JP4173670B2

JP4173670B2 - Orally disintegrating preparation

Info

Publication number: JP4173670B2
Application number: JP2002062978A
Authority: JP
Inventors: 道彦杉本
Original assignee: Asahi Kasei Pharma Corp
Current assignee: Asahi Kasei Pharma Corp
Priority date: 2002-03-08
Filing date: 2002-03-08
Publication date: 2008-10-29
Anticipated expiration: 2022-03-08
Also published as: JP2003261439A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、服用に適した排尿障害及びそれに関連する疾患の治療活性を有する薬物を含有する口腔内崩壊製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
排尿障害及びそれに関連する疾患の治療活性を有する薬物としてはアドレナリンα１受容体遮断薬などが知られている。アドレナリンα１受容体遮断薬は、本態性高血圧症、腎性高血圧症、褐色細胞腫による高血圧症、または前立腺肥大に伴う排尿障害の治療薬として広く使用されている。アドレナリンα１受容体遮断薬を必要とする適応症は、慢性疾患のため、長期服用する場合が多く、患者の生活状況に応じた、飲みやすく取り扱いやすい剤型の製剤は必要性が極めて高い。
【０００３】
従来、排尿障害及びそれに関連する疾患の治療活性を有する薬物として用いられる医薬品は、錠剤やカプセル剤の形態が広く用いられている。例えば、アドレナリンα１受容体遮断薬である、ナフトピジル、塩酸テラゾシン、塩酸ブナゾシンおよび塩酸プラゾシンは、それぞれを有効成分として含有する錠剤が治療に用いられている。また、塩酸タムスロシンやウラピジルを有効成分とするカプセル剤も市販されている。
【０００４】
これらの治療を必要とする患者の大多数は高齢者であり、錠剤あるいはカプセル剤が飲み込み難く、服用の際に喉等につかえる等の不快感を感じるなど、嚥下力の弱い患者が存在する。また、夜間の排尿の問題から就寝前の水分の摂取は控えなければならない患者も存在する。さらに日常生活において常に水を携帯することは困難であって、状況によっては水が入手困難となるケースも有り、従来の錠剤あるいはカプセル剤では、不便な場合もある。さらに、その他の剤型、例えば、散剤、顆粒剤では口腔内に残留し嚥下しずらく、口中に不快感が残るケースもある。また、シロップ剤では、高齢者用に好ましいとされる剤型とも考えられるが、携帯性が悪く、計量による服用は、困難性が高く、正しい量の服用が期待できない問題点もある。
【０００５】
口中に含んだ時、速やかに崩壊もしくは溶解する剤型の従来技術もいくつか知られている。例えば、特開平６−２１８０２８号公報には、湿潤した練合物を鋳型に充填し、圧縮して成型することを特徴とする湿製錠の成型方法、湿製錠の圧縮成型の前に、湿製錠の圧縮面もしくは、圧縮部表面に粉末を塗布して湿製錠の圧縮時の張り付きを防止した湿製錠の成型方法が記載されている。
特開平８−１９５８９号公報には、湿潤粉体を錠剤成型用の穴に充填し、湿潤粉体を張り付き防止フィルムを介して、錠剤の形に成型する錠剤製造法が記載されている。国際公開番号ＷＯ９３／１２７６９号公報には、医薬物質と乳糖及びマンニトールを寒天水溶液に懸濁させ、ポリプロピレン製のＰＴＰシートの成型ポケット等に充填してゼリー状に固化させ、減圧乾燥した後、アルミ箔をシールしてＰＴＰ包装品とする口腔内崩壊性製剤が記載されている。
【０００６】
国際公開番号ＷＯ９８／０２１８５号公報や特開平１０−１８２４３６号公報には、糖アルコールのエリスリトールと結晶セルロース乃至崩壊剤との圧縮により成型する方法が記載されている。これらの方法の原理は、成型時に水に濡れやすい糖アルコールのような湿潤する担体を含有し、低い圧力で成型し錠剤としているため、適度の空隙率を有する多孔性の錠剤とすることを基本原理とし、また、撥水性に富む滑沢剤を従来法より低減もしくは、使用することを避け、錠剤への吸水力を向上させることにより速崩壊性の獲得を目指している。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明によって解決を目指す課題は、高齢者等の服用に適した、生活の質を確保する剤型であり、排尿障害及びそれに関連する疾患の治療活性を有する薬物のための製剤技術である。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは前述の問題点を解決するため、排尿障害及びそれに関連する疾患の治療活性を有する薬物を用いて、且つ難溶性である薬物について種々検討を行った結果、凍結乾燥により製する方法を用いることで、高含有率でも速崩壊性が得られ、且つ薬物の粒径を０．４〜１０５μｍとすると、ザラツキ感もなく、嚥下がスムーズであり、上述の方法ではなしえない口腔内での崩壊時間が１０秒以内という製造方法を発明するに至った。すなわち、本発明は、排尿障害及びそれに関連する疾患の治療活性を有する薬物を含有することを特徴とする口腔内崩壊製剤である。
【０００９】
本発明の口腔内崩壊製剤は、特別に水を服用することなしに、口腔内で迅速に崩壊し、唾液とともに嚥下される製剤であり、舌下において吸収される舌下剤とは区別され、該有効成分自体は口腔内において実質的には吸収されないことが必要とされる。例えば、舌の上等の口腔内において、特別に水を服用することなく、早期に崩壊するものであれば特に限定されないが、例えば、３０秒以内に崩壊することが好ましく、さらに好ましくは、２０秒以内、特に好ましくは１０秒以内、最も好ましくは５秒以内に崩壊する例が挙げられる。これらの有効成分は、実質的に唾液中では溶解せず、その後唾液とともに飲みこまれる。
【００１０】
しかしながら、ヒトの唾液は、個人差があり、客観的な評価とする場合には、例えば、試験液に水を用いた日本薬局方崩壊試験で崩壊時間が３０秒以内が好ましく、さらに２０秒以内であることがさらに好ましく、１０秒以内であることが特に好ましい例として挙げられる。
本発明の口腔内崩壊製剤は、固形製剤であり、水分量は通常１０％以下であることが適当であるが、より好ましくは８％以下、さらに好ましくは４％以下が例示される。
【００１１】
本発明の口腔内崩壊製剤の形状は特に限定しないが、円盤状などの放射状の形状であれよく、サイズは指でつかみ易く、かつ口に含み易ければよく、さらに、飲み込まないために若干大きめであることが好ましい。例えば、長径（円盤状であれば直径）７〜２２ｍｍで厚みが１〜８ｍｍが適当であり、より好ましくは長径８〜２０ｍｍで、厚みが１．５〜６ｍｍであり、さらに好ましくは長径９〜１８ｍｍで厚みが２〜５ｍｍで例示される。
【００１２】
排尿障害及びそれに関連する疾患の治療活性を有する薬物としてはアドレナリンα１受容体遮断活性を有する薬物、コリン作動薬、ムスカリン受容体拮抗作用を有する薬物（ＹＭ−９０５）などが知られている。アドレナリンα１受容体遮断活性を有する薬物とは、アドレナリンα１受容体に支配される臓器機能を抑制するもので、さらに詳しくは、前立腺のアドレナリンα１受容体に対して高い親和性を示す有効なアンタゴニストであり、尿道及び前立腺に分布する交感神経の緊張を緩和することにより、前立腺及び尿道平滑筋の収縮を抑制するものである。
【００１３】
具体的には、例えば、ナフトピジル、タムスロシン、テラゾシン、ブナゾシン、ウラピジル、モキシシリト、ドキサゾシン、アルフゾシン、ウピドシン、メタゾシン、フィデュクソシン、インドラゾシン、ＫＭＤ−３２１３及びこれらの塩類等が挙げられる。本発明において特に好ましいのは、ナフトピジル、塩酸プラゾシン、ウラピジルである。さらにナフトピジルが特に好ましい例として挙げられる。
【００１４】
ナフトピジルは、化学名［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］−３−（１−ナフチロキシ）プロパン−２−オールであり、また、ナフトピジルの日本における特許は特許出願公告昭６０−２９７１２に「１−［３−（ナフト−イル−オキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−ピペラジン−誘導体の製法」として開示している。また、特公平６−２６７３号公報に、ナフトピジル及びその塩を用いた前立腺肥大における排尿困難治療の用途で開示している。
【００１５】
ナフトピジルはヒト前立腺のα１受容体に対して高い親和性を示す有効なアンタゴニストであり、尿道及び前立腺に分布する交感神経の緊張を緩和することにより、前立腺及び尿道平滑筋の収縮を抑制する。またナフトピジルは多数の臨床的研究において、前立腺肥大に伴う排尿障害に対して改善作用を示すことが証明され、経口用錠剤すなわち、ナフトピジル錠として既に発売されている。
ナフトピジル錠は前立腺肥大症に伴う排尿障害の成人に、ナフトピジルとして１日１回２５ｍｇより投与を始め、効果が不十分な場合は１〜２週間の間隔をおいて５０〜７５ｍｇに漸増し、１日１回服用することが臨床的試験結果から設定されている。塩酸プラゾシンは、化学名１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−フラニルカルボニル）ピペラジンヒドロクロライドである。第２回αブロッカー研究会誌Ｐ．１２１，１９８４，メディカル・ジャーナル社に前立腺肥大における排尿障害治療の効果が記載されており、前立腺肥大症に伴う排尿障害の成人１日１〜１．５ｍｇ（１回０．５ｍｇ１日２〜３回）より投与を始め、効果が不十分な場合は１〜２週間の間隔をおいて１．５〜６ｍｇまで漸増し、１日２〜３回服用することが設定されている。
【００１６】
ウラピジルは、化学名６−［［３−［４−（ο−メトキシフェニル）−１−ピペラゾニル］プロピル］アミノ］−１，３−ジメチルウラシルである。泌尿器外科Ｐ．２６７，６（３），１９９３、に前立腺肥大における排尿障害治療の効果が記載されており、前立腺肥大症に伴う排尿障害の成人１日３０ｍｇより投与を始め、効果が不十分な場合は１〜２週間の間隔をおいて１日６０〜９０ｍｇまで漸増し、１日２回に服用することが設定されている。
【００１７】
前立腺肥大症に伴う排尿障害は、特に成人男子にみられ、その発生は４０歳頃からみられ、加齢とともに増加して７０歳代でピークに達し、６５歳以上の高齢者においては約２０％が治療の対象とされている。
また、本発明において難溶性としては、１５０μｍふるいを通過する粉末を、１０００ｍｌの精製水中に入れ、２０±５℃で、５分ごとに強く３０秒間振り混ぜるとき、３０分以内に１ｇ未満しか溶解しないものが好ましい例として挙げられる。特に、難溶性の物質は懸濁して用いることができ、凍結乾燥し錠剤様のマトリックスを形成するには有用な性質である。
【００１８】
本発明のアドレナリンα１受容体遮断活性を有し、且つ難溶性である薬物としては、さらに、不快な味を有する薬物である場合に、その不快な味をより感じない製剤となすことが出来る点で、さらに好ましい効果を与える。不快な味としては、代表的には、苦味が例示され、例えば、ナフトピジルが代表的な例として挙げることができる。ナフトピジルに関しては１錠中の含量は２５ｍｇ〜７５ｍｇが好適である。
【００１９】
前述の薬物の粒径は、口中でのザラツキ感や、違和感等を感じ難い効果を達成するためには、例えば、薬物の実質的に全てが１０５μｍ以下の粒径であること、より好ましくは８９μｍ以下、さらに好ましくは７４μｍである。ザラツキ感や違和感の低減の効果からすれば、特に下限は問題とされないが、特に、薬物が不快な味を有する場合には、粒径が小さすぎると問題を生ずることが確認された。
【００２０】
したがって、通常は０．４μｍ以上、好ましくは０．８μｍ以上、さらに好ましくは１．２μｍ以上が例示される。実質的とは、粉砕物の粒径分布を測定したときにその殆どが含まれることを意味し、例えば粉砕機の条件を適切に選択して粉砕した後に得られた粉砕物などが含まれる。また、薬物の粒子の平均粒径としては、１〜４０μｍの範囲内であることが好ましく、より好ましくは３〜３５μｍである、さらに好ましくは４〜３０μｍである。
【００２１】
薬物を前述の粒径にするためには、例えば、篩により粒径を揃える方法、メンブランフィルターにより粒径を揃える方法、また適宜の方法により粉砕する方法等が例示される。粉砕する方法や、その際に使用される粉砕機は特に限定されないが、例えば、ピンミル粉砕機、ボールミル粉砕機、ハンマーミル粉砕機の使用が好適である。運転条件等は、適宜作成される粒径を測定して決定すればよい。本発明に関する口腔内速崩製剤は、有効成分である薬剤が製剤中に含まれる量は、薬剤の重量により適宜調整すればよいが口腔内崩壊製剤の１〜９５％が好ましい。特に、ナフトピジルに関しては有効成分を高含有率にせしめることができ、製剤の含有率が３０〜９５％が好ましく、より好ましくは４０〜９５％であり、更に好ましくは５０〜９５％で口腔内速崩剤の特徴を保持し、さらにナフトピジルの製剤が服用し易い製剤を製することが可能である。この高含有量の口腔内崩壊製剤は、後述の通り、ナフトピジルを凍結乾燥方法により調整する場合に、より容易に調製することができる。
【００２２】
本発明の口腔内崩壊製剤の製造方法は、製剤が上述の用件に包含されていればよく特に限定されないが、薬物に担体を加えて均一に混合し、溶媒で懸濁させた懸濁液を一定の型に流し込んで成型した後、減圧乾燥、通風乾燥またはマイクロウエーブ照射して製造される方法が挙げられる。特に、薬物に担体を加えて均一に混合し、溶媒で懸濁させた懸濁液を一定の型に流し込んで成型した後、凍結乾燥して製造される方法で調製された本発明の口腔内崩壊製剤は、製剤密度が小さい方が、口腔内での易崩壊性が達成されやすいため、製剤密度は８０〜３００ｍｇ／ｍｌが適当であり、より好ましくは１００〜２８０ｍｇ／ｍｌであり、さらに好ましくは１２０〜２５０ｍｇ／ｍｌである。
【００２３】
また本法により調製された本発明の口腔内崩壊製剤は、崩壊時間が非常に短い製剤が調製可能であり、その崩壊時間としては、例えば３０秒以内、好ましくは１０秒以内、非常に好ましくは５秒以内、または２秒以内が例示される。
唾液のｐＨは個人差や、体調によって変動が多く、中性〜弱アルカリ性（ｐＨ６〜７）で変動することが言われている（医学大辞典、南山堂）が、本発明の口腔内崩壊製剤は、崩壊したとき、唾液のｐＨでは溶解しない性質の薬物が好適である。
【００２４】
本発明の口腔内崩壊製剤は、排尿障害及びそれに関連する疾患への薬効が期待される薬剤であれば特に限定されない。排尿障害は尿の排出が障害される排出障害と、尿の貯留が障害される蓄尿障害に分けられる。また排尿障害に関連する疾患としては、例えば、腎不全等の腎機能障害等があげられる。また薬剤がアドレナリンα１受容体遮断活性薬であれば、本態性高血圧症，腎性高血圧症，褐色細胞腫による高血圧症及び前立腺肥大に伴う排尿障害等の治療、または予防剤としての用途も例示される。アドレナリンα１受容体遮断活性薬がナフトピジルのときには、特に、前立腺肥大に伴う排尿障害等の治療、または予防剤が例示される。
【００２５】
本発明の口腔内崩壊製剤の製造法としては、薬物に適当な担体を加えて均一に混合し、溶媒で懸濁させた懸濁液を一定の型に流し込んで成型した後、乾燥して製造される方法が挙げられる。溶媒としては、容易に除去が可能であり、且つ薬学的に許容される物質であることが好ましく、例えば、水、エタノール、アセトン、イソプロピルアルコールが挙げられる。より好ましくは、水が好適である。本法における乾燥方法としては、好ましくは、真空凍結乾燥法が例示される。
【００２６】
他に乾燥方法として、減圧乾燥や通風乾燥、マイクロウエーブ照射することもできる。使用される担体としては、賦形剤、マトリックス成形助剤、若しくはその他の担体等が例示される。賦形剤としては、水に対する溶解性が高く且つ凍結乾燥後の成形状態が良好である糖類あるいは糖アルコールが適当な例として挙げられ、さらに具体的には、例えば、ブドウ糖、果糖、乳糖、白糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、トレハロース等が挙げられる。
【００２７】
マトリックスを保持するためのマトリックス成形助剤としては、例えば水溶性高分子が適当であり、ゼラチンや、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、キタンサンガム、アラビアゴム末、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、部分けん化ポリビニルアルコール、メチルセルロース、プルラン、部分α化デンプン等が挙げられる。本発明に用いるゼラチンは、牛、豚、魚由来等がありいずれも使用可能であるが、安全上の点からは魚由来のものが好ましい。
【００２８】
また酸性領域で加水分解処理されたＡタイプ、アルカリ性領域で加水分解処理されたＢタイプの何れであってよい。甘味剤としては、アスパルテーム（登録商標）、サッカリン、グリチルリチン等があげられ、香料としては、レモン、オレンジ、パイン、ミント、メントール等があげられる。また、懸濁液の分散性の改善目的で、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油誘導体などの非イオン系界面活性剤などの界面活性剤を添加することができる。
【００２９】
さらに、唾液のｐＨは個人差や、体調によって変動が多く、中性〜弱アルカリ性（ｐＨ６〜７）で変動することが言われている（医学大辞典、南山堂）が、本発明の口腔内崩壊製剤は、崩壊したとき唾液のｐＨでは溶解しない性質の薬物が好適であるため、場合によっては、グリシン、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム、酢酸、コハク酸、酒石酸およびクエン酸等の有機酸またはその塩類などのｐH調整剤を使用することもできる。本製法には上記の担体１種もしくはそれ以上を使用することができる。
【００３０】
【発明の実施の形態】
以下に実施例をあげて本発明を詳しく説明するがこれらは本発明を限定するものではない。
【００３１】
【実施例１】
ナフトピジル原末を、目開き１０６μｍの篩（ＪＩＳ１４０メッシュ）を用い、振動式ふるい分器（ＭＳ−２００、ＩＴＯＨ）でふるい分け、篩を通過したナフトピジル分級末を得た。本分級末に水を加え２０％の懸濁液とし、孔径０．４μｍのメンブランフィルター（アイソポアHＴ、ミリポア社製）用いろ過した。孔径０．４μｍのメンブランフィルター上の残留物を取り、真空乾燥機（ＶＯＣ−４００Ｄ、ＥＹＥＬＡ社製）を用い乾燥し、０．４〜１０５μｍナフトピジル分級末を得た。
【００３２】
１０ｍｌビーカーに入れた精製水５．７６ｇにゼラチン０．１４ｇ（Ｓ−Ｂ１７５、ニッピ社製）とD−マンニトール０．１ｇ（マンニットＰ、東和化成社製）を添加し、スターラーで攪拌しながら約５０℃に加熱し溶解した。溶解後、２５℃に冷却した。本溶液をスターラーで攪拌しながら、０．４〜１０５μｍナフトピジル分級末１ｇを徐々にスパーテルで添加した。スターラーで攪拌し均一に分散させながら、塩化ビニール樹脂を内膜にしたブリスターパックのポケット中に分散液３５０ｍｇを手動分注機で添加した。分注後−７０℃で凍結後、真空凍結乾燥機（トリオマスターＡ０４、共和真空技術社製）を用いて乾燥を行い製剤を得た。
【００３３】
【実施例２】
ナフトピジル原末をピンミル粉砕機（６３C、アルピネ社製）を用いて粉砕した。本品を、目開き７５μｍのふるい（ＪＩＳ２００メッシュ）を用い、振動式ふるい分器（ＭＳ−２００、ＩＴＯＨ）でふるい分け、篩を通過したナフトピジル分級末を得た。本分級末に水を加え２０％の懸濁液とし、孔径１．２μｍのメンブランフィルター（アイソポアＲＴ、ミリポア社製）用いろ過した。孔径１．２μｍのメンブランフィルター上の残留物を取り、真空乾燥機（ＶＯＣ−４００Ｄ、ＥＹＥＬＡ社製）を用い乾燥し、１．２〜７４μｍナフトピジル分級末を得た。以下実施例１の方法で製剤を得た。
【００３４】
【比較例１】
ナフトピジル原末に水を加え２０％の懸濁液とし、ビーズミル粉砕機（ＤＹＮＯ−ＭＩＬＬＰＩＬＯＴ型、ＷｉｌｌｙＡ．Ｂａｃｈｏｆｅｎ社製）を用いて６０分間粉砕した。この懸濁液を、孔径０．４μｍのメンブランフィルター（アイソポアHＴ、ミリポア社製）用いろ過した。このろ液を孔径０．１μｍのメンブランフィルター（アイソポアVC、ミリポア社製）を用いろ過した。孔径０．１μｍのメンブランフィルターメンブランフィルター上の残留物を取り、真空乾燥機（ＶＯＣ−４００Ｄ、ＥＹＥＬＡ社製）を用い乾燥し、０．１〜０．３μｍナフトピジル分級末を得た。以下実施例１の方法で製剤を得た。
【００３５】
【比較例２】
ナフトピジル原末を、目開き１５０μｍのふるい（ＪＩＳ１００メッシュ）と目開き１０６μｍのふるい（ＪＩＳ１４０メッシュ）を用い、振動式ふるい分器（ＭＳ−２００、ＩＴＯＨ）でふるい分け、１０６〜１４９μｍナフトピジル分級末を得た。以下実施例１の方法で製剤を得た。
【００３６】
【試験例】
本発明の効果をより詳しく説明するために、実施例で得られた製剤について、下記のような錠剤特性を測定した。
日局崩壊試験による崩壊時間：日本薬局方第１４改正に記載されている崩壊試験法に従い測定した。製剤６個を取り、試験液を水とし製剤の崩壊時間を測定した。（補助板は使用しない）
口腔内崩壊時間：健康な成人男子１０名をパネラーとして選び、口腔内でかまずに、舌で軽く触れた状態で製剤が崩壊するまでの時間（秒）
味の評価：健康な成人男子１０名をパネラーとして選び、製剤を服用後、口腔内でかまずに、舌で軽く触れた状態での苦味を評価した。
苦い：２ポイント、やや苦い：１ポイント、苦味を感じない：０ポイント
ザラツキ感の評価：健康な成人男子１０名をパネラーとして選び、口腔内でかまずに、舌で軽く触れた状態でのザラツキ感を評価した。
ざらつく：２ポイント、ややざらつく１ポイント、ざらつき無し：０ポイント得られた結果を平均し表１に示す。
【００３７】
【表１】

【００３８】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明は、口中で速に崩壊し、口中でのザラツキ感や、違和感及び苦味を感じることなく、排尿障害及びそれに関連する疾患の治療活性を有する薬物が、唾液とともに速やかに飲みこまれることができる、優れた口腔内崩壊製剤である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an orally disintegrating preparation containing a drug having a therapeutic activity for dysuria and related diseases suitable for administration.
[0002]
[Prior art]
Adrenergic α1 receptor blockers and the like are known as drugs having therapeutic activity for dysuria and related diseases. Adrenaline α1 receptor blockers are widely used as therapeutic agents for essential hypertension, renal hypertension, hypertension due to pheochromocytoma, or dysuria associated with prostatic hypertrophy. Indications requiring an adrenergic α1 receptor blocker are chronic diseases and are often taken for a long period of time, and preparations that are easy to drink and easy to handle according to the living conditions of patients are extremely necessary.
[0003]
Conventionally, pharmaceuticals used as drugs having therapeutic activity for dysuria and related diseases have been widely used in the form of tablets and capsules. For example, naphthopidyl, terazosin hydrochloride, bunazosin hydrochloride, and prazosin hydrochloride, each of which is an adrenergic α1 receptor blocker, are used for treatment as active ingredients. In addition, capsules containing tamsulosin hydrochloride or urapidil as active ingredients are also commercially available.
[0004]
The majority of patients who require these treatments are elderly people, and there are patients with weak swallowing power, such as difficulty in swallowing tablets or capsules and feeling uncomfortable feelings such as being used in the throat during taking. In addition, there are patients who have to refrain from taking water before going to bed due to the problem of urination at night. Furthermore, it is difficult to always carry water in daily life, and there are cases where it is difficult to obtain water depending on the situation, and conventional tablets or capsules may be inconvenient. In addition, other dosage forms such as powders and granules remain in the oral cavity and are difficult to swallow, and there are cases where discomfort remains in the mouth. In addition, syrup is considered to be a preferable dosage form for elderly people, but it has poor portability and is difficult to take by metering. Therefore, there is a problem that a correct amount cannot be expected.
[0005]
Several prior arts of dosage forms that rapidly disintegrate or dissolve when contained in the mouth are also known. For example, JP-A-6-218028 discloses a method for molding a wet tablet characterized by filling a mold with a wet kneaded material and compressing and molding it, before compression molding of the wet tablet, A method for molding a wet tablet is described in which powder is applied to the compressed surface of the wet tablet or the surface of the compressed part to prevent sticking of the wet tablet during compression.
Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-19589 describes a tablet manufacturing method in which a wet powder is filled in a hole for tablet molding and the wet powder is molded into a tablet shape through an anti-sticking film. In International Publication No. WO 93/12769, a pharmaceutical substance, lactose and mannitol are suspended in an agar aqueous solution, filled in a molding pocket of a polypropylene PTP sheet, solidified in a jelly shape, dried under reduced pressure, aluminum An orally disintegrating preparation is described in which a foil is sealed to form a PTP package.
[0006]
International Publication Nos. WO98 / 02185 and JP-A-10-182436 describe a method of molding by compression of sugar alcohol erythritol and crystalline cellulose or disintegrant. The principle of these methods is that they contain a wet carrier such as sugar alcohol that easily gets wet during molding and are molded at low pressure to form a tablet. Based on the principle, the aim is to obtain quick disintegration by reducing or avoiding the use of lubricants rich in water repellency compared to conventional methods and by improving the water-absorbing power to tablets.
[0007]
[Problems to be solved by the invention]
The problem to be solved by the present invention is a dosage form for ensuring quality of life suitable for taking by the elderly and the like, and a formulation technique for a drug having therapeutic activity for dysuria and related diseases.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
In order to solve the above-mentioned problems, the present inventors have conducted various studies on drugs that have therapeutic activity for dysuria and related diseases and have poorly soluble drugs, and as a result, they are produced by lyophilization. By using the method, rapid disintegration is obtained even at a high content, and when the particle size of the drug is 0.4 to 105 μm, there is no roughness and smooth swallowing, which cannot be achieved by the above method The inventor has invented a production method in which the decay time is within 10 seconds. That is, the present invention is an orally disintegrating preparation characterized in that it contains a drug having therapeutic activity for dysuria and related diseases.
[0009]
The orally disintegrating preparation of the present invention is a preparation that disintegrates rapidly in the oral cavity without swallowing specially and is swallowed with saliva, and is distinguished from a sublingual agent absorbed under the tongue, The active ingredient itself needs to be substantially not absorbed in the oral cavity. For example, in the oral cavity such as on the tongue, it is not particularly limited as long as it disintegrates at an early stage without taking water in particular. For example, it is preferable to disintegrate within 30 seconds, more preferably 20 Examples are those that decay within seconds, particularly preferably within 10 seconds, and most preferably within 5 seconds. These active ingredients do not substantially dissolve in saliva and are subsequently swallowed with saliva.
[0010]
However, human saliva has individual differences, and when objective evaluation is used, for example, in the Japanese Pharmacopoeia disintegration test using water as the test solution, the disintegration time is preferably within 30 seconds, and further within 20 seconds It is more preferable that it is more preferably 10 seconds or less.
The orally disintegrating preparation of the present invention is a solid preparation, and it is appropriate that the water content is usually 10% or less, more preferably 8% or less, still more preferably 4% or less.
[0011]
The shape of the orally disintegrating preparation of the present invention is not particularly limited, but may be a radial shape such as a disc shape. The size should be easy to grasp with a finger and be included in the mouth, and is slightly larger to prevent swallowing. It is preferable that For example, the major axis (diameter in the case of a disc) is 7 to 22 mm and the thickness is suitably 1 to 8 mm, more preferably the major axis is 8 to 20 mm and the thickness is 1.5 to 6 mm, and still more preferably the major axis is 9 to 9 mm. An example is 18 mm and a thickness of 2 to 5 mm.
[0012]
As a drug having therapeutic activity for dysuria and related diseases, a drug having an adrenergic α1 receptor blocking activity, a cholinergic drug, a drug having a muscarinic receptor antagonistic action (YM-905) and the like are known. A drug having an adrenergic α1 receptor blocking activity suppresses an organ function controlled by the adrenergic α1 receptor. More specifically, it is an effective antagonist showing high affinity for the adrenergic α1 receptor of the prostate. Yes, it suppresses the contraction of the prostate and urethral smooth muscle by relieving the tension of the sympathetic nerve distributed in the urethra and prostate.
[0013]
Specifically, for example, naphthopidyl, tamsulosin, terazosin, bunazosin, urapidil, moxicilito, doxazosin, alfuzosin, upidocin, metazocine, fiducoxin, indorazosine, KMD-3213, and salts thereof can be mentioned. Particularly preferred in the present invention are naphthopidyl, prazosin hydrochloride and urapidil. Furthermore, naphthopidyl is mentioned as a particularly preferable example.
[0014]
Naphtopidyl has the chemical name [4- (2-methoxyphenyl) piperazinyl] -3- (1-naphthyloxy) propan-2-ol, and a Japanese patent for naphthopidyl is disclosed in Japanese Patent Application Publication No. 60-29712 as “1”. -[3- (Naphtho-yl-oxy) -2-hydroxy-propyl] -piperazine-derivative manufacturing method ". Japanese Patent Publication No. 6-2673 discloses the use of naphtopidyl and its salt for treatment of difficulty in urination in prostatic hypertrophy.
[0015]
Naphtopidil is an effective antagonist with high affinity for the α1 receptor of the human prostate, and suppresses the contraction of the prostate and urethral smooth muscle by relieving sympathetic tone distributed in the urethra and prostate. In many clinical studies, naphthopidil has been shown to have an ameliorating effect on dysuria associated with benign prostatic hyperplasia, and has already been marketed as an oral tablet, ie, naphthopidyl tablet.
Naftopidil is administered to adults with dysuria associated with benign prostatic hyperplasia as naphthopidil once daily from 25 mg. If the effect is insufficient, it is gradually increased to 50 to 75 mg at intervals of 1 to 2 weeks. Taking once a day is set based on clinical test results. Prazosin hydrochloride is the chemical name 1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4- (2-furanylcarbonyl) piperazine hydrochloride. 2nd α Blocker Study Group Journal 121, 1984, Medical Journal, Inc. describes the effect of treatment for dysuria in benign prostatic hyperplasia, and adults with dysuria associated with benign prostatic hyperplasia 1 to 1.5 mg per day (once 0.5 mg per day 2-3) If the effect is insufficient, the dose is gradually increased to 1.5 to 6 mg at intervals of 1 to 2 weeks, and is taken 2 to 3 times a day.
[0016]
Urapidyl has the chemical name 6-[[3- [4- (ο-methoxyphenyl) -1-piperazonyl] propyl] amino] -1,3-dimethyluracil. Urological surgery 267, 6 (3), 1993 describes the effect of treatment for dysuria in benign prostatic hyperplasia, starting from 30 mg / day for adults with dysuria associated with benign prostatic hyperplasia, It is set to be gradually increased to 60-90 mg per day at intervals of 2 weeks and taken twice a day.
[0017]
Urinary disturbance associated with benign prostatic hyperplasia occurs particularly in adult males, and its occurrence has been observed since the age of 40. It has increased with age and peaked in the 70s. About 20% of elderly people over 65 years old Has been the subject of treatment.
Also, in the present invention, as hardly soluble, when powder passing through a 150 μm sieve is put into 1000 ml of purified water and shaken vigorously at 20 ± 5 ° C. every 5 minutes for 30 seconds, only less than 1 g is dissolved within 30 minutes. What does not do is mentioned as a preferable example. In particular, a hardly soluble substance can be used in a suspended state, which is a useful property for freeze-drying to form a tablet-like matrix.
[0018]
The drug having an adrenergic α1 receptor blocking activity of the present invention and a poorly soluble drug, further, when the drug has an unpleasant taste, it can be made into a preparation that does not feel the unpleasant taste. Thus, a more preferable effect is given. As an unpleasant taste, a bitter taste is typically illustrated, for example, a naphthopidyl can be mentioned as a typical example. With regard to naphthopidyl, the content in one tablet is preferably 25 mg to 75 mg.
[0019]
In order to achieve an effect that makes it difficult to feel a rough feeling or a sense of incongruity in the mouth, for example, substantially all of the drug has a particle size of 105 μm or less, more preferably 89 μm. Hereinafter, it is more preferably 74 μm. In view of the effect of reducing the feeling of roughness and incongruity, the lower limit is not particularly a problem, but it has been confirmed that a problem arises if the particle size is too small, especially when the drug has an unpleasant taste.
[0020]
Therefore, it is usually 0.4 μm or more, preferably 0.8 μm or more, and more preferably 1.2 μm or more. “Substantially” means that most of the particle size distribution is measured when the particle size distribution of the pulverized product is measured, and includes, for example, a pulverized product obtained after pulverization by appropriately selecting the conditions of the pulverizer. The average particle size of the drug particles is preferably in the range of 1 to 40 μm, more preferably 3 to 35 μm, and further preferably 4 to 30 μm.
[0021]
In order to make the drug have the above-mentioned particle size, for example, a method of aligning the particle size with a sieve, a method of aligning the particle size with a membrane filter, a method of pulverizing by an appropriate method, and the like are exemplified. The method of pulverization and the pulverizer used at that time are not particularly limited. For example, use of a pin mill pulverizer, a ball mill pulverizer, or a hammer mill pulverizer is preferable. The operating conditions and the like may be determined by measuring a particle size that is appropriately created. In the intraoral rapidly disintegrating preparation of the present invention, the amount of the active ingredient drug contained in the preparation may be appropriately adjusted depending on the weight of the drug, but 1 to 95% of the oral disintegrating preparation is preferable. In particular, with regard to naphthopidil, the active ingredient can be made to have a high content, and the content of the preparation is preferably 30 to 95%, more preferably 40 to 95%, and still more preferably 50 to 95%. It is possible to produce a preparation that retains the characteristics of the disintegrant and is easy to take naphthopidyl preparation. As described later, this high-content orally disintegrating preparation can be more easily prepared when naphthopidyl is prepared by a freeze-drying method.
[0022]
The method for producing an orally disintegrating preparation of the present invention is not particularly limited as long as the preparation is included in the above-mentioned requirements, but a suspension obtained by adding a carrier to a drug, mixing uniformly, and suspending with a solvent There is a method in which the material is cast into a certain mold and molded, and then dried under reduced pressure, ventilation drying or microwave irradiation. In particular, the oral cavity of the present invention prepared by a method in which a carrier is added to a drug, mixed uniformly, a suspension suspended in a solvent is poured into a certain mold, and then freeze-dried. The disintegrating preparation is more easily disintegratable in the oral cavity when the preparation density is small. Therefore, the preparation density is suitably 80 to 300 mg / ml, more preferably 100 to 280 mg / ml, and even more preferably. Is 120-250 mg / ml.
[0023]
In addition, the orally disintegrating preparation of the present invention prepared by this method can be prepared as a preparation having a very short disintegration time. The disintegration time is, for example, within 30 seconds, preferably within 10 seconds, and very preferably Examples are within 5 seconds or within 2 seconds.
It is said that the pH of saliva varies widely depending on individual differences and physical conditions, and varies from neutral to weakly alkaline (pH 6 to 7) (Medical Dictionary, Nanzan-do). A drug that does not dissolve at the pH of saliva when disintegrated is suitable.
[0024]
The orally disintegrating preparation of the present invention is not particularly limited as long as it is a drug that is expected to be effective for dysuria and related diseases. The dysuria is divided into an dysuria in which urine discharge is impaired and a urine storage disorder in which urine retention is impaired. Examples of diseases associated with dysuria include renal dysfunction such as renal failure. If the drug is an adrenergic α1 receptor blocker, its use as a therapeutic or preventive agent for essential hypertension, renal hypertension, hypertension due to pheochromocytoma and dysuria associated with prostatic hypertrophy is also exemplified. The When the adrenergic α1 receptor blocking agent is naphthopidyl, a therapeutic or preventive agent for dysuria associated with enlarged prostate is exemplified.
[0025]
As a method for producing an orally disintegrating preparation of the present invention, an appropriate carrier is added to a drug, mixed uniformly, and a suspension suspended in a solvent is poured into a fixed mold, molded, and then dried. The method to be mentioned is mentioned. The solvent is preferably a substance that can be easily removed and is pharmaceutically acceptable, and examples thereof include water, ethanol, acetone, and isopropyl alcohol. More preferably, water is suitable. The drying method in this method is preferably exemplified by a vacuum freeze drying method.
[0026]
Other drying methods include vacuum drying, ventilation drying, and microwave irradiation. Examples of the carrier to be used include excipients, matrix forming aids, and other carriers. Examples of excipients include saccharides or sugar alcohols that have high solubility in water and a good molded state after lyophilization, and more specifically, for example, glucose, fructose, lactose, sucrose, and the like. Mannitol, sorbitol, xylitol, erythritol, trehalose and the like.
[0027]
As a matrix molding aid for holding the matrix, for example, a water-soluble polymer is suitable, such as gelatin, agar, alginic acid, sodium alginate, chitansan gum, gum arabic powder, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, Partially saponified polyvinyl alcohol, methylcellulose, pullulan, partially pregelatinized starch and the like can be mentioned. The gelatin used in the present invention is derived from cattle, pigs, fish and the like, and any of them can be used, but fish-derived ones are preferable from the viewpoint of safety.
[0028]
Moreover, any of the A type hydrolyzed in the acidic region and the B type hydrolyzed in the alkaline region may be used. Examples of the sweetener include aspartame (registered trademark), saccharin, glycyrrhizin and the like, and examples of the flavor include lemon, orange, pine, mint, menthol and the like. In addition, anionic surfactants such as sodium alkyl sulfate, sucrose fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene fatty acid esters, and polyoxyethylene castor oil derivatives are used to improve the dispersibility of the suspension. Surfactants such as nonionic surfactants can be added.
[0029]
Furthermore, it is said that the pH of saliva varies depending on individual differences and physical condition, and varies between neutral and weak alkaline (pH 6-7) (Medical Dictionary, Nanzan-do). Disintegrating formulations are preferably drugs that do not dissolve at the saliva pH when disintegrated, so in some cases glycine, sodium bicarbonate, calcium hydrogen phosphate, sodium hydrogen phosphate, acetic acid, succinic acid, tartaric acid and citric acid. A pH adjusting agent such as an organic acid such as an acid or a salt thereof can also be used. In the present production method, one or more of the above-mentioned carriers can be used.
[0030]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
EXAMPLES The present invention will be described in detail below with reference to examples, but these do not limit the present invention.
[0031]
[Example 1]
The naphthopidyl bulk powder was sieved with a vibrating sieve separator (MS-200, ITOH) using a sieve having a mesh size of 106 μm (JIS 140 mesh) to obtain a naphthopidyl classified powder that passed through the sieve. Water was added to the end of the classification to obtain a 20% suspension, followed by filtration using a membrane filter (Isopore HT, manufactured by Millipore) having a pore size of 0.4 μm. The residue on the membrane filter having a pore diameter of 0.4 μm was taken and dried using a vacuum dryer (VOC-400D, manufactured by EYELA) to obtain 0.4 to 105 μm naphthopidyl classified powder.
[0032]
While adding 0.14 g of gelatin (S-B175, manufactured by Nippi) and 0.1 g of D-mannitol (Mannit P, manufactured by Towa Kasei) to 5.76 g of purified water in a 10 ml beaker, stirring with a stirrer. It heated to about 50 degreeC and melt | dissolved. After dissolution, it was cooled to 25 ° C. While stirring this solution with a stirrer, 1 g of 0.4 to 105 μm naphthopidyl classification powder was gradually added with a spatula. While stirring with a stirrer and uniformly dispersing, 350 mg of the dispersion was added into a pocket of a blister pack having a vinyl chloride resin as an inner film with a manual dispenser. After dispensing, it was frozen at -70 ° C. and then dried using a vacuum freeze dryer (Triomaster A04, manufactured by Kyowa Vacuum Technology Co., Ltd.) to obtain a preparation.
[0033]
[Example 2]
The naphthopidyl bulk powder was pulverized using a pin mill pulverizer (63C, manufactured by Alpine). This product was sieved with a vibrating sieve separator (MS-200, ITOH) using a sieve (JIS 200 mesh) having an aperture of 75 μm, and a naphthopidyl classified powder that passed through the sieve was obtained. Water was added to the end of this classification to make a 20% suspension, and the mixture was filtered using a membrane filter (Isopore RT, manufactured by Millipore) having a pore size of 1.2 μm. The residue on the membrane filter having a pore diameter of 1.2 μm was taken and dried using a vacuum dryer (VOC-400D, manufactured by EYELA) to obtain 1.2-74 μm naphthopidyl classified powder. A formulation was obtained by the method of Example 1 below.
[0034]
[Comparative Example 1]
Naftopidil bulk powder was added with water to make a 20% suspension, and pulverized for 60 minutes using a bead mill (DYNO-MILL PILOT, manufactured by Willy A. Bachofen). This suspension was filtered using a membrane filter (Isopore HT, manufactured by Millipore) having a pore size of 0.4 μm. This filtrate was filtered using a membrane filter (Isopore VC, manufactured by Millipore) having a pore size of 0.1 μm. The residue on the membrane filter membrane filter having a pore diameter of 0.1 μm was taken and dried using a vacuum dryer (VOC-400D, manufactured by EYELA) to obtain a 0.1 to 0.3 μm naphthopidyl classified powder. A formulation was obtained by the method of Example 1 below.
[0035]
[Comparative Example 2]
Naftopidil bulk powder is sieved using a sieve with an aperture of 150 μm (JIS 100 mesh) and a sieve with an aperture of 106 μm (JIS 140 mesh) using a vibrating sieve separator (MS-200, ITOH) to obtain a 106 to 149 μm naphthopidyl classification powder. It was. A formulation was obtained by the method of Example 1 below.
[0036]
[Test example]
In order to explain the effects of the present invention in more detail, the following tablet characteristics were measured for the preparations obtained in the examples.
Disintegration time by JP disintegration test: Measured according to disintegration test method described in Japanese Pharmacopoeia 14th revision. Six preparations were taken, and the disintegration time of the preparation was measured using water as a test solution. (Auxiliary plate is not used)
Oral disintegration time: 10 healthy adult males were selected as panelists, and the time it took (seconds) to disintegrate the preparation while gently touching it with the tongue without being irritated in the oral cavity
Taste evaluation: Ten healthy adult males were selected as panelists, and after taking the preparation, bitterness was evaluated in a state where they were lightly touched with the tongue without being swallowed in the oral cavity.
Bitter: 2 points, slightly bitter: 1 point, no bitterness: 0 points Roughness evaluation: 10 healthy adult males were selected as panelists, and they were rough when touched lightly with the tongue without being squeezed in the mouth. The feeling was evaluated.
Roughness: 2 points, 1 rough surface, no roughness: 0 points The results obtained are averaged and shown in Table 1.
[0037]
[Table 1]

[0038]
【The invention's effect】
As described above, the present invention rapidly disintegrates in the mouth, and the drug having therapeutic activity for dysuria and related diseases can be promptly brought together with saliva without feeling the roughness, discomfort and bitterness in the mouth. It is an excellent orally disintegrating preparation that can be swallowed.

Claims

The oral cavity obtained by drying a naphthopidil suspension obtained by mixing naphthopidyl having a particle size of 0.4 to 105 μm, gelatin, and a solvent in which naphthopidyl is not dissolved, poured into a mold and then dried. Disintegrating formulation.

The orally disintegrating preparation according to claim 1, wherein the particle size of naphthopidyl is 1.2 to 74 µm .

The orally disintegrating preparation according to claim 1 or 2, further comprising mannitol .

The orally disintegrating preparation according to any one of claims 1 to 3, wherein the content of naphthopidyl is 30 to 95% of the orally disintegrating preparation.

The orally disintegrating preparation according to claim 3, wherein 0.14 part by weight of gelatin and 0.1 part by weight of mannitol are used with respect to 1 part by weight of naphthopidyl.

The orally disintegrating preparation according to any one of claims 1 to 5, wherein the method for drying the orally disintegrating preparation is freeze-drying.

The orally disintegrating preparation according to any one of claims 1 to 6, wherein the solvent in which naphthopidyl does not dissolve is water .

The orally disintegrating preparation according to claim 7, wherein moisture in the preparation is within 10%.

The orally disintegrating preparation according to any one of claims 1 to 8, wherein the disintegrating time of the orally disintegrating preparation is 30 seconds or less in a JP disintegration test method using water as a test solution.

A method for producing an orally disintegrating preparation of naphthopidil, which is prepared by pouring a naphthopidil suspension obtained by mixing naphthopidyl, gelatin and water having a particle size of 0.4 to 105 μm into a mold and then freezing. A method for producing an orally disintegrating preparation characterized by drying by a drying method.