JP4160505B2 - 自己免疫疾患の治療の構想における翻訳後型修飾を含むペプチドの使用 - Google Patents
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Description
全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リューマチ、混合型結合組織病、シェーグレン症候群もしくは慢性若年性関節炎のような結合組織病(器官非特異的全身性疾患)の科の自己免疫疾患、または
多発性硬化症、インシュリン依存性糖尿病、クローン病または水疱病のような器官特異的自己免疫疾患
の予防または治療を意図した医薬の調製のための前記定義のペプチドの使用にも関する。
RIHMVYSKRSGKPRGYAFIEY
(アミノ酸の少なくとも一つが翻訳後型修飾を含み、特に、アミノ酸の少なくとも一つがリン酸化またはアセチル化されている)
に対応する配列を含む、ペプチドの前記定義の使用である。
7位におけるセリンがリン酸化され、
および/または10位におけるセリンがリン酸化され、
および/または8位におけるリシンがアセチル化され、
および/または12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列を含むペプチドの前記定義の使用である。
7位におけるセリンがリン酸化されている配列番号1の配列、
7位におけるセリンおよび10位におけるセリンがリン酸化されている配列番号1の配列、
7位におけるセリンがリン酸化され、8位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
7位におけるセリンがリン酸化され、12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
7位におけるセリンがリン酸化され、8位におけるリシンおよび12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
7位におけるセリンおよび10位におけるセリンがリン酸化され、8位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
7位におけるセリンおよび10位におけるセリンがリン酸化され、12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
7位におけるセリンおよび10位におけるセリンがリン酸化され、8位におけるリシンおよび12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
10位におけるセリンがリン酸化されている配列番号1の配列、
10位におけるセリンがリン酸化され、8位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
10位におけるセリンがリン酸化され、12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
10位におけるセリンがリン酸化され、8位におけるリシンおよび12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
8位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、および
8位におけるリシンおよび12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1
から選択されるペプチドの前記定義の使用である。
7位におけるセリンがリン酸化されている配列番号1の配列、
10位におけるセリンがリン酸化されている配列番号1の配列、
8位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、および
8位におけるリシンおよび12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1
から選択されるペプチドの前記定義の使用である。
7位におけるセリンがリン酸化され、
および/または10位におけるセリンがリン酸化され、
および/または8位におけるリシンがアセチル化され、
および/または12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列を含むものから選択される少なくとも一つのペプチドを含むことを特徴とする、前記定義の医薬組成物である。
7位におけるセリンがリン酸化されている配列番号1の配列、
7位におけるセリンおよび10位におけるセリンがリン酸化されている配列番号1の配列、
7位におけるセリンがリン酸化され、8位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
7位におけるセリンがリン酸化され、12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
7位におけるセリンがリン酸化され、8位におけるリシンおよび12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
7位におけるセリンおよび10位におけるセリンがリン酸化され、8位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
7位におけるセリンおよび10位におけるセリンがリン酸化され、12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
7位におけるセリンおよび10位におけるセリンがリン酸化され、8位におけるリシンおよび12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
10位におけるセリンがリン酸化されている配列番号1の配列、
10位におけるセリンがリン酸化され、8位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
10位におけるセリンがリン酸化され、12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
10位におけるセリンがリン酸化され、8位におけるリシンおよび12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
8位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、および
8位におけるリシンおよび12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列
から選択される少なくとも一つのペプチドを含むことを特徴とする、前記定義の医薬組成物に関する。
7位におけるセリンがリン酸化されている配列番号1の配列、
10位におけるセリンがリン酸化されている配列番号1の配列、
8位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、および
8位におけるリシンおよび12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1
から選択される少なくとも一つのペプチドを含むことを特徴とする、前記定義の医薬組成物である。
RIHMVYSKRSGKPRGYAFIEY
(アミノ酸の少なくとも一つがリン酸化またはアセチル化されている)
に対応する配列を含む、ペプチドにも関する。
7位におけるセリンがリン酸化され、
および/または10位におけるセリンがリン酸化され、
および/または8位におけるリシンがアセチル化され、
および/または12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列を含む前記定義のペプチドに関する。
7位におけるセリンがリン酸化されている配列番号1の配列、
7位におけるセリンおよび10位におけるセリンがリン酸化されている配列番号1の配列、
7位におけるセリンがリン酸化され、8位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
7位におけるセリンがリン酸化され、12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
7位におけるセリンがリン酸化され、8位におけるリシンおよび12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
7位におけるセリンおよび10位におけるセリンがリン酸化され、8位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
7位におけるセリンおよび10位におけるセリンがリン酸化され、12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
7位におけるセリンおよび10位におけるセリンがリン酸化され、8位におけるリシンおよび12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
10位におけるセリンがリン酸化されている配列番号1の配列、
10位におけるセリンがリン酸化され、8位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
10位におけるセリンがリン酸化され、12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
10位におけるセリンがリン酸化され、8位におけるリシンおよび12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
8位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、および
8位におけるリシンおよび12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1
から選択されるペプチドに関する。
7位におけるセリンがリン酸化されている配列番号1の配列、
10位におけるセリンがリン酸化されている配列番号1の配列、
8位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、および
8位におけるリシンおよび12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列
から選択されるペプチドである。
リン酸化ペプチドP137(7位におけるセリンがリン酸化されている配列番号1の配列に対応)およびP140(10位におけるセリンがリン酸化されている配列番号1の配列に対応)、およびAc138アセチル化ペプチド(8位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列に対応)、Ac142(12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列に対応)およびAc138+142(8位におけるリシンおよび12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列に対応)、ならびにスクランブルペプチドSc:YVSRYFGSAIRHEPKMKIYRG、および8位のセリンがリン酸化されているScに対応するスクランブルペプチドScP(以下の試験において陰性対照として用いる)(アミノ酸が異なり順序がランダムである配列番号1の配列およびP140配列にそれぞれ対応する)を、Fmoc法(N−(9−フルオレニル)メトキシカルボニル)を用いて自動合成機において固相で化学的に合成した。セリン残基の代わりにリン酸化セリン残基をまたはリシン残基の代わりにアセチル化リシン残基を導入するために、Fmoc−Ser(PO(Obz)OH)−OH型セリン誘導体またはFmoc−Lys(Ac)型リシン誘導体を用いた。カップリング時間を30分に延ばし、第2のカップリングを体系的に行った。酸媒体の分解後、各ペプチドを冷エーテルで沈降させ、水とアセトニトリルの溶液中に可溶化し、最後に凍結乾燥した。次に、ペプチドをRP−HPLCで精製し、その完全性および純度を、分析用HPLCおよび質量分析(Maldi−TOF)により分析した。
70Kタンパク質はインビボで強度にリン酸化され(Woppmannら著、1993年)ているが、リン酸化部位およびその正体は知られておらず、発明者らは、131〜151ペプチドのセリンおよびリシン残基のリン酸化およびアセチル化型にそれぞれ対応する幾つかのペプチドを合成し、これらのペプチドが、狼蒼マウスのTリンパ球および抗体により認識される性能を研究した。
3つのアセチル化ペプチドは、非修飾ペプチドに対して免疫化された正常マウスのCD4+T細胞により、親ペプチドと少なくとも同様にまたはそれ以上に認識され、増殖率は高くなっており、IL2分泌率は同等であり、インターフェロン生成率が高くなっている、
3つのアセチル化ペプチドは、自己免疫疾患マウスのCD4+T細胞により、親ペプチドと少なくとも同様にまたはそれ以上に認識され、増殖率が高くなっている、
3つのアセチル化ペプチドは、親ペプチドに対するマウスの抗体により認識される。
Claims (6)
- 自己免疫疾患を患っている哺乳動物の免疫系により生成される抗体により、および適切な場合には、前記哺乳動物の補助的T細胞により認識される哺乳動物の自己タンパク質のエピトープであって、そのアミノ酸の少なくとも一つが翻訳後修飾を含むようなエピトープを含むペプチドの、前記自己免疫疾患の予防または治療を意図した医薬の調製のための使用であって、該ペプチドが、ヒトまたはネズミのU1−70Kタンパク質の131および151アミノ酸により範囲が定められ、以下の配列番号1:
RIHMVYSKRSGKPRGYAFIEY
に対応する配列を含み、具体的には、7位または10位におけるセリン残基の少なくとも一つがリン酸化され、および/または、8位または12位におけるリシン残基の少なくとも一つがアセチル化されている配列番号1の配列を含むペプチドである、上記使用。 - 7位におけるセリンがリン酸化され、
および/または10位におけるセリンがリン酸化され、
および/または8位におけるリシンがアセチル化され、
および/または12位におけるリシンがアセチル化されている、配列番号1の配列を含むペプチドの、請求項1記載の使用。 - 7位におけるセリンがリン酸化されている配列番号1の配列、
7位におけるセリンおよび10位におけるセリンがリン酸化されている配列番号1の配列、
7位におけるセリンがリン酸化され、8位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
7位におけるセリンがリン酸化され、12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
7位におけるセリンがリン酸化され、8位におけるリシンおよび12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
7位におけるセリンおよび10位におけるセリンがリン酸化され、8位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
7位におけるセリンおよび10位におけるセリンがリン酸化され、12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
7位におけるセリンおよび10位におけるセリンがリン酸化され、8位におけるリシンおよび12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
10位におけるセリンがリン酸化されている配列番号1の配列、
10位におけるセリンがリン酸化され、8位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
10位におけるセリンがリン酸化され、12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
10位におけるセリンがリン酸化され、8位におけるリシンおよび12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
8位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、および
8位におけるリシンおよび12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列
から選択されるペプチドの、請求項1または2記載の使用。 - 7位におけるセリンがリン酸化されている配列番号1の配列、
10位におけるセリンがリン酸化されている配列番号1の配列、
8位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列、
8位におけるリシンおよび12位におけるリシンがアセチル化されている配列番号1の配列
から選択されるペプチドの、請求項1〜3のいずれか一項記載の使用。 - 全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リューマチ、混合型結合組織病、シェーグレン症候群または慢性若年性関節炎のような結合組織病のファミリー(非特異的全身性器官病)の自己免疫疾患、または
多発性硬化症、インシュリン依存性糖尿病、クローン病または水疱病のような器官特異的自己免疫疾患
の予防または治療を意図した医薬の調製のための、請求項1〜4のいずれか一項記載のペプチドの使用。 - SLEの予防または治療を意図した医薬の調製のための、請求項1〜4のいずれか一項記載のペプチドの使用。
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