JP4151350B2

JP4151350B2 - Method for producing 3,4-dihydro-4-substituted-6,7-methylenedioxycoumarin

Info

Publication number: JP4151350B2
Application number: JP2002235359A
Authority: JP
Inventors: 昌志白井; 晃司斯波; 敏男古谷; 佳弘吉田
Original assignee: Ube Industries Ltd
Current assignee: Ube Corp
Priority date: 2002-08-13
Filing date: 2002-08-13
Publication date: 2008-09-17
Anticipated expiration: 2022-08-13
Also published as: JP2004075576A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、セサモールと３−アルコキシアクリル酸エステルから３，４−ジヒドロ−４−置換−６,７−メチレンジオキシクマリンを製造する方法に関する。
３，４−ジヒドロ−４−置換−６,７−メチレンジオキシクマリン、特に、３，４−ジヒドロ−４−（３'，４'−メチレンジオキシ−６'−ヒドロキシフェニル）−６，７−メチレンジオキシクマリンは、例えば、濃硫酸中で攪拌することによって、コレステロール低下、血管補強、及び抗酸化作用を有することが知られているエスクレチン、４−メチルエスクレチン等のエスクレチン類(特公昭４２−１６６２６号公報)の合成中間体として有用な化合物であるアヤピンに誘導することが出来る（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１２０，３７３（１９８７））。
【０００２】
【従来の技術】
従来、セサモールから３，４−ジヒドロ−４−置換−６，７−メチレンジオキシクマリンを製造する方法としては、過剰量のリン酸存在下、セサモールと３，３−ジエトキシプロピオン酸エチルとを加熱反応させる方法が開示されている（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２７，３０８３（１９６２））。しかしながら、この方法では目的物の収率は６５％と不充分である。また、過剰のリン酸を使用しているため、目的物の取得に多量の水が必要であり、このため生産性が悪くなること、多量の酸廃液の処理が必要であることなど、工業的製造法としては問題がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、即ち、上記問題点を解決し、高収率で簡便な３，４−ジヒドロ−４−置換−６,７−メチレンジオキシクマリンの製法を提供する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の課題は、酸の存在下、式（１）で示されるセサモールと、
【０００５】
【化４】

一般式（２）で示される３−アルコキシアクリル酸エステルとを有機溶媒中で反応させることを特徴とする、
【０００６】
【化５】

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、炭素原子数１〜１２のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基（これらの基は各種異性体を含む）を示す。）
式（３）で示される３，４−ジヒドロ−４−置換−６,７−メチレンジオキシクマリンの製法によって解決される。
【０００７】
【化６】

【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明に使用される有機溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クメンなどの芳香族炭化水素類；クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ジブロモエタンなどのハロゲン化脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノン、３−ペンタノン、２−ペンタノン、４−メチル−２−ペンタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノンなどのケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；１，３−ジメチル−２−イミダゾリドンなどの尿素類；炭酸ジメチル、炭酸ジエチル類などの炭酸エステル類が挙げられるが、好ましくは芳香族炭化水素類又はハロゲン化脂肪族炭化水素類であり、更に好ましくはトルエン、塩化メチレンである。
【０００９】
前記有機溶媒の使用量は、特に限定はされないが、セサモール１ｇに対して好ましくは１〜５０ｍｌ、更に好ましくは３〜２５ｍｌである。また、これら溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００１０】
本発明の反応において使用される酸は特に限定されないが、鉱酸および／またはｐＫａが２以下の有機酸が好適に使用される。なお、本発明に記載したｐＫａ（酸解離定数）は、著者:古賀元・古賀ノブ子・安藤亘 “有機化学用語辞典”第３刷、朝倉書店（１９９５）Ｐ１６９−１７５に基づく値である。
上記鉱酸としては、硫酸、塩酸、硝酸、又はリン酸などが挙げられるが、好ましくは硫酸である。
また、ｐＫａが２以下の有機酸としては、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが好適に用いられる。
上記酸の使用量は、セサモール１モルに対して好ましくは０．００５〜１０モル、更に好ましくは０．０１〜２モルである。
【００１１】
前記式（１）で示される３−アルコキシアクリル酸エステルにおいて、Ｒ^１及びＲ^２は同一或いは異なっても良く、置換基を有しても良い反応に関与しない基であり、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基などの炭素数１〜１０のアルキル基（これらの基は各種異性体を含む）；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基などの炭素数３〜１０のシクロアルキル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基などの炭素数６〜１０のアリール基（これらの基は各種異性体を含む）；ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基などの炭素数７〜１２のアラルキル基（これらの基は各種異性体を含む）が挙げられる。なお、前記のＲ^１及びＲ^２の好ましい態様としては、Ｒ^１及びＲ^２はともにメチル基である。
【００１２】
前記の３−アルコキシアクリル酸エステルの使用量は、特に限定はされないが、セサモール１モルに対して、好ましくは０．５〜１０モルであり、更に好ましくは０．５〜５モルである。
【００１３】
本発明は、例えば、窒素又はアルゴンなどの不活性ガス雰囲気にて、セサモール及び溶媒の混合液に、３−メトキシアクリル酸エステルと酸を添加するなどの方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは０〜２００℃、更に好ましくは１０〜１３０℃である。
【００１４】
本発明の反応は、通常、常圧下で行うが、必要ならば加圧又は減圧下で行っても良い。
【００１５】
生成物は、例えば、反応終了後に析出した結晶を濾過することで容易に取得でき、カラムクロマトグラフィー及び再結晶などの一般的な方法によって分離精製される。
【００１６】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
３，４−ジヒドロ−４−置換−６,７−メチレンジオキシクマリンの収率は、次式に従って求めたものである。なお、分析は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により行った。
【００１７】
【数１】

【００１８】
実施例１
２５ｍｌの三つ口フラスコにセサモール１．３８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を秤取り、トルエン１０ｍｌに溶解させた。攪拌しながら、３−メトキシアクリル酸メチル１．１６ｇ（１０ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した後、濃硫酸０．０９８ｇ（１ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加した。２５℃で５時間攪拌した後、析出した結晶を濾過した。濾過物を減圧乾燥し、白色結晶１．６３４ｇを得た。３，４−ジヒドロ−４−（３’，４’−メチレンジオキシ−６’−ヒドロキシフェニル）−６，７−メチレンジオキシクマリンの単離収率は９９．６％であった。
【００１９】
実施例２
２５ｍｌの三つ口フラスコにセサモール１．３８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を秤取り、トルエン１０ｍｌに溶解させた。攪拌しながら、３−メトキシアクリル酸メチル１．１６ｇ（１０ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した後、８５％リン酸０．１１５ｇ（１ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加した。９０℃にて１時間攪拌した結果、セサモールは完全に消失した（ＨＰＬＣ分析）。反応液にアセトニトリル３００ｍｌを加えて均一にし、ＨＰＬＣで定量した結果、３，４−ジヒドロ−４−（３’，４’−メチレンジオキシ−６’−ヒドロキシフェニル）−６，７−メチレンジオキシクマリンの収率は９５．４％であった。
【００２０】
実施例３〜７
実施例１において、使用する酸の種類をｐＫａが２以下の有機酸に変更し、酸の量、反応温度及び反応時間を変更した以外は、実施例１と同様に反応を行った。その結果および有機酸のｐＫａを表１に示す。
【００２１】
【表１】

【００２２】
実施例８
３００ｍｌの三つ口フラスコにセサモール１０．００ｇ（７２．４ｍｍｏｌ）を秤取り、塩化メチレン１００ｍｌに溶解させた。攪拌しながら、３−メトキシアクリル酸メチル１６．８１ｇ（１４４．８ｍｍｏｌ，２当量）を添加した後、ｐ−トルエンスルホン酸１．３８ｇ（７．２ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加した。室温で４時間攪拌した後、析出した結晶を濾過した。濾過物を減圧乾燥し、白色結晶１１．４８ｇを得た。３，４−ジヒドロ−４−（３’，４’−メチレンジオキシ−６’−ヒドロキシフェニル）−６，７−メチレンジオキシクマリンの収率は９７％であった。
【００２３】
比較例１
２５ｍｌの三つ口フラスコにセサモール１．３８２ｇ（１０ｍｍｏｌ）を秤取り、８５重量％リン酸２３．５９ｇ（２０４．６ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌しながら、３，３−ジエトキシプロピオン酸エチル１．１０ｇ（５．８ｍｍｏｌ，０．５８当量）を添加した。
２５℃で３０分間攪拌した後、９０℃で１時間攪拌したところ、セサモールは完全に転化し（ＨＰＬＣ分析）、褐色で粘稠な反応液に変化した。
反応終了後、氷３５ｇに反応液を注ぎ、析出した褐色結晶をろ取した。取得した結晶を、アセトニトリル３００ｍｌに溶解させ均一にし、ＨＰＬＣで定量した結果、３，４−ジヒドロ−４−（３'，４'−メチレンジオキシ−６'−ヒドロキシフェニル）−６，７−メチレンジオキシクマリンの収率は３９％であった。
【００２４】
【発明の効果】
本発明により、セサモールと３−アルコキシアクリル酸エステル類を反応させて、高収率で３，４−ジヒドロ−４−置換−６,７−メチレンジオキシクマリンを製造することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a process for producing 3,4-dihydro-4-substituted-6,7-methylenedioxycoumarin from sesamol and 3-alkoxyacrylic acid ester.
3,4-dihydro-4-substituted-6,7-methylenedioxycoumarin, in particular 3,4-dihydro-4- (3 ′, 4′-methylenedioxy-6′-hydroxyphenyl) -6,7 -Methylenedioxycoumarin is, for example, esculetins such as esculetin and 4-methyl esculetin, which are known to have cholesterol lowering, vascular reinforcement, and antioxidant effects by stirring in concentrated sulfuric acid. 42-16626) can be derived into Ayapine, which is a compound useful as a synthetic intermediate (Chem. Ber., 120, 373 (1987)).
[0002]
[Prior art]
Conventionally, as a method for producing 3,4-dihydro-4-substituted-6,7-methylenedioxycoumarin from sesamol, sesamol and ethyl 3,3-diethoxypropionate are used in the presence of an excessive amount of phosphoric acid. A method of heating reaction is disclosed (J. Org. Chem., 27, 3083 (1962)). However, this method has an insufficient yield of the target product of 65%. In addition, since excessive phosphoric acid is used, a large amount of water is required to obtain the target product, which leads to poor productivity and the need to treat a large amount of acid waste liquid. There is a problem as a manufacturing method.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
That is, the present invention solves the above problems and provides a simple method for producing 3,4-dihydro-4-substituted-6,7-methylenedioxycoumarin with high yield.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
The subject of the present invention is sesamol represented by the formula (1) in the presence of an acid,
[0005]
[Formula 4]

It is characterized by reacting with a 3-alkoxyacrylic acid ester represented by the general formula (2) in an organic solvent,
[0006]
[Chemical formula 5]

(In the formula, R ¹ and R ² represent an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a cycloalkyl group, an aryl group, and an aralkyl group (these groups include various isomers).)
This is solved by a process for producing 3,4-dihydro-4-substituted-6,7-methylenedioxycoumarin represented by formula (3).
[0007]
[Chemical 6]

[0008]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Examples of the organic solvent used in the present invention include aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene, ethylbenzene and cumene; halogenated aromatic hydrocarbons such as chlorobenzene, bromobenzene and dichlorobenzene; methylene chloride, chloroform, Halogenated aliphatic hydrocarbons such as carbon tetrachloride, dichloroethane and dibromoethane; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether and tetrahydrofuran; acetone, 2-butanone, 3-pentanone, 2-pentanone and 4-methyl Ketones such as 2-pentanone, cyclopentanone and cyclohexanone; amides such as N, N-dimethylformamide and 1-methyl-2-pyrrolidone; ureas such as 1,3-dimethyl-2-imidazolidone; dimethyl carbonate , Carbonate Although carbonic acid esters such as ethyl ethers and the like, preferably an aromatic hydrocarbon or a halogenated aliphatic hydrocarbons, more preferably toluene, methylene chloride.
[0009]
Although the usage-amount of the said organic solvent is not specifically limited, Preferably it is 1-50 ml with respect to 1 g of sesamol, More preferably, it is 3-25 ml. Moreover, you may use these solvents individually or in mixture of 2 or more types.
[0010]
The acid used in the reaction of the present invention is not particularly limited, but a mineral acid and / or an organic acid having a pKa of 2 or less is preferably used. The pKa (acid dissociation constant) described in the present invention is a value based on the authors: Genga Koga, Nobuko Koga, Wataru Ando “Organic Chemistry Dictionary”, 3rd edition, Asakura Shoten (1995) P169-175.
Examples of the mineral acid include sulfuric acid, hydrochloric acid, nitric acid, and phosphoric acid, and sulfuric acid is preferable.
As the organic acid having a pKa of 2 or less, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, or the like is preferably used.
The amount of the acid used is preferably 0.005 to 10 mol, more preferably 0.01 to 2 mol, per 1 mol of sesamol.
[0011]
In the 3-alkoxyacrylic acid ester represented by the formula (1), R ¹ and R ² may be the same or different, and may have a substituent, which is a group not involved in the reaction, such as methyl group, ethyl Group, propyl group, butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group and other alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms (these groups include various isomers); cyclopropyl group , A cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cyclooctyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, a cyclononyl group, a cyclodecyl group, etc., a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms; a phenyl group, a tolyl group, a xylyl group, a naphthyl group Aryl groups having 6 to 10 carbon atoms such as these groups (including various isomers); benzyl group, phenylethyl group, Aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms such as Enirupuropiru group (these groups contain various kinds of isomers) and the like. As the foregoing preferred embodiments of ^{R 1} and ^{R 2,} ^{R 1} and ^{R 2} are both methyl groups.
[0012]
Although the usage-amount of said 3-alkoxy acrylate ester is not specifically limited, Preferably it is 0.5-10 mol with respect to 1 mol of sesamol, More preferably, it is 0.5-5 mol.
[0013]
The present invention is performed, for example, by a method such as adding 3-methoxyacrylate and acid to a mixture of sesamol and a solvent in an inert gas atmosphere such as nitrogen or argon. The reaction temperature in that case becomes like this. Preferably it is 0-200 degreeC, More preferably, it is 10-130 degreeC.
[0014]
The reaction of the present invention is usually performed under normal pressure, but may be performed under pressure or reduced pressure if necessary.
[0015]
The product can be easily obtained by, for example, filtering crystals precipitated after the completion of the reaction, and separated and purified by general methods such as column chromatography and recrystallization.
[0016]
【Example】
Next, the present invention will be specifically described with reference to examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
The yield of 3,4-dihydro-4-substituted-6,7-methylenedioxycoumarin was determined according to the following formula. The analysis was performed by high performance liquid chromatography (HPLC).
[0017]
[Expression 1]

[0018]
Example 1
In a 25 ml three-necked flask, 1.38 g (10 mmol) of sesamol was weighed and dissolved in 10 ml of toluene. While stirring, 1.16 g (10 mmol, 1.0 equivalent) of methyl 3-methoxyacrylate was added, and then 0.098 g (1 mmol, 0.1 equivalent) of concentrated sulfuric acid was added. After stirring at 25 ° C. for 5 hours, the precipitated crystals were filtered. The filtrate was dried under reduced pressure to obtain 1.634 g of white crystals. The isolated yield of 3,4-dihydro-4- (3 ′, 4′-methylenedioxy-6′-hydroxyphenyl) -6,7-methylenedioxycoumarin was 99.6%.
[0019]
Example 2
In a 25 ml three-necked flask, 1.38 g (10 mmol) of sesamol was weighed and dissolved in 10 ml of toluene. While stirring, 1.16 g (10 mmol, 1.0 equivalent) of methyl 3-methoxyacrylate was added, and then 0.115 g (1 mmol, 0.1 equivalent) of 85% phosphoric acid was added. As a result of stirring at 90 ° C. for 1 hour, sesamol completely disappeared (HPLC analysis). As a result of adding 300 ml of acetonitrile to the reaction solution to make it uniform and quantifying by HPLC, 3,4-dihydro-4- (3 ′, 4′-methylenedioxy-6′-hydroxyphenyl) -6,7-methylenedioxy was obtained. The yield of coumarin was 95.4%.
[0020]
Examples 3-7
In Example 1, the reaction was performed in the same manner as in Example 1 except that the type of acid used was changed to an organic acid having a pKa of 2 or less and the amount of acid, reaction temperature, and reaction time were changed. The results and pKa of the organic acid are shown in Table 1.
[0021]
[Table 1]

[0022]
Example 8
In a 300 ml three-necked flask, 10.00 g (72.4 mmol) of sesamol was weighed and dissolved in 100 ml of methylene chloride. While stirring, 16.81 g (144.8 mmol, 2 equivalents) of methyl 3-methoxyacrylate was added, and 1.38 g (7.2 mmol, 0.1 equivalents) of p-toluenesulfonic acid was added. After stirring at room temperature for 4 hours, the precipitated crystals were filtered. The filtrate was dried under reduced pressure to obtain 11.48 g of white crystals. The yield of 3,4-dihydro-4- (3 ′, 4′-methylenedioxy-6′-hydroxyphenyl) -6,7-methylenedioxycoumarin was 97%.
[0023]
Comparative Example 1
In a 25 ml three-necked flask, 1.382 g (10 mmol) of sesamol was weighed, and 23.59 g (204.6 mmol) of 85 wt% phosphoric acid was added. While stirring, 1.10 g (5.8 mmol, 0.58 equivalent) of ethyl 3,3-diethoxypropionate was added.
After stirring at 25 ° C. for 30 minutes and then at 90 ° C. for 1 hour, sesamol was completely converted (HPLC analysis) and changed to a brown and viscous reaction solution.
After completion of the reaction, the reaction solution was poured into 35 g of ice, and the precipitated brown crystals were collected by filtration. The obtained crystals were dissolved in 300 ml of acetonitrile and homogenized, and quantified by HPLC. As a result, 3,4-dihydro-4- (3 ′, 4′-methylenedioxy-6′-hydroxyphenyl) -6,7-methylene was obtained. The yield of dioxycoumarin was 39%.
[0024]
【The invention's effect】
According to the present invention, 3,4-dihydro-4-substituted-6,7-methylenedioxycoumarin can be produced in high yield by reacting sesamol and 3-alkoxyacrylic acid esters.

Claims

Sesamol represented by the formula (1) in the presence of an acid;

Reacting with a 3-alkoxyacrylic acid ester represented by the general formula (2) in an organic solvent,

(In the formula, R ¹ and R ² represent an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a cycloalkyl group, an aryl group, and an aralkyl group (these groups include various isomers).)
A method for producing 3,4-dihydro-4-substituted-6,7-methylenedioxycoumarin represented by formula (3).