）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.30-7.45(5H, m), 5.69(2H, br s), 5.31(2H, s), 3.80(1H, m), 2.10(2H, m), 1.25-1.78(8H, m).
【０１５８】
参考例 ２９
６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−フェニルチオプリン
【化４７】

６−アミノ−９−ベンジル−２−フェニルチオプリン９５ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）と臭素０．４ｍｌの塩化メチレン１５０ｍｌ溶液を４．５時間、室温で攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（０．５％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を２５ｍｇ得た（２２％）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.65-7.68(2H, m), 7.42-7.44(3H, m), 7.20-7.28(5H, m), 5.49(2H, br s), 5.09(2H, s).
【０１５９】
参考例 ３０
６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−（ｐ−トリルチオ）プリン
【化４８】

６−アミノ−９−ベンジル−２−（ｐ−トリルチオ）プリン８６ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）と臭素０．４ｍｌの塩化メチレン１２０ｍｌ溶液を４時間、室温で攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（０．５％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を２０ｍｇ得た（１９％）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.55(2H, d, J= 7.9Hz), 7.20-7.28(7H, m), 5.40(2H, br s), 5.10(2H, s), 2.41(3H, s).
【０１６０】
参考例 ３１
６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−（２−ナフチルチオ）プリン
【化４９】

６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−ナフチルチオ）プリン２２１ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）と臭素０．４ｍｌの塩化メチレン１６０ｍｌ溶液を５．５時間、室温で攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（０．５％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を１１８ｍｇ得た（４４％）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.42(1H, d, J= 8.3Hz), 7.80-7.87(3H, m), 7.52-7.66(2H, m), 7.04-7.21(6H, m), 5.56(2H, br s), 5.00(2H, s).
【０１６１】
参考例 ３２
６−アミノ−９−ベンジル−２−ベンジルチオ−８−ブロモプリン
【化５０】

６−アミノ−９−ベンジル−２−ベンジルチオプリン１７６ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）と臭素１ｍｌの塩化メチレン１６０ｍｌ溶液を４時間、室温で攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（０．５％−メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を１９ｍｇ得た（９％）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.21-7.39(10H, m), 5.50(2H, br s), 5.33(2H, s), 4.41(2H, m).
【０１６２】
参考例 ３３
６−アミノ−９−ベンジル−２−メチルチオ−８−プリノール
【化５１】

６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−メチルチオプリン１０ｍｇ（０．０２６ｍｍｏｌ）の濃塩酸１０ｍｌ溶液を４時間、加熱還流した。反応液を２８％アンモニア水で塩基性とし、析出物をろ取し、水洗し、乾燥し、標題化合物を８ｍｇ得た（９６％）。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:9.60(1H, br s), 7.31(5H, m), 6.53(2H, br s), 4.88(2H, s), 2.42(3H, s).
【０１６３】
参考例 ３４
６−アミノ−９−ベンジル−２−エチルチオ−８−プリノール
【化５２】

６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−エチルチオプリン２５ｍｇ（０．０６９ｍｍｏｌ）の濃塩酸２５ｍｌ溶液を４時間、加熱還流した。反応液を２８％アンモニア水で塩基性とし、析出物をろ取し、水洗し、乾燥し、標題化合物を６ｍｇを得た（２９％）。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:10.09(1H, br s), 7.31(5H, m), 6.51(2H, br s), 4.88(2H, s), 2.97(2H, q, J= 7.3Hz), 1.25(3H, t, J= 7.3Hz).
【０１６４】
参考例 ３５
６−アミノ−９−ベンジル−２−（ n −プロピルチオ）−８−プリノール
【化５３】

６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−（ｎ−プロピルチオ）プリン３３ｍｇ（０．０８７ｍｍｏｌ）の濃塩酸３５ｍｌ水溶液を２時間、加熱還流した。反応液を２８％アンモニア水で塩基性とし、析出物をろ取し、水洗し、乾燥し、標題化合物を２４ｍｇ得た（８７％）。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:10.19(1H, br s), 7.31(5H, m), 6.55(2H, br s), 4.87(2H, s), 2.98(2H, t, J= 6.9Hz), 1.61(2H, m), 0.94(3H, t, J= 7.2Hz).
【０１６５】
参考例 ３６
６−アミノ−９−ベンジル−２−（ iso −プロピルチオ）−８−プリノール
【化５４】

６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−（iso−プロピルチオ）プリン１５ｍｇ（０．０４０ｍｍｏｌ）の濃塩酸２０ｍｌ水溶液を２時間、加熱還流した。反応液を２８％アンモニア水で塩基性とし、析出物をろ取し、水洗し、乾燥し、標題化合物１０ｍｇを得た（７９％）。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:10.09(1H, s), 7.32(5H, m), 6.50(2H, br s), 4.87(2H, s), 3.78(1H, m), 1.30(6H, d, J= 6.9Hz).
【０１６６】
参考例 ３７
６−アミノ−９−ベンジル−２−（ｎ−ブチルチオ）−８−プリノール
【化５５】

６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−（ｎ−ブチルチオ）プリン２３ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）の濃塩酸１０ｍｌ溶液を５時間、加熱還流した。反応液を２８％アンモニア水で塩基性とし、析出物をろ取し、水洗し、乾燥し、標題化合物を１４ｍｇ得た（９９％）。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:10.05(1H, br s), 7.30(5H, m), 6.50(2H, br s), 4.88(2H, s), 3.00(2H, t, J= 7.0Hz), 1.58(2H, m), 1.35(2H, m), 0.86(3H, t, J= 7.2Hz).
【０１６７】
参考例 ３８
６−アミノ−９−ベンジル−２−（ iso −ブチルチオ）−８−プリノール
【化５６】

６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−（iso−ブチルチオ）プリン２１ｍｇ（０．０５３ｍｍｏｌ）の濃塩酸２０ｍｌ溶液を５時間、加熱還流した。反応液を２８％アンモニア水で塩基性とし、析出物をろ取し、水洗し、乾燥し、標題化合物を１６ｍｇ得た（９１％）。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:10.10(1H, s), 7.26-7.35(5H, m), 6.51(2H, br s), 4.87(2H, s), 2.93(2H, d, J= 6.6Hz), 1.83(1H, m), 0.93(6H, d, J= 6.6Hz).
【０１６８】
参考例 ３９
６−アミノ−９−ベンジル−２−（ sec −ブチルチオ）−８−プリノール
【化５７】

６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−（sec−ブチルチオ）プリン３９ｍｇ（０．０９２ｍｍｏｌ）の濃塩酸２０ｍｌ溶液を２時間、加熱還流した。反応液を２８％アンモニア水で塩基性とし、析出物をろ取し、水洗し、乾燥し、標題化合物を１２ｍｇ得た（４０％）。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:10.09(1H, br s), 7.24-7.35(5H, m), 6.50(2H, br s), 4.87(2H, s), 3.65(1H, m), 1.61(2H, m), 1.28(3H, d, J= 7.0Hz), 0.93(3H, t, J= 7.3Hz).
【０１６９】
参考例 ４０
６−アミノ−９−ベンジル−２−（ｎ−ペンチルチオ）−８−プリノール
【化５８】

６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−（ｎ−ペンチルチオ）プリン３９ｍｇ（０．０９６ｍｍｏｌ）の濃塩酸３５ｍｌ溶液を２．５時間、加熱還流した。反応液を２８％アンモニア水で塩基性とし、析出物をろ取し、水洗し、乾燥し、標題化合物を３０ｍｇ得た（９１％）。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:10.05(1H, br s), 7.30(5H, m), 6.50(2H, br s), 4.88(2H, s), 2.99(2H, t, J= 7.3Hz), 1.59(2H, m), 1.30(4H, m), 0.84(3H, t, J= 7.3Hz).
【０１７０】
参考例 ４１
６−アミノ−９−ベンジル−２−（３−メチルブチルチオ）−８−プリノール
【化５９】

６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−（３−メチルブチルチオ）プリン１１ｍｇ（０．０２７ｍｍｏｌ）の濃塩酸２０ｍｌ溶液を３時間、加熱還流した。反応液を２８％アンモニア水で塩基性とし、析出物をろ取し、水洗し、乾燥し、標題化合物を７ｍｇ得た（７５％）。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:10.10(1H, br s), 7.30(5H, m), 6.50(2H, br s), 4.88(2H, s), 3.00(2H, t, J= 7.6Hz), 1.63(1H, m), 1.51(2H, m), 0.86(6H, t, J= 6.2Hz).
【０１７１】
参考例 ４２
６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−メチルブチルチオ）−８−プリノール
【化６０】

６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−（２−メチルブチルチオ）プリン２９ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ）の濃塩酸２０ｍｌ溶液を３時間、加熱還流した。反応液を２８％アンモニア水で塩基性とし、析出物をろ取し、水洗し、乾燥し、標題化合物を６ｍｇ得た（２５％）。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:10.08(1H, s), 7.30(5H, m), 6.50(2H, br s), 4.88(2H, s), 3.08(1H, q, J= 6.6Hz), 2.86(1H, m), 1.62(1H, m), 1.43(1H, m), 1.15(1H, m), 0.91(3H, d, J= 6.6Hz), 0.86(3H, t, J= 6.2Hz).
【０１７２】
参考例 ４３
６−アミノ−９−ベンジル−２−シクロヘキシルチオ−８−プリノール
【化６１】

６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−シクロヘキシルチオプリン２０ｍｇ（０．０４８ｍｍｏｌ）の濃塩酸１０ｍｌ溶液を６時間、加熱還流した。反応液を２８％アンモニア水で塩基性とし、析出物をろ取し、水洗し、乾燥し、標題化合物を１２ｍｇ得た（７０％）。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:10.09(1H, br s), 7.31(5H, m), 6.49(2H, br s), 4.87(2H, s), 3.62(1H, m), 2.00(2H, m), 1.68(2H, m), 1.62-1.56(1H, m), 1.35(5H, m).
【０１７３】
参考例 ４４
６−アミノ−９−ベンジル−２−フェニルチオ−８−プリノール
【化６２】

６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−フェニルチオプリン３１ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）の濃塩酸２０ｍｌ溶液を１２時間、加熱還流した。反応液を２８％アンモニア水で塩基性とし、析出物をろ取し、水洗し、乾燥し、標題化合物を１１ｍｇ得た（４２％）。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:9.50(1H, br s), 7.55(2H, m), 7.46(3H, m), 7.28(3H, m), 7.13(2H, m), 6.55(2H, br s), 4.67(2H, s).
【０１７４】
参考例 ４５
６−アミノ−９−ベンジル−２−（ｐ−トリルチオ）−８−プリノール
【化６３】

６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−（ｐ−トリルチオ）プリン１５ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）の濃塩酸２０ｍｌ溶液を７．５時間、加熱還流した。反応液を２８％アンモニア水で塩基性とし、析出物をろ取し、水洗し、乾燥し、標題化合物５ｍｇを得た（３９％）。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:7.44(2H, d, J= 7.9Hz), 7.27(5H, m), 7.13(2H、 m), 6.51(2H, br s), 4.67(2H, s), 2.35(3H, s).
【０１７５】
参考例 ４６
６−アミノ−９−ベンジル−２−（２−ナフチルチオ）−８−プリノール
【化６４】

６−アミノ−９−ベンジル−８−ブロモ−２−（２−ナフチルチオ）プリン３３ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）の濃塩酸２０ｍｌとジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）７ｍｌの混合液を６時間、加熱還流した。反応液を２８％アンモニア水で塩基性とし、析出物をろ取し、水洗した。この粗製物を薄層クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を６ｍｇ得た（３５％）。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:10.14(1H, br s), 8.30(1H, d, J= 8.6Hz), 7.98-8.07(2H, m), 7.67-7.77(3H, m), 7.12-7.20(3H, m), 6.69(2H, d, J= 6 .9Hz), 6.59(2H, br s), 4.58(2H, s).
【０１７６】
参考例 ４７
６−アミノ−９−ベンジル−２−ベンジルチオ−８−プリノール
【化６５】

６−アミノ−９−ベンジル−２−ベンジルチオ−８−ブロモプリン１８ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）の濃塩酸１０ｍｌ溶液を９時間、加熱還流した。反応液を２８％アンモニア水で塩基性とし、析出物をろ取し、水洗し、乾燥し、標題化合物を８ｍｇ得た（５２％）。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:10.12(1H, br s), 7.19-7.34(10H, m), 6.58(2H, br s), 4.91(2H, s), 4.29(2H, s).
【０１７７】
実施例 １
６−アミノ−９−ベンジル−２− (n −ブチルスルフィニル ) −８−プリノール
【化６６】

６−アミノ−９−ベンジル−２−(n−ブチルチオ)−８−プリノール５０ｍｇ（０．１５２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２５ｍｌ溶液にｍ−クロロ過安息香酸２６ｍｇ（０．１５２ｍｍｏｌ）を加え、１時間室温で攪拌した。反応液の溶媒を減圧で留去した後、残渣をジエチルエーテルに懸濁し、固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマト精製（５％メタノール／クロロホルム）し、標題化合物を１８ｍｇ得た（３４％）。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 10.52(1H, br s), 7.29(5H, m), 6.96(2H, s), 4.95(2H, s), 3.02-2.84(2H, m), 1.63-1.55(1H, m), 1.38-1.25(3H, m), 0.83 (3H, t, J= 7.1Hz).
【０１７８】
実施例 ２
インターフェロン生合成誘導活性
１．実験方法
１）実験動物
Ｃ３Ｈ／ＨｅＪ系マウスの雄性（５−８週齢）を使用（日本クレア（株）より入手）。
２）試薬
ＭＥＭ（阪大微研）、ＦＣＳ（GIBCO社製またはfiltron社製）、DMSO(ナカライテスク）
３）被験化合物
被験化合物をそれぞれ１ｍｇ程度、正確に秤量し、ＤＭＳＯで溶解し、被験化合物の１または１０ｍＭの溶液を作成する。この溶液をさらに培地（ＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ）で500倍に希釈してサンプル液として使用した。
４）脾細胞および培養上清の調製
マウス２〜３匹を１週間予備飼育した後、脾臓を摘出した。ＰＢＳ（−）溶液中で、脾臓よりピペッテイングにより、均一な細胞浮遊液を調製した。この細胞浮遊液を遠心し（1200rpm, 5min., 4℃）、上清を除去した。氷冷0.2%食塩水４ｍｌを加えて素早く懸濁させ、３０秒後に氷冷1.6％食塩水４ｍｌを加えて遠心し、上清を除去した。ＰＢＳ（−）溶液１０ｍｌを加えて懸濁し、遠心後上清を除去した。培地（ＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ）１０ｍｌを加えて懸濁し、遠心後上清を除去した。さらに、培地５ｍｌで懸濁させ、細胞数を調整した（トリパンブルー染色、２×１０⁶cells/ml）。得られた細胞調整液を２４ウェルプレートに注入（0.5ml/well）した後、それぞれにサンプル液0.5ml/wellを加えて、インキュベート（３７℃、５％炭酸ガス）を２４時間行った。培養上清をろ過（0.22μｍ）し、バイオアッセイサンプルとして、−２０℃で保存した。
５）培養上清中のインターフェロン−αの定量
単層培養したＬ細胞（大日本製薬（株））をトリプシン処理し、直ちに培地を加え、ピペッテングにより、細胞懸濁液を調整した（４×１０⁵cell/ml）。９６ウェルプレート（住友ベークライト社製）の全ウェルに細胞液を１００μｌずつ注入し、約６時間インキュベートした（３７℃、５％炭酸ガス）。
希釈プレートで段階希釈された標準マウスＩＦＮ（Lee Bio Molec.Res.社製）と上記バイオアッセイサンプルをアッセイプレートに５０μｌずつ添加した。なお、未感染細胞対照群およびウイルス感染対照群には、培地のみ５０μｌを添加した。
約１８時間インキュベートした後、アッセイプレートの培養液を除去した。希釈されたウシ水泡性口内炎ウイルス液（家畜衛生試験所より分与のウイルスをＢＨＫ細胞でクローニング（３．７×１０⁸PFU/ml）し、その原液を３００倍に希釈する）をウイルス未感染対照群を除く全てのウエルに１００μｌずつ添加した。ウイルス未感染対照群には培地のみ１００μｌ添加した。
約４８時間インキュベート後、アッセイプレート上のウイルス液を吸引除去した。全ウェルに染色液（ニュートラルレッド）を５０μｌずつ添加し、４５分間インキュベートした。染色液を吸引除去し、ＰＢＳ（−）でウェル内を洗浄した。
ＰＢＳ（−）の除去後、ＵＶランプを１０時間照射し、ウイルスを不活性化する。0.1MＮａＨ₂ＰＯ₄と99.5%エタノールの１：１混合液を１００μｌずつ各ウェルに添加し、プレートミキサーで約５分間攪拌した。その後、プレートリーダーで５４０ｎｍの吸光度を測定した。
６）測定結果
結果を表７に示す。本発明化合物はインターフェロンの生合成誘導活性を有することが明らかとなった。
【表２１２】

【０１７９】
実施例 ３
マウスリンパ節細胞からのサイトカイン産生に対する作用
＜実験方法＞
1.動物
BALB/cマウスは日本チャールスリバー（横浜）より購入し、８週令の雌を使用する。
2.培地
RPMI1640培地「ダイゴ」（日本製薬（東京））に56℃、30分にて非働化した牛胎児血清（Fetal Bovine Serum, Characterized, Code No.A-1115-L, HyClone Lab., Logan, Utah）を10％、２-メルカプトエタノール（Sigma, St Louis, MO, Code No.M-6250）を50μMとなるように添加して使用する。
3.薬剤
化合物はジメチルスルホキシド（ナカライテスク（京都）Code No. 11J）にて、100mMとなるように溶解し、培地により最終濃度まで希釈する。
４.感作およびリンパ節細胞調製
KLH ０．２mgをフロイント完全アジュバント（Difco Lab., Detroit, Michigan, Code No.3113-60-5）とともにマウス足蹠皮下に注射する（0.1ml）。１０日後に膝窩リンパ節を摘出し、細胞浮遊液を調製する。
５.抗原刺激によるサイトカイン産生
リンパ節細胞浮遊液（5 x10⁶ cells/ml）にKLH（0.1mg/ml）および薬剤を添加し、37℃、5%CO₂存在下で4日間培養（Corning 25850, 0.15ml/well）後、上清中に産生されるサイトカインを特異的なELISA法により定量する。
代表的なTh2タイプサイトカインとしてインターロイキン４（IL-4）及びインターロイキン５(IL-5)を、代表的なTh1タイプサイトカインとしてインターフェロンγ（IFN-γ）を定量する。
【０１８０】
６.ELISA法
IL-4の定量は、以下に示すELISA法にて行う。１次抗体として、ラット抗マウスIL-4抗体（Pharmingen, San Diego, CA, Code No.18031D, 0.5mg/ml）を炭酸緩衝液にて２５０倍希釈し、５０μl/wellずつ９６ウェルプレート（Falcon 3912, Becton Dickinson and company, Franklin Lakes, NJ）にまき、一晩４℃にてコートする。その後、プレートは、３％BSAを含むPBS(-)にてブロッキングする（200μl/well）。プレートをリンスし、乾燥後、使用時まで−２０℃にて保存する。培養上清を５０μl/wellずつまき、室温にて４時間インキュベートした。検量線作成のため、リコンビナントマウスIL-4(Pharmingen, Code No.19231W）を使用する。プレートをリンスしたのち、二次抗体としてビオチン標識ラット抗マウスIL-4抗体（Pharmingen, Code No.18042D, 0.5mg/ml）を０．１％BSAを含むPBS(-)にて５００倍希釈したものを加え（100μl/well）、室温にて1時間インキュベートした。結合した二次抗体は、ストレプトアビジンアルカリフォスファターゼ（Kirkegaard&Perry Lab., Gaithersburg, MD, Code No.15-30-00）（0.25mg/ml, 100ml/well）により検出する。３７℃で、１時間インキュベートし、プレートをリンスし、PNPP基質（p-ニトロフェニルリン酸ニナトリウム、ナカライテスク）（1mg/ml, 100ml/well）を加えて発色させる。測定にはマイクロプレートリーダー（MTP-120 Microplatereader, Corona Electric）を用いる（波長415nm）。
IFN-γの定量には、１次抗体としてラット抗マウスIFN-γ抗体（Pharmingen, San Diego, CA, Code No.18181D, 0.5mg/ml）、二次抗体としてビオチン標識ラット抗マウスIFN-γ抗体（Pharmingen, Code No.18112D, 0.5mg/ml）を用いて同様の方法で行う。検量線作成のため、リコンビナントマウスIFN-γ(Pharmingen, Code No.19301U）を使用する。
IL-5の定量には、１次抗体としてラット抗マウスIL-5抗体（Pharmingen, San Diego, CA, Code No.18051D, 0.5mg/ml）、二次抗体としてビオチン標識ラット抗マウスIL-5抗体（Pharmingen, Code No.18062D, 0.5mg/ml）を用いて同様の方法で行う。検量線作成のため、リコンビナントマウスIL-5(Pharmingen, Code No.19241W）を使用する。実験は、triplicateで行い、平均値を求める。
【０１８１】
【発明の効果】
本発明により、本発明化合物を有効成分とするインターフェロン誘導剤が提供される。本発明のインターフェロン誘導剤は、インターフェロンの生合成を誘導し、または活性化することから、インターフェロンの生物学的作用、即ち、抗ウイルス作用、細胞増殖抑制作用、免疫調節作用等の種々の作用に基づく治療剤として有用であり例えば、Ｂ型およびＣ型肝炎等のウイルス性疾患治療剤、抗ガン剤あるいは免疫疾患治療剤として有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel heterocyclic compound having interferon biosynthesis inducing activity. The heterocyclic compound of the present invention induces biosynthesis of endogenous interferon in vivo, and is specifically useful as a medicament such as an antiviral agent, an anticancer agent or an immune disease therapeutic agent.
[0002]
[Prior art]
In recent years, it has been clarified that endogenous interferon plays a central role in the defense mechanism against viruses and microbial infections in vivo, and also plays an important role in antitumor and immune regulation. is there. Since the technology for mass production of interferon has been established, natural interferon can be easily obtained from cultured cells, and recombinant interferon can be produced in large quantities from E. coli into which the interferon gene has been introduced. Many research results have been accumulated using interferon. Specifically, various biological effects such as antiviral action, cytostatic action and immunomodulation action have been confirmed for interferon, and clinical treatments for viral diseases such as hepatitis B and C, Alternatively, it has already been put into practical use as a therapeutic agent for cancer and immune diseases. It has also been suggested that interferon has an effect of suppressing carcinogenesis in hepatitis B and C. By the way, since many of the above-mentioned diseases have no other effective treatment, interferon is particularly used.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a novel low molecular weight compound having interferon biosynthesis-inducing activity, and an antiviral agent, anticancer agent, and immune disease therapeutic agent containing the compound as an active ingredient.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
Known substances that induce biosynthesis of interferon include various animal viruses, microorganisms such as bacteria and protozoa, and extracts thereof, mitogens, specific antigens, and immunostimulants. For example, it has interferon-inducing action on various natural double-stranded RNAs, synthetic double-stranded RNAs such as poly I: C, and anionic polymer compounds such as polyacrylic acid and chlorite oxyamylose. It has been known.
On the other hand, as low molecular weight compounds, fluorenones, pyrimidine derivatives, anthraquinones, acridine compounds and the like have been found to have an interferon-inducing action (Stringfrllow, DA: Methods in Enzymology, 1981, 78, 262). However, when these compounds are used in clinical trials, they have not been successfully developed due to unexpectedly low interferon-inducing ability and strong side effects or reduced interferon-inducing ability due to repeated administration. In addition, imidazoquinolines are also known as low-molecular interferon inducers, but these compounds have low interferon-selective inducing ability, such as IL-6 (interleukin 6), TNF-α (Tumanecrosis factor α), etc. Are also known to induce the cytokines of the same (Testerman, TL, et al .: J. Leukocyte Biol., 1995, 58, 365).
[0005]
From such a background, as a result of intensive studies to develop a low molecular weight interferon biosynthesis inducer, the present inventors have found that the heterocyclic compound of the present invention has a remarkable interferon biosynthesis induction activity. It came to be completed.
[0006]
That is, the present invention
(A) General formula (1)
[Chemical 3]

(Wherein, -X- represents -SO- or -SO₂-
X¹And X²Both represent a nitrogen atom or X¹Is a nitrogen atom and X²Represents CH or X¹Is CH and X²Represents a nitrogen atom,
R¹Represents an amino group, an alkylamino group, a substituted alkylamino group, a dialkylamino group or an alicyclic heterocyclic group,
R²Represents an alkyl group, a substituted alkyl group, an alkenyl group, a substituted alkenyl group, an alkynyl group, a substituted alkynyl group, an aryl group, a substituted aryl group, an aralkyl group, a substituted aralkyl group, a heterocyclic group or a substituted heterocyclic group,
R^ThreeRepresents a hydrogen atom, alkyl group, substituted alkyl group, alkanoyl group, substituted alkanoyl group, aroyl group, substituted aroyl group, alkoxycarbonyl group, substituted alkoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group or substituted benzyloxycarbonyl group,
Y¹Is a hydrogen atom, hydroxyl group, alkyl group, substituted alkyl group, alkoxy group, substituted alkoxy group, alkanoyl group, substituted alkanoyl group, aroyl group, substituted aroyl group, carboxy group, alkoxycarbonyl group, substituted alkoxycarbonyl group, amino group, alkyl Represents an amino group, a dialkylamino group, a carbamoyl group, an alkylcarbamoyl group, a dialkylcarbamoyl group, a halogen atom, a nitro group or a cyano group,
Y²Is a hydrogen atom, hydroxyl group, alkyl group, substituted alkyl group, alkoxy group, substituted alkoxy group, alkanoyl group, substituted alkanoyl group, aroyl group, substituted aroyl group, carboxy group, alkoxycarbonyl group, substituted alkoxycarbonyl group, amino group, alkyl An amino group, a dialkylamino group, a carbamoyl group, an alkylcarbamoyl group, a dialkylcarbamoyl group, a halogen atom, a nitro group, or a cyano group is represented. )
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0007]
Specifically, the present invention
(B) General formula (2)
[Formula 4]

(Wherein, -X- represents -SO- or -SO₂-
R²Represents an alkyl group, a substituted alkyl group, an alkenyl group, a substituted alkenyl group, an alkynyl group, a substituted alkynyl group, an aryl group, a substituted aryl group, an aralkyl group, a substituted aralkyl group, a heterocyclic group or a substituted heterocyclic group,
Y¹Is a hydrogen atom, hydroxyl group, alkyl group, substituted alkyl group, alkoxy group, substituted alkoxy group, alkanoyl group, substituted alkanoyl group, aroyl group, substituted aroyl group, carboxy group, alkoxycarbonyl group, substituted alkoxycarbonyl group, amino group, alkyl Represents an amino group, a dialkylamino group, a carbamoyl group, an alkylcarbamoyl group, a dialkylcarbamoyl group, a halogen atom, a nitro group or a cyano group,
Y²Is a hydrogen atom, hydroxyl group, alkyl group, substituted alkyl group, alkoxy group, substituted alkoxy group, alkanoyl group, substituted alkanoyl group, aroyl group, substituted aroyl group, carboxy group, alkoxycarbonyl group, substituted alkoxycarbonyl group, amino group, alkyl An amino group, a dialkylamino group, a carbamoyl group, an alkylcarbamoyl group, a dialkylcarbamoyl group, a halogen atom, a nitro group, or a cyano group is represented. )
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0008]
More specifically, the present invention
(C) R²Is an alkyl group, substituted alkyl group, alkenyl group, substituted alkenyl group, alkynyl group, substituted alkynyl group, aryl group, substituted aryl group, aralkyl group, substituted aralkyl group, heterocyclic group or substituted heterocyclic group, and Y¹Is a hydrogen atom, an alkoxy group, a substituted alkoxy group, a halogen atom or a nitro group,²Relates to the heterocyclic compound according to (a) or (b) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is a hydrogen atom, an alkoxy group, a substituted alkoxy group, a halogen atom or a nitro group.
[0009]
More specifically, the present invention
(D) The heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (a), (b) or (c), wherein -X- is -SO-.
[0010]
The present invention also provides
(E) a pharmaceutical composition comprising the compound described in (a), (b), (c) or (d) as an active ingredient, or
(F) It is related with the interferon inducer which uses the compound as described in (a), (b), (c) or (d) as an active ingredient.
[0011]
Specifically, the present invention
(G) an antiviral agent comprising the compound described in (a), (b), (c) or (d) as an active ingredient,
(H) an anticancer agent comprising the compound described in (a), (b), (c) or (d) as an active ingredient, or
(I) It relates to a therapeutic agent for immune diseases comprising the compound described in (a), (b), (c) or (d) as an active ingredient.
[0012]
Preferred compounds in the present invention are as follows:
(J) R^ThreeAnd the heterocyclic compound described in (a) or (d) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Preferred compounds in the present invention are as follows:
(K) R^ThreeIs a hydrogen atom and X¹Is a nitrogen atom and X²The heterocyclic compound as described in (a) or (d) whose is is a nitrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Preferred compounds in the present invention are as follows:
(L) R^ThreeIs a hydrogen atom and X¹Is a nitrogen atom and X²Or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (a) or (d), wherein is CH.
Preferred compounds in the present invention are as follows:
(M) R^ThreeIs a hydrogen atom and X¹Is CH and X²The heterocyclic compound as described in (a) or (d) whose is is a nitrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0013]
Preferred compounds in the present invention are as follows:
(N) R¹Is an amino group and R^ThreeAnd the heterocyclic compound described in (a) or (d) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Preferred compound groups in the present invention are
(O) R¹Is an amino group and R^ThreeIs a hydrogen atom and X¹Is a nitrogen atom and X²The heterocyclic compound as described in (a) or (d) whose is is a nitrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Preferred compounds in the present invention are as follows:
(P) R¹Is an amino group and R^ThreeIs a hydrogen atom and X¹Is a nitrogen atom and X²Or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (a) or (d).
Preferred compounds in the present invention are as follows:
(Q) R¹Is an amino group and R^ThreeIs a hydrogen atom and X¹Is CH and X²The heterocyclic compound as described in (a) or (d) whose is is a nitrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0014]
Preferred compounds in the present invention are as follows:
(R) R²Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Preferred compounds in the present invention are as follows:
(S) R²Is an alkyl group, a substituted alkyl group, an aralkyl group or a substituted aralkyl group, and R^ThreeAnd the heterocyclic compound described in (a) or (d) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Preferred compound groups in the present invention are
(T) R²Is an alkyl group, a substituted alkyl group, an aralkyl group or a substituted aralkyl group, and R^ThreeIs a hydrogen atom and X¹Is a nitrogen atom and X²The heterocyclic compound as described in (a) or (d) whose is is a nitrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Preferred compound groups in the present invention are
(U) R²Is an alkyl group, a substituted alkyl group, an aralkyl group or a substituted aralkyl group, and R^ThreeIs a hydrogen atom and X¹Is a nitrogen atom and X²Or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (a) or (d), wherein is CH.
Preferred compound groups in the present invention are
(V) R²Is an alkyl group, a substituted alkyl group, an aralkyl group or a substituted aralkyl group, and R^ThreeIs a hydrogen atom and X¹Is CH and X²The heterocyclic compound as described in (a) or (d) whose is is a nitrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0015]
Preferred compound groups in the present invention are
(W) R¹Is an amino group and R²Is an alkyl group, a substituted alkyl group, an aralkyl group or a substituted aralkyl group, and R^ThreeAnd the heterocyclic compound described in (a) or (d) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Preferred compound groups in the present invention are
(X) R¹Is an amino group and R²Is an alkyl group, a substituted alkyl group, an aralkyl group or a substituted aralkyl group, and R^ThreeIs a hydrogen atom and X¹Is a nitrogen atom and X²The heterocyclic compound as described in (a) or (d) whose is is a nitrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Preferred compound groups in the present invention are
(Y) R¹Is an amino group and R²Is an alkyl group, a substituted alkyl group, an aralkyl group or a substituted aralkyl group, and R^ThreeIs a hydrogen atom and X¹Is a nitrogen atom and X²Or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (a) or (d), wherein is CH.
Preferred compound groups in the present invention are
(Z) R¹Is an amino group and R²Is an alkyl group, a substituted alkyl group, an aralkyl group or a substituted aralkyl group, and R^ThreeIs a hydrogen atom and X¹Is CH and X²The heterocyclic compound as described in (a) or (d) whose is is a nitrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0016]
Further, the heterocyclic compound of the present invention is a type 2 helper T cell (hereinafter abbreviated as Th2) cytokine (for example, IL-4 (interleukin 4), IL-5 (interleukin 5), IL-10 (interleukin 5)). The present inventors have found that the production of leukin 10), IL-13 (interleukin 13) and the like is suppressed or regulated. Since Th2 produces many cytokines involved in allergic reactions, it is regarded as important as a control cell for allergic reactions. For example, IL-4 induces the production of IgE antibodies against B cells and also induces the expression of VCAM-1, a key molecule that functions when eosinophils adhere to and infiltrate vascular endothelial cells. To do. Recently, IL-4 has attracted attention as a differentiation and growth factor of Th2 itself. For example, IL-5 induces differentiation, proliferation, migration, and activation of eosinophils and becomes an inducer of allergic inflammatory reaction. Therefore, Th2 is a central cell that controls two allergic reactions, an immediate reaction involving IgE antibodies and mast cells, and a delayed reaction involving eosinophils. That is, it can be said that the allergic disease is a state in which Th2 is pathologically hyperfunctional. Actually, the production of Th2-type cytokines such as IL-4 and IL-5 in the airways and skin, which are allergic disease lesions, or the presence of Th2 has been confirmed, and Th2 activation is used to control allergic diseases. It has been noted that the control or regulation of is important (Clinician (1994) 20: 40-46).
In autoimmune diseases in which antibody production or humoral immunity is abnormally enhanced, such as systemic lupus erythematosus, Th2 is also considered to be in a state in which Th2 is pathologically enhanced (Medical Immunology (1988) 15: 401). Therefore, it is possible to return to or approximate normality by suppressing or regulating a state in which Th2 is pathologically hyperactive, such as allergic diseases (for example, asthma (atopic asthma, non-atopic asthma, etc.) caused by Th2 pathological hyperfunction. ), Allergic dermatitis, allergic rhinitis, atopic dermatitis, etc.), systemic lupus erythematosus, acquired immune deficiency syndrome (AIDS).
[0017]
The present invention further provides
(Aa) The present invention relates to a suppressor or regulator of Th2 pathological hyperfunction comprising the heterocyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof described in (a), (b) or (d) as an active ingredient.
[0018]
More specifically, the present invention
(Ab) Inhibitor or regulator of production of interleukin 4 and / or interleukin 5 comprising the heterocyclic compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to (a), (b) or (d) as an active ingredient About.
[0019]
Furthermore, the present invention provides
(Ac) Allergic diseases, systemic lupus erythematosus, or acquired by an increased Th2 pathological function comprising the heterocyclic compound of (a), (b) or (d) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient The present invention relates to a therapeutic or prophylactic agent for immunodeficiency syndrome (AIDS).
[0020]
More specifically, the present invention
(Ad) Asthma, allergic dermatitis, and allergic rhinitis caused by Th2 hyperpathological function comprising the heterocyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (a), (b) or (d) as an active ingredient Alternatively, the present invention relates to a therapeutic or preventive agent for allergic diseases of atopic dermatitis.
[0021]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The compound represented by the formula (1) of the present invention is a compound represented by the following formula (3), formula (4), formula (5), formula (6), formula (7) and formula (8). including.
[Chemical formula 5]

[Chemical 6]

[Chemical 7]

(Wherein R¹Represents an amino group, an alkylamino group, a substituted alkylamino group, a dialkylamino group or an alicyclic heterocyclic group,
R²Represents an alkyl group, a substituted alkyl group, an alkenyl group, a substituted alkenyl group, an alkynyl group, a substituted alkynyl group, an aryl group, a substituted aryl group, an aralkyl group, a substituted aralkyl group, a heterocyclic group or a substituted heterocyclic group,
R^ThreeRepresents a hydrogen atom, alkyl group, substituted alkyl group, alkanoyl group, substituted alkanoyl group, aroyl group, substituted aroyl group, alkoxycarbonyl group, substituted alkoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group or substituted benzyloxycarbonyl group,
Y¹Is a hydrogen atom, hydroxyl group, alkyl group, substituted alkyl group, alkoxy group, substituted alkoxy group, alkanoyl group, substituted alkanoyl group, aroyl group, substituted aroyl group, carboxy group, alkoxycarbonyl group, substituted alkoxycarbonyl group, amino group, alkyl Represents an amino group, a dialkylamino group, a carbamoyl group, an alkylcarbamoyl group, a dialkylcarbamoyl group, a halogen atom, a nitro group or a cyano group,
Y²Is a hydrogen atom, hydroxyl group, alkyl group, substituted alkyl group, alkoxy group, substituted alkoxy group, alkanoyl group, substituted alkanoyl group, aroyl group, substituted aroyl group, carboxy group, alkoxycarbonyl group, substituted alkoxycarbonyl group, amino group, alkyl An amino group, a dialkylamino group, a carbamoyl group, an alkylcarbamoyl group, a dialkylcarbamoyl group, a halogen atom, a nitro group, or a cyano group is represented. )
[0022]
R^ThreeWhen is a hydrogen atom, the tautomers represented by the following formula (9), formula (10), formula (11), formula (12), formula (13) and formula (14), respectively, This is an equilibrium mixture.
[Chemical 8]

[Chemical 9]

[Chemical Formula 10]

(Wherein R¹Represents an amino group, an alkylamino group, a substituted alkylamino group, a dialkylamino group or an alicyclic heterocyclic group,
R²Represents an alkyl group, a substituted alkyl group, an alkenyl group, a substituted alkenyl group, an alkynyl group, a substituted alkynyl group, an aryl group, a substituted aryl group, an aralkyl group, a substituted aralkyl group, a heterocyclic group or a substituted heterocyclic group,
Y¹Is a hydrogen atom, hydroxyl group, alkyl group, substituted alkyl group, alkoxy group, substituted alkoxy group, alkanoyl group, substituted alkanoyl group, aroyl group, substituted aroyl group, carboxy group, alkoxycarbonyl group, substituted alkoxycarbonyl group, amino group, alkyl Represents an amino group, a dialkylamino group, a carbamoyl group, an alkylcarbamoyl group, a dialkylcarbamoyl group, a halogen atom, a nitro group or a cyano group,
Y²Is a hydrogen atom, hydroxyl group, alkyl group, substituted alkyl group, alkoxy group, substituted alkoxy group, alkanoyl group, substituted alkanoyl group, aroyl group, substituted aroyl group, carboxy group, alkoxycarbonyl group, substituted alkoxycarbonyl group, amino group, alkyl An amino group, a dialkylamino group, a carbamoyl group, an alkylcarbamoyl group, a dialkylcarbamoyl group, a halogen atom, a nitro group, or a cyano group is represented. )
[0023]
R in the compound (1) of the present invention¹, R², R^Three, Y¹And Y²The group represented by is specifically described below.
[0024]
R¹As the alkylamino group, for example, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group, etc.) can be mentioned. A cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms (for example, a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, etc.), a cycloalkylalkyl group having 4 to 10 carbon atoms (for example, a cyclopropylmethyl group) , A cyclopentylmethyl group, a cyclohexylmethyl group, a cyclohexylethyl group, etc.)) and the like. Specifically, for example, methylamino group, ethylamino group, propylamino group, butylamino group, pentylamino group, hexylamino group, cyclopropylamino group, cyclopentylamino group, cyclohexylamino group, cycloheptylamino group, cyclopropyl Examples thereof include a methylamino group, a cyclopentylmethylamino group, a cyclohexylmethylamino group, and a 2-cyclohexylethylamino group.
[0025]
R¹In the substituted alkylamino group, an alkyl group substituted with a substituent (for example, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group) Group, a hexyl group, etc.), a C3-C7 cycloalkyl group (for example, a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group etc.), a C4-C10. And an amino group substituted with a cycloalkylalkyl group (for example, a cyclopropylmethyl group, a cyclopentylmethyl group, a cyclohexylmethyl group, a cyclohexylethyl group, etc.). Examples of the substituent include an alicyclic heterocyclic group (for example, an alicyclic heterocyclic group containing 1 to 2 nitrogen atoms and 0 to 1 oxygen atom), specifically, a pyrrolidinyl group. , Piperidyl group, piperazinyl group, tetrahydroazepinyl group, morpholinyl group, etc.).
[0026]
R¹As the dialkylamino group in, the same or different linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (for example, methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, pentyl group, hexyl group, etc.) can be mentioned. .) Etc. are substituted. Specific examples include a dimethylamino group, a diethylamino group, an ethylmethylamino group, and a dipropylamino group.
[0027]
R¹Examples of the alicyclic heterocyclic group in the above include those having at least one nitrogen atom as a hetero atom, and the nitrogen atom being directly bonded to the heterocyclic ring of the mother nucleus, specifically, a nitrogen atom And alicyclic heterocyclic groups containing 1 to 2 and 0 to 1 oxygen atom. More specifically, 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidyl group, 1-piperazinyl group, tetrahydroazepin-1-yl group, 4-morpholinyl group and the like can be mentioned.
[0028]
R²Examples of the alkyl group in C 1 include a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms (for example, methyl group, ethyl group, propyl group, 1-methylethyl group, butyl group, 1-methylpropyl group, 2 -Methylpropyl group, 1,1-dimethylethyl group, pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 3-methylbutyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 2,2 -Dimethylpropyl group etc.), C3-C7 cycloalkyl group (for example, cyclopropyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group etc.), C4-C10 cyclo An alkylalkyl group (eg, cyclopropylmethyl group, cyclopentylmethyl group, cyclohexylmethyl group, cyclohexylethyl group) Group and the like.), And the like. Preferable examples include linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms (for example, methyl group, ethyl group, propyl group, 1-methylethyl group, butyl group, 1-methylpropyl group, 2 -Methylpropyl group, 1,1-dimethylethyl group, pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 3-methylbutyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 2,2 -Dimethylpropyl group, etc.), cycloalkyl groups having 5 to 7 carbon atoms (for example, cyclopentyl group, cyclohexyl group, etc.), cycloalkylalkyl groups having 5 to 8 carbon atoms (for example, cyclohexylmethyl). Group, etc.).
[0029]
R²As the substituted alkyl group, a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms substituted with one or a plurality of the same or different substituents (for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, 1-methylethyl group, butyl group, 1-methylpropyl group, 2-methylpropyl group, 1,1-dimethylethyl group, pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 3-methylbutyl group, 1,1 -Dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 2,2-dimethylpropyl group, etc.), cycloalkyl groups having 3 to 7 carbon atoms (for example, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, etc.) ), A cycloalkylalkyl group having 4 to 10 carbon atoms (for example, cyclopropylmethyl group, cyclopentylmethyl group, Hexyl methyl, cyclohexylethyl, and the like.), And the like. Specific examples of the substituent include a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (for example, a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group), and an alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms (for example, formyl). Group, acetyl group, propanoyl group, butanoyl group, pentanoyl group, hexanoyl group, etc.), aroyl group having 7 to 11 carbon atoms (for example, benzoyl group, p-toluoyl group, naphthoyl group, etc.). A carboxy group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms (for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, etc.), an amino group, an alkylamino group (for example, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms). Specific examples include methylamino group, ethylamino group, propylamino group, butylamino group, etc. And a dialkylamino group (for example, an amino group substituted with two identical or different alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms), specifically, a dimethylamino group, a diethylamino group, an ethyl group, and the like. Methylamino group, etc.), carbamoyl group, alkylcarbamoyl group (for example, carbamoyl group substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, methylcarbamoyl group, ethylcarbamoyl group, A propylcarbamoyl group, a butylcarbamoyl group, etc.), a dialkylcarbamoyl group (for example, a carbamoyl group substituted with the same or different alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a dimethylcarbamoyl group , Diethylcarbamoyl group, ethylmethylcarbamoyl group, etc.), A prime number 1-6 alkanoylamino group (for example, a formylamino group, an acetylamino group, a propanoylamino group, a butanoylamino group, a pentanoylamino group, a hexanoylamino group, etc.), a carbon number 7-11. Aroylamino group (for example, benzoylamino group, p-toluoylamino group, naphthoylamino group, etc.), halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, etc.), alicyclic heterocyclic group (For example, a heterocyclic group containing 1 to 2 nitrogen atoms and 0 to 1 oxygen atom, and the like, specifically, pyrrolidinyl group, piperidyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, etc.) can be mentioned. Can be mentioned.
[0030]
R²As the alkenyl group, for example, a linear or branched alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms (for example, 2-propenyl group, 2-butenyl group, 2-methyl-2-propenyl group, 2-pentenyl group, 3-methyl-2-butenyl group, 3-methyl-2-hexenyl group, etc.), C5-C8 cycloalkenyl group (for example, cyclo-2-hexenyl group, etc.), carbon number. 6-10 cycloalkenylalkyl groups (for example, cyclo-1-hexenylmethyl group etc. are mentioned) etc. are mentioned.
[0031]
R²The substituted alkenyl group in is a linear or branched alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms substituted with one or more substituents (for example, 2-propenyl group, 2-butenyl group, 2- Methyl-2-propenyl group, 2-pentenyl group, 3-methyl-2-butenyl group, 3-methyl-2-hexenyl group, etc.), C5-C8 cycloalkenyl group (for example, cyclo-2) -Hexenyl group etc.), C6-C10 cycloalkenylalkyl groups (for example, cyclo-1-hexenylmethyl group etc. are mentioned), etc. are mentioned. Specific examples of the substituent include a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (for example, a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group), and an alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms (for example, formyl). Group, acetyl group, propanoyl group, butanoyl group, pentanoyl group, hexanoyl group, etc.), aroyl group having 7 to 11 carbon atoms (for example, benzoyl group, p-toluoyl group, naphthoyl group, etc.). A carboxy group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms (for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, etc.), an amino group, an alkylamino group (for example, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms). Specific examples include methylamino group, ethylamino group, propylamino group, butylamino group, etc. A dialkylamino group (for example, an amino group substituted with two identical or different alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a dimethylamino group, a diethylamino group, an ethylmethyl group) Amino groups, etc.), halogen atoms (for example, fluorine, chlorine, bromine, etc.), alicyclic heterocyclic groups (for example, containing 1-2 nitrogen atoms and 0-1 oxygen atoms). A heterocyclic group, and the like. Specific examples include a pyrrolidinyl group, a piperidyl group, a piperazinyl group, a morpholinyl group, and the like.
[0032]
R²Examples of the alkynyl group include a straight-chain or branched alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, and specific examples include 2-propynyl group, 2-butynyl group, 2-pentynyl group, 4-methyl -2-pentynyl group, 4-methyl-2-hexynyl group, 4-methyl-2-heptynyl group and the like.
[0033]
R²As the substituted alkynyl group in, a linear or branched alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms substituted with one or a plurality of the same or different substituents (specifically, 2-propynyl group, 2 -Butynyl group, 2-pentynyl group, 4-methyl-2-pentynyl group, 4-methyl-2-hexynyl group, 4-methyl-2-heptynyl group, etc.). Specific examples of the substituent include a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (for example, a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group), and an alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms (for example, formyl). Group, acetyl group, propanoyl group, butanoyl group, pentanoyl group, hexanoyl group, etc.), aroyl group having 7 to 11 carbon atoms (for example, benzoyl group, p-toluoyl group, naphthoyl group, etc.). A carboxy group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms (for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, etc.), an amino group, an alkylamino group (for example, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms). Specific examples include methylamino group, ethylamino group, propylamino group, butylamino group, etc. And a dialkylamino group (for example, an amino group substituted with two identical or different alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms), specifically, a dimethylamino group, a diethylamino group, an ethyl group, etc. Methylamino group, etc.), halogen atoms (for example, fluorine, chlorine, bromine, etc.), alicyclic heterocyclic groups (for example, containing 1-2 nitrogen atoms and oxygen atoms 0-1). A heterocyclic group, and the like. Specific examples include a pyrrolidinyl group, a piperidyl group, a piperazinyl group, a morpholinyl group, and the like.
[0034]
R²Examples of the aryl group include monocyclic or condensed aryl groups having 6 to 10 carbon atoms, and specific examples include a phenyl group and a naphthyl group.
[0035]
R²As the substituted aryl group, for example, a monocyclic or condensed aryl group having 6 to 10 carbon atoms and substituted with a plurality of the same or different substituents (specifically, phenyl group, naphthyl group) Etc.). Examples of the substituent include a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (for example, a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group), an alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms (for example, a formyl group, acetyl group, and the like). Group, propanoyl group, butanoyl group, pentanoyl group, hexanoyl group, etc.), aroyl group having 7 to 11 carbon atoms (for example, benzoyl group, p-toluoyl group, naphthoyl group, etc.), carboxy group. , An alkoxycarbonyl group having 2 to 11 carbon atoms (for example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, etc.), amino group, alkylamino group (for example, substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms) Specific examples thereof include methylamino group, ethylamino group, propylamino group, and the like. Group, a butylamino group, etc.), a dialkylamino group (for example, an amino group substituted with two identical or different alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a dimethylamino group , A diethylamino group, an ethylmethylamino group, etc.), a carbamoyl group, an alkylcarbamoyl group (for example, a carbamoyl group substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methylcarbamoyl group, An ethylcarbamoyl group, a propylcarbamoyl group, a butylcarbamoyl group, etc.), a dialkylcarbamoyl group (for example, a carbamoyl group substituted with two identical or different alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, Include dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, ethylmethylcarba Yl group.), A halogen atom (e.g., fluorine, chlorine,. Bromine etc.), nitro group, cyano group and the like.
[0036]
R²Examples of the aralkyl group include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a monocyclic or condensed aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and specifically include a benzyl group, a phenethyl group, and the like. Is mentioned.
[0037]
R²The substituted aralkyl group in is, for example, an alkyl having 1 to 6 carbon atoms substituted with a monocyclic or condensed aryl group having 6 to 10 carbon atoms substituted with one or the same or different plural substituents Groups. Examples of the substituent include a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (for example, a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group), an alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms (for example, a formyl group, acetyl group, and the like). Group, propanoyl group, butanoyl group, pentanoyl group, hexanoyl group, etc.), aroyl group having 7 to 11 carbon atoms (for example, benzoyl group, p-toluoyl group, naphthoyl group, etc.), carboxy group. , An alkoxycarbonyl group having 2 to 11 carbon atoms (for example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, etc.), amino group, alkylamino group (for example, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms) Examples thereof include a substituted amino group, and specifically include a methylamino group, an ethylamino group, and a propylamine. And a dialkylamino group (for example, an amino group substituted with two identical or different alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, specifically, dimethylamino Group, diethylamino group, ethylmethylamino group, etc.), carbamoyl group, alkylcarbamoyl group (for example, carbamoyl group substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, methylcarbamoyl group , An ethylcarbamoyl group, a propylcarbamoyl group, a butylcarbamoyl group, etc.), a dialkylcarbamoyl group (for example, a carbamoyl group substituted with two identical or different alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, Dimethylcarbamoyl group, diethylcarbamoyl group, ethylmethylcarboxyl Sulfamoyl group and the like.), A halogen atom (e.g., fluorine, chlorine,. Bromine etc.), nitro group, cyano group and the like.
[0038]
R²As the heterocyclic group, a monocyclic saturated heterocyclic group containing at least one heteroatom, 0 to 3 nitrogen atoms and 0 to 1 oxygen atoms or 0 to 1 sulfur atoms, or Represents a monocyclic or condensed unsaturated heterocyclic group. Here, the monocyclic saturated heterocyclic group represents, for example, a saturated heterocyclic group forming a 5-membered ring or a 6-membered ring such as a tetrahydrofuranyl group, a pyrrolidinyl group, a morpholinyl group, a piperidyl group, a piperazinyl group, and a pyrazolidinyl group. Monocyclic unsaturated heterocyclic groups include, for example, unsaturated heterocycles that form 5- or 6-membered rings such as furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, thienyl, pyridyl, and pyrimidinyl. Represents a cyclic group. The condensed unsaturated heterocyclic group represents, for example, a bicyclic unsaturated heterocyclic group such as indolyl group, isoindolyl group, quinolyl group, benzothiazolyl group, chromanyl group, and benzofuranyl group.
[0039]
R²Examples of the substituted heterocyclic group include a heterocyclic group substituted with one or a plurality of the same or different substituents. As the heterocyclic group, a monocyclic saturated heterocyclic group containing at least one heteroatom, 0 to 3 nitrogen atoms and 0 to 1 oxygen atoms or 0 to 1 sulfur atoms, Alternatively, it represents a monocyclic or condensed unsaturated heterocyclic group. Here, the monocyclic saturated heterocyclic group represents, for example, a saturated heterocyclic group forming a 5-membered ring or a 6-membered ring such as a tetrahydrofuranyl group, a pyrrolidinyl group, a morpholinyl group, a piperidyl group, a piperazinyl group, and a pyrazolidinyl group. Monocyclic unsaturated heterocyclic groups include, for example, unsaturated heterocycles that form 5- or 6-membered rings such as furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, thienyl, pyridyl, and pyrimidinyl. Represents a cyclic group. The condensed unsaturated heterocyclic group represents, for example, a bicyclic unsaturated heterocyclic group such as indolyl group, isoindolyl group, quinolyl group, benzothiazolyl group, chromanyl group, and benzofuranyl group. Examples of the substituent include a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (for example, a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group), an alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms (for example, a formyl group, acetyl group, and the like). Group, propanoyl group, butanoyl group, pentanoyl group, hexanoyl group, etc.), aroyl group having 7 to 11 carbon atoms (for example, benzoyl group, p-toluoyl group, naphthoyl group, etc.), carboxy group. , An alkoxycarbonyl group having 2 to 11 carbon atoms (for example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, etc.), amino group, alkylamino group (for example, substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms) Specific examples thereof include methylamino group, ethylamino group, propylamino group, and the like. Group, a butylamino group, etc.), a dialkylamino group (for example, an amino group substituted with two identical or different alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a dimethylamino group , A diethylamino group, an ethylmethylamino group, etc.), a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, etc.), a nitro group, a cyano group, and the like.
[0040]
R^ThreeExamples of the alkyl group include a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a 1-methylethyl group, a butyl group, 1-methylpropyl group, 2-methylpropyl group, 1,1-dimethylethyl group, pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 3-methylbutyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1,2- Examples thereof include a dimethylpropyl group and a 2,2-dimethylpropyl group.
[0041]
R^ThreeExamples of the substituted alkyl group in C 1 include a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with one or a plurality of the same or different substituents (for example, methyl group, ethyl group). Propyl group, 1-methylethyl group, butyl group, 1-methylpropyl group, 2-methylpropyl group, 1,1-dimethylethyl group, pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 3-methylbutyl group 1,1-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 2,2-dimethylpropyl group, etc.). Specific examples of the substituent include a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (for example, a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group), and an alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms (for example, formyl). Group, acetyl group, propanoyl group, butanoyl group, pentanoyl group, hexanoyl group, etc.), aroyl group having 7 to 11 carbon atoms (for example, benzoyl group, p-toluoyl group, naphthoyl group, etc.). , An alkanoyloxy group having 1 to 6 carbon atoms (for example, formyloxy group, acetyloxy group, propanoyloxy group, butanoyloxy group, pentanoyloxy group, hexanoyloxy group, etc.), carbon number 7 ˜11 aroyl groups (for example, benzoyl group, p-toluoyl group, naphthoyl group, etc.), carboxy. , An alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms (for example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group and the like), an amino group, an alkylamino group (for example, an amino group substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms) Specific examples include a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, a butylamino group, etc.), a dialkylamino group (for example, two identical or different ones having 1 to 6 carbon atoms) Examples include an amino group substituted with an alkyl group, and specific examples include a dimethylamino group, a diethylamino group, and an ethylmethylamino group.), A halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, etc.). Etc.).
[0042]
R^ThreeExamples of the alkanoyl group include an alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples include a formyl group, an acetyl group, a propanoyl group, a butanoyl group, a pentanoyl group, and a hexanoyl group.
[0043]
R^ThreeThe substituted alkanoyl group in is an alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with one or a plurality of the same or different substituents (for example, formyl group, acetyl group, propanoyl group, butanoyl group, pentanoyl group, hexanoyl group) Group, etc.). Specific examples of the substituent include a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (for example, a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group), and an alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms (for example, formyl). Group, acetyl group, propanoyl group, butanoyl group, pentanoyl group, hexanoyl group, etc.), aroyl group having 7 to 11 carbon atoms (for example, benzoyl group, p-toluoyl group, naphthoyl group, etc.). A carboxy group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms (for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, etc.), an amino group, an alkylamino group (for example, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms). Specific examples include methylamino group, ethylamino group, propylamino group, butylamino group, etc. A dialkylamino group (for example, an amino group substituted with two identical or different alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a dimethylamino group, a diethylamino group, an ethylmethyl group) Amino group, etc.), halogen atoms (for example, fluorine, chlorine, bromine, etc.) and the like.
[0044]
R^ThreeExamples of an aroyl group include an aroyl group having 7 to 11 carbon atoms, and specific examples include a benzoyl group and a naphthoyl group.
[0045]
R^ThreeExamples of the substituted aroyl group include a C 7-11 aroyl group substituted with one or more substituents (for example, a benzoyl group, a naphthoyl group, etc.). Specific examples of the substituent include a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (for example, a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group), and an alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms (for example, formyl). Group, acetyl group, propanoyl group, butanoyl group, pentanoyl group, hexanoyl group, etc.), aroyl group having 7 to 11 carbon atoms (for example, benzoyl group, p-toluoyl group, naphthoyl group, etc.). A carboxy group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms (for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, etc.), an amino group, an alkylamino group (for example, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms). Specific examples include methylamino group, ethylamino group, propylamino group, butylamino group, etc. A dialkylamino group (for example, an amino group substituted with two identical or different alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a dimethylamino group, a diethylamino group, an ethylmethyl group) Amino group, etc.), halogen atoms (for example, fluorine, chlorine, bromine, etc.) and the like.
[0046]
R^ThreeExamples of the alkoxycarbonyl group include an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, and specific examples include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and a propoxycarbonyl group.
[0047]
R^ThreeAs the substituted alkoxycarbonyl group in, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms (for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, etc.) substituted with one or a plurality of the same or different substituents may be mentioned. And the like. Examples of the substituent include a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (for example, a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group), a carboxy group, and an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms (for example, A methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, etc.), a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, etc.) and the like.
[0048]
R^ThreeExamples of the substituted benzyloxycarbonyl group include a benzyloxycarbonyl group substituted with one or a plurality of the same or different substituents. Examples of the substituent include a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (for example, a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group), a carboxy group, and an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms (for example, A methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, etc.), a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, etc.) and the like.
[0049]
Y¹And Y²Examples of the alkyl group include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a 1-methylethyl group, a butyl group, and a 1-methylpropyl group. Group, 2-methylpropyl group, 1,1-dimethylethyl group, pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 3-methylbutyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, Examples include 2,2-dimethylpropyl group.
[0050]
Y¹And Y²As the substituted alkyl group, for example, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with one or a plurality of the same or different substituents (for example, methyl group, ethyl group, propyl group, 1-methylethyl group, butyl group) Group, 1-methylpropyl group, 2-methylpropyl group, 1,1-dimethylethyl group, pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 3-methylbutyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1, 2-dimethylpropyl group, 2,2-dimethylpropyl group, etc.). Examples of the substituent include a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (for example, a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group), a carboxy group, and an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms (for example, A methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, etc.), a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, etc.) and the like.
[0051]
Y¹And Y²Examples of the alkoxy group include an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group.
[0052]
Y¹And Y²Examples of the substituted alkoxy group in 1 include an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms substituted with one or a plurality of the same or different substituents (for example, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, etc.). It is done. Examples of the substituent include a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (for example, a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group), a carboxy group, and an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms (for example, A methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, etc.), a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, etc.) and the like.
[0053]
Y¹And Y²Examples of the alkanoyl group include an alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples include a formyl group, an acetyl group, a propanoyl group, a butanoyl group, a pentanoyl group, and a hexanoyl group.
[0054]
Y¹And Y²The substituted alkanoyl group in is an alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with one or a plurality of the same or different substituents (for example, formyl group, acetyl group, propanoyl group, butanoyl group, pentanoyl group, hexanoyl group) Group, etc.). Examples of the substituent include a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (for example, a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group), a carboxy group, and an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms (for example, A methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, etc.), a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, etc.) and the like.
[0055]
Y¹And Y²Examples of an aroyl group include an aroyl group having 7 to 11 carbon atoms, and specific examples include a benzoyl group and a naphthoyl group.
[0056]
Y¹And Y²Examples of the substituted aroyl group in C 7 include an aroyl group having 7 to 11 carbon atoms (for example, a benzoyl group, a naphthoyl group, etc.) substituted with one or a plurality of the same or different substituents. . Examples of the substituent include a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (for example, a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group), a carboxy group, and an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms (for example, A methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, etc.), a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, etc.) and the like.
[0057]
Y¹And Y²Examples of the alkoxycarbonyl group include an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, and specific examples include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and a propoxycarbonyl group.
[0058]
Y¹And Y²As the substituted alkoxycarbonyl group in, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms (for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, etc.) substituted with one or a plurality of the same or different substituents may be mentioned. And the like. Examples of the substituent include a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (for example, a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group), a carboxy group, and an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms (for example, A methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, etc.), a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, etc.) and the like.
[0059]
Y¹And Y²Examples of the alkylamino group include an amino group substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples include a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, and a butylamino group.
[0060]
Y¹And Y²Examples of the dialkylamino group in A include amino groups substituted with the same or different alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples include a dimethylamino group, a diethylamino group, and an ethylmethylamino group. .
[0061]
Y¹And Y²Examples of the alkylcarbamoyl group include a carbamoyl group substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples include a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, a propylcarbamoyl group, and a butylcarbamoyl group.
[0062]
Y¹And Y²Examples of the dialkylcarbamoyl group include a carbamoyl group substituted with the same or different alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples include a dimethylcarbamoyl group, a diethylcarbamoyl group, and an ethylmethylcarbamoyl group. It is done.
[0063]
Y¹And Y²Examples of the halogen atom in are fluorine, chlorine, bromine and the like.
The groups used without particular definition in the present specification are described in detail below.
Examples of the alkyl group include linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms (specific examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, and a hexyl group). A cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms (for example, cyclopropyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, etc.), a cycloalkylalkyl group having 4 to 10 carbon atoms (for example, cyclopropylmethyl) Group, cyclopentylmethyl group, cyclohexylmethyl group, cyclohexylethyl group, etc.).
[0064]
Examples of the alkyl group in the alkylamino group and dialkylamino group include a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, A pentyl group, a hexyl group, etc. are mentioned.
[0065]
Examples of the substituted alkylamino group include the above alkyl groups substituted with a substituent. Examples of the substituent include an alicyclic heterocyclic group (for example, an alicyclic heterocyclic group containing 1 to 2 nitrogen atoms and 0 to 1 oxygen atom), specifically, a pyrrolidinyl group. , Piperidyl group, piperazinyl group, tetrahydroazepinyl group, morpholinyl group, etc.).
[0066]
Examples of the alicyclic heterocyclic group include those containing at least one nitrogen atom as a hetero atom, such as an alicyclic heterocyclic group containing 1 to 2 nitrogen atoms and 0 to 1 oxygen atoms. Is mentioned. More specifically, pyrrolidinyl group, piperidyl group, piperazinyl group, tetrahydroazepin-1-yl group, morpholinyl group and the like can be mentioned.
[0067]
The compound of the present invention can form a salt with an acid. Preferable examples of the acid include pharmaceutically acceptable acids. Specific examples include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and hydrobromic acid, and organic acids such as acetic acid, oxalic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, fumaric acid, and maleic acid. Moreover, when it has an acidic substituent, a salt can be formed with a base. Preferable examples of the base include pharmaceutically acceptable bases. Specific examples include inorganic bases such as alkali metals such as sodium and potassium, and organic bases such as triethylamine and pyridine.
[0068]
Examples of compounds specifically included in the present invention include the following compounds. In the table, H represents a hydrogen atom. amino is amino group, methyl is methyl group, ethyl is ethyl group, propyl is propyl group, butyl is butyl group, pentyl is pentyl group, hexyl is hexyl group, heptyl is heptyl group, methylethyl Is methylethyl, methylpropyl is methylpropyl, dimethylethyl is dimethylethyl, methylbutyl is methylbutyl, dimethylpropyl is dimethylpropyl, methylpentyl is methylpentyl, dimethylbutyl is dimethylbutyl, and ethylbutyl is ethylbutyl. , Trimethylpropyl is a trimethylpropyl group, cyclopropyl is a cyclopropyl group, cyclopentyl is a cyclopentyl group, cyclohexyl is a cyclohexyl group, cycloheptyl is a cycloheptyl group, cyclopropylmethyl is a cyclopropylmethyl group, cyclopentylmethyl is a cyclopentylmethyl group, cyclohexylmethyl is the cyclohexylmethyl group and cycloheptylmethyl is the cyclohexylmethyl group. Cycloheptylmethyl group, cyclopropylethyl is cyclopropylethyl group, cyclopentylethyl is cyclopentylethyl group, cyclohexylethyl is cyclohexylethyl group, cycloheptylethyl is cycloheptylethyl group, cyclopropylpropyl is cyclopropylpropyl group, cyclopentylpropyl is cyclopentylpropyl group Cyclohexylpropyl is cyclohexylpropyl, cycloheptylpropyl is cycloheptylpropyl, cyclopropylbutyl is cyclopropylbutyl, cyclopentylbutyl is cyclopentylbutyl, cyclohexylbutyl is cyclohexylbutyl, cycloheptylbutyl is cycloheptylbutyl, cyclopropylpentyl is cyclopropylpentyl. Propylpentyl group, cyclopentylpentyl refers to cyclopentylpentyl group, cyclohexylpentyl refers to cyclohexylpentyl group, cycloheptylpentyl refers to cycloheptylpentyl group, methoxyh exyl is methoxyhexyl group, methoxypentyl is methoxypentyl group, methoxybutyl is methoxybutyl group, methoxypropyl is methoxypropyl group, methoxyethyl is methoxyethyl group, fluorohexyl is fluorohexyl group, fluoropentyl is fluoropentyl group, fluorobutyl Is fluorobutyl, fluoropropyl is fluoropropyl, fluoroethyl is fluoroethyl, chlorohexyl is chloropentyl, chloropentyl is chloropentyl, chlorobutyl is chlorobutyl, chloropropyl is chloropropyl, chloroethyl is chloroethyl Hydroxyhexyl is hydroxyhexyl, hydroxypentyl is hydroxypentyl, hydroxybutyl is hydroxybutyl, hydroxypropyl is hydroxypropyl, hydroxyethyl is hydroxyethyl, carboxyhexyl is carboxyhexyl, carboxypentyl is carboxypentyl Xypentyl group, carboxybutyl is carboxybutyl group, carboxypropyl is carboxypropyl group, carboxyethyl is carboxyethyl group, methoxycarbonylhexyl is methoxycarbonylpentyl group, methoxycarbonylpentyl is methoxycarbonylpentyl group, methoxycarbonylbutyl is methoxycarbonylbutyl group, methoxycarbonylpropyl group Is a methoxycarbonylpropyl group, methoxycarbonylethyl is a methoxycarbonylethyl group, carbamoylhexyl is a carbamoylpentyl group, carbamoylpentyl is a carbamoylbutyl group, carbamoylbutyl is a carbamoylpropyl group, carbamoylethyl is a carbamoylethyl group, dimethylcarbamoylhexyl is a dimethylcarbamoylhexyl group, dimethylcarbamoylpentyl is a dimethylcarbamoylpentyl group, and dimethylcarbamoylbutyl is a dimethylcarbamoylpentyl group. Bamoylbutyl group, dimethylcarbamoylpropyl is dimethylcarbamoylpropyl group, dimethylcarbamoylethyl is dimethylcarbamoylethyl group, methylcarbamoylhexyl is methylcarbamoylhexyl group, methylcarbamoylpentyl is methylcarbamoylpentyl group, methylcarbamoylbutyl is methylcarbamoylbutyl group, methylcarbamoylpropyl group is methylcarbamoylpropyl group Methylcarbamoylethyl is a methylcarbamoylethyl group, ethylcarbamoylhexyl is an ethylcarbamoylpentyl group, ethylcarbamoylpentyl is an ethylcarbamoylpentyl group, ethylcarbamoylbutyl is an ethylcarbamoylpropyl group, ethylcarbamoylpropyl is an ethylcarbamoylpropyl group, ethylcarbamoylethyl is an ethylcarbamoylethyl group, Diethylcarbamoylhexyl is a diethylcarbamoylhexyl group and diethylcarbamoylpentyl is diethylcarbamoylpentyl. Diethylcarbamoylbutyl is diethylcarbamoylpropyl, diethylcarbamoylpropyl is diethylcarbamoylethyl, diethylcarbamoylethyl is diethylcarbamoylethyl, trifluorohexyl is trifluorohexyl, trifluoropentyl is trifluoropentyl, trifluorobutyl is trifluorobutyl Trifluoropropyl is trifluoropropyl group, trifluoroethyl is trifluoroethyl group, aminohexyl is aminohexyl group, aminopentyl is aminopentyl group, aminobutyl is aminobutyl group, aminopropyl is aminopropyl group, aminoethyl is aminoethyl Methylaminohexyl is methylaminohexyl, methylaminopentyl is methylaminopentyl, methylaminobutyl is methylaminobutyl, methylaminopropyl is methylaminopropyl, methylaminoethyl is methylaminohexyl Noethyl group, dimethylaminohexyl is dimethylaminohexyl group, dimethylaminopentyl is dimethylaminopentyl group, dimethylaminobutyl is dimethylaminobutyl group, dimethylaminopropyl is dimethylaminopropyl group, dimethylaminoethyl is dimethylaminoethyl group, acetylaminohexyl is acetylaminohexyl group Acetylaminopentyl is an acetylaminopentyl group, acetylaminobutyl is an acetylaminobutyl group, acetylaminopropyl is an acetylaminopropyl group, acetylaminoethyl is an acetylaminoethyl group, benzoylaminohexyl is a benzoylaminohexyl group, benzoylaminopentyl is a benzoylaminopentyl group, benzoylaminobutyl is a benzoylaminobutyl group, benzoylaminopropyl is a benzoylaminopropyl group, benzoylaminoethyl is a benzoylaminoethyl group, and ethoxypentyl is an ethoxypentyl group. ethoxybutyl is ethoxybutyl group, ethoxypropyl is ethoxypropyl group, ethoxyethyl is ethoxyethyl group, propoxypropyl is propoxypropyl group, propoxyethyl is propoxyethyl group, benzyl is benzyl group, phenylethyl is phenylethyl group, fluorobenzyl is Fluorobenzyl group, difluorobenzyl is difluorobenzyl group, chrolobenzyl is chlorobenzyl group, dichrolobenzyl is dichlorobenzyl group, methoxybenzyl is methoxybenzyl group, dimethoxybenzyl is dimethoxybenzyl group, trimethoxybenzyl is trimethoxybenzyl group, hydroxybenzyl is Hydroxybenzyl group, dihydroxybenzyl is dihydroxybenzyl group, methylbenzyl is methylbenzyl group, aminobenzyl is aminobenzyl group, dimethylaminobenzyl is dimethylaminobenzyl group, carbamoylbenzyl is carbamoylbenzyl group, dimethylcarb amoylbenzyl is dimethylcarbamoylbenzyl, methylcarbamoylbenzyl is methylcarbamoylbenzyl, cyanobenzyl is cyanobenzyl, phenoxybenzyl is phenoxybenzyl, carboxybenzyl is carboxybenzyl, methoxycarbonylbenzyl is methoxycarbonylbenzyl, acetylbenzyl is acetylbenzyl Benzoylbenzyl is a benzoylbenzyl group, phenyl is a phenyl group, fluorophenyl is a fluorophenyl group, difluorophenyl is a difluorophenyl group, chlorophenyl is a chlorophenyl group, dichlorophenyl is a dichlorophenyl group, methoxyphenyl is a methoxyphenyl group, and dimethoxyphenyl is Dimethoxyphenyl group, trimethoxyphenyl means trimethoxyphenyl group, hydroxyphenyl means hydroxyphenyl group, dihydroxyphenyl means dihydroxyphenyl group, methylphenyl means methylphenyl group, aminophenyl phenyl is an aminophenyl group, dimethylaminophenyl is a dimethylaminophenyl group, methylphenyl is a methylphenyl group, cyanophenyl is a cyanophenyl group, phenoxyphenyl is a phenoxyphenyl group, carbanoylphenyl is a carbamoylphenyl group, and methycarbamoylphenyl is a methylcarbamoylphenyl group. Dimethylcarbamoylphenyl is dimethylcarbamoylphenyl group, carboxyphenyl is carboxyphenyl group, methoxycarbonylphenyl is methoxycarbonylphenyl group, acetylphenyl is acetylphenyl group, benzoylphenyl is benzoylphenyl group, (4-fluorophenyl) ethyl is (4-fluorophenyl) ethyl ) Ethyl group, (4-chlorophenyl) ethyl is (4-chlorophenyl) ethyl group, (4-methoxyphenyl) ethyl is (4-methoxyphenyl) ethyl group, chloro is chlorine atom, fluoro is fluorine atom, bromo is the bromine atom, nitro is the niobium B, methoxy is a methoxy group, acetyl is an acetyl group, benzoyl is a benzoyl group, cyano is a cyano group, carbamoyl is a carbamoyl group, dimethylcarbamoyl is a dimethylcarbamoyl group, methylcarbamoyl is a methylcarbamoyl group, methoxycarbonyl is Methoxycarbonyl, dimethylamino is dimethylamino group, methylamino is methylamino group, trifluoromethyl is trifluoromethyl group, fluoromethyl is fluoromethyl group, hydroxy is hydroxy group (hydroxyl group), fluorobenzoyl is fluorobenzoyl group, methylbenzoyl is Methylbenzoyl group, chloroacetyl is chloroacetyl group, ethoxycarbonyl is ethoxycarbonyl group, carboxy is carboxy group, chloromethoxy is chloromethoxy group, ethylamino is ethylamino group, propylamino is propylamino group, piperazinyl is piperazinyl group Pyrrolidinyl is pyrrolidinyl Le group, Pyrrolidinylmethylamino is a pyrrolidinylmethyl amino group, Ethoxycarbonyl represents an ethoxycarbonyl group. Y¹And Y²In 2-chloro, for example, a chlorine atom is substituted at the 2-position of the benzene ring.
[0069]
Table 1
[Table 1]

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[0085]
The compound of the present invention can be produced by the following method. The starting material compounds not described below can be produced according to the following method, or according to a known method or a method analogous thereto.
Manufacturing method 1
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(Wherein R², X¹, X², Y¹And Y²Represents the same meaning as above. Y represents a leaving group such as a halogen atom such as an iodine atom or a bromine atom. R^FourAnd R^FiveRepresents a hydrogen atom, an alkyl group or a substituted alkyl group. R^FourAnd R^FiveMay form an alicyclic heterocyclic group together with the nitrogen atom. R^FourAnd R^FiveWhen is a hydrogen atom, it can be protected with an amino-protecting group in an intermediate step, so that R^FourOr R^FiveAs an amino-protecting group. R⁶Represents an alkyl group. M represents an alkali metal cation. )
Compound (16) is compound (15) and NHR^FourR^FiveCan be obtained by reacting in an aqueous solution or in an organic solvent.
NHR^FourR^FiveThe amount of can be used in an amount from about 1 mol to a large excess relative to the compound (15).
Examples of the organic solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol, propanol and butanol, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and diglyme, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, hexamethylphosphorustriamide ((( CH_Three)₂N)_ThreeAnd aprotic solvents such as P).
The reaction temperature is selected, for example, from a range from about room temperature to around the boiling point of the solvent.
[0086]
Compound (18) can be obtained by reacting compound (16) with compound (17) in the presence of a base in an organic solvent.
As the amount of compound (17), an amount of about 1 to several moles can be used with respect to compound (16).
Examples of the base include inorganic bases such as alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; tertiary bases such as triethylamine and diisopropylethylamine; and organic bases such as pyridines such as 4-dimethylaminopyridine and pyridine. The amount of the base is preferably about the same molar amount as the compound (17).
Examples of the organic solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as carbon tetrachloride, chloroform and methylene chloride, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, hexamethylphospho Examples include aprotic solvents such as rastriamide.
The reaction temperature is selected, for example, from a range from about 0 ° C. to around the boiling point of the solvent.
[0087]
Compound (19) is compound (18) and R²SH or R²SM can be obtained by reacting in an organic solvent.
R²SH or R²As the amount of SM, an amount of about 1 to several moles can be used for compound (18).
R as a reagent²When SH is used, it is necessary to perform the reaction in the presence of a base. Examples of the base used include alkali metals such as sodium and potassium, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, Examples include organic metal salts such as methyllithium, butyllithium, and lithium diisopropylamide.²An approximately equal molar amount with respect to SH is preferred.
Examples of the organic solvent include aprotic solvents such as dimethylformamide, acetonitrile and hexamethylphosphorustriamide, and ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and diglyme. Or the alcohol compound (For example, methanol, ethanol, propanol, a butanol etc. are mentioned) etc. which are used as a reagent are mentioned.
The reaction temperature is selected, for example, from a range from about room temperature to around the boiling point of the solvent.
[0088]
Compound (20) is compound (19) and bromine (Br₂) In an organic solvent.
In the reaction, for example, a reaction aid such as sodium acetate may be added.
The amount of bromine can be used in an amount from 1 to 1 mol to the compound (19), but is preferably in the range of from 1 to 1 mol.
Examples of the organic solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as carbon tetrachloride, methylene chloride, dichloroethane, ether solvents such as diethyl ether, acetic acid, carbon disulfide, and the like.
The reaction temperature is selected, for example, from a range from about 0 ° C. to around the boiling point of the solvent.
[0089]
Compound (21) is compound (20) with R⁶It can be obtained by reacting OH with an OH in an organic solvent.
Examples of the base include alkali metals such as sodium and potassium, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, and organic metal salts such as methyl lithium, butyl lithium and lithium diisopropylamide.
The amount of the base is preferably about 1 mol to about 2 mol based on the compound (20).
Examples of the organic solvent include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, and aprotic solvents such as dimethylformamide, acetonitrile and hexamethylphosphoric triamide. Alternatively, R used as a reagent⁶OH (for example, methanol, ethanol, propanol, butanol, etc.) may be mentioned.
The reaction temperature is selected, for example, from a range from about room temperature to around the boiling point of the solvent.
[0090]
Compound (22) can be obtained by treating compound (21) with an acid in water or a mixed solvent of water and an organic solvent.
Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid and hydrobromic acid, and organic acids such as trifluoroacetic acid.
Examples of the organic solvent include ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran, aprotic solvents such as dimethylformamide and acetonitrile, alcohol solvents such as methanol, ethanol and propanol, and acetic acid.
The reaction temperature is selected, for example, from a range from about room temperature to around the boiling point of the solvent.
[0091]
Manufacturing method 2
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(Wherein R², R^Three, X¹, X², Y¹And Y²Represents the same meaning as described above. R^FourAnd R^FiveIs a hydrogen atom, an alkyl group, a substituted alkyl group or R^FourAnd R^FiveTogether represent an alicyclic heterocyclic group. )
[0092]
Compound (22) can be obtained by treating compound (20) with an acid in water or a mixed solvent of water and an organic solvent.
Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid and hydrobromic acid.
Examples of the organic solvent include aprotic solvents such as dimethyl sulfoxide, alcohol solvents such as methanol, ethanol, and propanol, and acetic acid.
The reaction temperature is selected, for example, from a range from about room temperature to around the boiling point of the solvent.
[0093]
Production method 3
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(Wherein R², X¹, X², Y¹And Y²Represents the same meaning as described above. Y represents a leaving group such as a halogen atom such as an iodine atom or a bromine atom. L represents a leaving group such as a halogen atom such as an iodine atom or a bromine atom, a methanesulfonyloxy group, or a p-toluenesulfonyloxy group. R⁶Represents an alkyl group. Boc represents a t-butoxycarbonyl group. )
The amino group of compound (23) can be protected and a substituent can be introduced in the next step. The protecting group for the amino group can be removed under appropriate conditions. Examples are given below.
[0094]
For example, when the amino-protecting group is a t-butoxycarbonyl group, the compound (24) is obtained by adding the compound (23) in the presence of di-t-butyl dicarbonate and a base in water, an organic solvent, or a mixed solvent thereof. It can be obtained by reacting.
Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, inorganic bases such as alkali metal carbonates such as potassium carbonate, and organic bases such as pyridines such as 4-dimethylaminopyridine and pyridine. It is done.
Examples of the organic solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran, aprotic solvents such as acetonitrile, alcohol solvents such as methanol and ethanol, and the like.
The reaction temperature is selected from the range from about 0 ° C. to about room temperature.
[0095]
The leaving group can be introduced by methods known to those skilled in the art. For example, when the leaving group is a methanesulfonyloxy group, it can be introduced by the following method.
Compound (25) can be obtained by reacting compound (24) with methanesulfonyl chloride in the presence of a base in an organic solvent.
Examples of the base include inorganic bases such as alkali metal carbonates such as potassium carbonate, and organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine, and pyridine.
Examples of the organic solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran, and aprotic solvents such as dimethylformamide.
The reaction temperature is selected, for example, from a range from about 0 ° C. to around the boiling point of the solvent.
[0096]
Compound (26) is the same as Compound (25) in R²It can be obtained by reacting SH with a base in an organic solvent.
Examples of the base include alkali metal carbonates such as potassium carbonate, alkali metals such as sodium and potassium, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, and organic metal salts such as methyllithium, butyllithium and lithium diisopropylamide. And the like, and tertiary amines such as triethylamine, and pyridines such as pyridine and 4-dimethylaminopyridine.
Examples of the organic solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, aprotic solvents such as dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, and ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran.
The reaction temperature is selected, for example, from a range from about room temperature to around the boiling point of the solvent.
[0097]
Compound (27) can be obtained by treating compound (26) with an acid in water or an organic solvent or a mixed solvent thereof.
Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid and hydrobromic acid, and organic acids such as trifluoroacetic acid.
Examples of the organic solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aprotic solvents such as dimethylformamide and acetonitrile, methanol, ethanol, propanol and the like. Alcohol solvents, acetic acid and the like.
The reaction temperature is selected, for example, from a range from about room temperature to around the boiling point of the solvent.
[0098]
Compound (28) can be obtained by reacting compound (27) and compound (17) in the presence of a base in an organic solvent.
Examples of the base include inorganic bases such as alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, organic bases such as tertiary amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and pyridines such as dimethylaminopyridine and pyridine.
Examples of the organic solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran, and aprotic solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and acetonitrile.
The reaction temperature is selected, for example, from a range from about room temperature to around the boiling point of the solvent.
[0099]
Compound (29) can be obtained by nitration of compound (28).
Nitration includes, for example, a method of adding nitric acid in an organic solvent such as acetic acid.
The reaction temperature is selected, for example, from a range from about −20 ° C. to around the boiling point of the solvent.
[0100]
Compound (30) can be obtained by reducing compound (29) in an organic solvent.
Examples of the reducing agent include hydrogen, sodium borohydride, lithium aluminum hydride and the like.
Examples of the organic solvent include alcohol solvents such as methanol and ethanol, ester solvents such as ethyl acetate, and ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran.
The reaction temperature is selected, for example, from a range from about 0 ° C. to around the boiling point of the solvent.
[0101]
Compound (31) can be obtained by reacting compound (30) with formic acid or trimethylorthoformate in the presence of an acid.
Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, and organic acids such as p-toluenesulfonic acid and camphorsulfonic acid.
The reaction temperature is selected, for example, from a range from about room temperature to around the boiling point of the solvent.
[0102]
Compound (32) is compound (31) and bromine (Br₂) In an organic solvent.
In the reaction, for example, a reaction aid such as sodium acetate may be added.
Examples of the organic solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as carbon tetrachloride, methylene chloride, dichloroethane, ether solvents such as diethyl ether, acetic acid, carbon disulfide, and the like.
The reaction temperature is selected, for example, from a range from about 0 ° C. to around the boiling point of the solvent.
[0103]
Compound (33) is compound (32) and R⁶It can be obtained by reacting OH in an organic solvent in the presence of a base.
Examples of the base include alkali metals such as sodium and potassium, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, and organic metal salts such as methyl lithium, butyl lithium and lithium diisopropylamide.
Examples of the organic solvent include ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran, and aprotic solvents such as dimethylformamide and acetonitrile. Alternatively, R used as a reagent⁶OH (for example, methanol, ethanol, propanol, butanol, etc.) may be mentioned.
The reaction temperature is selected, for example, from a range from about room temperature to around the boiling point of the solvent.
[0104]
Compound (34) can be obtained by treating compound (33) with an acid in water or a mixed solvent of water and an organic solvent.
Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid and hydrobromic acid, and organic acids such as trifluoroacetic acid.
Examples of the organic solvent include ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran, aprotic solvents such as dimethylformamide and acetonitrile, alcohol solvents such as methanol, ethanol and propanol, and acetic acid.
The reaction temperature is selected, for example, from a range from about room temperature to around the boiling point of the solvent.
Manufacturing method 4
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(Wherein R², Y¹And Y²Represents the same meaning as above. Y represents a leaving group such as a halogen atom such as an iodine atom or a bromine atom. ph represents a phenyl group. )
Compound (37) can be obtained by reacting compound (36) with compound (35) in an organic solvent. The reaction can be carried out in the presence or absence of a base.
Examples of the base include inorganic bases such as alkali metal carbonates such as potassium carbonate, tertiary amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and organic bases such as pyridines such as 4-dimethylaminopyridine and pyridine.
Examples of the organic solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane, aprotic solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and acetonitrile. .
The reaction temperature is selected, for example, from a range from about 0 ° C. to around the boiling point of the solvent.
[0105]
Compound (38) can be obtained by reacting compound (37) in water, an organic solvent, or a mixed solvent thereof. The reaction can be carried out in the presence or absence of a base.
Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, inorganic bases such as alkali metal carbonates such as potassium carbonate, and tertiary such as triethylamine and diisopropylethylamine. Examples include organic bases such as amines, pyridines such as 4-dimethylaminopyridine and pyridine.
Examples of the organic solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aprotic solvents such as dimethylformamide and acetonitrile, methanol, ethanol, and 2-propanol. Examples include alcohol solvents.
The reaction temperature is selected from a range near the boiling point of the solvent, for example.
[0106]
Compound (39) can be obtained by reacting compound (38) in an organic solvent in the presence of a dehydrating agent.
Examples of the dehydrating agent include diphosphorus pentoxide and dicyclohexylcarbodiimide.
Examples of the organic solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride and aprotic solvents such as dimethylformamide and dimethyl sulfoxide.
The reaction temperature is selected, for example, from a range from about room temperature to around the boiling point of the solvent.
[0107]
Compound (40) can be obtained by reacting compound (39) with benzoyl isothiocyanate in an organic solvent. The reaction can be carried out in the presence or absence of a base.
Examples of the base include alkali metal carbonates such as potassium carbonate, tertiary amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and pyridines such as 4-dimethylaminopyridine and pyridine.
Examples of the organic solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran, and aprotic solvents such as dimethylformamide and dimethyl sulfoxide.
The reaction temperature is selected, for example, from a range from about 0 ° C. to around the boiling point of the solvent.
[0108]
Compound (41) can be obtained by reacting compound (40) in water, an organic solvent or a mixed solvent thereof in the presence of a base.
Examples of the organic solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, and aprotic solvents such as dimethylformamide and dimethyl sulfoxide.
Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, inorganic bases such as ammonia, tertiary amines such as triethylamine, and organic bases such as pyridines such as 4-dimethylaminopyridine and pyridine.
The reaction temperature is selected, for example, from a range from about room temperature to around the boiling point of the solvent.
[0109]
Compound (42) is the same as Compound (41) in R²It can be obtained by reacting Y with a base in an organic solvent.
Examples of the base include alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, tertiary amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and pyridines such as pyridine and dimethylaminopyridine.
Examples of the organic solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran, and aprotic solvents such as dimethylformamide.
The reaction temperature is selected, for example, from a range from about 0 ° C. to around the boiling point of the solvent.
[0110]
Manufacturing method 5
Embedded image

(Wherein R², Y¹And Y²Represents the same meaning as above. R⁶Represents an alkyl group. Y represents a leaving group such as a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. )
[0111]
Compound (44) is the same as Compound (43) and R²Y can be obtained by reacting in an organic solvent in the presence of a base.
Examples of the base include alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate, tertiary amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, pyridines such as pyridine and 4-dimethylaminopyridine, and the like. Is mentioned.
Examples of the organic solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran, and aprotic solvents such as dimethylformamide and dimethyl sulfoxide.
The reaction temperature is selected, for example, from a range from about 0 ° C. to around the boiling point of the solvent.
[0112]
Compound (45) can be obtained by reacting compound (44) with compound (17) in an organic solvent in the presence of a base.
Examples of the base include inorganic bases such as alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, organic bases such as tertiary amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and pyridines such as dimethylaminopyridine and pyridine.
Examples of the organic solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran, and aprotic solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and acetonitrile.
The reaction temperature is selected, for example, from a range from about 0 ° C. to around the boiling point of the solvent.
[0113]
Compound (46) is compound (45) and bromine (Br₂) In an organic solvent.
In the reaction, for example, a reaction aid such as sodium acetate may be added.
Examples of the organic solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as carbon tetrachloride, methylene chloride, dichloroethane, ether solvents such as diethyl ether, acetic acid, carbon disulfide, and the like.
The reaction temperature is selected, for example, from a range from about 0 ° C. to around the boiling point of the solvent.
[0114]
Compound (47) includes Compound (46) and R⁶It can be obtained by reacting OH (for example, an alcohol compound such as methanol) in an organic solvent in the presence of a base.
Examples of the base include alkali metals such as sodium and potassium, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, and organic metal salts such as methyl lithium, butyl lithium and lithium diisopropylamide.
Examples of the organic solvent include ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran, and aprotic solvents such as dimethylformamide and acetonitrile. Or the alcohol compound (For example, methanol, ethanol, propanol, a butanol etc. are mentioned) used as a reagent is mentioned.
The reaction temperature is selected, for example, from a range from room temperature to around the boiling point of the solvent.
[0115]
Compound (48) can be obtained by treating compound (47) with an acid in water or a mixed solvent of water and an organic solvent.
Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid and hydrobromic acid, and organic acids such as trifluoroacetic acid.
Examples of the organic solvent include ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran, aprotic solvents such as dimethylformamide and acetonitrile, alcohol solvents such as methanol, ethanol and propanol, and acetic acid.
The reaction temperature is selected, for example, from a range from about room temperature to around the boiling point of the solvent.
[0116]
Manufacturing method 6
Embedded image

(Wherein R¹, R², R^Three, X¹, X², Y¹And Y²Represents the same meaning as above. Y represents a leaving group such as a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. )
Compound (50) includes Compound (49) and R^ThreeIt can be obtained by reacting Y with an organic solvent in the presence of a base.
Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, methyl lithium, butyl Examples thereof include organic metal salts such as lithium and lithium diisopropylamide, tertiary amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and pyridines such as dimethylaminopyridine and pyridine.
Examples of the organic solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride and dichloroethane, ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran, and aprotic solvents such as acetonitrile, dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide.
The reaction temperature is selected, for example, from a range from about −78 ° C. to around the boiling point of the solvent.
[0117]
Compound (51) can be obtained by reacting compound (49) with an oxidizing agent in an organic solvent.
Examples of the oxidizing agent include organic peracids such as perbenzoic acid and m-chloroperbenzoic acid.
Examples of the organic solvent include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform.
The reaction temperature is selected from the range of about 0 ° C. to about room temperature.
[0118]
Compound (52) can be obtained by reacting compound (50) with an oxidizing agent in an organic solvent.
Examples of the oxidizing agent include organic peracids such as perbenzoic acid and m-chloroperbenzoic acid.
Examples of the organic solvent include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform.
The reaction temperature is selected from the range of about 0 ° C. to about room temperature.
[0119]
Compound (52) is compound (51) with R^ThreeIt can be obtained by reacting Y with an organic solvent in the presence of a base.
Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, methyl lithium, butyl Examples thereof include organic metal salts such as lithium and lithium diisopropylamide, tertiary amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and pyridines such as dimethylaminopyridine and pyridine.
Examples of the organic solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride and dichloroethane, ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran, and aprotic solvents such as acetonitrile, dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide.
The reaction temperature is selected, for example, from a range from about −78 ° C. to around the boiling point of the solvent.
[0120]
Manufacturing method 7
Embedded image

(Wherein R¹, R², R^Three, X¹, X², Y¹And Y²Represents the same meaning as above. Y represents a leaving group such as a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. )
[0121]
Compound (53) can be obtained by reacting compound (49) with an oxidizing agent in an acid solvent such as sulfuric acid or acetic acid.
Examples of the oxidizing agent include peracids such as aqueous hydrogen peroxide.
The reaction temperature is selected from the range of about room temperature to about 70 ° C.
[0122]
Compound (54) is compound (53) with R^ThreeIt can be obtained by reacting Y with an organic solvent in the presence of a base.
Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, methyl lithium, butyl Examples thereof include organic metal salts such as lithium and lithium diisopropylamide, tertiary amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and pyridines such as dimethylaminopyridine and pyridine.
Examples of the organic solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride and dichloroethane, ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran, and aprotic solvents such as acetonitrile, dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide.
The reaction temperature is selected, for example, from a range from about −78 ° C. to around the boiling point of the solvent.
[0123]
Compound (54) can be obtained by reacting compound (50) with an oxidizing agent in an acid solvent such as sulfuric acid or acetic acid.
Examples of the oxidizing agent include peracids such as aqueous hydrogen peroxide.
The reaction temperature is selected from the range of about room temperature to about 70 ° C.
[0124]
R in the above reaction¹If protection is required, do as follows.
Manufacturing method 8
Embedded image

(Wherein R², R^Three, X¹, X², Y¹And Y²Represents the same meaning as above. R represents a hydrogen atom, an alkyl group, a substituted alkyl group or a saturated heterocyclic ring. P represents a protecting group such as an acetyl group, a chloroacetyl group, a dichloroacetyl group, a trichloroacetyl group, or a trifluoroacetyl group. Y represents a leaving group such as a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. )
Compound (56) can be obtained by reacting compound (55) with the corresponding acid, acid anhydride or the like.
Examples of the acid include acetic acid, chloroacetic acid, dichloroacetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid and the like.
Examples of the acid anhydride include acetic anhydride, chloroacetic anhydride, dichloroacetic anhydride, trichloroacetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, and the like.
When reacting with an acid, it can be carried out in an organic solvent in the presence of a condensing agent. Examples of the condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide. Moreover, you may add reaction adjuvants, such as 4-dimethylaminopyridine, to reaction.
Examples of the organic solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran, aprotic solvents such as dimethylformamide, alcohol solvents such as methanol, ethanol, and 2-propanol. Can be mentioned.
The reaction temperature is selected from the range of about 0 ° C. to about room temperature.
When reacting with an acid anhydride, it can be carried out in an organic solvent in the presence of a base.
Examples of the base include tertiary amines such as triethylamine, pyridines such as pyridine and 4-dimethylaminopyridine, and the like.
Examples of the organic solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran, aprotic solvents such as dimethylformamide, alcohol solvents such as methanol, ethanol, and 2-propanol. Can be mentioned. Further, water may be added to these organic solvents. Preferably, water or an alcohol solvent such as methanol or ethanol or a mixed solvent thereof is used.
The reaction temperature is selected from the range of about 0 ° C to about 100 ° C.
[0125]
Compound (57) is compound (56) with R^ThreeIt can be obtained by reacting Y with an organic solvent in the presence of a base.
Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, methyl lithium, butyl Examples thereof include organic metal salts such as lithium and lithium diisopropylamide, tertiary amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and pyridines such as dimethylaminopyridine and pyridine.
Examples of the organic solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride and dichloroethane, ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran, and aprotic solvents such as acetonitrile, dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide.
The reaction temperature is selected from the range from about −78 ° C. to around the boiling point of the solvent.
[0126]
Compound (58) can be obtained by deprotecting compound (57) in water, an organic solvent or a mixed solvent thereof in the presence of a base.
Examples of the organic solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol, and 2-propanol.
Examples of the base include alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide and sodium hydroxide, and inorganic bases such as alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate.
The reaction temperature is selected, for example, from a range from about 0 ° C. to around the boiling point of the solvent.
[0127]
The compound (1) of the present invention or an intermediate for producing the compound can be purified by a usual method. For example, it can be purified by column chromatography, recrystallization or the like. Examples of the recrystallization solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, ether solvents such as diethyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, acetone and the like. Examples thereof include ketone solvents, hydrocarbon solvents such as hexane, aprotic solvents such as dimethylformamide and acetonitrile, and mixed solvents thereof.
Moreover, when performing the above-mentioned reaction, if necessary, protection and deprotection techniques can be used. The technology of protection and deprotection techniques is described in detail in (T.W. Greene and P.G.M. Wuts, “Protecting Groups in Organic Synthesis”, 1990).
When the compound (1) of the present invention has an asymmetric carbon, optical isomers exist, and a mixture or an isolated product of these optical isomers is also included in the compound (1) of the present invention.
[0128]
The compound (1) of the present invention can be administered orally or parenterally as an interferon inducer. When administered orally, it can be administered in a commonly used dosage form such as tablets, capsules, syrups, suspensions and the like. When administered parenterally, for example, solutions such as solutions, emulsions and suspensions are administered as injections, administered rectally in the form of suppositories, administered through the skin as transdermal agents, and as sprays. Can be administered. It can also be administered as a sustained formulation. Such a dosage form can be produced according to a general method by blending an active ingredient with a usual carrier, excipient, binder, stabilizer and the like. When used in an injection form, a buffer, a solubilizing agent, an isotonic agent and the like can be added.
The dose and frequency of administration vary depending on the target disease, patient's symptoms, age, weight, sex, etc., and the dosage form, formulation, but when administered orally, the active ingredient is usually about 1 to 1 per day for an adult. The 500 mg range, preferably about 5 to 200 mg, can be administered in one or several divided doses. When administered as an injection, the active ingredient can be administered in the range of about 0.1 to 300 mg, preferably in the range of about 1 to about 100 mg, in one or several divided doses.
Specifically, the interferon inducer of the present invention can be used as a therapeutic or prophylactic agent such as an antiviral agent, an anticancer agent, or an immune disease therapeutic agent. Examples of the administration method include the above-mentioned oral or parenteral administration methods.
[0129]
【Example】
The present invention will be described with reference to examples and reference examples, but the present invention is not limited thereto.
[0130]
Reference example 1
6-amino-2-chloropurine
Embedded image

2,6-Dichloropurine (0.5 g, 2.7 mmol) was dissolved in a 30% ammonia-methanol solution and heated to 100 ° C. for 12 hours in an autoclave. The solution was concentrated to give the title compound. This sample can be used in the next reaction without further purification.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.13 (1H, s), 7.66 (2H, br s).
[0131]
Reference example 2
6-amino-9-benzyl-2-chloropurine
Embedded image

To a suspension of 295 mg of 6-amino-2-chloropurine and 0.55 g (4.0 mmol) of potassium carbonate in 10 ml of DMF, 0.17 ml (1.4 mmol) of benzyl bromide was added and stirred at room temperature for 4 hours. The suspension was concentrated under reduced pressure, brine was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and the filtrate's solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (5% -methanol / chloroform) and recrystallized from ethanol to obtain 200 mg of the title compound (58%).
Melting point: 216-218 ° C
UVλ_max(EtOH): 265.7nm
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.26 (1H, s), 7.81 (2H, br s), 7.31 (5H, m), 5.34 (2H, s).
[0132]
Reference example 3
6-amino-9-benzyl-2-methylthiopurine
Embedded image

A mixture of 6-amino-9-benzyl-2-chloropurine (100 mg, 0.39 mmol) and sodium methylthiolate (270 mg, 3.9 mmol) in DMF (10 ml) was heated and stirred at 110 ° C. for 3.5 hours. Brine was added to the reaction solution, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure of the filtrate. The residue was purified by silica gel column chromatography (1% -methanol / chloroform) to obtain 64 mg of the title compound (61%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 7.63 (1H, s), 7.34 (5H, m), 5.45 (2H, br s), 5.31 (2H, s), 2.58 (3H, s).
[0133]
Reference example 4
6-amino-9-benzyl-2-ethylthiopurine
Embedded image

To a suspension of 300 mg (7.5 mmol) of sodium hydride (60% mineral oil mixture) in 10 ml of dimethylformamide (DMF), 2 ml (27 mmol) of ethanethiol and 100 mg of 0-amino-9-benzyl-2-chloropurine (0 .39 mmol) was added sequentially. The mixture was heated and stirred at 110 ° C. for 3.5 hours. Brine was added to the reaction solution, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the filtrate was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (1% -methanol / chloroform) to obtain 90 mg of the title compound (82%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 7.64 (1H, s), 7.33 (5H, m), 5.91 (2H, br s), 5.29 (2H, s), 3.17 (2H, q, J = 7.3Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.3Hz).
[0134]
Reference example 5
6-amino-9-benzyl-2- (n -Propylthio ) Pudding
Embedded image

Propanethiol 5.0 ml (55 mmol) and 6-amino-9-benzyl-2-chloropurine 500 mg (1.9 mmol) were sequentially added to a suspension of sodium hydride (60% mineral oil mixture) 917 mg (23 mmol) in DMF 50 ml. did. The mixture was heated and stirred at 110 ° C. for 2.5 hours. Brine was added to the reaction solution, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (1% -methanol / chloroform) to obtain 505 mg of the title compound (87%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 7.64 (1H, s), 7.32 (5H, m), 6.09 (2H, br s), 5.28 (2H, s), 3.14 (2H, t, J = 7.3Hz), 1.76 (2H, m) , 1.03 (3H, t, J = 7.3Hz).
[0135]
Reference Example 6
6-amino-9-benzyl-2- ( iso -Propylthio) purine
Embedded image

To a suspension of 300 mg (7.5 mmol) of sodium hydride (60% mineral oil mixture) in 10 ml of DMF, 1.0 ml (11 mmol) of 2-propanethiol and 160 mg (0.62 mmol) of 6-amino-9-benzyl-2-chloropurine ) Were added sequentially. The mixture was heated and stirred at 100 ° C. for 2.5 hours. Brine was added to the reaction solution, followed by extraction with chloroform. The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (1% -methanol / chloroform) to obtain 112 mg of the title compound (61%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 7.64 (1H, s), 7.32 (5H, m), 5.49 (2H, br s), 5.29 (2H, s), 3.98 (1H, m), 1.43 (6H, d, J = 6.6Hz) .
[0136]
Reference example 7
6-amino-9-benzyl-2- (n-butylthio) purine
Embedded image

A mixed solution of 310 mg (1.2 mmol) of 6-amino-9-benzyl-2-chloropurine and 670 mg (6.0 mmol) of sodium n-butylthiolate in 30 ml of DMF was heated and stirred at 100 ° C. for 4.5 hours. Brine was added to the reaction solution, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (0.5% -methanol / chloroform) to obtain 194 mg of the title compound (52%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 7.63 (1H, s), 7.35 (5H, m), 5.54 (2H, br s), 5.29 (2H, s), 3.17 (2H, t, J = 7.3Hz), 1.72 (2H, m) , 1.48 (2H, m), 0.93 (3H, t, J = 7.6Hz).
[0137]
Reference Example 8
6-amino-9-benzyl-2- ( iso -Butylthio) purine
Embedded image

1 ml (11 mmol) of isobutanethiol and 200 mg (0.77 mmol) of 6-amino-9-benzyl-2-chloropurine were added sequentially to a suspension of 300 mg (7.5 mmol) of sodium hydride (60% mineral oil mixture) in DMF. did. The mixture was stirred with heating at 100 ° C. for 5 hours. Brine was added to the reaction solution, followed by extraction with chloroform. The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (1% -methanol / chloroform) to obtain 76 mg of the title compound (31%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 7.63 (1H, s), 7.32 (5H, m), 5.46 (2H, br s), 5.29 (2H, s), 3.08 (d, 2H, J = 6.9Hz), 2.00 (1H, m) , 1.04 (6H, d, J = 6.6Hz).
[0138]
Reference Example 9
6-amino-9-benzyl-2- ( sec -Butylthio) purine
Embedded image

To a suspension of 300 mg (7.5 mmol) of sodium hydride (60% mineral oil mixture) in 10 ml of DMF, 1 ml (11 mmol) of 2-butanethiol and 200 mg (0.77 mmol) of 6-amino-9-benzyl-2-chloropurine were added. Sequentially added. The mixture was stirred with heating at 100 ° C. for 5 hours. Brine was added to the reaction solution, followed by extraction with chloroform. The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (1% -methanol / chloroform) to obtain 85 mg of the title compound (35%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 7.63 (1H, s), 7.32 (5H, m), 5.46 (2H, br s), 5.29 (2H, s), 3.85 (1H, m), 1.75 (2H, m), 1.42 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.03 (3H, t, J = 7.6Hz).
[0139]
Reference example 10
6-amino-9-benzyl-2- (n-pentylthio) purine
Embedded image

To a suspension of 277 mg (6.9 mmol) of sodium hydride (60% mineral oil mixture) in 10 ml of DMF, 2 ml (16 mmol) of n-pentanethiol and 100 mg (0.39 mmol) of 6-amino-9-benzyl-2-chloropurine were added. Sequentially added. The mixture was stirred with heating at 110 ° C. for 4 hours. Brine was added to the reaction solution, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (1% -methanol / chloroform) to obtain 102 mg of the title compound (81%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 7.64 (1H, s), 7.33 (5H, m), 5.77 (2H, br s), 5.29 (2H, s), 3.16 (2H, t, J = 7.3Hz), 1.75 (2H, m) , 1.33-1.46 (4H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.3Hz).
[0140]
Reference Example 11
6-amino-9-benzyl-2- (3-methylbutyl) thiopurine
Embedded image

To a suspension of 300 mg (7.5 mmol) of sodium hydride (60% mineral oil mixture) in 10 ml of DMF, 1 ml (8.0 mmol) of 3-methylbutanethiol and 200 mg of 6-amino-9-benzyl-2-chloropurine (0. 77 mmol) was added sequentially. The mixture was heated and stirred at 100 ° C. for 2.5 hours. Brine was added to the reaction solution, followed by extraction with chloroform. The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (1% -methanol / chloroform) to obtain 120 mg of the title compound (48%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 7.63 (1H, s), 7.32 (5H, m), 5.44 (2H, br s), 5.29 (2H, s), 3.17 (2H, t, J = 7.9Hz), 1.64 (3H, m) , 0.94 (6H, d, J = 6.6Hz).
[0141]
Reference Example 12
6-amino-9-benzyl-2- (2-methylbutyl) thiopurine
Embedded image

To a suspension of 300 mg (7.5 mmol) of sodium hydride (60% mineral oil mixture) in 10 ml of DMF, 1 ml (8.0 mmol) of 2-methylbutanethiol and 200 mg of 6-amino-9-benzyl-2-chloropurine (0. 77 mmol) was added sequentially. The mixture was heated and stirred at 100 ° C. for 4.5 hours. Brine was added to the reaction solution, followed by extraction with chloroform. The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (1% -methanol / chloroform) to obtain 80 mg of the title compound (32%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 7.63 (1H, s), 7.32 (5H, m), 5.50 (2H, br s), 5.30 (2H, s), 3.26 (1H, q, J = 5.9Hz), 2.99 (1H, q, J = 7.6Hz), 1.78 (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.28 (1H, m), 1.02 (3H, d, J = 11.9Hz), 0.92 (3H, t, J = 11.8Hz) .
[0142]
Reference Example 13
6-amino-9-benzyl-2-cyclohexylthiopurine
Embedded image

2 ml (16 mmol) of cyclohexanethiol and 100 mg (0.39 mmol) of 6-amino-9-benzyl-2-chloropurine were sequentially added to a suspension of 256 mg (6.4 mmol) of sodium hydride (60% mineral oil mixture) in 10 ml of DMF. . The mixture was heated at 100 ° C. for 3.5 hours. Brine was added to the reaction solution, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (1% -methanol / chloroform) to obtain 112 mg of the title compound (86%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 7.65 (1H, s), 7.33 (5H, m), 5.86 (2H, br s), 5.28 (2H, m), 3.75-3.87 (1H, m), 2.11-2.17 (2H, m), 1.25-1.67 (8H, m).
[0143]
Reference Example 14
6-amino-9-benzyl-2-phenylthiopurine
Embedded image

A mixture of 200 mg (0.77 mmol) of 6-amino-9-benzyl-2-chloropurine and 2 g (15 mmol) of sodium thiophenolate in 12 ml of DMF was heated and stirred at 100 ° C. for 7.5 hours. Brine was added to the reaction solution, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (0.5% -methanol / chloroform) to obtain 228 mg of the title compound (89%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 7.65-7.70 (3H, m), 7.41-7.45 (3H, m), 7.28-7.33 (3H, m), 7.15-7.20 (2H, m), 5.54 (2H, br s), 5.09 (2H) , s).
[0144]
Reference Example 15
6-amino-9-benzyl-2- (p-tolylthio) purine
Embedded image

P-Toluenethiol 1.9 g (15 mmol) and 6-amino-9-benzyl-2-chloropurine 100 mg (0.39 mmol) in a DMF 10 ml suspension of sodium hydride (60% mineral oil mixture) 300 mg (7.5 mmol) Were added sequentially. The mixture was heated and stirred at 100 ° C. for 3 hours. Brine was added to the reaction solution, followed by extraction with chloroform. The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (1% -methanol / chloroform) to obtain 124 mg of the title compound (93%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 7.62 (1H, s), 7.55 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.15-7.31 (7H, m), 5.61 (2H, br s), 5.10 (2H, s), 2.40 (3H, s).
[0145]
Reference Example 16
6-amino-9-benzyl-2- (2-naphthylthio) purine
Embedded image

To a suspension of 800 mg (20 mmol) of sodium hydride (60% mineral oil) in 20 ml of DMF, 3.8 g (24 mmol) of 2-naphthalenethiol and 200 mg (0.77 mmol) of 6-amino-9-benzyl-2-chloropurine were successively added. Added. The mixture was heated and stirred at 100 ° C. for 10.5 hours. Brine was added to the reaction solution, followed by extraction with chloroform. The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (0.5% -methanol / chloroform) to obtain 244 mg of the title compound (83%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 8.17 (1H, s), 7.52-7.92 (7H, m), 7.06-7.30 (5H, m), 5.63 (2H, br s), 5.04 (2H, s).
[0146]
Reference Example 17
6-amino-9-benzyl-2-benzylthiopurine
Embedded image

1.7 ml (14 mmol) of benzyl mercaptan and 100 mg (0.39 mmol) of 6-amino-9-benzyl-2-chloropurine were sequentially added to a suspension of 410 mg (10 mmol) of sodium hydride (60% mineral oil mixture) in 10 ml of DMF. . The mixture was heated and stirred at 100 ° C. for 4.5 hours. Brine was added to the reaction solution, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (0.5% -methanol / chloroform) to obtain 97 mg of the title compound (73%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 7.64 (1H, s), 7.22-7.45 (10H, m), 5.48 (2H, br s), 5.31 (2H, s), 4.43 (2H, s).
[0147]
Reference Example 18
6-amino-9-benzyl-8-bromo-2-methylthiopurine
Embedded image

A solution of 6-amino-9-benzyl-2-methylthiopurine (100 mg, 0.37 mmol) and bromine (0.5 ml) in methylene chloride (100 ml) was stirred for 3 hours at room temperature. A sodium thiosulfate aqueous solution was added to the reaction solution, the organic layer was separated, the organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (0.5% -methanol / chloroform) to obtain 10 mg of the title compound (8%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 7.34 (5H, m), 5.64 (2H, br s), 5.33 (2H, s), 2.57 (3H, s).
[0148]
Reference Example 19
6-amino-9-benzyl-8-bromo-2-ethylthiopurine
Embedded image

A solution of 6-amino-9-benzyl-2-ethylthiopurine (214 mg, 0.75 mmol) and bromine (0.5 ml) in 100 ml of methylene chloride was stirred for 7 hours at room temperature. A sodium thiosulfate aqueous solution was added to the reaction solution, the organic layer was separated, the organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (1% -methanol / chloroform) to obtain 43 mg of the title compound (16%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 7.32 (5H, m), 5.82 (2H, br s), 5.32 (2H, s), 3.16 (2H, q, J = 7.3Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.3Hz).
[0149]
Reference Example 20
6-amino-9-benzyl-8-bromo-2- ( n -Propylthio) purine
Embedded image

A solution of 290 mg (0.97 mmol) of 6-amino-9-benzyl-2- (n-propylthio) purine and 0.7 ml of bromine in 160 ml of methylene chloride was stirred for 4.5 hours at room temperature. A sodium thiosulfate aqueous solution was added to the reaction solution, the organic layer was separated, the organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (1% -methanol / chloroform) to obtain 58 mg of the title compound (16%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 7.35 (5H, m), 5.70 (2H, br s), 5.32 (2H, s), 3.13 (2H, t, J = 7.6Hz), 1.76 (2H, m), 1.04 (3H, t, J = 7.6Hz).
[0150]
Reference Example 21
6-amino-9-benzyl-8-bromo-2- ( iso -Propylthio) purine
Embedded image

A solution of 6-amino-9-benzyl-2- (iso-propylthio) purine (60 mg, 0.20 mmol) and bromine (0.4 ml) in methylene chloride (85 ml) was stirred for 2 hours at room temperature. A sodium thiosulfate aqueous solution was added to the reaction solution, the organic layer was separated, the organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (1% -methanol / chloroform) to obtain 20 mg of the title compound (26%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 7.34 (5H, m), 5.72 (2H, br s), 5.32 (2H, s), 3.96 (1H, m), 1.42 (6H, d, J = 7.0Hz).
[0151]
Reference Example 22
6-amino-9-benzyl-8-bromo-2- (n-butylthio) purine
Embedded image

A solution of 163 mg (0.52 mmol) of 6-amino-9-benzyl-2- (n-butylthio) purine and 0.6 ml of bromine in 180 ml of methylene chloride was stirred for 4.5 hours at room temperature. A sodium thiosulfate aqueous solution was added to the reaction solution, the organic layer was separated, the organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (1% -methanol / chloroform) to obtain 35 mg of the title compound (17%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 7.34 (5H, m), 5.81 (2H, br s), 5.32 (2H, s), 3.15 (2H, t, J = 7.3Hz), 1.72 (2H, m), 1.45 (2H, m) , 0.92 (3H, t, J = 7.6Hz).
[0152]
Reference Example 23
6-amino-9-benzyl-8-bromo-2- ( iso -Butylthio) purine
Embedded image

A solution of 60 mg (0.19 mmol) of 6-amino-9-benzyl-2- (iso-butylthio) purine and 0.4 ml of bromine in 85 ml of methylene chloride was stirred for 2 hours at room temperature. A sodium thiosulfate aqueous solution was added to the reaction solution, the organic layer was separated, the organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform) to obtain 20 mg of the title compound (27%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 7.34 (5H, m), 5.59 (2H, br s), 5.32 (2H, s), 3.07 (2H, t, J = 6.6Hz), 1.96 (1H, m), 1.04 (6H, d, J = 6.6Hz).
[0153]
Reference Example 24
6-amino-9-benzyl-8-bromo-2- ( sec -Butylthio) purine
Embedded image

A solution of 6-amino-9-benzyl-2- (sec-butylthio) purine (60 mg, 0.19 mmol) and bromine (0.4 ml) in methylene chloride (85 ml) was stirred for 2 hours at room temperature. A sodium thiosulfate aqueous solution was added to the reaction solution, the organic layer was separated, the organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform) to obtain 53 mg of the title compound (71%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 7.34 (5H, m), 5.45 (2H, br s), 5.32 (2H, s), 3.83 (1H, m), 1.63 (2H, m), 1.42 (3H, d, J = 7.0Hz) , 1.03 (3H, t, J = 7.3Hz).
[0154]
Reference Example 25
6-amino-9-benzyl-8-bromo-2- (n-pentylthio) purine
Embedded image

A solution of 260 mg (0.79 mmol) of 6-amino-9-benzyl-2- (n-pentylthio) purine and 0.5 ml of bromine in 100 ml of methylene chloride was stirred for 7 hours at room temperature. A sodium thiosulfate aqueous solution was added to the reaction solution, the organic layer was separated, the organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (1% -methanol / chloroform) to obtain 49 mg of the title compound (15%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 7.33 (5H, m), 5.95 (2H, br s), 5.31 (2H, s), 3.14 (2H, t, J = 7.3Hz), 1.74 (2H, m), 1.27-1.47 (4H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.3Hz).
[0155]
Reference Example 26
6-amino-9-benzyl-8-bromo-2- (3-methylbutylthio) purine
Embedded image

A solution of 260 mg (0.79 mmol) of 6-amino-9-benzyl-2- (3-methylbutylthio) purine and 0.5 ml of bromine in 100 ml of methylene chloride was stirred for 7 hours at room temperature. A sodium thiosulfate aqueous solution was added to the reaction solution, the organic layer was separated, the organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (1% -methanol / chloroform) to obtain 49 mg of the title compound (15%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 7.33 (5H, m), 5.52 (2H, br s), 5.30 (2H, s), 3.15 (2H, t, J = 7.9Hz), 1.61-1.76 (3H, m), 0.92 (6H, t, J = 6.2Hz).
[0156]
Reference Example 27
6-amino-9-benzyl-8-bromo-2- (2-methylbutylthio) purine
Embedded image

A solution of 60 mg (0.18 mmol) of 6-amino-9-benzyl-2- (2-methylbutylthio) purine and 0.4 ml of bromine in 90 ml of methylene chloride was stirred for 7 hours at room temperature. A sodium thiosulfate aqueous solution was added to the reaction solution, the organic layer was separated, the organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (1% -methanol / chloroform) to obtain 39 mg of the title compound (53%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 7.33 (5H, m), 5.44 (2H, br s), 5.32 (2H, s), 3.24 (1H, q, J = 7.9Hz), 2.98 (1H, q, J = 7.3Hz), 1.75 (1H, m), 1.52 (1H, m), 1.28 (1H, m), 1.01 (3H, d, J = 6.6Hz), 0.91 (3H, t, J = 7.3Hz).
[0157]
Reference Example 28
6-amino-9-benzyl-8-bromo-2-cyclohexylthiopurine
Embedded image

A solution of 178 mg (0.52 mmol) of 6-amino-9-benzyl-2-cyclohexylthiopurine and 0.4 ml of bromine in 90 ml of methylene chloride was stirred for 7 hours at room temperature. A sodium thiosulfate aqueous solution was added to the reaction solution, the organic layer was separated, the organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (0.5% -methanol / chloroform) to obtain 86 mg of the title compound (40%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 7.30-7.45 (5H, m), 5.69 (2H, br s), 5.31 (2H, s), 3.80 (1H, m), 2.10 (2H, m), 1.25-1.78 (8H, m).
[0158]
Reference Example 29
6-amino-9-benzyl-8-bromo-2-phenylthiopurine
Embedded image

A solution of 95 mg (0.28 mmol) of 6-amino-9-benzyl-2-phenylthiopurine and 0.4 ml of bromine in 150 ml of methylene chloride was stirred for 4.5 hours at room temperature. A sodium thiosulfate aqueous solution was added to the reaction solution, the organic layer was separated, the organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (0.5% -methanol / chloroform) to obtain 25 mg of the title compound (22%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 7.65-7.68 (2H, m), 7.42-7.44 (3H, m), 7.20-7.28 (5H, m), 5.49 (2H, br s), 5.09 (2H, s).
[0159]
Reference Example 30
6-amino-9-benzyl-8-bromo-2- (p-tolylthio) purine
Embedded image

A solution of 86 mg (0.37 mmol) of 6-amino-9-benzyl-2- (p-tolylthio) purine and 0.4 ml of bromine in 120 ml of methylene chloride was stirred for 4 hours at room temperature. A sodium thiosulfate aqueous solution was added to the reaction solution, the organic layer was separated, the organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (0.5% -methanol / chloroform) to obtain 20 mg of the title compound (19%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 7.55 (2H, d, J = 7.9Hz), 7.20-7.28 (7H, m), 5.40 (2H, br s), 5.10 (2H, s), 2.41 (3H, s).
[0160]
Reference Example 31
6-amino-9-benzyl-8-bromo-2- (2-naphthylthio) purine
Embedded image

A solution of 221 mg (0.58 mmol) of 6-amino-9-benzyl-2- (2-naphthylthio) purine and 0.4 ml of bromine in 160 ml of methylene chloride was stirred for 5.5 hours at room temperature. A sodium thiosulfate aqueous solution was added to the reaction solution, the organic layer was separated, the organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (0.5% -methanol / chloroform) to obtain 118 mg of the title compound (44%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 8.42 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.80-7.87 (3H, m), 7.52-7.66 (2H, m), 7.04-7.21 (6H, m), 5.56 (2H, br s), 5.00 (2H, s).
[0161]
Reference Example 32
6-amino-9-benzyl-2-benzylthio-8-bromopurine
Embedded image

A solution of 6-amino-9-benzyl-2-benzylthiopurine (176 mg, 0.51 mmol) and bromine (1 ml) in methylene chloride (160 ml) was stirred for 4 hours at room temperature. A sodium thiosulfate aqueous solution was added to the reaction solution, the organic layer was separated, the organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (0.5% -methanol / chloroform) to obtain 19 mg of the title compound (9%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 7.21-7.39 (10H, m), 5.50 (2H, br s), 5.33 (2H, s), 4.41 (2H, m).
[0162]
Reference Example 33
6-amino-9-benzyl-2-methylthio-8-purinol
Embedded image

A solution of 10 mg (0.026 mmol) of 6-amino-9-benzyl-8-bromo-2-methylthiopurine in 10 ml of concentrated hydrochloric acid was heated to reflux for 4 hours. The reaction mixture was basified with 28% aqueous ammonia, and the precipitate was collected by filtration, washed with water and dried to give 8 mg of the title compound (96%).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 9.60 (1H, br s), 7.31 (5H, m), 6.53 (2H, br s), 4.88 (2H, s), 2.42 (3H, s).
[0163]
Reference Example 34
6-amino-9-benzyl-2-ethylthio-8-purinol
Embedded image

A solution of 25 mg (0.069 mmol) of 6-amino-9-benzyl-8-bromo-2-ethylthiopurine in 25 ml of concentrated hydrochloric acid was heated to reflux for 4 hours. The reaction mixture was basified with 28% aqueous ammonia, and the precipitate was collected by filtration, washed with water and dried to give 6 mg of the title compound (29%).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.09 (1H, br s), 7.31 (5H, m), 6.51 (2H, br s), 4.88 (2H, s), 2.97 (2H, q, J = 7.3Hz), 1.25 (3H, t , J = 7.3Hz).
[0164]
Reference Example 35
6-amino-9-benzyl-2- ( n -Propylthio) -8-purinol
Embedded image

A concentrated hydrochloric acid 35 ml aqueous solution of 6-amino-9-benzyl-8-bromo-2- (n-propylthio) purine 33 mg (0.087 mmol) was heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was basified with 28% aqueous ammonia, and the precipitate was collected by filtration, washed with water and dried to give 24 mg of the title compound (87%).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.19 (1H, br s), 7.31 (5H, m), 6.55 (2H, br s), 4.87 (2H, s), 2.98 (2H, t, J = 6.9Hz), 1.61 (2H, m ), 0.94 (3H, t, J = 7.2Hz).
[0165]
Reference Example 36
6-amino-9-benzyl-2- ( iso -Propylthio) -8-purinol
Embedded image

Concentrated hydrochloric acid 20 ml aqueous solution of 6-amino-9-benzyl-8-bromo-2- (iso-propylthio) purine 15 mg (0.040 mmol) was heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was basified with 28% aqueous ammonia, and the precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried to give 10 mg of the title compound (79%).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.09 (1H, s), 7.32 (5H, m), 6.50 (2H, br s), 4.87 (2H, s), 3.78 (1H, m), 1.30 (6H, d, J = 6.9Hz) .
[0166]
Reference Example 37
6-Amino-9-benzyl-2- (n-butylthio) -8-purinol
Embedded image

A solution of 23 mg (0.059 mmol) of 6-amino-9-benzyl-8-bromo-2- (n-butylthio) purine in 10 ml of concentrated hydrochloric acid was heated to reflux for 5 hours. The reaction mixture was basified with 28% aqueous ammonia, and the precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried to give 14 mg of the title compound (99%).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.05 (1H, br s), 7.30 (5H, m), 6.50 (2H, br s), 4.88 (2H, s), 3.00 (2H, t, J = 7.0Hz), 1.58 (2H, m ), 1.35 (2H, m), 0.86 (3H, t, J = 7.2Hz).
[0167]
Reference Example 38
6-amino-9-benzyl-2- ( iso -Butylthio) -8-purinol
Embedded image

A solution of 6-amino-9-benzyl-8-bromo-2- (iso-butylthio) purine (21 mg, 0.053 mmol) in concentrated hydrochloric acid (20 ml) was heated to reflux for 5 hours. The reaction mixture was basified with 28% aqueous ammonia, and the precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried to give 16 mg of the title compound (91%).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.10 (1H, s), 7.26-7.35 (5H, m), 6.51 (2H, br s), 4.87 (2H, s), 2.93 (2H, d, J = 6.6Hz), 1.83 (1H, m), 0.93 (6H, d, J = 6.6Hz).
[0168]
Reference Example 39
6-amino-9-benzyl-2- ( sec -Butylthio) -8-purinol
Embedded image

A solution of 39 mg (0.092 mmol) of 6-amino-9-benzyl-8-bromo-2- (sec-butylthio) purine in 20 ml of concentrated hydrochloric acid was heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was basified with 28% aqueous ammonia, and the precipitate was collected by filtration, washed with water and dried to give 12 mg of the title compound (40%).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.09 (1H, br s), 7.24-7.35 (5H, m), 6.50 (2H, br s), 4.87 (2H, s), 3.65 (1H, m), 1.61 (2H, m), 1.28 (3H, d, J = 7.0Hz), 0.93 (3H, t, J = 7.3Hz).
[0169]
Reference Example 40
6-Amino-9-benzyl-2- (n-pentylthio) -8-purinol
Embedded image

A solution of 39 mg (0.096 mmol) of 6-amino-9-benzyl-8-bromo-2- (n-pentylthio) purine in 35 ml of concentrated hydrochloric acid was heated to reflux for 2.5 hours. The reaction mixture was basified with 28% aqueous ammonia, and the precipitate was collected by filtration, washed with water and dried to give 30 mg of the title compound (91%).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.05 (1H, br s), 7.30 (5H, m), 6.50 (2H, br s), 4.88 (2H, s), 2.99 (2H, t, J = 7.3Hz), 1.59 (2H, m ), 1.30 (4H, m), 0.84 (3H, t, J = 7.3Hz).
[0170]
Reference Example 41
6-Amino-9-benzyl-2- (3-methylbutylthio) -8-purinol
Embedded image

A solution of 11 mg (0.027 mmol) of 6-amino-9-benzyl-8-bromo-2- (3-methylbutylthio) purine in 20 ml of concentrated hydrochloric acid was heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture was basified with 28% aqueous ammonia, and the precipitate was collected by filtration, washed with water and dried to give 7 mg of the title compound (75%).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.10 (1H, br s), 7.30 (5H, m), 6.50 (2H, br s), 4.88 (2H, s), 3.00 (2H, t, J = 7.6Hz), 1.63 (1H, m ), 1.51 (2H, m), 0.86 (6H, t, J = 6.2Hz).
[0171]
Reference Example 42
6-Amino-9-benzyl-2- (2-methylbutylthio) -8-purinol
Embedded image

A solution of 29 mg (0.071 mmol) of 6-amino-9-benzyl-8-bromo-2- (2-methylbutylthio) purine in 20 ml of concentrated hydrochloric acid was heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture was basified with 28% aqueous ammonia, and the precipitate was collected by filtration, washed with water and dried to give 6 mg of the title compound (25%).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.08 (1H, s), 7.30 (5H, m), 6.50 (2H, br s), 4.88 (2H, s), 3.08 (1H, q, J = 6.6Hz), 2.86 (1H, m) , 1.62 (1H, m), 1.43 (1H, m), 1.15 (1H, m), 0.91 (3H, d, J = 6.6Hz), 0.86 (3H, t, J = 6.2Hz).
[0172]
Reference Example 43
6-amino-9-benzyl-2-cyclohexylthio-8-purinol
Embedded image

A solution of 6-amino-9-benzyl-8-bromo-2-cyclohexylthiopurine (20 mg, 0.048 mmol) in concentrated hydrochloric acid (10 ml) was heated to reflux for 6 hours. The reaction mixture was basified with 28% aqueous ammonia, and the precipitate was collected by filtration, washed with water and dried to give 12 mg of the title compound (70%).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.09 (1H, br s), 7.31 (5H, m), 6.49 (2H, br s), 4.87 (2H, s), 3.62 (1H, m), 2.00 (2H, m), 1.68 (2H , m), 1.62-1.56 (1H, m), 1.35 (5H, m).
[0173]
Reference Example 44
6-amino-9-benzyl-2-phenylthio-8-purinol
Embedded image

A solution of 6-amino-9-benzyl-8-bromo-2-phenylthiopurine (31 mg, 0.075 mmol) in concentrated hydrochloric acid (20 ml) was heated to reflux for 12 hours. The reaction mixture was basified with 28% aqueous ammonia, and the precipitate was collected by filtration, washed with water and dried to give 11 mg of the title compound (42%).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 9.50 (1H, br s), 7.55 (2H, m), 7.46 (3H, m), 7.28 (3H, m), 7.13 (2H, m), 6.55 (2H, br s), 4.67 (2H , s).
[0174]
Reference Example 45
6-Amino-9-benzyl-2- (p-tolylthio) -8-purinol
Embedded image

A solution of 6-amino-9-benzyl-8-bromo-2- (p-tolylthio) purine (15 mg, 0.035 mmol) in concentrated hydrochloric acid (20 ml) was heated to reflux for 7.5 hours. The reaction mixture was basified with 28% aqueous ammonia, and the precipitate was collected by filtration, washed with water and dried to give 5 mg of the title compound (39%).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.44 (2H, d, J = 7.9Hz), 7.27 (5H, m), 7.13 (2H, m), 6.51 (2H, br s), 4.67 (2H, s), 2.35 (3H, s) .
[0175]
Reference Example 46
6-amino-9-benzyl-2- (2-naphthylthio) -8-purinol
Embedded image

A mixture of 20 mg of concentrated hydrochloric acid and 33 ml (0.043 mmol) of 6-amino-9-benzyl-8-bromo-2- (2-naphthylthio) purine and 7 ml of dimethyl sulfoxide (DMSO) was heated to reflux for 6 hours. The reaction solution was made basic with 28% aqueous ammonia, and the precipitate was collected by filtration and washed with water. The crude product was purified by thin layer chromatography to give 6 mg of the title compound (35%).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.14 (1H, br s), 8.30 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.98-8.07 (2H, m), 7.67-7.77 (3H, m), 7.12-7.20 (3H, m), 6.69 (2H, d, J = 6.9Hz), 6.59 (2H, br s), 4.58 (2H, s).
[0176]
Reference Example 47
6-amino-9-benzyl-2-benzylthio-8-purinol
Embedded image

A solution of 18 mg (0.042 mmol) of 6-amino-9-benzyl-2-benzylthio-8-bromopurine in 10 ml of concentrated hydrochloric acid was heated to reflux for 9 hours. The reaction mixture was basified with 28% aqueous ammonia, and the precipitate was collected by filtration, washed with water and dried to give 8 mg of the title compound (52%).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.12 (1H, br s), 7.19-7.34 (10H, m), 6.58 (2H, br s), 4.91 (2H, s), 4.29 (2H, s).
[0177]
Example 1
6-amino-9-benzyl-2- (n -Butylsulfinyl ) -8-Pinol
Embedded image

To a solution of 50 mg (0.152 mmol) of 6-amino-9-benzyl-2- (n-butylthio) -8-purinol in 25 ml of methylene chloride was added 26 mg (0.152 mmol) of m-chloroperbenzoic acid for 1 hour at room temperature. Stir. After the solvent of the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the residue was suspended in diethyl ether, and the solid was collected by filtration. The obtained solid was purified by silica gel column chromatography (5% methanol / chloroform) to obtain 18 mg of the title compound (34%).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.52 (1H, br s), 7.29 (5H, m), 6.96 (2H, s), 4.95 (2H, s), 3.02-2.84 (2H, m), 1.63-1.55 (1H, m), 1.38-1.25 (3H, m), 0.83 (3H, t, J = 7.1Hz).
[0178]
Example 2
Interferon biosynthesis induction activity
1. experimental method
1) Experimental animals
Use males (5-8 weeks old) of C3H / HeJ mice (obtained from CLEA Japan).
2) Reagent
MEM (Osaka Univ.), FCS (GIBCO or filtron), DMSO (Nacalai Tesque)
3) Test compound
About 1 mg of each test compound is accurately weighed and dissolved in DMSO to prepare a 1 or 10 mM solution of the test compound. This solution was further diluted 500 times with a medium (MEM + 10% FCS) and used as a sample solution.
4) Preparation of splenocytes and culture supernatant
Two to three mice were preliminarily raised for one week, and then the spleen was removed. A uniform cell suspension was prepared from the spleen by pipetting in a PBS (-) solution. The cell suspension was centrifuged (1200 rpm, 5 min., 4 ° C.), and the supernatant was removed. 4 ml of ice-cold 0.2% saline was added and suspended rapidly. After 30 seconds, 4 ml of ice-cold 1.6% saline was added and centrifuged, and the supernatant was removed. 10 ml of PBS (−) solution was added to suspend, and the supernatant was removed after centrifugation. 10 ml of medium (MEM + 10% FCS) was added for suspension, and after centrifugation, the supernatant was removed. Further, the cells were suspended in 5 ml of medium to adjust the number of cells (trypan blue staining, 2 × 10 6⁶cells / ml). The obtained cell preparation solution was injected into a 24-well plate (0.5 ml / well), 0.5 ml / well of sample solution was added to each plate, and incubation (37 ° C., 5% carbon dioxide gas) was performed for 24 hours. The culture supernatant was filtered (0.22 μm) and stored at −20 ° C. as a bioassay sample.
5) Quantification of interferon-α in culture supernatant
Monolayer-cultured L cells (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) were treated with trypsin, immediately added with a medium, and a cell suspension was prepared by pipetting (4 × 10^Fivecell / ml). 100 μl of cell solution was poured into all wells of a 96-well plate (Sumitomo Bakelite) and incubated for about 6 hours (37 ° C., 5% carbon dioxide).
50 μl of standard mouse IFN (manufactured by Lee Bio Molec. Res.) Serially diluted with a dilution plate and the above bioassay sample were added to the assay plate. In addition, 50 μl of medium alone was added to the uninfected cell control group and the virus infection control group.
After approximately 18 hours of incubation, the assay plate media was removed. Diluted bovine vesicular stomatitis virus solution (Clone the virus from the Animal Health Laboratory in BHK cells (3.7 × 10⁸PFU / ml), and diluting the stock solution 300 times) was added to all wells except for the virus-uninfected control group. 100 μl of medium alone was added to the virus-uninfected control group.
After incubation for about 48 hours, the virus solution on the assay plate was removed by suction. 50 μl of staining solution (neutral red) was added to all wells and incubated for 45 minutes. The staining solution was removed by aspiration, and the inside of the well was washed with PBS (−).
After removal of PBS (-), the UV lamp is irradiated for 10 hours to inactivate the virus. 0.1M NaH₂PO_Four100 μl of a 1: 1 mixture of 99.5% ethanol and 99.5% ethanol was added to each well and stirred for about 5 minutes with a plate mixer. Thereafter, the absorbance at 540 nm was measured with a plate reader.
6) Measurement results
The results are shown in Table 7. It was revealed that the compound of the present invention has interferon biosynthesis inducing activity.
[Table 212]

[0179]
Example 3
Effect on cytokine production from mouse lymph node cells
<Experiment method>
1.Animals
BALB / c mice are purchased from Japan Charles River (Yokohama) and 8 week old females are used.
2. Medium
Fetal Bovine Serum, Characterized, Code No. A-1115-L, HyClone Lab., Logan, Utah deactivated in RPMI1640 medium “Daigo” (Nippon Pharmaceutical, Tokyo) at 56 ° C. for 30 minutes 10%, 2-mercaptoethanol (Sigma, St Louis, MO, Code No. M-6250) is added to 50 μM.
3. Drug
The compound is dissolved in dimethyl sulfoxide (Nacalai Tesque (Kyoto) Code No. 11J) to a concentration of 100 mM and diluted to the final concentration with a medium.
4. Sensitization and lymph node cell preparation
0.2 mg of KLH is injected subcutaneously into the footpad of mice (0.1 ml) together with Freund's complete adjuvant (Difco Lab., Detroit, Michigan, Code No. 3113-60-5). Ten days later, popliteal lymph nodes are removed and a cell suspension is prepared.
5. Cytokine production by antigen stimulation
Lymph node cell suspension (5 x10⁶ cells / ml) with KLH (0.1 mg / ml) and drug, 37 ° C, 5% CO₂After culturing in the presence for 4 days (Corning 25850, 0.15 ml / well), the cytokine produced in the supernatant is quantified by a specific ELISA method.
Interleukin 4 (IL-4) and interleukin 5 (IL-5) are quantified as representative Th2-type cytokines, and interferon γ (IFN-γ) is quantified as representative Th1-type cytokines.
[0180]
6.ELISA method
IL-4 is quantified by the ELISA method shown below. As a primary antibody, rat anti-mouse IL-4 antibody (Pharmingen, San Diego, CA, Code No. 18031D, 0.5 mg / ml) was diluted 250-fold with carbonate buffer, and 50 μl / well each in a 96-well plate (Falcon 3912, Becton Dickinson and company, Franklin Lakes, NJ) and coat overnight at 4 ° C. Thereafter, the plate is blocked with PBS (−) containing 3% BSA (200 μl / well). Rinse the plate, dry and store at -20 ° C until use. The culture supernatant was seeded at 50 μl / well and incubated at room temperature for 4 hours. Recombinant mouse IL-4 (Pharmingen, Code No. 19231W) is used to create a calibration curve. After rinsing the plate, a biotin-labeled rat anti-mouse IL-4 antibody (Pharmingen, Code No. 18042D, 0.5 mg / ml) as a secondary antibody was diluted 500-fold with PBS (-) containing 0.1% BSA. Things were added (100 μl / well) and incubated at room temperature for 1 hour. The bound secondary antibody is detected by streptavidin alkaline phosphatase (Kirkegaard & Perry Lab., Gaithersburg, MD, Code No. 15-30-00) (0.25 mg / ml, 100 ml / well). Incubate at 37 ° C. for 1 hour, rinse the plate, and add PNPP substrate (disodium p-nitrophenyl phosphate, Nacalai Tesque) (1 mg / ml, 100 ml / well) to develop color. For measurement, a microplate reader (MTP-120 Microplatereader, Corona Electric) is used (wavelength 415 nm).
For quantification of IFN-γ, rat anti-mouse IFN-γ antibody (Pharmingen, San Diego, CA, Code No. 18181D, 0.5 mg / ml) was used as the primary antibody, and biotin-labeled rat anti-mouse IFN-γ was used as the secondary antibody. The same procedure is performed using an antibody (Pharmingen, Code No. 18112D, 0.5 mg / ml). Recombinant mouse IFN-γ (Pharmingen, Code No. 19301U) is used to create a calibration curve.
For quantification of IL-5, rat anti-mouse IL-5 antibody (Pharmingen, San Diego, CA, Code No. 18051D, 0.5 mg / ml) was used as the primary antibody, and biotin-labeled rat anti-mouse IL-5 was used as the secondary antibody. The same procedure is performed using an antibody (Pharmingen, Code No. 18062D, 0.5 mg / ml). Recombinant mouse IL-5 (Pharmingen, Code No. 19241W) is used to create a calibration curve. The experiment is performed by triplicate, and the average value is obtained.
[0181]
【The invention's effect】
The present invention provides an interferon inducer comprising the compound of the present invention as an active ingredient. Since the interferon inducer of the present invention induces or activates biosynthesis of interferon, it can be used for various actions such as biological action of interferon, that is, antiviral action, cell growth inhibitory action, immunoregulatory action and the like. For example, it is useful as a therapeutic agent for viral diseases such as hepatitis B and C, an anticancer agent, or an immune disease therapeutic agent.

Claims (10)

General formula (2)

(In the formula, -X- represents -SO- or -SO _2- ,
R ² is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms , a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, a cycloalkylalkyl group having 4 to 10 carbon atoms, carbon substituted with one or a plurality of the same or different substituents. An alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms substituted with one or a plurality of the same or different substituents, substituted with one or a plurality of the same or different substituents A cycloalkylalkyl group having 4 to 10 carbon atoms (substituents in this group include a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aroyl group having 7 to 11 carbon atoms, a carboxy group, C2-C7 alkoxycarbonyl group, amino group, alkylamino group substituted with C1-C6 alkyl group, substituted with two identical or different C1-C6 alkyl groups An alkylamino group, a carbamoyl group, an alkylcarbamoyl group substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a dialkylcarbamoyl group substituted with the same or different alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkanoylamino group having 1 to 6 carbon atoms Group, an aroylamino group having 7 to 11 carbon atoms, a halogen atom, an alicyclic heterocyclic group containing 1 to 2 nitrogen atoms and 0 to 1 oxygen atom); an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms , A C5-C8 cycloalkenyl group, a C6-C10 cycloalkenylalkyl group, a C2-C10 alkenyl group substituted with one or more substituents, one or more substitutions A cycloalkenyl group having 5 to 8 carbon atoms substituted with a group, a cycloalkenylalkyl group having 6 to 10 carbon atoms substituted with one or more substituents (in this group) The substituent is a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aroyl group having 7 to 11 carbon atoms, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, an amino group, or carbon. An alkylamino group substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a dialkylamino group substituted with two identical or different alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms, 1 to 2 halogen atoms and nitrogen atoms, and oxygen Selected from alicyclic heterocyclic groups containing from 0 to 1 atom); an alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, and having 2 to 10 carbon atoms substituted by one or a plurality of the same or different substituents alkynyl group (the substituent is a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aroyl group having 7 to 11 carbon atoms, a carboxy group, an alkoxycarbonyl having 2 to 7 carbon atoms An amino group, an alkylamino group substituted by an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a dialkylamino group substituted by two identical or different alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom, or a nitrogen atom. Selected from alicyclic heterocyclic groups containing 2 and oxygen atoms 0 to 1); a phenyl group, a naphthyl group, a phenyl group substituted by one or several identical or different substituents, one Or a naphthyl group, a benzyl group, a phenethyl group substituted with a plurality of the same or different substituents, a benzyl group substituted with one or a plurality of the same or different substituents, one, the same or a plurality of different Phenethyl group substituted with 1 substituent, containing at least 1 heteroatom, 0-3 nitrogen atoms and 0-1 oxygen atoms or 0-1 sulfur atoms A cyclic saturated heterocyclic group or a monocyclic or condensed unsaturated heterocyclic group, the heterocyclic group substituted by one or a plurality of the same or different substituents (substituents in this group are Hydroxyl group, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms, aroyl group having 7 to 11 carbon atoms, carboxy group, alkoxycarbonyl group having 2 to 11 carbon atoms, amino group, 1 to 6 carbon atoms An alkylamino group substituted with an alkyl group, a dialkylamino group substituted with two identical or different alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, a carbamoyl group, an alkylcarbamoyl substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms Group, selected from a dialkylcarbamoyl group substituted with two identical or different alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom, a nitro group, and a cyano group)
R ³ represents a hydrogen atom,
Y ¹ and Y ² are both or independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with one or a plurality of the same or different substituents. An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms substituted with one or a plurality of the same or different substituents, an alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms , one or the same or different A C 1-6 alkanoyl group substituted with a plurality of substituents, a C 7-11 aroyl group, a C 7-11 substituted with one or the same or different substituents An aroyl group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms , an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms substituted with one or a plurality of the same or different substituents , an amino group, and 1 to 6 carbon atoms of An alkylamino group substituted by an alkyl group, a dialkylamino group substituted by the same or different alkyl group having 1 to 6 carbon atoms , a carbamoyl group, an alkylcarbamoyl group substituted by an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms , the same Or a dialkylcarbamoyl group substituted with a different alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom, a nitro group or a cyano group, wherein the substituent is a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a carboxy group, carbon It is selected from an alkoxycarbonyl group of 2 to 7 and a halogen atom. )
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. R ² is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which is substituted by an alkyl group or one or the same or different plural substituents having 1 to 10 carbon atoms, a phenyl group, a naphthyl group, a benzyl group, one or the same Or a phenyl group substituted with a plurality of different substituents, a naphthyl group substituted with one or the same or different substituents, substituted with one or the same or different substituents A benzyl group , and Y ¹ and Y ² together or independently are a hydrogen atom, halogen atom, nitro group, cyano group, alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, 1 to 1 carbon atoms 6 alkanoyl groups, one or more alkyl groups substituted with one or the same or different plural substituents, carbon substituted with one or the same or different plural substituents 1-6 alkoxyl group, one or the same or different plurality of heterocyclic compound according to claim 1, wherein a substituted alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms with a substituent, or a pharmaceutically acceptable salt thereof . The heterocyclic compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 2 , wherein R ² is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms , a phenyl group or a benzyl group . Y ¹ and Y ² together or independently are a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or an alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms. The heterocyclic compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 3 . The heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 3 or 4 , wherein -X- is -SO-. A pharmaceutical composition comprising the heterocyclic compound according to claim 5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. An interferon inducer comprising the heterocyclic compound according to claim 5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. An antiviral agent comprising the heterocyclic compound according to claim 5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. An anticancer agent comprising the heterocyclic compound according to claim 5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. A therapeutic agent for immune diseases comprising the heterocyclic compound according to claim 5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.