JP4148681B2 - Alkanoic acid derivatives, their production and use - Google Patents

Description

【０００４】
［式中、
【０００５】
【化９】

【０００６】
独立して、アリールなどを；Ａは−Ｏ−などを；Ｂは−Ｏ−などを；Ｄは−Ｏ−などを；Ｅは結合手またはエチレン基を；ａ，ｂ，ｃおよびｅは０−４を；ｄは０−５を；ｆは０−６を；Ｒ₁，Ｒ₃，Ｒ₅，Ｒ₇，Ｒ₉およびＲ₁₁は独立して水素などを；Ｒ₂，Ｒ₄，Ｒ₆，Ｒ₈，Ｒ₁₀およびＲ₁₂は独立して−（ＣＨ）_q−Ｘを；ｑは０−３を；Ｘは水素などを；ＺはＲ₂₁Ｏ₂Ｃ−などを；Ｒ₂₁は水素などを示す］で表される化合物が記載されている。
（２）ＷＯ 99／20275には、式
【０００７】
【化１０】

【０００８】
［式中、Ａは結合手、酸素原子、硫黄原子など；Ｂは結合手、酸素原子、硫黄原子などを；Ｄは結合手、酸素原子、硫黄原子などを；Ｅは結合手などを；ａおよびｎは０−２を；ｂは０−１を；ｃおよびｅは０−４を；ｄおよびｆは０−５を；Ｒは水素などを；Ｒ'は水素などを；Ｒ₁は水素などを；Ｒ₂は−（ＣＨ₂）_q−Ｘなどを；ｑは０−３を；Ｘは水素などを；ＺはＲ₁Ｏ₂Ｃ−などを示す］で表される化合物を用いてＰＰＡＲ−γ受容体の活性を媒介する方法が記載されている。
（３）ＷＯ 92／20350には、生理活性天然ポリマーの作用を模倣できる物質として、式：Ｍi−(Ｍn)n−Ｍt ［式中、ｎは２ないし約５０の数を；Ｍｉ，ＭｎおよびＭｔはそれぞれ
【０００９】
【化１１】

【００１０】
【化１２】

【００１１】
独立して、芳香族炭素環または芳香族複素環を；Ａｉ，Ｂｉ，Ａｎ，Ｂｎ，Ａｔ，Ｂｔ，ＴｉおよびＴｔは独立して水素または置換基を；ＸｉおよびＸｎは、独立して結合などを示す］で表される化合物が記載されている。
（４）ＷＯ 99／58510には、血糖および血中脂質低下作用を有する物質として、式
【００１２】
【化１３】

【００１３】
［式中、Ｒ¹は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を；Ｘは結合手などを；ｎは１ないし３の整数を；Ｙは酸素原子などを；環Ａはさらに１ないし３個の置換基を有していてもよいベンゼン環を；ｐは１ないし８の整数を；Ｒ²は水素原子などを；ｑ'は０ないし６の整数を；ｍは０または１を；Ｒ³は水酸基などを；Ｒ⁴およびＲ⁵は同一または異なって水素原子などを示す］で表される化合物が記載されている。
【００１４】
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）は、ステロイドホルモン受容体や甲状腺ホルモン受容体に代表される核内ホルモン受容体スーパーファミリーの一員で、脂肪細胞分化のごく初期にその発現が誘導され、マスターレギュレーターとして脂肪細胞の分化に重要な役割を果たしている。ＰＰＡＲγは、リガンドと結合することによりレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）と二量体を形成し、核内で標的遺伝子の応答性部位と結合して転写効率を直接制御（活性化）している。近年、プロスタグランジンＤ２の代謝物である１５−デオキシ−△^12.14プロスタグランジンＪ２がＰＰＡＲγの内因性リガンドである可能性が示唆され、さらに、チアゾリジンジオン誘導体に代表される一種のインスリン感受性増強薬がＰＰＡＲγのリガンド活性を有し、その強さと血糖低下作用あるいは脂肪細胞分化促進作用が平行することが判明した［セル（Cell）、８３巻、８０３頁（１９９５年）；ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（The Journal of Biological Chemistry）、２７０巻、１２９５３頁（１９９５年）：ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）、３９巻、６５５頁（１９９６年）］。さらに、最近、１）ヒト脂肪肉腫由来の培養細胞にＰＰＡＲγが発現し、ＰＰＡＲγリガンドの添加によってその増殖が停止すること［プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Proceedings of The National Academy of Siences of The United States of America）、９４巻、２３７頁、（１９９７年）］、２）インドメタシン、フェノプロフェンに代表されるノンステロイド抗炎症薬がＰＰＡＲγリガンド活性を持つこと［ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（The Journal of Biological Chemistry）、２７２巻、３４０６頁（１９９７年）］、３）活性化されたマクロファージでＰＰＡＲγが高発現し、そのリガンド添加によって炎症に関与する遺伝子の転写が阻害されること［ネイチャー（Nature）、３９１巻、７９頁（１９９８年）］、４）ＰＰＡＲγリガンドが、単球による炎症性サイトカイン（ＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＩＬ−６）の産生を抑制すること［ネイチャー（Nature）、３９１巻、８２頁（１９９８年）］などが判明している。
【００１５】
以上のことから、糖尿病、高脂血症、耐糖能不全、炎症性疾患、動脈硬化症などの予防・治療剤として有用であり、かつ副作用が少ない等、医薬としてより優れた性質を有する新規化合物の開発が望まれている。
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、糖尿病、高脂血症、耐糖能不全等の予防・治療剤として有用なアルカン酸誘導体およびその製造法の提供である。
【００１７】
【課題を解決するための手段】
本発明は以下の（１）〜（３２）などに関する。
（１） 一般式
【００１８】
【化１４】

【００１９】
［式中、Ｒ¹は置換されていてもよい５員芳香族複素環基を；
Ｘは結合手、酸素原子、硫黄原子、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＲ⁴（ＯＲ⁵）−または−ＮＲ⁶−（Ｒ⁴は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ⁵は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ⁶は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を示す）を；
Ｑは炭素数１ないし２０の２価の炭化水素基を；
Ｙは結合手、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ⁷−、−ＣＯＮＲ⁷−または−ＮＲ⁷ＣＯ−（Ｒ⁷は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を示す）を；
環Ａは１ないし３個の置換基をさらに有していてもよい芳香環を；
Ｚは−（ＣＨ₂）_n−Ｚ¹−または−Ｚ¹−（ＣＨ₂）_n−（ｎは１ないし８の整数を、Ｚ¹は酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−または−ＮＲ¹⁶−（Ｒ¹⁶は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）を示す）を；
環Ｂはそれぞれ１ないし３個の置換基をさらに有していてもよいピリジン環、ベンゼン環またはナフタレン環を；
Ｕは結合手、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−または−ＳＯ₂−を；
Ｗは炭素数１ないし２０の２価の炭化水素基を；
Ｒ³は−ＯＲ⁸（Ｒ⁸は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）または−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰（Ｒ⁹およびＲ¹⁰は同一または異なって水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよいアシル基を示すか、またはＲ⁹およびＲ¹⁰は結合して置換されていてもよい環を形成していてもよい）を示す：
ただし、環Ｂが１ないし３個の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環であるとき、Ｕは結合手を示す］で表される化合物またはその塩。
（２） Ｒ¹で示される５員芳香族複素環基がオキサゾリル、チアゾリルまたはトリアゾリルである上記（１）記載の化合物。
（３） Ｘが結合手または−ＮＲ⁶−（Ｒ⁶は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を示す）である上記（１）記載の化合物。
（４） ＱがＣ_1-6アルキレンまたはＣ_2-6アルケニレンである上記（１）記載の化合物。
（５） Ｙが結合手、酸素原子または−ＮＲ⁷−（Ｒ⁷は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を示す）である上記（１）記載の化合物。
（６） 環Ａで示される芳香環がベンゼン環、ピリジン環またはイソオキサゾール環である上記（１）記載の化合物。
（７） ｎが１ないし３の整数、Ｚ¹が酸素原子または硫黄原子である上記（１）記載の化合物。
（８） 環Ｂが１ないし３個の置換基をさらに有していてもよいピリジン環またはナフタレン環である上記（１）記載の化合物。
（９） Ｕが結合手である上記（１）記載の化合物。
（１０） ＷがＣ_1-6アルキレンまたはＣ_2-6アルケニレンである上記（１）記載の化合物。
（１１） Ｒ³が−ＯＲ⁸（Ｒ⁸は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）である上記（１）記載の化合物。
（１２） Ｒ¹が、
１）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基およびアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい炭素数１ないし１０のアルキル基；
２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルキル基、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基およびアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい炭素数３ないし１０のシクロアルキル基；
３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルキル基、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基およびアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基；および
４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルキル基、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基およびアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい炭素数６ないし１４の芳香族炭化水素基；から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよいオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリルまたはトリアゾリル；
Ｘが結合手または−ＮＲ⁶−、かつＲ⁶が水素原子または炭素数１ないし４のアルキル基；
ＱがＣ_1-6アルキレンまたはＣ_2-6アルケニレン；
Ｙが結合手、酸素原子または−ＮＲ⁷−、かつ、Ｒ⁷がアミノ基の保護基；
環Ａが、炭素数１ないし４のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素数１ないし４のアルコキシ基、炭素数７ないし１０のアラルキルオキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれさらに有していてもよい、ベンゼン環、炭素数９ないし１４の縮合芳香族炭化水素環、または５もしくは６員芳香族複素環；
Ｚが−（ＣＨ₂）_n−Ｚ¹−または−Ｚ¹−（ＣＨ₂）_n−であり、かつ、ｎが１ないし３の整数、Ｚ¹が酸素原子または硫黄原子；
環Ｂが炭素数１ないし４のアルキル基、炭素数６ないし１４のアリール基、ヒドロキシ基、炭素数１ないし４のアルコキシ基、炭素数７ないし１０のアラルキルオキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれさらに有していてもよいピリジン環またはナフタレン環；
Ｕが結合手または酸素原子；
ＷがＣ_1-6アルキレンまたはＣ_2-6アルケニレン；
Ｒ³が−ＯＲ⁸であり、かつＲ⁸が水素原子または炭素数１ないし４のアルキル基である上記（１）記載の化合物。
（１３） 2−［2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］−3−ピリジル］酢酸；
2−［2−［［6−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］−3−ピリジル］メトキシ］フェニル］酢酸；
2-[2−[[6−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]−3−ピリジル]メトキシ]−3−ピリジル]酢酸；
2−［2−［[3−［（5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリル）メトキシ］−5−イソオキサゾリル]メトキシ］フェニル］酢酸；
2−[2−[[4−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]フェノキシ]メチル]−3−ピリジル]酢酸；またはその塩である上記（１）記載の化合物。
（１４） 上記（１）記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
（１５） 上記（１）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
（１６） 上記（１）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる糖尿病の予防・治療剤。
（１７） 上記（１）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる高脂血症の予防・治療剤。
（１８） 上記（１）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる耐糖能不全の予防・治療剤。
（１９） 上記（１）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるレチノイド関連受容体機能調節剤。
（２０） ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンドである上記（１９）記載の剤。
（２１） レチノイドＸ受容体リガンドである上記（１９）記載の剤。
（２２） 上記（１）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるインスリン抵抗性改善剤。
（２３） 上記（１）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の治療方法。
（２４） 上記（１）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における高脂血症の治療方法。
（２５） 上記（１）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における耐糖能不全の治療方法。
（２６） 糖尿病の予防・治療剤を製造するための上記（１）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
（２７） 高脂血症の予防・治療剤を製造するための上記（１）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
（２８） 耐糖能不全の予防・治療剤を製造するための上記（１）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
（２９） 一般式
【００２０】
【化１５】

【００２１】
［式中、Ｒ¹は置換されていてもよい５員芳香族複素環基を；
Ｘは結合手、酸素原子、硫黄原子、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＲ⁴（ＯＲ⁵）−または−ＮＲ⁶−（Ｒ⁴は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ⁵は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ⁶は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を示す）を；
Ｑは炭素数１ないし２０の２価の炭化水素基を；
Ｙは結合手、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ⁷−、−ＣＯＮＲ⁷−または−ＮＲ⁷ＣＯ−（Ｒ⁷は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を示す）を；
環Ａは１ないし３個の置換基をさらに有していてもよい芳香環を；
Ｚは−（ＣＨ₂）_n−Ｚ¹−または−Ｚ¹−（ＣＨ₂）_n−（ｎは１ないし８の整数を、Ｚ¹は酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−または−ＮＲ¹⁶−（Ｒ¹⁶は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）を示す）を；
環Ｂはそれぞれ１ないし３個の置換基をさらに有していてもよいピリジン環、ベンゼン環またはナフタレン環を；
Ｕは結合手、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−または−ＳＯ₂−を；
Ｗは炭素数１ないし２０の２価の炭化水素基を示す：
ただし、環Ｂが１ないし３個の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環であるとき、Ｕは結合手を示す］で表される化合物またはその塩を加水分解反応に付すことを特徴とする、一般式
【００２２】
【化１６】

【００２３】
［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物またはその塩の製造法。
（３０） 一般式
【００２４】
【化１７】

【００２５】
［式中、Ｒ¹は置換されていてもよい５員芳香族複素環基を；
Ｘは結合手、酸素原子、硫黄原子、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＲ⁴（ＯＲ⁵）−または−ＮＲ⁶−（Ｒ⁴は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ⁵は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ⁶は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を示す）を；
Ｑは炭素数１ないし２０の２価の炭化水素基を；
Ｙは結合手、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ⁷−、−ＣＯＮＲ⁷−または−ＮＲ⁷ＣＯ−（Ｒ⁷は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を示す）を；
環Ａは１ないし３個の置換基をさらに有していてもよい芳香環を；
Ｚは−（ＣＨ₂）_n−Ｚ¹−または−Ｚ¹−（ＣＨ₂）_n−（ｎは１ないし８の整数を、Ｚ¹は酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−または−ＮＲ¹⁶−（Ｒ¹⁶は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）を示す）を；
環Ｂはそれぞれ１ないし３個の置換基をさらに有していてもよいピリジン環、ベンゼン環またはナフタレン環を；
Ｕは結合手、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−または−ＳＯ₂−を；
Ｗは炭素数１ないし２０の２価の炭化水素基を示す：
ただし、環Ｂが１ないし３個の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環であるとき、Ｕは結合手を示す］で表される化合物またはその塩を酸化反応に付すことを特徴とする、一般式
【００２６】
【化１８】

【００２７】
［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物またはその塩の製造法。
（３１） 一般式
【００２８】
【化１９】

【００２９】
［式中、Ｒ¹は置換されていてもよい５員芳香族複素環基を；
Ｘは結合手、酸素原子、硫黄原子、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＲ⁴（ＯＲ⁵）−または−ＮＲ⁶−（Ｒ⁴は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ⁵は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ⁶は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を示す）を；
Ｑは炭素数１ないし２０の２価の炭化水素基を；
Ｙは結合手、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ⁷−、−ＣＯＮＲ⁷−または−ＮＲ⁷ＣＯ−（Ｒ⁷は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を示す）を；
環Ａは１ないし３個の置換基をさらに有していてもよい芳香環を；
Ｚは−（ＣＨ₂）_n−Ｚ¹−または−Ｚ¹−（ＣＨ₂）_n−（ｎは１ないし８の整数を、Ｚ¹は酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−または−ＮＲ¹⁶−（Ｒ¹⁶は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）を示す）を；
環Ｂはそれぞれ１ないし３個の置換基をさらに有していてもよいピリジン環、ベンゼン環またはナフタレン環を；
Ｕは結合手、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−または−ＳＯ₂−を；
Ｗは炭素数１ないし２０の２価の炭化水素基を示す：
ただし、環Ｂが１ないし３個の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環であるとき、Ｕは結合手を示す］で表される化合物またはその塩。
（３２） 一般式
【００３０】
【化２０】

【００３１】
［式中、Ｒ¹は置換されていてもよい５員芳香族複素環基を；
Ｘは結合手、酸素原子、硫黄原子、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＲ⁴（ＯＲ⁵）−または−ＮＲ⁶−（Ｒ⁴は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ⁵は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ⁶は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を示す）を；
Ｑは炭素数１ないし２０の２価の炭化水素基を；
Ｙは結合手、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ⁷−、−ＣＯＮＲ⁷−または−ＮＲ⁷ＣＯ−（Ｒ⁷は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を示す）を；
環Ａは１ないし３個の置換基をさらに有していてもよい芳香環を；
Ｚは−（ＣＨ₂）_n−Ｚ¹−または−Ｚ¹−（ＣＨ₂）_n−（ｎは１ないし８の整数を、Ｚ¹は酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−または−ＮＲ¹⁶−（Ｒ¹⁶は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）を示す）を；
環Ｂはそれぞれ１ないし３個の置換基をさらに有していてもよいピリジン環、ベンゼン環またはナフタレン環を；
Ｕは結合手、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−または−ＳＯ₂−を；
Ｗは炭素数１ないし２０の２価の炭化水素基を示す：
ただし、環Ｂが１ないし３個の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環であるとき、Ｕは結合手を示す］で表される化合物またはその塩。
【００３２】
一般式（Ｉ）中、Ｒ¹で示される「置換されていてもよい５員芳香族複素環基」における「５員芳香族複素環基」としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５員単環式芳香族複素環基が挙げられる。該単環式芳香族複素環基は、１または２個の窒素原子を含む６員複素環（例、ピリジン環）、ベンゼン環などと縮合していてもよく、このような縮合環もＲ¹の定義に含まれる。
「５員単環式芳香族複素環基」の具体例としては、フリル（２−フリル、３−フリル）、チエニル（２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、イソオキサゾリル（３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、イソチアゾリル（３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、）、チアゾリル（２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、オキサゾリル（２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、オキサジアゾリル（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）等が挙げられる。
また、上記「５員単環式芳香族複素環基」が縮合環を形成する場合の具体例としては、２−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、インドール−１−イル、インドール−３−イル、１Ｈ−インダゾール−３−イル等が挙げられる。
Ｒ¹で示される５員芳香族複素環基は、好ましくはオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル等、さらに好ましくはオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル等である。
【００３３】
Ｒ¹で示される「５員芳香族複素環基」は、置換可能な位置に１ないし４個、好ましくは１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば「ハロゲン原子」、「ニトロ基」、「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」、「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」、「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」、「置換されていてもよい芳香族複素環基」、「置換されていてもよい非芳香族複素環基」、「置換されていてもよいアシル基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいチオール基」、「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」などが挙げられる。
【００３４】
「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ、なかでもフッ素および塩素が好ましい。
「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」における脂肪族炭化水素基としては、炭素数１ないし１５の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられる。
アルキル基の好適な例としては、炭素数１ないし１０のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。
アルケニル基の好適な例としては、炭素数２ないし１０のアルケニル基、例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニルなどが挙げられる。
アルキニル基の好適な例としては炭素数２ないし１０のアルキニル基、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニルなどが挙げられる。
【００３５】
「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」における置換基としては、例えば炭素数３ないし１０のシクロアルキル基、炭素数６ないし１４のアリール基（例、フェニル、ナフチルなど）、芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリルなど）、非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジニル、ピペラジニルなど）、炭素数７ないし９のアラルキル基、アミノ基、炭素数１ないし４のアルキル基あるいは炭素数２ないし８のアシル基（例、アルカノイル基など）でモノあるいはジ置換されたアミノ基、アミジノ基、炭素数２ないし８のアシル基（例、アルカノイル基など）、カルバモイル基、炭素数１ないし４のアルキル基でモノあるいはジ置換されたカルバモイル基、スルファモイル基、炭素数１ないし４のアルキル基でモノあるいはジ置換されたスルファモイル基、カルボキシル基、炭素数２ないし８のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルコキシ基、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数２ないし５のアルケニルオキシ基、炭素数３ないし７のシクロアルキルオキシ基、炭素数７ないし９のアラルキルオキシ基、炭素数６ないし１４のアリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシなど）、チオール基、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルキルチオ基、炭素数７ないし９のアラルキルチオ基、炭素数６ないし１４のアリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオなど）、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などが挙げられる。置換基の数は、例えば１ないし３個である。
【００３６】
「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」における脂環式炭化水素基としては、炭素数３ないし１２の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基等が挙げられる。
シクロアルキル基の好適な例としては、炭素数３ないし１０のシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシルなどが挙げられる。
シクロアルケニル基の好適な例としては、炭素数３ないし１０のシクロアルケニル基、例えば２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルなどが挙げられる。
シクロアルカジエニル基の好適な例としては、炭素数４ないし１０のシクロアルカジエニル基、例えば２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イルなどが挙げられる。
「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」における芳香族炭化水素基の好適な例としては、炭素数６ないし１４の芳香族炭化水素基（即ち、アリール基）、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリルなどが挙げられる。なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが好ましい。
【００３７】
「置換されていてもよい芳香族複素環基」における芳香族複素環基としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし５個含有する、単環式、２環式または３環式の芳香族複素環基などが挙げられる。
単環式芳香族複素環基の好適な例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル）、フラザニル、チアジアゾリル（１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルなどが挙げられる。
２環式または３環式の芳香族複素環基の好適な例としては、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、キナゾリル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボニリル、β−カルボニリル、γ−カルボニリル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニルなどが挙げられる。
【００３８】
「置換されていてもよい非芳香族複素環基」における非芳香族複素環基としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する炭素数２ないし１０の非芳香族複素環基などが挙げられる。非芳香族複素環基の好適な例としては、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノなどが挙げられる。
前記「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」、「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」、「置換されていてもよい芳香族複素環基」および「置換されていてもよい非芳香族複素環基」における置換基としては、例えば１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルキル基、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数２ないし６のアルケニル基、炭素数３ないし１０のシクロアルキル基、炭素数６ないし１４の芳香族炭化水素基（即ち、アリール基）（例、フェニル、ナフチルなど）、芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリルなど）、非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジニル、ピペラジニルなど）、炭素数７ないし９のアラルキル基、アミノ基、炭素数１ないし４のアルキル基あるいは炭素数２ないし８のアシル基（例、アルカノイル基など）でモノあるいはジ置換されたアミノ基、アミジノ基、炭素数２ないし８のアシル基（例、アルカノイル基など）、カルバモイル基、炭素数１ないし４のアルキル基でモノあるいはジ置換されたカルバモイル基、スルファモイル基、炭素数１ないし４のアルキル基でモノあるいはジ置換されたスルファモイル基、カルボキシル基、炭素数２ないし８のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルコキシ基、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数２ないし５のアルケニルオキシ基、炭素数３ないし７のシクロアルキルオキシ基、炭素数７ないし９のアラルキルオキシ基、炭素数６ないし１４のアリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシなど）、チオール基、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルキルチオ基、炭素数７ないし９のアラルキルチオ基、炭素数６ないし１４のアリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオなど）、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などが挙げられる。置換基の数は、例えば１ないし３個である。
【００３９】
「置換されていてもよいアシル基」におけるアシル基としては、炭素数１ないし１３のアシル基、具体的にはホルミルの他、式： −ＣＯＲ¹¹，−ＳＯ₂Ｒ¹¹，−ＳＯＲ¹¹または−ＰＯ₃Ｒ¹¹Ｒ¹² [式中、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、同一または異なって炭化水素基または芳香族複素環基を示す]で表される基などが挙げられる。
Ｒ¹¹またはＲ¹²で示される炭化水素基としては、例えば脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、脂環式−脂肪族炭化水素基、芳香脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基が挙げられる。これらの炭化水素基の炭素数は、好ましくは１ないし１５である。
ここで、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基および芳香族炭化水素基としては、前記Ｒ¹における置換基としてそれぞれ例示したものが挙げられる。
脂環式−脂肪族炭化水素基としては、例えば前記脂環式炭化水素基と脂肪族炭化水素基とが結合したもの（例、シクロアルキル−アルキル基、シクロアルケニル−アルキル基等）が挙げられ、なかでも炭素数４ないし９の脂環式−脂肪族炭化水素基が好ましい。脂環式−脂肪族炭化水素基の好適な例としては、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンテニルメチル、３−シクロペンテニルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキセニルメチル、３−シクロヘキセニルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチルなどが挙げられる。
【００４０】
芳香脂肪族炭化水素基としては、例えば炭素数７ないし１３の芳香脂肪族炭化水素基（例、炭素数７ないし１３のアラルキル基、炭素数８ないし１３のアリールアルケニル基等）などが挙げられる。芳香脂肪族炭化水素基の好適な例としては、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピルなどの炭素数７ないし９のフェニルアルキル；α−ナフチルメチル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルメチル、β−ナフチルエチルなどの炭素数１１ないし１３のナフチルアルキル；スチリルなどの炭素数８ないし１０のフェニルアルケニル；２−（２−ナフチルビニル）などの炭素数１２ないし１３のナフチルアルケニルなどが挙げられる。
Ｒ¹¹またはＲ¹²で示される炭化水素基は、好ましくは炭素数１ないし１０のアルキル基、炭素数２ないし１０のアルケニル基、炭素数３ないし１０のシクロアルキル基、炭素数３ないし１０のシクロアルケニル基、炭素数６ないし１４のアリール基などである。
【００４１】
Ｒ¹¹またはＲ¹²で示される芳香族複素環基としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし７員の単環式芳香族複素環基またはその縮合環基が挙げられる。該縮合環基としては、例えばこれら５ないし７員の単環式芳香族複素環基と、１ないし２個の窒素原子を含む６員環（例、ピリジン）、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環とが縮合した基等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピリダジニル（３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（２−ピラジニル）、ピロリル（１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、イソオキサゾリル（３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、イソチアゾリル（３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、チアゾリル（２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、オキサゾリル（２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、オキサジアゾリル（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、キノリル（２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル）、キナゾリル（２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（２−キノキサリル）、ベンゾオキサゾリル（２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル）、インドリル（インドール−１−イル、インドール−３−イル）、インダゾリル（１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピロロピリジニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）、イミダゾピラジニル（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、オキソフタラジニル（１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル）等が挙げられる。なかでも、チエニル、フリル、ピリジルなどが好ましい。
【００４２】
アシル基の好適な例としては、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル、クロトニル、２−シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイル、ニコチノイル、イソニコチノイルなどが挙げられる。
該アシル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ等が挙げられる。
【００４３】
「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば炭素数１ないし１０のアルキル基、炭素数２ないし１０のアルケニル基、炭素数３ないし１０のシクロアルキル基、炭素数３ないし１０のシクロアルケニル基、炭素数６ないし１４のアリール基または炭素数１ないし１３のアシル基等でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。これらの基としては、前記Ｒ¹における置換基としてそれぞれ例示したものが挙げられる。また、炭素数１ないし１３のアシル基は、好ましくは炭素数２ないし１０のアルカノイル基、炭素数７ないし１３のアリールカルボニル基等である。
置換されたアミノ基の好適な例としては、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ等が挙げられる。
【００４４】
「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えばそれぞれ置換されていてもよい炭素数１ないし１０のアルキル基、炭素数２ないし１０のアルケニル基、炭素数７ないし１３のアラルキル基、炭素数１ないし１３のアシル基または炭素数６ないし１４のアリール基で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。これらアルキル基、アルケニル基、アシル基およびアリール基としては、前記Ｒ¹における置換基としてそれぞれ例示したものが挙げられる。「炭素数７ないし１３のアラルキル基」としては、 前記Ｒ¹¹およびＲ¹²で示される炭化水素基として例示したものが挙げられる。
前記したアルキル基、アルケニル基、アラルキル基、アシル基およびアリール基が有していてもよい置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、炭素数１ないし３のアルコキシ基等が挙げられる。置換基の数は、例えば１ないし２個である。
置換されたヒドロキシ基としては、例えばそれぞれ置換されていてもよいアルコキシ基、アルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基、アリールオキシ基等が挙げられる。
【００４５】
アルコキシ基の好適な例としては、炭素数１ないし１０のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、t−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
アルケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数２ないし１０のアルケニルオキシ基、例えばアリル（allyl）オキシ、クロチルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ、２−シクロペンテニルメトキシ、２−シクロヘキセニルメトキシなどが挙げられる。
アラルキルオキシ基の好適な例としては、炭素数７ないし１０のアラルキルオキシ基、例えばフェニル−Ｃ_1-4アルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなど）等が挙げられる。
アシルオキシ基の好適な例としては、炭素数２ないし１３のアシルオキシ基、さらに好ましくは炭素数２ないし４のアルカノイルオキシ（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシなど）等が挙げられる。
アリールオキシ基の好適な例としては、炭素数６ないし１４のアリールオキシ基、例えばフェノキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。
【００４６】
上記したアルコキシ基、アルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基およびアリールオキシ基は、置換可能な位置に１ないし２個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基等が挙げられる。例えば置換されたアリールオキシ基としては、例えば４−クロロフェノキシ、２−メトキシフェノキシ等が挙げられる。
【００４７】
「置換されていてもよいチオール基」としては、例えば炭素数１ないし１０のアルキル基、炭素数３ないし１０のシクロアルキル基、炭素数７ないし１３のアラルキル基、炭素数２ないし１３のアシル基、炭素数６ないし１４のアリール基、ヘテロアリール基などで置換されていてもよいチオール基が挙げられる。これらアルキル基、シクロアルキル基、アシル基、アリール基としては、前記Ｒ¹における置換基としてそれぞれ例示したものが挙げられる。アラルキル基としては、前記Ｒ¹¹およびＲ¹²で示される炭化水素基として例示したものが挙げられる。ヘテロアリール基の好適な例としては、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジルなど）、イミダゾリル（例、２−イミダゾリルなど）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−５−イルなど）などが挙げられる。
置換されたチオール基としては、例えばアルキルチオ、シクロアルキルチオ、アラルキルチオ、アシルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオなどが挙げられる。
アルキルチオ基の好適な例としては、炭素数１ないし１０のアルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、t−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、ノニルチオ等が挙げられる。
シクロアルキルチオ基の好適な例としては、炭素数３ないし１０のシクロアルキルチオ基、例えばシクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等が挙げられる。
アラルキルチオ基の好適な例としては、炭素数７ないし１０のアラルキルチオ基、例えばフェニル−Ｃ_1-4アルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオなど）等が挙げられる。
アシルチオ基の好適な例としては、炭素数２ないし１３のアシルチオ基、さらに好ましくは炭素数２ないし４のアルカノイルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオなど）等が挙げられる。
アリールチオ基の好適な例としては、炭素数６ないし１４のアリールチオ基、例えばフェニルチオ、ナフチルチオ等が挙げられる。
ヘテロアリールチオ基の好適な例としては、ピリジルチオ（例、２−ピリジルチオ、３−ピリジルチオ）、イミダゾリルチオ（例、２−イミダゾリルチオ）、トリアゾリルチオ（例、１，２，４−トリアゾール−５−イルチオ）等が挙げられる。
【００４８】
エステル化されていてもよいカルボキシル基において、エステル化されたカルボキシル基としては、例えば炭素数２ないし５のアルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなど）、炭素数８ないし１０のアラルキルオキシカルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニルなど）、１ないし２個の炭素数１ないし３のアルキル基で置換されていてもよい炭素数７ないし１５のアリールオキシカルボニル基（例、フェノキシカルボニル、p−トリルオキシカルボニルなど）等が挙げられる。
【００４９】
アミド化されていてもよいカルボキシル基において、アミド化されたカルボキシル基としては、式：−ＣＯＮ（Ｒ¹³）（Ｒ¹⁴）
（式中、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。）で表される基が挙げられる。
ここで、Ｒ¹³およびＲ¹⁴で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における炭化水素基としては、前記Ｒ¹¹およびＲ¹²として例示したものが挙げられる。また、Ｒ¹³およびＲ¹⁴で示される「置換されていてもよい複素環基」における複素環基としては、Ｒ¹における置換基として例示した芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
該炭化水素基および複素環基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基などが挙げられる。
【００５０】
Ｒ¹における置換基は、好ましくは
１）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルコキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、ヒドロキシ基およびアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい炭素数１ないし１０（好ましくは１ないし４）のアルキル基；
２）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルキル基、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルコキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、ヒドロキシ基およびアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい炭素数３ないし１０（好ましくは３ないし７）のシクロアルキル基；
３）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルキル基、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルコキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、ヒドロキシ基およびアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基（好ましくはフリル、チエニル、ピリジル、ピラジニルなど）；
４）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルキル基、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルコキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、ヒドロキシ基およびアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい炭素数６ないし１４の芳香族炭化水素基（好ましくは、フェニル、ナフチルなど）などである。
Ｒ¹における置換基の数は、例えば１ないし３個、好ましくは１または２個である。
Ｒ¹における置換基は、さらに好ましくは炭素数１ないし４のアルキル基、フリル、チエニル、フェニル、ナフチルなどである。
【００５１】
Ｒ¹は、好ましくは、
１）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルコキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、ヒドロキシ基およびアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい炭素数１ないし１０（好ましくは１ないし４）のアルキル基；
２）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルキル基、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルコキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、ヒドロキシ基およびアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい炭素数３ないし１０（好ましくは３ないし７）のシクロアルキル基；
３）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルキル基、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルコキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、ヒドロキシ基およびアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基（好ましくはフリル、チエニル、ピリジル、ピラジニルなど）；および
４）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルキル基、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルコキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、ヒドロキシ基およびアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい炭素数６ないし１４の芳香族炭化水素基（好ましくは、フェニル、ナフチルなど）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよいオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリルまたはトリアゾリルである。
Ｒ¹は、さらに好ましくは、炭素数１ないし３のアルキル基、炭素数３ないし７のシクロアルキル基、フリル、チエニル、フェニルおよびナフチルから選ばれる１ないし２個の置換基をそれぞれ有していてもよいオキサゾリル、チアゾリルまたはトリアゾリルである。
【００５２】
一般式（Ｉ）中、Ｘは結合手、酸素原子、硫黄原子、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＲ⁴（ＯＲ⁵）−または−ＮＲ⁶−（Ｒ⁴は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ⁵は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ⁶は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を示す）を示す。Ｘは、好ましくは結合手、−ＣＲ⁴（ＯＲ⁵）−または−ＮＲ⁶−（記号は前記と同意義を示す）、さらに好ましくは結合手または−ＮＲ⁶−（Ｒ⁶は前記と同意義を示す）である。特に好ましくは、Ｘは結合手または−ＮＲ⁶−、かつＲ⁶が水素原子または炭素数１ないし４のアルキル基である。
Ｒ⁴およびＲ⁶で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記Ｒ¹³およびＲ¹⁴として例示したものが挙げられる。該「置換されていてもよい炭化水素基」は、好ましくは、置換されていてもよい炭素数１ないし４のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチルなどである。該アルキル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１ないし４のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、t−ブトキシなど）、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、炭素数１ないし４のアシル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニルなどの炭素数１ないし４のアルカノイル基など）などが挙げられる。
Ｒ⁴およびＲ⁶は、好ましくは水素原子または炭素数１ないし４のアルキル基である。
【００５３】
Ｒ⁵で示される水酸基の保護基としては、例えば、Ｃ_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、フェニル、トリチル、Ｃ_7-10アラルキル（例、ベンジルなど）、ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、ベンゾイル、Ｃ_7-10アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニルなど）、２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリルなど）、Ｃ_2-6アルケニル（例、１−アリルなど）などが挙げられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピルなど）、Ｃ_1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）またはニトロなどで置換されていてもよい。
Ｒ⁶で示されるアミノ基の保護基としては、例えばホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、ベンゾイル、Ｃ_7-10アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニルなど）、Ｃ_7-14アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルなど）、トリチル、フタロイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリルなど）、Ｃ_2-6アルケニル（例、１−アリルなど）などが挙げられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）またはニトロなどで置換されていてもよい。
【００５４】
一般式（Ｉ）中、Ｑで示される「炭素数１ないし２０の２価の炭化水素基」としては、例えば「２価の非環式炭化水素基」、「２価の環式炭化水素基」、または１種以上の「２価の非環式炭化水素基」と１種以上の「２価の環式炭化水素基」とを組合わせることによって得られる２価基が挙げられる。
ここで、「２価の非環式炭化水素基」としては、例えば炭素数１ないし２０のアルキレン、炭素数２ないし２０のアルケニレン、炭素数２ないし２０のアルキニレンなどが挙げられる。
「２価の環式炭化水素基」としては、炭素数５ないし２０のシクロアルカン、炭素数５ないし２０のシクロアルケンまたは炭素数６ないし１８の芳香族炭化水素（例、ベンゼン、ナフタレン、インデン、アントラセンなど）から任意の２個の水素原子を除いて得られる２価基などが挙げられる。具体例としては、１，２−シクロペンチレン、１，３−シクロペンチレン、１，２−シクロヘキシレン、１，３−シクロヘキシレン、１，４−シクロヘキシレン、１，２−シクロヘプチレン、１，３−シクロヘプチレン、１，４−シクロヘプチレン、３−シクロヘキセン−１，４−イレン、３−シクロヘキセン−１，２−イレン、２，５−シクロヘキサジエン−１，４−イレン、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，４−ナフチレン、１，６−ナフチレン、２，６−ナフチレン、２，７−ナフチレン、１，５−インデニレン、２，５−インデニレンなどが挙げられる。
【００５５】
Ｑは、好ましくは炭素数１ないし６の２価の炭化水素基であり、なかでも
(1) Ｃ_1-6アルキレン(例えば、−CH₂−、−(CH₂)₂−、−(CH₂)₃−、−(CH₂)₄−、−(CH₂)₅−、−(CH₂)₆−、−CH(CH₃)−、−C(CH₃)₂−、−(CH(CH₃))₂−、−(CH₂)₂C(CH₃)₂−、−(CH₂)₃C(CH₃)₂−など)；
(2) Ｃ_2-6アルケニレン(例えば、−CH＝CH−、−CH₂−CH＝CH−、−C(CH₃)₂−CH＝CH−、−CH₂−CH＝CH−CH₂−、−CH₂−CH₂−CH＝CH−、−CH＝CH−CH＝CH−、−CH＝CH−CH₂−CH₂−CH₂−など)；
(3) Ｃ_2-6アルキニレン(例えば、−C≡C−、−CH₂−C≡C−、−CH₂−C≡C−CH₂−CH₂−など）などが好ましい。
Ｑは、特に好ましくはＣ_1-6アルキレンまたはＣ_2-6アルケニレンであり、なかでも、−CH₂−、−(CH₂)₂−、−(CH₂)₃−、−(CH₂)₄−、−CH＝CH−などが好ましい。
【００５６】
一般式（Ｉ）中、Ｙは結合手、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ⁷−、−ＣＯＮＲ⁷−または−ＮＲ⁷ＣＯ− （Ｒ⁷は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を示す）を示す。Ｙは、好ましくは結合手、酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ⁷−または−ＮＲ⁷ＣＯ− （Ｒ⁷は前記と同意義を示す）であり、さらに好ましくは、結合手、酸素原子または−ＮＲ⁷− （Ｒ⁷は前記と同意義を示す）である。特に好ましくは、Ｙは、結合手または酸素原子である。
Ｒ⁷で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記Ｒ¹³およびＲ¹⁴として例示したものが挙げられる。Ｒ⁷で示されるアミノ基の保護基としては、前記Ｒ⁶として例示したものが挙げられる。なかでも、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルなどが好ましい。Ｒ⁷は、好ましくは水素原子である。
【００５７】
一般式（Ｉ）中、環Ａで示される「１ないし３個の置換基をさらに有していてもよい芳香環」における「芳香環」としては、例えば、ベンゼン環、縮合芳香族炭化水素環、５または６員芳香族複素環、縮合芳香族複素環などが挙げられる。
ここで、「縮合芳香族炭化水素環」としては、例えば炭素数９ないし１４の縮合芳香族炭化水素などが挙げられる。具体的には、ナフタレン、インデン、フルオレン、アントラセンなどが挙げられる。
「５または６員芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含む５または６員芳香族複素環などが挙げられる。具体的には、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−オキサジアゾール、1,2,4−チアジアゾール、1,3,4−チアジアゾール、フラザンなどが挙げられる。
「縮合芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む９ないし１４員（好ましくは９または１０員）の縮合芳香族複素環などが挙げられる。具体的には、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト[2,3−b]チオフェン、イソキノリン、キノリン、インドール、キノキサリン、フェナントリジン、フェノチアジン、フェノキサジン、フタラジン、ナフチリジン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、フタルイミドなどが挙げられる。
「芳香環」は、好ましくはベンゼン環、炭素数９ないし１４の縮合芳香族炭化水素環（好ましくはナフタレンなど）、５または６員芳香族複素環（好ましくはピリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、オキサジアゾールなど）などである。「芳香環」は、さらに好ましくはベンゼン環、ピリジン環またはイソオキサゾール環である。
【００５８】
一般式（Ｉ）中、環Ａで示される芳香環がベンゼン環またはピリジン環である場合、環Ａ上の置換基であるＹおよびＺの関係は、メタ配置およびパラ配置であることが好ましく、パラ配置であることがさらに好ましい。
すなわち、一般式（Ｉ）中、環Ａで示される芳香環がベンゼン環である場合、
【００５９】
【化２１】

【００６０】
である。また、環Ａで示される芳香環がピリジン環である場合、
【００６１】
【化２２】

【００６２】
である。
【００６３】
環Ａで示される「１ないし３個の置換基をさらに有していてもよい芳香環」における「置換基」としては、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基（好ましくはアルキル基）、置換されていてもよいヒドロキシ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアシル基、ニトロ基、および置換されていてもよいアミノ基などが挙げられる。これら置換基は、いずれもＲ¹における置換基として例示したものが用いられる。環Ａにおける置換基は、好ましくは炭素数１ないし４のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素数１ないし４のアルコキシ基、炭素数７ないし１０のアラルキルオキシ基（好ましくはベンジルオキシ）、ハロゲン原子（好ましくはフッ素、塩素）である。
【００６４】
従って、環Ａは、好ましくは、炭素数１ないし４のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素数１ないし４のアルコキシ基、炭素数７ないし１０のアラルキルオキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれさらに有していてもよい、ベンゼン環、炭素数９ないし１４の縮合芳香族炭化水素環、または５もしくは６員芳香族複素環である。
【００６５】
一般式（Ｉ）中、Ｚは、−（ＣＨ₂）_n−Ｚ¹−または−Ｚ¹−（ＣＨ₂）_n− （ｎは１ないし８の整数を、Ｚ¹は酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−または−ＮＲ¹⁶− （Ｒ¹⁶は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）を示す）を示す。
ここで、Ｒ¹⁶で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記Ｒ¹³およびＲ¹⁴として例示したものが挙げられる。
ｎは、好ましくは１ないし３の整数である。
Ｚ¹は、好ましくは酸素原子または硫黄原子である。
Ｚは、好ましくは−（ＣＨ₂）_n−Ｚ¹−または−Ｚ¹−（ＣＨ₂）_n− （さらに好ましくは、−（ＣＨ₂）_n−Ｚ¹−）であり、かつ、ｎは１ないし３の整数、Ｚ¹は酸素原子または硫黄原子である。
【００６６】
一般式（Ｉ）中、環Ｂは、それぞれ１ないし３個の置換基をさらに有していてもよいピリジン環、ベンゼン環またはナフタレン環である。
一般式（Ｉ）中、環Ｂが、１ないし３個の置換基をさらに有していてもよいピリジン環である場合、環Ｂ上の置換基であるＺおよびＵの関係は、オルト配置、メタ配置またはパラ配置のいずれであってもよいが、オルト配置またはメタ配置であることが好ましい。
すなわち、環Ｂが、ピリジン環である場合、
【００６７】
【化２３】

【００６８】
【化２４】

【００６９】
【化２５】

【００７０】
一般式（Ｉ）中、環Ｂが、１ないし３個の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環である場合、環Ｂ上の置換基であるＺおよびＵの関係は、オルト配置またはメタ配置であることが好ましく、特にオルト配置であることが好ましい。
すなわち、環Ｂが、ベンゼン環である場合、
【００７１】
【化２６】

【００７２】
【化２７】

【００７３】
環Ｂが、ナフタレン環である場合、
【００７４】
【化２８】

【００７５】
環Ｂは、好ましくは、それぞれ１ないし３個の置換基をさらに有していてもよいピリジン環またはナフタレン環、さらに好ましくは、１ないし３個の置換基をさらに有していてもよいピリジン環である。
【００７６】
環Ｂにおける「置換基」としては、例えば置換されていてもよい脂肪族炭化水素基（好ましくはアルキル基）、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアシル基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基などが挙げられる。これら置換基は、いずれもＲ¹における置換基として例示したものが用いられる。環Ｂにおける置換基は、好ましくは炭素数１ないし４のアルキル基、炭素数６ないし１４のアリール基（好ましくはフェニル基）、ヒドロキシ基、炭素数１ないし４のアルコキシ基、炭素数７ないし１０のアラルキルオキシ基（好ましくはベンジルオキシ）、ハロゲン原子（好ましくはフッ素、塩素、臭素）である。
【００７７】
従って、環Ｂは、特に好ましくは、炭素数１ないし４のアルキル基、炭素数６ないし１４のアリール基、ヒドロキシ基、炭素数１ないし４のアルコキシ基、炭素数７ないし１０のアラルキルオキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれさらに有していてもよいピリジン環またはナフタレン環である。
【００７８】
一般式（Ｉ）中、Ｕは結合手、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−または−ＳＯ₂−を示す。Ｕは、好ましくは結合手、酸素原子または硫黄原子、さらに好ましくは結合手または酸素原子、特に好ましくは結合手である。ただし、一般式（Ｉ）中、環Ｂが１ないし３個の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環であるとき、Ｕは結合手を示す。ここで、置換基は好ましくは炭素数１ないし４のアルキル基、炭素数６ないし１４のアリール基、ヒドロキシ基、炭素数１ないし４のアルコキシ基、炭素数７ないし１０のアラルキルオキシ基またはハロゲン原子である。
【００７９】
一般式（Ｉ）中、Ｗで示される「炭素数１ないし２０の２価の炭化水素基」としては、前記Ｑとして例示したものが挙げられる。
Ｗは、好ましくはＣ_1-6アルキレンまたはＣ_2-6アルケニレンであり、さらに好ましくは、−CH₂−、−(CH₂)₂−、−(CH₂)₃−、−(CH₂)₄−、−CH＝CH−などである。とりわけ、−CH₂−が好ましい。
【００８０】
一般式（Ｉ）中、Ｒ³は−ＯＲ⁸（Ｒ⁸は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）または−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰（Ｒ⁹およびＲ¹⁰は同一または異なって水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよいアシル基を示すか、またはＲ⁹およびＲ¹⁰は結合して置換されていてもよい環を形成していてもよい）である。
Ｒ⁸で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記Ｒ¹³およびＲ¹⁴として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」が挙げられる。
該「置換されていてもよい炭化水素基」は、好ましくは「炭素数１ないし４のアルキル基」、「炭素数１ないし４のアルキル基およびハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい炭素数６ないし１０のアリール基」などである。
ここで、「炭素数１ないし４のアルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなどが挙げられ、なかでもメチル、エチルが好ましい。「ハロゲン原子」としては、塩素が好ましい。「炭素数６ないし１０のアリール基」としてはフェニル、ナフチルが挙げられ、なかでもフェニルが好ましい。
【００８１】
Ｒ⁹およびＲ¹⁰で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、それぞれＲ¹³およびＲ¹⁴として例示したものが挙げられる。
Ｒ⁹およびＲ¹⁰で示される「置換されていてもよいアシル基」としては、Ｒ¹における置換基として例示した「置換されていてもよいアシル基」が挙げられる。
Ｒ⁹とＲ¹⁰とが結合して形成する「置換されていてもよい環」における環としては、例えば５ないし７員の環状アミノ基、好ましくは１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ヘキサメチレンイミニル、４−モルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピペラジニルなどが挙げられる。また、「置換されていてもよい環」における置換基としては、前記「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」などにおいて例示した置換基が挙げられる。置換基の数は、例えば１ないし３個である。
Ｒ³は、好ましくは−ＯＲ⁸（記号は前記と同意義を示す）であり、Ｒ⁸は、好ましくは水素原子または炭素数１ないし４のアルキル基である。Ｒ³は、特に好ましくは−ＯＨである。
【００８２】
一般式（Ｉ）で表される化合物の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
Ｒ¹が、
１）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基およびアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい炭素数１ないし１０のアルキル基；
２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルキル基、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基およびアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい炭素数３ないし１０のシクロアルキル基；
３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルキル基、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基およびアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基（好ましくはフリル、チエニル、ピリジル、ピラジニルなど）；および
４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルキル基、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基およびアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい炭素数６ないし１４の芳香族炭化水素基（好ましくは、フェニル、ナフチルなど）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよいオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリルまたはトリアゾリル；
Ｘが結合手または−ＮＲ⁶−、かつＲ⁶が水素原子または炭素数１ないし４のアルキル基；
ＱがＣ_1-6アルキレンまたはＣ_2-6アルケニレン；
Ｙが結合手、酸素原子または−ＮＲ⁷−、かつ、Ｒ⁷がアミノ基の保護基（好ましくはＣ_1-6アルコキシ−カルボニルなど）（Ｙは、好ましくは結合手または酸素原子）；
環Ａが、炭素数１ないし４のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素数１ないし４のアルコキシ基、炭素数７ないし１０のアラルキルオキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれさらに有していてもよい、ベンゼン環、炭素数９ないし１４の縮合芳香族炭化水素環（好ましくはナフタレンなど）、または５もしくは６員芳香族複素環（好ましくはピリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、オキサジアゾールなど）；
Ｚが−（ＣＨ₂）_n−Ｚ¹−または−Ｚ¹−（ＣＨ₂）_n−であり、かつ、ｎが１ないし３の整数、Ｚ¹が酸素原子または硫黄原子；
環Ｂが炭素数１ないし４のアルキル基、炭素数６ないし１４のアリール基、ヒドロキシ基、炭素数１ないし４のアルコキシ基、炭素数７ないし１０のアラルキルオキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれさらに有していてもよいピリジン環またはナフタレン環；
Ｕが結合手または酸素原子；
ＷがＣ_1-6アルキレンまたはＣ_2-6アルケニレン；
Ｒ³が−ＯＲ⁸であり、かつＲ⁸が水素原子または炭素数１ないし４のアルキル基である化合物。
【００８３】
一般式（Ｉ）で表される化合物の特に好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
2−［2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］−3−ピリジル］酢酸；
2−［2−［［6−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］−3−ピリジル］メトキシ］フェニル］酢酸；
2-[2−[[6−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]−3−ピリジル]メトキシ]−3−ピリジル]酢酸；
2−［2−［[3−［（5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリル）メトキシ］−5−イソキオサゾリル]メトキシ］フェニル］酢酸；
2−[2−[[4−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]フェノキシ]メチル]−3−ピリジル]酢酸。
【００８４】
一般式（Ｉ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と略記することがある）の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
上記した塩の中でもナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩などが好ましい。
【００８５】
化合物（I）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（I）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（I）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（I）に変化する化合物をいう。化合物（I）のプロドラッグとしては、化合物（I）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（I）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、テトラヒドロピラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物（I）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（I）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化、テトラヒドロピラニル化された化合物など）；化合物（I）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（I）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（I）から製造することができる。
また、化合物（I）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（II）に変化するものであってもよい。
また、化合物（I）は、同位元素（例、³H, ¹⁴C, ³⁵S,¹²⁵Iなど）などで標識されていてもよい。
さらに、化合物（I）は、無水物であっても、水和物であってもよい。
【００８６】
化合物（Ｉ）またはその塩（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体などと混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に対して、後述する各種疾患の予防・治療剤として用いることができる。
【００８７】
ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、例えばα化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
【００８８】
溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
【００８９】
等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖などが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。
着色剤の好適な例としては、例えば水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩など）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラなど）などが挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
【００９０】
前記医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤など）、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤など）、ペレット、点滴剤、徐放性製剤（例、徐放性マイクロカプセルなど）、点眼剤等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
【００９１】
例えば、経口剤は、有効成分に、例えば賦形剤（例、乳糖，白糖，デンプン，Ｄ−マンニトールなど）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカルシウムなど）、結合剤（例、α化デンプン，アラビアゴム，カルボキシメチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ポリビニルピロリドンなど）または滑沢剤（例、タルク，ステアリン酸マグネシウム，ポリエチレングリコール６０００など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティング基剤を用いて自体公知の方法でコーティングすることにより製造される。
該コーティング基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）、ロームファルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。
【００９２】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えばエチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
【００９３】
注射剤は、有効成分を分散剤（例、ポリソルベート８０，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０など，ポリエチレングリコール，カルボキシメチルセルロース，アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン，プロピルパラベン，ベンジルアルコール，クロロブタノール，フェノールなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム，グリセリン，Ｄ−マンニトール，Ｄ−ソルビトール，ブドウ糖など）などと共に水性溶剤（例、蒸留水，生理的食塩水，リンゲル液等）あるいは油性溶剤（例、オリーブ油，ゴマ油，綿実油，トウモロコシ油などの植物油、プロピレングリコール等）などに溶解、懸濁あるいは乳化することにより製造される。この際、所望により溶解補助剤（例、サリチル酸ナトリウム，酢酸ナトリウム等）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン等）、無痛化剤（例、ベンジルアルコール等）等の添加物を用いてもよい。
【００９４】
本発明化合物は、インスリン抵抗性改善剤、インスリン感受性増強剤、レチノイド関連受容体機能調節剤、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド、レチノイドＸ受容体リガンドなどとして使用できる。ここでいう機能調節剤とは、アゴニストおよびアンタゴニストの両方を意味する。
本発明化合物は、血糖低下作用、血中脂質低下作用、血中インスリン低下作用、インスリン抵抗性改善作用、インスリン感受性増強作用およびレチノイド関連受容体機能調節活性を有する。該機能調節剤は、部分アゴニスト（パーシャルアゴニスト）または部分アンタゴニスト（パーシャルアンタゴニスト）であってもよい。
ここで、レチノイド関連受容体とは、核内レセプターに含まれ、脂溶性ビタミンなどのシグナル分子をリガンドとするＤＮＡ結合性の転写因子であり、これらは単量体型受容体、ホモ二量体型受容体およびヘテロ二量体型受容体のいずれであってもよい。
ここで、単量体型受容体としては、例えばレチノイドＯ受容体（以下、ＲＯＲと略記することがある）α（GenBank Accession No. L14611）、ＲＯＲβ（GenBank Accession No. L14160）、ＲＯＲγ（GenBank Accession No. U16997）；Ｒｅｖ−ｅｒｂ α（GenBank Accession No. M24898）、Ｒｅｖ−ｅｒｂ β（GenBank Accession No. L31785）；ＥＲＲα（GenBank Accession No. X51416）、ＥＲＲβ（GenBank Accession No. X51417）；Ｆｔｚ−ＦＩ α（GenBank Accession No. S65876）、Ｆｔｚ−ＦＩ β（GenBank Accession No. M81385）；ＴＩｘ（GenBank Accession No. S77482）；ＧＣＮＦ（GenBank Accession No. U14666）などが挙げられる。
ホモ二量体型受容体としては、例えばレチノイドＸ受容体（以下、ＲＸＲと略記することがある）α（GenBank Accession No. X52773）、ＲＸＲβ（GenBank Accession No. M84820）、ＲＸＲγ（GenBank Accession No. U38480）；ＣＯＵＰα（GenBank Accession No. X12795）、ＣＯＵＰβ（GenBank Accession No. M64497）、ＣＯＵＰγ（GenBank Accession No. X12794）；ＴＲ２α（GenBank Accession No. M29960）、ＴＲ２β（GenBank Accession No. L27586）；またはＨＮＦ４α（GenBank Accession No. X76930）、ＨＮＦ４γ（GenBank Accession No. Z49826）などが形成するホモ二量体が挙げられる。
【００９５】
ヘテロ二量体型受容体としては、例えば上記したレチノイドＸ受容体（ＲＸＲα、ＲＸＲβまたはＲＸＲγ）と、レチノイドＡ受容体（以下、ＲＡＲと略記することがある）α（GenBank Accession No. X06614）、ＲＡＲβ（GenBank Accession No. Y00291）、ＲＡＲγ（GenBank Accession No. M24857）；甲状腺ホルモン受容体（以下、ＴＲと略記することがある）α（GenBank Accession No. M24748）、ＴＲβ（GenBank Accession No. M26747）；ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）（GenBank Accession No. JO3258）；ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（以下、ＰＰＡＲと略記することがある）α（GenBank Accession No. L02932）、ＰＰＡＲβ（ＰＰＡＲδ）（GenBank Accession No. U10375）、ＰＰＡＲγ（GenBank Accession No. L40904）；ＬＸＲα（GenBank Accession No. U22662）、ＬＸＲβ（GenBank Accession No. U14534）；ＦＸＲ（GenBank Accession No. U18374）；ＭＢ６７（GenBank Accession No. L29263）；ＯＮＲ（GenBank Accession No. X75163）；およびＮＵＲα（GenBank Accession No. L13740）、ＮＵＲβ（GenBank Accession No. X75918）、ＮＵＲγ（GenBank Accession No. U12767）から選ばれる１種の受容体とが形成するヘテロ二量体が挙げられる。
【００９６】
本発明化合物は、上記したレチノイド関連受容体の中でも、とりわけレチノイドＸ受容体（ＲＸＲα、ＲＸＲβ、ＲＸＲγ）およびペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ（ＰＰＡＲδ）、ＰＰＡＲγ）に対して優れたリガンド活性を有する。
さらに、本発明化合物は、レチノイドＸ受容体とペルオキシソーム増殖剤応答性受容体とが形成するヘテロ二量体型受容体、好ましくはＲＸＲαとＰＰＡＲγとが形成するヘテロ二量体型受容体におけるペルオキシソーム増殖剤応答性受容体に対して優れたリガンド活性を有する。
よって、本発明のレチノイド関連受容体リガンドは、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンドまたはレチノイドＸ受容体リガンドとして好適に用いられる。
【００９７】
本発明化合物は、例えば糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病等）の予防・治療剤；高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症等）の予防・治療剤；インスリン抵抗性改善剤；インスリン感受性増強剤；耐糖能不全［ＩＧＴ（Impaired Glucose Tolerance）］の予防・治療剤；および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。
【００９８】
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
【００９９】
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
また、上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）と呼ぶ。
本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）およびＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）またはＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。
【０１００】
本発明化合物は、例えば糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症等）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害等］、肥満、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患等）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌等）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術外傷後の炎症、腫脹の緩解、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎等）、内臓肥満症候群などの予防・治療剤としても用いることができる。
本発明化合物は、総コレステロール低下作用を有し、血漿抗動脈硬化指数［（ＨＤＬコレステロール／総コレステロール）×100］を上昇させるため、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症等）などの予防・治療剤としても用いることができる。
また、本発明化合物は、消化性潰瘍、急性または慢性胃炎、胆道ジスキネジアー、胆のう炎等に伴う腹痛、悪心、嘔吐、上腹部不快感などの症状の改善などにも用いることができる。
さらに、本発明化合物は、食欲を調整（亢進または抑制）するため、例えば痩身、虚食症の治療剤（痩身または虚食症の投与対象における体重増加）または肥満の治療剤として用いることもできる。
【０１０１】
本発明化合物は、ＴＮＦ−αが関与する炎症性疾患の予防・治療薬としても用いられる。ここで、ＴＮＦ−αが関与する炎症性疾患とは、ＴＮＦ−αの存在により発症し、ＴＮＦ−α抑制効果を介して治療され得る炎症性疾患である。このような炎症性疾患としては、例えば糖尿病性合併症（例、網膜症、腎症、神経障害、大血管障害など）、慢性関節リウマチ、変形性脊椎症、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術・外傷後の炎症、腫脹の緩解、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎、肺炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む）などが挙げられる。
本発明化合物は、アポトーシス抑制作用を有し、アポトーシスの促進が関わる疾患の予防・治療薬としても用いられる。ここで、アポトーシスの促進が関わる疾患疾患としては、例えばウイルス疾患（例、エイズ、劇症肝炎など）、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、小脳変性など）、脊髄異形成疾患（例、再生不良性貧血など）、虚血性疾患（例、心筋梗塞、脳卒中など）、肝疾患（例、アルコール性肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎など）、関節疾患（例、変形性関節症など）、アテローム性動脈硬化症などが挙げられる。
本発明化合物は、内臓脂肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改善、インスリン抵抗性改善、酸化ＬＤＬ産生抑制、リポタンパク代謝改善、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予防・治療、心不全合併症の予防・治療、血中レムナント低下、無排卵症の予防・治療、多毛症の予防・治療、高アンドロゲン血症の予防・治療などにも用いられる。
本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞などの心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。
本発明化合物は、ミダゾラム、ケトコナゾールなどと組み合わせて用いることもできる。
【０１０２】
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．００５ないし５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１ないし２ｍｇ／ｋｇ体重であり、さらに好ましくは０．０２５ないし０．５ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回ないし３回投与するのが望ましい。
【０１０３】
本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。併用薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体であるか、あるいはワクチン等であってもよい。この際、本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
【０１０４】
なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等）など）、インスリン抵抗性改善剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−０１１、ＦＫ−６１４等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール等）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１等］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ−４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＵＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）等が挙げられる。
【０１０５】
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ等）、神経栄養因子産生・分泌促進剤、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）が挙げられる。
抗高脂血剤としては、コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、セリバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）等が挙げられる。
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、エホニジピン等）、クロニジン等が挙げられる。
【０１０６】
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ−４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等が挙げられる。
利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【０１０７】
化学療法剤としては、例えばアルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
免疫療法剤としては、例えば微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）などが挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などが好ましい。
【０１０８】
また、併用薬剤としては、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン等）〔キャンサー・リサーチ（Cancer Research）、第４９巻、５９３５〜５９３９頁、１９８９年〕、プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Journal of Clinical Oncology）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン等）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（British Journal of Cancer）、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体なども挙げられる。
【０１０９】
さらに、併用薬剤としては、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８、ＶＸ−８５３、prosaptide等）、抗うつ薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン等）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン等）、抗不整脈薬（例、メキシレチン等）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ABT-594等）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ABT-627等）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル等）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ等）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン等）、α２受容体作動薬（例、クロニジン等）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン等）、プロテインキナーゼC阻害薬（例、LY-333531等）、抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン等）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、（クエン酸）シルデナフィル等）、ドーパミン作動薬（例、アポモルフィン等）、骨粗鬆症治療剤（例、アルファカルシドール、カルシトリオール、エルカルトニン、サケカルシトニン、エストリオール、イプリフラボン、パミドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、インカドロン酸二ナトリウム等）、抗痴呆剤（例、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン等）、尿失禁・頻尿治療剤（例、塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン等）等も挙げられる。
【０１１０】
併用薬剤は、好ましくはインスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）などである。
上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。２種以上の併用薬剤を用いる場合の好ましい組み合わせとしては、例えば以下のものが挙げられる。
１）インスリン抵抗性改善剤およびインスリン製剤；
２）インスリン抵抗性改善剤およびインスリン分泌促進剤；
３）インスリン抵抗性改善剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤；
４）インスリン抵抗性改善剤およびビグアナイド剤；
５）インスリン抵抗性改善剤、インスリン製剤およびビグアナイド剤；
６）インスリン抵抗性改善剤、インスリン製剤およびインスリン分泌促進剤；
７）インスリン抵抗性改善剤、インスリン製剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤；
８）インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤およびビグアナイド剤；
９）インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤；および
１０）インスリン抵抗性改善剤、ビグアナイド剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤。
【０１１１】
本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤およびビグアナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症剤、抗高脂血剤、降圧剤の投与量は低減でき、その結果これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は効果的に防止できる。
【０１１２】
以下、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、自体公知の方法、例えば以下に示すＡ法〜Ｊ法あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。なお、以下の各製造法において、原料化合物は塩として用いてもよく、このような塩としては、前記化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。
一般式（Ｉ）中、Ｚが−（ＣＨ₂）ｎ−Ｚ²−（ｎは前記と同意義を、Ｚ²は酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ¹⁶−（Ｒ¹⁶は前記と同意義を示す）を示す）である化合物（I-1）は、例えば以下のＡ法によって製造することができる。
［Ａ法］
【０１１３】
【化２９】

【０１１４】
［式中、Ｌは脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｌで示される脱離基としては、例えばヒドロキシ基、ハロゲン原子、−ＯＳＯＲ¹⁵（Ｒ¹⁵は炭素数１ないし４のアルキル基、炭素数１ないし４のアルキル基で置換されていてもよい炭素数６ないし１０のアリール基を示す）などが挙げられる。
Ｒ¹⁵で示される「炭素数１ないし４のアルキル基」および「炭素数１ないし４のアルキル基で置換されていてもよい炭素数６ないし１０のアリール基」における「炭素数１ないし４のアルキル基」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ｔ-ブチルが挙げられ、なかでもメチルが好ましい。また、Ｒ¹⁵で示される「炭素数１ないし４のアルキル基で置換されていてもよい炭素数６ないし１０のアリール基」における炭素数６ないし１０のアリール基としては、フェニル、ナフチルが挙げられ、なかでもフェニルが好ましい。
【０１１５】
本法では、化合物（II）と化合物（III）との反応により化合物（I-1）を製造する。
Ｌがヒドロキシ基である場合、本反応は、自体公知の方法、例えば、シンセシス(Synthesis) １頁 （１９８１年）に記載の方法、あるいはそれに準じた方法により行われる。すなわち、本反応は、通常、有機リン化合物および親電子剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
有機リン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどが挙げられる。
親電子剤としては、例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボニルジピペラジンなどが挙げられる。
有機リン化合物および親電子剤の使用量は、化合物（III）に対し、好ましくは約１ないし約５モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−５０ないし約１５０℃、好ましくは約−１０ないし約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５ないし約２０時間である。
【０１１６】
Ｌがハロゲン原子または−ＯＳＯ₂Ｒ¹⁵である場合、本反応は、常法に従い、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物（III）に対し、好ましくは約１ないし約５モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−５０ないし約１５０℃、好ましくは約−１０ないし約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５ないし約２０時間である。
このようにして得られる化合物（I）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０１１７】
上記Ａ法で原料化合物として用いられる化合物（II）は、例えばＥＰ−Ａ ７１０６５９、ＥＰ−Ａ ６２９６２４（特開平７−５３５５５）、ＷＯ ９８／０３５０５、ＷＯ ９９／５８５１０等に記載の方法、あるいはそれに準ずる方法によって製造することができる。
上記Ａ法で原料化合物として用いられる化合物（III）は、例えばザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（The Journal of Organic Chemistry）、５５巻、５８６７−５８７７頁（１９９０年）、ビュルタン・ドゥ・ラ ソシエテ・シミック・ドゥ・フラーンス(Bulletin de la Societe Chimique de France)、９０１−９０４頁（１９８８年）、ケミカル・アブストラクツ(Chemical Abstracts)、９４巻、１７４７８２ｎ、ケミカル・アブストラクツ(Chemical Abstracts)、９５巻、１８６７８６ａ等に記載の方法、あるいはそれに準ずる方法によって製造することができる。
【０１１８】
一般式（I）中、Ｒ³がＯＲ⁸、Ｕが結合手、Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ₂）₂−である化合物［それぞれ化合物（I−２）または（I−３）］は、以下のＢ法によって製造することもできる。
［Ｂ法］
【０１１９】
【化３０】

【０１２０】
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
【０１２１】
（工程１）
本工程では、化合物（IV）を還元反応に付すことにより、化合物（Ｖ）を製造する。本反応は、常法に従い、還元剤の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
還元剤としては、例えば水素化ほう素ナトリウム、水素化ほう素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどが挙げられる。
還元剤の使用量は、化合物（IV）に対し、好ましくは約０．５ないし約１０モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；水、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−５０ないし約１５０℃、好ましくは約−１０ないし約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５ないし約２０時間である。
このようにして得られる化合物（Ｖ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。また、化合物（Ｖ）は、単離せずに、反応混合物として次の工程に用いてもよい。
【０１２２】
なお、工程１において原料化合物として用いられる化合物（IV）は、例えば前記Ａ法によって製造することができる。また、化合物（IV）は、例えばジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー（Journal of Heterocyclic Chemistry）、２４巻、１６６９頁（１９８７年）；ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）、６２巻、２６４９頁（１９９７年）；バイオオーガニック アンド メデシナル ケミストリー レターズ（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters）、６巻、１０４７頁（１９９６年）等に記載の方法、あるいはそれに準ずる方法によって製造することもできる。
【０１２３】
（工程２）
本工程では、化合物（Ｖ）を酸化反応に付すことにより、化合物（VI）を製造する。本反応は、常法に従い、酸化剤の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
酸化剤としては、例えば二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム、酸化ルテニウムなどの金属酸化剤などが挙げられる。
酸化剤の使用量は、化合物（Ｖ）に対し、好ましくは約１ないし約１０モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−５０ないし約１５０℃、好ましくは約−１０ないし約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５ないし約２０時間である。
【０１２４】
また、化合物（VI）は、ジメチルスルホキシド中、またはジメチルスルホキシドとハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）との混合溶媒中、化合物（Ｖ）に、三酸化硫黄ピリジン錯体またはオキサリルクロリドなどの反応試剤を加え、さらにトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機塩基を反応させることによって製造することもできる。
反応試剤の使用量は、化合物（Ｖ）に対し、好ましくは約１ないし約１０モル当量である。
有機塩基の使用量は、化合物（Ｖ）に対し、好ましくは約１ないし約１０モル当量である。
反応温度は、通常、約−５０ないし約１５０℃、好ましくは約−１０ないし約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５ないし約２０時間である。
このようにして得られる化合物（VI）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。また、化合物（VI）は、単離せずに、反応混合物として次の工程に用いてもよい。
【０１２５】
（工程３）
本工程では、有機リン試薬と化合物（VI）との反応により、化合物（I−２）を製造する。本反応は、常法に従い、塩基の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
有機リン試薬としては、例えばジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチル、ジメチルホスホノ酢酸エチルなどが挙げられる。
有機リン試薬の使用量は、化合物（VI）に対し、好ましくは約１ないし約１０モル当量である。
塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物（VI）に対し、好ましくは約１ないし約５モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−５０ないし約１５０℃、好ましくは約−１０ないし約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５ないし約２０時間である。
このようにして得られる化合物（I−２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。また、化合物（Ｉ−２）は、単離せずに、反応混合物として次の工程に用いてもよい。
【０１２６】
（工程４）
本工程では、化合物（Ｉ−２）を水素化反応に付すことにより、化合物（Ｉ−３）を製造する。本反応は、常法に従い、水素雰囲気下あるいはギ酸などの水素源、および、金属触媒存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
金属触媒としては、例えばパラジウム−炭素、パラジウム黒、酸化白金、ラネーニッケル、ウィルキンソン触媒などの遷移金属触媒などが挙げられる。
これら遷移金属触媒の使用量は、化合物（I−２）に対し、好ましくは約０．０１ないし約１０モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−５０ないし約１５０℃、好ましくは約−１０ないし約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５ないし約２０時間である。
このようにして得られる化合物（I−３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０１２７】
一般式（I）中、ＹがＹ¹（酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ⁷−（Ｒ⁷は前記と同意義を示す））である化合物（I−４）は、例えば以下のＣ法によって製造することもできる。
［Ｃ法］
【０１２８】
【化３１】

【０１２９】
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
【０１３０】
本法では、化合物（VII）と化合物（VIII）との反応により、化合物（I−４）を製造する。本反応は、Ａ法における化合物（II）と化合物（III）との反応と同様にして行われる。
このようにして得られる化合物（I−４）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
なお、上記Ｃ法で原料化合物として用いられる化合物（VII）は、例えばジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）、３５巻、２６１７頁（１９９２年）；ケミカル オブ ファーマシューティカル ブレティン（Chemical of Pharmaceutical Bulletin）、３４巻、２８４０頁（１９８６年）；ＷＯ ９８／０３５０５等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法によって製造することができる。
【０１３１】
一般式（I）中、Ｒ³がＯＨである化合物（I−６）は、例えば以下のＤ法によって製造することもできる。
［Ｄ法］
【０１３２】
【化３２】

【０１３３】
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
【０１３４】
本法では、化合物（I−５）を加水分解反応に付すことによって化合物（I−６）を製造する。本反応は、常法に従い、酸または塩基の存在下、含水溶媒中で行われる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸などが挙げられる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ金属などが挙げられる。
酸または塩基の使用量は、通常、化合物（I−５）に対して過剰量である。好ましくは、酸の使用量は、化合物（I−５）に対し、約２ないし約５０当量、塩基の使用量は、化合物（I−５）に対し、約１．２ないし約５当量である。
含水溶媒としては、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドおよびアセトンなどから選ばれる１種以上の溶媒と水との混合溶媒などが挙げられる。
反応温度は、通常、約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約−１０ないし約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．１ないし約２０時間である。
このようにして得られる化合物（I−６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
なお、上記Ｄ法で原料化合物として用いられる化合物（I−５）は、例えば前記Ａ法〜Ｃ法により製造される。
【０１３５】
一般式（Ｉ）中、Ｒ³が−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰である化合物（I−７）は、例えば以下のＥ法によって製造することもできる。
［Ｅ法］
【０１３６】
【化３３】

【０１３７】
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物（I−６）をアミド化反応に付すことによって化合物（I−７）を製造する。本反応は、自体公知の方法、例えば、化合物（I−６）と化合物（IX）とを縮合剤（例、ジシクロヘキシルカルボジイミドなど）を用いて直接縮合させる方法、あるいは、化合物（I−６）の反応性誘導体と、化合物（IX）とを適宜反応させる方法等を用いて行われる。ここにおいて化合物（I−６）の反応性誘導体としては、例えば、酸無水物、酸ハライド（酸クロリド、酸ブロミド）、イミダゾリド、あるいは混合酸無水物（例えばメチル炭酸、エチル炭酸、イソブチル炭酸との無水物など）などが挙げられる。
【０１３８】
例えば酸ハライドを用いる場合、反応は塩基の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、酢酸エチル、水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物（IX）の使用量は、化合物（I−６）に対し０．１ないし１０モル当量、好ましくは０．３ないし３モル当量である。
反応温度は、通常、−３０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常、０．５ないし２０時間である。
【０１３９】
また、混合酸無水物を用いる場合、化合物（I−６）とクロロ炭酸エステル（例、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチルなど）とを塩基（例、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）の存在下に反応させ、さらに化合物（IX）と反応させる。
化合物（IX）の使用量は、化合物（I−６）に対して、通常０．１ないし１０モル当量、好ましくは０．３ないし３モル当量である。
反応温度は、通常、−３０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常、０．５ないし２０時間である。
このようにして得られる化合物（I−７）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
なお、上記Ｅ法で原料化合物として用いられる化合物（I−６）は、例えば前記Ａ法ないしＤ法により製造される。
【０１４０】
Ｃ法で原料化合物として用いられる化合物（VIII）のうち、Ｚが−（ＣＨ₂）ｎ−Ｚ²− （式中の記号は前記と同意義を示す）である化合物（VIII−１）は、例えば以下のＦ法により製造することができる。
［Ｆ法］
【０１４１】
【化３４】

【０１４２】
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物（X）と化合物（III）との反応により、化合物（VIII−１）を製造する。本反応は、Ａ法における化合物（II）と化合物（III）との反応と同様にして行われる。化合物（Ｘ）の−Ｙ¹Ｈの部分は、適当な保護基を用いて保護した後に縮合反応を行い、反応後、脱保護してもよい。このような保護基としては、例えばベンジル基、メトキシメチル基あるいはシリル基（トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基など）などが挙げられる。
【０１４３】
Ｂ法で原料化合物として用いられる化合物（IV）のうち、Ｚが−（ＣＨ₂）ｎ−Ｚ²− （式中の記号は前記と同意義を示す）である化合物（IV−１）は、例えば以下のＧ法により製造することができる。
［Ｇ法］
【０１４４】
【化３５】

【０１４５】
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物（II）と化合物（XI）との反応により、化合物（IV−１）を製造する。本反応は、Ａ法における化合物（II）と化合物（III）との反応と同様にして行われる。
【０１４６】
［Ｈ法］
前記した化合物（Ｉ−６）は、例えば、一般式
【０１４７】
【化３６】

【０１４８】
［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物またはその塩を加水分解反応に付すことによっても製造することができる。
ここで、加水分解反応は、前記した化合物（Ｉ−５）の加水分解反応と同様にして行われる。
【０１４９】
上記Ｈ法で原料化合物として用いられる化合物（XII）のうち、Ｕが結合手であり、Ｗが−ＣＨ₂−である化合物（XIIa）は、例えば、以下のＩ法によって製造することができる。
［Ｉ法］
【０１５０】
【化３７】

【０１５１】
［式中、Ｌaは脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｌaで示される脱離基としては、前記Ｌとして例示したハロゲン原子および−ＯＳＯＲ¹⁵（Ｒ¹⁵は前記と同意義を示す）が挙げられる。
【０１５２】
(工程1)
本工程では、化合物（V）とハロゲン化剤あるいはスルホニル化剤とを反応させることにより、化合物（Va）を製造する。
該ハロゲン化剤としては、例えば塩酸、塩化チオニル、三臭化リン等が用いられ、この場合Laがハロゲン(例えば塩素、臭素など)で示される化合物（Va）が製造できる。
化合物（V）とハロゲン化剤との反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n-ブチル、酢酸tert-ブチル等のエステル類などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、過剰量のハロゲン化剤を溶媒として用いてもよい。
ハロゲン化剤の使用量は、化合物（V）に対して、通常、1ないし10モル当量である。
反応温度は、通常、−２０ないし１００℃である。
反応時間は、通常、０．５ないし２４時間である。
スルホニル化剤としては、例えば塩化メタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル等が用いられ、この場合Laが例えばメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等である化合物（Va）が生成する。
化合物（V）とスルホニル化剤との反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基の存在下に行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n-ブチル、酢酸tert-ブチル等のエステル類などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
スルホニル化剤の使用量は、化合物（V）に対して、通常、1ないし10モル当量である。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、N-メチルモルホリンなどのアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩などが挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（V）に対して、通常、1ないし10モル当量である。
反応温度は、通常、−２０ないし１００℃である。
反応時間は、通常、０．５ないし２４時間である。
このようにして得られる化合物（Va）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。また、化合物（Va）を単離せずに、化合物（Va）を含む反応混合物を次の反応に供してもよい。
【０１５３】
(工程2)
本工程では、化合物（Va）とシアノ化剤とを反応させることにより、化合物（XIIa）を製造する。
該シアノ化剤としては、例えばシアン化ナトリウム、シアン化カリウム等が挙げられる。
本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n-ブチル、酢酸tert-ブチル等のエステル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
シアノ化剤の使用量は、化合物（Va）に対して、通常、1ないし10モル当量である。
反応温度は、通常、−２０ないし１００℃である。
反応時間は、通常、０．５ないし２４時間である。
本反応は、相間移動触媒(例、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、クラウンエーテル類（18−クラウン−6−エーテル、15−クラウン−5−エーテル等）の存在下に行ってもよい。相間移動触媒の使用量は、化合物（Va）に対して、例えば0.5ないし10モル当量である。
このようにして得られる化合物（XIIa）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。また、化合物（XIIa）を単離せずに、化合物（XIIa）を含む反応混合物を次の反応に供してもよい。
【０１５４】
［J法］
また、化合物（Ｉ−６）は、例えば、一般式
【０１５５】
【化３８】

【０１５６】
［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物またはその塩を酸化反応に付すことによっても製造することができる。
酸化反応は、常法に従い、酸化剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
酸化剤としては、例えば、マンガン類（例、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム等）、クロム酸類（例、酸化クロム（ＶＩ）、二クロム酸塩、クロム酸塩、塩化クロミル、クロム酸エステル等）、硝酸、過酸化ニッケル等が用いられる。酸化剤としては、２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシラジカルを触媒として、次亜塩素酸ナトリウムおよび亜塩素酸ナトリウムの混合物などで酸化してもよい。
酸化剤の使用量は、化合物（XIII）に対して、例えば１ないし１０モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n-ブチル、酢酸tert-ブチル等のエステル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよく、水や緩衝溶液（例、リン酸緩衝液など）と混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−１０ないし１００℃、好ましくは０ないし４０℃である。
反応時間は、通常、０．１ないし２０時間、好ましくは０．１ないし１０時間である。
本反応は、酸または塩基の存在下に行ってもよい。
ここで、酸としては、例えば、鉱酸類（例、塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（例、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等）などが挙げられる。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属塩；カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類；トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、N-メチルモルホリンなどのアミン類；ピリジン、ルチジン、ピコリン等の芳香族アミン類などが挙げられる。また、場合によってはこれらの酸、塩基を溶媒として用いてもよい。
酸または塩基の使用量は、化合物（XIII）に対して、例えば１ないし２００モル当量である。
このようにして得られる化合物（Ｉ−６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０１５７】
上記J法で原料化合物として用いられる化合物（XIII）のうち、Ｕが結合手であり、Ｗが−ＣＨ₂−である化合物（XIIIa）は、例えば、一般式
【０１５８】
【化３９】

【０１５９】
［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物またはその塩を還元反応に付すことによって製造することができる。
還元反応は、常法に従い、還元剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
還元剤としては、例えば、水素化ビス(２−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化合物還元剤；水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等の金属水素錯化合物などが挙げられる。なかでも、水素化ジイソブチルアルミニウムが好ましい。
還元剤の使用量は、化合物（XIV）に対して、例えば約０.１ないし約２０モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、tert-ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n-ブチル、酢酸tert-ブチル等のエステル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類が用いられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよく、水や緩衝溶液（例、リン酸緩衝液など）と混合して用いてもよい。これらの溶媒のなかでも、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどが好ましい。
反応温度は、通常、−７０ないし１５０℃、好ましくは−２０ないし１００℃である。
反応時間は、通常、０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし４０時間である。
また、還元反応は、パラジウム−カーボン、パラジウム黒、塩化パラジウム、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどの金属触媒および水素源の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うこともできる。
金属触媒の使用量は、化合物（XIV）に対して、例えば０．０１ないし１０００モル当量、好ましくは０．０５ないし１００モル当量である。
水素源としては水素ガス、ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジンなどが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、前記還元剤を用いる還元反応において用いられるものが挙げられる。
反応温度および反応時間は、前記還元剤を用いる還元反応と同様である。
このようにして得られる化合物（XIIIa）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。また、化合物（XIIIa）を単離せずに、化合物（XIIIa）を含む反応混合物を次の反応に供してもよい。
【０１６０】
上記した化合物（XIV）は、化合物（VI）をエポキシ化反応に付すことによって製造することができる。
エポキシ化反応は、例えば、式： R¹⁷R¹⁸CH₃SO_mLb （XV）
［式中、R¹⁷およびR¹⁸は同一または異なってアルキル基を、Lbはハロゲン原子を、ｍは０または１を示す。］で表される化合物および塩基を用いて行われる。
R¹⁷またはR¹⁸で示されるアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどの炭素数１ないし６のアルキル基が挙げられる。なかでもメチルが好ましい。
Lbで示されるハロゲン原子としては、例えば塩素、臭素、フッ素、ヨウ素などが挙げられる。なかでも臭素またはヨウ素が好ましい。
化合物（XV）の使用量は、化合物（VI）に対して、例えば１ないし１００モル当量、好ましくは１ないし１０モル当量である。
塩基としては、例えば水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属塩；カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類；トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、N-メチルモルホリンなどのアミン類；リチウムジエチルアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類などが挙げられる。なかでも、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが好ましい。
塩基の使用量は、化合物（VI）に対して、例えば１ないし１００モル当量、好ましくは１ないし１０モル当量である。
本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、tert-ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n-ブチル、酢酸tert-ブチル等のエステル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよく、水や緩衝溶液（例、リン酸緩衝液など）と混合して用いてもよい。これらの溶媒のなかでも、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドなどが好ましい。
反応温度は、通常、−５０ないし１５０℃、好ましくは−２０ないし１００℃である。
反応時間は、通常、０．１ないし２０時間、好ましくは０．１ないし１０時間である。
このようにして得られる化合物（XIV）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。また、化合物（XIV）を単離せずに、化合物（XIV）を含む反応混合物を次の反応に供してもよい。
上記反応において原料化合物として用いられる化合物（XV）は、例えば市販品として入手可能である。
【０１６１】
化合物（VI）は、いったん亜硫酸水素塩とした後に、エポキシ化反応に付してもよく、化合物（VI）の亜硫酸水素塩を用いてエポキシ化反応を行うことにより、化合物（XIV）をより高い収率で得ることができる。
化合物（VI）の亜硫酸水素塩は、例えば化合物（VI）と亜硫酸水素アルカリ金属塩とを反応させることによって製造することができる。該亜硫酸水素アルカリ金属塩としては、例えば亜硫酸水素ナトリウムなどが挙げられる。
亜硫酸水素アルカリ金属塩の使用量は、化合物（VI）に対して、通常、１ないし２０モル当量、好ましくは１ないし１０モル当量である。
本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、tert-ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n-ブチル、酢酸tert-ブチル等のエステル類などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよく、水や緩衝溶液（例、リン酸緩衝液など）と混合して用いてもよい。これらの溶媒のなかでも、テトラヒドロフラン、イソプロピルエーテル、酢酸エチルなどが好ましい。
反応温度は、通常、−１０ないし１００℃、好ましくは０ないし５０℃である。
反応時間は、通常、０．１ないし３０時間、好ましくは０．５ないし２０時間である。
このようにして得られる化合物（VI）の亜硫酸水素塩は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。また、化合物（VI）の亜硫酸水素塩を単離せずに、該亜硫酸水素塩を含む反応混合物を次の反応に供してもよい。
【０１６２】
また、化合物（VI）の亜硫酸水素塩が利用可能な場合、これを化合物（VI）とした後にエポキシ化反応に付してもよい。
化合物（VI）を得る際の反応は、通常、酸または塩基の存在下に行うことができる。
ここで、酸としては、例えば、鉱酸類（例、塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（例、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等）などが挙げられる。なかでも、酢酸、ギ酸などが好ましい。
塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどアルカリ金属塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、N-メチルモルホリンなどのアミン類などが挙げられる。なかでも、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが好ましい。
酸または塩基の使用量は、化合物（VI）の亜硫酸水素塩に対して、例えば１ないし１００モル当量、好ましくは１ないし５０モル当量である。
反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、tert-ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n-ブチル、酢酸tert-ブチル等のエステル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよく、水や緩衝溶液（例、リン酸緩衝液など）と混合して用いてもよい。これらの溶媒のなかでも、テトラヒドロフラン、イソプロピルエーテル、酢酸エチルなどが好ましい。
反応温度は、通常、０ないし１００℃、好ましくは１０ないし５０℃である。
反応時間は、通常、０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし１０時間である。
【０１６３】
化合物（VI）は、例えば一般式
【０１６４】
【化４０】

【０１６５】
［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物またはその塩を還元反応に付すことによって製造することができる。
還元反応は、常法に従い、還元剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
還元剤としては、例えば、水素化ビス(２−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリエトキシリチウムアルミニウム、水素化トリtert-ブトキシリチウムアルミニウム等の金属水素化合物還元剤などが挙げられる。なかでも、水素化ジイソブチルアルミニウムが好ましい。
還元剤の使用量は、化合物（XVI）に対して、例えば０．１ないし１００当量、好ましくは１ないし５当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類などが挙げられる。これらのなかでも、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が好ましい。
反応温度は、通常、−１００℃ないし５０℃、好ましくは−９０℃ないし３０℃である。
反応時間は、通常、０．１ないし１０時間、好ましくは０．１ないし５時間である。
また、還元反応は、パラジウム−カーボン、パラジウム黒、塩化パラジウム、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどの金属触媒および水素源の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うこともできる。
金属触媒の使用量は、化合物（XVI）に対して、例えば０．０１ないし１０００モル当量、好ましくは０．０５ないし１００モル当量、さらに好ましくは０．１ないし１０モル当量である。
水素源としては水素ガス、鉱酸類（例、塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（例、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等）、ホスフィン酸塩（例、ホスフィン酸ナトリウム、ホスフィン酸カリウム等）、ギ酸アミン塩、ヒドラジンなどが挙げられる。これらの水素源は、２種以上を組み合わせて用いてもよい。とりわけ、水素源としては、鉱酸類（例、塩酸、臭化水素酸、硫酸など）またはカルボン酸類（例、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等）とホスフィン酸塩（例、ホスフィン酸ナトリウム、ホスフィン酸カリウム等）とを組み合わせて用いることが好ましい。
酸およびホスフィン酸の使用量は、化合物（XVI）に対して、それぞれ、通常、０．１ないし１００モル当量、好ましくは１ないし５０モル当量である。
還元反応は、好ましくは、ラネーニッケルおよびラネーコバルトとから選ばれる金属触媒と、鉱酸類（例、塩酸、臭化水素酸、硫酸など）またはカルボン酸類（例、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等）とホスフィン酸塩（例、ホスフィン酸ナトリウム、ホスフィン酸カリウム等）とを組み合わせた水素源を用いて行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、tert-ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；ピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン等の芳香族アミン類などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよく、水や緩衝溶液（例、リン酸緩衝液など）と混合して用いてもよい。なかでも、ピリジンが好ましい。
また、水素源として、鉱酸類やカルボン酸類などを用いる場合には、これらを溶媒として用いてもよい。
反応温度は、通常、０ないし１００℃、好ましくは２０ないし８０℃である。
反応時間は、通常、０．１ないし１００時間、好ましくは０．５ないし１０時間である。
【０１６６】
化合物（XVI）は、例えば以下の方法により製造することができる。
【０１６７】
【化４１】

【０１６８】
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
本反応は、例えば、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどアルカリ金属塩；カリウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、N-メチルモルホリンなどのアミン類などが挙げられる。なかでも、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウム−ｔ−ブトキシドなどが好ましい。
塩基の使用量は、化合物（II）に対して、例えば１ないし１００モル当量、好ましくは１ないし１０モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、tert-ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n-ブチル、酢酸tert-ブチル等のエステル類；N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよく、水や緩衝溶液（例、リン酸緩衝液など）と混合して用いてもよい。これらの溶媒のなかでも、ジメチルホルムアミドなどが好ましい。
化合物（XVII）の使用量は、化合物（II）に対して、例えば０.１ないし１０モル当量、好ましくは０.３ないし３モル当量である。
反応温度は、通常、０ないし１００℃、好ましくは１０ないし５０℃である。
反応時間は、通常、０．１ないし１００時間である。
このようにして得られる化合物（XVI）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。また、化合物（XVI）を単離せずに、化合物（XVI）を含む反応混合物を次の反応に供してもよい。
化合物（XVII）は、自体公知の方法にしたがって、製造することができる。
【０１６９】
前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシ基、水酸基、カルボニル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、前記Ｒ⁶として例示したものが挙げられる。
【０１７０】
カルボキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、Ｃ_7-11アラルキル（例、ベンジルなど）、フェニル、トリチル、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリルなど）、Ｃ_2-6アルケニル（例、１−アリルなど）などが挙げられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）またはニトロなどで置換されていてもよい。
【０１７１】
水酸基の保護基としては、前記Ｒ⁵として例示したものが挙げられる。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサンなど）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ_1-6アルキルアセタールなど）などが挙げられる。
また、これらの保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）、John Wiley and Sons 刊（１９８０）に記載の方法などに準じて行えばよい。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオライド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロマイドなど）などを使用する方法、還元法などが用いられる。
【０１７２】
化合物（I）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（I）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単体として得ることができる。例えば、化合物（I）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（I）に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
【０１７３】
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシンなど）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）あるいは、ダイセル社製 ＣＨＩＲＡＬシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）などのキラルカラムを使用して分離する。
【０１７４】
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシまたは１、２級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
【０１７５】
【発明の実施の形態】
以下に、試験例、参考例、実施例および製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
なお、以下の参考例および実施例において、％は特記しない限り重量パーセントを示す。また、室温とは、１〜３０℃の温度を示す。
本明細書において、塩基やアミノ酸などを略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅによる略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものであり、その例を下記する。またアミノ酸に関し光学異性体があり得る場合は、特に明示しなければＬ体を示すものとする。
【０１７６】
本願明細書の配列表の配列番号は、以下の配列を示す。
〔配列番号：１〕
参考例１で用いられるプライマーPAG-Uの塩基配列を示す。
〔配列番号：２〕
参考例１で用いられるプライマーPAG-Lの塩基配列を示す。
〔配列番号：３〕
参考例２で用いられるプライマーXRA-Uの塩基配列を示す。
〔配列番号：４〕
参考例２で用いられるプライマーXRA-Ｌの塩基配列を示す。
〔配列番号：５〕
参考例４で用いられるPPRE-Ｕの塩基配列を示す。
〔配列番号：６〕
参考例４で用いられるPPRE-Ｌの塩基配列を示す。
〔配列番号：７〕
参考例４で用いられるプライマーTK-Uの塩基配列を示す。
〔配列番号：８〕
参考例４で用いられるプライマーTK-Ｌの塩基配列を示す。
【０１７７】
【実施例】
試験例１
マウスにおける血糖および血中脂質（トリグリセリド）低下作用
被検化合物を粉末飼料（ＣＥ−２、日本クレア）に０．０１％（実施例７、２６、２９、３２の化合物）または０．００５％（実施例１、１１、１５、１８、２４、３６、３７、４１、４８、５０、５１，５２、５８、６２、７９、８３、８８、９０、９１、９２、９３、９７、１０７、１１０、１１５，１１９、１２２、１２５、１２９、１３０の化合物）の割合で混合し、２型糖尿病モデルであるKKA^yマウス（１１〜１２週齢、１群５匹）に自由に４日間与えた。この間、水は自由に与えた。血液を眼窩静脈叢から採取し、血液から分離した血漿中のグルコースおよびトリグリセリドを、それぞれＬタイプワコーＧｌｕ２（和光純薬）およびＬタイプワコーＴＧ・Ｈ（和光純薬）を用いて、酵素法により定量した。結果を［表１］に示す。
表中、「血糖低下作用（％）」は、被検化合物非投与群の血中グルコース値を１００％とした場合の被検化合物投与群の血中グルコース値の低下率（％）を表す。また、「血中脂質低下作用（％）」は、被検化合物非投与群の血中トリグリセリド値を１００％とした場合の被検化合物投与群の血中トリグリセリド値の低下率（％）を表す。
【０１７８】
【表１】

【０１７９】
このように本発明化合物は、強力な血糖低下作用および血中脂質低下作用を有することが分かった。したがって、本発明化合物は糖尿病、高脂血症（特に、高トリグリセリド血症）、耐糖能障害などの予防・治療剤として有用である。
【０１８０】
試験例２
マウスにおける総コレステロール低下作用および血漿抗動脈硬化指数上昇作用
被検化合物を粉末飼料（ＣＥ−２、日本クレア）に０．０１％（実施例７、２６、２９、３２の化合物）または０．００５％（実施例１、１１、１５、１８、２４、３６、３７、４１、４８、５０、５１，５２、５８、６２、７９、８８、９１、９２、９３、９７、１０７、１１０、１２９、１３０の化合物）の割合で混合し、２型糖尿病モデルであるＫＫＡ^yマウス（１１−１２週齢、１群５匹）に自由に４日間与えた。この間、水は自由に与えた。血液を眼底静脈叢から採取し、血液から分離した血漿を用いて成分測定を行った。総コレステロールは、Ｌタイプワコーコレステロール（和光純薬）で定量した。また、血漿の一部に、ＨＤＬコレステロール沈殿試薬（和光純薬）を加えて、非ＨＤＬリポ蛋白を沈殿させ、その上清のコレステロール（ＨＤＬコレステロール）を測定した。これらのコレステロール値から血漿抗動脈硬化指数［（ＨＤＬコレステロール／総コレステロール）×100］を算出した。結果を［表２］に示す。
表中、「総コレステロール低下作用（％）」は、被検化合物非投与群の総コレステロール値を１００％とした場合の被検化合物投与群の総コレステロール値の低下率（％）を表す。また、「血漿抗動脈硬化指数上昇作用（％）」は、被検化合物非投与群の血漿抗動脈硬化指数を１００％とした場合の被検化合物投与群の血漿抗動脈硬化指数の上昇率（％）を表す。
【０１８１】
【表２】

【０１８２】
このように本発明化合物は、総コレステロール低下作用および血漿抗動脈硬化指数上昇作用を有することが分かった。したがって、本発明化合物は高コレステロール血症あるいは低ＨＤＬコレステロール血症のような血漿リポ蛋白プロファイルを是正することによる、動脈硬化症などの予防・治療剤として有用であることが分かる。
【０１８３】
試験例３（ＰＰＡＲγ−ＲＸＲα ヘテロ二量体リガンド活性）
後述の参考例５で得られたＰＰＡＲγ：ＲＸＲα：４ＥＲＰＰ／ＣＨＯ−Ｋ１細胞を１０％ウシ胎児血清［ライフテクノロジー社（Life Technologies, Inc.）製、米国］を含むハムＦ１２培地（日水製薬製）で培養した後、９６ウェルホワイトプレート［コーニング コースター社（Corning Coster Corporation）製、米国］へ２×１０⁴ cells／well となるように播種し、３７℃の炭酸ガスインキュベーター中で一晩培養した。
９６ウェルホワイトプレートをＰＢＳ（Phosphate-buffered saline）で洗浄後、９０μl の０.１％脂肪酸不含ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むハムＦ１２培地と被検化合物１０μl とを添加し、３７℃の炭酸ガスインキュベーター中で４８時間培養した。培地を除去後、ビッカジーン７.５（和光純薬製）を４０μl 添加し、撹拌後、ルミスター（Lumistar）［ビー・エム・ジー・ラブテクノロジーズ社（ＢＭＧ Labtechnologies ＧmbＨ）製、ドイツ］を用いて、ルシフェラーゼ活性を測定した。
被検化合物非投与群のルシフェラーゼ活性を１としたときの、各被検化合物のルシフェラーゼ活性から誘導倍率を算出した。被検化合物濃度と誘導倍率の値をプリズム（ＰＲＩＳＭ）２.０１［グラフパッド ソフトウェア社（GraphPad Software, Inc.）製、米国］を用いて解析することにより、被検化合物のＥＣ５０値（誘導倍率の最大値の５０％を示す化合物濃度）を算出した。結果を［表３］に示した。
【０１８４】
【表３】

【０１８５】
このように、本発明化合物は、優れたＰＰＡＲγ−ＲＸＲα ヘテロ二量体リガンド活性を有することが分かった。
【０１８６】
参考例１（ヒトＰＰＡＲγ遺伝子のクローニング）
ヒトＰＰＡＲγ遺伝子のクローニングは、心臓 cＤＮＡ（東洋紡製、商品名：ＱＵＩＣＫ−Clone cＤＮＡ）を鋳型とし、グリーン（Greene）らが報告［ジーン・エクスプレッション（Gene Expr.）、１９９５年、４（４−５）巻、２８１−２９９頁］しているＰＰＡＲγ遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット
PAG-U：5'-GTG GGT ACC GAA ATG ACC ATG GTT GAC ACA GAG-3'（配列番号：１）
PAG-L：5'-GGG GTC GAC CAG GAC TCT CTG CTA GTA CAA GTC-3'（配列番号：２）
を用いたＰＣＲ法により行った。
ＰＣＲ反応は、ＡmpliＷax ＰＣＲ Ｇem １００（宝酒造製）を用いたホット・スタート（Hot Start）法で行った。まず、１０×ＬＡ ＰＣＲ Buffer ２μl、２.５mＭ dＮＴＰ溶液３μl、１２.５μＭプライマー溶液各２.５μl、滅菌蒸留水１０μl を混合して下層混液とした。また、鋳型としてヒト心臓 cＤＮＡ（１ng／ml）を１μl、１０×ＬＡ ＰＣＲ Buffer ３μl、２.５mＭ dＮＴＰ溶液１μl、TaKaRa ＬＡ Ｔaq ＤＮＡ polymerase（宝酒造製）０.５μl、滅菌蒸留水２４.５μl を混合して上層混液とした。
上記した下層混液にＡmpliＷax ＰＣＲ Ｇem １００（宝酒造製）を１個添加し、７０℃で５分間、氷中で５分間処理後、上層混液を加えＰＣＲの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー（パーキンエルマー社製、米国）にセットした後、９５℃で２分間処理した。さらに、９５℃で１５秒間、６８℃で２分間のサイクルを３５回繰り返した後、７２℃で８分間処理した。
得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）電気泳動し、ＰＰＡＲγ遺伝子を含む１.４kbのＤＮＡ断片をゲルから回収した後、pＴ７ Blue-Ｔ vector（宝酒造製）に挿入し、プラスミド pＴＢＴ−hＰＰＡＲγを得た。
【０１８７】
参考例２（ヒトＲＸＲα遺伝子のクローニング）
ヒトＲＸＲα遺伝子のクローニングは、腎臓 cＤＮＡ（東洋紡製、商品名：ＱＵＩＣＫ−Clone cＤＮＡ）を鋳型とし、マンゲルスドルフ・ディー・ジェイ（Mangelsdorf, D. J.）らが報告［ネイチャー（Nature）、１９９０年、３４５（６２７２）巻、２２４−２２９頁］しているＲＸＲα遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット
XRA-U：5'-TTA GAA TTC GAC ATG GAC ACC AAA CAT TTC CTG-3'（配列番号：３）
XRA-L：5'-CCC CTC GAG CTA AGT CAT TTG GTG CGG CGC CTC-3'（配列番号：４）
を用いたＰＣＲ法により行った。
ＰＣＲ反応は、ＡmpliＷax ＰＣＲ Ｇem １００（宝酒造製）を用いたホット・スタート（Hot Start）法で行った。まず、１０×ＬＡ ＰＣＲ Buffer ２μl、２.５mＭ dＮＴＰ溶液３μl、１２.５μＭプライマー溶液各２.５μl、滅菌蒸留水１０μl を混合して下層混液とした。また、鋳型としてヒト腎臓 cＤＮＡ（１ng／ml）を１μl、１０×ＬＡ ＰＣＲ Buffer ３μl、２.５mＭ dＮＴＰ溶液１μl、TaKaRa ＬＡ Ｔaq ＤＮＡ polymerase（宝酒造製）０.５μl、滅菌蒸留水２４.５μl を混合して上層混液とした。
上記した下層混液にＡmpliＷax ＰＣＲ Ｇem １００（宝酒造製）を１個添加し、７０℃で５分間、氷中で５分間処理後、上層混液を加えＰＣＲの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー（パーキンエルマー社製、米国）にセットした後、９５℃で２分間処理した。さらに、９５℃で１５秒間、６８℃で２分間のサイクルを３５回繰り返した後、７２℃で８分間処理した。
得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）電気泳動し、ＲＸＲα遺伝子を含む１.４kbのＤＮＡ断片をゲルから回収した後、pＴ７ Blue−Ｔ vector（宝酒造製）に挿入し、プラスミド pＴＢＴ−hＲＸＲαを得た。
【０１８８】
参考例３（ヒトＰＰＡＲγ、ＲＸＲα発現用プラスミドの作製）
プラスミド pＶgＲＸＲ［インビトロジェン（Invitrogen）社製、米国］の７.８kb FspI−NotI 断片と参考例２で得られたプラスミド pＴＢＴ−hＲＸＲαのＲＸＲα遺伝子を含む０.９kb FspI−NotI 断片を連結し、プラスミド pＶgＲＸＲ２を作製した。次に、pＶgＲＸＲ２を BstXI で切断した後、Ｔ４ＤＮＡポリメラーゼ（宝酒造製）処理により末端平滑化した。ついで、KpnI で切断することにより、６.５kbのＤＮＡ断片を得た。
一方、参考例１で得られたプラスミド pＴＢＴ−hＰＰＡＲγを Sal I で切断した後、Ｔ４ＤＮＡポリメラーゼ（宝酒造製）処理により末端平滑化した。ついで、KpnI で切断することにより、１.４kbのヒトＰＰＡＲγ遺伝子を含むＤＮＡ断片を得た。
両ＤＮＡ断片を連結することにより、プラスミド pＶgＲＸＲ２−hＰＰＡＲγを構築した。
【０１８９】
参考例４（レポータープラスミドの作製）
アシル CoA オキシダーゼのＰＰＡＲ応答性エレメント（ＰＰＲＥ）を含むＤＮＡ断片は、以下の５'末端リン酸化合成ＤＮＡを用いて作製した。
PPRE-U：5'-pTCGACAGGGGACCAGGACAAAGGTCACGTTCGGGAG-3'（配列番号：５）
PPRE-L：5'-pTCGACTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTG-3'（配列番号：６）
まず、ＰＰＲＥ−Ｕ、ＰＰＲＥ−Ｌをアニーリングした後、プラスミド pBlueScript ＳＫ＋の SalI 部位に挿入した。挿入断片の塩基配列を決定することにより、ＰＰＲＥが４個タンデムに連結したプラスミド pＢＳＳ−ＰＰＲＥ４を選択した。
ＨＳＶ チミジン・キナーゼ・ミニマム・プロモーター（Thymidine kinase minimum promoter）（ＴＫプロモーター）領域のクローニングは、pＲＬ−ＴＫ vector［プロメガ（Promega）社製、米国］を鋳型とし、ルッコウ・ビー（Luckow, B）らが報告［ヌクレイック・アシッズ・リサーチ（Nucleic Acids Res.）１９８７年、１５（１３）巻、５４９０頁］しているチミジン・キナーゼ（Thymidine kinase）遺伝子のプロモーター領域の塩基配列を参考に作製したプライマーセット
TK-U：5'-CCCAGATCTCCCCAGCGTCTTGTCATTG-3'（配列番号：７）
TK-L：5'-TCACCATGGTCAAGCTTTTAAGCGGGTC-3'（配列番号：８）
を用いたＰＣＲ法により行った。
ＰＣＲ反応は、ＡmpliＷax ＰＣＲ Ｇem １００（宝酒造）を用いたホット・スタート（Hot Start）法で行った。まず、１０×ＬＡ ＰＣＲ Buffer ２μl、２.５mＭ dＮＴＰ溶液３μl、１２.５μＭプライマー溶液各２.５μl、滅菌蒸留水１０μl を混合して下層混液とした。また、鋳型として pＲＬ−ＴＫ vector［プロメガ（Promega）社製、米国］を１μl、１０×ＬＡ ＰＣＲ Buffer ３μl、２.５mＭ dＮＴＰ溶液１μl、TaKaRa ＬＡ Ｔaq ＤＮＡ polymerase（宝酒造製）０.５μl、滅菌蒸留水２４.５μl を混合して上層混液とした。
【０１９０】
上記した下層混液にＡmpliＷax ＰＣＲ Ｇem １００（宝酒造製）を１個添加し、７０℃で５分間、氷中で５分間処理後、上層混液を加えＰＣＲの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー（パーキンエルマー社製、米国）にセットした後、９５℃で２分間処理した。さらに、９５℃で１５秒間、６８℃で２分間のサイクルを３５回繰り返した後、７２℃で８分間処理した。
得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）電気泳動し、ＴＫプロモーターを含む１４０bのＤＮＡ断片をゲルから回収した後、pＴ７ Blue−Ｔ vector（宝酒造製）に挿入した。このプラスミドから制限酵素 BglII と NcoI で切断することにより得たＴＫプロモーターを含む断片をプラスミド pＧＬ３−Basic vector［プロメガ（Promega）社製、米国］の BglII-NcoI 断片と連結してプラスミド pＧＬ３−ＴＫを作製した。
得られたプラスミド pＧＬ３−ＴＫの NheI-XhoI 断片４.９kbとプラスミド pＢＳＳ−ＰＰＲＥ４の NheI-XhoI 断片２００b を連結することにより、プラスミド pＧＬ３−４ＥＲＰＰ−ＴＫを作製した。
このプラスミド pＧＬ３−４ＥＲＰＰ−ＴＫを BamHI（宝酒造製）で切断した後、Ｔ４ＤＮＡポリメラーゼ（宝酒造製）処理により末端平滑化してＤＮＡ断片を得た。
一方、pＧＦＰ−Ｃ1（東洋紡製）を Bsu３６I（ＮＥＢ）で切断した後、Ｔ４ＤＮＡポリメラーゼ（宝酒造製）処理により末端平滑化し、１.６kbのＤＮＡ断片を得た。
両ＤＮＡ断片を連結することにより、レポータープラスミド pＧＬ３−４ＥＲＰＰ-ＴＫ neo を構築した。
【０１９１】
参考例５（ヒトＰＰＡＲγ、ＲＸＲα発現用プラスミドおよびレポータープラスミドのＣＨＯ−Ｋ１細胞への導入と発現細胞の取得）
１０％ウシ胎児血清［ライフテクノロジー社（Life Technologies, Inc.）製、米国］を含むハムＦ１２培地（日水製薬製）を用いてティッシュカルチャーフラスコ７５０ml［コーニング コースター社（Corning Costar Corporation）製、米国］で生育させたＣＨＯ−Ｋ１細胞を０.５ｇ／L トリプシン−０.２ｇ／L ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）［ライフテクノロジー社（Life Technologies, Inc.）製、米国］処理により剥がした後、細胞をＰＢＳ（Phosphate-buffered saline）［ライフテクノロジー社（Life Technologies, Inc.）製、米国］で洗浄して遠心（１０００rpm，５分）し、ＰＢＳで懸濁した。次に、ジーンパルサー［バイオラッド社（Bio-Rad Laboratories）製、米国］を用いて、下記の条件に従って、ＤＮＡを細胞に導入した。
即ち、０.４cm ギャップのキュベットに、８×１０⁶ 細胞と参考例３で得られたプラスミド pＶgＲＸＲ２−hＰＰＡＲγ １０μgと参考例４で得られたレポータープラスミド pＧＬ３−４ＥＲＰＰ−ＴＫ neo １０μg を加え、電圧０.２５kＶ、キャパシタンス９６０μＦ下でエレクトロポレーションした。その後、細胞を１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ１２培地に移し、２４時間培養し、再び細胞を剥がして遠心し、次に、ジェネティシン［ライフテクノロジー社（Life Technologies, Inc.）製、米国］を５００μg／mlとゼオシン［インビトロジェン（Invitrogen）社製、米国］を２５０μｇ／mlになるように加えた１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ１２培地で懸濁し、１０⁴ 細胞／mlとなるように希釈して９６ウェルプレート［コーニング コースター社（Corning Costar Corporation）製、米国］に播種して、３７℃の炭酸ガスインキュベーター中で培養することによりジェネティシン、ゼオシン耐性形質転換体を得た。
次に、得られた形質転換株を２４ウェルプレート［コーニング コースター社（Corning Costar Corporation）製、米国］で培養した後、１０μＭ 塩酸ピオグリタゾンの添加により、ルシフェラーゼが発現誘導される株、ＰＰＡＲγ：ＲＸＲα：４ＥＲＰＰ／ＣＨＯ−Ｋ１細胞を選択した。
【０１９２】
参考例6
2,5−ジヒドロキシベンズアルデヒド（9.81g）、ヨウ化エチル（13.29ｇ）、無水炭酸カリウム（14.72ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（100ｍＬ）の混合物を室温で1時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：4，ｖ／ｖ）溶出部から、2−エトキシ−5−ヒドロキシベンズアルデヒドの結晶を得た（4.20g、36%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。融点108〜109℃。
参考例7
2−エトキシ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド（3.72ｇ）、臭化ベンジル（5.75ｇ）、無水炭酸カリウム（3.10ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（50ｍＬ）の混合物を90℃で3時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：4，ｖ／ｖ）溶出部から、5−ベンジルオキシ−2−エトキシベンズアルデヒドの結晶を得た（5.06g、88%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点81〜82℃。
【０１９３】
参考例8
メチルメチルチオメチルスルホキシド（0.30ｇ）、細かく砕いた水酸化ナトリウム（0.015ｇ）の混合物を70℃で30分かき混ぜた。反応混合物へ5−ベンジルオキシ−2−エトキシベンズアルデヒド（0.30ｇ）を加え、70℃でさらに1.5時間かき混ぜた。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を1規定塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物と、１０％塩酸−メタノール（15ｍＬ）の混合物を、15時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和重層水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：4，ｖ／ｖ）溶出部から、2−(2−エトキシ−5−ヒドロキシフェニル)酢酸メチルを無色油状物として得た（0.11g、44%）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.35 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.59 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.96 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.81 (1H, s), 6.65-6.76 (3H, m)。
参考例9
ホスホノ酢酸トリエチル（1.93g）、5−ベンジルオキシ−2−エトキシベンズアルデヒド（2.00ｇ）とN,N-ジメチルホルムアミド（50ｍＬ）の混合物に水素化ナトリウム（60％、油性、0.38g）を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で3時間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた結晶をヘキサンを用いて洗浄し（Ｅ）−3−（5−ベンジルオキシ−2−エトキシフェニル）−2−プロペン酸エチルの結晶を得た（2.01g、79%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点124〜125℃。
【０１９４】
参考例10
（Ｅ）−3−（5−ベンジルオキシ−2−エトキシフェニル）−2−プロペン酸エチル (1.85g)、 5% パラジウム炭素 (3.0g)、エタノール (50mL)、テトラヒドロフラン（30ｍＬ）の混合物を室温、１気圧で接触還元した。触媒をろ去後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：4，ｖ／ｖ）溶出部から、3−(2−エトキシ−5−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸エチルを無色油状物として得た（1.30g、96%）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.39 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.55 -2.63 (2H, m), 2.85-2.93 (2H, m), 3.97 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.13 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.66 (1H, s), 6.59-6.72 (3H, m)。
参考例11
ジメチルスルホキシド（70ｍＬ）、テトラヒドロフラン（200ｍＬ）の混合物に水素化ナトリウム（60％、油性、1.29g）を室温で加えた。反応混合物を50℃で1.5時間かき混ぜた後、室温まで冷却した。この混合物に臭化エチルトリフェニルホスホニウム（9.76ｇ）を加え、室温で30分かき混ぜた。さらにこの混合物に2−ベンジルオキシ−4−メトキシメトキシベンズアルデヒド（5.50ｇ）のジメチルスルホキシド溶液（10ｍＬ）を滴下した。混合物を1時間加熱還流した。反応混合物に水を注ぎ、1規定塩酸（33ｍＬ）を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：9，ｖ／ｖ）溶出部から油状物（4.94ｇ）を得た。この油状物、5% パラジウム炭素 (10.0g)、テトラヒドロフラン（300ｍＬ）の混合物を室温、１気圧で接触還元した。触媒をろ去後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：6，ｖ／ｖ）溶出部から、2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシ−1−プロピルベンゼンを無色油状物として得た（3.3g、83%）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.96 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.51-1.66 (2H, m), 2.51 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.47 (3H, s), 4.76 (1H, s), 5.13 (2H, s), 6.50-6.59 (2H, m), 7.00 (1H, d, J=8.0 Hz)。
【０１９５】
参考例12
2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシ−1−プロピルベンゼン（1.50g）、ブロモ酢酸メチル（1.39ｇ）とN,N-ジメチルホルムアミド（20ｍＬ）の混合物に水素化ナトリウム（60％、油性、1.50g）を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で13時間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：6，ｖ／ｖ）溶出部から、2−(5−メトキシメトキシ−2−プロピルフェノキシ)酢酸メチルを無色油状物として得た（1.60g、78%）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.94 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.51-1.66 (2H, m), 2.58 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.47 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.62 (2H, s), 5.12 (2H, s), 6.43 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.62 (1H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 7.04 (1H, d, J=8.4 Hz)。
参考例13
2−(5−メトキシメトキシ−2−プロピルフェノキシ)酢酸メチル（1.60ｇ）と10％塩酸−メタノール(50ｍＬ)の混合物を室温で3時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に酢酸エチルを加え、飽和重層水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して2−(5−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)酢酸メチルを無色油状物として得た（1.17ｇ、87％）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.93 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.49-1.68 (2H, m), 2.56 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.80 (3H, s), 4.61 (2H, s), 5.02 (1H, brs), 6.25 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.38 (1H, dd, J=8.2, 2.6 Hz), 6.97 (1H, d, J=8.2 Hz)。
【０１９６】
参考例14
2−ベンジルオキシ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド（16.68ｇ）、N,N-ジメチルホルムアミド（100ｍＬ）の混合物に、水素化ナトリウム（60％、油性、3.07g）を氷冷下で加え、室温で30分かき混ぜた。反応混合物にクロロメチル メチル エーテル(11.8ｇ)を滴下した。反応混合物を室温でさらに3時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：4，ｖ／ｖ）溶出部から、2−ベンジルオキシ−5−メトキシメトキシベンズアルデヒドを無色油状物として得た（10.32g、52%）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.47 (3H, s), 5.14 (2H, s), 5.16 (2H, s),6.97-7.01 (1H, m), 7.19-7.25 (1H, m), 7.34-7.43 (5H, m), 7.42-7.51 (1H, m), 10.50 (1H, s)。
参考例15
2−ベンジルオキシ−5−メトキシメトキシベンズアルデヒド（10.03ｇ）、エタノール（50ｍＬ）、テトラヒドロフラン（100ｍＬ）の混合物に、テトラヒドロほう酸ナトリウム（1.43ｇ）を氷冷下加え、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、(2−ベンジルオキシ−5−メトキシメトキシフェニル)メタノールを無色油状物として得た（10.08g、97%）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.31 (1H, t, J=6.6 Hz), 3.49 (3H, s), 4.71 (2H, d, J=6.6 Hz), 5.09 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.85-6.98 (2H, m), 7.04-7.06 (1H, m), 7.33-7.43 (5H, m)。
【０１９７】
参考例16
(2−ベンジルオキシ−5−メトキシメトキシフェニル)メタノール（8.0ｇ）、トリフェニルホスフィン（7.66ｇ）、四臭化炭素（9.68ｇ）とN,N−ジメチルホルムアミド（100ｍＬ）の混合物を室温で1.5時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：4，ｖ／ｖ）溶出部から、1−ベンジルオキシ−2−ブロモメチル−4−メトキシメトキシベンゼンの結晶を得た（4.49g、46%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点55〜57℃。
参考例17
1−ベンジルオキシ−2−ブロモメチル−4−メトキシメトキシベンゼン（0.30ｇ）とジメチルスルホキシド（3ｍＬ）の混合物に、シアン化ナトリウム（0.05ｇ）の水溶液（0.3ｍＬ）を室温で加え、13時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、2−(2−ベンジルオキシ−5−メトキシメトキシフェニル)アセトニトリルを無色油状物として得た（0.23g、92%）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.48 (3H, s), 3.69 (2H, s), 5.07 (2H, s), 5.12 (2H, s), 6.86 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.97 (1H, dd, J=9.0, 2.6 Hz), 7.09 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.32-7.45 (5H, m)。
【０１９８】
参考例18
2−(2−ベンジルオキシ−5−メトキシメトキシフェニル)アセトニトリル（2.95ｇ）、5% パラジウム炭素 (2.0g)、テトラヒドロフラン (100mL) の混合物を室温、4.8気圧で接触還元した。触媒をろ去後、溶媒を減圧留去し、2−(2−ヒドロキシ−5−メトキシメトキシフェニル)アセトニトリルの結晶を得た（1.88g、94%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して淡褐色プリズム晶を得た。融点68〜69℃。
参考例19
4−（4−クロロメチルフェノキシメチル）−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（1.95ｇ）、2−(2−ヒドロキシ−5−メトキシメトキシフェニル)アセトニトリル（1.0ｇ）、およびN,N-ジメチルホルムアミド（50ｍＬ）の混合物に水素化ナトリウム（60％、油性、0.23ｇ）を氷冷下加え、80℃で1時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機層を水、2規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：3，ｖ／ｖ）溶出部から、2− [5−メトキシメトキシ−2−[4−[（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ]ベンジルオキシ]フェニル]アセトニトリルの結晶を得た（1.40g、57％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点123〜124℃。
【０１９９】
参考例20
2− [5−メトキシメトキシ−2−[4−[（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ]ベンジルオキシ]フェニル]アセトニトリル（1.83ｇ）と10％硫酸（5ｍＬ）、テトラヒドロフラン(50ｍＬ)の混合物を3時間加熱還流した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重層水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して2− [5−ヒドロキシ−2−[4−[（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ]ベンジルオキシ]フェニル]アセトニトリルの結晶を得た（1.13ｇ、68％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点185〜186℃。
参考例21
2− [5−ヒドロキシ−2−[4−[（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ]ベンジルオキシ]フェニル]アセトニトリル（0.40ｇ）、臭化ベンジル（0.48ｇ）、無水炭酸カリウム（0.14ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（5ｍＬ）の混合物を90℃で3時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：4，ｖ／ｖ）溶出部から、2− [5−ベンジルオキシ−2−[4−[（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ]ベンジルオキシ]フェニル]アセトニトリルの結晶を得た（0.27g、55%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点130〜131℃。
【０２００】
参考例22
メチルメチルチオメチルスルホキシド（11.7ｇ）、40%ベンジルトリメチルアンモニウム ヒドロキシド メタノール溶液（7.5ｍＬ）、5−クロロ−2−メトキシメトキシベンズアルデヒド（9.43ｇ）、テトラヒドロフラン（150ｍＬ）の混合物を20時間加熱還流した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物と、１０％塩酸−メタノール（100ｍＬ）の混合物を、15時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：4，ｖ／ｖ）溶出部から、2−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)酢酸メチルの結晶を得た（7.24ｇ、91%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点84〜85℃。
参考例23
4−（4−クロロメチルフェノキシメチル）−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（4.52ｇ）、5−ヒドロキシ−3−ピリジンカルボン酸メチル（2.0ｇ）、およびN,N-ジメチルホルムアミド（30ｍＬ）の混合物に水素化ナトリウム（60％、油性、0.58ｇ）を氷冷下加え、室温で3時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、析出した結晶をろ取した。この結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：1，ｖ／ｖ）溶出部から、5−[4−［(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ］ベンジルオキシ]−3−ピリジンカルボン酸メチルの結晶を得た（2.41g、43％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点138〜139℃。
【０２０１】
参考例24
5−[4−［(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ］ベンジルオキシ]−3−ピリジンカルボン酸メチル（2.09ｇ）、テトラヒドロほう酸ナトリウム（0.93ｇ）とテトラヒドロフラン（100ｍＬ）の混合物に、メタノール（10ｍＬ）を50℃で滴下し、50℃で1時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して[5−[4−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]ベンジルオキシ]−3−ピリジル]メタノールの結晶を得た（1.85ｇ、94％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点128〜130℃。
参考例25
[5−[4−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]ベンジルオキシ]−3−ピリジル]メタノール(1.68ｇ)、トリエチルアミン(0.85ｇ)と酢酸エチル(100ｍＬ)の混合物に、メタンスルホニルクロリド(0.96ｇ)を室温で滴下し、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を、水、飽和重曹水、1規定塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して淡黄色結晶を得た。この結晶とジメチルスルホキシド（20ｍＬ）の混合物に、シアン化ナトリウム(0.41ｇ)の水溶液(2ｍＬ)を室温で加え、室温で2日間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（2：1，ｖ／ｖ）溶出部から、2−[5−[4−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]ベンジルオキシ]−3−ピリジル]アセトニトリルの結晶を得た（0.76ｇ、44%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。融点137〜138℃。
【０２０２】
参考例26
4−（4−クロロメチルフェノキシメチル）−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（4.52ｇ）、2−(2−ヒドロキシ−1−ナフチル)アセトニトリル（0.58ｇ）、およびN,N-ジメチルホルムアミド（30ｍＬ）の混合物に水素化ナトリウム（60％、油性、0.14ｇ）を氷冷下加え、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：2，ｖ／ｖ）溶出部から、2−[2−[4−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]ベンジルオキシ]−1−ナフチル]アセトニトリルの結晶を得た（1.11ｇ、76%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。融点178〜179℃。
参考例27
２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ピリジン−５−カルバルデヒド（１３．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）−メタノール（１０ｍｌ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（８３５ｍｇ）を徐々に加えた。３０分間かき混ぜた後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ピリジン−５−メタノールの結晶を得た。アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶し、無色プリズム晶（１２．４ｇ，収率９５％）を得た。融点１２１〜１２２℃。
【０２０３】
参考例28
２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ピリジン−５−メタノール（１２．２ｇ）とトルエン（２００ｍｌ）の混合物に、塩化チオニル（５．３９ｇ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物に氷水を加え、飽和重曹水で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，ｖ／ｖ）溶出部から、５−クロロメチル−２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ピリジンの結晶（１１．７ｇ，収率９０％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色プリズム晶を得た。融点８６〜８７℃。
参考例29
4−クロロメチル−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（13.4ｇ）、5−ヒドロキシピリジン−3−カルボン酸メチル（9.84ｇ）、無水炭酸カリウム（8.90ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（100ｍＬ）の混合物を80℃で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：2，ｖ／ｖ）溶出部から、5−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ−3−ピリジンカルボン酸メチルの結晶を得た（12.42g、59%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点119〜120℃。
【０２０４】
参考例30
5−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ−3−ピリジンカルボン酸メチル（10.70ｇ）とテトラヒドロフラン（100ｍＬ）の混合物に水素化リチウムアルミニウム（1.02ｇ）を氷冷下加え、室温で10分かき混ぜた。この混合物に硫酸ナトリウム10水和物（8.38ｇ）を加え、さらに室温で30分かき混ぜた。不溶物をろ過して除き、ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：1，ｖ／ｖ）溶出部から、[5−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−3−ピリジル]メタノールの結晶を得た（8.93g、91%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点111〜112℃。
参考例31
4−（4−クロロメチルフェノキシメチル）−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（2.76ｇ）、2,4−ジヒドロキシベンゾフェノン（2.00ｇ）、無水炭酸カリウム（1.29ｇ）およびアセトン（50ｍＬ）の混合物を15時間加熱還流した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して4−[4−(4−ベンゾイル−3−ヒドロキシフェノキシメチル)フェノキシメチル]−5−メチル−2−フェニルオキサゾールの結晶を得た(1.72ｇ、40%)。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。融点160〜161℃。
【０２０５】
参考例32
4−メトキシ−3− (5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンズアルデヒド（3.23ｇ）、テトラヒドロフラン（15ｍｌ）及びメタノール（15ｍＬ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（0.378ｇ）を室温で加え、室温で30分かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して[[4−メトキシ−3−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ]フェニル]メタノールの結晶を得、テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶して淡黄色板状晶を得た(3.22ｇ、99%)。融点144〜145℃。
参考例33
4−[[2−（2−フリル）−5−メチル−4−オキサゾリル]メトキシ]ベンズアルデヒド（37.8ｇ）、テトラヒドロフラン（140ｍｌ）及びメタノール（60ｍＬ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（2.53ｇ）を氷冷下加え、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物を氷水に注ぎ、析出した固体をろ取し、風乾して[4−[[2−（2−フリル）−5−メチル−4−オキサゾリル]メトキシ]フェニル]メタノールの結晶を得た（34.6g、91％）。酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することで無色プリズム晶を得た。融点91〜92℃。
【０２０６】
参考例34
[4−[[2−（2−フリル）−5−メチル−4−オキサゾリル]メトキシ]フェニル]メタノール（34.5ｇ）、テトラヒドロフラン（100ｍＬ）、トルエン（300ｍＬ）の混合物に、塩化チオニル（17.3ｇ）を氷冷下加え、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水、水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルを用いて洗浄し、4−（4−クロロメチルフェノキシメチル）−2−(2−フリル)−5−メチルオキサゾールの無色結晶を得た（31.1ｇ、85％）。酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することで無色プリズム晶を得た。融点115〜116℃。
参考例35
4−[（2−フェニル−4−チアゾリル）メトキシ]ベンズアルデヒド（6.35ｇ）、テトラヒドロフラン（30ｍｌ）及びメタノール（20ｍＬ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（0.45ｇ）を氷冷下加え、室温で30分かき混ぜた。反応混合物に希塩酸と水を加え、混合物を酸性にし、析出した固体をろ取し、風乾して[4−[（2−フェニル−4−チアゾリル）メトキシ]フェニル]メタノールの結晶を得た（5.76g、90％）。酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することで無色針状晶を得た。融点145〜146℃。
【０２０７】
参考例36
[4−[（2−フェニル−4−チアゾリル）メトキシ]フェニル]メタノール（4.35ｇ）、テトラヒドロフラン（50ｍＬ）、トルエン（50ｍＬ）の混合物に、塩化チオニル（1.5ｍＬ）のトルエン溶液（5ｍＬ）を氷冷下加え、室温で2時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して4−（4−クロロメチルフェノキシメチル）−2−フェニルチアゾールの無色結晶を得た（4.10ｇ、89％）。融点98〜99℃。
参考例37
4−クロロメチル−5−メチル−2−フェニルチアゾール（5.40ｇ）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（2.91ｇ）、無水炭酸カリウム（4.95ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（50ｍＬ）の混合物を80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、析出した固体をろ取し、風乾して4−[（5−メチル-2−フェニル−4−チアゾリル）メトキシ]ベンズアルデヒドの結晶を得た（6.85g、93％）。酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することで無色プリズム晶を得た。融点118〜119℃。
【０２０８】
参考例38
4−[（5−メチル-2−フェニル−4−チアゾリル）メトキシ]ベンズアルデヒド（6.00ｇ）、テトラヒドロフラン（30ｍｌ）及びメタノール（20ｍＬ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（0.38ｇ）を氷冷下加え、室温で30分かき混ぜた。反応混合物に希塩酸と水を加え、混合物を酸性にし、析出した固体をろ取し、風乾して[4−[（5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリル）メトキシ]フェニル]メタノールの結晶を得た（5.68g、94％）。酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することで無色プリズム晶を得た。融点94〜95℃。
参考例39
[4−[（5−メチル-2−フェニル−4−チアゾリル）メトキシ]フェニル]メタノール（4.50ｇ）、テトラヒドロフラン（50ｍＬ）、トルエン（50ｍＬ）の混合物に、塩化チオニル（1.5ｍＬ）のトルエン溶液（5ｍＬ）を氷冷下加え、室温で2時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して4−（4−クロロメチルフェノキシメチル）−5−メチル−2−フェニルチアゾールの無色結晶を得た（4.50ｇ、94％）。融点100〜101℃。
【０２０９】
参考例40
4−（4−クロロメチルフェノキシメチル）−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（11.13ｇ）、2−ヒドロキシ−1−ナフトアルデヒド（5.96ｇ）、無水炭酸カリウム（5.03ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（50ｍＬ）の混合物を室温で２日間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、析出した固体をろ取し、風乾して2−[4−[（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ]ベンジルオキシ]−1−ナフトアルデヒドの結晶を得た（13.83g、89％）。酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することで淡黄色プリズム晶を得た。融点141〜142℃。
参考例41
5−メトキシ−2−メトキシメトキシベンズアルデヒド（9.25ｇ）、メチルメチルチオメチルスルホキシド（11.7ｇ）、40%ベンジルトリメチルアンモニウム ヒドロキシド メタノール溶液（10ｍＬ）とテトラヒドロフラン（200ｍＬ）の混合物を20時間加熱還流した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物と、10％塩酸−メタノール（80ｍＬ）の混合物を、15時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：4，ｖ／ｖ）溶出部から、2−(2−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)酢酸メチルの結晶を得た（4.88ｇ、53%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点69〜70℃。
【０２１０】
参考例42
2−ベンジルオキシ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド（8.93ｇ）、ヨウ化エチル（7.31ｇ）、無水炭酸カリウム（5.40ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（50ｍＬ）の混合物を室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：9，ｖ／ｖ）溶出部から、2−ベンジルオキシ−5−エトキシベンズアルデヒドを無色油状物として得た（9.25g、92%）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.39 (3H, t, J=7.0 Hz), 4.02 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.14 (2H, s), 6.96-7.13 (2H, m), 7.30-7.42 (6H, m), 10.50 (1H, s)。
参考例43
メチルメチルチオメチルスルホキシド（1.94ｇ）、細かく砕いた水酸化ナトリウム（0.01ｇ）の混合物を70℃で30分かき混ぜた。反応混合物へ2−ベンジルオキシ−5−エトキシベンズアルデヒド（2.0ｇ）とメタノール（10ｍＬ）を加え、さらに24時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を1規定塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物と、１０％塩酸−メタノール（100ｍＬ）の混合物を、24時間加熱還流した。反応混合物を濃縮した後に残留物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和重層水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：3，ｖ／ｖ）溶出部から、2−(2−ベンジルオキシ-5−エトキシフェニル)酢酸メチルを黄色油状物として得た（1.60g、69%）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.38 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.63 (3H, s), 3.65 (2H, s), 3.98 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.02 (2H, s), 6.73-6.87 (3H, m), 7.26-7.42 (5H, m)。
【０２１１】
参考例44
2−(2−ベンジルオキシ-5−エトキシフェニル)酢酸メチル（1.60ｇ）、5% パラジウム炭素 (3.0g)、テトラヒドロフラン（50ｍＬ）の混合物を室温、１気圧で接触還元した。触媒をろ去後、溶媒を減圧留去した。得られた結晶にヘキサンを加えろ取し、2−(2−ヒドロキシ-5−エトキシフェニル)酢酸メチルの結晶を得た（0.82ｇ）。ジイソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。融点83〜84℃。
参考例45
ホスホノ酢酸トリエチル（3.86g）、2−ベンジルオキシ−5−エトキシベンズアルデヒド（2.00ｇ）とN,N-ジメチルホルムアミド（100ｍＬ）の混合物に水素化ナトリウム（60％、油性、0.75g）を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で3時間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：6，ｖ／ｖ）溶出部から、（Ｅ）-3-(2−ベンジルオキシ-5−エトキシフェニル)−2−プロペン酸エチルを無色油状物として得た（4.58g、90%）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.33 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.39 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.99 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.25 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.10 (2H, s), 6.48 (1H, d, J=16.0 Hz), 6.85-6.91 (2H, m), 7.06-7.08 (1H, m), 7.25-7.44 (5H, m), 8.06 (1H, d, J=16.0 Hz)。
【０２１２】
参考例46
（Ｅ）-3-(2−ベンジルオキシ-5−エトキシフェニル)−2−プロペン酸エチル（4.58ｇ）、5% パラジウム炭素 (6.0g)、テトラヒドロフラン（100ｍＬ）の混合物を室温、１気圧で接触還元した。触媒をろ去後、溶媒を減圧留去して得られた得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：6，ｖ／ｖ）溶出部から、3-(5−エトキシ−2−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸エチルを無色油状物として得た（3.15g、94%）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.23 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.66-2.73 (2H, m), 2.82-2.89 (2H, m), 3.96 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.14 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.64-6.69 (2H, m), 6.77-6.84 (2H, m)。
参考例47
［4−［（5−メチル−2−フェニル−４−オキサゾリル）メトキシ］フェニル］メタノール（10.0ｇ）、2−クロロ−3−シアノピリジン（4.27ｇ）とN,N-ジメチルホルムアミド（100ｍＬ）の混合物に水素化ナトリウム（60％、油性、1.48 g）を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で15時間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：3，ｖ／ｖ）溶出部から、3−シアノ−2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］ピリジンの結晶を得た（10.98g、90%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色針状晶を得た。融点119〜120℃。
【０２１３】
参考例48
3−シアノ−2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］ピリジン（8.42ｇ）と、無水トルエン（300ｍＬ）の混合物に水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液（1Ｍ、46.6ｍＬ）を−78℃で滴下した。反応混合物をかき混ぜながら1時間かけて室温とした。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（70ｍＬ）を滴下し、さらに室温で30分かき混ぜた。この混合物に酢酸エチル（300ｍＬ）を加え室温で30分かき混ぜた後に、不溶物をろ去した。ろ液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：4，ｖ／ｖ）溶出部から、2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］−3−ピリジンカルバルデヒドの結晶を得た（6.49g、76%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点97〜98℃。
参考例49
2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］−3−ピリジンカルバルデヒド（0.40ｇ）、エタノール（10ｍＬ）とテトラヒドロフラン（10ｍＬ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（0.04ｇ）を0℃加え、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取し、風乾して［2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］−3−ピリジル］メタノールの結晶を得た（0.35ｇ、88％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点139〜140℃。
【０２１４】
参考例50
[2−[4−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]ベンジルオキシ]−3−ピリジル]メタノール(1.50ｇ)、トリエチルアミン(0.75ｇ)と酢酸エチル(150ｍＬ)の混合物に、メタンスルホニルクロリド(0.85ｇ)を室温で滴下し、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して油状物を得た。この油状物、シアン化ナトリウム(0.72ｇ)、ベンジルトリブチルアンモニウムクロリド（0.59ｇ）、アセトニトリル（20ｍＬ）と水（10ｍｌ）の混合物を室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：4，ｖ／ｖ）溶出部から、2−[2−[4−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]ベンジルオキシ]−3−ピリジル]アセトニトリルの結晶を得た（0.55ｇ、36%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点149〜150℃。
参考例51
4−（4−クロロメチルフェノキシメチル）−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（0.97ｇ）、3−ヒドロキシピリジン−2−カルボン酸メチル（0.40ｇ）とN,N-ジメチルホルムアミド（30ｍＬ）の混合物に水素化ナトリウム（60％、油性、0.12g）を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で15時間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（2：3，ｖ／ｖ）溶出部から、3−［4−［(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ］ベンジルオキシ］ピリジン−2−カルボン酸メチルを無色油状物として得た（0.32g、29%）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.44 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5.00 (2H, s), 5.16 (2H, s), 7.01-7.06 (2H, m), 7.36-7.47 (7H, m), 7.99-8.04 (2H, m), 8.28 (1H, t, J=3.2 Hz)。
【０２１５】
参考例52
3−[4−［(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ］ベンジルオキシ]−2−ピリジンカルボン酸メチル（0.30ｇ）、水素化ホウ素ナトリウム（0.13ｇ）とテトラヒドロフラン（10ｍＬ）の混合物に、メタノール（2ｍＬ）を50℃で滴下し、50℃で1時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して[3−[4−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]ベンジルオキシ]−2−ピリジル]メタノールの結晶を得た（0.23ｇ、82％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点118〜119℃。
参考例53
[3−[4−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]ベンジルオキシ]−2−ピリジル]メタノール(0.74ｇ)、トリエチルアミン(0.36ｇ)と酢酸エチル(50ｍＬ)の混合物に、メタンスルホニルクロリド(0.41ｇ)を室温で滴下し、室温で14時間かき混ぜた。反応混合物を、水、飽和重曹水、1規定塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して黄色油状物を得た。この黄色油状物とジメチルスルホキシド（20ｍＬ）の混合物に、シアン化ナトリウム(0.18ｇ)の水溶液(2ｍＬ)を室温で加え、室温で2日間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：1，ｖ／ｖ）溶出部から、2−[3−[4−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]ベンジルオキシ]−2−ピリジル]アセトニトリルの結晶を得た（0.60ｇ、81%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して淡褐色プリズム晶を得た。融点138〜139℃。
【０２１６】
参考例54
（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メタノール（9.46ｇ）とN,N-ジメチルホルムアミド（50ｍＬ）の混合物に水素化ナトリウム（60％、油性、2.40 g）を室温で加えた。反応混合物を室温で水素が発生しなくなるまでかき混ぜた。この混合物を2−クロロピリジン−4−カルボン酸メチル（8.58ｇ）のテトラヒドロフラン（50ｍｌ）溶液に室温で加え、得られる混合物をさらに室温で1時間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：3，ｖ／ｖ）溶出部から、2−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ−4−ピリジンカルボン酸メチルの結晶を得、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色針状晶を得た（2.19g、14%）。融点106〜107℃。
参考例55
2−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ−4−ピリジンカルボン酸メチル（1.95ｇ）とテトラヒドロフラン（20ｍＬ）の混合物に水素化リチウムアルミニウム（0.228ｇ）を氷冷下加え、室温で30分かき混ぜた。この混合物に硫酸ナトリウム10水和物（1.93ｇ）を加え、さらに室温で30分かき混ぜた。不溶物をろ過して除き、ろ液を濃縮して得られる結晶を、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−4−ピリジル]メタノールを無色板状晶として得た（1.37g、77%）。融点100〜101℃。
【０２１７】
参考例56
塩化チオニル（4ｍＬ）に、[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−4−ピリジル]メタノール（1.19ｇ）を氷冷下加え、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：3，ｖ／ｖ）溶出部から、4−クロロメチル−2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ピリジンの結晶を得、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色針状晶を得た（0.68g、54%）。融点104〜105℃。
参考例57
（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メタノール（8.51ｇ）とテトラヒドロフラン（100ｍＬ）の混合物に水素化ナトリウム（60％、油性、1.80 g）を室温で加えた。反応混合物を室温で水素が発生しなくなるまでかき混ぜた。この混合物を6−クロロピリジン−2−カルボン酸メチル（7.72ｇ）のテトラヒドロフラン（75ｍｌ）溶液に室温で加え、得られた混合物をさらに40℃で5時間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：3，ｖ／ｖ）溶出部から、6−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ−2−ピリジンカルボン酸メチルの結晶を得、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して淡黄色板状晶を得た（7.41g、51%）。融点97〜98℃。
【０２１８】
参考例58
6−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ−2−ピリジンカルボン酸メチル（6.49ｇ）とテトラヒドロフラン（60ｍＬ）の混合物に水素化リチウムアルミニウム（0.759ｇ）を氷冷下加え、室温で30分かき混ぜた。この混合物に硫酸ナトリウム10水和物（6.44ｇ）を加え、さらに室温で30分かき混ぜた。不溶物をろ過して除き、ろ液を濃縮して結晶を得た。得られた結晶を氷冷下で塩化チオニル（20ｍＬ）に加え、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：3，ｖ／ｖ）溶出部から、2−クロロメチル−6−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ピリジンの結晶を得、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色板状晶を得た（2.74g、44%）。融点85〜86℃。
参考例59
4−（4−クロロメチルフェノキシメチル）−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（1.79ｇ）、2-(5-ヒドロキシ-2-プロピルフェノキシ)酢酸メチル（1.17ｇ）、無水炭酸カリウム（0.72ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（50ｍＬ）の混合物を90℃で2時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：6，ｖ／ｖ）溶出部から、2−［5−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］-2-プロピルフェノキシ］酢酸メチルの結晶を得た（1.60g、61％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点100〜101℃。
【０２１９】
参考例60
2−［5−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］-2-プロピルフェノキシ］酢酸メチル（1.16ｇ）、テトラヒドロフラン（4ｍＬ）及びメタノール（4ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（4.5ｍＬ）を加え、室温で2時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸と水を加え、混合物を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して2−［5−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］-2-プロピルフェノキシ］酢酸の結晶を得た（1.01g、90％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点162〜163℃。
参考例61
4−［4−（4−ベンゾイル−3−ヒドロキシフェノキシメチル）フェノキシメチル］−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（1.52ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（20ｍＬ）の混合物に水素化ナトリウム（60％、油性、0.14ｇ）を氷冷下加え、室温で1時間かき混ぜた。この混合物にブロモ酢酸メチル（0.57ｇ）を加え、80℃で2時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：2，ｖ／ｖ）溶出部から、2−［2−ベンゾイル−5−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェノキシ］酢酸メチルを油状物として得た（1.65ｇ、94％）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.45 (3H, s), 3.68 (3H, s), 4.50 (2H, s), 5.02 (2H, s), 5.03 (2H, s), 6.45 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.69 (1H, dd, J=8.4, 2.2 Hz), 7.03-7.08 (2H, m), 7.35-7.57 (9H, m), 7.80-7.84 (2H, m), 7.99-8.05 (2H, m)。
【０２２０】
参考例62
2−［2−ベンゾイル−5−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェノキシ］酢酸メチル（0.55ｇ）、テトラヒドロフラン（1.5ｍＬ）及びメタノール（1.5ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（1.5ｍＬ）を加え、室温で3時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸と水を加え混合物を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して2−［2−ベンゾイル−5−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェノキシ］酢酸を無色アモルファスとして得た（0.41ｇ、76％）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.45 (3H, s), 4.76 (2H, s), 5.03 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.63-6.70 (2H, m), 7.04-7.08 (2H, m), 7.34-7.66 (9H, m), 7.79-7.83 (2H, m), 7.98-8.04 (2H, m)。
参考例63
2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシベンズアルデヒド（17.1ｇ）、臭化ベンジル（19.33ｇ）、無水炭酸カリウム（13.0ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（200ｍＬ）の混合物を室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：4，ｖ／ｖ）溶出部から、2−ベンジルオキシ−4−メトキシメトキシベンズアルデヒドを無色油状物として得た（25.3g、99%）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.48 (3H, s), 5.17 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.66-6.72 (2H, m), 7.34-7.47 (5H, m), 7.80-7.84 (1H, m), 10.40 (1H, s)。
【０２２１】
参考例64
ホスホノ酢酸トリエチル（10.9g）、2−ベンジルオキシ−4−メトキシメトキシベンズアルデヒド（12.0ｇ）とN,N-ジメチルホルムアミド（150ｍＬ）の混合物に水素化ナトリウム（60％、油性、2.12g）を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で13時間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：4，ｖ／ｖ）溶出部から、（Ｅ）−3−（2−ベンジルオキシ−4−メトキシメトキシフェニル）−2−プロペン酸エチルを無色油状物として得た（14.80g、98%）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.32 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.45 (3H, s), 4.23 (2H, q, J=7.4 Hz), 5.15 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.44 (1H, d, J=16.0 Hz), 6.62-6.68 (2H, m), 7.24-7.49 (6H, m), 8.01 (1H, d, J=16.0 Hz)。
参考例65
（Ｅ）−3−（2−ベンジルオキシ−4−メトキシメトキシフェニル）−2−プロペン酸エチル (14.80g)、 5% パラジウム炭素 (20.0g)、エタノール (300mL) の混合物を室温、１気圧で接触還元した。触媒をろ去後、溶媒を減圧留去し、3−（2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル）プロピオン酸エチルを無色油状物として得た（9.17g、84%）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.24 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.63-2.71 (2H, m), 2.79-2.86 (2H, m), 3.46 (3H, s), 4.15 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.13 (2H, s), 6.53-6.62 (2H,m), 6.97 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.43 (1H, brs)。
【０２２２】
参考例66
3−（2−ヒドロキシ−4−メトキシメトキシフェニル）プロピオン酸エチル（6.00ｇ）、ヨウ化エチル（5.52ｇ）、無水炭酸カリウム（3.26ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（50ｍＬ）の混合物を室温で13時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して油状物を得た。得られた油状物、10％硫酸水溶液（10ｍＬ）、エタノール（300ｍＬ）の混合物を加熱還流しながら6時間かき混ぜた。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物を水で希釈した後に飽和重層水で塩基性にした。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：6，ｖ／ｖ）溶出部から、3−（2−エトキシ−4−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチルを無色油状物として得た（3.58g、64%）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.23 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.41 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.52-2.61 (2H, m), 2.81-2.89 (2H, m), 3.98 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.12 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.00 (1H, brs), 6.26-6.37 (2H, m), 6.96 (1H, d, J=8.2 Hz)。
参考例67
［3−［（5−メチル−2−フェニル−４−オキサゾリル）メトキシ］フェニル］メタノール（1.92ｇ）、5−ヒドロキシニコチン酸メチル（1.0ｇ）、トリブチルホスフィン（1.98ｇ）およびテトラヒドロフラン（100ｍＬ）の混合物に、1，1’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（2.47ｇ）を室温で加え、15時間かき混ぜた。析出した結晶をろ過して除いた。ろ液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：3，ｖ／ｖ）溶出部から、5−[3−[（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ]ベンジルオキシ]ニコチン酸メチルの結晶を得た（2.21ｇ、79％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点96〜97℃。
【０２２３】
参考例68
5−[3−[（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ]ベンジルオキシ]ニコチン酸メチル（0.50ｇ）とテトラヒドロフラン（10ｍＬ）の混合物に水素化リチウムアルミニウム（0.045ｇ）を氷冷下加え、室温で3時間かき混ぜた。この混合物に硫酸ナトリウム10水和物（0.39ｇ）を加え、さらに室温で30分かき混ぜた。不溶物をろ過して除き、ろ液を濃縮して［5−［3−［(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ］ベンジルオキシ］−3−ピリジル］メタノールの結晶を得た（0.47g、98%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色針状晶を得た。融点145〜146℃。
参考例69
3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボン酸メチル（3.51ｇ）のN,N-ジメチルホルムアミド（100ｍＬ）溶液に、0℃で水素化ナトリウム（60%，油性，1.07ｇ）を加え30分間かき混ぜた後、4−クロロメチル−5−メチル−2−フェニルチアゾール（5.00ｇ）を加えた。60℃で2時間かき混ぜた後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：4，ｖ／ｖ）溶出部から3−（5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリルメトキシ）−5−イソオキサゾールカルボン酸メチル（5.42ｇ，74%）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点89〜90℃。
【０２２４】
参考例70
［5−［3−［(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ］ベンジルオキシ］−3−ピリジル］メタノール(4.60ｇ)、塩化チオニル（1.7ｍＬ）およびトルエン（50ｍＬ）の混合物を100℃で1時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮した後、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物にシアン化ナトリウム(0.91ｇ)、18-クラウン-6(0.35ｇ)、アセトニトリル(50ｍL)を加え、2.5時間加熱還流した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、テトラヒドロフラン−ヘキサン（1：1，ｖ／ｖ）溶出部から2−[5−[3−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]ベンジルオキシ]−3−ピリジル]アセトニトリルを淡褐色油状物として得た（3.06ｇ、65%）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.44 (3H, s), 3.73 (2H, s), 5.01 (2H, s), 5.13(2H, s), 6.96-7.14 (3H, m), 7.22-7.52 (5H, m), 7.74-8.07(2H, m), 8.18(1H, d, J=2.0 Hz), 8.35(1H, d, J=2.6 Hz)。
参考例71
3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボン酸メチル（5.01ｇ）のN,N-ジメチルホルムアミド（70ｍL）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（60％，油性，1.40ｇ）を加え15分間かき混ぜた後、4−クロロメチル−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（7.26ｇ）を加えた。60℃で2時間かき混ぜた後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、テトラヒドロフラン−ヘキサン（1：1，ｖ／ｖ）溶出部から3−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ）−5−イソオキサゾールカルボン酸メチル（7.96ｇ，収率72％）を無色結晶として得た。テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶した。融点123〜124℃。
【０２２５】
参考例72
3−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ）−5−イソオキサゾールカルボン酸メチル（7.86ｇ）のテトラヒドロフラン（150ｍL）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（1.0Mテトラヒドロフラン溶液，60ｍL）を0℃でゆっくりと加えた後、室温で30分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、3−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ）−5−イソオキサゾリルメタノール（5.93ｇ，収率86％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点99〜100℃。
参考例73
3−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ）−5−イソオキサゾリルメタノール（2.86ｇ）のトルエン（50ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（0.80ｍL）を室温でゆっくりと加えた後、還流下、30分間かき混ぜた。冷却後、反応混合物を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、5−クロロメチル−3−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ）イソオキサゾール（2.70ｇ，収率89％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点105〜106℃。
【０２２６】
参考例74
5−ホルミル−2−ヒドロキシ安息香酸（15.34g）とN,N-ジメチルホルムアミド（150ｍＬ）の混合物に水素化ナトリウム（60％、油性、9.24g）を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で30分かき混ぜた後、クロロメチルメチルエーテル（29.7ｇ）を反応混合物に氷冷下で加えた。反応混合物をさらに室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（2：3，ｖ／ｖ）溶出部から、5−ホルミル−2−メトキシメトキシ安息香酸メトキシメチルを無色油状物として得た（14.23g、61%）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.52 (3H, s), 3.57 (3H, s), 5.36 (2H, s), 5.48 (2H, s), 7.32-7.37 (1H, m), 7.96-8.04 (1H, m), 8.33-8.37 (1H, m), 9.93 (1H, s)。
ジメチルスルホキシド(100ｍＬ)とテトラヒドロフラン（300ｍＬ）の混合物に水素化ナトリウム（60％、油性、3.58g）を室温で加えた。反応混合物を50℃で1.5時間かき混ぜた。反応混合物を室温へ戻した後、臭化エチルトリフェニルホスホニウム（27.03ｇ）を加え、室温で30分かき混ぜた。反応混合物に5−ホルミル−2−メトキシメトキシ安息香酸メトキシメチル（14.23ｇ）のジメチルスルホキシド溶液(50ｍＬ)を加え、1時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、１規定塩酸で混合物を中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：8，ｖ／ｖ）溶出部から、無色油状物を得た。得られた油状物、5% パラジウム炭素 (7.0g)、テトラヒドロフラン（300ｍＬ）の混合物を室温、１気圧で接触還元した。触媒をろ去後、溶媒を減圧留去し、2−メトキシメトキシ−5−プロピル安息香酸メチルを油状物として得た（6.06g、45%）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.52-1.72 (2H, m), 2.55 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.52 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.22 (2H, s), 7.10 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.25 (1H, dd, J=8.4, 2.2 Hz), 7.59 (1H, d, J=2.2 Hz)。
2−メトキシメトキシ−5−プロピル安息香酸メチル（6.06ｇ）とテトラヒドロフラン（200ｍＬ）の混合物に水素化リチウムアルミニウム（0.96ｇ）を氷冷下加え、室温で1時間かき混ぜた。この混合物に硫酸ナトリウム10水和物（8.18ｇ）を加え、さらに室温で30分かき混ぜた。不溶物をろ過して除き、ろ液を濃縮して(2−メトキシメトキシ−5−プロピルフェニル)メタノールを油状物として得た（4.98g、93%）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.55-1.71 (2H, m), 2.28 (1H, t, J=6.4 Hz), 2.53 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.49 (3H, s), 4.68 (2H, d, J=6.4 Hz), 5.21 (2H, s), 6.98-7.11 (3H, m)。
(2−メトキシメトキシ−5−プロピルフェニル)メタノール（4.98ｇ）、活性二酸化マンガン（15.0ｇ）および酢酸エチル（300ｍｌ）の混合物を室温で15時間かき混ぜた。二酸化マンガンをろ過により除去した後、ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：4，ｖ／ｖ）溶出部から、2−メトキシメトキシ−5−プロピルベンズアルデヒドを油状物として得た(4.19ｇ、85%)。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.92 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.52-1.68 (2H, m), 2.56 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.52 (3H, s), 5.28 (2H, s), 7.13 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.35 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.65 (1H, d, J=2.2 Hz), 10.49 (1H, s)。
2−メトキシメトキシ−5−プロピルベンズアルデヒド（4.15ｇ）、メチルメチルチオメチルスルホキシド（4.94ｇ）、40% ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドメタノール溶液 （4ｍＬ）およびテトラヒドロフラン(100ｍＬ)の混合物を24時間加熱還流した。反応混合物へ水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物と、１０％塩酸−メタノール（100ｍＬ）の混合物を、15時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：6，ｖ／ｖ）溶出部から、2−(2−ヒドロキシ−5−プロピル)フェニル酢酸メチルの結晶を得た（1.65g、40%）。イソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点74〜75℃。
【０２２７】
参考例75
（2−フェニル−4−オキサゾリル)メタノール（15.60ｇ）とテトラヒドロフラン（300ｍＬ）の混合物に水素化ナトリウム（60％、油性、4.28 g）を氷冷下で加え、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物にクロロメチルメチルエーテル（9.34ｇ）を氷冷下で加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。 有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：8，ｖ／ｖ）溶出部から、4−メトキシメトキシメチル−2−フェニルオキサゾールを無色油状物として得た（10.86g、56％）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.44 (3H, s), 4.60 (2H, s), 4.76(2H, s), 7.41-7.49 (3H, m), 7.68 (1H, s), 8.01-8.08 (2H, m)。
4−メトキシメトキシメチル−2−フェニルオキサゾール（10.86ｇ）とジエチルエーテル（300ｍＬ）の混合物にｎ-ブチルリチウムヘキサン溶液(1.6Ｍ、37ｍＬ)を−78℃で滴下し、−78℃で1.5時間かき混ぜた。反応混合物に N,N-ジメチルホルムアミド（6.50ｇ）のジエチルエーテル溶液（10ｍＬ）を加え、 反応混合物をかき混ぜながら2時間かけて室温とした。反応混合物に希塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：6，ｖ／ｖ）溶出部から、4−メトキシメトキシメチル−2−フェニル−5−オキサゾールカルバルデヒドの結晶を得た（6.45ｇ、53％）。 酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することで無色プリズム晶を得た。融点51〜52℃。
ジメチルスルホキシド(80ｍＬ)とテトラヒドロフラン（200ｍＬ）の混合物に水素化ナトリウム（60％、油性、1.81g）を室温で加え、50℃で1.5時間かき混ぜた。反応混合物を室温へ戻した後、臭化エチルトリフェニルホスホニウム（13.66ｇ）を加え、室温で30分かき混ぜた。反応混合物に4−メトキシメトキシメチル−2−フェニル−5−オキサゾールカルバルデヒド（7.0ｇ）のジメチルスルホキシド溶液(20ｍＬ)を加え、1時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、１規定塩酸で混合物を中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：6，ｖ／ｖ）溶出部から、油状物を得た。得られた油状物、5% パラジウム炭素 (2.0g)、テトラヒドロフラン（200ｍＬ）の混合物を室温、１気圧で接触還元した。触媒をろ去後、溶媒を減圧留去し、4−メトキシメトキシメチル−2−フェニル−5−プロピルオキサゾールを無色油状物として得た（2.65g、36%）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.64-1.83 (2H, m), 2.73 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.43 (3H, s), 4.52 (2H, s), 4.74 (2H, s), 7.39-7.49 (3H, m), 7.98-8.05 (2H, m)。
4−メトキシメトキシメチル−2−フェニル−5−プロピルオキサゾール（2.64ｇ）、10%硫酸（10ｍＬ）とテトラヒドロフラン（100ｍＬ）の混合物を24時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して（2−フェニル−5−プロピル−4−オキサゾリル)メタノールを無色油状物として得た(2.10ｇ、96%)。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.63-1.82 (2H, m), 2.71 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.00 (1H, brs), 4.60 (2H, s), 7.39-7.50 (3H, m), 7.95-8.04 (2H, m)。
【０２２８】
参考例76
2−フェニル−5−プロピル−4−オキサゾリルメタノール（1.38ｇ）、トルエン（100ｍＬ）の混合物に、塩化チオニル（1.38ｇ）を氷冷下加え、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して4−クロロメチル−2−フェニル−5−プロピルオキサゾールを無色油状物として得た（2.26ｇ、99％）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.01 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.66-1.85 (2H, m), 2.73 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.56 (2H, s), 7.42-7.46 (3H, m), 7.99-8.04 (2H, m)。
参考例77
4−クロロメチル−2−フェニル−5−プロピルオキサゾール（2.26ｇ）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（1.33ｇ）、無水炭酸カリウム（1.76ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（50ｍＬ）の混合物を60℃で4時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、析出した固体をろ取し、風乾して4−[（2−フェニル−5−プロピル−4−オキサゾリル）メトキシ]ベンズアルデヒドの結晶を得た（2.75g、89％）。酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することで無色プリズム晶を得た。融点76〜77℃。
【０２２９】
参考例78
4−[（2−フェニル−5−プロピル−4−オキサゾリル）メトキシ]ベンズアルデヒド（2.40ｇ）、テトラヒドロフラン（30ｍｌ）及びエタノール（10ｍＬ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（0.28ｇ）を室温で加え、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部から、[4−[(２−フェニル−５−プロピル−4−オキサゾリル)メトキシ]フェニル]メタノールの結晶を得た（1.60g、66％）。酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することで無色プリズム晶を得た。融点79〜80℃。
参考例79
［6−（5−メチル−2−フェニル−４−オキサゾリル）メトキシ］−3−ピリジルメタノール（4.01ｇ）、2−クロロ−3−シアノピリジン（1.79ｇ）とN,N-ジメチルホルムアミド（50ｍＬ）の混合物に水素化ナトリウム（60％、油性、0.62 g）を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で3時間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：4，ｖ／ｖ）溶出部から、2−[[6−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]−3−ピリジル]メトキシ]ニコチノニトリルの結晶を得た（4.72g、92%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点117〜118℃。
【０２３０】
参考例80
2−[[6−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]−3−ピリジル]メトキシ]ニコチノニトリル（4.53ｇ）と、無水トルエン（100ｍＬ）の混合物に水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液（0.95Ｍ、26.3ｍＬ）を−78℃で滴下した。反応混合物をかき混ぜながら1時間かけて室温とした。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（50ｍＬ）を滴下し、さらに室温で15分かき混ぜた。この混合物に酢酸エチルを加え室温で30分かき混ぜた後に、不溶物をろ去した。ろ液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：2，ｖ／ｖ）溶出部から、2−[[6−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]−3−ピリジル]メトキシ]ニコチンアルデヒドを無色油状物として得た（3.17g、69%）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.48 (3H, s), 5.31 (2H, s), 5.48 (2H, s), 6.85 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.01-7.07 (1H, m), 7.39-7.46 (3H, m), 7.73 (1H, dd, J=8.4, 2.6 Hz), 8.01-8.05 (2H, m), 8.14 (1H, dd, J=7.2, 2.0 Hz), 8.31 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.40 (1H, dd, J=4.6, 2.0 Hz), 10.38 (1H, d, J=0.8 Hz)。
参考例81
2−[[6−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]−3−ピリジル]メトキシ]ニコチンアルデヒド（3.16ｇ）、テトラヒドロフラン（50ｍｌ）、及びエタノール（50ｍＬ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（0.30ｇ）を0℃で加え、室温で30分間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取し、風乾して[2−[[6−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]−3−ピリジル]メトキシ]−3−ピリジル]メタノールの結晶を得た（2.70g、85％）。酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して無色プリズム晶を得た。融点142〜143℃。
【０２３１】
参考例82
[2−[[6−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]−3−ピリジル]メトキシ]−3−ピリジル]メタノール(2.55ｇ)、トリエチルアミン(1.27ｇ)と酢酸エチル(200ｍＬ)の混合物に、メタンスルホニルクロリド(1.44ｇ)を氷冷下で滴下し、室温で3時間かき混ぜた。反応混合物を、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して油状物を得た。この油状物、ジメチルスルホキシド（30ｍL）の混合物に、シアン化ナトリウム(0.77ｇ)の水溶液（3ｍL）を室温で加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：2，ｖ／ｖ）溶出部から、2−[2−[[6−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]−3−ピリジル]メトキシ]−3−ピリジル]アセトニトリルの結晶を得た（1.85ｇ、71%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点110〜111℃。
参考例83
2−（2−フリル）−5−メチル−4−オキサゾリルメタノール（10.8ｇ）、2−クロロ−4−ピリジンカルボン酸メチル（10.3ｇ）、テトラヒドロフラン（100ｍL）およびN,N-ジメチルホルムアミド溶液（100ｍL）の混合物に、0℃で水素化ナトリウム（60％，油性，2.88ｇ）を加え、室温で2時間かき混ぜた後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：3，ｖ／ｖ）溶出部から2−［2−（2−フリル）−5−メチル−4−オキサゾリルメトキシ］−4−ピリジンカルボン酸エチル（2.86ｇ，収率15％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点80〜81。
【０２３２】
参考例84
2−［2−（2−フリル）−5−メチル−4−オキサゾリルメトキシ］−4−ピリジンカルボン酸エチル（2.63ｇ）のテトラヒドロフラン（30ｍＬ）溶液に、0℃で水素化リチウムアルミニウム（304ｍｇ）を加えた後、室温で30分間かき混ぜた。反応混合物に硫酸ナトリウム・10水和物（2.58ｇ）を加え、室温で30分間かき混ぜた。沈殿物をろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。残留物、塩化チオニル（10ｍＬ）およびトルエン（5ｍＬ）の混合物を室温で1時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：3，ｖ／ｖ）溶出部から4−クロロメチル−2−［2−（2−フリル）−5−メチル−4−オキサゾリルメトキシ］ピリジン（1.02ｇ，収率42％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点107〜108℃。
参考例85
3−メトキシ−4−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]ベンジルアルコール（4.00ｇ）、2−クロロ−3−シアノピリジン（1.62ｇ）とN,N-ジメチルホルムアミド（40ｍＬ）の混合物に水素化ナトリウム（60％、油性、515ｍｇ）を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で15時間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して2−[3−メトキシ−4−[（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ]ベンジルオキシ]ニコチノニトリルの淡黄色結晶を得た（4.50g、90%）。融点117〜118℃。
【０２３３】
参考例86
2−[3−メトキシ−4−[（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ]ベンジルオキシ]ニコチノニトリル（4.25ｇ）とトルエン（150ｍＬ）の混合物に水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液（0.95Ｍ、23.0ｍＬ）を−78℃で滴下した。1時間かき混ぜた後、反応混合物を室温に戻し、さらに1時間かき混ぜた。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（35ｍＬ）を滴下し、室温で30分間かき混ぜた。この混合物に酢酸エチルを加え不溶物をろ去した。ろ液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：2，ｖ／ｖ）溶出部から、2−[3−メトキシ−4−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]ベンジルオキシ]ニコチンアルデヒドを結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色結晶（710ｍｇ、17％）を得た。融点99〜100℃。
参考例87
2−[3−メトキシ−4−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]ベンジルオキシ]ニコチンアルデヒド（620ｍｇ）、テトラヒドロフラン（10ｍｌ）及びエタノール（10ｍＬ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（54ｍｇ）を0℃で加え、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して[2−[3−メトキシ−4−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]ベンジルオキシ]−3−ピリジル]メタノールの結晶を得た（615ｍｇ、99％）。酢酸エチル−ヘキサンで再結晶した。融点143〜144℃。
【０２３４】
参考例88
[2−[3−メトキシ−4−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]ベンジルオキシ]−3−ピリジル]メタノール(540ｍｇ)、トリエチルアミン(0.350ｍL)と酢酸エチル(50ｍＬ)の混合物に、メタンスルホニルクロリド(0.145ｍL)を氷冷下で滴下し、室温で0.5時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して油状物を得た。この油状物、ジメチルスルホキシド（10ｍL）の混合物に、シアン化ナトリウム(160ｍｇ)の水（1ｍL）溶液を室温で加え、室温で2時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、2−[2−[3−メトキシ−4−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]ベンジルオキシ]−3−ピリジル]アセトニトリルの結晶を得た（438ｍｇ、79％）。融点108〜109℃。
参考例89
[4−[[２−(2−フリル)−５−メチル−4−オキサゾリル]メトキシ]フェニル]メタノール（4.14ｇ）、2−クロロ−3−シアノピリジン（1.91ｇ）とN,N-ジメチルホルムアミド（50ｍＬ）の混合物に水素化ナトリウム（60％、油性、0.66 g）を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で3時間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：2，ｖ／ｖ）溶出部から、2−[4−[[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリル]メトキシ]ベンジルオキシ]ニコチノニトリルの結晶を得た（4.65g、87%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点135〜136℃。
【０２３５】
参考例90
2−[4−[[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリル]メトキシ]ベンジルオキシ]ニコチノニトリル（4.50ｇ）と、無水トルエン（150ｍＬ）の混合物に水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液（0.95Ｍ、25.5ｍＬ）を−78℃で滴下した。反応混合物をかき混ぜながら1時間かけて室温とした。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（50ｍＬ）を滴下し、さらに室温で15分かき混ぜた。この混合物に酢酸エチルを加え室温で30分かき混ぜた後に、不溶物をろ去した。ろ液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：3，ｖ／ｖ）溶出部から、2−[4−[[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリル]メトキシ]ベンジルオキシ]ニコチンアルデヒドの結晶を得た（2.60g、57%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点109〜110℃。
参考例91
2−[4−[[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリル]メトキシ]ベンジルオキシ]ニコチンアルデヒド（2.43ｇ）、テトラヒドロフラン（30ｍｌ）及びエタノール（30ｍＬ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（0.23ｇ）を0℃で加え、室温で30分間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取し、風乾して[2−[4−[[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリル]メトキシ]ベンジルオキシ]−3−ピリジル]メタノールの結晶を得た（2.34g、96％）。酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することで無色プリズム晶を得た。融点119〜120℃。
【０２３６】
参考例92
[2−[4−[[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリル]メトキシ]ベンジルオキシ]−3−ピリジル]メタノール(2.12ｇ)、トリエチルアミン(1.09ｇ)と酢酸エチル(150ｍＬ)の混合物に、メタンスルホニルクロリド(1.24ｇ)を氷冷下で滴下し、室温で3時間かき混ぜた。反応混合物を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して油状物を得た。この油状物、ジメチルスルホキシド（30ｍL）の混合物にシアン化ナトリウム(0.66ｇ)の水溶液（3ｍL）を室温で加え、室温で3時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：1，ｖ／ｖ）溶出部から、2−[2−[4−[[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリル]メトキシ]ベンジルオキシ]−3−ピリジル]アセトニトリルの結晶を得た（1.63ｇ、75%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点141〜142℃。
参考例93
[4−[(５−メチル−２−フェニル−4−チアゾリル)メトキシ]フェニル]メタノール（4.50ｇ）、2−クロロ−3−シアノピリジン（1.91ｇ）とN,N-ジメチルホルムアミド（50ｍＬ）の混合物に水素化ナトリウム（60％、油性、0.66 g）を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で3時間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：3，ｖ／ｖ）溶出部から、2−[4−[(5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリル)メトキシ]ベンジルオキシ]ニコチノニトリルの結晶を得た（4.38g、77%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点120〜121℃。
【０２３７】
参考例94
2−[4−[(5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリル)メトキシ]ベンジルオキシ]ニコチノニトリル（4.18ｇ）と、無水トルエン（150ｍＬ）の混合物に水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液（0.95Ｍ、23.4ｍＬ）を−78℃で滴下した。反応混合物をかき混ぜながら1時間かけて室温とした。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（50ｍＬ）を滴下し、さらに室温で15分かき混ぜた。この混合物に酢酸エチルを加え室温で30分かき混ぜた後に、不溶物をろ去した。ろ液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：3，ｖ／ｖ）溶出部から、2−[4−[(5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリル)メトキシ]ベンジルオキシ]ニコチンアルデヒドの結晶を得た（2.35g、56%）。酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して無色プリズム晶を得た。融点101〜102℃。
参考例95
2−[4−[(5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリル)メトキシ]ベンジルオキシ]ニコチンアルデヒド（2.16ｇ）、テトラヒドロフラン（30ｍｌ）及びエタノール（30ｍＬ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（0.20ｇ）を０℃で加え、室温で３０分かき混ぜた。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取し、風乾して[2−[4−[(5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリル)メトキシ]ベンジルオキシ]−3−ピリジル]メタノールの結晶を得た（2.12g、97％）。酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して無色プリズム晶を得た。融点111〜112℃。
【０２３８】
参考例96
[2−[4−[(5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリル)メトキシ]ベンジルオキシ]−3−ピリジル]メタノール(2.00ｇ)、トリエチルアミン(0.97ｇ)と酢酸エチル(150ｍＬ)の混合物に、メタンスルホニルクロリド(1.10ｇ)を氷冷下で滴下し、室温で2時間かき混ぜた。反応混合物を、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して油状物を得た。この油状物、ジメチルスルホキシド（30ｍL）の混合物に、シアン化ナトリウム(0.59ｇ)の水溶液（3ｍL）を室温で加え、室温で3時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、析出した結晶をろ取した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：2，ｖ／ｖ）溶出部から、2−[2−[4−[(5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリル)メトキシ]ベンジルオキシ]−3−ピリジル]アセトニトリルの結晶を得た（1.40ｇ、68%）。テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点161〜162℃。
参考例97
[4−［(Ｅ)−2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エテニル］フェニル]メタノール(0.90ｇ)、5% パラジウム炭素 (0.90g)、テトラヒドロフラン（100ｍＬ）の混合物を室温、１気圧で接触還元した。触媒をろ去後、溶媒を減圧留去し、[4−［2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エチル］フェニル]メタノールの結晶を得た（0.74g、81%）。酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して無色プリズム晶を得た。融点67〜68℃。
【０２３９】
参考例98
マロン酸ジエチル（115.8ｇ）とテトラヒドロフラン(300ｍＬ)の混合物に水素化ナトリウム（60％、油性、24.12 g）を氷冷下で加えた。混合物を室温で30分かき混ぜた後、4−クロロメチル−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（50.0ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（100ｍＬ）を反応混合物へ氷冷下加え、1時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、濃縮した。残留物に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して油状物を得た。この油状物、6規定塩酸（300ｍＬ）と酢酸（150ｍｌ）の混合物を20時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：4，ｖ／ｖ）溶出部から、3−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)プロピオン酸の結晶を得た（22.4g、40%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点124〜125℃。
参考例99
3−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)プロピオン酸（20.0ｇ）、N,N-ジメチルホルムアミド（0.5ｍＬ）とテトラヒドロフラン（300ｍＬ）の混合物に塩化オキサリル（13.18ｇ）を氷冷下滴下し、室温で1.5時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をテトラヒドロフラン（100ｍＬ）に溶解し、この溶液を、25%アンモニア水（200ｍＬ）とテトラヒドロフラン（100ｍＬ）の混合物に室温で滴下した。反応混合物を室温で1.5時間かき混ぜた。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して3−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)プロパンアミドの結晶を得た（15.4ｇ、77％）。クロロホルム−エタノールから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点149〜150℃。
【０２４０】
参考例100
3−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)プロパンアミド(10.0ｇ)と1，3−ジクロロ−2−プロパノン（5.35ｇ）の混合物を130℃で2時間かき混ぜた。反応混合物に炭酸カリウム水溶液を加えアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：4，ｖ／ｖ）溶出部から、4−［2−(4−クロロメチル−2−オキサゾリル)エチル］−5−メチル−2−フェニルオキサゾールの結晶を得た（2.30g、18%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点71〜72℃。
参考例101
3−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)プロパンアミド(10.44ｇ)、2，4−ビス（4−メトキシフェニル）−1，3−ジチア−2，4−ジホスフェタン−2，4−ジスルフィド（14.64ｇ）とテトラヒドロフラン(300ｍＬ)の混合物を室温で2時間かき混ぜた。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：3，ｖ／ｖ）溶出部から、3−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)プロパンチオアミドの結晶を得た（10.7g、96%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点167〜168℃。
【０２４１】
参考例102
3−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)プロパンチオアミド(5.47ｇ)、1，3−ジクロロ−2−プロパノン（3.10ｇ）とエタノール（100ｍL）の混合物を1時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：3，ｖ／ｖ）溶出部から、4−［2−(4−クロロメチル−2−チアゾリル)エチル］−5−メチル−2−フェニルオキサゾールの結晶を得た（3.50g、49%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点89〜90℃。
参考例103
3−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)プロパンアミド(5.0ｇ)、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（100ｍｌ）の混合物に、塩化ホスホリル(3.33g)を室温で加え、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して3−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)プロピオニトリルの結晶を得た（4.10g、89%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点63〜64℃。
3−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)プロピオニトリル（8.20ｇ）、塩化ヒドロキシルアンモニウム（4.02g）、炭酸カリウム(4.01g)と70%エタノール（100ｍL）の混合物を24時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、得られる結晶をろ取し、イソプロピルエーテルで洗浄した。得られた結晶、炭酸カリウム（2.13g）とアセトン（50ｍL）の混合物に塩化クロロアセチル（3.48ｇ）を氷冷下加えた。反応混合物を室温で15時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、析出した結晶をろ取し、イソプロピルエーテルで洗浄した。得られた結晶とキシレン（150ｍL）の混合物を4時間共沸脱水した。反応混合物を濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えた。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：4，ｖ／ｖ）溶出部から、5−クロロメチル−3−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エチル]−1，2，4−オキサジアゾールの結晶を得た（2.56g、23%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点71〜72℃。
【０２４２】
参考例104
[4−[(５−メチル−２−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]フェニル]メタノール（4.28ｇ）、2−クロロ−3−シアノピリジン（2.10ｇ）とN,N-ジメチルホルムアミド（50ｍＬ）の混合物に水素化ナトリウム（60％、油性、0.66 g）を氷冷下で加えた。反応混合物を80℃で1時間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：2，ｖ／ｖ）溶出部から、6−メチル−2−[4−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]ベンジルオキシ]ニコチノニトリルの結晶を得た（1.90g、33%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。融点116〜117℃。
参考例105
6−メチル−2−[4−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]ベンジルオキシ]ニコチノニトリル（1.70ｇ）と、無水トルエン（80ｍＬ）の混合物に水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液（0.95Ｍ、9.5ｍＬ）を−78℃で滴下した。反応混合物をかき混ぜながら1時間かけて室温とした。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（30ｍＬ）を滴下し、さらに室温で30分かき混ぜた。この混合物に酢酸エチルを加え室温で30分かき混ぜた後に、不溶物をろ去した。ろ液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：6，ｖ／ｖ）溶出部から、6−メチル−2−[4−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]ベンジルオキシ]ニコチンアルデヒドの結晶を得た（0.98g、58%）。酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することで無色プリズム晶を得た。融点114〜115℃。
【０２４３】
参考例106
3−（5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリルメトキシ）−5−イソオキサゾールカルボン酸メチル（5.27ｇ）のテトラヒドロフラン（100ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（0.95Ｍヘキサン溶液，60ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、0℃で1時間かき混ぜたのち、反応混合物に硫酸ナトリウム10水和物（17.01ｇ）を加え、さらに室温で30分かき混ぜた。不溶物をろ過して除き、ろ液を濃縮して、[３−（５−メチル−２−フェニル−４−チアゾリルメトキシ）−５−イソオキサゾリル]メタノール（3.88ｇ，80%）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点84〜85℃。
参考例107
カリウムｔ−ブトキシド（0.47ｇ）とジメトキシエタン（8ｍＬ）の混合物に、トルエンスルホニルメチルイソシアニド（0.43ｇ）のジメトキシエタン溶液（8ｍＬ）を−78℃で加えた。さらに反応混合物に、6−メチル−2−[4−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]ベンジルオキシ]ニコチンアルデヒド（0.84ｇ）のジメトキシエタン溶液（8ｍＬ）を加えた。反応混合物を−78℃で1時間かき混ぜた。反応混合物にメタノール（10ｍＬ）を室温で加え、30分加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：6，ｖ／ｖ）溶出部から、2-[6−メチル−2−[4−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]ベンジルオキシ]−3−ピリジル]アセトニトリルの結晶を得た（0.67g、79%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点122〜123℃。
【０２４４】
参考例108
4−メトキシ−3− (5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンズアルデヒド（3.23ｇ）、テトラヒドロフラン（15ｍｌ）およびメタノール（15ｍｌ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（0.378ｇ）を室温で加え、室温で30分かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して4−メトキシ−3−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ）ベンジルアルコールの結晶を得、テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶して淡黄色板状晶を得た(3.22ｇ、99%)。融点144〜145℃。
参考例109
3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（7.95ｇ）、2−クロロピリジン（5ｍｌ）、水素化ナトリウム（60％、油性、2.32ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（150ｍｌ）の混合物を180℃で終夜かき混ぜた後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：9，容積比）溶出部から3−メチル−1−（2−ピリジル）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（8.31ｇ，収率73％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点79〜80℃。
【０２４５】
参考例110
3−メチル−1−（2−ピリジル）−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル（15.00ｇ）のテトラヒドロフラン（150ｍL）溶液に、0℃で水素化リチウムアルミニウム（1.93ｇ）を加えた後、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物に硫酸ナトリウム・10水和物（21.03ｇ）およびヘキサン（100ｍL）を加え、室温で1時間かき混ぜた。沈殿物をろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。得られた結晶をろ取し、［3−メチル−1−（2−ピリジル）−1H−ピラゾール−4−イル］メタノール（11.38ｇ）を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点116〜117℃。
参考例111
3−メチル−1−（2−ピリジル）−1H−ピラゾール−4−イルメタノール （3.00ｇ）、塩化チオニル（2.5ｍL）およびトルエン（50ｍL）の混合物を70℃で2時間かき混ぜた。反応混合物を減圧下、濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、4−クロロメチル−3−メチル−1−（2−ピリジル）−1H−ピラゾール（3.10ｇ，収率94％）を無色油状物として得た。
NMR(CDCl₃)δ: 2.44(3H, s), 4.58(2H, s), 7.46-7.60(1H, m), 8.18-8.42(2H, m), 8.50-8.60(1H, m), 9.43(1H, s)。
【０２４６】
参考例112
4−［3−メチル−1−（2−ピリジル）−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ］ベンズアルデヒド（3.50ｇ）、メタノール（5ｍL）およびテトラヒドロフラン（25ｍL）の混合物に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム（0.25ｇ）を加えた後、室温で30分間かき混ぜた。減圧下、反応混合物を濃縮した後、残留物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：2，容積比）溶出部から4−［3−メチル−1−（2−ピリジル）−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ］ベンジルアルコール（3.41ｇ，収率97％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点83〜84℃。
参考例113
[3−（5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリルメトキシ）−5−イソオキサゾリル]メタノール（1.80ｇ）、2−クロロ−3−シアノピリジン（0.83ｇ）とN,N-ジメチルホルムアミド（80ｍＬ）の混合物に水素化ナトリウム（60％、油性、0.26 g）を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で5時間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：2，ｖ／ｖ）溶出部から、2−[［3−[（5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリル）メトキシ]−5−イソオキサゾリル］メトキシ]ニコチノニトリルの結晶を得た（2.08g、86%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点135〜136℃。
【０２４７】
参考例114
2−[［3−[（5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリル）メトキシ]−5−イソオキサゾリル］メトキシ]ニコチノニトリル（1.90ｇ）と、無水トルエン（100ｍＬ）の混合物に水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液（0.95Ｍ、16.3ｍＬ）を−78℃で滴下した。反応混合物をかき混ぜながら1.5時間かけて室温とした。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（30ｍＬ）を滴下し、さらに室温で30分かき混ぜた。この混合物に酢酸エチルを加え室温で30分かき混ぜた後に、不溶物をろ去した。ろ液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：2，ｖ／ｖ）溶出部から、2−[［3−[（5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリル）メトキシ]−5−イソオキサゾリル］メトキシ]ニコチンアルデヒドの結晶を得た（0.80g、42%）。酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することで無色プリズム晶を得た。融点123〜124℃。
参考例115
カリウムｔ−ブトキシド（0.40ｇ）とジメトキシエタン（10ｍＬ）の混合物に、トルエンスルホニルメチルイソシアニド（0.37ｇ）のジメトキシエタン溶液（10ｍＬ）を−78℃で加えた。さらに反応混合物に、2−[［3−[（5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリル）メトキシ]−5−イソオキサゾリル］メトキシ]ニコチンアルデヒド（0.70ｇ）のジメトキシエタン溶液（10ｍＬ）を加えた。反応混合物を−78℃で1時間かき混ぜた。反応混合物にメタノール（10ｍＬ）を室温で加え、30分間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：2，ｖ／ｖ）溶出部から、2−［2−[［3−[（5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリル）メトキシ]−5−イソオキサゾリル］メトキシ]−3−ピリジル]アセトニトリルの結晶を得た（0.45g、63%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点103〜104℃。
【０２４８】
参考例116
2−（5−メチル−2−フェニル−４−オキサゾリル）エタノール（5.64ｇ）、3−ヒドロキシ−5−イソオキサゾールカルボン酸メチル（8.00ｇ）、トリブチルホスフィン（15.9ｇ）およびテトラヒドロフラン（200ｍＬ）の混合物に、1，1’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（19.9ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（100ｍＬ）を室温で加え、15時間かき混ぜた。析出した結晶をろ過して除き、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：3，ｖ／ｖ）溶出部から、3−［2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ］−5−イソオキサゾールカルボン酸メチルの結晶を得た（9.50ｇ、73％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点90〜91℃。
参考例117
3−［2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ］−5−イソオキサゾールカルボン酸メチル（9.2ｇ）とテトラヒドロフラン（200ｍＬ）の混合物に水素化リチウムアルミニウム（1.06ｇ）を氷冷下加え、室温で30分間かき混ぜた。この混合物に希塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：2，ｖ／ｖ）溶出部から、［3−［2−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）エトキシ］−5−イソオキサゾリル］メタノールの結晶を得た（4.90g、58%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点115〜116℃。
【０２４９】
参考例118
2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エタノール（9.90ｇ）、6−クロロニコチン酸メチル（8.36ｇ）とN,N-ジメチルホルムアミド（100ｍＬ）の混合物に水素化ナトリウム（60％、油性、2.40g）を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で3時間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：4，ｖ／ｖ）溶出部から、6-[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]ニコチン酸メチルと6-[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]ニコチン酸[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エチル]の混合物を得た。得られた混合物（8.41ｇ）とテトラヒドロフラン（200ｍＬ）の混合物に水素化リチウムアルミニウム（1.85ｇ）を氷冷下加え、室温で1時間かき混ぜた。この混合物に硫酸ナトリウム10水和物（15.7ｇ）を加えた後、ヘキサンと酢酸エチルを加え、室温で30分かき混ぜた。不溶物をろ過して除き、ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：3，ｖ／ｖ）溶出部から、［6−［2−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）エトキシ］−3−ピリジル］メタノールの結晶を得た（4.08g、27%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点112〜113℃。
参考例119
2−メチル−5−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ）ピリジン（18.04ｇ）、３−クロロ過安息香酸（18.85ｇ）およびテトラヒドロフラン（100ｍL）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、テトラヒドロフラン溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物の無水酢酸（100ｍL）溶液を130℃に加熱した無水酢酸（200ｍL）の中にゆっくりと加え、2時間かき混ぜた後、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（MgSO₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：2，容積比）溶出部から酢酸［5−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ）−2−ピリジルメチル］（18.09ｇ，収率83％）を無色油状物として得た。
NMR(CDCl₃)δ: 2.13(3H, s), 2.45(3H, s), 5.05(2H, s), 5.16(2H, s), 7.26-7.50(5H, m), 7.94-8.05(2H, m), 8.38-8.43(1H, m)。
【０２５０】
参考例120
酢酸［5−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ）−2−ピリジルメチル］（18.0ｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（75ｍL）およびメタノール（100ｍL）の混合物を室温で３時間かき混ぜた後、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水、続いて、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、5−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ）−2−ピリジルメタノール（14.29ｇ，収率91％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点125〜126℃。
参考例121
（5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリル）メタノール（5.0ｇ）、6−クロロ−3−シアノピリジン（3.38ｇ）とN,N-ジメチルホルムアミド（100ｍＬ）の混合物に水素化ナトリウム（60％、油性、1.07 g）を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で1時間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：2，ｖ／ｖ）溶出部から、6−[（5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリル）メトキシ]ニコチノニトリルの結晶を得た（5.55g、74%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点124〜125℃。
【０２５１】
参考例122
6−[（5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリル）メトキシ]ニコチノニトリル（5.45ｇ）と、無水トルエン（150ｍＬ）の混合物に水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液（0.95Ｍ、41.0ｍＬ）を−78℃で滴下した。反応混合物をかき混ぜながら1.5時間かけて室温とした。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（100ｍＬ）を滴下し、さらに室温で30分間かき混ぜた。この混合物に酢酸エチルを加え室温で30分かき混ぜた後に、不溶物をろ去した。ろ液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：4，ｖ／ｖ）溶出部から、6−[（5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリル）メトキシ]ニコチンアルデヒドの結晶を得た（4.30g、78%）。酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して無色プリズム晶を得た。融点120〜121℃。
参考例123
6−[（5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリル）メトキシ]ニコチンアルデヒド（4.20ｇ）、テトラヒドロフラン（50ｍｌ）及びエタノール（50ｍＬ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（0.51ｇ）を室温で加え、室温で30分間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮、[6−[(5−メチル−２−フェニル−4−チアゾリル)メトキシ]−3−ピリジル]メタノールの結晶を得た（4.10g、97％）。酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して無色プリズム晶を得た。融点70〜71℃。
【０２５２】
参考例124
[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリル]メタノール（5.18ｇ）、6−クロロ−3−シアノピリジン（4.00ｇ）とN,N-ジメチルホルムアミド（100ｍＬ）の混合物に水素化ナトリウム（60％、油性、1.27 g）を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で1時間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：2，ｖ／ｖ）溶出部から、6−[[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリル]メトキシ]ニコチノニトリルの結晶を得た（6.97g、86%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点105〜106℃。
参考例125
6−[[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリル]メトキシ]ニコチノニトリル（6.77ｇ）と、無水トルエン（150ｍＬ）の混合物に水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液（0.95Ｍ、55.8ｍＬ）を−78℃で滴下した。反応混合物をかき混ぜながら1時間かけて室温とした。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（100ｍＬ）を滴下し、さらに室温で30分間かき混ぜた。この混合物に酢酸エチルを加え室温で30分かき混ぜた後に、不溶物をろ去した。ろ液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：2，ｖ／ｖ）溶出部から、6−[[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリル]メトキシ]ニコチンアルデヒドの結晶を得た（3.25g、47%）。酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して無色プリズム晶を得た。融点139〜140℃。
【０２５３】
参考例126
6−[[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリル]メトキシ]ニコチンアルデヒド（3.10ｇ）、テトラヒドロフラン（50ｍｌ）及びエタノール（50ｍＬ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（0.41ｇ）を室温で加え、室温で30分間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して[6−[[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリル]メトキシ]−3−ピリジル]メタノールの結晶を得た（2.86g、92％）。酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して無色プリズム晶を得た。融点120〜121℃。
参考例127
4−クロロメチル−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（20.18ｇ）、４−ベンジルオキシフェノール（17.70ｇ）、無水炭酸カリウム（12.22ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（200ｍＬ）の混合物を90℃で15時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、析出した固体をろ取し、風乾して4−[（4−ベンジルオキシフェノキシ）メチル]−5−メチル−2−フェニルオキサゾールの結晶を得た（29.03g、88％）。酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して無色りんぺん状晶を得た。融点126〜127℃。得られた4−[（4−ベンジルオキシフェノキシ）メチル]−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（22.6ｇ）、5% パラジウム炭素 (10.0g)、テトラヒドロフラン（300ｍＬ）の混合物を室温、１気圧で接触還元した。触媒をろ去後、溶媒を減圧留去し、4−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]フェノールの結晶を得た（16.3g、95%）。酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して無色プリズム晶を得た。融点168〜169℃。
【０２５４】
参考例128
ベンジルアルコール（32.0ｇ）、2−クロロ−3−シアノピリジン（37.3ｇ）とN,N-ジメチルホルムアミド（200ｍＬ）の混合物に水素化ナトリウム（60％、油性、12.92 g）を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で3日間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：6，ｖ／ｖ）溶出部から、2−(ベンジルオキシ)ニコチノニトリルを油状物として得た（39.13g、69%）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 5.52 (2H, s), 6.99 (1H, dd, J=7.6, 5.2 Hz), 7.31-7.52 (5H, m), 7.89 (1H, dd, J=7.6, 2.0 Hz), 8.36 (1H, dd, J=5.2, 2.0 Hz)。
2−(ベンジルオキシ)ニコチノニトリル（47.50ｇ）と、無水トルエン（100ｍＬ）の混合物に水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液（1Ｍ、500ｍＬ）を−78℃で滴下した。反応混合物をかき混ぜながら1.5時間かけて室温とした。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下し、室温で30分間かき混ぜた。この混合物に酢酸エチルを加え、さらに室温で30分間かき混ぜた後に、不溶物をろ去した。ろ液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：6，ｖ／ｖ）溶出部から、2−(ベンジルオキシ)ニコチンアルデヒドを油状物として得た（19.71g、41%）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 5.54 (2H, s), 7.04 (1H, dd, J=7.4, 5.2 Hz), 7.26-7.50 (5H, m), 8.14 (1H, dd, J=7.4, 2.0 Hz), 8.40 (1H, dd, J=5.2, 2.0 Hz), 10.45 (1H, s)。
カリウムｔ−ブトキシド（4.52ｇ）とジメトキシエタン（20ｍＬ）の混合物に、トルエンスルホニルメチルイソシアニド（4.12ｇ）のジメトキシエタン溶液（20ｍＬ）を−78℃で加えた。さらに反応混合物に、2−(ベンジルオキシ)ニコチンアルデヒド（4.12ｇ）のジメトキシエタン溶液（20ｍＬ）を加えた。反応混合物を−78℃で1時間かき混ぜた。反応混合物にメタノール（20ｍＬ）を室温で加え、30分加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：8，ｖ／ｖ）溶出部から、2−(2−ベンジルオキシ−3−ピリジル)アセトニトリルを油状物として得た。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 3.70 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.95 (1H, dd, J=7.4, 5.0 Hz), 7.32-7.49 (5H, m), 7.71 (1H, dd, J=7.4, 1.8 Hz), 8.17 (1H, dd, J=5.0, 1.8 Hz)。
2−(2−ベンジルオキシ−3−ピリジル)アセトニトリル（1.0ｇ）と10%塩酸−メタノール（30ｍＬ）の混合物を室温で3日間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え塩基性とした後に混合物を濃縮した。残留物に酢酸エチルとテトラヒドロフラン（3：1、ｖ/ｖ）の混合溶媒を加え、不溶物をろ過して除いた。ろ液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して2-(2-オキソ−1，2−ジヒドロ−3−ピリジル)酢酸メチルの結晶を得た（0.42ｇ、56％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点183〜184℃。
【０２５５】
参考例129
4−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]フェノール（2.70g）、2‐クロロメチルニコチン酸エチル(1.74g)とN,N-ジメチルホルムアミド（100ｍＬ）の混合物に水素化ナトリウム（60％、油性、0.42g）を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で2時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：4，ｖ／ｖ）溶出部から、2−[[4−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]フェノキシ]メチル]ニコチン酸エチルを無色油状物として得た（2.45g、63%）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.31 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.41 (3H, s), 4.34 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.93 (2H, s), 5.48 (2H, s), 6.91-6.93 (4H, m), 7.32-7.45 (4H, m), 7.97-8.04 (2H, m), 8.19-8.24 (1H, m), 8.72-8.76 (1H, m)。
参考例130
2−[[4−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]フェノキシ]メチル]ニコチン酸エチル（2.4ｇ）、水素化ホウ素ナトリウム（1.02ｇ）とテトラヒドロフラン（100ｍｌ）の混合物にメタノール（10ｍＬ）を60℃で滴下した。反応混合物を60℃で1時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、[2−[[4−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]フェノキシ]メチル]−3−ピリジル]メタノールを無色油状物として得た（2.15g、99%）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 2.41 (3H, s), 2.63 (1H, brs), 4.80-4.82 (2H, m), 4.93 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.92-6.95 (4H, m), 7.29 (1H, dd, J=7.8, 4.8 Hz), 7.39-7.47 (3H, m), 7.82 (1H, dd, J=7.8, 1.8 Hz), 7.97-8.04 (2H, m), 8.53 (1H, dd, J=4.8, 1.8 Hz)。
【０２５６】
参考例131
［2−[[4−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]フェノキシ]メチル]−3−ピリジル]メタノール(2.10ｇ)、トリエチルアミン(1.05ｇ)と酢酸エチル(100ｍＬ)の混合物に、メタンスルホニルクロリド(1.19ｇ)を氷冷下で滴下し、室温で2.5時間かき混ぜた。反応混合物を、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して油状物を得た。この油状物、ジメチルスルホキシド（50ｍL）の混合物に、シアン化ナトリウム(0.51ｇ)の水溶液（5ｍL）を室温で加え、室温で2時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：1，ｖ／ｖ）溶出部から2−[2−[[4−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]フェノキシ]メチル]−3−ピリジル]アセトニトリルの結晶を得た（1.49ｇ、70%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点134〜135℃。
参考例132
[4−［[3−メチル−1−(2−ピリジル)−1H−ピラゾール−4−イル]メトキシ］フェニル]メタノール（2.00ｇ）、2−クロロ−3−シアノピリジン（1.00ｇ）とN,N-ジメチルホルムアミド（20ｍＬ）の混合物に水素化ナトリウム（60％、油性、0.30 g）を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で3時間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、2−[4−［[3−メチル−1−(2−ピリジル)−1H−ピラゾール−4−イル]メトキシ]ベンジルオキシ］ニコチノニトリルの結晶を得た（2.48g、92%）。アセトン−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点108〜109℃。
【０２５７】
参考例133
2−[4−［[3−メチル−1−(2−ピリジル)−1H−ピラゾール−4−イル]メトキシ］ベンジルオキシ]ニコチノニトリル（2.03ｇ）と、無水トルエン（100ｍＬ）の混合物に水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液（0.95Ｍ、11.8ｍＬ）を−78℃で滴下した。反応混合物をかき混ぜながら1時間かけて室温とした。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（30ｍＬ）を滴下し、さらに室温で30分かき混ぜた。この混合物に酢酸エチルを加え室温で30分かき混ぜた後に、不溶物をろ去した。ろ液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：3，ｖ／ｖ）溶出部から、2−[4−［[3−メチル−1−(2−ピリジル)−1H−ピラゾール−4−イル]メトキシ］ベンジルオキシ]ニコチンアルデヒドの結晶を得た（0.61g、30%）。酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し、無色プリズム晶を得た。融点106〜107℃。
参考例134
カリウムｔ−ブトキシド（0.30ｇ）とジメトキシエタン（10ｍＬ）の混合物に、トルエンスルホニルメチルイソシアニド（0.27ｇ）のジメトキシエタン溶液（10ｍＬ）を−78℃で加えた。さらに反応混合物に、2−[4−［[3−メチル−1−(2−ピリジル)−1H−ピラゾール−4−イル]メトキシ］ベンジルオキシ]ニコチンアルデヒド（0.52ｇ）のジメトキシエタン溶液（10ｍＬ）を加えた。反応混合物を−78℃で1時間かき混ぜた。反応混合物にメタノール（10ｍＬ）を室温で加え、30分加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：2，ｖ／ｖ）溶出部から、2−［2−[4−［[3−メチル−1−(2−ピリジル)−1H−ピラゾール−4−イル]メトキシ］ベンジルオキシ]−3−ピリジル］アセトニトリルの結晶を得た（0.38g、72%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点138〜139℃。
【０２５８】
参考例135
2−メチルアミノ−4−フェニルチアゾール（1.76ｇ）のN,N-ジメチルホルムアミド（25ｍL）溶液に、水素化ナトリウム（60％、油性、351ｍｇ）を室温で徐々に加え、30分間かき混ぜた。4−ブロモ安息香酸メチル（2.11ｇ）を加え、さらに1.5時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：3，ｖ／ｖ）溶出部から、4−[メチル（4−フェニル−2−チアゾリル）アミノメチル]安息香酸メチル（2.56ｇ,86％）を黄色油状物として得た。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 3.08 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.85 (2H, s), 6.75 (1H, s), 7.27-7.43 (5H, m), 7.86 (2H, dd, J=8.4, 1.4 Hz), 8.02 (1H, d, J=8.4 Hz)。
参考例136
4−[メチル（4−フェニル−2−チアゾリル）アミノメチル]安息香酸メチル（2.06ｇ）のテトラヒドロフラン（30ｍL）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液（0.9M，30ｍＬ）を0℃で滴下し、室温で2時間かき混ぜた。反応混合物にジエチルエーテルを加え、さらに硫酸ナトリウム10水和物を加えた後、2時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：1，ｖ／ｖ）溶出部から、4−[メチル（4−フェニル−2−チアゾリル）アミノメチル]ベンジルアルコールの白色結晶（1.85ｇ，98％）を得た。融点88〜90℃。
【０２５９】
参考例137
[3−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ）−5−イソオキサゾリル]メタノール（2.00ｇ）、2−クロロ−3−シアノピリジン（1.16ｇ）とN,N-ジメチルホルムアミド（60ｍＬ）の混合物に、水素化ナトリウム（60％、油性、335ｍｇ）を氷冷下で徐々に加えた。反応混合物を室温で90分間かき混ぜた後、反応混合物に水を注ぎ、2N塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：1，ｖ／ｖ）溶出部から、2−[［3−[（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ]−5−イソオキサゾリル］メトキシ]ニコチノニトリルの結晶（2.61g、96%）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点139〜140℃。
参考例138
2−[［3−[（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ]−5−イソオキサゾリル］メトキシ]ニコチノニトリル（2.60ｇ）と、無水トルエン（100ｍＬ）の混合物に水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液（0.95Ｍ、15.5ｍＬ）を−78℃で滴下した。反応混合物をかき混ぜながら1.5時間かけて室温とした。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（30ｍＬ）を滴下し、さらに室温で30分かき混ぜた。この混合物に酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：2，ｖ／ｖ）溶出部から、2−[［3−[（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ]−5−イソオキサゾリル］メトキシ]ニコチンアルデヒドの結晶（1.70ｇ、65%）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色針状晶を得た。融点90〜91℃。
【０２６０】
参考例139
2−[［3−[（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ]−5−イソオキサゾリル］メトキシ]ニコチンアルデヒド（1.64ｇ）、テトラヒドロフラン（20ｍｌ）及びエタノール（20ｍＬ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（80ｍｇ）を０℃で加え、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、析出した結晶をろ取し、酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶して［2−[［3−[（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ]−5−イソオキサゾリル］メトキシ]−3−ピリジル］メタノールの無色針状晶を得た（1.50ｇ、91％）。融点136〜137℃。
参考例140
［2−[［3−[（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ]−5−イソオキサゾリル］メトキシ]−3−ピリジル］メタノール(1.47ｇ)、トリエチルアミン(760ｍｇ)と酢酸エチル(150ｍＬ)の混合物に、メタンスルホニルクロリド(860ｍｇ)を氷冷下で滴下し、室温で2時間かき混ぜた。反応混合物を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して油状物を得た。この油状物、ジメチルスルホキシド（50ｍL）の混合物に、シアン化ナトリウム(280ｍｇ)の水溶液（5ｍL）を室温で加え、室温で12時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：2，ｖ／ｖ）溶出部から、2−[2−[［3−[（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ]−5−イソオキサゾリル］メトキシ]−3−ピリジル]アセトニトリルの結晶を得た（1.40ｇ、68%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶（1.07ｇ，71％）を得た。融点110〜111℃。
【０２６１】
参考例141
4−［5−メチル−2−（2−ナフチル）−4−オキサゾリルメトキシ］ベンズアルデヒド（6.00ｇ）、テトラヒドロフラン（80ｍL）およびメタノール（20ｍL）の混合物に、室温で水素化ホウ素ナトリウム（330ｍｇ）を徐々に加えた。30分間かき混ぜた後、反応混合物に水を加え、析出した結晶をろ取した。アセトン−メタノールから再結晶して4−［5−メチル−2−（2−ナフチル）−4−オキサゾリルメトキシ］ベンジルアルコールの無色プリズム晶を得た（5.76ｇ、95％）。融点181〜182℃。
参考例142
4−［5−メチル−2−（2−ナフチル）−4−オキサゾリルメトキシ］ベンジルアルコール（4.00ｇ）、2−クロロ−3−シアノピリジン（2.41ｇ）とN,N-ジメチルホルムアミド（80ｍＬ）の混合物に、水素化ナトリウム（60％、油性、700ｍｇ）を氷冷下で徐々に加えた。反応混合物を室温で2時間かき混ぜた後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶して2−[4−［5−メチル−2−（2−ナフチル）−4−オキサゾリルメトキシ］ベンジルオキシ]ニコチノニトリルの無色プリズム晶を得た（4.02ｇ、78％）。融点145〜146℃。
【０２６２】
参考例143
2−[4−［5−メチル−2−（2−ナフチル）−4−オキサゾリルメトキシ］ベンジルオキシ]ニコチノニトリル(2.30ｇ)とトルエン(50ｍL)の混合物に、水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液（0.95Ｍ、16.2ｍＬ）を−78℃で滴下した。室温で1時間かき混ぜた後、混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（30ｍＬ）を滴下し、さらに室温で30分かき混ぜた。この混合物に酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して対応するアルデヒド体の結晶(1.50ｇ，65％)を得た。この結晶(1.50ｇ)、テトラヒドロフラン(30ｍL)およびエタノール(30ｍL)の混合物に、室温で水素化ホウ素ナトリウム（80ｍｇ）を徐々に加えた。1時間かき混ぜた後、反応混合物に水を加え、析出した結晶をろ取した。アセトン−ヘキサンから再結晶して[2−[4−［5−メチル−2−（2−ナフチル）−4−オキサゾリルメトキシ］ベンジルオキシ]−3−ピリジル]メタノールの無色プリズム晶を得た（1.30ｇ、86％）。融点161〜162℃。
参考例144
[2−[4−［5−メチル−2−（2−ナフチル）−4−オキサゾリルメトキシ］ベンジルオキシ]−3−ピリジル]メタノール(1.25ｇ)、トリエチルアミン(570ｍｇ)とテトラヒドロフラン(80ｍＬ)の混合物に、メタンスルホニルクロリド(650ｍｇ)を氷冷下で滴下し、室温で3時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、析出した結晶をろ取し、水次いでイソプロピルエーテルで洗浄した。この結晶をジメチルスルホキシド（25ｍL）に溶解し、シアン化ナトリウム(200ｍｇ)の水（3ｍL）溶液を室温で加え、室温で2時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：2，ｖ／ｖ）溶出部から、2−[2−[4−［5−メチル−2−（2−ナフチル）−4−オキサゾリルメトキシ］ベンジルオキシ]−3−ピリジル]アセトニトリルの結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶（770ｍｇ，60％）を得た。融点182〜183℃。
【０２６３】
参考例145
4−メトキシ−3−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ）ベンジルアルコール（3.22ｇ）、塩化チオニル（0.73ｍｌ）およびトルエン（50ｍｌ）の混合物を１時間還流した。反応混合物を濃縮した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から4−（5−クロロメチル−2−メトキシフェノキシメチル）−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（2.59ｇ，収率75％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点129〜130℃。
【０２６４】
参考例146
[4−[[2−(2−フリル)−５−メチル−4−オキサゾリル]メトキシ]−3−メトキシフェニル]メタノール（5.00ｇ）、2−クロロ−3−シアノピリジン（2.65ｇ）とN,N-ジメチルホルムアミド（150ｍＬ）の混合物に水素化ナトリウム（60％、油性、0.70 g）を室温で加え、15時間かき混ぜた。反応混合物に水を注ぎ、析出した結晶をろ取し、３−シアノ−2−[4−[[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリル]メトキシ]−3−メトキシベンジルオキシ]ピリジンの結晶を得た（6.60g、収率99%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点137〜138℃。
参考例147
３−シアノ−2−[4−[[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリル]メトキシ]−3−メトキシベンジルオキシ]ピリジン（6.30ｇ）と、無水トルエン（250ｍＬ）の混合物に水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液（0.95Ｍ、47ｍＬ）を−78℃で滴下した。反応混合物をかき混ぜながら1時間かけて室温とした。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（50ｍＬ）を0℃で滴下し、さらに酢酸エチルを加えた後に、不溶物をろ去した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（2：3，ｖ／ｖ）溶出部から、2−[4−[[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリル]メトキシ]−3−メトキシベンジルオキシ]−３−ピリジンカルバルデヒドの結晶を得た（1.0g、収率16%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点120〜121℃。
【０２６５】
参考例148
4−（3−クロロメチルフェノキシメチル）−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（3.00ｇ）、3−メルカプト安息香酸（1.47ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（30ｍＬ）の混合物にトリエチルアミン（2.13ｇ）を室温で滴下した。反応混合物を室温で1時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、2規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、アセトン−ヘキサン（1：1，ｖ／ｖ）溶出部から、3−［3−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルチオ］安息香酸の結晶を得た（3.70g、収率90%）。酢酸エチルから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点129〜130℃。
参考例149
3−［3−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルチオ］安息香酸（3.20ｇ）、濃硫酸（１ｍＬ）及びメタノール（50ｍＬ）の混合物を加熱還流させながら1時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：4，ｖ／ｖ）溶出部から、3−［3−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルチオ］安息香酸メチルを油状物として得た（2.20g、収率67%）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ:2.42 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.14 (2H, s), 4.96 (2H, s), 6.90-7.01 (3H, m), 7.17-7.34 (2H, m), 7.43-7.46 (4H, m), 7.81-7.85 (1H, m), 7.99-8.04 (3H, m)。
【０２６６】
参考例150
3−［3−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルチオ］安息香酸メチル（2.20ｇ）とテトラヒドロフラン（80ｍＬ）の混合物に水素化リチウムアルミニウム（0.19ｇ）を氷冷下加え、2時間かき混ぜた。反応混合物を氷水へ注ぎ、2規定塩酸で酸性とした後に酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた油状物をトルエン（80ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（6.0ｇ）を加えて室温で2時間かき混ぜた。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：3，ｖ／ｖ）溶出部から、3−［3−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルチオ］ベンズアルデヒドを油状物として得た（1.55g、収率76%）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ:2.42 (3H, m), 4.16 (2H, s), 4.96 (2H, s), 6.89-6.93 (2H, m), 7.00-7.02 (1H, m), 7.18-7.22 (1H, m), 7.35-7.53 (5H, m), 7.63-7.68 (1H, m), 7.77-7.79 (1H, m), 7.99-8.04 (2H, m), 9.93 (1H, s)。
参考例151
3−［3−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルチオ］ベンズアルデヒド（0.80ｇ）、マロン酸ジエチル（0.37ｇ）、安息香酸（0.07ｇ）、ピペリジン（0.05ｇ）及びトルエン（40ｍＬ）の混合物を共沸脱水しながら4時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和重曹水、希塩酸、水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、アセトン−ヘキサン（1：5，ｖ／ｖ）溶出部から油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（20ｍＬ）およびエタノール（20ｍＬ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（0.02ｇ）を0℃で加え、0℃で1時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、2規定塩酸で酸性とした後に酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：4，ｖ／ｖ）溶出部から2−［3−［3−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルチオ］ベンジル］マロン酸ジエチルを油状物として得た（0.71ｇ、収率66％）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ:1.20 (6H, t, J=7.2 Hz), 2.43 (3H, s), 3.16 (2H, d, J=7.8 Hz), 3.59 (1H, t, J=7.8 Hz), 4.08 (2H, s), 4.15 (4H, q, J=7.2 Hz), 4.96 (2H, s), 6.87-6.92 (2H, m), 6.99-7.04 (2H, m), 7.14-7.25 (4H, m), 7.42-7.45 (3H, m), 7.99-8.05 (2H, m)。
【０２６７】
参考例152
カリウムｔ−ブトキシド（0.38ｇ）とジメトキシエタン（10ｍＬ）の混合物に、トルエンスルホニルメチルイソシアニド（0.33ｇ）のジメトキシエタン溶液（5ｍＬ）を−78℃で加え、10分間かき混ぜた。反応混合物に、3−［3−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルチオ］ベンズアルデヒド（0.70ｇ）のジメトキシエタン溶液（10ｍＬ）を加え、−78℃で30分かき混ぜた。反応混合物にメタノール（25ｍＬ）を室温で加え、1時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、アセトン−ヘキサン（1：5，ｖ／ｖ）溶出部から、2−［3−［3−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルチオ］フェニル］アセトニトリルを油状物として得た（0.295ｇ、収率41％）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ:2.43 (3H, s), 3.68 (2H, s), 4.11 (2H, s), 4.96 (2H, s), 6.89-7.00 (3H, m), 7.18-7.26 (5H, m), 7.42-7.46 (3H, m), 7.99-8.04 (2H, m)。
参考例153
ジメチルホルムアミド（１．６Ｌ）に、{４−[（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）メトキシ]フェニル}メタノール（４００ｇ）、ついで２−クロロ−３−シアノピリジン（２０６．７ｇ）を加えた。得られる混合物に、粉砕した水酸化ナトリウム（５９．４ｇ）を加え、２０から３０℃で４８時間攪拌後、同温度で水（１．６Ｌ）を滴下し、２時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、水（１．６Ｌ）、ついで氷冷した酢酸エチル（８００ｍｌ）で洗浄した後、減圧乾燥（４０℃）して、２−（{４−[（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）メトキシ]ベンジル}オキシ）ニコチノニトリルを白色結晶として得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆, δ, 300MHz); 2.42(3H,s), 4.99(2H,s), 5.45(2H,s), 6.93-7.03(3H, m), 7.41-7.44(5H,m), 7.84-7.88(1H,m), 7.98-8.02(2H,m), 8.33-8.36(1H,m).
【０２６８】
参考例154
アルゴン気流下、２−（{４−[（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）メトキシ]ベンジル}オキシ）ニコチノニトリル（５．４２ｇ）をトルエン（１８９．６ｍｌ）に加え、−６５℃に冷却した。得られる混合物に１．５Mジイソブチルアルミニウムヒドリドのトルエン溶液（２０ｍｌ）を滴下し、同温度で３０分間攪拌後、−２０℃に昇温した。得られる混合物に飽和ロッシェル塩溶液（１００ｍｌ）を滴下し、さらに水（５０ｍｌ）を加え、４０℃で１０分間攪拌後、分液した。水層をトルエン（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をトルエン/酢酸エチル=２０/１（５０ｍｌ）に溶解し、シリカゲル（１０．８ｇ）を加えて、１時間攪拌した。シリカゲルをろ過し、トルエン/酢酸エチル=２０/１（５８ｍｌ）で洗浄した。ろ洗液を合わせて減圧濃縮後、残留物をテトラヒドロフラン（３１ｍｌ）に溶解した。得られる溶液に、亜硫酸水素ナトリウム（１．１９３ｇ）の水（３ｍｌ）溶液を加え、室温で３時間攪拌した。晶出した結晶をろ取し、氷冷したテトラヒドロフランで洗浄後、減圧乾燥して、ヒドロキシ[２−（{４−[（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）メトキシ]ベンジル}オキシ）ピリジン−３−イル]メタンスルホン酸ナトリウムを白色結晶として得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆, δ, 300MHz); 2.44(3H,s), 4.99(2H, s), 5.25(2H,s), 5.32(1H,d,J=6.1Hz), 5.75(1H,d,J=6.1Hz), 6.90-6.94(1H, m), 7.02(2H,d,J=8.6Hz), 7.43(2H,d,J=8.6Hz), 7.49-7.52(3H,m), 7.90-8.02(4H,m)。
参考例155
アルゴン気流下、２−（{４−[（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）メトキシ]ベンジル}オキシ）ニコチノニトリル（５．４２ｇ）をトルエン（１８９．６ｍｌ）に加えた。得られる混合物を−６５℃に冷却し、１．５Mジイソブチルアルミニウムヒドリドのトルエン溶液（２０ｍｌ）を滴下後、同温度で1時間４５分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液（５４ｍｌ）を滴下し、室温で攪拌した。不溶物をろ去し、酢酸エチル（２７ｍｌ）で洗浄後、分液した。有機層を１０％ロッシェル塩溶液、水で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をトルエン/酢酸エチル=５/１（５４ｍｌ）に溶解し、シリカゲル１６ｇを加え、１時間攪拌した。シリカゲルをろ過し、トルエン/酢酸エチル=５/１（５４ｍｌ）で洗浄後、ろ洗液を合わせて減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（３２ｍｌ）に溶解後、亜硫酸水素ナトリウム（１．９ｇ）の水（３.２ｍｌ）溶液を加え、室温で45分間攪拌した。反応液に亜硫酸水素ナトリウム（６３０ｍｇ）の水（１ｍｌ）溶液を加え、室温で１３時間攪拌した。反応液にイソプロピルエーテル（６．４ｍｌ）加え、室温で３０分間、氷冷下1時間攪拌した。晶出した結晶をろ過し、氷冷したテトラヒドロフラン/イソプロピルエーテル=１/１（１２ｍｌ）で洗浄して、ヒドロキシ[２−（{４−[（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）メトキシ]ベンジル}オキシ）ピリジン−３−イル]メタンスルホン酸ナトリウムを得た。
この化合物を酢酸エチル（５４ｍｌ）と１０％炭酸ナトリウム（５４ｍｌ）との混合液に加え、30分間攪拌後、分液した。有機層を１０％食塩水（５４ｍｌ）、ついで５％食塩水（５４ｍｌ）で洗浄後、減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル（５．４ｍｌ）加え、還流下に溶解した。得られる溶液を1時間攪拌後、ｎ−ヘキサン（１６．２ｍｌ）を加え、室温で1時間、ついで氷冷下1時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、氷冷した酢酸エチル/ｎ−ヘキサン=１/１（３５ml）で洗浄後、４０℃で減圧乾燥し、２−（{４−[（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）メトキシ]ベンジル}オキシ）ニコチンアルデヒドを白色結晶として得た。
¹H-NMR(CDCl₃, δ, 300MHz); 2.43(3H,s), 5.01(2H,s), 5.47(2H,s), 7.01-7.06(3H,m), 7.41-7.45(5H,m), 7.99-8.03(2H,m), 8.10-8.13(1H,m), 8.37-8.40(1H,m), 10.40(1H,s)。
【０２６９】
参考例156
ラネーニッケル（７５ｍｌ）に蒸留水（１５０ｍｌ）加えて攪拌後、上澄みをデカントした。この操作を３回行なった後、ラネーニッケルに、窒素気流下、蒸留水（５０ｍｌ）及びピリジン（２５０ｍｌ）を加えた。得られる混合物を４０℃に加温後、ホスフィン酸ナトリウム一水和物（２６０ｇ）の蒸留水（２００ｍｌ）溶液を４０〜６０℃で30分間かけて滴下し、５０〜６０℃で15分間攪拌した。反応液にギ酸（２５０ｍｌ）を５０〜６０℃で３０分間かけて滴下後、２−（{４−[（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）メトキシ]ベンジル}オキシ）ニコチノニトリル（５０ｇ）のピリジン（２５０ｍｌ）溶液を５０〜６０℃で３０分間かけて滴下し、同温度で３０分間攪拌した。反応液に酢酸エチル（２５０ｍｌ）及び水（２５０ｍｌ）を加え、不溶物を除去した後、酢酸エチル（５００ｍｌ）で洗浄した。ろ洗液を２０〜２５℃に冷却後、分液した。有機層に20%クエン酸（５００ｍｌ）を２０〜２５℃でゆっくり滴下し、有機層を分取した。有機層に水を（５０ｍｌ）加え、さらに２０％クエン酸水溶液を２０〜２５℃でゆっくり滴下してｐＨ３．５にした後、分液した。有機層を５％食塩水、飽和重曹水及び５％食塩水で順次洗浄後、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）に溶解した。
一方、亜硫酸水素ナトリウム（２６．１８ｇ）の水（７５ｍｌ）溶液に、テトラヒドロフラン（３５０ｍｌ）及びイソプロピルエーテル（１５０ｍｌ）を加えて混合液を得た。該混合液に、上述のテトラヒドロフラン溶液の１/２量を加えて室温で１．５時間攪拌後、上述のテトラヒドロフラン溶液の１/４量を加えて室温３０分間攪拌し、さらに上述のテトラヒドロフラン溶液の１/４量を加えて室温で２時間攪拌した。得られる混合液を０〜１０℃に冷却し、２時間攪拌した。析出する結晶をろ過し、０〜１０℃に冷却したテトラヒドロフラン/イソプロピルエーテル＝３/１（２００ｍｌ）で洗浄して、ヒドロキシ[２−（{４−[（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）メトキシ]ベンジル}オキシ）ピリジン−３−イル]メタンスルホン酸ナトリウムを得た。
この化合物を酢酸エチル（４００ｍｌ）および１０％炭酸ナトリウム水溶液（４００ｍ）に懸濁し、２０〜３０℃で1時間攪拌した。有機層を水（４００ｍｌ×３）で洗浄後、減圧濃縮して白色結晶を得た。該結晶に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、５０〜６０℃に加熱後、２時間攪拌した。得られる混合物にn-ヘキサン（１００ｍｌ）を滴下し、２０〜３０℃で1時間攪拌後、０〜１０℃に冷却し２時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、予め０〜１０℃に冷却したn-ヘキサン/酢酸エチル＝２/１（１００ｍｌ）で洗浄した後、減圧乾燥(40℃)し、２−（{４−[（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）メトキシ]ベンジル}オキシ）ニコチンアルデヒドを白色結晶として得た。
¹H-NMR(CDCl₃, δ, 300MHz); 2.43(3H,s), 5.01(2H,s), 5.47(2H,s), 7.01-7.06(3H,m), 7.41-7.45(5H,m), 7.99-8.03(2H,m), 8.10-8.13(1H,m), 8.37-8.40(1H,m), 10.40(1H,s)。
【０２７０】
参考例157
アセトニトリル（８０ｍｌ）および水（１３５ｍｇ）の混合液に、攪拌下トリメチルスルホニウムヨージド（６．１２ｇ）、ついで水酸化カリウム（３．３６ｇ）を加えた。混合物に２−（{４−[（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）メトキシ]ベンジル}オキシ）ニコチンアルデヒド（６．０ｇ）を加えて加熱後、４０〜５０℃で4時間攪拌した。混合物を0〜10℃に冷却し、同温度で水（３２ｍｌ）、ついで20%クエン酸を滴下し、pH＝７．１にした。反応液を減圧濃縮し、アセトニトリルを留去後、t−ブチルメチルエーテル（６０ｍｌ）で抽出した。有機層を水で洗浄後、減圧濃縮した。残留物にt−ブチルメチルエーテル（４ｍｌ）を加え、室温で30分間攪拌後、ｎ−ヘキサン（１２ｍｌ）を加えた。混合物を室温で30分間攪拌後、t−ブチルメチルエーテル/ｎ−ヘキサン＝１/３（８ｍｌ）を加え、室温で15分間、氷冷下40分間攪拌した。得られる結晶をろ過し、予め氷冷したt−ブチルメチルエーテル/ｎ−ヘキサン＝１/３（８ｍｌ）で洗浄後、減圧乾燥して、２−（{４−[（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）メトキシ]ベンジル}オキシ）−３−オキシラン−２−イルピリジンを白色結晶として得た。
¹H-NMR(CDCl₃, δ, 300MHz); 2.45(3H,s), 2.67(1H,dd,J=2.6,5.7Hz), 3.15(1H,dd,J=4.2,5.7Hz), 4.15(1H,dd,J=2.6,4.2Hz), 5.02(2H,s), 5.41(2H,s), 6.88-7.07(3H,m), 7.41-7.47(6H,m), 8.02-8.13(3H,m)。
【０２７１】
実施例1
2−［3−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸 4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジル（2.40ｇ）、テトラヒドロフラン（7ｍＬ）及びエタノール（7ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（7.0ｍＬ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に水とジエチルエーテルを加えた。水層に希塩酸を加えて酸性にし、析出した固体をろ取し、風乾して2−［3−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸の結晶を得た（1.24g、85％）。アセトン−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点159〜160℃
実施例2
4−（4−クロロメチルフェノキシメチル）−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（2.42ｇ）、3−（3−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチル（1.35ｇ）、無水炭酸カリウム（0.97ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（30ｍＬ）の混合物を90℃で15時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：6，ｖ／ｖ）溶出部から、3−［3−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］プロピオン酸エチルの結晶を得た（1.82 g、55%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点90〜91℃
【０２７２】
実施例3
3−［3−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］プロピオン酸エチル（1.00ｇ）、テトラヒドロフラン（3ｍＬ）及びエタノール（3ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（4.2ｍＬ）を加え、50℃で1時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸と水を加え、混合物を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して3−［3−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］プロピオン酸の結晶を得た（0.61g、66％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点157〜158℃
実施例4
4−（4−クロロメチルフェノキシメチル）−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（1.00ｇ）、2−（2−エトキシ−5−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（0.60ｇ）、およびN,N-ジメチルホルムアミド（30ｍＬ）の混合物に水素化ナトリウム（60％、油性、0.14ｇ）を氷冷下加え、室温で2時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：4，ｖ／ｖ）溶出部から、2−［2−エトキシ−5−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸メチルの結晶を得た（0.70g、70％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点82〜83℃
【０２７３】
実施例5
2−［2−エトキシ−5−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸メチル（0.56ｇ）、テトラヒドロフラン（2ｍＬ）及びメタノール（2ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（2.2ｍＬ）を加え、50℃で1時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸と水を加え、混合物を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して2−［2−エトキシ−5−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸の結晶を得た（0.45g、87％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点122〜123℃
実施例6
4−（4−クロロメチルフェノキシメチル）−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（1.44ｇ）、3−（2-エトキシ−5−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチル（1.0ｇ）、無水炭酸カリウム（0.58ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（50ｍＬ）の混合物を90℃で2時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：6，ｖ／ｖ）溶出部から、3−［2-エトキシ−5−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］プロピオン酸エチルを油状物として得た（1.57ｇ、72％）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ： 1.22 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.38 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.44 (3H, s), 2.56-2.64 (2H, m), 2.90-2.98 (2H, m), 3.96 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.11 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.97 (2H, s), 5.01 (2H, s), 6.65-6.84 (3H, m), 7.00-7.06 (2H, m), 7.26-7.47 (5H, m), 7.99-8.05 (2H, m)。
【０２７４】
実施例7
3−［2-エトキシ−5−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］プロピオン酸エチル（0.58ｇ）、テトラヒドロフラン（2ｍＬ）及びエタノール（2ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（2.2ｍＬ）を加え、室温で2時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸と水を加え、混合物を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して3−［2-エトキシ−5−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］プロピオン酸の結晶を得た（0.46g、85％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点129〜130℃
実施例8
4−（4−クロロメチルフェノキシメチル）−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（0.80ｇ）、4−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（0.42ｇ）、無水炭酸カリウム（0.35ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（20ｍＬ）の混合物を90℃で2時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：6，ｖ／ｖ）溶出部から、2−［4−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸メチルの結晶を得た（0.70g、63%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点93〜94℃
【０２７５】
実施例9
2−［4−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸メチル（0.55ｇ）、テトラヒドロフラン（3ｍＬ）及びメタノール（3ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（2.5ｍＬ）を加え、室温で2時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸と水を加え、混合物を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して2−［4−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸の結晶を得た（0.45ｇ、87％）。テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点166〜167℃
実施例10
4−（4−クロロメチルフェノキシメチル）−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（1.91ｇ）、2-(2-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル（1.00ｇ）、無水炭酸カリウム（0.76ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（20ｍＬ）の混合物を90℃で2時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：4，ｖ／ｖ）溶出部から、2−［2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸エチルを油状物として得た（1.35g、54％）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ： 1.19 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.44 (3H, s), 3.65 (2H, s), 4.10 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.00 (2H, s), 5.02 (2H, s), 6.89-7.04 (4H, m), 7.18-7.46 (7H, m), 7.99-8.04 (2H, m)。
【０２７６】
実施例11
2−［2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸エチル（1.35ｇ）、テトラヒドロフラン（5ｍＬ）及びエタノール（5ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（6ｍＬ）を加え、室温で2時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸と水を加え、混合物を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して2−［2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸の結晶を得た（0.98g、76％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点153〜154℃
実施例12
4−（4−クロロメチルフェノキシメチル）−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（0.60ｇ）、3-(2-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル（0.345ｇ）、無水炭酸カリウム（0.529ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（7ｍＬ）の混合物を室温で18時間、さらに70℃で5時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：3，ｖ／ｖ）溶出部から、3−［2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］プロピオン酸メチルを油状物として得た（0.61g、70％）。
NMR(CDCl₃)δ： 2.45 (3H, s), 2.59-2.68 (2H, m), 2.94-3.03 (2H, m), 3.64 (3H, s), 5.01 (2H, s), 5.03 (2H, s), 6.84-6.93 (2H, m), 7.03 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.13-7.23 (2H, m), 7.34-7.48 (5H, m), 7.99-8.05 (2H, m)。
【０２７７】
実施例13
3−［2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］プロピオン酸メチル（0.54ｇ）、水酸化リチウム一水和物（0.0743ｇ）、テトラヒドロフラン（6ｍＬ）、水（4ｍＬ）及びメタノール（4ｍＬ）の混合物を室温で1.5時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸（1.8ｍＬ）を加え混合物を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して3−［2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］プロピオン酸の結晶を得て、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た（0.49ｇ、94％）。融点98〜99℃
実施例14
2−［５−ブロモ−2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸メチル（1.00ｇ）、テトラメチルすず（0.73ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.11ｇ）及びトルエン（50ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下加熱還流しながら40時間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：6，ｖ／ｖ）溶出部から2−［５−メチル−2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸メチルの結晶を得た（0.28ｇ、32％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点80〜81℃
【０２７８】
実施例15
2−［５−メチル−2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸メチル（0.22ｇ）、テトラヒドロフラン（1ｍＬ）及びメタノール（1ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（1ｍＬ）を加え、50℃で1.5時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸（1ｍＬ）と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して2−［5−メチル−2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸の結晶を得た（0.16ｇ、76％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点115〜116℃
実施例16
2−［5-ヒドロキシ−2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］アセトニトリル（0.30ｇ）及びエタノール（3ｍＬ）の混合物に、4規定水酸化カリウム水溶液（1ｍＬ）を加え、加熱還流しながら24時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸と水を加え混合物を酸性とし、酢酸エチル−テトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（5：1，ｖ／ｖ）溶出部から、2−［5-ヒドロキシ−2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸の結晶を得た（0.05ｇ、16％）。テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶して淡褐色プリズム晶を得た。融点194〜195℃
【０２７９】
実施例17
［4−［（5−メチル−2−フェニル−４−オキサゾリル）メトキシ］フェニル］メタノール（1.0ｇ）、2-(5−クロロ−2-ヒドロキシフェニル)酢酸メチル（0.74ｇ）、トリフェニルホスフィン（1.08ｇ）およびテトラヒドロフラン（50ｍＬ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（４０％、1.79ｇ）を室温で滴下し、15時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：6，ｖ／ｖ）溶出部から、2−［5−クロロ−2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸メチルを油状物として得た（0.68ｇ、42％）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ： 2.44 (3H, s), 3.61 (2H, s), 3.63 (3H, s), 4.99 (2H, s), 5.00 (2H, s), 6.82-6.87 (1H, m), 7.00-7.04 (2H, m), 7.17-7.22 (2H, m), 7.29-7.33 (2H, m), 7.42-7.47 (3H, m), 7.99-8.04 (2H, m)。
実施例18
2−［5−クロロ−2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸メチル（0.68ｇ）、テトラヒドロフラン（2ｍＬ）及びメタノール（2ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（2.8ｍＬ）を加え、50℃で1時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸（3ｍＬ）と水を加え、析出した固体をろ取し、風乾して2−［5−クロロ−2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸の結晶を得た（0.63ｇ、97％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点160〜161℃
【０２８０】
実施例19
4−（4−クロロメチルフェノキシメチル）−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（4.58ｇ）、2−（5−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（3.0ｇ）、およびN,N-ジメチルホルムアミド（100ｍＬ）の混合物に水素化ナトリウム（60％、油性、0.54ｇ）を氷冷下加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：6，ｖ／ｖ）溶出部から、2−［5−ブロモ−2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸メチルの結晶を得た（4.46g、70％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点100〜101℃
実施例20
2−［5−ブロモ−2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸メチル（0.80ｇ）、テトラヒドロフラン（3ｍＬ）、及びメタノール（3ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（3ｍＬ）を加え、50℃で1.5時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸（3ｍＬ）と水を加え、析出した固体をろ取し、風乾して2−［5−ブロモ−2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸の結晶を得た（0.63g、83％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点162〜163℃
【０２８１】
実施例21
2−［5−ブロモ−2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸メチル（1.20ｇ）、フェニルほう酸（0.30ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.14ｇ）、2Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（3.7ｍＬ）、メタノール（5ｍＬ）及びトルエン（20ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で加熱還流しながら24時間かき混ぜた。 反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：6，ｖ／ｖ）溶出部から、2−［2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］−５−フェニルフェニル］酢酸メチルの結晶を得た（0.89ｇ、74％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点111〜112℃
実施例22
2−［2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］−５−フェニルフェニル］酢酸メチル（0.65ｇ）、テトラヒドロフラン（3ｍＬ）及びメタノール（3ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（2.8ｍＬ）を加え、50℃で1.5時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸（3ｍＬ）と水を加え、析出した固体をろ取し、風乾して2−［2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］−５−フェニルフェニル］酢酸の結晶を得た（0.65ｇ、92％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点102〜103℃
【０２８２】
実施例23
4−（4−クロロメチルフェノキシメチル）−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（1.54ｇ）、2−（2−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル）酢酸メチル（0.80ｇ）、およびN,N-ジメチルホルムアミド（20ｍＬ）の混合物に水素化ナトリウム（60％、油性、0.18ｇ）を氷冷下加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：6，ｖ／ｖ）溶出部から、2−［5−メトキシ−2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸メチルの結晶を得た（1.22g、63％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点160〜161℃
実施例24
2−［5−メトキシ−2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸メチル（0.98ｇ）、テトラヒドロフラン（4ｍＬ）及びメタノール（4ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（4.2ｍＬ）を加え、50℃で1.5時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸（4.2ｍＬ）と水を加え、析出した固体をろ取し、風乾して2−［5−メトキシ−2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸の結晶を得た（0.90ｇ、94％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点134〜136℃
【０２８３】
実施例25
4−（4−クロロメチルフェノキシメチル）−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（0.72ｇ）、2−（5−エトキシ−2−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（0.40ｇ）、およびN,N-ジメチルホルムアミド（20ｍＬ）の混合物に水素化ナトリウム（60％、油性、0.08ｇ）を氷冷下加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：4，ｖ／ｖ）溶出部から、2−［5−エトキシ−2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸メチルを油状物として得た（0.56ｇ、60％）。
NMR(CDCl₃)δ： 1.38(3H, t, J=7.0 Hz), 2.44 (3H, s), 3.62 (5H, s), 3.98 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.95 (2H, s), 5.00 (2H, s), 6.73-6.89 (3H, m), 6.99-7.04 (2H, m), 7.25-7.47 (5H, m), 7.99-8.04 (2H, m)。
実施例26
2−［5−エトキシ−2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸メチル（0.56ｇ）、テトラヒドロフラン（2ｍＬ）及びメタノール（2ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（2.2ｍＬ）を加え、50℃で1時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸と水を加え混合物を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して2−［5−エトキシ−2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸の結晶を得た（0.45ｇ、87％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点122〜123℃
【０２８４】
実施例27
2−［5-ベンジルオキシ−2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］アセトニトリル（0.18ｇ）、テトラヒドロフラン（0.5ｍＬ）及びエタノール（3ｍＬ）の混合物に、4Ｎ水酸化カリウム水溶液（1ｍＬ）を加え、加熱還流しながら1時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸と水を加え混合物を酸性とし、酢酸エチル−テトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（2：3，ｖ／ｖ）溶出部から、2−［5-ベンジルオキシ−2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸の結晶を得た（0.03ｇ、17％）。テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点140〜141℃
実施例28
4−（4−クロロメチルフェノキシメチル）−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（1.44ｇ）、3-(5−エトキシ−2-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸エチル（1.0ｇ）、無水炭酸カリウム（0.58ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（50ｍＬ）の混合物を90℃で2時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：6，ｖ／ｖ）溶出部から、3−［5−エトキシ−2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］プロピオン酸エチルを油状物として得た（1.57g、72％）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ： 1.22 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.38 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.44 (3H, s), 2.56-2.64 (2H, m), 2.90-2.98 (2H, m), 3.96 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.11 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.97 (2H, s), 5.01 (2H, s), 6.65-6.84 (3H, m), 7.00-7.06 (2H, m), 7.26-7.47 (5H, m), 7.99-8.05 (2H, m)。
【０２８５】
実施例 29
3−［5−エトキシ−2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］プロピオン酸エチル（1.56ｇ）、テトラヒドロフラン（5ｍＬ）及びエタノール（5ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（6.0ｍＬ）を加え、50℃で1時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸と水を加え混合物を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して3−［5−エトキシ−2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］プロピオン酸の結晶を得た（1.14ｇ、78％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点115〜116℃
実施例30
4−（3−クロロメチルフェノキシメチル）−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（0.70ｇ）、2−（2−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（0.33ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10ｍＬ）の混合物に水素化ナトリウム（60％、油性、0.09ｇ）を氷冷下加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：4，ｖ／ｖ）溶出部から、2−［2−［3−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸メチルを油状物として得た（0.50ｇ、56％）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ： 2.44 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.69 (2H, s), 5.02 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.88-7.34 (8H, m), 7.41-7.45 (3H, m), 7.99-8.04 (2H, m)。
【０２８６】
実施例 31
2−［2−［3−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸メチル（0.50ｇ）、テトラヒドロフラン（2ｍＬ）及びメタノール（2ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（2.0ｍＬ）を加え、50℃で1時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸（2ｍＬ）と水を加え混合物を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して2−［2−［3−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸の結晶を得た（0.41ｇ、87％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点117〜118℃
実施例 32
4−（3−クロロメチルフェノキシメチル）−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（1.21ｇ）、2-(3-ヒドロキシフェニル)酢酸メチル（0.60ｇ）、無水炭酸カリウム（0.65ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10ｍＬ）の混合物を80℃で5時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：4，ｖ／ｖ）溶出部から、油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（5ｍＬ）及びメタノール（5ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（5ｍＬ）を加え、室温で2時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え混合物を酸性とし、析出した固体をろ取し、風乾して2−［［3−［3−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸の結晶を得た（1.40g、90％）。アセトン−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点101〜102℃
【０２８７】
実施例 33
4−（3−クロロメチルフェノキシメチル）−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（0.65ｇ）、3-(2−エトキシ−5-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸エチル（0.46ｇ）、無水炭酸カリウム（0.30ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10ｍＬ）の混合物を80℃で5時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：4，ｖ／ｖ）溶出部から、油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（5ｍＬ）及びエタノール（5ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（5ｍＬ）を加え、室温で2時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え混合物を酸性とし、析出した固体をろ取し、風乾して3−［2−エトキシ−5−［3−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］プロピオン酸の結晶を得た（0.89g、95％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点136〜137℃
実施例 34
4−（2−クロロメチルフェノキシメチル）−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（1.21ｇ）、2−(3−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル（0.60ｇ）、無水炭酸カリウム（0.65ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10ｍＬ）の混合物を80℃で5時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：4，ｖ／ｖ）溶出部から、油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（5ｍＬ）及びエタノール（5ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（5ｍＬ）を加え、室温で2時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え混合物を酸性とし、析出した固体をろ取し、風乾して2−［3−［2−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸の結晶を得た（1.37g、88％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点104〜105℃
【０２８８】
実施例 35
4−（2−クロロメチルフェノキシメチル）−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（0.65ｇ）、3-(2−エトキシ−5-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸エチル（0.46ｇ）、無水炭酸カリウム（0.30ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10ｍＬ）の混合物を80℃で5時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：4，ｖ／ｖ）溶出部から、油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（5ｍＬ）及びエタノール（5ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（5ｍＬ）を加え、室温で2時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え混合物を酸性とし、析出した固体をろ取し、風乾して3−［2−エトキシ−5−［2−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］プロピオン酸の結晶を得た（0.89g、95％）。アセトン−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点146〜147℃
実施例36
2−［2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］−3-ピリジル］アセトニトリル（0.20ｇ）、テトラヒドロフラン（0.5ｍＬ）及びエタノール（1ｍＬ）の混合物に、2規定水酸化ナトリウム水溶液（1.5ｍＬ）を加え、加熱還流しながら10時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸（3ｍＬ）と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：1，ｖ／ｖ）溶出部から、2−［2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］−3-ピリジル］酢酸の結晶を得た（0.08ｇ、38％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点144〜145℃
【０２８９】
実施例37
2−［3−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］−2-ピリジル］アセトニトリル（0.55ｇ）、テトラヒドロフラン（1ｍＬ）及びエタノール（4ｍＬ）の混合物に、2規定水酸化ナトリウム水溶液（4ｍＬ）を加え、加熱還流しながら12時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸（8ｍＬ）と水を加え、析出した固体をろ取し、風乾して2−［3−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］−2-ピリジル］酢酸の結晶を得た（0.35ｇ、47％）。テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点115〜116℃（dec.）
実施例38
2−［5−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］−3-ピリジル］アセトニトリル（0.66ｇ）、テトラヒドロフラン（1ｍＬ）及びエタノール（5ｍＬ）の混合物に、2規定水酸化ナトリウム水溶液（5ｍＬ）を加え、加熱還流しながら8時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸（10ｍＬ）と水を加え、析出した固体をろ取し、風乾して2−［5−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］−3-ピリジル］酢酸の結晶を得た（0.67ｇ、97％）。テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶して淡褐色プリズム晶を得た。融点139〜140℃
【０２９０】
実施例39
2−［2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］−1−ナフチル］アセトニトリル（0.96ｇ）、テトラヒドロフラン（5ｍＬ）及びエタノール（15ｍＬ）の混合物に、４規定水酸化ナトリウム水溶液（7ｍＬ）を加え、加熱還流しながら4.5日かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸と水を加え混合物を酸性とし、酢酸エチル−テトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：1，ｖ／ｖ）溶出部から、2−［2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］−1−ナフチル］酢酸の結晶を得た（0.52ｇ、51％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。融点187〜188℃
実施例40
5−クロロメチル−2−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシピリジン（0.91ｇ）、2−（2−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（0.44ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（20ｍＬ）の混合物に水素化ナトリウム（60％、油性、0.12ｇ）を氷冷下加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：4，ｖ／ｖ）溶出部から、2−［2−［［6−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］−3−ピリジル］メトキシ］フェニル］酢酸メチルを油状物として得た（0.81ｇ、70％）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ： 2.49 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.64 (2H, s), 5.02 (2H, s), 5.32 (2H, s), 6.85 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.92-6.99 (2H, m), 7.19-7.31 (2H, m), 7.39 -7.46 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J=8.6, 2.2 Hz), 8.01-8.06 (2H, m), 8.21 (1H, d, J=2.2 Hz)。
【０２９１】
実施例41
2−［2−［［6−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］−3−ピリジル］メトキシ］フェニル］酢酸メチル（0.81ｇ）、テトラヒドロフラン（4ｍＬ）及びメタノール（4ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（3.6ｍＬ）を加え、50℃で1時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸（3.7ｍＬ）と水を加え、析出した固体をろ取し、風乾して2−［2−［［6−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］−3−ピリジル］メトキシ］フェニル］酢酸の結晶を得た（0.75ｇ、97％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点123〜125℃
実施例42
［5−（5−メチル−2−フェニル−４−オキサゾリル）メトキシ−3−ピリジル］メタノール（1.50ｇ）、2-(2-ヒドロキシフェニル)酢酸メチル（0.76ｇ）、トリフェニルホスフィン（1.44ｇ）およびテトラヒドロフラン（50ｍＬ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（４０％、2.39ｇ）を室温で滴下し、15時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：1，ｖ／ｖ）溶出部から粗結晶を得、この粗結晶を更にシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、テトラヒドロフラン−ヘキサン（3：2，ｖ／ｖ）溶出部から2−［2−［［5−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］−3−ピリジル］メトキシ］フェニル］酢酸メチルの結晶を得た（1.24g、61％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点77〜78℃
【０２９２】
実施例43
2−［2−［［5−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］−3−ピリジル］メトキシ］フェニル］酢酸メチル（1.05ｇ）、テトラヒドロフラン（5ｍＬ）及びメタノール（5ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（5ｍＬ）を加え、50〜60℃で1.5時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸（5ｍＬ）と水を加え、析出した固体をろ取し、風乾して2−［2−［［5−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］−3−ピリジル］メトキシ］フェニル］酢酸の結晶を得た（1.00g、97％）。テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点207〜208℃
実施例44
4−（4−クロロメチルフェノキシメチル）−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（0.50ｇ）、3−（4−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチル（0.31ｇ）、無水炭酸カリウム（0.22ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（15ｍＬ）の混合物を90℃で2時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：6，ｖ／ｖ）溶出部から、3−［4−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］プロピオン酸エチルの結晶を得た（0.38g、51%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点105〜106℃
【０２９３】
実施例 45
3−［4−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］プロピオン酸エチル（0.30ｇ）、テトラヒドロフラン（2ｍＬ）及びエタノール（2ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（1.3ｍＬ）を加え、室温で2時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸と水を加え、混合物を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して3−［4−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］プロピオン酸の結晶を得た（0.25ｇ、89％）。テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点177〜178℃
実施例46
3−［2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］−1−ナフチル］−2−プロペン酸エチル（1.51ｇ）、酸化白金（0.18ｇ）、エタノール（5ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（10ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下で室温で終夜かき混ぜた。触媒をろ過して除き、ろ液を濃縮して3−［2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］−1−ナフチル］プロピオン酸エチルの結晶を得た（1.36g、90％）。アセトン−ヘキサンから再結晶して無色針状晶を得た。融点86〜87℃
【０２９４】
実施例47
3−［2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］−1−ナフチル］プロピオン酸エチル（1.16ｇ）、テトラヒドロフラン（5ｍＬ）及びエタノール（5ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（5ｍＬ）を加え、室温で2時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え混合物を酸性とし、析出した固体をろ取し、風乾して3−［2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］−1−ナフチル］プロピオン酸の結晶を得た（1.03g、94％）。アセトン−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点161〜162℃
実施例48
4−（4−クロロメチル−３−メトキシフェノキシメチル）−2−フェニル−5−メチルオキサゾール（2.08ｇ）、2-(2-ヒドロキシフェニル)酢酸メチル（1.00ｇ）、無水炭酸カリウム（1.65ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（15ｍＬ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物、テトラヒドロフラン（10ｍＬ）及びメタノール（10ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（10ｍＬ）を加え、室温で2時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え析出した固体をろ取し、風乾して2−［2−［3−メトキシ−4−［（2−フェニル−5−メチル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸の結晶を得た（1.36g、49％）。アセトン−ヘキサンから再結晶して無色針状晶を得た。融点165〜166℃
【０２９５】
実施例49
［４−メトキシ−３−[（５−メトキシ−２−フェニル−４−オキサゾリル）メトキシ]フェニル］メタノール（0.95ｇ）、2-(2-ヒドロキシフェニル)酢酸メチル（0.50ｇ）、トリフェニルホスフィン（0.95ｇ）およびテトラヒドロフラン（15ｍＬ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（４０％、1.74ｇ）を室温で滴下し、終夜かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：3，ｖ／ｖ）溶出部から油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（10ｍＬ）及びエタノール（10ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（5ｍＬ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を１規定塩酸（5ｍＬ）で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：１，ｖ／ｖ）溶出部から2−［2−［4−メトキシ−3−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸を得、エタノール−ヘキサンで再結晶し、無色板状結晶を得た（0.52ｇ、37％）。融点154〜155℃
実施例50
4−（4−クロロメチルフェノキシメチル）−2−（2−フリル）−5−メチルオキサゾール（1.84ｇ）、2-(2-ヒドロキシフェニル)酢酸メチル（1.00ｇ）、無水炭酸カリウム（1.66ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（15ｍＬ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物、テトラヒドロフラン（10ｍＬ）及びメタノール（10ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（10ｍＬ）を加え、室温で2時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え析出した固体をろ取し、風乾して2−［2−［4−［［2−（2−フリル）−5−メチル−4−オキサゾリル］メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸の結晶を得た（2.08g、82％）。アセトン−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点167〜168℃
【０２９６】
実施例51
4−（4−クロロメチルフェノキシメチル）−2−フェニルチアゾール（1.95ｇ）、2-(2-ヒドロキシフェニル)酢酸メチル（1.00ｇ）、無水炭酸カリウム（0.85ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（15ｍＬ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物、テトラヒドロフラン（10ｍＬ）及びメタノール（10ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（10ｍＬ）を加え、室温で2時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え析出した固体をろ取し、風乾して2−［2−［4−［（2−フェニル−4−チアゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸の結晶を得た（0.76g、29％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点115〜116℃
実施例52
4−（4−クロロメチルフェノキシメチル）−5−メチル−2−フェニルチアゾール（2.13ｇ）、2-(2-ヒドロキシフェニル)酢酸メチル（1.00ｇ）、無水炭酸カリウム（1.65ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（15ｍＬ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物、テトラヒドロフラン（10ｍＬ）及びメタノール（10ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（10ｍＬ）を加え、室温で2時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え析出した固体をろ取し、風乾して2−［2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸の結晶を得た（1.19g、44％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点122〜123℃
【０２９７】
実施例53
4−（4−クロロメチルフェノキシメチル）−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（8.37ｇ）、2−（3−ヒドロキシフェニル）酢酸（2.02ｇ）、無水炭酸カリウム（7.39ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（30ｍＬ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：9，ｖ／ｖ）溶出部から、2−［3−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸 4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルの結晶を得た（8.37g、89％）。アセトン−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点90〜91℃
実施例54
2−[4−[（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ]ベンジルオキシ]−1−ナフトアルデヒド（5.48ｇ）、ホスホノ酢酸トリエチル（2.98g）とN,N-ジメチルホルムアミド（50ｍｌ）の混合物に水素化ナトリウム（0.51g）を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で2時間かき混ぜた。反応混合物を氷水に注ぎ、析出した固体をろ取し、風乾して3−（2−（4−（（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ）ベンジルオキシ）−1−ナフチル）−2−プロペン酸エチルの結晶を得た（5.54g、88％）。酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することで無色プリズム晶を得た。融点73〜74℃
【０２９８】
実施例55
4−（2−クロロメチルフェノキシメチル）−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（1.04ｇ）、2−（2−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（0.50ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（30ｍＬ）の混合物に水素化ナトリウム（60％、油性、0.13ｇ）を氷冷下加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：6，ｖ／ｖ）溶出部から、2−［2−［2−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸メチルを油状物として得た（0.71ｇ、53％）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ： 2.40 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.70 (2H, s), 5.06 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.86-7.34 (7H, m), 7.42-7.49 (4H, m), 7.98-8.03 (2H, m)。
実施例56
2−［2−［2−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸メチル（0.71ｇ）、テトラヒドロフラン（3.0ｍＬ）及びメタノール（3.0ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（3.2ｍＬ）を加え、50℃で1.5時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸（3.2ｍＬ）と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して2−［2−［2−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸の結晶を得た（0.62ｇ、90％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点145〜146℃
【０２９９】
実施例57
4−[2−（4−クロロメチルフェノキシ）エチル]−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（0.85ｇ）、2−（2−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（0.40ｇ）、およびN,N-ジメチルホルムアミド（30ｍＬ）の混合物に水素化ナトリウム（60％、油性、0.11ｇ）を氷冷下加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：6，ｖ／ｖ）溶出部から、2−［2−［4−［2−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）エトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸メチルを油状物として得た（0.57ｇ、57％）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ： 2.38 (3H, s), 2.99 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.62 (3H, s), 3.65 (2H, s), 4.25 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.99 (2H, s), 6.87-6.96 (4H, m), 7.17-7.36 (4H, m), 7.40-7.48 (3H, m), 7.93-8.00 (2H, m)。
実施例58
2−［2−［4−［2−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）エトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸メチル（0.57ｇ）、テトラヒドロフラン（3.0ｍＬ）及びメタノール（3.0ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（2.4ｍＬ）を加え、50℃で1.5時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸（2.4ｍＬ）と水を加え、析出した固体をろ取し、風乾して2−［2−［4−［2−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）エトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸の結晶を得た（0.51ｇ、96％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点141〜142℃
【０３００】
実施例59
ｔ-ブチル 4−(ヒドロキシメチル)フェニル［(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メチル］カルバメート（1.0ｇ）、トリエチルアミン（1.01ｇ）、酢酸エチル（50ｍＬ）の混合物に、メタンスルホニルクロリド（1.15ｇ）を0℃で加えた。反応混合物を室温で20時間かき混ぜた後に、酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して淡黄色結晶を得た。得られた結晶、2-(2-ヒドロキシフェニル)酢酸メチル（0.55ｇ）、N,N-ジメチルホルムアミド（30ｍＬ）の混合物に水素化ナトリウム〈60％、油性、0.14ｇ〉を0℃で加えた。反応混合物を室温で３時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、２規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：3.，ｖ／ｖ）溶出部から、2−［2−［4−［（ｔ−ブトキシカルボニル）［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メチル］アミノ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸メチルの結晶を得た（0.82ｇ、60％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点85〜86℃
実施例60
2−［2−［4−［（ｔ−ブトキシカルボニル）［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メチル］アミノ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸メチル（0.30ｇ）、テトラヒドロフラン（1.0ｍＬ）及びメタノール（1.0ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（1.0ｍＬ）を加え、50℃で1時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸（1.0ｍＬ）と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して2−［2−［4−［（ｔ−ブトキシカルボニル）［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メチル］アミノ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸を無色アモルファスとして得た（0.19ｇ、66％）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ： 1.41 (9H, s), 2.38 (3H, s), 3.57 (2H, s), 4.70 (2H, s), 5.09 (2H, s), 6.98-7.26 (8H, m), 7.40-7.42 (3H, m), 7.90-8.00 (2H, m)。
元素分析値：C₃₁H₃₂N₂O₆として
計算値、C：70.44、H：6.10、N：5.30。
実測値、C：70.22、H：6.24、N：5.06。
【０３０１】
実施例61
4−（クロロメチル）−2−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ピリジン（0.472ｇ）、２−（3−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（0.249ｇ）、無水炭酸カリウム（0.415ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10ｍＬ）の混合物を60℃で3時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：2，ｖ／ｖ）溶出部から、2−［3−［2−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］−4−ピリジルメトキシ］フェニル］酢酸メチルを無色油状物として得た（0.597g、90%）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ： 2.47 (3H, s), 3.59 (2H, s), 3.68 (3H, s), 5.02 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.79-6.84 (4H, m), 6.94 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.23 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.39-7.45 (3H, m), 7.98-8.05 (2H, m), 8.16 (1H, d, J=5.2 Hz)。
実施例62
2−［3−［2−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］−4−ピリジルメトキシ］フェニル］酢酸メチル（0.596ｇ）、テトラヒドロフラン（6.0ｍＬ）及びメタノール（6.0ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（3.0ｍＬ）を加え、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸（3.0ｍＬ）と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して2−［3−［2−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］−4−ピリジルメトキシ］フェニル］酢酸の結晶を得、エタノール−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た（0.566ｇ、98％）。融点148〜149℃。
【０３０２】
実施例63
2−（クロロメチル）−6−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ピリジン（0.96ｇ）、２−（3−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（0.50ｇ）、無水炭酸カリウム（0.52ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（15ｍＬ）の混合物を80℃で5時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：1，ｖ／ｖ）溶出部から、2−［3−［［ 6−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］−2−ピリジル］メトキシ］フェニル］酢酸メチルを無色油状物として得た（1.17g、87%）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ： 2.50 (3H, s), 3.61 (2H, s), 3.69 (3H, s), 5.11 (2H, s), 5.32 (2H, s), 6.70-6.80 (1H, m), 6.84-6.98 (3H, m), 7.04-7.12 (1H, m), 7.17-7.32 (1H, m), 7.36-7.48 (3H, m), 7.52-7.65 (1H, m), 7.96-8.10 (2H, m)。
実施例64
2−［3−［[6−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］−2−ピリジル]メトキシ］フェニル］酢酸メチル（1.10ｇ）、テトラヒドロフラン（5ｍＬ）及びメタノール（5ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（5.0ｍＬ）を加え、室温で3時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に水と希塩酸を加えて酸性にし、析出した固体をろ取し、風乾して2−［3−［[6−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］−2−ピリジル]メトキシ］フェニル］酢酸の結晶を得た（0.85g、80％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点97〜98℃。
【０３０３】
実施例65
4−（4−クロロメチルフェノキシメチル）−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（1.19ｇ）、3−（2−エトキシ−4−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチル（0.76ｇ）、無水炭酸カリウム（0.44ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（30ｍＬ）の混合物を90℃で2時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：6，ｖ／ｖ）溶出部から、3−［2−エトキシ−4−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］プロピオン酸エチルの結晶を得た（1.35g、82%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点64〜65℃
実施例66
3−［2−エトキシ−4−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］プロピオン酸エチル（1.20ｇ）、テトラヒドロフラン（5ｍＬ）及びエタノール（5ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（5.0ｍＬ）を加え、室温で2時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸と水を加え、混合物を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して3−［2−エトキシ−4−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］プロピオン酸の結晶を得た（1.09g、97％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点135〜136℃
【０３０４】
実施例67
4−（4−クロロメチルフェノキシメチル）−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（1.73ｇ）、3−（4−メルカプトフェニル）プロピオン酸（1.00ｇ）、トリエチルアミン（1.22ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（20ｍＬ）の混合物を室温で2時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、２規定塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して3−［4−［［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジル］スルファニル］フェニル］プロピオン酸の結晶を得た。酢酸エチルから再結晶して無色プリズム晶を得た（1.85ｇ、73％）。融点157〜158℃
実施例68
4−（3−クロロメチルフェノキシメチル）−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（0.89ｇ）、2-(4-ヒドロキシフェニル)酢酸メチル（0.50ｇ）、無水炭酸カリウム（0.49ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（15ｍＬ）の混合物を室温で3時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：4，ｖ／ｖ）溶出部から、無色結晶を得た。得られた結晶、テトラヒドロフラン（6ｍＬ）及びメタノール（6ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（6ｍＬ）を加え、室温で2時間かき混ぜた。反応混合物に希塩酸を加え混合物を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して2−［4−［3−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸の結晶を得た（1.13ｇ、93％）。アセトン−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点179〜180℃
【０３０５】
実施例69
4−（2−クロロメチルフェノキシメチル）−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（0.98ｇ）、2-(4-ヒドロキシフェニル)酢酸メチル（0.51ｇ）、無水炭酸カリウム（0.52ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10ｍＬ）の混合物を室温で3時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：4，ｖ／ｖ）溶出部から、油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（6ｍＬ）及びメタノール（6ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（6ｍＬ）を加え、室温で2時間かき混ぜた。反応混合物に希塩酸を加え混合物を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して2−［4−［2−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸の結晶を得た（1.00ｇ、76％）。アセトン−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点173〜174℃
実施例70
4−（3−クロロメチルフェノキシメチル）−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（0.78ｇ）、3−（2−エトキシ−4−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチル（0.50ｇ）、無水炭酸カリウム（0.29ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（20ｍＬ）の混合物を90℃で2時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：6，ｖ／ｖ）溶出部から、3−［2−エトキシ−4−［3−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］プロピオン酸エチルを無色油状物として得た（0.94g、87%）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.23 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.40 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.43 (3H, s), 2.52-2.60 (2H, m), 2.82-2.91 (2H, m), 3.98 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.11 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.01 (4H, s), 6.41-6.49 (2H, m), 6.94-7.11 (4H, m), 7.26-7.47 (4H, m), 7.98-8.04 (2H, m)。
【０３０６】
実施例71
3−［2−エトキシ−4−［3−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］プロピオン酸エチル（0.94ｇ）、テトラヒドロフラン（4ｍＬ）及びエタノール（4ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（3.6ｍＬ）を加え、50℃で2時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸と水を加え混合物を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して3−［2−エトキシ−4−［3−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］プロピオン酸の結晶を得た（0.75ｇ、85％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点122〜123℃
実施例72
4−（2−クロロメチルフェノキシメチル）−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（0.50ｇ）、3−（2−エトキシ−4−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチル（0.31ｇ）、無水炭酸カリウム（0.18ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10ｍＬ）の混合物を90℃で2時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：6，ｖ／ｖ）溶出部から、3−［2−エトキシ−4−［2−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］プロピオン酸エチルを無色油状物として得た（0.62ｇ、93%）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.23 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.37 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.38 (3H, s), 2.51-2.59 (2H, m), 2.80-2.88 (2H, m), 3.96 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.11 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.07 (2H, s), 5.09 (2H, s), 6.42-6.50 (2H, m), 6.96-7.09 (3H, m), 7.26-7.48 (5H, m), 7.97-8.02 (2H, m)。
【０３０７】
実施例73
3−［2−エトキシ−4−［2−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］プロピオン酸エチル（0.62ｇ）、テトラヒドロフラン（3ｍＬ）及びエタノール（3ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（2.4ｍＬ）を加え、50℃で2時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸と水を加え混合物を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して3−［2−エトキシ−4−［2−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］プロピオン酸の結晶を得た（0.50ｇ、85％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点112〜113℃
実施例74
［5−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］−3−ピリジル］メタノール（1.20ｇ）、塩化チオニル（0.6ｍＬ）、テトラヒドロフラン（20ｍＬ）およびトルエン（20ｍＬ）の混合物を室温で2時間かき混ぜた。析出する結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、粗結晶を得た。得られた結晶、2−（4−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（0.70ｇ）、無水炭酸カリウム（0.92ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（20ｍＬ）の混合物を80℃で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：1，ｖ／ｖ）溶出部から、2−［4−［5−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］−3−ピリジルメトキシ］フェニル］酢酸メチルを淡黄色油状物として得た（1.52g、84%）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.45 (3H, s), 3.57 (2H, s), 3.69 (3H, s), 5.06 (2H, s), 5.07 (2H, s), 6.86-6.98 (2H, m), 7.14-7.26 (2H, m), 7.40-7.54 (4H, m), 7.96-8.08 (2H, m), 8.30 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.39 (1H, d, J=3.0 Hz)。
【０３０８】
実施例75
2−［4−［5−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］−3−ピリジルメトキシ］フェニル］酢酸メチル（1.50g）、テトラヒドロフラン（6ｍＬ）及びメタノール（6ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（6ｍＬ）を加え、室温で2時間かき混ぜた。反応混合物に希塩酸を加え混合物を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して2−［4−［5−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］−3−ピリジルメトキシ］フェニル］酢酸の結晶を得た（1.36ｇ、94％）。アセトン−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点141〜142℃
実施例76
2−[5−[3−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]ベンジルオキシ]−3−ピリジル]アセトニトリル(2.90ｇ)、4規定水酸化ナトリウム水溶液（15ｍＬ）およびエタノール(15ｍL)の混合物を4時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、1規定塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して2−[5−[3−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]ベンジルオキシ]−3−ピリジル]酢酸の結晶(2.58ｇ、85％)を得た。テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点158〜159℃。
【０３０９】
実施例77
[5−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−3−ピリジル]メタノール(1.50ｍL）、塩化チオニル（0.80ｍL）およびトルエン（30ｍL）の混合物を室温で2時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮して得られた結晶をイソプロピルエーテルを用いてろ取した。この結晶、2−（3−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（0.70ｇ）、無水炭酸カリウム（1.35ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（20ｍＬ）の混合物を50℃で15時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（2：1，ｖ／ｖ）溶出部から、2−［3−［5−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］−3−ピリジルメトキシ］フェニル］酢酸メチルを無色油状物として得た（1.40g、75％）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ： 2.45 (3H, s), 3.60 (2H, s), 3.69 (3H, s), 5.06 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.82-6.94 (3H, m), 7.18-7.32 (2H, m), 7.38-7.50 (4H, m), 7.96-8.08 (2H, m), 8.26-8.32 (1H, m), 8.36-8.42 (1H, m)。
実施例78
2−［3−［5−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］−3−ピリジルメトキシ］フェニル］酢酸メチル（1.35ｇ）、テトラヒドロフラン（6ｍＬ）及びメタノール（6ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（6ｍＬ）を加え、室温で3時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に水と希塩酸を加えて酸性にし、析出した固体をろ取して2−［3−［5−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］−3−ピリジルメトキシ］フェニル］酢酸の結晶を得た（1.25ｇ、95％）。アセトン−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点143〜144℃。
【０３１０】
実施例79
3−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ）−5−イソオキサゾリルメタノール（0.859ｇ）、2-(2-ヒドロキシフェニル)酢酸メチル（0.499ｇ）、トリフェニルホスフィン（0.944ｇ）およびテトラヒドロフラン（15ｍＬ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（40％、1.74ｇ）を室温で滴下し、15時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：2，ｖ／ｖ）溶出部から、2−[2−[3−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ）−5−イソオキサゾリルメトキシ]フェニル]酢酸メチルを油状物として得た。この油状物をメタノール−テトラヒドロフラン（1：1，20ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（10ｍＬ）を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、1規定塩酸（10ｍL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して2−[2−[3−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ）−5−イソオキサゾリルメトキシ]フェニル]酢酸の結晶を得た。エタノール−ヘキサンから再結晶して無色針状晶（0.651ｇ，52％）を得た。融点152〜153℃。
実施例80
5−クロロメチル−3−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ）イソオキサゾール（457ｍｇ）、2-(3-ヒドロキシフェニル)酢酸メチル（249ｍｇ）、無水炭酸カリウム（415ｍｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10ｍＬ）の混合物を60℃で3時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：1，ｖ／ｖ）溶出部から、2−[3−[3−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ）−5−イソオキサゾリルメトキシ]フェニル]酢酸メチルを無色油状物として得た（604ｍｇ，93%）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ： 2.47 (3H, s), 3.60 (2H, s), 3.69 (3H, s), 5.04 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.01 (1H, s), 6.80-6.93 (3H, m), 7.25 (1H, t, J=8 Hz), 7.40-7.47 (3H, m), 7.97-8.06 (2H, m)。
【０３１１】
実施例81
2−[3−[3−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ）−5−イソオキサゾリルメトキシ]フェニル]酢酸メチル（604ｍｇ）をメタノール−テトラヒドロフラン（1：1，12ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（3ｍＬ）を加え、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、1規定塩酸（3ｍL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して2−[3−[3−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ）−5−イソオキサゾリルメトキシ]フェニル]酢酸の結晶を得た。エタノール−ヘキサンから再結晶して無色針状晶（522ｍｇ，89％）を得た。融点128〜129℃。
実施例82
4−（4−クロロメチルフェノキシメチル）−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（0.82ｇ）、2−(2−ヒドロキシ−5−プロピル)フェニル酢酸メチル（0.50ｇ）、およびN,N-ジメチルホルムアミド（30ｍＬ）の混合物に、水素化ナトリウム（60％、油性、0.12 g）を氷冷下で加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：5，ｖ／ｖ）溶出部から、2−[2−［4−[（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］−5−プロピルフェニル］酢酸メチルを無色油状物として得た（0.70g、60%）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.51-1.67 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.51 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.62 (3H, s), 3.63 (2H, s), 4.98 (2H, s), 5.00 (2H, s), 6.84 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.99-7.06 (4H, m), 7.31-7.36 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.42-7.46 (3H, m), 7.99-8.05 (2H, m)。
【０３１２】
実施例83
2−[2−［4−[（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］−5−プロピルフェニル］酢酸メチル（0.70ｇ）、テトラヒドロフラン（3ｍＬ）及びメタノール（3ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（3ｍＬ）を加え、50℃で1時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸と水を加え、混合物を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して2−[2−［4−[（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］−5−プロピルフェニル］酢酸の結晶を得た（0.60ｇ、91％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点116〜117℃。
実施例84
［4−［（2−フェニル−5−プロピル−４−オキサゾリル）メトキシ］フェニル］メタノール（0.50ｇ）、2-(2-ヒドロキシフェニル)酢酸メチル（0.30ｇ）、トリフェニルホスフィン（0.60ｇ）およびテトラヒドロフラン（30ｍＬ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（40％、1.00ｇ）を室温で滴下し、15時間かき混ぜた。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、2規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：4，ｖ／ｖ）溶出部から、2−[2−［4−[（2−フェニル−5−プロピル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸メチルを油状物として得た（0.40ｇ、56％）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.63-1.80 (2H, m), 2.76 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.62 (3H, s), 3.66 (2H, s), 5.00 (2H, s), 5.02 (2H, s), 6.89-7.05 (4H, m), 7.18-7.48 (7H, m), 8.00-8.05 (2H, m)。
【０３１３】
実施例85
2−[2−[4−[（2−フェニル−5−プロピル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸メチル（0.40ｇ）、テトラヒドロフラン（2ｍＬ）及びエタノール（2ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（1.7ｍＬ）を加え、50℃で1時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸と水を加え、混合物を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して2−[2−[4−[（2−フェニル−5−プロピル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸の結晶を得た（0.30ｇ、77％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点129〜130℃
実施例86
［4−［（2−フェニル−5−プロピル−４−オキサゾリル）メトキシ］フェニル］メタノール（0.50ｇ）、2-(3-ヒドロキシフェニル)酢酸メチル（0.30ｇ）、トリフェニルホスフィン（0.60ｇ）およびテトラヒドロフラン（30ｍＬ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（４０％、1.00ｇ）を室温で滴下し、15時間かき混ぜた。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、2規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：4，ｖ／ｖ）溶出部から、2−[3−［[4−[（2−フェニル−5−プロピル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸メチルを油状物として得た（0.44ｇ、62％）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.63-1.82 (2H, m), 2.57 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.60 (2H, s), 3.69 (3H, s), 4.98 (2H, s), 5.00 (2H, s), 6.85-6.91 (3H, m), 7.21-7.06 (2H, m), 7.20-7.48 (6H, m), 7.99-8.06 (2H, m)。
【０３１４】
実施例87
2−[3−［4−[（2−フェニル−5−プロピル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸メチル（0.44ｇ）、テトラヒドロフラン（2ｍＬ）及びエタノール（2ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（2ｍＬ）を加え、50℃で1時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸と水を加え、混合物を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して2−[3−［4−[（2−フェニル−5−プロピル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］フェニル］酢酸の結晶を得た（0.35ｇ、81％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点115〜116℃。
実施例88
2−[2−[[6−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]−3−ピリジル]メトキシ]−3−ピリジル]アセトニトリル（1.70ｇ）、エタノール（10ｍＬ）の混合物に、2規定水酸化ナトリウム水溶液（10ｍＬ）を加え、17時間加熱還流した。反応混合物に１規定塩酸（20ｍL）と水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して2-[2−[[6−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]−3−ピリジル]メトキシ]−3−ピリジル]酢酸の結晶を得た（1.60ｇ、90％）。酢酸エチルから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点147〜148℃。
【０３１５】
実施例89
4−クロロメチル−2−[[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリル]メトキシ]ピリジン（457ｍｇ）、3−ヒドロキシフェニル酢酸メチル(249ｍｇ)、炭酸カリウム（415ｍｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10ｍL）の混合物を60℃で4時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：1，ｖ／ｖ）溶出部から、3−[2−[[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリル]メトキシ]−4−ピリジル]メトキシ]フェニル酢酸メチルを無色油状物（524ｍｇ，80％）として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.46 (3H, s), 3.59 (2H, br s), 3.68(3H, s), 5.02(2H, s), 5.29(2H, s), 6.51(1H, dd, J=3.6, 1.8 Hz), 6.79-6.96(5H, m), 6.98(1H, dd, J=3.6, 0.8 Hz), 7.19-7.27(1H, m), 7.53(1H, dd, J=1.8, 0.6 Hz), 8.15(1H, dd, J=5.2, 0.6 Hz)。
実施例90
3−[2−[[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリル]メトキシ]−4−ピリジル]メトキシ]フェニル酢酸メチル（521ｍｇ）のテトラヒドロフラン−メタノール（1：1、12ｍL）溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液（3ｍL）を室温で滴下し、1時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、1規定塩酸（3ｍL）で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して3−[2−[[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリル]メトキシ]−4−ピリジル]メトキシ]フェニル酢酸の結晶を得た。エタノール−ヘキサンから再結晶して無色針状晶（473ｍｇ，94％）を得た。融点136〜137℃。
【０３１６】
実施例91
2−[2−[3−メトキシ−4−[(2−フェニル−5−メチル−4−オキサゾリル)メトキシ]ベンジルオキシ]−3−ピリジル]アセトニトリル（350ｍｇ）、エタノール（5ｍＬ）、4規定水酸化カリウム水溶液（5ｍＬ）の混合物を4時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、2規定塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して2−[2−[3−メトキシ−4−[(2−フェニル−5−メチル−4−オキサゾリル)メトキシ]ベンジルオキシ]−3−ピリジル]酢酸の結晶を得た（236ｍｇ、65％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点145〜146℃。
実施例92
2−[2−[4−[[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリル]メトキシ]ベンジルオキシ]−3−ピリジル]アセトニトリル（0.60ｇ）、2−メトキシエタノール（2ｍＬ）の混合物に、4規定水酸化カリウム水溶液（2ｍＬ）を加え、4時間加熱還流した。反応混合物に１規定塩酸（8ｍL）と水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して2−[2−[4−[[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリル]メトキシ]ベンジルオキシ]−3−ピリジル]酢酸の結晶を得た（0.40ｇ、63％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点151〜152℃。
【０３１７】
実施例93
2−[2−[4−[(5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリル)メトキシ]ベンジルオキシ]−3−ピリジル]アセトニトリル（0.94ｇ）、2−メトキシエタノール（8ｍＬ）の混合物に、4規定水酸化カリウム水溶液（4ｍＬ）を加え、5時間加熱還流した。反応混合物に１規定塩酸（16ｍL）と水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、アセトン−ヘキサン（1：2，ｖ／ｖ）溶出部から、2−[2−[4−[(5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリル)メトキシ]ベンジルオキシ]−3−ピリジル]酢酸の結晶を得た（0.58ｇ、59％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点128〜129℃。
実施例94
［4−［(E)−2−（5−メチル−2−フェニル−４−オキサゾリル）エテニル］フェニル］メタノール（0.50ｇ）、2-(2-ヒドロキシフェニル)酢酸メチル（0.27ｇ）、トリフェニルホスフィン（0.63ｇ）およびテトラヒドロフラン（30ｍＬ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（４０％、1.04ｇ）を室温で滴下し、15時間かき混ぜた。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、2規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：6，ｖ／ｖ）溶出部から、2−[2−［4−［(E)−2−（5−メチル−2−フェニル−４−オキサゾリル）エテニル］ベンジルオキシ］フェニル]酢酸メチルを淡黄色油状物として得た（0.46ｇ、66％）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.50 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.70 (2H, s), 5.09 (2H, s), 6.87-6.95 (3H, m), 7.20-7.53 (11H, m), 8.04-8.10 (1H, m)。
【０３１８】
実施例95
2−[2−［4−［(E)−2−（5−メチル−2−フェニル−４−オキサゾリル）エテニル］ベンジルオキシ］フェニル]酢酸メチル（0.44ｇ）、テトラヒドロフラン（2ｍＬ）及びエタノール（2ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（2ｍＬ）を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸と水を加え、混合物を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して2−[2−［4−［(E)−2−（5−メチル−2−フェニル−４−オキサゾリル）エテニル］ベンジルオキシ］フェニル]酢酸の結晶を得た（0.31ｇ、72％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。融点189〜190℃。
実施例96
[4−［2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エチル］フェニル]メタノール（0.60ｇ）、2-(2-ヒドロキシフェニル)酢酸メチル（0.35ｇ）、トリフェニルホスフィン（0.79ｇ）およびテトラヒドロフラン（50ｍＬ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（４０％、1.39ｇ）を室温で滴下し、15時間かき混ぜた。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、2規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：6，ｖ／ｖ）溶出部から、2−[2−[4−［2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エチル］ベンジルオキシ]フェニル]酢酸メチルを無色油状物として得た（0.54ｇ、58％）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.06 (3H, s), 2.73-2.81 (2H, m), 2.94-3.02 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.68 (2H, s), 5.06 (2H, s), 6.89-6.97 (2H, m), 7.15-7.45 (9H, m), 7.99-8.03 (2H, m)。
【０３１９】
実施例97
2−[2−[4−［2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エチル］ベンジルオキシ]フェニル]酢酸メチル（0.54ｇ）、テトラヒドロフラン（3ｍＬ）及びエタノール（3ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（3ｍＬ）を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸と水を加え、混合物を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して2−[2−[4−［2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エチル］ベンジルオキシ]フェニル]酢酸の結晶を得た（0.40ｇ、78％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点130〜131℃。
実施例98
4−［2−(4−クロロメチル−2−オキサゾリル)エチル］−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（0.50ｇ）、2−(2−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル（0.25ｇ）、およびN,N-ジメチルホルムアミド（20ｍＬ）の混合物に、水素化ナトリウム（60％、油性、0.07 g）を氷冷下で加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、2規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：2，ｖ／ｖ）溶出部から、2−[2−［［2−[2−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）エチル］−4−オキサゾリル]メトキシ]フェニル］酢酸メチルを無色油状物として得た（0.43g、66%）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.27 (3H, s), 2.93-3.01 (2H, m), 3.11-3.20 (2H, m), 3.66 (5H, s), 5.01 (2H, d, J=1.2 Hz), 6.91-6.99 (2H, m), 7.18-7.30 (2H, m), 7.40-7.46 (3H, m), 7.59 (1H, t, J=1.2 Hz), 7.94-8.00 (2H, m)。
【０３２０】
実施例99
2−[2−［［2−[2−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）エチル］−4−オキサゾリル]メトキシ]フェニル］酢酸メチル（0.44ｇ）、テトラヒドロフラン（2ｍＬ）及びメタノール（2ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（2ｍＬ）を加え、50℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸と水を加え、混合物を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して2−[2−［［2−[2−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）エチル］−4−オキサゾリル]メトキシ]フェニル］酢酸の結晶を得た（0.34ｇ、81％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点109〜110℃。
実施例100
4−［2−(4−クロロメチル−2−オキサゾリル)エチル］−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（0.50ｇ）、2−(3−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル（0.25ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（20ｍＬ）の混合物に、水素化ナトリウム（60％、油性、0.07 g）を氷冷下で加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、2規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：2，ｖ／ｖ）溶出部から、2−[3−［［2−[2−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）エチル］−4−オキサゾリル]メトキシ]フェニル］酢酸メチルを無色油状物として得た（0.35g、54%）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.27 (3H, s), 2.94-3.02 (2H, m), 3.12-3.21 (2H, m), 3.60 (2H, s), 3.69 (3H, s), 4.97 (2H, s), 6.87-6.91 (3H, m), 7.20-7.28 (1H, m), 7.39-7.46 (3H, m), 7.60 (1H, s), 7.94-8.00 (2H, m)。
【０３２１】
実施例101
2−[3−［［2−[2−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）エチル］−4−オキサゾリル]メトキシ]フェニル］酢酸メチル（0.34ｇ）、テトラヒドロフラン（2ｍＬ）及びメタノール（2ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（2ｍＬ）を加え、50℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸と水を加え、混合物を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して2−[3−［［2−[2−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）エチル］−4−オキサゾリル]メトキシ]フェニル］酢酸の結晶を得た（0.26ｇ、79％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点127〜128℃。
実施例102
4−［2−(4−クロロメチル−2−チアゾリル)エチル］−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（0.64ｇ）、2−(2−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル（0.30ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（20ｍＬ）の混合物に、水素化ナトリウム（60％、油性、0.09 g）を氷冷下で加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、2規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：3，ｖ／ｖ）溶出部から、2−[2−［［2−[2−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）エチル］−4−チアゾリル]メトキシ]フェニル］酢酸メチルを無色油状物として得た（0.49g、60%）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.22 (3H, s), 2.99 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.40 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.66 (3H, s), 3.71 (2H, s), 5.22 (2H, d, J=1.2 Hz), 6.90-6.99 (2H, m), 7.19-7.30 (3H, m), 7.41-7.46 (3H, m), 7.96-8.01 (2H, m)。
【０３２２】
実施例103
2−[2−［［2−[2−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）エチル］−4−チアゾリル]メトキシ]フェニル］酢酸メチル（0.49ｇ）、テトラヒドロフラン（3ｍＬ）及びメタノール（3ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（3ｍＬ）を加え、50℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸（3ｍＬ）と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して2−[2−［［2−[2−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）エチル］−4−チアゾリル]メトキシ]フェニル］酢酸の結晶を得た（0.38ｇ、79％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点152〜153℃。
実施例104
4−［2−(4−クロロメチル−2−チアゾリル)エチル］−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（0.64ｇ）、2−(3−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル（0.30ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（20ｍＬ）の混合物に、水素化ナトリウム（60％、油性、0.09 g）を氷冷下で加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、2規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：3，ｖ／ｖ）溶出部から、2−[3−［［2−[2−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）エチル］−4−チアゾリル]メトキシ]フェニル］酢酸メチルを無色油状物として得た（0.31g、38%）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.21 (3H, s), 2.99 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.40 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.60 (2H, s), 3.69 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.86-6.93 (3H, m), 7.16-7.28 (2H, m), 7.38-7.46 (3H, m), 7.96-8.01 (2H, m)。
【０３２３】
実施例105
2−[3−［［2−[2−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）エチル］−4−チアゾリル]メトキシ]フェニル］酢酸メチル（0.31ｇ）、テトラヒドロフラン（3ｍＬ）及びメタノール（3ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（3ｍＬ）を加え、50℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸（3ｍＬ）と水を加え、析出した結晶をろ取して風乾し、2−[3−［［2−[2−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）エチル］−4−チアゾリル]メトキシ]フェニル］酢酸の結晶を得た（0.23ｇ、77％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点153〜154℃。
実施例106
5−クロロメチル−3−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エチル]−1，2，4−オキサジアゾール（0.61ｇ）、2−(2−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル（0.30ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（20ｍＬ）の混合物に、水素化ナトリウム（60％、油性、0.09 g）を氷冷下で加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、2規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：3，ｖ／ｖ）溶出部から、2−[2−［［3−[2−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）エチル］−1，2，4−オキサジアゾール−5−イル]メトキシ]フェニル］酢酸メチルの結晶を得た（0.38g、44%）。
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点109〜110℃。
【０３２４】
実施例107
2−[2−［［3−[2−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）エチル］−1，2，4−オキサジアゾール−5−イル]メトキシ]フェニル］酢酸メチル（0.30ｇ）、テトラヒドロフラン（3ｍＬ）及びメタノール（3ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（3ｍＬ）を加え、50℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸（3ｍＬ）と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して2−[2−［［3−[2−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）エチル］−1，2，4−オキサジアゾール−5−イル]メトキシ]フェニル］酢酸の結晶を得た（0.22ｇ、76％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点120〜121℃。
実施例108
5−クロロメチル−3−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エチル]−1，2，4−オキサジアゾール（0.61ｇ）、2−(3−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル（0.30ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（20ｍＬ）の混合物に、水素化ナトリウム（60％、油性、0.09 g）を氷冷下で加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、2規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：3，ｖ／ｖ）溶出部から、2−[3−［［3−[2−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）エチル］−1，2，4−オキサジアゾール−5−イル]メトキシ]フェニル］酢酸メチルの結晶を得た（0.37g、43%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点76〜77℃。
【０３２５】
実施例109
2−[3−［［3−[2−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）エチル］−1，2，4−オキサジアゾール−5−イル]メトキシ]フェニル］酢酸メチル（0.30ｇ）、テトラヒドロフラン（3ｍＬ）及びメタノール（3ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（3ｍＬ）を加え、50℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸（3ｍＬ）と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して2−[3−［［3−[2−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）エチル］−1，2，4−オキサジアゾール−5−イル]メトキシ]フェニル］酢酸の結晶を得た（0.28ｇ、97％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点93〜94℃。
実施例110
2-[6−メチル−2−[4−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]ベンジルオキシ]−3−ピリジル]アセトニトリル（0.58ｇ）、エタノール（10ｍＬ）の混合物に、2規定水酸化ナトリウム水溶液（10ｍＬ）を加え、24時間加熱還流した。反応混合物に１規定塩酸（20ｍL）と水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、2-[6−メチル−2−[4−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]ベンジルオキシ]−3−ピリジル]酢酸の結晶を得た（0.51ｇ、82％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点138〜139℃。
【０３２６】
実施例111
[4−［2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エチル］フェニル]メタノール（0.87ｇ）、2-(2-オキソ−1，2−ジヒドロ−3−ピリジル)酢酸メチル（0.36ｇ）、トリフェニルホスフィン（0.87ｇ）およびテトラヒドロフラン（50ｍＬ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（40％、1.47ｇ）を室温で滴下し、15時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：3，ｖ／ｖ）溶出部から、油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（3ｍＬ）、メタノール（3ｍＬ）の混合物に、1規定水酸化ナトリウム水溶液（3ｍＬ）を加え、室温で2時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸（3ｍL）と水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：1，ｖ／ｖ）溶出部から、2−［2−［4−［2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ］ベンジルオキシ］−3−ピリジル］酢酸の結晶を得た(0.14ｇ、14%)。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点134〜135℃。
実施例112
4−［[3−メチル−1−(2−ピリジル)−1H−ピラゾール−4−イル]メトキシ］ベンジルアルコール（0.69ｇ）、2−（2−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（0.40ｇ）、トリフェニルホスフィン（0.65ｇ）およびテトラヒドロフラン（10ｍＬ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（40％、1.18ｇ）を室温で滴下し、終夜かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：1，ｖ／ｖ）溶出部から油状物を得た。この油状物をメタノール−テトラヒドロフラン(1：1，10ｍＬ)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液（5ｍＬ）を加え、室温で4時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、1規定塩酸で中和して析出した2−［2−[4−［[3−メチル−1−(2−ピリジル)−1H−ピラゾール−4−イル]メトキシ］ベンジルオキシ]フェニル］酢酸の結晶（0.80ｇ，80％）をろ取した。アセトン−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点160〜161℃。
【０３２７】
実施例113
3−（5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリルメトキシ）−5−イソオキサゾリルメタノール（0.80ｇ）、2-(2−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル（0.45ｇ）、トリブチルホスフィン（1.05ｇ）およびテトラヒドロフラン（100ｍＬ）の混合物に、1，1’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（1.31ｇ）を室温で加え、3日間かき混ぜた。析出した結晶をろ過して除いた。ろ液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：3，ｖ／ｖ）溶出部から、2−［2−［[3−［（5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリル）メトキシ］−5−イソオキサゾリル]メトキシ］フェニル］酢酸メチルの結晶を得た（0.55ｇ、47％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点108〜109℃。
実施例114
2−［2−［[3−［（5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリル）メトキシ］−5−イソオキサゾリル]メトキシ］フェニル］酢酸メチル（0.44ｇ）、テトラヒドロフラン（3ｍＬ）及びメタノール（3ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（3ｍＬ）を加え、50℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸（3ｍＬ）と水を加え、析出した結晶をろ取して風乾し、2−［2−［[3−［（5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリル）メトキシ］−5−イソオキサゾリル]メトキシ］フェニル］酢酸の結晶を得た（0.40ｇ、93％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色針状晶を得た。融点147〜148℃。
【０３２８】
実施例115
2−［2−[［3−[（5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリル）メトキシ]−5−イソオキサゾリル］メトキシ]−3−ピリジル]アセトニトリル（0.35ｇ）、エタノール（10ｍＬ）の混合物に、2規定水酸化ナトリウム水溶液（10ｍＬ）を加え、5時間加熱還流した。反応混合物に１規定塩酸（20ｍL）と水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、2−[2−[［3−[（5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリル）メトキシ]−5−イソオキサゾリル］メトキシ]−3−ピリジル]酢酸の結晶を得た（0.30ｇ、81％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点109〜110℃。
実施例116
［3−［2−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）エトキシ］−5−イソオキサゾリル］メタノール（1.00ｇ）、2-(2−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル（0.58ｇ）、トリブチルホスフィン（1.42ｇ）およびテトラヒドロフラン（100ｍＬ）の混合物に、1，1’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（1.77ｇ）を室温で加え、15時間かき混ぜた。析出した結晶をろ過して除いた。ろ液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：3，ｖ／ｖ）溶出部から、2−［2−［[3−［2−（5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリル）エトキシ］−5−イソオキサゾリル]メトキシ］フェニル］酢酸メチルの結晶を得た（0.87ｇ、59％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点80〜81℃。
【０３２９】
実施例117
2−［2−［[3−［2−（5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリル）エトキシ］−5−イソオキサゾリル]メトキシ］フェニル］酢酸メチル（0.77ｇ）、テトラヒドロフラン（5ｍＬ）及びメタノール（5ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（5ｍＬ）を加え、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸（5ｍＬ）と水を加え、析出した結晶をろ取して風乾し、2−［2−［[3−［2−（5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリル）エトキシ］−5−イソオキサゾリル]メトキシ］フェニル］酢酸の結晶を得た（0.71ｇ、96％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点159〜160℃。
実施例118
［6−［2−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）エトキシ］−3−ピリジル］メタノール（0.60ｇ）、2-(2−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル（0.38ｇ）、トリブチルホスフィン（0.77ｇ）およびテトラヒドロフラン（50ｍＬ）の混合物に、1，1’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（0.96ｇ）を室温で加え、３日間かき混ぜた。析出した結晶をろ過して除いた。ろ液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：3，ｖ／ｖ）溶出部から、2−［2−［[6−［2−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）エトキシ］−３−ピリジル]メトキシ］フェニル］酢酸メチルの結晶を得た（0.70ｇ、80％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点78〜79℃。
【０３３０】
実施例119
2−［2−［[6−［2−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）エトキシ］−３−ピリジル]メトキシ］フェニル］酢酸メチル（0.60ｇ）、テトラヒドロフラン（3ｍＬ）及びメタノール（3ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（3ｍＬ）を加え、室温で4時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸（3ｍＬ）と水を加え、析出した結晶をろ取して風乾し、2−［2−［[6−［2−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）エトキシ］−３−ピリジル]メトキシ］フェニル］酢酸の結晶を得た（0.50ｇ、86％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点159〜160℃。
実施例120
5−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ）−2−ピリジルメタノール（1.00ｇ）、2−（2−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（0.60ｇ）、トリフェニルホスフィン（0.96ｇ）およびテトラヒドロフラン（15ｍＬ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（40％、1.68ｇ）を室温で滴下し、終夜かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：1，ｖ／ｖ）溶出部から油状物を得た。この油状物をメタノール−テトラヒドロフラン(1：1，12ｍＬ)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液（6ｍＬ）を加え、室温で3時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、1規定塩酸で中和して析出した2−［2−［[5−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］−2−ピリジル]メトキシ］フェニル］酢酸の結晶（0.69ｇ，47％）をろ取した。アセトン−ヘキサンから再結晶して無色りんぺん状晶を得た。融点180〜181℃。
【０３３１】
実施例121
[6−[(5−メチル−２−フェニル−4−チアゾリル)メトキシ]−3−ピリジル]メタノール（1.00ｇ）、2-(2−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル（0.50ｇ）、トリブチルホスフィン（1.21ｇ）およびテトラヒドロフラン（100ｍＬ）の混合物に、1，1’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（1.51ｇ）を室温で加え、15時間かき混ぜた。析出した結晶をろ過して除いた。ろ液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：6，ｖ／ｖ）溶出部から、2−［2−［[6−［（5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリル）メトキシ］−3−ピリジル]メトキシ］フェニル］酢酸メチルの結晶を得た（1.20ｇ、87％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点119〜120℃。
実施例122
2−［2−［[6−［（5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリル）メトキシ］−3−ピリジル]メトキシ］フェニル］酢酸メチル（1.05ｇ）、テトラヒドロフラン（5ｍＬ）及びメタノール（5ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（5ｍＬ）を加え、50℃で2時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸（5ｍＬ）と水を加え、析出した結晶をろ取して風乾し、2−［2−［[6−［（5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリル）メトキシ］−3−ピリジル]メトキシ］フェニル］酢酸の結晶を得た（0.91ｇ、88％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点173〜174℃。
【０３３２】
実施例123
[6−[[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリル]メトキシ]−3−ピリジル]メタノール（1.36ｇ）、2-(2−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル（0.45ｇ）、トリブチルホスフィン（1.09ｇ）およびテトラヒドロフラン（100ｍＬ）の混合物に、1，1’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（1.36ｇ）を室温で加え、15時間かき混ぜた。析出した結晶をろ過して除いた。ろ液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：2，ｖ／ｖ）溶出部から、2−［2−［[6−［2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリル］メトキシ]−3−ピリジル]メトキシ］フェニル］酢酸メチルの結晶を得た（0.83ｇ、71％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点84〜85℃。
実施例124
2−［2−［[6−［2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリル］メトキシ]−3−ピリジル］メトキシ］フェニル］酢酸メチル（0.65ｇ）、テトラヒドロフラン（5ｍＬ）及びメタノール（5ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（5ｍＬ）を加え、室温で3時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸（5ｍＬ）と水を加え、析出した結晶をろ取して風乾し、2−［2−［[6−［2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリル］メトキシ]−3−ピリジル]メトキシ］フェニル］酢酸の結晶を得た（0.60ｇ、95％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点119〜120℃。
【０３３３】
実施例125
2−[2−[[4−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]フェノキシ]メチル]−3−ピリジル]アセトニトリル（1.19ｇ）、エタノール（15ｍＬ）の混合物に、2規定水酸化ナトリウム水溶液（15ｍＬ）を加え、5時間加熱還流した。反応混合物に１規定塩酸（30ｍL）と水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、2−[2−[[4−[(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシ]フェノキシ]メチル]−3−ピリジル]酢酸の結晶を得た（1.08ｇ、86％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点126〜127℃。
実施例126
2−［2−[4−［[3−メチル−1−(2−ピリジル)−1H−ピラゾール−4−イル]メトキシ]ベンジルオキシ]−3−ピリジル]アセトニトリル（0.30ｇ）、エタノール（15ｍＬ）の混合物に、2規定水酸化ナトリウム水溶液（10ｍＬ）を加え、24時間加熱還流した。反応混合物に１規定塩酸（20ｍL）と水を加え、析出した結晶をろ取し、風乾し、2−［2−[4−［[3−メチル−1−(2−ピリジル)−1Ｈ−ピラゾール−4−イル]メトキシ]ベンジルオキシ]−3−ピリジル]酢酸の結晶を得た（0.23ｇ、74％）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点150〜151℃。
【０３３４】
実施例127
4−[メチル（4−フェニル−2−チアゾリル）アミノメチル]ベンジルアルコール（1.00ｇ）、2-(4−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル（643ｍｇ）、トリブチルホスフィン（1.30ｇ）およびテトラヒドロフラン（30ｍＬ）の混合物に、1，1’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（1.62ｇ）を室温で加え、16時間かき混ぜた。析出した結晶をろ過して除いた。ろ液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：4，ｖ／ｖ）溶出部から、4−[4−[メチル（4−フェニル−2−チアゾリル）アミノメチル]ベンジルオキシ]フェニル酢酸メチル(1.48ｇ，定量的)を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.08 (3H, s), 3.56 (2H, s), 3.68 (3H, s), 4.78 (2H, s), 5.03 (2H, s), 6.73 (1H, s), 6.92 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.11-7.42 (9H, m), 7.85-7.89 (2H, m)。
実施例128
4−[4−[メチル（4−フェニル−2−チアゾリル）アミノメチル]ベンジルオキシ]フェニル酢酸メチル（510ｍｇ）、1規定水酸化ナトリウム水溶液（2.5ｍL）、メタノール（5ｍL）およびテトラヒドロフラン（10ｍL）の混合物を60℃で1時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、1規定塩酸（3ｍL）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して4−[4−[メチル（4−フェニル−2−チアゾリル）アミノメチル]ベンジルオキシ]フェニル酢酸の結晶を得た。ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶（427ｍｇ，87％）を得た。融点116〜118℃。
【０３３５】
実施例129
2−[2−[［3−[（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ]−5−イソオキサゾリル］メトキシ]−3−ピリジル]アセトニトリル(1.02ｇ)、2規定水酸化ナトリウム水溶液（10ｍＬ）およびエタノール（20ｍＬ）の混合物を5時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、2規定塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して2−[2−[［3−[（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ]−5−イソオキサゾリル］メトキシ]−3−ピリジル]酢酸の結晶（820ｍｇ，77％）を得た。酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶して無色針状晶を得た。融点129〜130℃。
実施例130
2−[2−[4−［5−メチル−2−（2−ナフチル）−4−オキサゾリルメトキシ］ベンジルオキシ]−3−ピリジル]アセトニトリル（700ｍｇ）、2規定水酸化ナトリウム水溶液（20ｍＬ）およびエタノール（40ｍＬ）の混合物を18時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、2規定塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、アセトン−ヘキサン（2：3，ｖ／ｖ）溶出部から、2−[2−[4−［5−メチル−2−（2−ナフチル）−4−オキサゾリルメトキシ］ベンジルオキシ]−3−ピリジル]酢酸の結晶（420ｍｇ，58％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点155〜156℃。
【０３３６】
実施例131
4−（5−クロロメチル−2−メトキシフェノキシメチル）−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（400ｍｇ）、3−ヒドロキシフェニル酢酸メチル(195ｍｇ)、炭酸カリウム（320ｍｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10ｍL）の混合物を90℃で2時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：3，ｖ／ｖ）溶出部から、3−[4−メトキシ−3−[(2−フェニル−5−メチル−4−オキサゾリル)メトキシ]ベンジルオキシ]フェニル酢酸メチルの結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶（470ｍｇ，85％）を得た。融点88〜89℃。
実施例132
3−[4−メトキシ−3−[(2−フェニル−5−メチル−4−オキサゾリル)メトキシ]ベンジルオキシ]フェニル酢酸メチル（420ｍｇ）、1規定水酸化ナトリウム（2ｍL）、メタノール（5ｍL）およびテトラヒドロフラン（5ｍL）の混合物を室温で3時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、2規定塩酸で中和して3−[4−メトキシ−3−[(2−フェニル−5−メチル−4−オキサゾリル)メトキシ]ベンジルオキシ]フェニル酢酸の結晶を得た。酢酸エチルから再結晶して無色プリズム晶（350ｍｇ，86％）を得た。融点114〜115℃。
【０３３７】
実施例133
2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］−3−ピリジンカルバルデヒド（2.00ｇ）、ホスホノ酢酸トリエチル（1.17g）とN,N-ジメチルホルムアミド（15ｍｌ）の混合物に水素化ナトリウム（0.19g）を室温で加え、3時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：4，ｖ／ｖ）溶出部から、3-[2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］−3−ピリジル]プロペン酸エチルを無色油状物として得た（2.19g、収率93%）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.32 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.44 (3H, s), 4.25 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.01 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.59 (1H, d, J=16.2 Hz), 6.93 (1H, dd, J=7.8, 5.0 Hz), 6.98-7.08 (2H, m), 7.36-7.52 (5H, m), 7.76 (1H, dd, J=7.8, 1.8 Hz), 7.84 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.96-8.08 (2H, m), 8.18 (1H, dd, J=5.0, 1.8 Hz)。
【０３３８】
実施例134
3-[2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］−3−ピリジル]プロペン酸エチル（2.00ｇ）、テトラヒドロフラン（10ｍＬ）及びエタノール（10ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（7ｍＬ）を加え、70℃で3時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加えて混合物を酸性とした。析出した固体をろ取し、風乾して、3-[2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］−3−ピリジル]プロペン酸の結晶を得た（1.77g、収率94％）。テトラヒドロフラン−ジイソプロピルエーテルから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点174〜175℃。
【０３３９】
実施例135
2−［4−［[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリル]メトキシ］−3−メトキシベンジルオキシ］−3−ピリジンカルバルデヒド（0.30ｇ）、ホスホノ酢酸トリエチル（0.18g）とN,N-ジメチルホルムアミド（15ｍｌ）の混合物に水素化ナトリウム（0.04g）を室温で加え、15時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、3-[2−［4−［[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリル]メトキシ］−3−メトキシ−ベンジルオキシ］−3−ピリジル]プロペン酸エチルの結晶を得た（0.28g、収率80%）。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、無色プリズム晶を得た。融点85〜87℃。
【０３４０】
実施例136
2−［2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］−3−ピリジル］酢酸(0.20ｇ)を水酸化リチウム1水和物(19ｍｇ)、メタノール(5ｍＬ)とテトラヒドロフラン(5ｍＬ)の混合物に室温で加え、30分間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物をメタノールとジエチルエーテルにより結晶化させ、2−［2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］−3−ピリジル］酢酸リチウムの結晶を得た(0.18ｇ、収率90％)。メタノール−ジエチルエーテルから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点207〜209℃。
【０３４１】
実施例137
2−［2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］−3−ピリジル］酢酸(0.30ｇ)を1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.7ｍＬ)、メタノール(5ｍＬ)及びテトラヒドロフラン(5ｍＬ)の混合物に室温で加え、1時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物に水(5ｍＬ)を加え、さらに塩化カルシウム（78ｍｇ）の水溶液(3ｍＬ)を室温で加えた。析出した結晶をろ取し、水で洗浄して、2−［2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］−3−ピリジル］酢酸カルシウム2水和物の結晶を得た(0.24ｇ、収率77％)。テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点140〜145℃。
【０３４２】
実施例138
2−［2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］−3−ピリジル］酢酸(0.20ｇ)を1規定水酸化カリウム水溶液(0.46ｍＬ)、メタノール(5ｍＬ)及びテトラヒドロフラン(5ｍＬ)の混合物に0℃で加え、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物をジエチルエーテルで洗浄して、2−［2−［4−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルオキシ］−3−ピリジル］酢酸カリウムの結晶を得た(0.19ｇ、収率86％)。メタノール−ジエチルエーテルから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点157〜159℃。
【０３４３】
実施例139
2−［3−［3−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルチオ］フェニル］アセトニトリル（1.03ｇ）、4規定水酸化カリウム水溶液（30ｍＬ）、テトラヒドロフラン（10ｍＬ）及びエタノール（30ｍＬ）の混合物を、加熱還流しながら14時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、2規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（50：1，ｖ／ｖ）溶出部から、2−［3−［3−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルチオ］フェニル］酢酸の結晶を得た（0.87ｇ、収率81％）。アセトン−ヘキサンから再結晶して無色針状晶を得た。融点81〜82℃。
【０３４４】
実施例140
2−［3−［3−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルチオ］ベンジル］マロン酸ジエチル（0.70ｇ）、4規定水酸化カリウム水溶液（10ｍＬ）、テトラヒドロフラン（20ｍＬ）及びエタノール（20ｍＬ）の混合物を、60℃で1時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、2規定塩酸で中和し、析出した結晶をろ取した。得られた結晶をピリジン(40ｍＬ)に溶解し、この混合物を加熱還流しながら1時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、2規定塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、3−［3−［3−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルチオ］フェニル］プロピオン酸の結晶を得た（0.44ｇ、収率77％）。アセトン−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点120〜121℃。
【０３４５】
実施例141
[3−クロロ−4−[(ジメチルアミノ)カルボニルチオ]フェニル]酢酸メチル（0.80ｇ）、28％ナトリウムメトキシドメタノール溶液(0.75ｇ)及びメタノール(20ｍＬ)の混合物を加熱還流しながら2時間かき混ぜた。反応混合物に、4−（3−クロロメチルフェノキシメチル）−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（0.87ｇ）を室温で加え、さらに12時間かき混ぜた。反応混合物を0.1規定塩酸へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1：3，ｖ／ｖ）溶出部から、2−［3−クロロ−4−［3−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルチオ］フェニル］酢酸メチルを無色油状物として得た（0.48ｇ、収率35％）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ:2.43 (3H, s), 3.55 (2H, s), 3.69 (3H, s), 4.12 (2H, s), 4.96 (2H, s), 6.88-7.08 (4H, m), 7.16-7.31 (3H, m), 7.41-7.47 (3H. m), 7.99-8.04 (2H, m)。
【０３４６】
実施例142
2−［3−クロロ−4−［3−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルチオ］フェニル］酢酸メチル（0.47ｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（3ｍＬ）、テトラヒドロフラン（5ｍＬ）及びメタノール（5ｍＬ）の混合物を室温で1時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、1規定塩酸で酸性とした後、析出した固体をろ取し、風乾して、2−［3−クロロ−4−［3−［（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルチオ］フェニル］酢酸の結晶を得た（0.43g、収率94％）。酢酸エチル−メタノールから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点150〜151℃。
【０３４７】
実施例143
トリエチルアミン(0.195ｇ)を、4−（5−クロロメチル−2−メトキシフェノキシメチル）−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（0.30ｇ）、3−(4−メルカプトフェニル)プロピオン酸(0.16ｇ)及びN,N-ジメチルホルムアミド(10ｍＬ)の混合物にかき混ぜながら室温で加え、さらに2時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、2規定塩酸で酸性とし、析出した結晶をろ取した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、アセトン−ヘキサン（1：1，ｖ／ｖ）溶出部から、3−［4−［3−［4−メトキシ−3−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルチオ］フェニル］プロピオン酸の結晶を得た（0.21g、収率49％）。アセトン−ジイソプロピルエーテルから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点181〜182℃。
【０３４８】
実施例144
トリエチルアミン(0.305ｇ)を、4−（3−クロロメチルフェノキシメチル）−5−メチル−2−フェニルオキサゾール（0.43ｇ）、3−(4−メルカプトフェニル)プロピオン酸(0.25ｇ)及びN,N-ジメチルホルムアミド(10ｍＬ)の混合物にかき混ぜながら室温で加え、さらに2時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、2規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、アセトン−ヘキサン（1：1，ｖ／ｖ）溶出部から、3−［4−［3−［3−（5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル）メトキシ］ベンジルチオ］フェニル］プロピオン酸の結晶を得た（0.37g、収率59％）。アセトン−ジイソプロピルエーテルから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点128〜129℃。
【０３４９】
実施例145
ｔ−ブトキシナトリウム（２．８６ｇ）をジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）に加え、室温で５０分間攪拌後、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）加えて氷冷した。混合液にトリメチルスルホニウムヨージド（４．０４ｇ）を加え、氷冷下１０分間攪拌した後、ヒドロキシ[２−（{４−[（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）メトキシ]ベンジル}オキシ）ピリジン−３−イル]メタンスルホン酸ナトリウム（５ｇ）のジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）溶液を、氷冷下に滴下して、氷冷下で１時間、室温で１時間攪拌した。反応液を氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、ｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わせ、水（５０ｍｌ）で４回洗浄後、減圧濃縮して、２−（{４−[（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）メトキシ]ベンジル}オキシ）−３−オキシラン−２−イルピリジンを得た。
本化合物をアルゴン気流下テトラヒドロフラン（３７ｍｌ）に溶解して、−１０℃に冷却後、１．５Mジイソブチルアルミニウムヒドリドのトルエン溶液（７．１ｍｌ）を−５〜−１０℃で滴下した。反応液を同温度で４０分間攪拌後、５℃以下に保ちながら、２０％ロッシェル塩溶液（３７ｍｌ）を滴下した。反応液を２０〜３０℃に昇温後、ｔ−ブチルメチルエーテル（７４ｍｌ）を加えた。有機層を分取し、２０％ロッシェル塩および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮した。残留物にｔ−ブチルメチルエーテル（４．５ｍｌ）を加え、室温で５０分間攪拌後、ｎ−ヘプタン（２ｍｌ）を加え、室温で５５分間攪拌した。析出結晶をろ取し、予め氷冷したｔ−ブチルメチルエーテル/ｎ−ヘプタン＝２/１ （５ｍｌ）で洗浄した後、減圧乾燥して、２−[２−（{４−[（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）メトキシ]ベンジル}オキシ）ピリジン−３−イル]エタノールを白色結晶として得た。
¹H-NMR(CDCl₃, δ, 300MHz); 1.91(1H,t,J=5.4Hz), 2.50(3H,s), 2.93(2H,t,J=6.4Hz), 3.90(2H,m), 5.06(2H,s), 5.41(2H,s), 7.70(2H,d,J=8.6Hz), 7.32-7.53(6H,m), 8.06-8.13(3H,m)。
【０３５０】
実施例146
リン酸２水素ナトリウム２水和物（１０．４５ｇ）を水（８０ｍｌ）に溶解し、６Ｎ-水酸化ナトリウムでｐＨ＝６．７０にした後、水（１３ｍｌ）を加えて、リン酸緩衝液を調製した。
２−[２−（{４−[（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）メトキシ]ベンジル}オキシ）ピリジン−３−イル]エタノール（１０．０ｇ）をアセトニトリル（１００ｍｌ）および上述のリン酸緩衝液（７０ｍｌ）に懸濁後、２５℃で２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシラジカル（１３１．２ｍｇ）を加えた。得られる混合物に、２５℃で、５％次亜塩素酸ナトリウム（３５５ｍｇ）の水（５ｍｌ）溶液と亜塩素酸ナトリウム （５．４３ｇ）の水（１５ｍｌ）溶液を同時に滴下後、１時間攪拌した。反応液に２Ｎ-水酸化ナトリウムを加えて、ｐＨ８にした後、亜硫酸ナトリウム（７.２６０ｇ）の水（１００ｍｌ）溶液を滴下した。反応液を２０分間攪拌後、アセトニトリルを減圧留去した。残留物にトルエン（１００ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）及び2N-水酸化ナトリウム（１２ｍ）加えて分液した。有機層を水（５０ｍｌ）で抽出した。水層を合わせ、トルエン（１００ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）との混合液で洗浄した。水層に６Ｎ塩酸を滴下し、ｐＨ７．０にした後、トルエン（１５０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）を加えた。混合液に６Ｎ塩酸を加え、ｐＨ６．５にした後、分液した。有機層を５％食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた結晶にテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を加え、還流した。得られる溶液にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加えて１時間攪拌後、氷冷下２時間攪拌した。得られる結晶をろ過し、予め氷冷したイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄後、４０℃で減圧乾燥し、２−[２−[４−[（５−メチル−２−フェニル-４−オキサゾリル）メトキシ]ベンジルオキシ]−３−ピリジル]酢酸を白色結晶として得た。
¹H-NMR(CDCl₃, δ, 300MHz); 2.40(3H,s), 3.63(2H,s), 4.95(2H,s), 5.31(2H,s), 6.84-6.87(1H,m), 6.93(2H,d,J=8.7Hz), 7.32-7.50(6H,m), 8.00-8.15(3H,m)。
【０３５１】
実施例147
２−[２−[４−[（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）メトキシ]ベンジルオキシ]−３−ピリジル]酢酸（１．０ｇ）に１Ｎ水酸化ナトリウム−メタノール溶液（２．４ｍｌ）を加え、４０℃に加熱した。得られる溶液を放冷し、アセトン（１０ｍｌ）を加え、室温３０分間攪拌した後、さらにアセトン（５ｍｌ）を加え、室温で1時間、氷冷下1時間攪拌した。析出結晶をろ取し、予め氷冷したアセトン（１０ｍｌ）で洗浄後、減圧乾燥して、２−[２−{４−[（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）メトキシ}ベンジルオキシ]−３−ピリジル]酢酸ナトリウムを白色結晶として得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆, δ, 300MHz); 2.43(3H,s), 3.20(2H,s), 4.98(2H,s), 5.25(2H,s), 6.83-6.87(1H,m), 7.01(2H,d,J=8.6Hz), 7.39(2H,d,J=8.6Hz), 7.50-7.54(4H,m), 7.90-7.96(3H,m)。
【０３５２】
製剤例１（カプセルの製造）
【０３５３】
【表４】

【０３５４】
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
【０３５５】
製剤例２（錠剤の製造）
【０３５６】
【表５】

【０３５７】
１）、２）、３）の全量および３０gの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４gの４）および１gの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例４の化合物３０mgを含有する錠剤１０００錠を得る。
【０３５８】
【発明の効果】
本発明の化合物は、低毒性であり、例えば糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病等）の予防・治療剤；高脂血症（例、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症等）の予防・治療剤；インスリン感受性増強剤；レチノイド関連受容体機能調節剤；インスリン抵抗性改善剤；耐糖能不全（ＩＧＴ）の予防・治療剤、および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。
また、本発明化合物は、例えば糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症等）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害等］、肥満、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患等）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌等）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術外傷後の炎症、腫脹の緩解、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎等）、内臓肥満症候群、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症等）などの予防・治療剤としても用いることができる。
また、本発明化合物は、消化性潰瘍、急性または慢性胃炎、胆道ジスキネジアー、胆のう炎等に伴う腹痛、悪心、嘔吐、上腹部不快感などの症状の改善などにも用いることができる。
さらに、本発明化合物は、食欲を調整（亢進または抑制）するため、例えば痩身、虚食症の治療剤（痩身または虚食症の投与対象における体重増加）または肥満の治療剤として用いることもできる。
また、本発明によれば、本発明化合物の製造法を提供することができる。
【０３５９】
【配列表フリーテキスト】
配列番号１：ＰＣＲプライマー。
配列番号２：ＰＣＲプライマー。
配列番号３：ＰＣＲプライマー。
配列番号４：ＰＣＲプライマー。
配列番号５：ＰＰＡＲ応答性エレメントを含むポリヌクレオチド。
配列番号６：ＰＰＡＲ応答性エレメントを含むポリヌクレオチド。
配列番号７：ＰＣＲプライマー。
配列番号８：ＰＣＲプライマー。
【０３６０】
【配列表】

[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention has excellent pharmaceutical effects such as blood glucose lowering action and blood lipid lowering action, and is useful as a preventive / therapeutic agent for diabetes, hyperlipidemia, glucose intolerance, inflammatory diseases, arteriosclerosis, etc. The present invention relates to a novel alkanoic acid derivative and a method for producing the same.
The present invention also relates to a preventive / therapeutic agent for diabetes, hyperlipidemia, glucose intolerance and the like comprising a novel alkanoic acid derivative.
Furthermore, the present invention relates to a retinoid-related receptor function regulator, an insulin resistance improving agent, etc., comprising a novel alkanoic acid derivative.
[0002]
[Prior art]
As the alkanoic acid derivative, compounds described in the following documents are known.
(1) WO 00/64876 describes the formula as a PPAR ligand receptor binding agent.
[0003]
[Chemical 8]

[0004]
[Where:
[0005]
[Chemical 9]

[0006]
Independently, aryl and the like; A is —O— and the like; B is —O— and the like; D is —O— and the like; E is a bond or an ethylene group; a, b, c and e are 0 -4; d is 0-5; f is 0-6; R₁, R_Three, R_Five, R₇, R₉And R₁₁Is independently hydrogen or the like; R₂, R_Four, R₆, R₈, R_TenAnd R₁₂Are independently-(CH)_q-X; q is 0-3; X is hydrogen, etc .; Z is R_{twenty one}O₂C- etc .; R_{twenty one}Represents hydrogen or the like].
(2) WO 99/20275 includes a formula
[0007]
[Chemical Formula 10]

[0008]
[Wherein, A represents a bond, oxygen atom, sulfur atom, etc .; B represents a bond, oxygen atom, sulfur atom, etc .; D represents a bond, oxygen atom, sulfur atom, etc .; E represents a bond, etc .; And n is 0-2; b is 0-1; c and e are 0-4; d and f are 0-5; R is hydrogen and the like; R 'is hydrogen and the like;₁Is hydrogen etc .; R₂Is-(CH₂)_q-X etc .; q is 0-3; X is hydrogen etc .; Z is R₁O₂A method for mediating the activity of the PPAR-γ receptor using a compound represented by [denoting C-etc.] Is described.
(3) In WO 92/20350, as a substance that can mimic the action of a physiologically active natural polymer, the formula: Mi- (Mn) n-Mt [wherein n is a number from 2 to about 50; Mt is each
[0009]
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[0010]
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[0011]
Independently an aromatic carbocycle or aromatic heterocycle; Ai, Bi, An, Bn, At, Bt, Ti and Tt are independently hydrogen or a substituent; Xi and Xn are independently bonded, etc. The compound represented by is shown.
(4) In WO 99/58510, a substance having a blood glucose and blood lipid lowering action is represented by the formula
[0012]
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[0013]
[Wherein R¹Represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group; X represents a bond or the like; n represents an integer of 1 to 3; Y represents an oxygen atom or the like; A benzene ring optionally having 3 substituents; p is an integer of 1 to 8;²Is a hydrogen atom, etc .; q ′ is an integer from 0 to 6; m is 0 or 1; R^ThreeIs a hydroxyl group; R^FourAnd R^FiveAre the same or different and each represents a hydrogen atom, etc.].
[0014]
Peroxisome proliferator-responsive receptor gamma (PPARγ) is a member of the nuclear hormone receptor superfamily represented by steroid hormone receptors and thyroid hormone receptors, and its expression is induced very early in adipocyte differentiation. It plays an important role in the differentiation of adipocytes as a master regulator. PPARγ forms a dimer with retinoid X receptor (RXR) by binding to a ligand, and binds to a responsive site of a target gene in the nucleus to directly control (activate) transcription efficiency. Recently, 15-deoxy-Δ which is a metabolite of prostaglandin D2^12.14It is suggested that prostaglandin J2 may be an endogenous ligand of PPARγ. Further, a kind of insulin sensitivity enhancer represented by thiazolidinedione derivatives has ligand activity of PPARγ, and its strength and hypoglycemic activity or fat Cell differentiation promoting action was found to be parallel [Cell, 83, 803 (1995); The Journal of Biological Chemistry, 270, 12953 (1995): Journal of Medicinal Chemistry, 39, 655 (1996)]. Recently, 1) PPARγ is expressed in cultured cells derived from human liposarcoma, and its growth is stopped by the addition of PPARγ ligand [Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 94, 237, (1997)], 2) Non-steroidal anti-inflammatory typified by indomethacin and fenoprofen The drug has PPARγ ligand activity [The Journal of Biological Chemistry, 272, 3406 (1997)] 3) High expression of PPARγ in activated macrophages However, the addition of the ligand prevents the transcription of genes involved in inflammation. [Nature, 391, 79 (1998)], 4) PPARγ ligand suppresses the production of inflammatory cytokines (TNFα, IL-1β, IL-6) by monocytes [ Nature, 391, 82 (1998)] is known.
[0015]
Based on the above, a novel compound that is useful as a preventive / therapeutic agent for diabetes, hyperlipidemia, glucose intolerance, inflammatory disease, arteriosclerosis, etc., and has superior properties as a medicine, such as fewer side effects Development is desired.
[0016]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide an alkanoic acid derivative useful as a prophylactic / therapeutic agent for diabetes, hyperlipidemia, glucose intolerance and the like, and a method for producing the same.
[0017]
[Means for Solving the Problems]
The present invention relates to the following (1) to (32).
(1) General formula
[0018]
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[0019]
[Wherein R¹Is an optionally substituted 5-membered aromatic heterocyclic group;
X is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, -CO-, -CS-, -CR^Four(OR^Five)-Or -NR⁶-(R^FourRepresents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, R^FiveIs a hydrogen atom or hydroxyl protecting group, R⁶Represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an amino-protecting group);
Q is a divalent hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms;
Y is a bond, oxygen atom, sulfur atom, -SO-, -SO₂-, -NR⁷-, -CONR⁷-Or -NR⁷CO- (R⁷Represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an amino-protecting group);
Ring A is an aromatic ring optionally further having 1 to 3 substituents;
Z is-(CH₂)_n-Z¹-Or -Z¹-(CH₂)_n-(N is an integer from 1 to 8, Z¹Is an oxygen atom, a sulfur atom, -SO-, -SO₂-Or -NR¹⁶-(R¹⁶Represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group));
Each ring B represents a pyridine ring, a benzene ring or a naphthalene ring which may further have 1 to 3 substituents;
U is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, -SO- or -SO₂-;
W represents a divalent hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms;
R^ThreeIs -OR⁸(R⁸Represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group) or —NR⁹R^Ten(R⁹And R^TenAre the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted acyl group, or R⁹And R^TenMay be bonded to form an optionally substituted ring):
However, when ring B is a benzene ring which may further have 1 to 3 substituents, U represents a bond] or a salt thereof.
(2) R¹The compound according to the above (1), wherein the 5-membered aromatic heterocyclic group represented by is oxazolyl, thiazolyl or triazolyl.
(3) X is a bond or -NR⁶-(R⁶Represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an amino-protecting group).
(4) Q is C_1-6Alkylene or C_2-6The compound according to the above (1), which is alkenylene.
(5) Y is a bond, oxygen atom or -NR⁷-(R⁷Represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an amino-protecting group).
(6) The compound according to (1) above, wherein the aromatic ring represented by ring A is a benzene ring, a pyridine ring or an isoxazole ring.
(7) n is an integer of 1 to 3, Z¹The compound according to the above (1), wherein is an oxygen atom or a sulfur atom.
(8) The compound according to (1) above, wherein the ring B is a pyridine ring or a naphthalene ring which may further have 1 to 3 substituents.
(9) The compound according to (1) above, wherein U is a bond.
(10) W is C_1-6Alkylene or C_2-6The compound according to the above (1), which is alkenylene.
(11) R^ThreeIs -OR⁸(R⁸Represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group).
(12) R¹But,
1) having 1 to 3 substituents selected from an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, a halogen atom, a nitro group, a hydroxy group and an amino group; An optionally substituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms;
2) an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, a halogen atom , A cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms which may have 1 to 3 substituents selected from a nitro group, a hydroxy group and an amino group;
3) an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, a halogen atom An aromatic heterocyclic group optionally having 1 to 3 substituents selected from a nitro group, a hydroxy group and an amino group; and
4) an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, a halogen atom An aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms which may have 1 to 3 substituents selected from nitro group, hydroxy group and amino group; Optionally oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl or triazolyl;
X is a bond or -NR⁶-And R⁶Is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;
Q is C_1-6Alkylene or C_2-6Alkenylene;
Y is a bond, oxygen atom or -NR⁷-And R⁷Is an amino protecting group;
Ring A further includes 1 to 3 substituents selected from an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an aralkyloxy group having 7 to 10 carbon atoms, and a halogen atom. An optionally substituted benzene ring, a condensed aromatic hydrocarbon ring having 9 to 14 carbon atoms, or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring;
Z is-(CH₂)_n-Z¹-Or -Z¹-(CH₂)_n-And n is an integer of 1 to 3, Z¹Is an oxygen atom or a sulfur atom;
Ring B is 1 to 4 selected from alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, aryl groups having 6 to 14 carbon atoms, hydroxy groups, alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, aralkyloxy groups having 7 to 10 carbon atoms, and halogen atoms. A pyridine ring or a naphthalene ring each optionally further having three substituents;
U is a bond or an oxygen atom;
W is C_1-6Alkylene or C_2-6Alkenylene;
R^ThreeIs -OR⁸And R⁸The compound according to the above (1), wherein is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
(13) 2- [2- [4-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] acetic acid;
2- [2-[[6-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] -3-pyridyl] methoxy] phenyl] acetic acid;
2- [2-[[6-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] -3-pyridyl] methoxy] -3-pyridyl] acetic acid;
2- [2-[[3-[(5-Methyl-2-phenyl-4-thiazolyl) methoxy] -5-isoxazolyl] methoxy] phenyl] acetic acid;
2- [2-[[4-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] phenoxy] methyl] -3-pyridyl] acetic acid; or a salt thereof according to (1) above.
(14) A prodrug of the compound according to (1) or a salt thereof.
(15) A pharmaceutical composition comprising the compound according to (1) or a salt thereof or a prodrug thereof.
(16) A prophylactic / therapeutic agent for diabetes comprising the compound according to (1) or a salt thereof or a prodrug thereof.
(17) A prophylactic / therapeutic agent for hyperlipidemia comprising the compound according to (1) above or a salt thereof or a prodrug thereof.
(18) A prophylactic / therapeutic agent for impaired glucose tolerance comprising the compound according to (1) or a salt thereof or a prodrug thereof.
(19) A retinoid-related receptor function regulator comprising the compound according to (1) or a salt thereof or a prodrug thereof.
(20) The agent according to (19) above, which is a peroxisome proliferator-responsive receptor ligand.
(21) The agent according to (19) above, which is a retinoid X receptor ligand.
(22) An insulin resistance improving agent comprising the compound according to (1) or a salt thereof or a prodrug thereof.
(23) A method for treating diabetes in a mammal, comprising administering the compound according to (1) or a salt thereof or a prodrug thereof to the mammal.
(24) A method for treating hyperlipidemia in a mammal, which comprises administering the compound according to (1) or a salt thereof or a prodrug thereof to the mammal.
(25) A method for treating impaired glucose tolerance in a mammal, comprising administering the compound according to (1) or a salt thereof or a prodrug thereof to the mammal.
(26) Use of the compound of the above (1) or a salt thereof or a prodrug thereof for the manufacture of an agent for the prevention / treatment of diabetes.
(27) Use of the compound of the above (1) or a salt thereof or a prodrug thereof for producing a prophylactic / therapeutic agent for hyperlipidemia.
(28) Use of the compound of the above (1), a salt thereof or a prodrug thereof for producing a prophylactic / therapeutic agent for impaired glucose tolerance.
(29) General formula
[0020]
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[0021]
[Wherein R¹Is an optionally substituted 5-membered aromatic heterocyclic group;
X is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, -CO-, -CS-, -CR^Four(OR^Five)-Or -NR⁶-(R^FourRepresents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, R^FiveIs a hydrogen atom or hydroxyl protecting group, R⁶Represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an amino-protecting group);
Q is a divalent hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms;
Y is a bond, oxygen atom, sulfur atom, -SO-, -SO₂-, -NR⁷-, -CONR⁷-Or -NR⁷CO- (R⁷Represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an amino-protecting group);
Ring A is an aromatic ring optionally further having 1 to 3 substituents;
Z is-(CH₂)_n-Z¹-Or -Z¹-(CH₂)_n-(N is an integer from 1 to 8, Z¹Is an oxygen atom, a sulfur atom, -SO-, -SO₂-Or -NR¹⁶-(R¹⁶Represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group));
Each ring B represents a pyridine ring, a benzene ring or a naphthalene ring which may further have 1 to 3 substituents;
U is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, -SO- or -SO₂-;
W represents a divalent hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms:
Provided that when ring B is a benzene ring optionally further having 1 to 3 substituents, U represents a bond, or a salt thereof is subjected to a hydrolysis reaction. And the general formula
[0022]
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[0023]
[The symbol in the formula represents the same meaning as described above]
(30) General formula
[0024]
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[0025]
[Wherein R¹Is an optionally substituted 5-membered aromatic heterocyclic group;
X is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, -CO-, -CS-, -CR^Four(OR^Five)-Or -NR⁶-(R^FourRepresents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, R^FiveIs a hydrogen atom or hydroxyl protecting group, R⁶Represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an amino-protecting group);
Q is a divalent hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms;
Y is a bond, oxygen atom, sulfur atom, -SO-, -SO₂-, -NR⁷-, -CONR⁷-Or -NR⁷CO- (R⁷Represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an amino-protecting group);
Ring A is an aromatic ring optionally further having 1 to 3 substituents;
Z is-(CH₂)_n-Z¹-Or -Z¹-(CH₂)_n-(N is an integer from 1 to 8, Z¹Is an oxygen atom, a sulfur atom, -SO-, -SO₂-Or -NR¹⁶-(R¹⁶Represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group));
Each ring B represents a pyridine ring, a benzene ring or a naphthalene ring which may further have 1 to 3 substituents;
U is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, -SO- or -SO₂-;
W represents a divalent hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms:
Provided that when ring B is a benzene ring which may further have 1 to 3 substituents, U represents a bond, or a salt thereof is subjected to an oxidation reaction. General formula
[0026]
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[0027]
[The symbol in the formula represents the same meaning as described above]
(31) General formula
[0028]
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[0029]
[Wherein R¹Is an optionally substituted 5-membered aromatic heterocyclic group;
X is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, -CO-, -CS-, -CR^Four(OR^Five)-Or -NR⁶-(R^FourRepresents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, R^FiveIs a hydrogen atom or hydroxyl protecting group, R⁶Represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an amino-protecting group);
Q is a divalent hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms;
Y is a bond, oxygen atom, sulfur atom, -SO-, -SO₂-, -NR⁷-, -CONR⁷-Or -NR⁷CO- (R⁷Represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an amino-protecting group);
Ring A is an aromatic ring optionally further having 1 to 3 substituents;
Z is-(CH₂)_n-Z¹-Or -Z¹-(CH₂)_n-(N is an integer from 1 to 8, Z¹Is an oxygen atom, a sulfur atom, -SO-, -SO₂-Or -NR¹⁶-(R¹⁶Represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group));
Each ring B represents a pyridine ring, a benzene ring or a naphthalene ring which may further have 1 to 3 substituents;
U is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, -SO- or -SO₂-;
W represents a divalent hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms:
However, when ring B is a benzene ring which may further have 1 to 3 substituents, U represents a bond] or a salt thereof.
(32) General formula
[0030]
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[0031]
[Wherein R¹Is an optionally substituted 5-membered aromatic heterocyclic group;
X is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, -CO-, -CS-, -CR^Four(OR^Five)-Or -NR⁶-(R^FourRepresents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, R^FiveIs a hydrogen atom or hydroxyl protecting group, R⁶Represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an amino-protecting group);
Q is a divalent hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms;
Y is a bond, oxygen atom, sulfur atom, -SO-, -SO₂-, -NR⁷-, -CONR⁷-Or -NR⁷CO- (R⁷Represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an amino-protecting group);
Ring A is an aromatic ring optionally further having 1 to 3 substituents;
Z is-(CH₂)_n-Z¹-Or -Z¹-(CH₂)_n-(N is an integer from 1 to 8, Z¹Is an oxygen atom, a sulfur atom, -SO-, -SO₂-Or -NR¹⁶-(R¹⁶Represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group));
Each ring B represents a pyridine ring, a benzene ring or a naphthalene ring which may further have 1 to 3 substituents;
U is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, -SO- or -SO₂-;
W represents a divalent hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms:
However, when ring B is a benzene ring which may further have 1 to 3 substituents, U represents a bond] or a salt thereof.
[0032]
In general formula (I), R¹The “5-membered aromatic heterocyclic group” in the “optionally substituted 5-membered aromatic heterocyclic group” represented by the formula is, for example, selected from oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms And 5-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms. The monocyclic aromatic heterocyclic group may be condensed with a 6-membered heterocyclic ring containing 1 or 2 nitrogen atoms (eg, a pyridine ring), a benzene ring, and the like.¹Included in the definition of
Specific examples of the “5-membered monocyclic aromatic heterocyclic group” include furyl (2-furyl, 3-furyl), thienyl (2-thienyl, 3-thienyl), pyrrolyl (1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl), pyrazolyl (1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), isoxazolyl (3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5 -Isoxazolyl), isothiazolyl (3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl), thiazolyl (2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl), oxazolyl (2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), Oxadiazolyl (1,2,4-oxadiazol -5-yl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl), thiadiazolyl (1,3,4-thiadiazol-2-yl), triazolyl (1,2,4-triazol-1-yl, 1 , 2,4-triazol-3-yl, 1,2,3-triazol-1-yl, 1,2,3-triazol-2-yl, 1,2,3-triazol-4-yl), tetrazolyl ( Tetrazol-1-yl, tetrazol-5-yl) and the like.
Specific examples of the case where the “5-membered monocyclic aromatic heterocyclic group” forms a condensed ring include 2-benzoxazolyl, 2-benzothiazolyl, benzimidazol-1-yl, and benzimidazole-2. -Yl, indol-1-yl, indol-3-yl, 1H-indazol-3-yl and the like.
R¹The 5-membered aromatic heterocyclic group represented by is preferably oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, triazolyl and the like, more preferably oxazolyl, thiazolyl, triazolyl and the like.
[0033]
R¹The “5-membered aromatic heterocyclic group” represented by the above formula may have 1 to 4, preferably 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples of such substituents include “halogen atom”, “nitro group”, “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group”, “optionally substituted alicyclic hydrocarbon group”, “substituted” Optionally substituted aromatic hydrocarbon group "," optionally substituted aromatic heterocyclic group "," optionally substituted non-aromatic heterocyclic group "," optionally substituted acyl group " ”,“ Optionally substituted amino group ”,“ optionally substituted hydroxy group ”,“ optionally substituted thiol group ”,“ optionally esterified or amidated carboxyl group ”, etc. Is mentioned.
[0034]
Examples of the “halogen atom” include fluorine, chlorine, bromine and iodine. Among them, fluorine and chlorine are preferable.
Examples of the aliphatic hydrocarbon group in the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” include linear or branched aliphatic hydrocarbon groups having 1 to 15 carbon atoms such as alkyl groups, alkenyl groups, alkynyls. Groups and the like.
Preferable examples of the alkyl group include alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, Examples include hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like.
Preferable examples of the alkenyl group include alkenyl groups having 2 to 10 carbon atoms such as ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3 -Methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 5-hexenyl, 1-heptenyl, 1-octenyl Etc.
Preferable examples of the alkynyl group include alkynyl groups having 2 to 10 carbon atoms such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3- Examples include pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 1-heptynyl, 1-octynyl and the like.
[0035]
Examples of the substituent in the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” include a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl, naphthyl, etc.), an aromatic complex, and the like. Ring groups (eg, thienyl, furyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, etc.), non-aromatic heterocyclic groups (eg, tetrahydrofuryl, morpholino, thiomorpholino, piperidino, pyrrolidinyl, piperazinyl, etc.), aralkyl groups having 7 to 9 carbon atoms An amino group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an acyl group having 2 to 8 carbon atoms (eg, an alkanoyl group) mono- or di-substituted, an amidino group, an acyl group having 2 to 8 carbon atoms ( Examples, alkanoyl groups, etc.), carbamoyl groups, mono- or di-substituted with alkyl groups of 1 to 4 carbon atoms A carbamoyl group, a sulfamoyl group, a sulfamoyl group mono- or disubstituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group with 2 to 8 carbon atoms, a hydroxy group, 1 to 3 halogen atoms (eg, Fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) which may be substituted with 1 to 6 carbon atoms alkoxy group, 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) Good alkenyloxy group having 2 to 5 carbon atoms, cycloalkyloxy group having 3 to 7 carbon atoms, aralkyloxy group having 7 to 9 carbon atoms, aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyloxy, naphthyloxy, etc.) ), Thiol group, 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) C1-C6 alkylthio group, C7-C9 aralkylthio group, C6-C14 arylthio group (eg, phenylthio, naphthylthio, etc.), sulfo group, cyano group, azide group, nitro Group, nitroso group, halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) and the like. The number of substituents is, for example, 1 to 3.
[0036]
Examples of the alicyclic hydrocarbon group in the “optionally substituted alicyclic hydrocarbon group” include a saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon group having 3 to 12 carbon atoms, such as a cycloalkyl group and a cycloalkenyl group. And cycloalkadienyl group.
Preferable examples of the cycloalkyl group include cycloalkyl groups having 3 to 10 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2. 2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3.2.2] nonyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [4.2.1] nonyl, bicyclo [4. 3.1] and decyl.
Preferable examples of the cycloalkenyl group include a cycloalkenyl group having 3 to 10 carbon atoms such as 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, and 3-cyclohexene-1. -Yl and the like.
As preferable examples of the cycloalkadienyl group, a cycloalkadienyl group having 4 to 10 carbon atoms such as 2,4-cyclopentadien-1-yl, 2,4-cyclohexadien-1-yl, 2,5 -Cyclohexadien-1-yl and the like.
Preferable examples of the aromatic hydrocarbon group in the “optionally substituted aromatic hydrocarbon group” include aromatic hydrocarbon groups having 6 to 14 carbon atoms (that is, aryl groups) such as phenyl, naphthyl, and anthryl. , Phenanthryl, acenaphthylenyl, biphenylyl and the like. Of these, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like are preferable.
[0037]
The aromatic heterocyclic group in the “optionally substituted aromatic heterocyclic group” contains, for example, 1 to 5 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms And monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic heterocyclic groups.
Preferable examples of the monocyclic aromatic heterocyclic group include furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl (1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl 1,3,4-oxadiazolyl), furazanyl, thiadiazolyl (1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl), triazolyl (1,2,3-triazolyl, 1 , 2,4-triazolyl), tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl and the like.
Preferable examples of the bicyclic or tricyclic aromatic heterocyclic group include benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] thienyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolyl, quinazolyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl, carbazolyl, α-carbonylyl, β-carbonylyl, γ-carbonylyl, acridinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenothiazinyl, phenothiazinyl Sachiinyl, thiantenyl, indolizinyl, pyrrolo [1,2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-a] pyridyl, imidazo [1,5-a] pi Gills, imidazo [1,2-b] pyridazinyl, imidazo [1,2-a] pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridyl, 1,2,4-triazolo [4,3- b] pyridazinyl and the like.
[0038]
Examples of the non-aromatic heterocyclic group in the “optionally substituted non-aromatic heterocyclic group” include 1 to 3 hetero atoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms, and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms. Examples thereof include non-aromatic heterocyclic groups having 2 to 10 carbon atoms. Preferable examples of the non-aromatic heterocyclic group include oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, thiomorpholino and the like.
The “optionally substituted alicyclic hydrocarbon group”, “optionally substituted aromatic hydrocarbon group”, “optionally substituted aromatic heterocyclic group” and “substituted” As the substituent in the “good non-aromatic heterocyclic group”, for example, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), An alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, or a carbon number having 6 to 14 carbon atoms, which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) Aromatic hydrocarbon groups (ie, aryl groups) (eg, phenyl, naphthyl, etc.), aromatic heterocyclic groups (eg, thienyl, furyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, etc.), non-aromatic heterocyclic groups (eg, Te Lahydrofuryl, morpholino, thiomorpholino, piperidino, pyrrolidinyl, piperazinyl, etc.), aralkyl groups having 7 to 9 carbon atoms, amino groups, alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, or acyl groups having 2 to 8 carbon atoms (eg, alkanoyl groups, etc.) ) Mono- or di-substituted amino group, amidino group, acyl group having 2 to 8 carbon atoms (eg, alkanoyl group), carbamoyl group, carbamoyl group mono- or di-substituted with alkyl group having 1 to 4 carbon atoms A sulfamoyl group, a sulfamoyl group mono- or di-substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group with 2 to 8 carbon atoms, a hydroxy group, 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, 1 carbon atom which may be substituted with chlorine, bromine, iodine, etc. An alkoxy group having 6 to 6 carbon atoms, an alkenyloxy group having 2 to 5 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), or a cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms An oxy group, an aralkyloxy group having 7 to 9 carbon atoms, an aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyloxy, naphthyloxy, etc.), a thiol group, 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, An alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, an aralkylthio group having 7 to 9 carbon atoms, an arylthio group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenylthio, naphthylthio, etc.), a sulfo group, which may be substituted with bromine, iodine, etc. , A cyano group, an azide group, a nitro group, a nitroso group, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine). The number of substituents is, for example, 1 to 3.
[0039]
Examples of the acyl group in the “optionally substituted acyl group” include an acyl group having 1 to 13 carbon atoms, specifically, formyl, formula: —COR¹¹, -SO₂R¹¹, -SOR¹¹Or -PO_ThreeR¹¹R¹²  [Wherein R¹¹And R¹²Are the same or different and each represents a hydrocarbon group or an aromatic heterocyclic group].
R¹¹Or R¹²Examples of the hydrocarbon group represented by the formula include an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, an alicyclic-aliphatic hydrocarbon group, an araliphatic hydrocarbon group, and an aromatic hydrocarbon group. These hydrocarbon groups preferably have 1 to 15 carbon atoms.
Here, as the aliphatic hydrocarbon group, alicyclic hydrocarbon group and aromatic hydrocarbon group, the R¹Examples of each of the substituents in are as follows.
Examples of the alicyclic-aliphatic hydrocarbon group include those in which the alicyclic hydrocarbon group and the aliphatic hydrocarbon group are bonded (eg, cycloalkyl-alkyl group, cycloalkenyl-alkyl group, etc.). Of these, an alicyclic-aliphatic hydrocarbon group having 4 to 9 carbon atoms is preferred. Suitable examples of the alicyclic-aliphatic hydrocarbon group include cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, 2-cyclopentenylmethyl, 3-cyclopentenylmethyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexenyl. Examples include methyl, 3-cyclohexenylmethyl, cyclohexylethyl, cyclohexylpropyl, cycloheptylmethyl, cycloheptylethyl and the like.
[0040]
Examples of the araliphatic hydrocarbon group include araliphatic hydrocarbon groups having 7 to 13 carbon atoms (eg, aralkyl groups having 7 to 13 carbon atoms, arylalkenyl groups having 8 to 13 carbon atoms, etc.). Preferred examples of the araliphatic hydrocarbon group include phenylalkyl having 7 to 9 carbon atoms such as benzyl, phenethyl, 1-phenylethyl, 1-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, and 3-phenylpropyl; α-naphthyl Naphthylalkyl having 11 to 13 carbon atoms such as methyl, α-naphthylethyl, β-naphthylmethyl, β-naphthylethyl; phenylalkenyl having 8 to 10 carbon atoms such as styryl; carbon such as 2- (2-naphthylvinyl) Examples thereof include naphthylalkenyl having 12 to 13.
R¹¹Or R¹²Is preferably an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, a cycloalkenyl group having 3 to 10 carbon atoms, a carbon number 6 to 14 aryl groups and the like.
[0041]
R¹¹Or R¹²As the aromatic heterocyclic group represented by, for example, a 5- to 7-membered monocyclic aromatic containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom A heterocyclic group or a condensed ring group thereof is exemplified. Examples of the fused ring group include these 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups and 6-membered rings containing 1 to 2 nitrogen atoms (eg, pyridine), benzene rings, or 1 sulfur atom. And a group condensed with a 5-membered ring containing.
Preferable examples of the aromatic heterocyclic group include pyridyl (2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl), pyridazinyl (3- Pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrazinyl (2-pyrazinyl), pyrrolyl (1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl), pyrazolyl ( 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), isoxazolyl (3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl), isothiazolyl (3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl), thiazolyl (2-thiazolyl, 4 -Thiazoli 5-thiazolyl), oxazolyl (2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), oxadiazolyl (1,2,4-oxadiazol-5-yl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl) ), Thiadiazolyl (1,3,4-thiadiazol-2-yl), triazolyl (1,2,4-triazol-1-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,3-triazole -1-yl, 1,2,3-triazol-2-yl, 1,2,3-triazol-4-yl), tetrazolyl (tetrazol-1-yl, tetrazol-5-yl), quinolyl (2-quinolyl) , 3-quinolyl, 4-quinolyl), quinazolyl (2-quinazolyl, 4-quinazolyl), quinoxalyl (2-quinoxalyl), benzoxazolyl (2- Nzooxazolyl), benzothiazolyl (2-benzothiazolyl), benzimidazolyl (benzimidazol-1-yl, benzimidazol-2-yl), indolyl (indol-1-yl, indol-3-yl), indazolyl (1H-indazole-3) -Yl), pyrrolopyrazinyl (1H-pyrrolo [2,3-b] pyrazin-2-yl), pyrrolopyridinyl (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-6-yl), imidazopyridinyl (imidazo [1 , 2-a] pyridin-2-yl, 1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl, 1H-imidazo [4,5-c] pyridin-2-yl), imidazopyrazinyl (1H -Imidazo [4,5-b] pyrazin-2-yl), oxophthalazinyl (1-oxo-2 (1H) -phthalazinyl ) And the like. Of these, thienyl, furyl, pyridyl and the like are preferable.
[0042]
Preferable examples of the acyl group include acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl, crotonyl, 2-cyclohexenecarbonyl , Benzoyl, nicotinoyl, isonicotinoyl and the like.
The acyl group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include C which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)._1-6An alkyl group, optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)_1-6An alkoxy group, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, hydroxy, amino and the like can be mentioned.
[0043]
Examples of the “optionally substituted amino group” include an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and a cycloalkenyl group having 3 to 10 carbon atoms. And an amino group which may be mono- or di-substituted by a group, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms or an acyl group having 1 to 13 carbon atoms. These groups include R¹Examples of each of the substituents in are as follows. The acyl group having 1 to 13 carbon atoms is preferably an alkanoyl group having 2 to 10 carbon atoms, an arylcarbonyl group having 7 to 13 carbon atoms, or the like.
Preferable examples of the substituted amino group include methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, propylamino, dibutylamino, diallylamino, cyclohexylamino, acetylamino, propionylamino, benzoylamino, phenylamino, N-methyl. -N-phenylamino and the like.
[0044]
Examples of the “optionally substituted hydroxy group” include, for example, an optionally substituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms, and a carbon number. And a hydroxy group which may be substituted with an acyl group having 1 to 13 carbon atoms or an aryl group having 6 to 14 carbon atoms. As these alkyl group, alkenyl group, acyl group and aryl group, R¹Examples of each of the substituents in are as follows. Examples of the “aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms” include R¹¹And R¹²What was illustrated as a hydrocarbon group shown by is mentioned.
Examples of the substituent that the above-described alkyl group, alkenyl group, aralkyl group, acyl group and aryl group may have include, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a carbon number of 1 to 3 An alkoxy group etc. are mentioned. The number of substituents is, for example, 1 to 2.
Examples of the substituted hydroxy group include an optionally substituted alkoxy group, alkenyloxy group, aralkyloxy group, acyloxy group, aryloxy group and the like.
[0045]
Preferable examples of alkoxy groups include alkoxy groups having 1 to 10 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy Hexyloxy, heptyloxy, nonyloxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
Preferable examples of the alkenyloxy group include alkenyloxy groups having 2 to 10 carbon atoms such as allyloxy, crotyloxy, 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy, 2-cyclopentenylmethoxy, 2-cyclohexenylmethoxy. Etc.
Preferable examples of the aralkyloxy group include aralkyloxy groups having 7 to 10 carbon atoms such as phenyl-C_1-4Examples include alkyloxy (eg, benzyloxy, phenethyloxy, etc.).
Preferable examples of the acyloxy group include an acyloxy group having 2 to 13 carbon atoms, more preferably an alkanoyloxy having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, etc.) and the like. .
Preferable examples of the aryloxy group include aryloxy groups having 6 to 14 carbon atoms such as phenoxy and naphthyloxy.
[0046]
The aforementioned alkoxy group, alkenyloxy group, aralkyloxy group, acyloxy group and aryloxy group may have 1 to 2 substituents at substitutable positions. As such a substituent, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). C_1-6Examples include an alkoxy group, a hydroxy group, a nitro group, and an amino group. For example, examples of the substituted aryloxy group include 4-chlorophenoxy and 2-methoxyphenoxy.
[0047]
Examples of the “optionally substituted thiol group” include an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms, and an acyl group having 2 to 13 carbon atoms. And a thiol group which may be substituted with an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, a heteroaryl group, or the like. Examples of the alkyl group, cycloalkyl group, acyl group, and aryl group include the R¹Examples of each of the substituents in are as follows. As the aralkyl group, R¹¹And R¹²What was illustrated as a hydrocarbon group shown by is mentioned. Preferable examples of the heteroaryl group include pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl etc.), imidazolyl (eg, 2-imidazolyl etc.), triazolyl (eg, 1,2,4-triazol-5-yl etc.) ) And the like.
Examples of the substituted thiol group include alkylthio, cycloalkylthio, aralkylthio, acylthio, arylthio, heteroarylthio and the like.
Suitable examples of the alkylthio group include alkylthio groups having 1 to 10 carbon atoms such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, t-butylthio, pentylthio, isopentylthio, neopentylthio. Hexylthio, heptylthio, nonylthio and the like.
Preferable examples of the cycloalkylthio group include a cycloalkylthio group having 3 to 10 carbon atoms such as cyclobutylthio, cyclopentylthio, cyclohexylthio and the like.
Preferable examples of the aralkylthio group include aralkylthio groups having 7 to 10 carbon atoms such as phenyl-C_1-4Examples include alkylthio (eg, benzylthio, phenethylthio, etc.).
Preferable examples of the acylthio group include an acylthio group having 2 to 13 carbon atoms, more preferably an alkanoylthio group having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetylthio, propionylthio, butyrylthio, isobutyrylthio and the like).
Preferable examples of the arylthio group include arylthio groups having 6 to 14 carbon atoms such as phenylthio and naphthylthio.
Preferable examples of the heteroarylthio group include pyridylthio (eg, 2-pyridylthio, 3-pyridylthio), imidazolylthio (eg, 2-imidazolylthio), triazolylthio (eg, 1,2,4-triazol-5-ylthio) ) And the like.
[0048]
In the carboxyl group which may be esterified, examples of the esterified carboxyl group include an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, etc.), carbon number 8 An aralkyloxycarbonyl group having 10 to 10 carbon atoms (eg, benzyloxycarbonyl), an aryloxycarbonyl group having 7 to 15 carbon atoms optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms (eg, phenoxy). Carbonyl, p-tolyloxycarbonyl, etc.).
[0049]
In the carboxyl group which may be amidated, the amidated carboxyl group may be represented by the formula: —CON (R¹³) (R¹⁴)
(Wherein R¹³And R¹⁴Are the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group. ) Is represented.
Where R¹³And R¹⁴As the hydrocarbon group in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by the above,¹¹And R¹²Are exemplified. R¹³And R¹⁴The heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” represented by¹The aromatic heterocyclic group and non-aromatic heterocyclic group which were illustrated as a substituent in are mentioned.
The hydrocarbon group and heterocyclic group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. As such a substituent, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). C_1-6An alkyl group, optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)_1-6Examples thereof include an alkoxy group, a nitro group, a hydroxy group, and an amino group.
[0050]
R¹The substituent in is preferably
1) C1-C6 alkoxy group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) ), An alkyl group having 1 to 10 (preferably 1 to 4) carbon atoms which may have 1 to 3 substituents selected from a nitro group, a hydroxy group and an amino group;
2) An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine) 1 to 6 selected from an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a nitro group, a hydroxy group and an amino group. A cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms (preferably 3 to 7) optionally having 3 substituents;
3) an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine) 1 to 6 selected from an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a nitro group, a hydroxy group and an amino group. An aromatic heterocyclic group optionally having three substituents (preferably furyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, etc.);
4) an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine) 1 to 6 selected from an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a nitro group, a hydroxy group and an amino group. And an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms (preferably phenyl, naphthyl, etc.) which may have 3 substituents.
R¹The number of substituents in is, for example, 1 to 3, preferably 1 or 2.
R¹The substituent in is more preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, furyl, thienyl, phenyl, naphthyl and the like.
[0051]
R¹Is preferably
1) C1-C6 alkoxy group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) ), An alkyl group having 1 to 10 carbon atoms (preferably 1 to 4 carbon atoms) optionally having 1 to 3 substituents selected from a nitro group, a hydroxy group and an amino group;
2) An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine) 1 to 6 selected from an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a nitro group, a hydroxy group and an amino group. A cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms (preferably 3 to 7) optionally having 3 substituents;
3) an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine) 1 to 6 selected from an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a nitro group, a hydroxy group and an amino group. An aromatic heterocyclic group optionally having 3 substituents (preferably furyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, etc.); and
4) an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine) 1 to 6 selected from an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a nitro group, a hydroxy group and an amino group. It may have 1 to 3 substituents each selected from an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms (preferably phenyl, naphthyl, etc.) which may have 3 substituents. Oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl or triazolyl.
R¹More preferably, it may have 1 to 2 substituents selected from alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, cycloalkyl groups having 3 to 7 carbon atoms, furyl, thienyl, phenyl and naphthyl. Oxazolyl, thiazolyl or triazolyl.
[0052]
In general formula (I), X is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, -CO-, -CS-, -CR^Four(OR^Five)-Or -NR⁶-(R^FourRepresents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, R^FiveIs a hydrogen atom or hydroxyl protecting group, R⁶Represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an amino-protecting group. X is preferably a bond, -CR^Four(OR^Five)-Or -NR⁶-(The symbols are as defined above), more preferably a bond or -NR⁶-(R⁶Is as defined above. Particularly preferably, X is a bond or -NR.⁶-And R⁶Is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
R^FourAnd R⁶As the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by the above,¹³And R¹⁴Are exemplified. The “optionally substituted hydrocarbon group” is preferably an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, such as t-butyl. The alkyl group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), carbon number 1 to 4 alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy, etc.), hydroxy, nitro, amino, acyl groups having 1 to 4 carbon atoms (eg, formyl) , An alkanoyl group having 1 to 4 carbon atoms such as acetyl and propionyl).
R^FourAnd R⁶Is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
[0053]
R^FiveAs the hydroxyl-protecting group represented by, for example, C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl, trityl, C_7-10Aralkyl (eg, benzyl, etc.), formyl, C_1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), benzoyl, C_7-10Aralkyl-carbonyl (eg, benzylcarbonyl, etc.), 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrofuranyl, silyl (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl, etc.), C_2-6Examples include alkenyl (eg, 1-allyl). These groups have 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, etc.), C_1-6It may be substituted with alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.) or nitro.
R⁶As the amino-protecting group represented by, for example, formyl, C_1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), C_1-6Alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), benzoyl, C_7-10Aralkyl-carbonyl (eg, benzylcarbonyl, etc.), C_7-14Aralkyloxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl, etc.), trityl, phthaloyl, N, N-dimethylaminomethylene, silyl (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethyl) Silyl, tert-butyldiethylsilyl, etc.), C_2-6Examples include alkenyl (eg, 1-allyl). These groups have 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_1-6It may be substituted with alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.) or nitro.
[0054]
In the general formula (I), examples of the “divalent hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms” represented by Q include “a divalent acyclic hydrocarbon group” and “a divalent cyclic hydrocarbon group”. Or a divalent group obtained by combining one or more “divalent acyclic hydrocarbon groups” with one or more “divalent cyclic hydrocarbon groups”.
Here, examples of the “divalent acyclic hydrocarbon group” include alkylene having 1 to 20 carbons, alkenylene having 2 to 20 carbons, and alkynylene having 2 to 20 carbons.
The “divalent cyclic hydrocarbon group” includes a cycloalkane having 5 to 20 carbon atoms, a cycloalkene having 5 to 20 carbon atoms or an aromatic hydrocarbon having 6 to 18 carbon atoms (eg, benzene, naphthalene, indene, And divalent groups obtained by removing any two hydrogen atoms from anthracene and the like. Specific examples include 1,2-cyclopentylene, 1,3-cyclopentylene, 1,2-cyclohexylene, 1,3-cyclohexylene, 1,4-cyclohexylene, 1,2-cycloheptylene, 1, 3-cycloheptylene, 1,4-cycloheptylene, 3-cyclohexene-1,4-ylene, 3-cyclohexene-1,2-ylene, 2,5-cyclohexadiene-1,4-ylene, 1,2-phenylene, 1 , 3-phenylene, 1,4-phenylene, 1,4-naphthylene, 1,6-naphthylene, 2,6-naphthylene, 2,7-naphthylene, 1,5-indenylene, 2,5-indenylene, and the like. .
[0055]
Q is preferably a divalent hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms,
(1) C_1-6Alkylene (e.g., -CH₂−, − (CH₂)₂−, − (CH₂)_Three−, − (CH₂)_Four−, − (CH₂)_Five−, − (CH₂)₆-, -CH (CH_Three) −, −C (CH_Three)₂−, − (CH (CH_Three))₂−, − (CH₂)₂C (CH_Three)₂−, − (CH₂)_ThreeC (CH_Three)₂-Etc.);
(2) C_2-6Alkenylene (e.g., -CH = CH-, -CH₂-CH = CH-, -C (CH_Three)₂-CH = CH-, -CH₂-CH = CH-CH₂-, -CH₂−CH₂-CH = CH-, -CH = CH-CH = CH-, -CH = CH-CH₂−CH₂−CH₂-Etc.);
(3) C_2-6Alkynylene (e.g., -C≡C-, -CH₂-C≡C-, -CH₂-C≡C-CH₂−CH₂-Etc.) is preferred.
Q is particularly preferably C_1-6Alkylene or C_2-6Alkenylene, especially -CH₂−, − (CH₂)₂−, − (CH₂)_Three−, − (CH₂)_Four-, -CH = CH- and the like are preferable.
[0056]
In general formula (I), Y represents a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, -SO-, -SO.₂-, -NR⁷-, -CONR⁷-Or -NR⁷CO- (R⁷Represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an amino-protecting group. Y is preferably a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, -NR⁷-Or -NR⁷CO- (R⁷Is the same as defined above, and more preferably, a bond, an oxygen atom or —NR⁷-(R⁷Is as defined above. Particularly preferably, Y is a bond or an oxygen atom.
R⁷As the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by the above,¹³And R¹⁴Are exemplified. R⁷As the amino-protecting group represented by⁶Are exemplified. Above all, C_1-6Alkoxy-carbonyl and the like are preferable. R⁷Is preferably a hydrogen atom.
[0057]
In the general formula (I), examples of the “aromatic ring” in the “aromatic ring optionally further having 1 to 3 substituents” represented by ring A include, for example, a benzene ring and a condensed aromatic hydrocarbon ring. A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring, a condensed aromatic heterocyclic ring and the like can be mentioned.
Here, examples of the “condensed aromatic hydrocarbon ring” include condensed aromatic hydrocarbons having 9 to 14 carbon atoms. Specific examples include naphthalene, indene, fluorene, and anthracene.
Examples of the “5- or 6-membered aromatic heterocycle” include 5- or 6-membered aromatic heterocycles containing 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen atoms, sulfur atoms and oxygen atoms in addition to carbon atoms. . Specifically, thiophene, furan, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxa Examples thereof include diazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, and furazane.
The “fused aromatic heterocycle” includes, for example, a 9 to 14 membered (preferably 9 or 10 membered) condensed fragrance containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom. Group heterocycle and the like. Specifically, benzofuran, benzothiophene, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, benzisothiazole, naphtho [2,3-b] thiophene, isoquinoline, quinoline, indole, quinoxaline, phenanthridine, phenothiazine, phenoxazine, Examples include phthalazine, naphthyridine, quinazoline, cinnoline, carbazole, β-carboline, acridine, phenazine, and phthalimide.
The “aromatic ring” is preferably a benzene ring, a condensed aromatic hydrocarbon ring having 9 to 14 carbon atoms (preferably naphthalene, etc.), a 5- or 6-membered aromatic heterocycle (preferably pyridine, oxazole, isoxazole, thiazole, Oxadiazole, etc.). The “aromatic ring” is more preferably a benzene ring, a pyridine ring or an isoxazole ring.
[0058]
In the general formula (I), when the aromatic ring represented by the ring A is a benzene ring or a pyridine ring, the relationship between the substituents Y and Z on the ring A is preferably a meta configuration and a para configuration, The para configuration is more preferable.
That is, in the general formula (I), when the aromatic ring represented by ring A is a benzene ring,
[0059]
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[0060]
It is. When the aromatic ring represented by ring A is a pyridine ring,
[0061]
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[0062]
It is.
[0063]
As the “substituent” in the “aromatic ring optionally having 1 to 3 substituents” represented by ring A, an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group (preferably an alkyl group), Examples thereof include an optionally substituted hydroxy group, a halogen atom, an optionally substituted acyl group, a nitro group, and an optionally substituted amino group. These substituents are all R¹What was illustrated as a substituent in is used. The substituent in ring A is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an aralkyloxy group having 7 to 10 carbon atoms (preferably benzyloxy), a halogen atom (preferably Is fluorine, chlorine).
[0064]
Accordingly, ring A is preferably 1 to 3 carbon atoms selected from alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, hydroxy groups, alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, aralkyloxy groups having 7 to 10 carbon atoms and halogen atoms. A benzene ring, a condensed aromatic hydrocarbon ring having 9 to 14 carbon atoms, or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring, each of which may further have a substituent.
[0065]
In general formula (I), Z represents — (CH₂)_n-Z¹-Or -Z¹-(CH₂)_n-(N is an integer from 1 to 8,¹Is an oxygen atom, a sulfur atom, -SO-, -SO₂-Or -NR¹⁶-(R¹⁶Represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group).
Where R¹⁶As the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by the above,¹³And R¹⁴Are exemplified.
n is preferably an integer of 1 to 3.
Z¹Is preferably an oxygen atom or a sulfur atom.
Z is preferably-(CH₂)_n-Z¹-Or -Z¹-(CH₂)_n-(More preferably,-(CH₂)_n-Z¹-), And n is an integer of 1 to 3, Z¹Is an oxygen atom or a sulfur atom.
[0066]
In general formula (I), each ring B is a pyridine ring, a benzene ring or a naphthalene ring which may further have 1 to 3 substituents.
In the general formula (I), when the ring B is a pyridine ring which may further have 1 to 3 substituents, the relationship between the substituents Z and U on the ring B is ortho configuration, Either a meta configuration or a para configuration may be used, but an ortho configuration or a meta configuration is preferable.
That is, when ring B is a pyridine ring,
[0067]
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[0068]
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[0069]
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[0070]
In the general formula (I), when the ring B is a benzene ring which may further have 1 to 3 substituents, the relationship between Z and U which are substituents on the ring B is ortho configuration or The meta configuration is preferable, and the ortho configuration is particularly preferable.
That is, when ring B is a benzene ring,
[0071]
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[0072]
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[0073]
When ring B is a naphthalene ring,
[0074]
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[0075]
Ring B is preferably a pyridine ring or a naphthalene ring, each of which may further have 1 to 3 substituents, and more preferably a pyridine ring which may further have 1 to 3 substituents. It is.
[0076]
Examples of the “substituent” in ring B include an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group (preferably an alkyl group), an optionally substituted aromatic hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxy group, Examples thereof include a halogen atom, an optionally substituted acyl group, a nitro group, and an optionally substituted amino group. These substituents are all R¹What was illustrated as a substituent in is used. The substituent in ring B is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (preferably a phenyl group), a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or 7 to 10 carbon atoms. An aralkyloxy group (preferably benzyloxy) and a halogen atom (preferably fluorine, chlorine, bromine).
[0077]
Accordingly, ring B is particularly preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an aralkyloxy group having 7 to 10 carbon atoms, and A pyridine ring or a naphthalene ring which may further have 1 to 3 substituents selected from halogen atoms.
[0078]
In general formula (I), U represents a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, -SO- or -SO.₂-Is shown. U is preferably a bond, an oxygen atom or a sulfur atom, more preferably a bond or an oxygen atom, particularly preferably a bond. However, in the general formula (I), when ring B is a benzene ring which may further have 1 to 3 substituents, U represents a bond. Here, the substituent is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an aralkyloxy group having 7 to 10 carbon atoms, or a halogen atom. It is.
[0079]
In the general formula (I), examples of the “divalent hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms” represented by W include those exemplified as Q.
W is preferably C_1-6Alkylene or C_2-6Alkenylene, more preferably -CH₂−, − (CH₂)₂−, − (CH₂)_Three−, − (CH₂)_Four-, -CH = CH-, and the like. Above all, -CH₂-Is preferred.
[0080]
In general formula (I), R^ThreeIs -OR⁸(R⁸Represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group) or —NR⁹R^Ten(R⁹And R^TenAre the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted acyl group, or R⁹And R^TenMay be bonded to form an optionally substituted ring).
R⁸As the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by the above,¹³And R¹⁴The “optionally substituted hydrocarbon group” exemplified as above.
The “optionally substituted hydrocarbon group” is preferably “an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms”, “an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine). An aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may have 1 to 3 substituents selected from
Here, examples of the “alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” include methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl and the like, and methyl and ethyl are particularly preferable. As the “halogen atom”, chlorine is preferred. Examples of the “aryl group having 6 to 10 carbon atoms” include phenyl and naphthyl, and among them, phenyl is preferable.
[0081]
R⁹And R^TenThe “optionally substituted hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by¹³And R¹⁴Are exemplified.
R⁹And R^TenAs the “optionally substituted acyl group” represented by the above, R¹The “optionally substituted acyl group” exemplified as the substituent in FIG.
R⁹And R^TenExamples of the ring in the “optionally substituted ring” formed by combining with each other include, for example, a 5- to 7-membered cyclic amino group, preferably 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 1-hexamethyleneiminyl, 4- Morpholino, 4-thiomorpholino, 1-piperazinyl and the like can be mentioned. Examples of the substituent in the “optionally substituted ring” include those exemplified in the above “optionally substituted alicyclic hydrocarbon group”. The number of substituents is, for example, 1 to 3.
R^ThreeIs preferably -OR⁸(The symbols are as defined above) and R⁸Is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. R^ThreeIs particularly preferably —OH.
[0082]
Preferable examples of the compound represented by the general formula (I) include the following compounds.
R¹But,
1) having 1 to 3 substituents selected from an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, a halogen atom, a nitro group, a hydroxy group and an amino group; An optionally substituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms;
2) an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, a halogen atom , A cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms which may have 1 to 3 substituents selected from a nitro group, a hydroxy group and an amino group;
3) an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, a halogen atom An aromatic heterocyclic group (preferably furyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, etc.) optionally having 1 to 3 substituents selected from a nitro group, a hydroxy group and an amino group; and
4) an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, a halogen atom 1 selected from aromatic hydrocarbon groups having 6 to 14 carbon atoms (preferably phenyl, naphthyl, etc.) optionally having 1 to 3 substituents selected from nitro, hydroxy and amino groups Or oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl or triazolyl each optionally having 3 substituents;
X is a bond or -NR⁶-And R⁶Is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;
Q is C_1-6Alkylene or C_2-6Alkenylene;
Y is a bond, oxygen atom or -NR⁷-And R⁷Is an amino protecting group (preferably C_1-6Alkoxy-carbonyl and the like) (Y is preferably a bond or an oxygen atom);
Ring A further includes 1 to 3 substituents selected from an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an aralkyloxy group having 7 to 10 carbon atoms, and a halogen atom. A benzene ring, a condensed aromatic hydrocarbon ring having 9 to 14 carbon atoms (preferably naphthalene, etc.), or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring (preferably pyridine, oxazole, isoxazole, thiazole, Oxadiazole etc.);
Z is-(CH₂)_n-Z¹-Or -Z¹-(CH₂)_n-And n is an integer of 1 to 3, Z¹Is an oxygen atom or a sulfur atom;
Ring B is 1 to 4 selected from alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, aryl groups having 6 to 14 carbon atoms, hydroxy groups, alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, aralkyloxy groups having 7 to 10 carbon atoms, and halogen atoms. A pyridine ring or a naphthalene ring each optionally further having three substituents;
U is a bond or an oxygen atom;
W is C_1-6Alkylene or C_2-6Alkenylene;
R^ThreeIs -OR⁸And R⁸In which is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
[0083]
Particularly preferred examples of the compound represented by the general formula (I) include the following compounds.
2- [2- [4-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] acetic acid;
2- [2-[[6-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] -3-pyridyl] methoxy] phenyl] acetic acid;
2- [2-[[6-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] -3-pyridyl] methoxy] -3-pyridyl] acetic acid;
2- [2-[[3-[(5-Methyl-2-phenyl-4-thiazolyl) methoxy] -5-isoxazolyl] methoxy] phenyl] acetic acid;
2- [2-[[4-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] phenoxy] methyl] -3-pyridyl] acetic acid.
[0084]
As a salt of the compound represented by the general formula (I) (hereinafter sometimes abbreviated as compound (I)), a pharmacologically acceptable salt is preferable. For example, a salt with an inorganic base, an organic base and , Salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like.
Preferable examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; aluminum salt and ammonium salt.
Preferable examples of the salt with an organic base include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like.
Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
Preferable examples of the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p -Salts with toluenesulfonic acid and the like.
Preferable examples of the salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
Preferable examples of the salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
Among the above-mentioned salts, sodium salt, potassium salt, hydrochloride and the like are preferable.
[0085]
A prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, it is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. A compound that changes to compound (I) upon hydrolysis by gastric acid or the like. Compound (I) prodrugs include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated, and phosphorylated (eg, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated) (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, tetrahydropyranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylation Compounds in which the hydroxyl group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, or borated (eg, the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated. , Fumarylated, alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated, tetrahydropyranylated compounds, etc. Compound in which carboxyl group of compound (I) is esterified and amidated (eg, carboxyl group of compound (I) is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivaloyl Oxymethyl esterification, ethoxycarbonyloxyethyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterification, methyl amidation Etc.); and the like. These compounds can be produced from compound (I) by a method known per se.
In addition, the prodrug of compound (I) changes to compound (II) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Pharmaceutical Development”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. It may be.
Compound (I) is an isotope (eg,^ThreeH,¹⁴C,³⁵S,¹²⁵I) etc. may be labeled.
Furthermore, compound (I) may be an anhydride or a hydrate.
[0086]
Compound (I) or a salt thereof (hereinafter sometimes simply referred to as the compound of the present invention) has low toxicity, and is used as it is or mixed with a pharmacologically acceptable carrier to form a pharmaceutical composition. It can be used as a preventive / therapeutic agent for various diseases described below for mammals (eg, humans, mice, rats, rabbits, dogs, cats, cows, horses, pigs, monkeys, etc.).
[0087]
Here, as the pharmacologically acceptable carrier, various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations; solvents in liquid preparations , Solubilizing agents, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents and the like. Further, if necessary, preparation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can be used.
Suitable examples of excipients include, for example, lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, gum arabic, dextrin, Examples include pullulan, light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, and magnesium aluminate metasilicate.
Preferable examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
Suitable examples of the binder include pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic, methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, trehalose, dextrin, pullulan, hydroxypropylcellulose, Examples thereof include hydroxypropylmethylcellulose and polyvinylpyrrolidone.
Preferable examples of the disintegrant include lactose, sucrose, starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, light anhydrous silicic acid, low substituted hydroxypropyl cellulose and the like.
[0088]
Preferable examples of the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, sesame oil, corn oil, olive oil, cottonseed oil and the like.
Preferable examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, sodium salicylate, acetic acid. Sodium etc. are mentioned.
Suitable examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate; Examples include hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose; polysorbates, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and the like.
[0089]
Preferable examples of the isotonic agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol, glucose and the like.
Preferable examples of the buffer include buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
Preferable examples of the soothing agent include benzyl alcohol. Preferable examples of the preservative include paraoxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
Preferable examples of the antioxidant include sulfite and ascorbate.
Suitable examples of the colorant include water-soluble edible tar dyes (for example, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2, and water-insoluble lake dyes). (E.g., the aluminum salt of the water-soluble edible tar dye), natural dyes (e.g., [beta] -carotene, chlorophyll, bengara, etc.).
Preferable examples of the sweetening agent include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizin, aspartame, stevia and the like.
[0090]
Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition include oral preparations such as tablets, capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, powders, syrups, emulsions and suspensions; and injections (eg, subcutaneous injection). Preparations, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, etc.), external preparations (eg, nasal preparations, transdermal preparations, ointments, etc.), suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories) Etc.), pellets, drops, sustained-release preparations (eg, sustained-release microcapsules, etc.), and parenteral preparations such as eye drops. These can be safely administered orally or parenterally.
The pharmaceutical composition can be produced by a method commonly used in the field of pharmaceutical technology, such as the method described in the Japanese Pharmacopoeia. Below, the specific manufacturing method of a formulation is explained in full detail.
[0091]
For example, oral preparations contain active ingredients such as excipients (eg, lactose, sucrose, starch, D-mannitol, etc.), disintegrants (eg, carboxymethylcellulose calcium, etc.), binders (eg, pregelatinized starch, Arabic Rubber, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, etc.) or lubricant (eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000, etc.), etc., and compression molded, and if necessary, taste masking, enteric Alternatively, for the purpose of durability, it is produced by coating with a coating base by a method known per se.
Examples of the coating base include sugar coating base, water-soluble film coating base, enteric film coating base, sustained-release film coating base and the like.
As the sugar coating base, sucrose is used, and one or more selected from talc, precipitated calcium carbonate, gelatin, gum arabic, pullulan, carnauba wax and the like may be used in combination.
Examples of the water-soluble film coating base include cellulose polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose; polyvinyl acetal diethylaminoacetate, aminoalkyl methacrylate copolymer E [Eudragit E (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.], synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone; polysaccharides such as pullulan.
[0092]
Examples of enteric film coating bases include cellulose-based polymers such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate; methacrylic acid copolymer L [Eudragit L (trade name), Acrylic polymers such as Rohm Pharma Co.], methacrylic acid copolymer LD [Eudragit L-30D55 (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.], and methacrylic acid copolymer S [Eudragit S (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.]; Examples include natural products such as shellac.
Examples of sustained-release film coating bases include cellulose polymers such as ethyl cellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS [Eudragit RS (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.], ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer suspension Acrylic polymers such as suspensions (Eudragit NE (trade name), Rohm Pharma) are listed.
Two or more kinds of the above-described coating bases may be mixed and used at an appropriate ratio. Moreover, you may use light-shielding agents, such as a titanium oxide, ferric oxide, etc. in the case of coating.
[0093]
For injections, the active ingredient is a dispersant (eg, polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polyethylene glycol, carboxymethylcellulose, sodium alginate, etc.), preservative (eg, methyl paraben, propyl paraben, benzyl alcohol, chlorobutanol). , Phenol, etc.), isotonic agents (eg, sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol, glucose, etc.), etc. and aqueous solvents (eg, distilled water, physiological saline, Ringer's solution, etc.) or oily solvents ( For example, olive oil, sesame oil, cottonseed oil, vegetable oils such as corn oil, propylene glycol, etc.). At this time, additives such as a solubilizing agent (eg, sodium salicylate, sodium acetate, etc.), a stabilizer (eg, human serum albumin, etc.), a soothing agent (eg, benzyl alcohol, etc.) may be used as desired.
[0094]
The compound of the present invention can be used as an insulin sensitizer, an insulin sensitivity enhancer, a retinoid-related receptor function regulator, a peroxisome proliferator-responsive receptor ligand, a retinoid X receptor ligand, and the like. As used herein, a function regulator means both an agonist and an antagonist.
The compound of the present invention has a blood glucose lowering action, a blood lipid lowering action, a blood insulin lowering action, an insulin resistance improving action, an insulin sensitivity enhancing action and a retinoid-related receptor function regulating activity. The function regulator may be a partial agonist (partial agonist) or a partial antagonist (partial antagonist).
Here, the retinoid-related receptor is a DNA-binding transcription factor contained in a nuclear receptor and having a signal molecule such as a fat-soluble vitamin as a ligand. These are a monomer type receptor and a homodimer type receptor. Any of the body and heterodimeric receptors may be used.
Here, as the monomer type receptor, for example, retinoid O receptor (hereinafter sometimes abbreviated as ROR) α (GenBank Accession No. L14611), RORβ (GenBank Accession No. L14160), RORγ (GenBank Accession No. U16997); Rev-erb α (GenBank Accession No. M24898), Rev-erb β (GenBank Accession No. L31785); ERRα (GenBank Accession No. X51416), ERRβ (GenBank Accession No. X51417); Ftz-FI α (GenBank Accession No. S65876), Ftz-FI β (GenBank Accession No. M81385); TIx (GenBank Accession No. S77482); GCNF (GenBank Accession No. U14666).
Examples of homodimeric receptors include retinoid X receptor (hereinafter sometimes abbreviated as RXR) α (GenBank Accession No. X52773), RXRβ (GenBank Accession No. M84820), RXRγ (GenBank Accession No. U38480). COUPα (GenBank Accession No. X12795), COUPβ (GenBank Accession No. M64497), COUPγ (GenBank Accession No. X12794); TR2α (GenBank Accession No. M29960), TR2β (GenBank Accession No. L27586); or HNF4α ( GenBank Accession No. X76930), HNF4γ (GenBank Accession No. Z49826) and the like form.
[0095]
Examples of the heterodimeric receptor include the above-mentioned retinoid X receptor (RXRα, RXRβ or RXRγ), retinoid A receptor (hereinafter sometimes abbreviated as RAR) α (GenBank Accession No. X06614), RARβ (GenBank Accession No. Y00291), RARγ (GenBank Accession No. M24857); Thyroid hormone receptor (hereinafter sometimes abbreviated as TR) α (GenBank Accession No. M24748), TRβ (GenBank Accession No. M26747); Vitamin D receptor (VDR) (GenBank Accession No. JO3258); peroxisome proliferator-responsive receptor (hereinafter sometimes abbreviated as PPAR) α (GenBank Accession No. L02932), PPARβ (PPARδ) (GenBank Accession No. U10375), PPARγ (GenBank Accession No. L40904); LXRα (GenBank Accession No. U22662), LXRβ (GenBank Accession No. U14534); FXR (GenBank Accessio MB67 (GenBank Accession No. L29263); ONR (GenBank Accession No. X75163); and NURα (GenBank Accession No. L13740), NURβ (GenBank Accession No. X75918), NURγ (GenBank Accession No. U12767) And a heterodimer formed with one type of receptor selected from.
[0096]
Among the above-mentioned retinoid-related receptors, the compound of the present invention is an excellent ligand for retinoid X receptors (RXRα, RXRβ, RXRγ) and peroxisome proliferator-responsive receptors (PPARα, PPARβ (PPARδ), PPARγ). Has activity.
Further, the compound of the present invention is a heterodimeric receptor formed by a retinoid X receptor and a peroxisome proliferator-responsive receptor, preferably a peroxisome proliferator response in a heterodimeric receptor formed by RXRα and PPARγ. Excellent ligand activity for sex receptors.
Therefore, the retinoid-related receptor ligand of the present invention is suitably used as a peroxisome proliferator-responsive receptor ligand or a retinoid X receptor ligand.
[0097]
The compound of the present invention is, for example, a prophylactic / therapeutic agent for diabetes (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, etc.); hyperlipidemia (eg, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, hypoHDLemia, Preventive and therapeutic agents for postprandial hyperlipidemia, etc .; Insulin resistance improving agent; Insulin sensitivity enhancing agent; IGT (Impaired Glucose Tolerance) preventive and therapeutic agent; and transition from impaired glucose tolerance to diabetes It can be used as an inhibitor.
[0098]
Regarding the criteria for determining diabetes, a new criterion was reported in 1999 by the Japan Diabetes Society.
According to this report, diabetes is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dl or higher, and a 75 g oral glucose tolerance test (75 gOGTT) 2-hour value (glucose concentration in venous plasma) of 200 mg / dl or higher. This is a state in which the blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is at least 200 mg / dl as needed. In addition, it does not correspond to the above-mentioned diabetes, and “a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is less than 110 mg / dl or a 75 g oral glucose tolerance test (75 g OGTT) 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is 140 mg / dl. A state that is not “a state indicating less than dl” (normal type) is referred to as a “boundary type”.
[0099]
As for the criteria for determining diabetes, new criteria were reported from ADA (American Diabetes Association) in 1997 and from WHO in 1998.
According to these reports, diabetes is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dl or more, and a 75 g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is 200 mg / dl. This is a state showing dl or more.
According to the above report, glucose intolerance is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of less than 126 mg / dl, and a 75-g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma). Is a state showing 140 mg / dl or more and less than 200 mg / dl. Furthermore, according to the report of ADA, the state where the fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is 110 mg / dl or more and less than 126 mg / dl is called IFG (Impaired Fasting Glucose). On the other hand, according to the report of WHO, the IFG (Impaired Fasting Glucose) is a state in which the 75 g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is less than 140 mg / dl as IFG (Impaired Fasting Glycemia). Call.
The compound of the present invention is also used as a prophylactic / therapeutic agent for diabetes, borderline type, impaired glucose tolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) and IFG (Impaired Fasting Glycemia) determined by the above-mentioned new criteria. Furthermore, the compound of the present invention can also prevent progression from borderline type, impaired glucose tolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) or IFG (Impaired Fasting Glycemia) to diabetes.
[0100]
The compound of the present invention can be used, for example, for diabetic complications [eg, neuropathy, nephropathy, retinopathy, cataract, macrovascular disorder, osteopenia, diabetic hyperosmotic coma, infection (eg, respiratory infection, urine] Tract infection, digestive organ infection, skin soft tissue infection, lower limb infection, etc.), diabetic gangrene, xerostomia, hearing loss, cerebrovascular disorder, peripheral blood flow disorder, etc.], obesity, osteoporosis, cachexia (E.g., cancer cachexia, tuberculosis cachexia, diabetic cachexia, hematological cachexia, endocrine cachexia, infectious cachexia or acquired immunodeficiency syndrome), fatty liver, Hypertension, polycystic ovary syndrome, kidney disease (eg, diabetic nephropathy, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, nephrotic syndrome, hypertensive nephrosclerosis, end-stage renal disease, etc.), muscular dystrophy, myocardial infarction, angina, Cerebrovascular disorder (eg, cerebral infarction, stroke), ins Resistance syndrome, syndrome X, hyperinsulinemia, sensory disturbance in hyperinsulinemia, tumor (eg, leukemia, breast cancer, prostate cancer, skin cancer, etc.), irritable bowel syndrome, acute or chronic diarrhea, inflammatory disease (Eg, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoarthritis, back pain, gout, post-traumatic inflammation, swelling relief, neuralgia, sore throat, cystitis, hepatitis (including non-alcoholic steatohepatitis) , Pneumonia, pancreatitis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis and the like) and visceral obesity syndrome.
Since the compound of the present invention has a total cholesterol lowering action and increases the plasma anti-arteriosclerosis index [(HDL cholesterol / total cholesterol) × 100], it prevents arteriosclerosis (eg, atherosclerosis). -It can also be used as a therapeutic agent.
The compound of the present invention can also be used to improve symptoms such as abdominal pain, nausea, vomiting and upper abdominal discomfort associated with peptic ulcer, acute or chronic gastritis, biliary dyskinesia, cholecystitis and the like.
Furthermore, the compound of the present invention can also be used as a therapeutic agent for slimming, anorexia nervosa (weight gain in subjects administered with slimming or anorexia) or an obesity therapeutic agent in order to regulate (enhance or suppress) appetite. .
[0101]
The compound of the present invention is also used as a prophylactic / therapeutic agent for inflammatory diseases involving TNF-α. Here, an inflammatory disease involving TNF-α is an inflammatory disease that develops due to the presence of TNF-α and can be treated through a TNF-α inhibitory effect. Examples of such inflammatory diseases include diabetic complications (eg, retinopathy, nephropathy, neuropathy, macrovascular disorders, etc.), rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoarthritis, low back pain, gout, surgery Inflammation after trauma, swelling relief, neuralgia, sore throat, cystitis, hepatitis, pneumonia, gastric mucosal damage (including gastric mucosal damage caused by aspirin), etc.
The compound of the present invention has an apoptosis-inhibiting action, and is also used as a prophylactic / therapeutic agent for diseases involving the promotion of apoptosis. Here, examples of diseases associated with the promotion of apoptosis include viral diseases (eg, AIDS, fulminant hepatitis, etc.), neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, pigmented retina). Inflammation, cerebellar degeneration, etc., spinal cord dysplasia disease (eg, aplastic anemia, etc.), ischemic disease (eg, myocardial infarction, stroke, etc.), liver disease (eg, alcoholic hepatitis, hepatitis B, hepatitis C) Etc.), joint diseases (eg, osteoarthritis, etc.), atherosclerosis and the like.
The compound of the present invention reduces visceral fat, suppresses visceral fat accumulation, improves glucose metabolism, improves lipid metabolism, improves insulin resistance, suppresses oxidized LDL production, improves lipoprotein metabolism, improves coronary metabolism, prevents cardiovascular complications It is also used for treatment, prevention and treatment of heart failure complications, blood remnant reduction, prevention and treatment of anovulation, prevention and treatment of hirsutism, prevention and treatment of hyperandrogenemia.
The compound of the present invention is also used for secondary prevention and progression suppression of the various diseases described above (eg, cardiovascular events such as myocardial infarction).
The compound of the present invention can also be used in combination with midazolam, ketoconazole and the like.
[0102]
The dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, and the like. The dose is preferably 0.01 to 2 mg / kg body weight, more preferably 0.025 to 0.5 mg / kg body weight, and it is desirable to administer this amount once to three times a day.
[0103]
The compound of the present invention is a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for diabetic complications, an antihyperlipidemic agent, an antihypertensive agent, an antiobesity agent, a diuretic, a chemotherapeutic agent, an immunotherapeutic agent and the like (hereinafter abbreviated as a concomitant drug). Can be used in combination. The concomitant drug may be a low molecular compound, a high molecular protein, a polypeptide, an antibody, or a vaccine. In this case, the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference. The dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose. The compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the compound of the present invention.
[0104]
In addition, as a therapeutic agent for diabetes, insulin preparations (eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas; human insulin preparations synthesized by genetic engineering using Escherichia coli and yeast; insulin zinc; protamine insulin zinc; insulin Fragments or derivatives (eg, INS-1 etc.), insulin sensitizers (eg, pioglitazone hydrochloride, troglitazone, rosiglitazone or its maleate, GI-262570, JTT-501, MCC-555, YM-440 , KRP-297, CS-011, FK-614, etc.), α-glucosidase inhibitors (eg, voglibose, acarbose, miglitol, emiglitate, etc.), biguanides (eg, phenformin, metformin, buformin, etc.), insulin secretion promotion Agent Honylurea (eg, tolbutamide, glibenclamide, gliclazide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glyclopyramide, glimepiride, glipizide, glybsol, etc.), repaglinide, nateglinide, mitiglinide or its calcium salt hydrate, GLP-1, etc.] , Dipeptidyl peptidase IV inhibitors (eg, NVP-DPP-278, PT-100, etc.), β3 agonists (eg, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677) , BMS-196085, AZ-40140, etc.), amylin agonist (eg, pramlintide, etc.), phosphotyrosine phosphatase inhibitor (eg, vanadic acid, etc.), gluconeogenesis inhibitor (eg, glycogen phosphorylase inhibitor, gluco Scan-6-phosphatase inhibitors, glucagon antagonists etc.), SGLUT (sodium-glucose cotransporter) inhibitors (e.g., T-1095 etc.) and the like.
[0105]
Examples of the therapeutic agent for diabetic complications include aldose reductase inhibitors (eg, torrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat (SNK-860), CT-112, etc.), neurotrophic factors (eg, NGF, NT-3, BDNF, etc.), neurotrophic factor production / secretion promoter, PKC inhibitor (eg, LY-333531, etc.), AGE inhibitor (eg, ALT946, pimagedin, pyratoxatin, N-phenacylthiazolium) Bromide (ALT766), EXO-226, etc.), active oxygen scavengers (eg, thioctic acid, etc.), and cerebral vasodilators (eg, thiaprid, mexiletine, etc.).
Antihyperlipidemic agents include statins that are cholesterol synthesis inhibitors (eg, cerivastatin, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, itavastatin, or salts thereof (eg, sodium salt)), squalene Examples include synthase inhibitors or fibrate compounds having a triglyceride lowering effect (eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate, etc.).
Antihypertensive agents include angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril, etc.), angiotensin II antagonists (eg, candesartan cilexetil, losartan, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, etc.), calcium antagonists ( Examples include manidipine, nifedipine, nicardipine, amlodipine, efonidipine, etc.), clonidine and the like.
[0106]
Examples of anti-obesity agents include central anti-obesity drugs (eg, dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, amphetopramone, dexamphetamine, mazindol, phenylpropanolamine, clobenzorex, etc.), pancreatic lipase inhibition Drugs (eg, orlistat, etc.), β3 agonists (eg, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40140, etc.), peptide appetite Inhibitors (eg, leptin, CNTF (ciliary neurotrophic factor), etc.), cholecystokinin agonists (eg, lynchtrypto, FPL-15849, etc.) and the like can be mentioned.
Examples of diuretics include xanthine derivatives (eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine, etc.), thiazide preparations (eg, etiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benchylhydrochlorothiazide, pentfurizide, polythiazide. ), Anti-aldosterone preparations (eg, spironolactone, triamterene, etc.), carbonic anhydrase inhibitors (eg, acetazolamide, etc.), chlorobenzenesulfonamide preparations (eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide, etc.), azosemide, isosorbide , Ethacrynic acid, piretanide, bumetanide, furosemide and the like.
[0107]
Examples of chemotherapeutic agents include alkylating agents (eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.), antimetabolites (eg, methotrexate, 5-fluorouracil, etc.), anticancer antibiotics (eg, mitomycin, adriamycin, etc.), Plant-derived anticancer agents (eg, vincristine, vindesine, taxol, etc.), cisplatin, carboplatin, etoposide and the like can be mentioned. Of these, 5-fluorouracil derivatives such as furuluron or neofluturon are preferable.
Examples of immunotherapeutic agents include microorganisms or bacterial components (eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil, etc.), polysaccharides having immunopotentiating activity (eg, lentinan, schizophyllan, krestin, etc.), cytokines obtained by genetic engineering techniques ( Examples include interferon, interleukin (IL), etc., colony stimulating factors (eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, etc.), among which IL-1, IL-2, IL-12 and the like are preferred.
[0108]
In addition, as a concomitant drug, a drug that has been shown to improve cachexia in animal models and clinically, ie, a cyclooxygenase inhibitor (eg, indomethacin, etc.) [Cancer Research, Vol. 49, 5935- 5939, 1989], progesterone derivatives (eg, megesterol acetate) [Journal of Clinical Oncology, Vol. 12, 213-225, 1994], carbohydrate steroids (eg, Dexamethasone, etc.), metoclopramide drugs, tetrahydrocannabinol drugs (the literature is the same as above), fat metabolism improvers (eg, eicosapentaenoic acid, etc.) [British Journal of Cancer, 68, 314-318, 1993] Hormones, IGF-1 TNF-α or a factor inducing cachexia,, LIF, IL-6, or oncostatin M may also be mentioned.
[0109]
Furthermore, as a concomitant drug, nerve regeneration promoting drugs (eg, Y-128, VX-853, prosaptide etc.), antidepressants (eg, desipramine, amitriptyline, imipramine etc.), antiepileptic drugs (eg, lamotrigine etc.), Antiarrhythmic drugs (eg, mexiletine, etc.), acetylcholine receptor ligands (eg, ABT-594, etc.), endothelin receptor antagonists (eg, ABT-627, etc.), monoamine uptake inhibitors (eg, tramadol, etc.), narcotic Analgesics (eg, morphine, etc.), GABA receptor agonists (eg, gabapentin, etc.), α2 receptor agonists (eg, clonidine, etc.), local analgesics (eg, capsaicin, etc.), protein kinase C inhibitors (eg, LY-333531), anxiolytics (eg, benzodiazepine), phosphodiesterase inhibitors (eg, sildenafil (citrate), etc.), dopamine agonists (eg, apomol) Fins, etc.), osteoporosis treatment (eg, alphacalcidol, calcitriol, elcartonin, salmon calcitonin, estriol, ipriflavone, disodium pamidronate, sodium alendronate, disodium incadronate), anti-dementia agent (Eg, tacrine, donepezil, rivastigmine, galantamine, etc.), urinary incontinence / frequent urine treatment (eg, flavoxate hydrochloride, oxybutynin hydrochloride, propiverine hydrochloride, etc.) and the like.
[0110]
The concomitant drug is preferably an insulin preparation, an insulin resistance improving agent, an α-glucosidase inhibitor, a biguanide agent, an insulin secretagogue (preferably a sulfonylurea agent) and the like.
Two or more of the above concomitant drugs may be used in combination at an appropriate ratio. Examples of preferable combinations when two or more kinds of concomitant drugs are used include the following.
1) Insulin resistance improving agent and insulin preparation;
2) Insulin resistance improving agent and insulin secretagogue;
3) Insulin resistance improving agent and α-glucosidase inhibitor;
4) Insulin resistance improving agent and biguanide agent;
5) Insulin resistance improving agent, insulin preparation and biguanide agent;
6) Insulin resistance improving agent, insulin preparation and insulin secretagogue;
7) Insulin resistance improving agent, insulin preparation and α-glucosidase inhibitor;
8) Insulin resistance improving agent, insulin secretagogue and biguanide agent;
9) an insulin resistance improving agent, an insulin secretagogue and an α-glucosidase inhibitor; and
10) Insulin resistance improving agent, biguanide agent and α-glucosidase inhibitor.
[0111]
When the compound of the present invention is used in combination with a concomitant drug, the amount of each agent can be reduced within a safe range in consideration of the opposite effect of these agents. In particular, the insulin resistance improving agent, insulin secretagogue and biguanide can be reduced from the usual dose. Thus, the adverse effects that would be caused by these agents can be safely prevented. In addition, the dosage of diabetic complications, antihyperlipidemic agents, antihypertensives can be reduced, and the adverse effects that would be caused by these agents can be effectively prevented.
[0112]
Hereafter, the manufacturing method of this invention compound is demonstrated.
The compound of the present invention can be produced by a method known per se, for example, the following methods A to J or a method analogous thereto. In each of the following production methods, the raw material compound may be used as a salt, and as such a salt, those exemplified as the salt of the compound (I) are used.
In the general formula (I), Z is — (CH₂NZ²-(N is as defined above, Z²Is an oxygen atom, a sulfur atom or -NR¹⁶-(R¹⁶Can be produced by, for example, the following method A.
[Method A]
[0113]
Embedded image

[0114]
[Wherein L represents a leaving group, and other symbols are as defined above. ]
Examples of the leaving group represented by L include a hydroxy group, a halogen atom, and -OSOR.¹⁵(R¹⁵Represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms).
R¹⁵The “alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” in the “alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” and the “aryl group having 6 to 10 carbon atoms optionally substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms”. Examples thereof include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, and t-butyl. Among them, methyl is preferable. R¹⁵As the aryl group having 6 to 10 carbon atoms in the “aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms”, phenyl and naphthyl can be mentioned. Is preferred.
[0115]
In this method, compound (I-1) is produced by reacting compound (II) with compound (III).
When L is a hydroxy group, this reaction is carried out by a method known per se, for example, the method described in Synthesis page 1 (1981) or a method analogous thereto. That is, this reaction is usually performed in the presence of an organic phosphorus compound and an electrophilic agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the organic phosphorus compound include triphenylphosphine and tributylphosphine.
Examples of the electrophilic agent include diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, azodicarbonyldipiperazine, and the like.
The amount of the organophosphorus compound and electrophilic agent used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (III).
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; N, N— Examples include amides such as dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be used by mixing two or more kinds at an appropriate ratio.
The reaction temperature is generally about −50 to about 150 ° C., preferably about −10 to about 100 ° C.
The reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
[0116]
L is a halogen atom or -OSO₂R¹⁵In this case, this reaction is carried out according to a conventional method in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the base include alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate and potassium carbonate; pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undeca- Amines such as 7-ene; metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride; and alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium t-butoxide.
The amount of these bases to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (III).
Examples of solvents that do not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and diethyl ether; ketones such as acetone and 2-butanone; chloroform, dichloromethane, and the like. Halogenated hydrocarbons; Amides such as N, N-dimethylformamide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be used by mixing two or more kinds at an appropriate ratio.
The reaction temperature is generally about −50 to about 150 ° C., preferably about −10 to about 100 ° C.
The reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
The compound (I) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
[0117]
Compound (II) used as a raw material compound in the above-mentioned method A is, for example, the method described in EP-A 710659, EP-A 629624 (Japanese Patent Laid-Open No. 7-53555), WO 98/03505, WO 99/58510, or the like. It can be manufactured by a similar method.
The compound (III) used as a raw material compound in the above-mentioned method A is, for example, The Journal of Organic Chemistry, 55, 5867-5877 (1990), Bultan de la Bulletin de la Societe Chimique de France, 901-904 (1988), Chemical Abstracts, 94, 174787n, Chemical Abstracts, 95, It can be produced by the method described in 186786a or the like, or a method analogous thereto.
[0118]
In general formula (I), R^ThreeIs OR⁸, U is a bond, W is —CH═CH— or — (CH₂)₂The compound [-compound (I-2) or (I-3)], respectively, can also be produced by the following method B.
[Method B]
[0119]
Embedded image

[0120]
[The symbols in the formula are as defined above. ]
[0121]
(Process 1)
In this step, compound (V) is produced by subjecting compound (IV) to a reduction reaction. This reaction is performed according to a conventional method in the presence of a reducing agent in a solvent that does not affect the reaction.
Examples of the reducing agent include sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride and the like.
The amount of the reducing agent to be used is preferably about 0.5 to about 10 molar equivalents relative to compound (IV).
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; water, methanol, Examples thereof include alcohols such as ethanol and isopropanol. These solvents may be used by mixing two or more kinds at an appropriate ratio.
The reaction temperature is generally about −50 to about 150 ° C., preferably about −10 to about 100 ° C.
The reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
The compound (V) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, and the like. In addition, compound (V) may be used in the next step as a reaction mixture without isolation.
[0122]
In addition, the compound (IV) used as a raw material compound in the step 1 can be produced, for example, by the method A. Compound (IV) is, for example, Journal of Heterocyclic Chemistry, 24, 1669 (1987); Journal of Organic Chemistry, 62, 2649 (1997). Year); Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 6, pp. 1047 (1996), etc., or a method analogous thereto.
[0123]
(Process 2)
In this step, compound (VI) is produced by subjecting compound (V) to an oxidation reaction. This reaction is performed according to a conventional method in the presence of an oxidizing agent in a solvent that does not affect the reaction.
Examples of the oxidizing agent include metal oxidizing agents such as manganese dioxide, pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, and ruthenium oxide.
The amount of the oxidizing agent to be used is preferably about 1 to about 10 molar equivalents relative to compound (V).
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane. These solvents may be used by mixing two or more kinds at an appropriate ratio.
The reaction temperature is generally about −50 to about 150 ° C., preferably about −10 to about 100 ° C.
The reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
[0124]
Compound (VI) is compounded with dimethyl sulfoxide or mixed solvent of dimethyl sulfoxide and halogenated hydrocarbons (eg, chloroform, dichloromethane, etc.), compound (V) with sulfur trioxide pyridine complex or oxalyl chloride, etc. It can also be produced by adding the above reaction reagent and further reacting an organic base such as triethylamine or N-methylmorpholine.
The amount of the reaction reagent to be used is preferably about 1 to about 10 molar equivalents relative to compound (V).
The amount of the organic base to be used is preferably about 1 to about 10 molar equivalents relative to compound (V).
The reaction temperature is generally about −50 to about 150 ° C., preferably about −10 to about 100 ° C.
The reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
The compound (VI) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, and the like. In addition, compound (VI) may be used in the next step as a reaction mixture without isolation.
[0125]
(Process 3)
In this step, compound (I-2) is produced by reacting the organic phosphorus reagent with compound (VI). This reaction is performed according to a conventional method in the presence of a base in a solvent that does not affect the reaction.
Examples of the organic phosphorus reagent include methyl dimethylphosphonoacetate, ethyl diethylphosphonoacetate, and ethyl dimethylphosphonoacetate.
The amount of the organophosphorus reagent to be used is preferably about 1 to about 10 molar equivalents relative to compound (VI).
Examples of the base include alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate and potassium carbonate; pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undeca- Amines such as 7-ene; metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride; and alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium t-butoxide.
The amount of these bases to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (VI).
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; N, N- Examples include amides such as dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be used by mixing two or more kinds at an appropriate ratio.
The reaction temperature is generally about −50 to about 150 ° C., preferably about −10 to about 100 ° C.
The reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
The thus obtained compound (I-2) can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, chromatography and the like. In addition, compound (I-2) may be used in the next step as a reaction mixture without isolation.
[0126]
(Process 4)
In this step, compound (I-3) is produced by subjecting compound (I-2) to a hydrogenation reaction. This reaction is performed according to a conventional method in a solvent that does not affect the reaction in a hydrogen atmosphere or in the presence of a hydrogen source such as formic acid and a metal catalyst.
Examples of the metal catalyst include transition metal catalysts such as palladium-carbon, palladium black, platinum oxide, Raney nickel, and Wilkinson catalyst.
The amount of the transition metal catalyst used is preferably about 0.01 to about 10 molar equivalents relative to compound (I-2).
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; N, N- Examples include amides such as dimethylformamide; alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol. These solvents may be used by mixing two or more kinds at an appropriate ratio.
The reaction temperature is generally about −50 to about 150 ° C., preferably about −10 to about 100 ° C.
The reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
Thus obtained compound (I-3) can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
[0127]
In general formula (I), Y is Y¹(Oxygen atom, sulfur atom or -NR⁷-(R⁷Represents the same meaning as described above)), and the compound (I-4) can also be produced, for example, by the following method C.
[Method C]
[0128]
Embedded image

[0129]
[The symbols in the formula are as defined above. ]
[0130]
In this method, compound (I-4) is produced by reacting compound (VII) with compound (VIII). This reaction is performed in the same manner as in the reaction of compound (II) and compound (III) in Method A.
Thus obtained compound (I-4) can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
The compound (VII) used as a raw material compound in the above-mentioned method C is, for example, Journal of Medicinal Chemistry, 35, 2617 (1992); Chemical of Pharmaceutical Bulletin ), 34, 2840 (1986); can be produced by the method described in WO 98/03505 or the like, or a method analogous thereto.
[0131]
In general formula (I), R^ThreeCompound (I-6) in which is OH can also be produced, for example, by the following method D.
[Method D]
[0132]
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[0133]
[The symbols in the formula are as defined above. ]
[0134]
In this method, compound (I-6) is produced by subjecting compound (I-5) to a hydrolysis reaction. This reaction is performed in a water-containing solvent in the presence of an acid or a base according to a conventional method.
Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, hydrobromic acid and the like.
Examples of the base include alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide; alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide.
The amount of the acid or base used is usually an excess amount relative to compound (I-5). Preferably, the amount of acid used is about 2 to about 50 equivalents relative to compound (I-5), and the amount of base used is about 1.2 to about 5 equivalents relative to compound (I-5). .
Examples of the water-containing solvent include alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; a mixed solvent of at least one solvent selected from dimethyl sulfoxide and acetone, and the like.
The reaction temperature is generally about −20 to about 150 ° C., preferably about −10 to about 100 ° C.
The reaction time is usually about 0.1 to about 20 hours.
Thus obtained compound (I-6) can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, chromatography and the like.
In addition, the compound (I-5) used as a raw material compound by the said D method is manufactured by the said A method-C method, for example.
[0135]
In general formula (I), R^Three-NR⁹R^TenCompound (I-7) can also be produced, for example, by the following method E.
[E method]
[0136]
Embedded image

[0137]
[The symbols in the formula are as defined above. ]
In this method, compound (I-7) is produced by subjecting compound (I-6) to an amidation reaction. This reaction is a method known per se, for example, a method in which compound (I-6) and compound (IX) are directly condensed using a condensing agent (eg, dicyclohexylcarbodiimide), or The reaction is carried out using a method of appropriately reacting the reactive derivative and compound (IX). Examples of the reactive derivative of compound (I-6) include acid anhydride, acid halide (acid chloride, acid bromide), imidazolide, or mixed acid anhydride (for example, methyl carbonate, ethyl carbonate, isobutyl carbonate). Anhydride) and the like.
[0138]
For example, when an acid halide is used, the reaction is performed in the presence of a base in a solvent that does not affect the reaction.
Examples of the base include triethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and the like.
Examples of the solvent that does not affect the reaction include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether, ethyl acetate, water, and the like. Is mentioned. These solvents may be used by mixing two or more kinds at an appropriate ratio.
The amount of compound (IX) to be used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to compound (I-6).
The reaction temperature is usually −30 ° C. to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.5 to 20 hours.
[0139]
When a mixed acid anhydride is used, compound (I-6) and a chlorocarbonate (eg, methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate) are used as a base (eg, triethylamine, N-methylmorpholine, N , N-dimethylaniline, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) and further reacted with compound (IX).
The amount of compound (IX) to be used is generally 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to compound (I-6).
The reaction temperature is usually −30 ° C. to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.5 to 20 hours.
The thus obtained compound (I-7) can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
In addition, the compound (I-6) used as a raw material compound by the said E method is manufactured by the said A method thru | or D method, for example.
[0140]
Of the compounds (VIII) used as raw material compounds in Method C, Z is — (CH₂NZ²-The compound (VIII-1) which is a symbol (wherein the symbols are as defined above) can be produced, for example, by the following Method F.
[F method]
[0141]
Embedded image

[0142]
[The symbols in the formula are as defined above. ]
In this method, compound (VIII-1) is produced by reacting compound (X) with compound (III). This reaction is performed in the same manner as in the reaction of compound (II) and compound (III) in Method A. -Y of compound (X)¹The H portion may be protected with an appropriate protecting group, followed by a condensation reaction, and then deprotected after the reaction. Examples of such protecting groups include benzyl group, methoxymethyl group, silyl group (trimethylsilyl group, tert-butyldimethylsilyl group, etc.) and the like.
[0143]
Of the compounds (IV) used as raw material compounds in Method B, Z is — (CH₂NZ²-Compound (IV-1) (wherein the symbols have the same meaning as described above) can be produced, for example, by the following Method G.
[G method]
[0144]
Embedded image

[0145]
[The symbols in the formula are as defined above. ]
In this method, compound (IV-1) is produced by reacting compound (II) with compound (XI). This reaction is performed in the same manner as in the reaction of compound (II) and compound (III) in Method A.
[0146]
[Method H]
The above-mentioned compound (I-6) is, for example, the general formula
[0147]
Embedded image

[0148]
It can also be produced by subjecting a compound represented by the formula [wherein the symbols are as defined above] or a salt thereof to a hydrolysis reaction.
Here, the hydrolysis reaction is carried out in the same manner as the hydrolysis reaction of the compound (I-5) described above.
[0149]
Of the compounds (XII) used as raw material compounds in the method H, U is a bond and W is —CH.₂Compound (XIIa) which is-can be produced, for example, by the following method I.
[Method I]
[0150]
Embedded image

[0151]
[Wherein La represents a leaving group, and other symbols are as defined above. ]
Examples of the leaving group represented by La include the halogen atom exemplified as L and -OSOR.¹⁵(R¹⁵Is as defined above.
[0152]
(Process 1)
In this step, compound (Va) is produced by reacting compound (V) with a halogenating agent or sulfonylating agent.
Examples of the halogenating agent include hydrochloric acid, thionyl chloride, phosphorus tribromide, and the like. In this case, a compound (Va) in which La is halogen (eg, chlorine, bromine, etc.) can be produced.
The reaction between the compound (V) and the halogenating agent is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether , Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, n-butyl acetate and tert-butyl acetate. These solvents may be used by mixing two or more kinds at an appropriate ratio. An excessive amount of a halogenating agent may be used as a solvent.
The amount of the halogenating agent to be used is generally 1 to 10 molar equivalents relative to compound (V).
The reaction temperature is usually −20 to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.5 to 24 hours.
As the sulfonylating agent, for example, methanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride and the like are used. In this case, La is a compound (Va) in which, for example, methanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy and the like are used. Produces.
The reaction of compound (V) with a sulfonylating agent is usually carried out in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether , Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, n-butyl acetate and tert-butyl acetate. These solvents may be used by mixing two or more kinds at an appropriate ratio.
The amount of the sulfonylating agent to be used is generally 1 to 10 molar equivalents relative to compound (V).
Examples of the base include amines such as triethylamine and N-methylmorpholine; alkali metal salts such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and potassium carbonate.
The amount of the base to be used is generally 1 to 10 molar equivalents relative to compound (V).
The reaction temperature is usually −20 to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.5 to 24 hours.
The compound (Va) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. In addition, the reaction mixture containing the compound (Va) may be subjected to the next reaction without isolating the compound (Va).
[0153]
(Process 2)
In this step, compound (XIIa) is produced by reacting compound (Va) with a cyanating agent.
Examples of the cyanating agent include sodium cyanide and potassium cyanide.
This reaction is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane; methyl acetate , Esters such as ethyl acetate, n-butyl acetate and tert-butyl acetate; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; water and the like. These solvents may be used by mixing two or more kinds at an appropriate ratio.
The amount of the cyanating agent to be used is generally 1 to 10 molar equivalents relative to compound (Va).
The reaction temperature is usually −20 to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.5 to 24 hours.
This reaction may be carried out in the presence of a phase transfer catalyst (eg, benzyltributylammonium chloride, crown ethers (18-crown-6-ether, 15-crown-5-ether, etc.). The amount is, for example, 0.5 to 10 molar equivalents relative to compound (Va).
The thus obtained compound (XIIa) can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. Further, the reaction mixture containing compound (XIIa) may be subjected to the next reaction without isolating compound (XIIa).
[0154]
[J method]
In addition, compound (I-6) is represented, for example, by the general formula
[0155]
Embedded image

[0156]
It can also be produced by subjecting the compound represented by the formula [wherein the symbols are as defined above] or a salt thereof to an oxidation reaction.
The oxidation reaction is performed according to a conventional method in the presence of an oxidizing agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the oxidizing agent include manganese (eg, manganese dioxide, potassium permanganate), chromic acid (eg, chromium (VI) oxide, dichromate, chromate, chromyl chloride, chromate, etc.). Nitric acid, nickel peroxide, etc. are used. The oxidizing agent may be oxidized with a mixture of sodium hypochlorite and sodium chlorite using 2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy radical as a catalyst.
The amount of the oxidizing agent to be used is, for example, 1 to 10 molar equivalents relative to compound (XIII).
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane; nitriles such as acetonitrile, propionitrile; methyl acetate, ethyl acetate, n-butyl acetate, tert-butyl acetate, etc. Esters; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide. These solvents may be used as a mixture of two or more at an appropriate ratio, or may be used by mixing with water or a buffer solution (eg, phosphate buffer solution).
The reaction temperature is generally −10 to 100 ° C., preferably 0 to 40 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 20 hours, preferably 0.1 to 10 hours.
This reaction may be performed in the presence of an acid or a base.
Examples of the acid include mineral acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), carboxylic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, etc.) and the like.
Examples of the base include alkali metal salts such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate; potassium methoxide, potassium ethoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium Examples include alkali metal alkoxides such as t-butoxide and sodium t-butoxide; amines such as trimethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine and N-methylmorpholine; aromatic amines such as pyridine, lutidine and picoline. In some cases, these acids and bases may be used as a solvent.
The amount of the acid or base to be used is, for example, 1 to 200 molar equivalents relative to compound (XIII).
Thus obtained compound (I-6) can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
[0157]
Of the compounds (XIII) used as starting compounds in the above method J, U is a bond, and W is —CH.₂Compound (XIIIa) which is-
[0158]
Embedded image

[0159]
It can be produced by subjecting the compound represented by the formula [wherein the symbols are as defined above] or a salt thereof to a reduction reaction.
The reduction reaction is performed according to a conventional method in the presence of a reducing agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the reducing agent include metal hydride reducing agents such as sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride and diisobutylaluminum hydride; metal hydrogens such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, and lithium aluminum hydride. And complex compounds. Of these, diisobutylaluminum hydride is preferable.
The amount of the reducing agent to be used is, for example, about 0.1 to about 20 molar equivalents relative to compound (XIV).
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol and tert-butanol; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; hexane, Aliphatic hydrocarbons such as heptane; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; methyl acetate, ethyl acetate and n acetate -Esters such as butyl and tert-butyl acetate; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide are used. These solvents may be used as a mixture of two or more at an appropriate ratio, or may be used by mixing with water or a buffer solution (eg, phosphate buffer solution). Of these solvents, tetrahydrofuran, dimethoxyethane and the like are preferable.
The reaction temperature is generally −70 to 150 ° C., preferably −20 to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.1 to 40 hours.
The reduction reaction is carried out in a solvent that does not adversely affect the reaction in the presence of a metal catalyst such as palladium-carbon, palladium black, palladium chloride, platinum oxide, platinum black, platinum-palladium, Raney nickel, Raney cobalt, and a hydrogen source. It can also be done.
The amount of the metal catalyst to be used is, for example, 0.01 to 1000 molar equivalents, preferably 0.05 to 100 molar equivalents, relative to compound (XIV).
Examples of the hydrogen source include hydrogen gas, formic acid, amine formate, phosphinate, hydrazine and the like.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include those used in the reduction reaction using the reducing agent.
The reaction temperature and reaction time are the same as in the reduction reaction using the reducing agent.
The thus obtained compound (XIIIa) can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, chromatography and the like. Further, the reaction mixture containing compound (XIIIa) may be subjected to the next reaction without isolating compound (XIIIa).
[0160]
Compound (XIV) described above can be produced by subjecting compound (VI) to an epoxidation reaction.
The epoxidation reaction may be, for example, the formula: R¹⁷R¹⁸CH_ThreeSO_mLb (XV)
[Where R¹⁷And R¹⁸Are the same or different and each represents an alkyl group, Lb represents a halogen atom, and m represents 0 or 1. Or a base represented by the formula:
R¹⁷Or R¹⁸Examples of the alkyl group represented by the formula include alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl and the like. Of these, methyl is preferred.
Examples of the halogen atom represented by Lb include chlorine, bromine, fluorine, iodine and the like. Of these, bromine or iodine is preferred.
The amount of compound (XV) to be used is, for example, 1 to 100 molar equivalents, preferably 1 to 10 molar equivalents, relative to compound (VI).
Examples of the base include alkali metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride; alkali metal salts such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate and sodium hydrogen carbonate; potassium methoxide Alkali metal alkoxides such as potassium ethoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, sodium t-butoxide; amines such as trimethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine; lithium diethylamide, lithium Examples include amides such as diisopropylamide. Of these, potassium t-butoxide, sodium t-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like are preferable.
The amount of the base to be used is, for example, 1 to 100 molar equivalents, preferably 1 to 10 molar equivalents, relative to compound (VI).
This reaction is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of such solvents include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, and tert-butanol; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; hexane, heptane, and the like. Aliphatic hydrocarbons; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; methyl acetate, ethyl acetate, n-butyl acetate, Examples thereof include esters such as tert-butyl acetate; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be used as a mixture of two or more at an appropriate ratio, or may be used by mixing with water or a buffer solution (eg, phosphate buffer solution). Of these solvents, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide and the like are preferable.
The reaction temperature is usually −50 to 150 ° C., preferably −20 to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 20 hours, preferably 0.1 to 10 hours.
The compound (XIV) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. Moreover, you may use for the next reaction the reaction mixture containing a compound (XIV), without isolating a compound (XIV).
Compound (XV) used as a raw material compound in the above reaction is available as, for example, a commercial product.
[0161]
Compound (VI) may be converted to bisulfite and then subjected to an epoxidation reaction. Compound (VIV) is made higher by conducting an epoxidation reaction using bisulfite of compound (VI). The yield can be obtained.
The bisulfite of compound (VI) can be produced, for example, by reacting compound (VI) with an alkali metal bisulfite. Examples of the alkali metal bisulfite include sodium hydrogen sulfite.
The amount of the alkali metal hydrogen sulfite to be used is generally 1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 10 molar equivalents, relative to compound (VI).
This reaction is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of such a solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol and tert-butanol; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; fats such as hexane and heptane. Group hydrocarbons; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane; nitriles such as acetonitrile, propionitrile; methyl acetate, ethyl acetate, n-butyl acetate, acetic acid Examples thereof include esters such as tert-butyl. These solvents may be used as a mixture of two or more at an appropriate ratio, or may be used by mixing with water or a buffer solution (eg, phosphate buffer solution). Of these solvents, tetrahydrofuran, isopropyl ether, ethyl acetate and the like are preferable.
The reaction temperature is generally −10 to 100 ° C., preferably 0 to 50 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 30 hours, preferably 0.5 to 20 hours.
The bisulfite salt of compound (VI) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc. it can. In addition, the reaction mixture containing the bisulfite may be subjected to the next reaction without isolating the bisulfite of the compound (VI).
[0162]
Moreover, when the bisulfite of compound (VI) can be utilized, after making this into compound (VI), you may attach | subject to epoxidation reaction.
The reaction for obtaining compound (VI) can usually be carried out in the presence of an acid or a base.
Examples of the acid include mineral acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), carboxylic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, etc.) and the like. Of these, acetic acid, formic acid and the like are preferable.
Examples of the base include alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium bicarbonate and sodium bicarbonate; amines such as trimethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine and N-methylmorpholine. Can be mentioned. Of these, sodium carbonate, sodium hydroxide and the like are preferable.
The amount of acid or base to be used is, for example, 1 to 100 molar equivalents, preferably 1 to 50 molar equivalents, relative to the bisulfite salt of compound (VI).
The reaction is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of such a solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol and tert-butanol; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; fats such as hexane and heptane. Group hydrocarbons; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane; nitriles such as acetonitrile, propionitrile; methyl acetate, ethyl acetate, n-butyl acetate, acetic acid Examples thereof include esters such as tert-butyl; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be used as a mixture of two or more at an appropriate ratio, or may be used by mixing with water or a buffer solution (eg, phosphate buffer solution). Of these solvents, tetrahydrofuran, isopropyl ether, ethyl acetate and the like are preferable.
The reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 10 to 50 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.1 to 10 hours.
[0163]
Compound (VI) is represented, for example, by the general formula
[0164]
Embedded image

[0165]
It can be produced by subjecting the compound represented by the formula [wherein the symbols are as defined above] or a salt thereof to a reduction reaction.
The reduction reaction is performed according to a conventional method in the presence of a reducing agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the reducing agent include metal hydrogen such as sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, sodium triethoxyaluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, triethoxylithium aluminum hydride, and tritert-butoxylithium aluminum hydride. Compound reducing agents and the like can be mentioned. Of these, diisobutylaluminum hydride is preferable.
The amount of the reducing agent to be used is, for example, 0.1 to 100 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound (XVI).
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; diethyl ether , Ethers such as diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane. Among these, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene are preferable.
The reaction temperature is generally −100 ° C. to 50 ° C., preferably −90 ° C. to 30 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 10 hours, preferably 0.1 to 5 hours.
The reduction reaction is carried out in a solvent that does not adversely affect the reaction in the presence of a metal catalyst such as palladium-carbon, palladium black, palladium chloride, platinum oxide, platinum black, platinum-palladium, Raney nickel, Raney cobalt, and a hydrogen source. It can also be done.
The amount of the metal catalyst to be used is, for example, 0.01 to 1000 molar equivalents, preferably 0.05 to 100 molar equivalents, more preferably 0.1 to 10 molar equivalents, relative to compound (XVI).
Hydrogen sources include hydrogen gas, mineral acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), carboxylic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, etc.), phosphinates (eg, sodium phosphinate, potassium phosphinate) Etc.), formic acid amine salts, hydrazine and the like. These hydrogen sources may be used in combination of two or more. In particular, hydrogen sources include mineral acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.) or carboxylic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, etc.) and phosphinates (eg, sodium phosphinate, potassium phosphinate) Etc.) is preferably used in combination.
The amount of acid and phosphinic acid to be used is generally 0.1 to 100 molar equivalents, preferably 1 to 50 molar equivalents, relative to compound (XVI), respectively.
The reduction reaction is preferably a metal catalyst selected from Raney nickel and Raney cobalt, mineral acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.) or carboxylic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, etc.) and phosphine This is performed using a hydrogen source in combination with an acid salt (eg, sodium phosphinate, potassium phosphinate, etc.).
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol and tert-butanol; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; hexane and heptane Aliphatic hydrocarbons such as: ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane; aromatic amines such as pyridine, picoline, lutidine and quinoline. These solvents may be used as a mixture of two or more at an appropriate ratio, or may be used by mixing with water or a buffer solution (eg, phosphate buffer solution). Of these, pyridine is preferable.
Moreover, when using mineral acids, carboxylic acids, etc. as a hydrogen source, you may use these as a solvent.
The reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 20 to 80 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 10 hours.
[0166]
Compound (XVI) can be produced, for example, by the following method.
[0167]
Embedded image

[0168]
[The symbols in the formula are as defined above. ]
This reaction is performed, for example, in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the base include alkali metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride; alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate and sodium hydrogen carbonate; potassium methoxide, Examples include alkali alkoxides such as sodium methoxide, potassium ethoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, and sodium tert-butoxide; amines such as trimethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, and N-methylmorpholine. Of these, sodium hydride, sodium hydroxide, sodium t-butoxide and the like are preferable.
The amount of the base to be used is, for example, 1 to 100 molar equivalents, preferably 1 to 10 molar equivalents, relative to compound (II).
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol and tert-butanol; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; hexane and heptane Aliphatic hydrocarbons such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane; Nitriles such as acetonitrile and propionitrile; methyl acetate, ethyl acetate and n-acetate Examples thereof include esters such as butyl and tert-butyl acetate; amides such as N, N-dimethylformamide and dimethylacetamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and the like. These solvents may be used as a mixture of two or more at an appropriate ratio, or may be used by mixing with water or a buffer solution (eg, phosphate buffer solution). Of these solvents, dimethylformamide and the like are preferable.
The amount of compound (XVII) to be used is, for example, 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to compound (II).
The reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 10 to 50 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 100 hours.
The compound (XVI) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. In addition, the reaction mixture containing the compound (XVI) may be subjected to the next reaction without isolating the compound (XVI).
Compound (XVII) can be produced according to a method known per se.
[0169]
In each of the above reactions, when the raw material compound has an amino group, a carboxy group, a hydroxyl group, or a carbonyl group as a substituent, a protecting group generally used in peptide chemistry or the like may be introduced into these groups. The target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
As the amino-protecting group, R⁶Are exemplified.
[0170]
Examples of the protecting group for the carboxy group include C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), C_7-11Aralkyl (eg, benzyl, etc.), phenyl, trityl, silyl (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl, etc.), C_2-6Examples include alkenyl (eg, 1-allyl). These groups have 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_1-6It may be substituted with alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.) or nitro.
[0171]
As the protective group for the hydroxyl group, R^FiveAre exemplified.
Examples of the protecting group for the carbonyl group include cyclic acetals (eg, 1,3-dioxane) and acyclic acetals (eg, di-C)._1-6Alkyl acetal, etc.).
The method for removing these protecting groups can be carried out according to a method known per se, for example, the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (1980), etc. Good. For example, a method using acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (eg, trimethylsilyl iodide, trimethylsilyl bromide, etc.) A reduction method or the like is used.
[0172]
When compound (I) contains optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotational isomers, these are also included as compound (I), and are synthesized by known synthesis methods and separation methods, respectively. Can be obtained as a simple substance. For example, when compound (I) has an optical isomer, the optical isomer resolved from the compound is also encompassed in compound (I).
The optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, an optical isomer is obtained by using an optically active synthetic intermediate or by optically resolving the final racemate according to a conventional method.
[0173]
As the optical resolution method, a method known per se, for example, fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method and the like are used.
1) Fractional recrystallization method
Racemates and optically active compounds (for example, (+)-mandelic acid, (−)-mandelic acid, (+)-tartaric acid, (−)-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (−)-1- A salt formed with phenethylamine, cinchonine, (−)-cinchonidine, brucine, etc.), separated by fractional recrystallization, and optionally subjected to a neutralization step to obtain a free optical isomer.
2) Chiral column method
A method in which a racemate or a salt thereof is separated through a column for separation of optical isomers (chiral column). For example, in the case of liquid chromatography, a mixture of optical isomers is added to a chiral column such as ENANTIO-OVM (manufactured by Tosoh Corporation) or CHIRAL series manufactured by Daicel Corporation, and water, various buffers (eg, phosphate buffer), Optical isomers are separated by developing an organic solvent (eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine, etc.) as a single or mixed solution. Further, for example, in the case of gas chromatography, separation is performed using a chiral column such as CP-Chirasil-DeX CB (manufactured by GL Science).
[0174]
3) Diastereomer method
The racemic mixture is made into a mixture of diastereomers by chemical reaction with an optically active reagent, and this is converted into a single substance through normal separation means (eg, fractional recrystallization, chromatography, etc.) and then hydrolyzed. A method for obtaining an optical isomer by separating an optically active reagent site by chemical treatment such as reaction. For example, when the compound (I) has hydroxy or primary or secondary amino in the molecule, the compound and an optically active organic acid (for example, MTPA [α-methoxy-α- (trifluoromethyl) phenylacetic acid], ( -)-Menthoxyacetic acid and the like) are subjected to a condensation reaction to obtain ester or amide diastereomers, respectively. On the other hand, when the compound (I) has a carboxylic acid group, an amide or ester diastereomer is obtained by subjecting the compound and an optically active amine or alcohol reagent to a condensation reaction. The separated diastereomer is converted into the optical isomer of the original compound by subjecting it to an acid hydrolysis or basic hydrolysis reaction.
[0175]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Test Examples, Reference Examples, Examples and Formulation Examples, but the present invention is not limited thereto.
In the following Reference Examples and Examples,% indicates weight percent unless otherwise specified. Moreover, room temperature shows the temperature of 1-30 degreeC.
In this specification, when a base, an amino acid, or the like is indicated by an abbreviation, it is based on an abbreviation by IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature or an abbreviation commonly used in the field. In addition, when there is an optical isomer with respect to an amino acid, the L form is shown unless otherwise specified.
[0176]
The sequence numbers in the sequence listing in the present specification indicate the following sequences.
[SEQ ID NO: 1]
The base sequence of primer PAG-U used in Reference Example 1 is shown.
[SEQ ID NO: 2]
The base sequence of primer PAG-L used in Reference Example 1 is shown.
[SEQ ID NO: 3]
The base sequence of primer XRA-U used in Reference Example 2 is shown.
[SEQ ID NO: 4]
The base sequence of primer XRA-L used in Reference Example 2 is shown.
[SEQ ID NO: 5]
The base sequence of PPRE-U used in Reference Example 4 is shown.
[SEQ ID NO: 6]
The base sequence of PPRE-L used in Reference Example 4 is shown.
[SEQ ID NO: 7]
The base sequence of primer TK-U used in Reference Example 4 is shown.
[SEQ ID NO: 8]
The base sequence of primer TK-L used in Reference Example 4 is shown.
[0177]
【Example】
Test example 1
Blood glucose and blood lipid (triglyceride) lowering action in mice
The test compound is 0.01% (compounds of Examples 7, 26, 29, 32) or 0.005% (Examples 1, 11, 15, 18, 24) of powdered feed (CE-2, Nippon Claire). 36, 37, 41, 48, 50, 51, 52, 58, 62, 79, 83, 88, 90, 91, 92, 93, 97, 107, 110, 115, 119, 122, 125, 129, 130 KKA, which is a type 2 diabetes model^yMice (11-12 weeks old, 5 mice per group) were given freely for 4 days. During this time, water was given freely. Blood was collected from the orbital venous plexus, and plasma glucose and triglycerides separated from the blood were obtained by enzymatic method using L-type Wako Glu2 (Wako Pure Chemical) and L-type Wako TG / H (Wako Pure Chemical), respectively. Quantified. The results are shown in [Table 1].
In the table, “blood glucose lowering effect (%)” represents the rate of decrease (%) in the blood glucose level of the test compound administration group when the blood glucose level of the test compound non-administration group is 100%. The “blood lipid lowering action (%)” represents the rate of decrease (%) in the blood triglyceride value in the test compound administration group when the blood triglyceride value in the test compound non-administration group is 100%. .
[0178]
[Table 1]

[0179]
Thus, it was found that the compound of the present invention has a strong blood glucose lowering action and blood lipid lowering action. Therefore, the compound of the present invention is useful as a prophylactic / therapeutic agent for diabetes, hyperlipidemia (particularly hypertriglyceridemia) and impaired glucose tolerance.
[0180]
Test example 2
Total cholesterol lowering effect and plasma anti-arteriosclerosis index increasing effect in mice
The test compound is 0.01% (compounds of Examples 7, 26, 29, 32) or 0.005% (Examples 1, 11, 15, 18, 24) of powdered feed (CE-2, Nippon Claire). 36, 37, 41, 48, 50, 51, 52, 58, 62, 79, 88, 91, 92, 93, 97, 107, 110, 129, 130)) KKA^yMice (11-12 weeks old, 5 mice per group) were given freely for 4 days. During this time, water was given freely. Blood was collected from the fundus venous plexus, and components were measured using plasma separated from the blood. Total cholesterol was quantified with L-type Wako cholesterol (Wako Pure Chemical Industries). Further, HDL cholesterol precipitation reagent (Wako Pure Chemical Industries) was added to a part of plasma to precipitate non-HDL lipoprotein, and cholesterol (HDL cholesterol) in the supernatant was measured. Plasma anti-arteriosclerosis index [(HDL cholesterol / total cholesterol) × 100] was calculated from these cholesterol values. The results are shown in [Table 2].
In the table, “total cholesterol lowering action (%)” represents the reduction rate (%) of the total cholesterol value of the test compound administration group when the total cholesterol value of the test compound non-administration group is 100%. The “plasma anti-arteriosclerosis index increasing action (%)” is the rate of increase in the plasma anti-arteriosclerosis index of the test compound administration group when the plasma anti-arteriosclerosis index of the test compound non-administration group is 100% ( %).
[0181]
[Table 2]

[0182]
Thus, it was found that the compound of the present invention has a total cholesterol lowering action and a plasma anti-arteriosclerosis index raising action. Therefore, it can be seen that the compound of the present invention is useful as a prophylactic / therapeutic agent for arteriosclerosis by correcting plasma lipoprotein profile such as hypercholesterolemia or low HDL cholesterolemia.
[0183]
Test Example 3 (PPARγ-RXRα heterodimeric ligand activity)
Ham F12 medium (manufactured by Nissui Pharmaceutical) containing PPARγ: RXRα: 4ERPP / CHO-K1 cells obtained in Reference Example 5 described later, containing 10% fetal bovine serum [manufactured by Life Technologies, Inc., USA] ) And then 2 × 10 to 96-well white plate (Corning Coster Corporation, USA)^Four It seed | inoculated so that it might become cells / well, and it culture | cultivated overnight in a 37 degreeC carbon dioxide gas incubator.
After washing the 96-well white plate with PBS (Phosphate-buffered saline), 90 µl of Ham's F12 medium containing 0.1% fatty acid-free bovine serum albumin (BSA) and 10 µl of the test compound were added, and the mixture was carbonated at 37 ° C. The cells were cultured for 48 hours in a gas incubator. After removing the medium, 40 μl of Viccagene 7.5 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added, and after stirring, using Lumistar (manufactured by BMG Labtechnologies GmbH, Germany), Luciferase activity was measured.
The induction ratio was calculated from the luciferase activity of each test compound when the luciferase activity of the test compound non-administered group was 1. Analyzing the test compound concentration and the induction ratio using Prism 2.01 (manufactured by GraphPad Software, Inc., USA), the EC50 value of the test compound (induction ratio) The compound concentration showing 50% of the maximum value was calculated. The results are shown in [Table 3].
[0184]
[Table 3]

[0185]
Thus, the compound of the present invention was found to have excellent PPARγ-RXRα heterodimeric ligand activity.
[0186]
Reference Example 1 (Cloning of human PPARγ gene)
Cloning of the human PPARγ gene was reported by Greene et al. Using Gene cDNA (produced by Toyobo, trade name: QUICK-Clone cDNA) as a template [Gene Expr., 1995, 4 (4-5 ), Pp. 281-299], a primer set prepared with reference to the base sequence of the PPARγ gene
PAG-U: 5'-GTG GGT ACC GAA ATG ACC ATG GTT GAC ACA GAG-3 '(SEQ ID NO: 1)
PAG-L: 5'-GGG GTC GAC CAG GAC TCT CTG CTA GTA CAA GTC-3 '(SEQ ID NO: 2)
It was performed by PCR method using
The PCR reaction was performed by the hot start method using AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo). First, 2 μl of 10 × LA PCR Buffer, 3 μl of 2.5 mM dNTP solution, 2.5 μl of 12.5 μM primer solution and 10 μl of sterilized distilled water were mixed to form a lower layer mixture. In addition, 1 μl of human heart cDNA (1 ng / ml) as a template, 3 μl of 10 × LA PCR Buffer, 1 μl of 2.5 mM dNTP solution, 0.5 μl of TaKaRa LA Taq DNA polymerase (Takara Shuzo), and 24.5 μl of sterile distilled water are mixed. Thus, an upper layer mixed solution was obtained.
One AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo) was added to the above lower layer mixture, treated at 70 ° C. for 5 minutes and in ice for 5 minutes, and then the upper layer mixture was added to prepare a PCR reaction solution. The tube containing the reaction solution was set in a thermal cycler (manufactured by PerkinElmer, USA), and then treated at 95 ° C. for 2 minutes. Further, a cycle of 95 ° C. for 15 seconds and 68 ° C. for 2 minutes was repeated 35 times, followed by treatment at 72 ° C. for 8 minutes.
The obtained PCR product was subjected to agarose gel (1%) electrophoresis, and a 1.4 kb DNA fragment containing the PPARγ gene was recovered from the gel, then inserted into pT7 Blue-T vector (Takara Shuzo), and plasmid pTBT-hPPARγ. Got.
[0187]
Reference Example 2 (Cloning of human RXRα gene)
Cloning of the human RXRα gene was reported by Mangelsdorf, DJ et al. [Nature, 1990, 345, using kidney cDNA (trade name: QUICK-Clone cDNA, manufactured by Toyobo Co., Ltd.) as a template. (6272), pp. 224-229] Primer set prepared with reference to the base sequence of RXRα gene
XRA-U: 5'-TTA GAA TTC GAC ATG GAC ACC AAA CAT TTC CTG-3 '(SEQ ID NO: 3)
XRA-L: 5'-CCC CTC GAG CTA AGT CAT TTG GTG CGG CGC CTC-3 '(SEQ ID NO: 4)
It was performed by PCR method using
The PCR reaction was performed by the hot start method using AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo). First, 2 μl of 10 × LA PCR Buffer, 3 μl of 2.5 mM dNTP solution, 2.5 μl of 12.5 μM primer solution and 10 μl of sterilized distilled water were mixed to form a lower layer mixture. In addition, 1 μl of human kidney cDNA (1 ng / ml) as a template, 3 μl of 10 × LA PCR Buffer, 1 μl of 2.5 mM dNTP solution, 0.5 μl of TaKaRa LA Taq DNA polymerase (Takara Shuzo), and 24.5 μl of sterile distilled water are mixed. Thus, an upper layer mixed solution was obtained.
One AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo) was added to the above lower layer mixture, treated at 70 ° C. for 5 minutes and in ice for 5 minutes, and then the upper layer mixture was added to prepare a PCR reaction solution. The tube containing the reaction solution was set in a thermal cycler (manufactured by PerkinElmer, USA), and then treated at 95 ° C. for 2 minutes. Further, a cycle of 95 ° C. for 15 seconds and 68 ° C. for 2 minutes was repeated 35 times, followed by treatment at 72 ° C. for 8 minutes.
The obtained PCR product was subjected to agarose gel (1%) electrophoresis, and a 1.4 kb DNA fragment containing the RXRα gene was recovered from the gel, then inserted into pT7 Blue-T vector (Takara Shuzo), and plasmid pTBT-hRXRα. Got.
[0188]
Reference Example 3 (Preparation of human PPARγ and RXRα expression plasmids)
The 7.8 kb FspI-NotI fragment of plasmid pVgRXR [Invitrogen, USA] and the 0.9 kb FspI-NotI fragment containing the RXRα gene of plasmid pTBT-hRXRα obtained in Reference Example 2 were ligated, and plasmid pVgRXR2 Was made. Next, pVgRXR2 was cleaved with BstXI and then blunted by T4 DNA polymerase (Takara Shuzo) treatment. Subsequently, the DNA fragment of 6.5 kb was obtained by cutting with KpnI.
On the other hand, the plasmid pTBT-hPPARγ obtained in Reference Example 1 was cleaved with Sal I and then blunted with T4 DNA polymerase (Takara Shuzo) treatment. Subsequently, a DNA fragment containing a 1.4 kb human PPARγ gene was obtained by digestion with KpnI.
Plasmid pVgRXR2-hPPARγ was constructed by ligating both DNA fragments.
[0189]
Reference Example 4 (Preparation of reporter plasmid)
A DNA fragment containing the PPAR responsive element (PPRE) of acyl CoA oxidase was prepared using the following 5′-terminal phosphorylated synthetic DNA.
PPRE-U: 5'-pTCGACAGGGGACCAGGACAAAGGTCACGTTCGGGAG-3 '(SEQ ID NO: 5)
PPRE-L: 5'-pTCGACTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTG-3 '(SEQ ID NO: 6)
First, PPRE-U and PPRE-L were annealed and then inserted into the SalI site of the plasmid pBlueScript SK +. By determining the nucleotide sequence of the inserted fragment, plasmid pBSS-PPRE4 in which four PPREs were ligated in tandem was selected.
HSV Thymidine kinase minimum promoter (TK promoter) region cloning was performed using pRL-TK vector (Promega, USA) as a template, Lucow B, et al. Primer set prepared by referring to the nucleotide sequence of the promoter region of the thymidine kinase gene reported by [Nucleic Acids Res. 1987, 15 (13), 5490]
TK-U: 5'-CCCAGATCTCCCCAGCGTCTTGTCATTG-3 '(SEQ ID NO: 7)
TK-L: 5'-TCACCATGGTCAAGCTTTTAAGCGGGTC-3 '(SEQ ID NO: 8)
It was performed by PCR method using
The PCR reaction was performed by a hot start method using AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo). First, 2 μl of 10 × LA PCR Buffer, 3 μl of 2.5 mM dNTP solution, 2.5 μl of 12.5 μM primer solution and 10 μl of sterilized distilled water were mixed to form a lower layer mixture. In addition, 1 μl of pRL-TK vector (Promega, USA) as a template, 3 μl of 10 × LA PCR Buffer, 1 μl of 2.5 mM dNTP solution, 0.5 μl of TaKaRa LA Taq DNA polymerase (Takara Shuzo), sterile distillation 24.5 μl of water was mixed to make the upper layer mixture.
[0190]
One AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo) was added to the above lower layer mixture, treated at 70 ° C. for 5 minutes and in ice for 5 minutes, and then the upper layer mixture was added to prepare a PCR reaction solution. The tube containing the reaction solution was set in a thermal cycler (manufactured by PerkinElmer, USA), and then treated at 95 ° C. for 2 minutes. Further, a cycle of 95 ° C. for 15 seconds and 68 ° C. for 2 minutes was repeated 35 times, followed by treatment at 72 ° C. for 8 minutes.
The obtained PCR product was subjected to agarose gel (1%) electrophoresis, and a 140b DNA fragment containing the TK promoter was recovered from the gel and then inserted into pT7 Blue-T vector (Takara Shuzo). A fragment containing the TK promoter obtained by cleaving this plasmid with restriction enzymes BglII and NcoI was ligated with the BglII-NcoI fragment of plasmid pGL3-Basic vector [Promega, USA] to obtain plasmid pGL3-TK. Produced.
The plasmid pGL3-4ERPP-TK was prepared by ligating the NheI-XhoI fragment 4.9 kb of the obtained plasmid pGL3-TK and the NheI-XhoI fragment 200b of the plasmid pBSS-PPRE4.
This plasmid pGL3-4ERPP-TK was digested with BamHI (Takara Shuzo) and then blunted with T4 DNA polymerase (Takara Shuzo) to obtain a DNA fragment.
On the other hand, pGFP-C1 (Toyobo) was cleaved with Bsu36I (NEB) and then blunted by T4 DNA polymerase (Takara Shuzo) treatment to obtain a 1.6 kb DNA fragment.
The reporter plasmid pGL3-4ERPP-TK neo was constructed by ligating both DNA fragments.
[0191]
Reference Example 5 (Introduction of human PPARγ, RXRα expression plasmid and reporter plasmid into CHO-K1 cells and acquisition of expression cells)
750 ml of tissue culture flask (Corning Costar Corporation, USA) using Ham's F12 medium (manufactured by Nissui Pharmaceutical) containing 10% fetal calf serum (Life Technologies, Inc., USA) The CHO-K1 cells grown in the above were peeled off by treatment with 0.5 g / L trypsin-0.2 g / L EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid) [manufactured by Life Technologies, Inc., USA], and then the cells Was washed with PBS (Phosphate-buffered saline) [Life Technologies, Inc., USA], centrifuged (1000 rpm, 5 minutes), and suspended in PBS. Next, DNA was introduced into the cells according to the following conditions using Gene Pulser (Bio-Rad Laboratories, USA).
That is, 8 x 10 in a 0.4 cm gap cuvette.⁶ The cells and 10 μg of the plasmid pVgRXR2-hPPARγ obtained in Reference Example 3 and 10 μg of the reporter plasmid pGL3-4ERPP-TK neo obtained in Reference Example 4 were added and electroporated under a voltage of 0.25 kV and a capacitance of 960 μF. Thereafter, the cells are transferred to Ham's F12 medium containing 10% fetal bovine serum, cultured for 24 hours, detached and centrifuged again, and then geneticin [Life Technologies, Inc., USA] Suspended in Ham's F12 medium containing 10% fetal bovine serum supplemented with 500 μg / ml and Zeocin (Invitrogen, USA) to 250 μg / ml.^Four Geneticin and zeocin resistant transformants by diluting to a cell / ml and seeding in a 96-well plate (Corning Costar Corporation, USA) and culturing in a carbon dioxide incubator at 37 ° C. Got.
Next, the obtained transformant was cultured in a 24-well plate (Corning Costar Corporation, USA), and then 10 μM pioglitazone hydrochloride was added to induce luciferase expression, PPARγ: RXRα: 4ERPP / CHO-K1 cells were selected.
[0192]
Reference Example 6
A mixture of 2,5-dihydroxybenzaldehyde (9.81 g), ethyl iodide (13.29 g), anhydrous potassium carbonate (14.72 g) and N, N-dimethylformamide (100 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v). , Crystals of 2-ethoxy-5-hydroxybenzaldehyde were obtained (4.20 g, 36%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave pale yellow prism crystals. Melting point 108-109 ° C.
Reference Example 7
A mixture of 2-ethoxy-5-hydroxybenzaldehyde (3.72 g), benzyl bromide (5.75 g), anhydrous potassium carbonate (3.10 g) and N, N-dimethylformamide (50 mL) was stirred at 90 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v). , Crystals of 5-benzyloxy-2-ethoxybenzaldehyde were obtained (5.06 g, 88%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 81-82 ° C.
[0193]
Reference Example 8
A mixture of methylmethylthiomethyl sulfoxide (0.30 g) and finely crushed sodium hydroxide (0.015 g) was stirred at 70 ° C. for 30 minutes. 5-Benzyloxy-2-ethoxybenzaldehyde (0.30 g) was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred at 70 ° C. for 1.5 hr. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the organic layer was washed successively with 1N hydrochloric acid and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. A mixture of the obtained residue and 10% hydrochloric acid-methanol (15 mL) was heated to reflux for 15 hours. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the organic layer was washed successively with saturated multilayer water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl 2- (2-ethoxy-5-hydroxyphenyl) acetate as a colorless oil was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v) eluate. Obtained (0.11 g, 44%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.59 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.96 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.81 (1H, s), 6.65- 6.76 (3H, m).
Reference Example 9
Sodium hydride (60%, oily, 0.38 g) was added to a mixture of triethyl phosphonoacetate (1.93 g), 5-benzyloxy-2-ethoxybenzaldehyde (2.00 g) and N, N-dimethylformamide (50 mL) under ice cooling. Added in. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was poured into the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated, and the resulting crystals were washed with hexane (E) -3- (5-benzyloxy-2-ethoxyphenyl). ) Crystals of ethyl 2-propenoate were obtained (2.01 g, 79%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 124-125 ° C.
[0194]
Reference Example 10
(E) A mixture of ethyl 3- (5-benzyloxy-2-ethoxyphenyl) -2-propenoate (1.85 g), 5% palladium carbon (3.0 g), ethanol (50 mL), tetrahydrofuran (30 mL) at room temperature Catalytic reduction at 1 atm. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v), 3- (2-ethoxy Ethyl-5-hydroxyphenyl) propionate was obtained as a colorless oil (1.30 g, 96%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.55 -2.63 (2H, m), 2.85-2.93 (2H, m), 3.97 (2H, q , J = 7.0 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.66 (1H, s), 6.59-6.72 (3H, m).
Reference Example 11
Sodium hydride (60%, oily, 1.29 g) was added to a mixture of dimethyl sulfoxide (70 mL) and tetrahydrofuran (200 mL) at room temperature. The reaction mixture was stirred at 50 ° C. for 1.5 hours and then cooled to room temperature. To this mixture was added ethyltriphenylphosphonium bromide (9.76 g), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Further, a dimethyl sulfoxide solution (10 mL) of 2-benzyloxy-4-methoxymethoxybenzaldehyde (5.50 g) was added dropwise to the mixture. The mixture was heated to reflux for 1 hour. Water was poured into the reaction mixture, the mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid (33 mL), and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography to give an oil (4.94 g) from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, v / v). A mixture of this oil, 5% palladium carbon (10.0 g), and tetrahydrofuran (300 mL) was subjected to catalytic reduction at room temperature and 1 atm. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography. From the ethyl acetate-hexane (1: 6, v / v) eluate, 2-hydroxy-4- Methoxymethoxy-1-propylbenzene was obtained as a colorless oil (3.3 g, 83%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.96 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.51-1.66 (2H, m), 2.51 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.47 (3H, s), 4.76 (1H, s), 5.13 (2H, s), 6.50-6.59 (2H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.0 Hz).
[0195]
Reference Example 12
Sodium hydride (60%, oily, 1.50 g) in a mixture of 2-hydroxy-4-methoxymethoxy-1-propylbenzene (1.50 g), methyl bromoacetate (1.39 g) and N, N-dimethylformamide (20 mL) Was added under ice cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 13 hours. Water was poured into the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 6, v / v). , Methyl 2- (5-methoxymethoxy-2-propylphenoxy) acetate was obtained as a colorless oil (1.60 g, 78%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.51-1.66 (2H, m), 2.58 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.47 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.62 (2H, s), 5.12 (2H, s), 6.43 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.4 Hz) ).
Reference Example 13
A mixture of methyl 2- (5-methoxymethoxy-2-propylphenoxy) acetate (1.60 g) and 10% hydrochloric acid-methanol (50 mL) was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue, washed successively with saturated multilayered water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give methyl 2- (5-hydroxy-2-propylphenoxy) acetate. Obtained as a colorless oil (1.17 g, 87%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.49-1.68 (2H, m), 2.56 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.80 (3H, s), 4.61 (2H, s), 5.02 (1H, brs), 6.25 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.38 (1H, dd, J = 8.2, 2.6 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.2 Hz).
[0196]
Reference Example 14
Sodium hydride (60%, oily, 3.07 g) was added to a mixture of 2-benzyloxy-5-hydroxybenzaldehyde (16.68 g) and N, N-dimethylformamide (100 mL) under ice-cooling, and 30 minutes at room temperature. Stir. Chloromethyl methyl ether (11.8 g) was added dropwise to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred for an additional 3 hours at room temperature. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v). , 2-Benzyloxy-5-methoxymethoxybenzaldehyde was obtained as a colorless oil (10.32 g, 52%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.47 (3H, s), 5.14 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.97-7.01 (1H, m), 7.19-7.25 (1H, m), 7.34-7.43 (5H, m) , 7.42-7.51 (1H, m), 10.50 (1H, s).
Reference Example 15
Sodium tetrahydroborate (1.43 g) was added to a mixture of 2-benzyloxy-5-methoxymethoxybenzaldehyde (10.03 g), ethanol (50 mL), and tetrahydrofuran (100 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give (2-benzyloxy-5-methoxymethoxyphenyl) methanol as a colorless oil (10.08 g, 97% ).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.31 (1H, t, J = 6.6 Hz), 3.49 (3H, s), 4.71 (2H, d, J = 6.6 Hz), 5.09 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.85- 6.98 (2H, m), 7.04-7.06 (1H, m), 7.33-7.43 (5H, m).
[0197]
Reference Example 16
A mixture of (2-benzyloxy-5-methoxymethoxyphenyl) methanol (8.0 g), triphenylphosphine (7.66 g), carbon tetrabromide (9.68 g) and N, N-dimethylformamide (100 mL) at room temperature for 1.5 Stir for hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v). From the eluate, crystals of 1-benzyloxy-2-bromomethyl-4-methoxymethoxybenzene were obtained (4.49 g, 46%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 55-57 ° C.
Reference Example 17
To a mixture of 1-benzyloxy-2-bromomethyl-4-methoxymethoxybenzene (0.30 g) and dimethyl sulfoxide (3 mL) was added an aqueous solution (0.3 mL) of sodium cyanide (0.05 g) at room temperature, and the mixture was stirred for 13 hours. . Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give 2- (2-benzyloxy-5-methoxymethoxyphenyl) acetonitrile as a colorless oil (0.23 g, 92%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.48 (3H, s), 3.69 (2H, s), 5.07 (2H, s), 5.12 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.32-7.45 (5H, m).
[0198]
Reference Example 18
A mixture of 2- (2-benzyloxy-5-methoxymethoxyphenyl) acetonitrile (2.95 g), 5% palladium on carbon (2.0 g) and tetrahydrofuran (100 mL) was catalytically reduced at room temperature and 4.8 atm. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 2- (2-hydroxy-5-methoxymethoxyphenyl) acetonitrile crystals (1.88 g, 94%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave pale brown prism crystals. Melting point 68-69 ° C.
Reference Example 19
4- (4-Chloromethylphenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (1.95 g), 2- (2-hydroxy-5-methoxymethoxyphenyl) acetonitrile (1.0 g), and N, N-dimethylformamide Sodium hydride (60%, oily, 0.23 g) was added to a mixture of (50 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hr. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water, 2N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentrating the organic layer, the residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 3, v / v), 2- [5-methoxymethoxy-2- [4-[(5 Crystals of -methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetonitrile were obtained (1.40 g, 57%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 123-124 ° C.
[0199]
Reference Example 20
2- [5-Methoxymethoxy-2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetonitrile (1.83 g), 10% sulfuric acid (5 mL), tetrahydrofuran (50 mL ) Was heated to reflux for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with saturated multilayered water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give 2- [5-hydroxy-2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl). ) Crystals of methoxy] benzyloxy] phenyl] acetonitrile were obtained (1.13 g, 68%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 185-186 ° C.
Reference Example 21
2- [5-hydroxy-2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetonitrile (0.40 g), benzyl bromide (0.48 g), anhydrous potassium carbonate A mixture of (0.14 g) and N, N-dimethylformamide (5 mL) was stirred at 90 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v). From the eluate, crystals of 2- [5-benzyloxy-2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetonitrile were obtained (0.27 g, 55% ). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 130-131 ° C.
[0200]
Reference Example 22
A mixture of methylmethylthiomethyl sulfoxide (11.7 g), 40% benzyltrimethylammonium hydroxide in methanol (7.5 mL), 5-chloro-2-methoxymethoxybenzaldehyde (9.43 g), and tetrahydrofuran (150 mL) was heated to reflux for 20 hours. Water was poured into the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. A mixture of the obtained residue and 10% hydrochloric acid-methanol (100 mL) was heated to reflux for 15 hours. The reaction mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue, and the organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and crystals of methyl 2- (5-chloro-2-hydroxyphenyl) acetate were obtained from the ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v) eluate. (7.24g, 91%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Mp 84-85 ° C.
Reference Example 23
4- (4-chloromethylphenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (4.52 g), methyl 5-hydroxy-3-pyridinecarboxylate (2.0 g), and N, N-dimethylformamide (30 mL) Sodium hydride (60%, oily, 0.58 g) was added to the mixture under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr. The reaction mixture was poured into water, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were subjected to silica gel column chromatography, and 5- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyl was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 1, v / v) eluate. Crystals of methyl oxy] -3-pyridinecarboxylate were obtained (2.41 g, 43%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 138-139 ° C.
[0201]
Reference Example 24
A mixture of methyl 5- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -3-pyridinecarboxylate (2.09 g), sodium tetrahydroborate (0.93 g) and tetrahydrofuran (100 mL) Methanol (10 mL) was added dropwise at 50 ° C., and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to [5- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] Methanol crystals were obtained (1.85 g, 94%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 128-130 ° C.
Reference Example 25
To a mixture of [5- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] methanol (1.68 g), triethylamine (0.85 g) and ethyl acetate (100 mL) Methanesulfonyl chloride (0.96 g) was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, 1N hydrochloric acid and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give pale yellow crystals. An aqueous solution (2 mL) of sodium cyanide (0.41 g) was added to a mixture of the crystals and dimethyl sulfoxide (20 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (2: 1, v / v), 2- [5- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4 Crystals of -oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] acetonitrile were obtained (0.76 g, 44%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave pale yellow prism crystals. Melting point 137-138 ° C.
[0202]
Reference Example 26
4- (4-Chloromethylphenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (4.52 g), 2- (2-hydroxy-1-naphthyl) acetonitrile (0.58 g), and N, N-dimethylformamide (30 mL) Sodium hydride (60%, oily, 0.14 g) was added to the mixture under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and 2- [2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4] was extracted from the ethyl acetate-hexane (1: 2, v / v) eluate. Crystals of -oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -1-naphthyl] acetonitrile were obtained (1.11 g, 76%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave pale yellow prism crystals. Melting point 178-179 ° C.
Reference Example 27
To a solution of 2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) pyridine-5-carbaldehyde (13.0 g) in tetrahydrofuran (150 ml) -methanol (10 ml) at 0 ° C., sodium borohydride ( 835 mg) was added slowly. After stirring for 30 minutes, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give 2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) pyridine-5-methanol crystals. Recrystallization from acetone-isopropyl ether gave colorless prism crystals (12.4 g, yield 95%). Melting point 121-122 ° C.
[0203]
Reference Example 28
To a mixture of 2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) pyridine-5-methanol (12.2 g) and toluene (200 ml) was added thionyl chloride (5.39 g) and 1 at room temperature. Stir for hours. Ice water was added to the reaction mixture, neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, v / v), 5-chloromethyl-2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) was obtained. ) Crystals of pyridine (11.7 g, yield 90%) were obtained. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 86-87 ° C.
Reference Example 29
4-Chloromethyl-5-methyl-2-phenyloxazole (13.4 g), methyl 5-hydroxypyridine-3-carboxylate (9.84 g), anhydrous potassium carbonate (8.90 g) and N, N-dimethylformamide (100 mL) The mixture was stirred at 80 ° C. overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 2, v / v), 5 Crystals of methyl-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy-3-pyridinecarboxylate were obtained (12.42 g, 59%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 119-120 ° C.
[0204]
Reference Example 30
Lithium aluminum hydride (1.02 g) was added to a mixture of methyl 5- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy-3-pyridinecarboxylate (10.70 g) and tetrahydrofuran (100 mL) under ice-cooling, and room temperature. Stir for 10 minutes. Sodium sulfate decahydrate (8.38 g) was added to this mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 30 min. The insoluble material was removed by filtration, and the residue obtained by concentrating the filtrate was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 1, v / v), [5- (5 -Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -3-pyridyl] methanol crystals were obtained (8.93 g, 91%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 111-112 ° C.
Reference Example 31
A mixture of 4- (4-chloromethylphenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (2.76 g), 2,4-dihydroxybenzophenone (2.00 g), anhydrous potassium carbonate (1.29 g) and acetone (50 mL). Heated to reflux for 15 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give crystals of 4- [4- (4-benzoyl-3-hydroxyphenoxymethyl) phenoxymethyl] -5-methyl-2-phenyloxazole. (1.72 g, 40%) was obtained. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave pale yellow prism crystals. Melting point 160-161 ° C.
[0205]
Reference Example 32
To a mixture of 4-methoxy-3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzaldehyde (3.23 g), tetrahydrofuran (15 ml) and methanol (15 mL) was added sodium borohydride (0.378 g). The mixture was added at room temperature and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to obtain [[4-methoxy-3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] phenyl] methanol crystals. Recrystallization from tetrahydrofuran-hexane gave pale yellow plate crystals (3.22 g, 99%). Mp 144-145 ° C.
Reference Example 33
To a mixture of 4-[[2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] methoxy] benzaldehyde (37.8 g), tetrahydrofuran (140 ml) and methanol (60 mL) was added sodium borohydride (2.53 g). The mixture was added with ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into ice water, and the precipitated solid was collected by filtration and air-dried to obtain [4-[[2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] methoxy] phenyl] methanol crystals ( 34.6g, 91%). Colorless prism crystals were obtained by recrystallization from ethyl acetate-hexane. Melting point 91-92 ° C.
[0206]
Reference Example 34
  To a mixture of [4-[[2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] methoxy] phenyl] methanol (34.5 g), tetrahydrofuran (100 mL), toluene (300 mL), thionyl chloride (17.3 g) Was added under ice cooling and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue is washed with diisopropyl ether and 4- (4-chloromethylphenoxymethyl) -2- (2-furyl) -5-methylOxaColorless crystals of sol were obtained (31.1 g, 85%). Colorless prism crystals were obtained by recrystallization from ethyl acetate-diisopropyl ether. Melting point 115-116 ° C.
Reference Example 35
  Sodium borohydride (0.45 g) was added to a mixture of 4-[(2-phenyl-4-thiazolyl) methoxy] benzaldehyde (6.35 g), tetrahydrofuran (30 ml) and methanol (20 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Stir. Dilute hydrochloric acid and water were added to the reaction mixture to acidify the mixture, and the precipitated solid was collected by filtration and air-dried to obtain [4-[(2-phenyl-4-thiazolyl) methoxy] phenyl] methanol crystals (5.76). g, 90%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless needle crystals. Mp 145-146 ° C.
[0207]
Reference Example 36
To a mixture of [4-[(2-phenyl-4-thiazolyl) methoxy] phenyl] methanol (4.35 g), tetrahydrofuran (50 mL) and toluene (50 mL), thionyl chloride (1.5 mL) in toluene (5 mL) was added to ice. It added under cooling and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give colorless crystals of 4- (4-chloromethylphenoxymethyl) -2-phenylthiazole. Obtained (4.10 g, 89%). Melting point 98-99 ° C.
Reference Example 37
A mixture of 4-chloromethyl-5-methyl-2-phenylthiazole (5.40 g), 4-hydroxybenzaldehyde (2.91 g), anhydrous potassium carbonate (4.95 g) and N, N-dimethylformamide (50 mL) at 80 ° C. Stir for 3 hours. The reaction mixture was poured into water, and the precipitated solid was collected by filtration and air-dried to obtain 4-[(5-methyl-2-phenyl-4-thiazolyl) methoxy] benzaldehyde crystals (6.85 g, 93%). Colorless prism crystals were obtained by recrystallization from ethyl acetate-hexane. Melting point 118-119 ° C.
[0208]
Reference Example 38
Sodium borohydride (0.38 g) was added to a mixture of 4-[(5-methyl-2-phenyl-4-thiazolyl) methoxy] benzaldehyde (6.00 g), tetrahydrofuran (30 ml) and methanol (20 mL) under ice cooling. Stir at room temperature for 30 minutes. Dilute hydrochloric acid and water are added to the reaction mixture to acidify the mixture, and the precipitated solid is collected by filtration and air-dried to give [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-thiazolyl) methoxy] phenyl] methanol crystals. Obtained (5.68 g, 94%). Colorless prism crystals were obtained by recrystallization from ethyl acetate-hexane. Mp 94-95 ° C.
Reference Example 39
To a mixture of [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-thiazolyl) methoxy] phenyl] methanol (4.50 g), tetrahydrofuran (50 mL), toluene (50 mL), thionyl chloride (1.5 mL) in toluene solution ( 5 mL) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to 4- (4-chloromethylphenoxymethyl) -5-methyl-2-phenylthiazole. Of colorless crystals were obtained (4.50 g, 94%). Mp 100-101 ° C.
[0209]
Reference Example 40
4- (4-Chloromethylphenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (11.13 g), 2-hydroxy-1-naphthaldehyde (5.96 g), anhydrous potassium carbonate (5.03 g) and N, N-dimethyl A mixture of formamide (50 mL) was stirred at room temperature for 2 days. The reaction mixture is poured into water, and the precipitated solid is collected by filtration and air-dried to give crystals of 2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -1-naphthaldehyde. Obtained (13.83 g, 89%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave pale yellow prism crystals. Mp 141-142 ° C.
Reference Example 41
A mixture of 5-methoxy-2-methoxymethoxybenzaldehyde (9.25 g), methylmethylthiomethyl sulfoxide (11.7 g), 40% benzyltrimethylammonium hydroxide in methanol (10 mL) and tetrahydrofuran (200 mL) was heated to reflux for 20 hours. Water was poured into the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. A mixture of the obtained residue and 10% hydrochloric acid-methanol (80 mL) was heated to reflux for 15 hours. The reaction mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue, and the organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and crystals of methyl 2- (2-hydroxy-5-methoxyphenyl) acetate were obtained from the ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v) eluate. (4.88g, 53%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 69-70 ° C.
[0210]
Reference Example 42
A mixture of 2-benzyloxy-5-hydroxybenzaldehyde (8.93 g), ethyl iodide (7.31 g), anhydrous potassium carbonate (5.40 g) and N, N-dimethylformamide (50 mL) was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 9, v / v). , 2-benzyloxy-5-ethoxybenzaldehyde was obtained as a colorless oil (9.25 g, 92%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.02 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.14 (2H, s), 6.96-7.13 (2H, m), 7.30-7.42 (6H, m ), 10.50 (1H, s).
Reference Example 43
A mixture of methylmethylthiomethyl sulfoxide (1.94 g) and finely divided sodium hydroxide (0.01 g) was stirred at 70 ° C. for 30 minutes. 2-Benzyloxy-5-ethoxybenzaldehyde (2.0 g) and methanol (10 mL) were added to the reaction mixture, and the mixture was further heated to reflux for 24 hours. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the organic layer was washed successively with 1N hydrochloric acid and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. A mixture of the obtained residue and 10% hydrochloric acid-methanol (100 mL) was heated to reflux for 24 hours. After concentrating the reaction mixture, ethyl acetate was added to the residue, and the organic layer was washed successively with saturated multilayer water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl 2- (2-benzyloxy-5-ethoxyphenyl) acetate was extracted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, v / v) as a yellow oil. (1.60 g, 69%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.63 (3H, s), 3.65 (2H, s), 3.98 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.02 (2H, s), 6.73- 6.87 (3H, m), 7.26-7.42 (5H, m).
[0211]
Reference Example 44
A mixture of methyl 2- (2-benzyloxy-5-ethoxyphenyl) acetate (1.60 g), 5% palladium carbon (3.0 g), and tetrahydrofuran (50 mL) was subjected to catalytic reduction at room temperature and 1 atmosphere. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure. Hexane was added to the obtained crystals and collected by filtration to obtain methyl 2- (2-hydroxy-5-ethoxyphenyl) acetate (0.82 g). Recrystallization from diisopropyl ether-hexane gave pale yellow prism crystals. Mp 83-84 ° C.
Reference Example 45
Sodium hydride (60%, oily, 0.75 g) was added to a mixture of triethyl phosphonoacetate (3.86 g), 2-benzyloxy-5-ethoxybenzaldehyde (2.00 g) and N, N-dimethylformamide (100 mL) under ice cooling. Added in. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was poured into the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate-hexane (1: 6, v / v). From the eluate, ethyl (E) -3- (2-benzyloxy-5-ethoxyphenyl) -2-propenoate was obtained as a colorless oil (4.58 g, 90%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.99 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 5.10 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.85-6.91 (2H, m), 7.06-7.08 (1H, m), 7.25-7.44 (5H, m), 8.06 (1H , d, J = 16.0 Hz).
[0212]
Reference Example 46
(E) Contact with a mixture of ethyl 3- (2-benzyloxy-5-ethoxyphenyl) -2-propenoate (4.58 g), 5% palladium carbon (6.0 g) and tetrahydrofuran (100 mL) at room temperature and 1 atmosphere Reduced. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography. From the ethyl acetate-hexane (1: 6, v / v) eluate, Ethyl (5-ethoxy-2-hydroxyphenyl) propionate was obtained as a colorless oil (3.15 g, 94%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.66-2.73 (2H, m), 2.82-2.89 (2H, m), 3.96 (2H, q , J = 7.0 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.64-6.69 (2H, m), 6.77-6.84 (2H, m).
Reference Example 47
[4-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] phenyl] methanol (10.0 g), 2-chloro-3-cyanopyridine (4.27 g) and N, N-dimethylformamide (100 mL) Sodium hydride (60%, oily, 1.48 g) was added to the mixture under ice cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Water was poured into the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 3, v / v). , Crystals of 3-cyano-2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] pyridine were obtained (10.98 g, 90%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless needle crystals. Melting point 119-120 ° C.
[0213]
Reference Example 48
A mixture of 3-cyano-2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] pyridine (8.42 g) and anhydrous toluene (300 mL) in hexane solution of diisobutylaluminum hydride (1M, 46.6 mL) was added dropwise at -78 ° C. The reaction mixture was allowed to reach room temperature over 1 hour with stirring. A saturated aqueous ammonium chloride solution (70 mL) was added dropwise to the mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 30 min. Ethyl acetate (300 mL) was added to this mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. Insoluble material was removed by filtration. The filtrate was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v) eluate. , 2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -3-pyridinecarbaldehyde was obtained (6.49 g, 76%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 97-98 ° C.
Reference Example 49
Hydrogenation to a mixture of 2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -3-pyridinecarbaldehyde (0.40 g), ethanol (10 mL) and tetrahydrofuran (10 mL). Sodium boron (0.04 g) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the precipitated solid was collected by filtration, air-dried, and [2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] methanol. Crystals were obtained (0.35 g, 88%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Mp 139-140 ° C.
[0214]
Reference Example 50
To a mixture of [2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] methanol (1.50 g), triethylamine (0.75 g) and ethyl acetate (150 mL) Methanesulfonyl chloride (0.85 g) was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give an oil. A mixture of this oil, sodium cyanide (0.72 g), benzyltributylammonium chloride (0.59 g), acetonitrile (20 mL) and water (10 ml) was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was concentrated and ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v), 2- [2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4 Crystals of -oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] acetonitrile were obtained (0.55 g, 36%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 149-150 ° C.
Reference Example 51
Mixture of 4- (4-chloromethylphenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (0.97 g), methyl 3-hydroxypyridine-2-carboxylate (0.40 g) and N, N-dimethylformamide (30 mL) To the solution was added sodium hydride (60%, oily, 0.12 g) under ice cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Water was poured into the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate-hexane (2: 3, v / v). From the elution part, methyl 3- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] pyridine-2-carboxylate was obtained as a colorless oil (0.32 g, 29%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.44 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5.00 (2H, s), 5.16 (2H, s), 7.01-7.06 (2H, m), 7.36-7.47 (7H, m), 7.99 -8.04 (2H, m), 8.28 (1H, t, J = 3.2 Hz).
[0215]
Reference Example 52
3- [4-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -2-pyridinecarboxylate methyl (0.30 g), sodium borohydride (0.13 g) and tetrahydrofuran (10 mL) Methanol (2 mL) was added dropwise to the mixture at 50 ° C., and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to [3- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -2-pyridyl] Methanol crystals were obtained (0.23 g, 82%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 118-119 ° C.
Reference Example 53
[3- [4-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -2-pyridyl] methanol (0.74 g), triethylamine (0.36 g) and ethyl acetate (50 mL) in a mixture Methanesulfonyl chloride (0.41 g) was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, 1N hydrochloric acid and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give a yellow oil. To a mixture of this yellow oil and dimethyl sulfoxide (20 mL) was added an aqueous solution (2 mL) of sodium cyanide (0.18 g) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 1, v / v), 2- [3- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4 Crystals of -oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -2-pyridyl] acetonitrile were obtained (0.60 g, 81%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave pale brown prism crystals. Melting point 138-139 ° C.
[0216]
Reference Example 54
To a mixture of (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methanol (9.46 g) and N, N-dimethylformamide (50 mL) was added sodium hydride (60%, oily, 2.40 g) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature until no more hydrogen was generated. This mixture was added to a solution of methyl 2-chloropyridine-4-carboxylate (8.58 g) in tetrahydrofuran (50 ml) at room temperature, and the resulting mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. Water was poured into the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate-hexane (1: 3, v / v). From the eluate, crystals of methyl 2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy-4-pyridinecarboxylate were obtained and recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain colorless needle crystals (2.19). g, 14%). Melting point 106-107 ° C.
Reference Example 55
Lithium aluminum hydride (0.228 g) was added to a mixture of methyl 2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy-4-pyridinecarboxylate (1.95 g) and tetrahydrofuran (20 mL) under ice-cooling, and room temperature. Stir for 30 minutes. Sodium sulfate decahydrate (1.93 g) was added to this mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 30 min. Insoluble matter was removed by filtration, and the filtrate was concentrated. The crystals obtained were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -4- Pyridyl] methanol was obtained as colorless plate crystals (1.37 g, 77%). Mp 100-101 ° C.
[0217]
Reference Example 56
[2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -4-pyridyl] methanol (1.19 g) was added to thionyl chloride (4 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 3, v / v). 4-chloromethyl-2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) pyridine crystals were obtained and recrystallized from ethyl acetate-hexane to give colorless needle crystals (0.68 g, 54%). Melting point 104-105 ° C.
Reference Example 57
Sodium hydride (60%, oily, 1.80 g) was added to a mixture of (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methanol (8.51 g) and tetrahydrofuran (100 mL) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature until no more hydrogen was generated. This mixture was added to a solution of methyl 6-chloropyridine-2-carboxylate (7.72 g) in tetrahydrofuran (75 ml) at room temperature, and the resulting mixture was further stirred at 40 ° C. for 5 hours. Water was poured into the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate-hexane (1: 3, v / v). Crystals of methyl 6- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy-2-pyridinecarboxylate were obtained from the eluate, and recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain pale yellow plate crystals ( 7.41g, 51%). Melting point 97-98 ° C.
[0218]
Reference Example 58
Lithium aluminum hydride (0.759 g) was added to a mixture of methyl 6- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy-2-pyridinecarboxylate (6.49 g) and tetrahydrofuran (60 mL) under ice-cooling. Stir for 30 minutes. Sodium sulfate decahydrate (6.44 g) was added to this mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 30 min. Insoluble matter was removed by filtration, and the filtrate was concentrated to obtain crystals. The obtained crystals were added to thionyl chloride (20 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 3, v / v). , 2-chloromethyl-6- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) pyridine crystals were obtained and recrystallized from ethyl acetate-hexane to give colorless plate crystals (2.74 g, 44%). Mp 85-86 ° C.
Reference Example 59
4- (4-Chloromethylphenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (1.79 g), methyl 2- (5-hydroxy-2-propylphenoxy) acetate (1.17 g), anhydrous potassium carbonate (0.72 g) And a mixture of N, N-dimethylformamide (50 mL) was stirred at 90 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 6, v / v). , 2- [5- [4-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -2-propylphenoxy] acetate crystals were obtained (1.60 g, 61%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Mp 100-101 ° C.
[0219]
Reference Example 60
2- [5- [4-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -2-propylphenoxy] acetate methyl (1.16 g), tetrahydrofuran (4 mL) and methanol (4 mL) 1N Aqueous sodium hydroxide solution (4.5 mL) was added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. 1N Hydrochloric acid and water were added to the reaction mixture to acidify the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to 2- [5- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -2- Propylphenoxy] acetic acid crystals were obtained (1.01 g, 90%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Mp 162-163 ° C.
Reference Example 61
To a mixture of 4- [4- (4-benzoyl-3-hydroxyphenoxymethyl) phenoxymethyl] -5-methyl-2-phenyloxazole (1.52 g) and N, N-dimethylformamide (20 mL) was added sodium hydride (60 %, Oily, 0.14 g) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. To this mixture was added methyl bromoacetate (0.57 g), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hr. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentrating the organic layer, the residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 2, v / v), 2- [2-benzoyl-5- [4-[(5- Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenoxy] acetate was obtained as an oil (1.65 g, 94%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.45 (3H, s), 3.68 (3H, s), 4.50 (2H, s), 5.02 (2H, s), 5.03 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.03-7.08 (2H, m), 7.35-7.57 (9H, m), 7.80-7.84 (2H, m), 7.99-8.05 (2H, m).
[0220]
Reference Example 62
2- [2-Benzoyl-5- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenoxy] methyl acetate (0.55 g), tetrahydrofuran (1.5 mL) and methanol (1.5 mL 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.5 mL) was added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. 1N Hydrochloric acid and water were added to the reaction mixture to acidify the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to 2- [2-benzoyl-5- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy. ] Phenoxy] acetic acid was obtained as a colorless amorphous (0.41 g, 76%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.45 (3H, s), 4.76 (2H, s), 5.03 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.63-6.70 (2H, m), 7.04-7.08 (2H, m), 7.34 -7.66 (9H, m), 7.79-7.83 (2H, m), 7.98-8.04 (2H, m).
Reference Example 63
A mixture of 2-hydroxy-4-methoxymethoxybenzaldehyde (17.1 g), benzyl bromide (19.33 g), anhydrous potassium carbonate (13.0 g) and N, N-dimethylformamide (200 mL) was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v). , 2-benzyloxy-4-methoxymethoxybenzaldehyde was obtained as a colorless oil (25.3 g, 99%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.48 (3H, s), 5.17 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.66-6.72 (2H, m), 7.34-7.47 (5H, m), 7.80-7.84 (1H, m) , 10.40 (1H, s).
[0221]
Reference Example 64
Sodium hydride (60%, oily, 2.12 g) was ice-cooled in a mixture of phosphonoacetic acid triethyl (10.9 g), 2-benzyloxy-4-methoxymethoxybenzaldehyde (12.0 g) and N, N-dimethylformamide (150 mL). Added below. The reaction mixture was stirred at room temperature for 13 hours. Water was poured into the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v). From the eluate, ethyl (E) -3- (2-benzyloxy-4-methoxymethoxyphenyl) -2-propenoate was obtained as a colorless oil (14.80 g, 98%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.45 (3H, s), 4.23 (2H, q, J = 7.4 Hz), 5.15 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.44 ( 1H, d, J = 16.0 Hz), 6.62-6.68 (2H, m), 7.24-7.49 (6H, m), 8.01 (1H, d, J = 16.0 Hz).
Reference Example 65
(E) A mixture of ethyl 3- (2-benzyloxy-4-methoxymethoxyphenyl) -2-propenoate (14.80 g), 5% palladium carbon (20.0 g), ethanol (300 mL) at room temperature and 1 atm. Catalytic reduction. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain ethyl 3- (2-hydroxy-4-methoxymethoxyphenyl) propionate as a colorless oil (9.17 g, 84%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.63-2.71 (2H, m), 2.79-2.86 (2H, m), 3.46 (3H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.0 Hz) ), 5.13 (2H, s), 6.53-6.62 (2H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (1H, brs).
[0222]
Reference Example 66
A mixture of ethyl 3- (2-hydroxy-4-methoxymethoxyphenyl) propionate (6.00 g), ethyl iodide (5.52 g), anhydrous potassium carbonate (3.26 g) and N, N-dimethylformamide (50 mL) at room temperature Stir for 13 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give an oil. A mixture of the obtained oil, 10% aqueous sulfuric acid (10 mL) and ethanol (300 mL) was stirred for 6 hours while heating under reflux. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with water and basified with saturated multistory water. This mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 6, v / v). , Ethyl 3- (2-ethoxy-4-hydroxyphenyl) propionate was obtained as a colorless oil (3.58 g, 64%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.52-2.61 (2H, m), 2.81-2.89 (2H, m), 3.98 (2H, q , J = 7.0 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.00 (1H, brs), 6.26-6.37 (2H, m), 6.96 (1H, d, J = 8.2 Hz).
Reference Example 67
[3-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] phenyl] methanol (1.92 g), methyl 5-hydroxynicotinate (1.0 g), tributylphosphine (1.98 g) and tetrahydrofuran (100 mL) To the mixture was added 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine (2.47 g) at room temperature, and the mixture was stirred for 15 hours. The precipitated crystals were removed by filtration. After concentrating the filtrate, the residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 3, v / v), 5- [3-[(5-methyl-2-phenyl-4 Crystals of methyl oxazolyl) methoxy] benzyloxy] nicotinate were obtained (2.21 g, 79%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 96-97 ° C.
[0223]
Reference Example 68
A mixture of methyl 5- [3-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] nicotinate (0.50 g) and tetrahydrofuran (10 mL) was cooled with lithium aluminum hydride (0.045 g) on ice. The bottom was added and stirred at room temperature for 3 hours. Sodium sulfate decahydrate (0.39 g) was added to this mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 30 min. Insoluble matter was removed by filtration, and the filtrate was concentrated to give crystals of [5- [3-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] methanol. (0.47g, 98%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless needle crystals. Mp 145-146 ° C.
Reference Example 69
Sodium hydride (60%, oily, 1.07 g) was added to a solution of methyl 3-hydroxyisoxazole-5-carboxylate (3.51 g) in N, N-dimethylformamide (100 mL) at 0 ° C. and stirred for 30 minutes. 4-chloromethyl-5-methyl-2-phenylthiazole (5.00 g) was added. After stirring at 60 ° C. for 2 hours, the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- (5-methyl-2-phenyl-4-thiazolylmethoxy) -5-isoxazole was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v) eluate. Methyl carboxylate (5.42 g, 74%) was obtained as colorless crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 89-90 ° C.
[0224]
Reference Example 70
A mixture of [5- [3-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] methanol (4.60 g), thionyl chloride (1.7 mL) and toluene (50 mL) Stir at 100 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, ethyl acetate was added, and the mixture was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and the ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. To the residue were added sodium cyanide (0.91 g), 18-crown-6 (0.35 g) and acetonitrile (50 mL), and the mixture was heated to reflux for 2.5 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 2- [5- [3-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] was eluted from the tetrahydrofuran-hexane (1: 1, v / v) eluate. [Benzyloxy] -3-pyridyl] acetonitrile was obtained as a light brown oil (3.06 g, 65%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.44 (3H, s), 3.73 (2H, s), 5.01 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.96-7.14 (3H, m), 7.22-7.52 (5H, m), 7.74 -8.07 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.6 Hz).
Reference Example 71
Sodium hydride (60%, oily, 1.40 g) was added to a solution of methyl 3-hydroxyisoxazole-5-carboxylate (5.01 g) in N, N-dimethylformamide (70 mL) at 0 ° C. and stirred for 15 minutes. 4-chloromethyl-5-methyl-2-phenyloxazole (7.26 g) was added. After stirring at 60 ° C. for 2 hours, the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -5-isoxazolecarboxylic acid was eluted from the tetrahydrofuran-hexane (1: 1, v / v) eluate. Methyl acid (7.96 g, yield 72%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from tetrahydrofuran-hexane. Melting point 123-124 ° C.
[0225]
Reference Example 72
To a solution of methyl 3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -5-isoxazolecarboxylate (7.86 g) in tetrahydrofuran (150 mL), diisobutylaluminum hydride (1.0 M tetrahydrofuran solution, 60 mL) Was slowly added at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and 3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -5-isoxazolylmethanol (5.93 g Yield 86%) as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 99-100 ° C.
Reference Example 73
To a solution of 3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -5-isoxazolylmethanol (2.86 g) in toluene (50 ml), thionyl chloride (0.80 mL) was slowly added at room temperature. Then, the mixture was stirred for 30 minutes under reflux. After cooling, the reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and 5-chloromethyl-3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) isoxazole (2.70 g, Yield 89%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 105-106 ° C.
[0226]
Reference Example 74
Sodium hydride (60%, oily, 9.24 g) was added to a mixture of 5-formyl-2-hydroxybenzoic acid (15.34 g) and N, N-dimethylformamide (150 mL) under ice cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and chloromethyl methyl ether (29.7 g) was added to the reaction mixture under ice cooling. The reaction mixture was further stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate-hexane (2: 3, v / v). From the eluate, methoxymethyl 5-formyl-2-methoxymethoxybenzoate was obtained as a colorless oil (14.23 g, 61%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.52 (3H, s), 3.57 (3H, s), 5.36 (2H, s), 5.48 (2H, s), 7.32-7.37 (1H, m), 7.96-8.04 (1H, m), 8.33 -8.37 (1H, m), 9.93 (1H, s).
Sodium hydride (60%, oily, 3.58 g) was added to a mixture of dimethyl sulfoxide (100 mL) and tetrahydrofuran (300 mL) at room temperature. The reaction mixture was stirred at 50 ° C. for 1.5 hours. After returning the reaction mixture to room temperature, ethyltriphenylphosphonium bromide (27.03 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. To the reaction mixture was added a dimethylsulfoxide solution (50 mL) of methoxymethyl 5-formyl-2-methoxymethoxybenzoate (14.23 g), and the mixture was heated to reflux for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, the mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 8, v / v). A colorless oil was obtained. A mixture of the obtained oil, 5% palladium carbon (7.0 g) and tetrahydrofuran (300 mL) was subjected to catalytic reduction at room temperature and 1 atmosphere. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain methyl 2-methoxymethoxy-5-propylbenzoate as an oil (6.06 g, 45%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.52-1.72 (2H, m), 2.55 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.52 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.22 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.2 Hz).
To a mixture of methyl 2-methoxymethoxy-5-propylbenzoate (6.06 g) and tetrahydrofuran (200 mL) was added lithium aluminum hydride (0.96 g) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Sodium sulfate decahydrate (8.18 g) was added to this mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 30 min. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated to give (2-methoxymethoxy-5-propylphenyl) methanol as an oil (4.98 g, 93%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.55-1.71 (2H, m), 2.28 (1H, t, J = 6.4 Hz), 2.53 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.49 ( 3H, s), 4.68 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.21 (2H, s), 6.98-7.11 (3H, m).
A mixture of (2-methoxymethoxy-5-propylphenyl) methanol (4.98 g), activated manganese dioxide (15.0 g) and ethyl acetate (300 ml) was stirred at room temperature for 15 hours. After removing manganese dioxide by filtration, the residue obtained by concentrating the filtrate was subjected to silica gel column chromatography, and 2-methoxymethoxy was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v) eluate. -5-propylbenzaldehyde was obtained as an oil (4.19 g, 85%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.52-1.68 (2H, m), 2.56 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.52 (3H, s), 5.28 (2H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.49 (1H, s).
A mixture of 2-methoxymethoxy-5-propylbenzaldehyde (4.15 g), methylmethylthiomethyl sulfoxide (4.94 g), 40% benzyltrimethylammonium hydroxide methanol solution (4 mL) and tetrahydrofuran (100 mL) was heated to reflux for 24 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. A mixture of the obtained residue and 10% hydrochloric acid-methanol (100 mL) was heated to reflux for 15 hours. The reaction mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue, and the organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and crystals of methyl 2- (2-hydroxy-5-propyl) phenylacetate were obtained from the ethyl acetate-hexane (1: 6, v / v) eluate. (1.65g, 40%). Recrystallization from isopropyl ether-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 74-75 ° C.
[0227]
Reference Example 75
Sodium hydride (60%, oily, 4.28 g) was added to a mixture of (2-phenyl-4-oxazolyl) methanol (15.60 g) and tetrahydrofuran (300 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Chloromethyl methyl ether (9.34 g) was added to the reaction mixture under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate-hexane (1: 8, v / v). From the eluate, 4-methoxymethoxymethyl-2-phenyloxazole was obtained as a colorless oil (10.86 g, 56%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.44 (3H, s), 4.60 (2H, s), 4.76 (2H, s), 7.41-7.49 (3H, m), 7.68 (1H, s), 8.01-8.08 (2H, m).
To a mixture of 4-methoxymethoxymethyl-2-phenyloxazole (10.86 g) and diethyl ether (300 mL), n-butyllithium hexane solution (1.6 M, 37 mL) was added dropwise at −78 ° C., and the mixture was stirred at −78 ° C. for 1.5 hours. It was. N, N-dimethylformamide (6.50 g) in diethyl ether (10 mL) was added to the reaction mixture, and the reaction mixture was allowed to reach room temperature over 2 hours while stirring. Dilute hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 6, v / v) eluate. 4-methoxymethoxymethyl-2-phenyl-5-oxazolecarbaldehyde was obtained (6.45 g, 53%). Colorless prism crystals were obtained by recrystallization from ethyl acetate-hexane. Melting point 51-52 ° C.
Sodium hydride (60%, oily, 1.81 g) was added to a mixture of dimethyl sulfoxide (80 mL) and tetrahydrofuran (200 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1.5 hr. After returning the reaction mixture to room temperature, ethyltriphenylphosphonium bromide (13.66 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. To the reaction mixture was added 4-methoxymethoxymethyl-2-phenyl-5-oxazolecarbaldehyde (7.0 g) in dimethylsulfoxide (20 mL), and the mixture was heated to reflux for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, the mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 6, v / v). An oil was obtained. A mixture of the obtained oil, 5% palladium carbon (2.0 g), and tetrahydrofuran (200 mL) was subjected to catalytic reduction at room temperature and 1 atmosphere. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4-methoxymethoxymethyl-2-phenyl-5-propyloxazole as a colorless oil (2.65 g, 36%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.64-1.83 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.43 (3H, s), 4.52 (2H, s), 4.74 (2H, s), 7.39-7.49 (3H, m), 7.98-8.05 (2H, m).
A mixture of 4-methoxymethoxymethyl-2-phenyl-5-propyloxazole (2.64 g), 10% sulfuric acid (10 mL) and tetrahydrofuran (100 mL) was heated to reflux for 24 hours. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give (2-phenyl-5-propyl-4-oxazolyl) methanol as a colorless oil ( 2.10 g, 96%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.63-1.82 (2H, m), 2.71 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.00 (1H, brs), 4.60 (2H, s), 7.39-7.50 (3H, m), 7.95-8.04 (2H, m).
[0228]
Reference Example 76
To a mixture of 2-phenyl-5-propyl-4-oxazolyl methanol (1.38 g) and toluene (100 mL) was added thionyl chloride (1.38 g) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give 4-chloromethyl-2-phenyl-5-propyloxazole as a colorless oil. (2.26 g, 99%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.66-1.85 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.56 (2H, s), 7.42-7.46 (3H, m ), 7.99-8.04 (2H, m).
Reference Example 77
A mixture of 4-chloromethyl-2-phenyl-5-propyloxazole (2.26 g), 4-hydroxybenzaldehyde (1.33 g), anhydrous potassium carbonate (1.76 g) and N, N-dimethylformamide (50 mL) at 60 ° C. Stir for 4 hours. The reaction mixture was poured into water, and the precipitated solid was collected by filtration and air-dried to give 4-[(2-phenyl-5-propyl-4-oxazolyl) methoxy] benzaldehyde crystals (2.75 g, 89%). Colorless prism crystals were obtained by recrystallization from ethyl acetate-hexane. Melting point 76-77 ° C.
[0229]
Reference Example 78
To a mixture of 4-[(2-phenyl-5-propyl-4-oxazolyl) methoxy] benzaldehyde (2.40 g), tetrahydrofuran (30 ml) and ethanol (10 mL), sodium borohydride (0.28 g) was added at room temperature, Stir at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 1, v / v) eluate. , [4-[(2-phenyl-5-propyl-4-oxazolyl) methoxy] phenyl] methanol crystals were obtained (1.60 g, 66%). Colorless prism crystals were obtained by recrystallization from ethyl acetate-hexane. Melting point 79-80 ° C.
Reference Example 79
[6- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] -3-pyridylmethanol (4.01 g), 2-chloro-3-cyanopyridine (1.79 g) and N, N-dimethylformamide (50 mL) To the mixture was added sodium hydride (60%, oily, 0.62 g) under ice cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was poured into the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v). , 2-[[6-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] -3-pyridyl] methoxy] nicotinonitrile was obtained (4.72 g, 92%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 117-118 ° C.
[0230]
Reference Example 80
To a mixture of 2-[[6-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] -3-pyridyl] methoxy] nicotinonitrile (4.53 g) and anhydrous toluene (100 mL) was added diisobutylaluminum hydride. Hexane solution (0.95 M, 26.3 mL) was added dropwise at -78 ° C. The reaction mixture was allowed to reach room temperature over 1 hour with stirring. A saturated aqueous ammonium chloride solution (50 mL) was added dropwise to the mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 15 minutes. Ethyl acetate was added to this mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. Insoluble material was removed by filtration. The filtrate was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 2, v / v) eluate. 2-[[6-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] -3-pyridyl] methoxy] nicotinaldehyde was obtained as a colorless oil (3.17 g, 69%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.48 (3H, s), 5.31 (2H, s), 5.48 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.01-7.07 (1H, m), 7.39-7.46 (3H , m), 7.73 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 8.01-8.05 (2H, m), 8.14 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.40 (1H, dd, J = 4.6, 2.0 Hz), 10.38 (1H, d, J = 0.8 Hz).
Reference Example 81
To a mixture of 2-[[6-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] -3-pyridyl] methoxy] nicotinaldehyde (3.16 g), tetrahydrofuran (50 ml), and ethanol (50 mL), Sodium borohydride (0.30 g) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the precipitated solid was collected by filtration, air-dried, and [2-[[6-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] -3-pyridyl] methoxy] -3 Crystals of -pyridyl] methanol were obtained (2.70 g, 85%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Mp 142-143 ° C.
[0231]
Reference Example 82
[2-[[6-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] -3-pyridyl] methoxy] -3-pyridyl] methanol (2.55 g), triethylamine (1.27 g) and ethyl acetate ( 200 mL), methanesulfonyl chloride (1.44 g) was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give an oil. To this oily substance, a mixture of dimethyl sulfoxide (30 mL), an aqueous solution (3 mL) of sodium cyanide (0.77 g) was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 2, v / v), 2- [2-[[6-[(5-methyl-2-phenyl- Crystals of 4-oxazolyl) methoxy] -3-pyridyl] methoxy] -3-pyridyl] acetonitrile were obtained (1.85 g, 71%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 110-111 ° C.
Reference Example 83
2- (2-Furyl) -5-methyl-4-oxazolylmethanol (10.8 g), methyl 2-chloro-4-pyridinecarboxylate (10.3 g), tetrahydrofuran (100 mL) and N, N-dimethylformamide solution To a mixture of (100 mL), sodium hydride (60%, oily, 2.88 g) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 2- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-from the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 3, v / v) Ethyl 4-pyridinecarboxylate (2.86 g, yield 15%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 80-81.
[0232]
Reference Example 84
To a solution of ethyl 2- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolylmethoxy] -4-pyridinecarboxylate (2.63 g) in tetrahydrofuran (30 mL) at 0 ° C., lithium aluminum hydride (304 mg ) And then stirred at room temperature for 30 minutes. Sodium sulfate decahydrate (2.58 g) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. After removing the precipitate by filtration, the filtrate was concentrated. A mixture of the residue, thionyl chloride (10 mL) and toluene (5 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 4-chloromethyl-2- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxalate was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 3, v / v) eluate. Zolylmethoxy] pyridine (1.02 g, 42% yield) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 107-108 ° C.
Reference Example 85
3-methoxy-4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyl alcohol (4.00 g), 2-chloro-3-cyanopyridine (1.62 g) and N, N-dimethylformamide (40 mL) Sodium hydride (60%, oily, 515 mg) was added to the mixture under ice cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Water was poured into the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The crystals obtained were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 2- [3-methoxy-4-[(5-methyl-2 Pale yellow crystals of -phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] nicotinonitrile were obtained (4.50 g, 90%). Melting point 117-118 ° C.
[0233]
Reference Example 86
2- [3-Methoxy-4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] nicotinonitrile (4.25 g) and toluene (150 mL) in a hexane solution of diisobutylaluminum hydride (0.95M, 23.0 mL) was added dropwise at -78 ° C. After stirring for 1 hour, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for an additional hour. A saturated aqueous ammonium chloride solution (35 mL) was added dropwise to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. Ethyl acetate was added to the mixture and insoluble material was removed by filtration. The filtrate was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 2, v / v) eluate. 2- [3-Methoxy-4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] nicotinaldehyde was obtained as crystals. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless crystals (710 mg, 17%). Melting point 99-100 ° C.
Reference Example 87
To a mixture of 2- [3-methoxy-4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] nicotinaldehyde (620 mg), tetrahydrofuran (10 ml) and ethanol (10 mL) was added borohydride. Sodium (54 mg) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to [2- [3-methoxy-4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy]- Crystals of 3-pyridyl] methanol were obtained (615 mg, 99%). Recrystallization was performed with ethyl acetate-hexane. Melting point: 143-144 ° C.
[0234]
Reference Example 88
[2- [3-Methoxy-4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] methanol (540 mg), triethylamine (0.350 mL) and ethyl acetate (50 mL) To the mixture, methanesulfonyl chloride (0.145 mL) was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give an oil. To a mixture of this oily substance, dimethyl sulfoxide (10 mL), a solution of sodium cyanide (160 mg) in water (1 mL) was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 2- [2- [3-methoxy-4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -3-pyridyl. Acetonitrile crystals were obtained (438 mg, 79%). Melting point 108-109 ° C.
Reference Example 89
[4-[[2- (2-Furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] methoxy] phenyl] methanol (4.14 g), 2-chloro-3-cyanopyridine (1.91 g) and N, N-dimethylformamide Sodium hydride (60%, oily, 0.66 g) was added to a mixture of (50 mL) under ice cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was poured into the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 2, v / v). , 2- [4-[[2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] methoxy] benzyloxy] nicotinonitrile was obtained (4.65 g, 87%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 135-136 ° C.
[0235]
Reference Example 90
To a mixture of 2- [4-[[2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] methoxy] benzyloxy] nicotinonitrile (4.50 g) and anhydrous toluene (150 mL) was added diisobutylaluminum hydride. A hexane solution (0.95M, 25.5 mL) was added dropwise at -78 ° C. The reaction mixture was allowed to reach room temperature over 1 hour with stirring. A saturated aqueous ammonium chloride solution (50 mL) was added dropwise to the mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 15 minutes. Ethyl acetate was added to this mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. Insoluble material was removed by filtration. The filtrate was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 3, v / v) eluate. , 2- [4-[[2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] methoxy] benzyloxy] nicotinaldehyde crystals (2.60 g, 57%) were obtained. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 109-110 ° C.
Reference Example 91
Hydrogenation to a mixture of 2- [4-[[2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] methoxy] benzyloxy] nicotinaldehyde (2.43 g), tetrahydrofuran (30 ml) and ethanol (30 mL) Sodium boron (0.23 g) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the precipitated solid was collected by filtration, air-dried, and [2- [4-[[2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] methoxy] benzyloxy] -3- Crystals of pyridyl] methanol were obtained (2.34 g, 96%). Colorless prism crystals were obtained by recrystallization from ethyl acetate-hexane. Melting point 119-120 ° C.
[0236]
Reference Example 92
[2- [4-[[2- (2-Furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] methoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] methanol (2.12 g), triethylamine (1.09 g) and ethyl acetate (150 mL ) Was added dropwise under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give an oil. An aqueous solution (3 mL) of sodium cyanide (0.66 g) was added to a mixture of this oily substance and dimethyl sulfoxide (30 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and 2- [2- [4-[[2- (2-furyl) -5] was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 1, v / v) eluate. Crystals of -methyl-4-oxazolyl] methoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] acetonitrile were obtained (1.63 g, 75%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Mp 141-142 ° C.
Reference Example 93
[4-[(5-Methyl-2-phenyl-4-thiazolyl) methoxy] phenyl] methanol (4.50 g), 2-chloro-3-cyanopyridine (1.91 g) and N, N-dimethylformamide (50 mL) Sodium hydride (60%, oily, 0.66 g) was added to the mixture under ice cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was poured into the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 3, v / v). , 2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-thiazolyl) methoxy] benzyloxy] nicotinonitrile was obtained (4.38 g, 77%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 120-121 ° C.
[0237]
Reference Example 94
A mixture of 2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-thiazolyl) methoxy] benzyloxy] nicotinonitrile (4.18 g) and anhydrous toluene (150 mL) in a hexane solution of diisobutylaluminum hydride (0.95 M, 23.4 mL) was added dropwise at -78 ° C. The reaction mixture was allowed to reach room temperature over 1 hour with stirring. A saturated aqueous ammonium chloride solution (50 mL) was added dropwise to the mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 15 minutes. Ethyl acetate was added to this mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. Insoluble material was removed by filtration. The filtrate was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 3, v / v) eluate. , 2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-thiazolyl) methoxy] benzyloxy] nicotinaldehyde crystals (2.35 g, 56%) were obtained. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 101-102 ° C.
Reference Example 95
To a mixture of 2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-thiazolyl) methoxy] benzyloxy] nicotinaldehyde (2.16 g), tetrahydrofuran (30 ml) and ethanol (30 mL) was added sodium borohydride (0.20 g) was added at 0 ° C. and stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the precipitated solid was collected by filtration, air-dried, and [2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-thiazolyl) methoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] methanol. Crystals were obtained (2.12 g, 97%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 111-112 ° C.
[0238]
Reference Example 96
To a mixture of [2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-thiazolyl) methoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] methanol (2.00 g), triethylamine (0.97 g) and ethyl acetate (150 mL) Methanesulfonyl chloride (1.10 g) was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give an oil. To this oily substance, a mixture of dimethyl sulfoxide (30 mL), an aqueous solution (3 mL) of sodium cyanide (0.59 g) was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 2, v / v), 2- [2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4- Crystals of thiazolyl) methoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] acetonitrile were obtained (1.40 g, 68%). Recrystallization from tetrahydrofuran-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 161-162 ° C.
Reference Example 97
A mixture of [4-[(E) -2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethenyl] phenyl] methanol (0.90 g), 5% palladium carbon (0.90 g), and tetrahydrofuran (100 mL) at room temperature. Catalytic reduction at 1 atm. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain [4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] phenyl] methanol crystals (0.74 g, 81%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 67-68 ° C.
[0239]
Reference Example 98
Sodium hydride (60%, oily, 24.12 g) was added to a mixture of diethyl malonate (115.8 g) and tetrahydrofuran (300 mL) under ice cooling. After the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, a tetrahydrofuran solution (100 mL) of 4-chloromethyl-5-methyl-2-phenyloxazole (50.0 g) was added to the reaction mixture under ice-cooling, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. Water was added to the reaction mixture and concentrated. Ethyl acetate was added to the residue, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give an oil. A mixture of this oily substance, 6N hydrochloric acid (300 mL) and acetic acid (150 ml) was heated to reflux for 20 hours. The reaction mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and crystals of 3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) propionic acid were obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v). (22.4g, 40%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 124-125 ° C.
Reference Example 99
Oxalyl chloride (13.18 g) was added to a mixture of 3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) propionic acid (20.0 g), N, N-dimethylformamide (0.5 mL) and tetrahydrofuran (300 mL) under ice-cooling. The solution was added dropwise and stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated, the obtained residue was dissolved in tetrahydrofuran (100 mL), and this solution was added dropwise to a mixture of 25% aqueous ammonia (200 mL) and tetrahydrofuran (100 mL) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give 3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) propanamide crystals (15.4 g, 77%). Recrystallization from chloroform-ethanol gave colorless prism crystals. Melting point 149-150 ° C.
[0240]
Reference Example 100
A mixture of 3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) propanamide (10.0 g) and 1,3-dichloro-2-propanone (5.35 g) was stirred at 130 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was made alkaline by adding an aqueous potassium carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v), 4- [2- (4-chloromethyl-2-oxazolyl) ethyl] -5-methyl- Crystals of 2-phenyloxazole were obtained (2.30 g, 18%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 71-72 ° C.
Reference Example 101
3- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) propanamide (10.44 g), 2,4-bis (4-methoxyphenyl) -1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4- A mixture of disulfide (14.64 g) and tetrahydrofuran (300 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate-hexane (1: 3 , V / v) From the eluate, crystals of 3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) propanethioamide were obtained (10.7 g, 96%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 167-168 ° C.
[0241]
Reference Example 102
A mixture of 3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) propanethioamide (5.47 g), 1,3-dichloro-2-propanone (3.10 g) and ethanol (100 mL) was heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture is concentrated, ethyl acetate is added to the residue, and the organic layer is washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The resulting residue is subjected to silica gel column chromatography. And crystals of 4- [2- (4-chloromethyl-2-thiazolyl) ethyl] -5-methyl-2-phenyloxazole were obtained from the ethyl acetate-hexane (1: 3, v / v) eluate. (3.50 g, 49%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 89-90 ° C.
Reference Example 103
Phosphoryl chloride (3.33 g) was added to a mixture of 3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) propanamide (5.0 g) and N, N-dimethylformamide (100 ml) at room temperature, and then at room temperature for 1 hour. Stir. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give 3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) propionitrile crystals (4.10 g, 89%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 63-64 ° C.
A mixture of 3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) propionitrile (8.20 g), hydroxylammonium chloride (4.02 g), potassium carbonate (4.01 g) and 70% ethanol (100 mL) is heated for 24 hours. Refluxed. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the resulting crystals were collected by filtration and washed with isopropyl ether. Chloroacetyl chloride (3.48 g) was added to a mixture of the obtained crystals, potassium carbonate (2.13 g) and acetone (50 mL) under ice cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Water was added to the reaction mixture, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with isopropyl ether. A mixture of the obtained crystals and xylene (150 mL) was azeotropically dehydrated for 4 hours. The reaction mixture was concentrated and ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v). From the eluate, 5-chloromethyl-3- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] -1,2,4-oxadiazole crystals were obtained (2.56 g, 23% ). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 71-72 ° C.
[0242]
Reference Example 104
[4-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] phenyl] methanol (4.28 g), 2-chloro-3-cyanopyridine (2.10 g) and N, N-dimethylformamide (50 mL) Sodium hydride (60%, oily, 0.66 g) was added to the mixture under ice cooling. The reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hour. Water was poured into the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 2, v / v). , 6-methyl-2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] nicotinonitrile was obtained (1.90 g, 33%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave pale yellow prism crystals. Melting point 116-117 ° C.
Reference Example 105
To a mixture of 6-methyl-2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] nicotinonitrile (1.70 g) and anhydrous toluene (80 mL) was added diisobutylaluminum hydride. A hexane solution (0.95 M, 9.5 mL) was added dropwise at −78 ° C. The reaction mixture was allowed to reach room temperature over 1 hour with stirring. A saturated aqueous ammonium chloride solution (30 mL) was added dropwise to the mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes. Ethyl acetate was added to this mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. Insoluble material was removed by filtration. The filtrate was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 6, v / v) eluate. , 6-methyl-2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] nicotinaldehyde crystals (0.98 g, 58%) were obtained. Colorless prism crystals were obtained by recrystallization from ethyl acetate-hexane. Melting point 114-115 ° C.
[0243]
Reference Example 106
To a solution of methyl 3- (5-methyl-2-phenyl-4-thiazolylmethoxy) -5-isoxazolecarboxylate (5.27 g) in tetrahydrofuran (100 ml) was added diisobutylaluminum hydride (0.95 M hexane solution, 60 ml). Was slowly added at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. Sodium sulfate decahydrate (17.01 g) was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes. Insoluble matter was removed by filtration, and the filtrate was concentrated to give [3- (5-methyl-2-phenyl-4-thiazolylmethoxy) -5-isoxazolyl] methanol (3.88 g, 80%) as colorless crystals. Got as. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 84-85 ° C.
Reference Example 107
To a mixture of potassium t-butoxide (0.47 g) and dimethoxyethane (8 mL) was added a solution of toluenesulfonylmethyl isocyanide (0.43 g) in dimethoxyethane (8 mL) at -78 ° C. Further to the reaction mixture was added 6-methyl-2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] nicotinaldehyde (0.84 g) in dimethoxyethane (8 mL). The reaction mixture was stirred at −78 ° C. for 1 hour. Methanol (10 mL) was added to the reaction mixture at room temperature, and the mixture was heated to reflux for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and the residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate-hexane (1: 6, v / v) From the eluate, crystals of 2- [6-methyl-2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] acetonitrile were obtained (0.67 g, 79%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 122-123 ° C.
[0244]
Reference Example 108
To a mixture of 4-methoxy-3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzaldehyde (3.23 g), tetrahydrofuran (15 ml) and methanol (15 ml) was added sodium borohydride (0.378 g). The mixture was added at room temperature and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to obtain 4-methoxy-3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyl alcohol crystals as tetrahydrofuran. Recrystallization from hexane gave pale yellow plate crystals (3.22 g, 99%). Mp 144-145 ° C.
Reference Example 109
Mixture of ethyl 3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (7.95 g), 2-chloropyridine (5 ml), sodium hydride (60%, oily, 2.32 g) and N, N-dimethylformamide (150 ml) After stirring at 180 ° C. overnight, the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 3-hexane-1- (2-pyridyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (8.31 g) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio) eluate. Yield 73%) as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 79-80 ° C.
[0245]
Reference Example 110
To a solution of ethyl 3-methyl-1- (2-pyridyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (15.00 g) in tetrahydrofuran (150 mL) at 0 ° C. was added lithium aluminum hydride (1.93 g), and then room temperature. Stir for 1 hour. Sodium sulfate decahydrate (21.03 g) and hexane (100 mL) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. After removing the precipitate by filtration, the filtrate was concentrated. The obtained crystals were collected by filtration to obtain [3-methyl-1- (2-pyridyl) -1H-pyrazol-4-yl] methanol (11.38 g). Recrystallized from acetone-hexane. Melting point 116-117 ° C.
Reference Example 111
A mixture of 3-methyl-1- (2-pyridyl) -1H-pyrazol-4-ylmethanol (3.00 g), thionyl chloride (2.5 mL) and toluene (50 mL) was stirred at 70 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and 4-chloromethyl-3-methyl-1- (2-pyridyl) -1H-pyrazole (3.10 g, yield 94%). Was obtained as a colorless oil.
NMR (CDCl_Three) δ: 2.44 (3H, s), 4.58 (2H, s), 7.46-7.60 (1H, m), 8.18-8.42 (2H, m), 8.50-8.60 (1H, m), 9.43 (1H, s) .
[0246]
Reference Example 112
To a mixture of 4- [3-methyl-1- (2-pyridyl) -1H-pyrazol-4-ylmethoxy] benzaldehyde (3.50 g), methanol (5 mL) and tetrahydrofuran (25 mL) at 0 ° C. sodium borohydride ( 0.25 g) was added and stirred for 30 minutes at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted hydrochloric acid was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 4- [3-methyl-1- (2-pyridyl) -1H-pyrazol-4-ylmethoxy] benzyl was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio) eluate. Alcohol (3.41 g, yield 97%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 83-84 ° C.
Reference Example 113
[3- (5-Methyl-2-phenyl-4-thiazolylmethoxy) -5-isoxazolyl] methanol (1.80 g), 2-chloro-3-cyanopyridine (0.83 g) and N, N-dimethylformamide ( To a mixture of 80 mL) sodium hydride (60%, oily, 0.26 g) was added under ice cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Water was poured into the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 2, v / v). , 2-[[3-[(5-Methyl-2-phenyl-4-thiazolyl) methoxy] -5-isoxazolyl] methoxy] nicotinonitrile was obtained (2.08 g, 86%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 135-136 ° C.
[0247]
Reference Example 114
To a mixture of 2-[[3-[(5-methyl-2-phenyl-4-thiazolyl) methoxy] -5-isoxazolyl] methoxy] nicotinonitrile (1.90 g) and anhydrous toluene (100 mL) was added diisobutylaluminum hydride. Hexane solution (0.95 M, 16.3 mL) was added dropwise at -78 ° C. The reaction mixture was allowed to reach room temperature over 1.5 hours with stirring. A saturated aqueous ammonium chloride solution (30 mL) was added dropwise to the mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes. Ethyl acetate was added to this mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. Insoluble material was removed by filtration. The filtrate was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 2, v / v) eluate. , 2-[[3-[(5-Methyl-2-phenyl-4-thiazolyl) methoxy] -5-isoxazolyl] methoxy] nicotinaldehyde crystals (0.80 g, 42%) were obtained. Colorless prism crystals were obtained by recrystallization from ethyl acetate-hexane. Melting point 123-124 ° C.
Reference Example 115
To a mixture of potassium t-butoxide (0.40 g) and dimethoxyethane (10 mL) was added a solution of toluenesulfonylmethyl isocyanide (0.37 g) in dimethoxyethane (10 mL) at -78 ° C. Further to the reaction mixture was added 2-[[3-[(5-methyl-2-phenyl-4-thiazolyl) methoxy] -5-isoxazolyl] methoxy] nicotinaldehyde (0.70 g) in dimethoxyethane (10 mL). . The reaction mixture was stirred at −78 ° C. for 1 hour. Methanol (10 mL) was added to the reaction mixture at room temperature, and the mixture was heated to reflux for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and the residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate-hexane (1: 2, v / v). v) Crystals of 2- [2-[[3-[(5-methyl-2-phenyl-4-thiazolyl) methoxy] -5-isoxazolyl] methoxy] -3-pyridyl] acetonitrile were obtained from the eluate ( 0.45g, 63%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 103-104 ° C.
[0248]
Reference Example 116
Mixture of 2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethanol (5.64 g), methyl 3-hydroxy-5-isoxazolecarboxylate (8.00 g), tributylphosphine (15.9 g) and tetrahydrofuran (200 mL) A tetrahydrofuran solution (100 mL) of 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine (19.9 g) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 15 hours. The precipitated crystals were removed by filtration, and the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 3, v / v), 3- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] -5 -Crystals of methyl isoxazolecarboxylate were obtained (9.50 g, 73%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 90-91 ° C.
Reference Example 117
Lithium aluminum hydride (1.06 g) was added to a mixture of methyl 3- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] -5-isoxazolecarboxylate (9.2 g) and tetrahydrofuran (200 mL) on ice. It added under cooling and it stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 2, v / v). , [3- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] -5-isoxazolyl] methanol crystals were obtained (4.90 g, 58%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 115-116 ° C.
[0249]
Reference Example 118
Sodium hydride (60%) was added to a mixture of 2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethanol (9.90 g), methyl 6-chloronicotinate (8.36 g) and N, N-dimethylformamide (100 mL). Oily, 2.40 g) was added under ice cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was poured into the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v). 6- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] nicotinic acid methyl and 6- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] nicotinic acid [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] was obtained. Lithium aluminum hydride (1.85 g) was added to a mixture of the obtained mixture (8.41 g) and tetrahydrofuran (200 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. Sodium sulfate decahydrate (15.7 g) was added to the mixture, hexane and ethyl acetate were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. Insoluble matter was removed by filtration, and the residue obtained by concentrating the filtrate was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 3, v / v), [6- [2 Crystals of-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] -3-pyridyl] methanol were obtained (4.08 g, 27%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 112-113 ° C.
Reference Example 119
A mixture of 2-methyl-5- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) pyridine (18.04 g), 3-chloroperbenzoic acid (18.85 g) and tetrahydrofuran (100 mL) was stirred at room temperature overnight. And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from the eluate of tetrahydrofuran. A solution of the obtained colorless oil in acetic anhydride (100 mL) was slowly added to acetic anhydride (200 mL) heated to 130 ° C., stirred for 2 hours, and concentrated. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, followed by saturated brine, dried (MgSO 4)._Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio) was eluted from acetic acid [5- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -2-pyridyl]. Methyl] (18.09 g, 83% yield) was obtained as a colorless oil.
NMR (CDCl_Three) δ: 2.13 (3H, s), 2.45 (3H, s), 5.05 (2H, s), 5.16 (2H, s), 7.26-7.50 (5H, m), 7.94-8.05 (2H, m), 8.38 -8.43 (1H, m).
[0250]
Reference Example 120
A mixture of acetic acid [5- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -2-pyridylmethyl] (18.0 g), 1N aqueous sodium hydroxide solution (75 mL) and methanol (100 mL) at room temperature After stirring for 3 hours, the mixture was concentrated. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water, then saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration to obtain 5- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -2-pyridylmethanol (14.29 g, yield 91%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 125-126 ° C.
Reference Example 121
To a mixture of (5-methyl-2-phenyl-4-thiazolyl) methanol (5.0 g), 6-chloro-3-cyanopyridine (3.38 g) and N, N-dimethylformamide (100 mL), sodium hydride (60% Oily, 1.07 g) was added under ice cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was poured into the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 2, v / v). , 6-[(5-methyl-2-phenyl-4-thiazolyl) methoxy] nicotinonitrile was obtained (5.55 g, 74%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 124-125 ° C.
[0251]
Reference Example 122
To a mixture of 6-[(5-methyl-2-phenyl-4-thiazolyl) methoxy] nicotinonitrile (5.45 g) and anhydrous toluene (150 mL) was added diisobutylaluminum hydride in hexane (0.95 M, 41.0 mL). Added dropwise at -78 ° C. The reaction mixture was allowed to reach room temperature over 1.5 hours with stirring. A saturated aqueous ammonium chloride solution (100 mL) was added dropwise to the mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes. Ethyl acetate was added to this mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. Insoluble material was removed by filtration. The filtrate was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v) eluate. , 6-[(5-methyl-2-phenyl-4-thiazolyl) methoxy] nicotinaldehyde crystals were obtained (4.30 g, 78%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 120-121 ° C.
Reference Example 123
To a mixture of 6-[(5-methyl-2-phenyl-4-thiazolyl) methoxy] nicotinaldehyde (4.20 g), tetrahydrofuran (50 ml) and ethanol (50 mL) was added sodium borohydride (0.51 g) at room temperature. Stir at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to obtain crystals of [6-[(5-methyl-2-phenyl-4-thiazolyl) methoxy] -3-pyridyl] methanol ( 4.10g, 97%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 70-71 ° C.
[0252]
Reference Example 124
Hydrogenation to a mixture of [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] methanol (5.18 g), 6-chloro-3-cyanopyridine (4.00 g) and N, N-dimethylformamide (100 mL) Sodium (60%, oily, 1.27 g) was added under ice cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was poured into the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate-hexane (1: 2, v / v). Crystals of 6-[[2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] methoxy] nicotinonitrile were obtained from the eluate (6.97 g, 86%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Mp 105-106 ° C.
Reference Example 125
A mixture of 6-[[2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] methoxy] nicotinonitrile (6.77 g) and anhydrous toluene (150 mL) was added to a hexane solution of diisobutylaluminum hydride (0.95 M, 55.8 mL) was added dropwise at -78 ° C. The reaction mixture was allowed to reach room temperature over 1 hour with stirring. A saturated aqueous ammonium chloride solution (100 mL) was added dropwise to the mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes. Ethyl acetate was added to this mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. Insoluble material was removed by filtration. The filtrate was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 2, v / v) eluate. , 6-[[2- (2-Furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] methoxy] nicotinaldehyde crystals (3.25 g, 47%) were obtained. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Mp 139-140 ° C.
[0253]
Reference Example 126
To a mixture of 6-[[2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] methoxy] nicotinaldehyde (3.10 g), tetrahydrofuran (50 ml) and ethanol (50 mL) was added sodium borohydride (0.41 g). Was added at room temperature and stirred for 30 minutes at room temperature. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated and concentrated with [6-[[2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] methoxy] -3-pyridyl] methanol. Crystals were obtained (2.86 g, 92%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 120-121 ° C.
Reference Example 127
A mixture of 4-chloromethyl-5-methyl-2-phenyloxazole (20.18 g), 4-benzyloxyphenol (17.70 g), anhydrous potassium carbonate (12.22 g) and N, N-dimethylformamide (200 mL) was stirred at 90 ° C. Stir for 15 hours. The reaction mixture was poured into water, and the precipitated solid was collected by filtration and air-dried to obtain 4-[(4-benzyloxyphenoxy) methyl] -5-methyl-2-phenyloxazole crystals (29.03 g, 88% ). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless phosphonated crystals. Melting point 126-127 ° C. A mixture of the obtained 4-[(4-benzyloxyphenoxy) methyl] -5-methyl-2-phenyloxazole (22.6 g), 5% palladium carbon (10.0 g), tetrahydrofuran (300 mL) at room temperature and 1 atm. Contact reduction. After the catalyst was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] phenol crystals (16.3 g, 95%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 168-169 ° C.
[0254]
Reference Example 128
Sodium hydride (60%, oily, 12.92 g) was added to a mixture of benzyl alcohol (32.0 g), 2-chloro-3-cyanopyridine (37.3 g) and N, N-dimethylformamide (200 mL) under ice cooling. It was. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 days. Water was poured into the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate-hexane (1: 6, v / v ) 2- (Benzyloxy) nicotinonitrile was obtained as an oil from the eluate (39.13 g, 69%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 5.52 (2H, s), 6.99 (1H, dd, J = 7.6, 5.2 Hz), 7.31-7.52 (5H, m), 7.89 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 8.36 (1H , dd, J = 5.2, 2.0 Hz).
To a mixture of 2- (benzyloxy) nicotinonitrile (47.50 g) and anhydrous toluene (100 mL), a hexane solution of diisobutylaluminum hydride (1M, 500 mL) was added dropwise at -78 ° C. The reaction mixture was allowed to reach room temperature over 1.5 hours with stirring. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added dropwise to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Ethyl acetate was added to this mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 30 min. Insoluble material was removed by filtration. The filtrate was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 6, v / v) eluate. 2- (Benzyloxy) nicotinaldehyde was obtained as an oil (19.71 g, 41%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 5.54 (2H, s), 7.04 (1H, dd, J = 7.4, 5.2 Hz), 7.26-7.50 (5H, m), 8.14 (1H, dd, J = 7.4, 2.0 Hz), 8.40 (1H , dd, J = 5.2, 2.0 Hz), 10.45 (1H, s).
To a mixture of potassium t-butoxide (4.52 g) and dimethoxyethane (20 mL) was added a solution of toluenesulfonylmethyl isocyanide (4.12 g) in dimethoxyethane (20 mL) at -78 ° C. Further, 2- (benzyloxy) nicotinaldehyde (4.12 g) in dimethoxyethane (20 mL) was added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at −78 ° C. for 1 hour. Methanol (20 mL) was added to the reaction mixture at room temperature, and the mixture was heated to reflux for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate-hexane (1: 8, v / v) 2- (2-Benzyloxy-3-pyridyl) acetonitrile was obtained as an oil from the eluate.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.70 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.95 (1H, dd, J = 7.4, 5.0 Hz), 7.32-7.49 (5H, m), 7.71 (1H, dd, J = 7.4, 1.8 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 5.0, 1.8 Hz).
A mixture of 2- (2-benzyloxy-3-pyridyl) acetonitrile (1.0 g) and 10% hydrochloric acid-methanol (30 mL) was stirred at room temperature for 3 days. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue to make it basic, and the mixture was concentrated. A mixed solvent of ethyl acetate and tetrahydrofuran (3: 1, v / v) was added to the residue, and the insoluble material was removed by filtration. The filtrate was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give crystals of methyl 2- (2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl) acetate (0.42 g, 56%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point: 183-184 ° C.
[0255]
Reference Example 129
Hydrogenation to a mixture of 4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] phenol (2.70 g), ethyl 2-chloromethylnicotinate (1.74 g) and N, N-dimethylformamide (100 mL) Sodium (60%, oily, 0.42 g) was added under ice cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v). From the eluate, ethyl 2-[[4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] phenoxy] methyl] nicotinate was obtained as a colorless oil (2.45 g, 63%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.41 (3H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.93 (2H, s), 5.48 (2H, s), 6.91- 6.93 (4H, m), 7.32-7.45 (4H, m), 7.97-8.04 (2H, m), 8.19-8.24 (1H, m), 8.72-8.76 (1H, m).
Reference Example 130
To a mixture of ethyl 2-[[4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] phenoxy] methyl] nicotinate (2.4 g), sodium borohydride (1.02 g) and tetrahydrofuran (100 ml) Methanol (10 mL) was added dropwise at 60 ° C. The reaction mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give [2-[[4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] phenoxy] methyl. ] -3-Pyridyl] methanol was obtained as a colorless oil (2.15 g, 99%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.41 (3H, s), 2.63 (1H, brs), 4.80-4.82 (2H, m), 4.93 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.92-6.95 (4H, m), 7.29 (1H, dd, J = 7.8, 4.8 Hz), 7.39-7.47 (3H, m), 7.82 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.97-8.04 (2H, m), 8.53 (1H, dd , J = 4.8, 1.8 Hz).
[0256]
Reference Example 131
[2-[[4-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] phenoxy] methyl] -3-pyridyl] methanol (2.10 g), triethylamine (1.05 g) and ethyl acetate (100 mL). To the mixture, methanesulfonyl chloride (1.19 g) was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. The reaction mixture was washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give an oil. An aqueous solution (5 mL) of sodium cyanide (0.51 g) was added to a mixture of this oily substance and dimethyl sulfoxide (50 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and 2- [2-[[4-[(5-methyl-2-phenyl-4] was extracted from the ethyl acetate-hexane (1: 1, v / v) eluate. Crystals of -oxazolyl) methoxy] phenoxy] methyl] -3-pyridyl] acetonitrile were obtained (1.49 g, 70%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 134-135 ° C.
Reference Example 132
[4-[[3-Methyl-1- (2-pyridyl) -1H-pyrazol-4-yl] methoxy] phenyl] methanol (2.00 g), 2-chloro-3-cyanopyridine (1.00 g) and N, Sodium hydride (60%, oily, 0.30 g) was added to a mixture of N-dimethylformamide (20 mL) under ice cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was poured into the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give 2- [4-[[3-methyl-1- (2-pyridyl) -1H-pyrazol-4-yl. Crystals of [methoxy] benzyloxy] nicotinonitrile were obtained (2.48 g, 92%). Recrystallization from acetone-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 108-109 ° C.
[0257]
Reference Example 133
Hydrogen was added to a mixture of 2- [4-[[3-methyl-1- (2-pyridyl) -1H-pyrazol-4-yl] methoxy] benzyloxy] nicotinonitrile (2.03 g) and anhydrous toluene (100 mL). Diisobutylaluminum hexane solution (0.95 M, 11.8 mL) was added dropwise at -78 ° C. The reaction mixture was allowed to reach room temperature over 1 hour with stirring. A saturated aqueous ammonium chloride solution (30 mL) was added dropwise to the mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes. Ethyl acetate was added to this mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. Insoluble material was removed by filtration. The filtrate was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 3, v / v) eluate. , 2- [4-[[3-Methyl-1- (2-pyridyl) -1H-pyrazol-4-yl] methoxy] benzyloxy] nicotinaldehyde crystals (0.61 g, 30%) were obtained. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 106-107 ° C.
Reference Example 134
To a mixture of potassium t-butoxide (0.30 g) and dimethoxyethane (10 mL) was added a solution of toluenesulfonylmethyl isocyanide (0.27 g) in dimethoxyethane (10 mL) at -78 ° C. Further, to the reaction mixture, 2- [4-[[3-methyl-1- (2-pyridyl) -1H-pyrazol-4-yl] methoxy] benzyloxy] nicotinaldehyde (0.52 g) in dimethoxyethane (10 mL) was added. Was added. The reaction mixture was stirred at −78 ° C. for 1 hour. Methanol (10 mL) was added to the reaction mixture at room temperature, and the mixture was heated to reflux for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and the residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate-hexane (1: 2, v / v). v) From the elution portion, crystals of 2- [2- [4-[[3-methyl-1- (2-pyridyl) -1H-pyrazol-4-yl] methoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] acetonitrile are obtained. Obtained (0.38 g, 72%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 138-139 ° C.
[0258]
Reference Example 135
Sodium hydride (60%, oily, 351 mg) was gradually added to a solution of 2-methylamino-4-phenylthiazole (1.76 g) in N, N-dimethylformamide (25 mL) at room temperature, and the mixture was stirred for 30 minutes. 4-Methyl 4-bromobenzoate (2.11 g) was added, and the mixture was further stirred for 1.5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl 4- [methyl (4-phenyl-2-thiazolyl) aminomethyl] benzoate (2.56 g) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 3, v / v) eluate. , 86%) as a yellow oil.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.08 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.85 (2H, s), 6.75 (1H, s), 7.27-7.43 (5H, m), 7.86 (2H, dd, J = 8.4, 1.4 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.4 Hz).
Reference Example 136
To a solution of methyl 4- [methyl (4-phenyl-2-thiazolyl) aminomethyl] benzoate (2.06 g) in tetrahydrofuran (30 mL), a hexane solution of diisobutylaluminum hydride (0.9 M, 30 mL) was added dropwise at 0 ° C. Stir at room temperature for 2 hours. Diethyl ether was added to the reaction mixture, sodium sulfate decahydrate was further added, and the mixture was stirred for 2 hr. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and white crystals of 4- [methyl (4-phenyl-2-thiazolyl) aminomethyl] benzyl alcohol (from ethyl acetate-hexane (1: 1, v / v) eluate) ( 1.85 g, 98%). Melting point 88-90 ° C.
[0259]
Reference Example 137
[3- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -5-isoxazolyl] methanol (2.00 g), 2-chloro-3-cyanopyridine (1.16 g) and N, N-dimethylformamide ( To the mixture (60 mL), sodium hydride (60%, oily, 335 mg) was slowly added under ice cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 90 minutes, water was poured into the reaction mixture, neutralized with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 1, v / v), 2-[[ Crystals of 3-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] -5-isoxazolyl] methoxy] nicotinonitrile (2.61 g, 96%) were obtained. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Mp 139-140 ° C.
Reference Example 138
2-[[3-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] -5-isoxazolyl] methoxy] nicotinonitrile (2.60 g) and anhydrous toluene (100 mL) were mixed with diisobutylaluminum hydride. Hexane solution (0.95M, 15.5 mL) was added dropwise at -78 ° C. The reaction mixture was allowed to reach room temperature over 1.5 hours with stirring. A saturated aqueous ammonium chloride solution (30 mL) was added dropwise to the mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes. Ethyl acetate was added to the mixture, and the mixture was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and then with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 2, v / v), 2-[[3- Crystals of [(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] -5-isoxazolyl] methoxy] nicotinaldehyde (1.70 g, 65%) were obtained. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless needle crystals. Melting point 90-91 ° C.
[0260]
Reference Example 139
To a mixture of 2-[[3-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] -5-isoxazolyl] methoxy] nicotinaldehyde (1.64 g), tetrahydrofuran (20 ml) and ethanol (20 mL) was added hydrogen. Sodium borohydride (80 mg) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. Water was added to the reaction mixture, and the precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether to give [2-[[3-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] -5. Colorless needles of -isoxazolyl] methoxy] -3-pyridyl] methanol were obtained (1.50 g, 91%). Melting point 136-137 ° C.
Reference Example 140
[2-[[3-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] -5-isoxazolyl] methoxy] -3-pyridyl] methanol (1.47 g), triethylamine (760 mg) and ethyl acetate (150 mL ) Was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give an oil. An aqueous solution (5 mL) of sodium cyanide (280 mg) was added to a mixture of this oily substance and dimethyl sulfoxide (50 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 2- [2-[[3-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 2, v / v) eluate. )] Methoxy] -5-isoxazolyl] methoxy] -3-pyridyl] acetonitrile crystals were obtained (1.40 g, 68%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals (1.07 g, 71%). Melting point 110-111 ° C.
[0261]
Reference Example 141
To a mixture of 4- [5-methyl-2- (2-naphthyl) -4-oxazolylmethoxy] benzaldehyde (6.00 g), tetrahydrofuran (80 mL) and methanol (20 mL) at room temperature, sodium borohydride (330 mg) Was gradually added. After stirring for 30 minutes, water was added to the reaction mixture, and the precipitated crystals were collected by filtration. Recrystallization from acetone-methanol gave colorless prism crystals of 4- [5-methyl-2- (2-naphthyl) -4-oxazolylmethoxy] benzyl alcohol (5.76 g, 95%). Melting point 181-182 ° C.
Reference Example 142
4- [5-Methyl-2- (2-naphthyl) -4-oxazolylmethoxy] benzyl alcohol (4.00 g), 2-chloro-3-cyanopyridine (2.41 g) and N, N-dimethylformamide (80 mL ) Was gradually added under ice cooling to sodium hydride (60%, oily, 700 mg). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hr, water was poured into the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. Recrystallization from ethyl acetate-isopropyl ether gave colorless prism crystals of 2- [4- [5-methyl-2- (2-naphthyl) -4-oxazolylmethoxy] benzyloxy] nicotinonitrile (4.02 g, 78%). Mp 145-146 ° C.
[0262]
Reference Example 143
To a mixture of 2- [4- [5-methyl-2- (2-naphthyl) -4-oxazolylmethoxy] benzyloxy] nicotinonitrile (2.30 g) and toluene (50 mL) was added diisobutylaluminum hydride in hexane. The solution (0.95M, 16.2 mL) was added dropwise at -78 ° C. After stirring at room temperature for 1 hour, a saturated aqueous ammonium chloride solution (30 mL) was added dropwise to the mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes. Ethyl acetate was added to the mixture, and the mixture was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and then with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to obtain the corresponding aldehyde crystal (1.50 g, 65%). To a mixture of the crystals (1.50 g), tetrahydrofuran (30 mL) and ethanol (30 mL), sodium borohydride (80 mg) was gradually added at room temperature. After stirring for 1 hour, water was added to the reaction mixture, and the precipitated crystals were collected by filtration. Recrystallization from acetone-hexane gave colorless prism crystals of [2- [4- [5-methyl-2- (2-naphthyl) -4-oxazolylmethoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] methanol. (1.30g, 86%). Melting point 161-162 ° C.
Reference Example 144
[2- [4- [5-Methyl-2- (2-naphthyl) -4-oxazolylmethoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] methanol (1.25 g), triethylamine (570 mg) and tetrahydrofuran (80 mL) Methanesulfonyl chloride (650 mg) was added dropwise to the mixture under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into water, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water and then isopropyl ether. The crystals were dissolved in dimethyl sulfoxide (25 mL), a solution of sodium cyanide (200 mg) in water (3 mL) was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 2- [2- [4- [5-methyl-2- (2-naphthyl) -4] was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 2, v / v) eluate. Crystals of -oxazolylmethoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] acetonitrile were obtained. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals (770 mg, 60%). Melting point 182-183 ° C.
[0263]
Reference Example 145
A mixture of 4-methoxy-3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyl alcohol (3.22 g), thionyl chloride (0.73 ml) and toluene (50 ml) was refluxed for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 4- (5-chloromethyl-2-methoxyphenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (2.59 g, yield 75%) was colorless from the ethyl acetate eluate. Obtained as crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 129-130 ° C.
[0264]
Reference Example 146
[4-[[2- (2-Furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] methoxy] -3-methoxyphenyl] methanol (5.00 g), 2-chloro-3-cyanopyridine (2.65 g) and N, Sodium hydride (60%, oily, 0.70 g) was added to a mixture of N-dimethylformamide (150 mL) at room temperature and stirred for 15 hours. Water was poured into the reaction mixture, and the precipitated crystals were collected by filtration, and 3-cyano-2- [4-[[2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] methoxy] -3-methoxybenzyloxy. Crystals of pyridine were obtained (6.60 g, yield 99%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 137-138 ° C.
Reference Example 147
Mixture of 3-cyano-2- [4-[[2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] methoxy] -3-methoxybenzyloxy] pyridine (6.30 g) and anhydrous toluene (250 mL) A hexane solution of diisobutylaluminum hydride (0.95 M, 47 mL) was added dropwise at -78 ° C. The reaction mixture was allowed to reach room temperature over 1 hour with stirring. A saturated aqueous ammonium chloride solution (50 mL) was added dropwise to the reaction mixture at 0 ° C., ethyl acetate was further added, and insoluble material was removed by filtration. The filtrate was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 2- [4-[[2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] was eluted from the ethyl acetate-hexane (2: 3, v / v) eluate. Crystals of [methoxy] -3-methoxybenzyloxy] -3-pyridinecarbaldehyde were obtained (1.0 g, yield 16%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 120-121 ° C.
[0265]
Reference Example 148
Triethylamine (2.13 g) was added to a mixture of 4- (3-chloromethylphenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (3.00 g), 3-mercaptobenzoic acid (1.47 g) and N, N-dimethylformamide (30 mL). ) Was added dropwise at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water, acidified with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [3-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzylthio] was eluted from the acetone-hexane (1: 1, v / v) eluate. Crystals of benzoic acid were obtained (3.70 g, yield 90%). Recrystallization from ethyl acetate gave colorless prism crystals. Melting point 129-130 ° C.
Reference Example 149
A mixture of 3- [3-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzylthio] benzoic acid (3.20 g), concentrated sulfuric acid (1 mL) and methanol (50 mL) was stirred for 1 hour while heating to reflux. It was. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v), 3- [3-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzylthio ] Methyl benzoate was obtained as an oil (2.20 g, 67% yield).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.42 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.14 (2H, s), 4.96 (2H, s), 6.90-7.01 (3H, m), 7.17-7.34 (2H, m), 7.43 -7.46 (4H, m), 7.81-7.85 (1H, m), 7.99-8.04 (3H, m).
[0266]
Reference Example 150
To a mixture of methyl 3- [3-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzylthio] benzoate (2.20 g) and tetrahydrofuran (80 mL) was added lithium aluminum hydride (0.19 g) under ice cooling. In addition, it was stirred for 2 hours. The reaction mixture was poured into ice water, acidified with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The obtained oil was dissolved in toluene (80 mL), manganese dioxide (6.0 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 3, v / v), 3- [3-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzylthio Benzaldehyde was obtained as an oil (1.55 g, yield 76%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.42 (3H, m), 4.16 (2H, s), 4.96 (2H, s), 6.89-6.93 (2H, m), 7.00-7.02 (1H, m), 7.18-7.22 (1H, m) , 7.35-7.53 (5H, m), 7.63-7.68 (1H, m), 7.77-7.79 (1H, m), 7.99-8.04 (2H, m), 9.93 (1H, s).
Reference Example 151
3- [3-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzylthio] benzaldehyde (0.80 g), diethyl malonate (0.37 g), benzoic acid (0.07 g), piperidine (0.05 g) and A mixture of toluene (40 mL) was heated to reflux with azeotropic dehydration for 4 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, diluted hydrochloric acid and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and an oily substance was obtained from the eluate of acetone-hexane (1: 5, v / v). To a mixture of the obtained oil, tetrahydrofuran (20 mL) and ethanol (20 mL), sodium borohydride (0.02 g) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hr. The reaction mixture was poured into water, acidified with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 2- [3- [3-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v) eluate. ] Diethyl thio] benzyl] malonate was obtained as an oil (0.71 g, 66% yield).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.20 (6H, t, J = 7.2 Hz), 2.43 (3H, s), 3.16 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.08 (2H, s), 4.15 (4H, q, J = 7.2 Hz), 4.96 (2H, s), 6.87-6.92 (2H, m), 6.99-7.04 (2H, m), 7.14-7.25 (4H, m), 7.42 -7.45 (3H, m), 7.99-8.05 (2H, m).
[0267]
Reference Example 152
To a mixture of potassium t-butoxide (0.38 g) and dimethoxyethane (10 mL), a solution of toluenesulfonylmethyl isocyanide (0.33 g) in dimethoxyethane (5 mL) was added at −78 ° C., and the mixture was stirred for 10 minutes. To the reaction mixture was added 3- [3-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzylthio] benzaldehyde (0.70 g) in dimethoxyethane (10 mL), and the mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes. . Methanol (25 mL) was added to the reaction mixture at room temperature, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 2- [3- [3-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] was eluted from the acetone-hexane (1: 5, v / v) eluate. ] Benzylthio] phenyl] acetonitrile was obtained as an oil (0.295 g, 41% yield).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.43 (3H, s), 3.68 (2H, s), 4.11 (2H, s), 4.96 (2H, s), 6.89-7.00 (3H, m), 7.18-7.26 (5H, m), 7.42 -7.46 (3H, m), 7.99-8.04 (2H, m).
Reference Example 153
Dimethylformamide (1.6 L) is mixed with {4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] phenyl} methanol (400 g), and then 2-chloro-3-cyanopyridine (206.7 g). added. To the resulting mixture, crushed sodium hydroxide (59.4 g) was added, and the mixture was stirred at 20 to 30 ° C. for 48 hours. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water (1.6 L) and then with ice-cooled ethyl acetate (800 ml), and then dried under reduced pressure (40 ° C.) to give 2-({4-[(5-methyl- 2-Phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyl} oxy) nicotinonitrile was obtained as white crystals.
¹H-NMR (DMSO-d₆, δ, 300MHz); 2.42 (3H, s), 4.99 (2H, s), 5.45 (2H, s), 6.93-7.03 (3H, m), 7.41-7.44 (5H, m), 7.84-7.88 (1H , m), 7.98-8.02 (2H, m), 8.33-8.36 (1H, m).
[0268]
Reference Example 154
Under an argon stream, 2-({4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyl} oxy) nicotinonitrile (5.42 g) was added to toluene (189.6 ml), and -65 Cooled to ° C. A toluene solution (20 ml) of 1.5M diisobutylaluminum hydride was added dropwise to the resulting mixture, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and then heated to -20 ° C. A saturated Rochelle salt solution (100 ml) was added dropwise to the resulting mixture, water (50 ml) was further added, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 10 minutes and then separated. The aqueous layer was extracted with toluene (20 ml). The organic layers were combined, washed with water, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in toluene / ethyl acetate = 20/1 (50 ml), silica gel (10.8 g) was added, and the mixture was stirred for 1 hour. The silica gel was filtered and washed with toluene / ethyl acetate = 20/1 (58 ml). The filtrate was combined and concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in tetrahydrofuran (31 ml). To the resulting solution was added a solution of sodium bisulfite (1.193 g) in water (3 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The crystallized crystals were collected by filtration, washed with ice-cooled tetrahydrofuran, and then dried under reduced pressure to give hydroxy [2-({4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyl} oxy). Pyridin-3-yl] sodium methanesulfonate was obtained as white crystals.
¹H-NMR (DMSO-d₆, δ, 300MHz); 2.44 (3H, s), 4.99 (2H, s), 5.25 (2H, s), 5.32 (1H, d, J = 6.1Hz), 5.75 (1H, d, J = 6.1Hz) , 6.90-6.94 (1H, m), 7.02 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.49-7.52 (3H, m), 7.90-8.02 (4H, m ).
Reference Example 155
2-({4-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyl} oxy) nicotinonitrile (5.42 g) was added to toluene (189.6 ml) under an argon stream. The obtained mixture was cooled to −65 ° C., 1.5 M diisobutylaluminum hydride in toluene (20 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hr 45 min. A saturated ammonium chloride solution (54 ml) was added dropwise to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature. The insoluble material was removed by filtration, washed with ethyl acetate (27 ml), and separated. The organic layer was washed with 10% Rochelle salt solution and water, and then concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in toluene / ethyl acetate = 5/1 (54 ml), 16 g of silica gel was added, and the mixture was stirred for 1 hour. The silica gel was filtered, washed with toluene / ethyl acetate = 5/1 (54 ml), combined with the filtrate and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (32 ml), a solution of sodium bisulfite (1.9 g) in water (3.2 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 45 min. A solution of sodium bisulfite (630 mg) in water (1 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 13 hours. Isopropyl ether (6.4 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and ice-cooled for 1 hour. The crystallized crystals were filtered and washed with ice-cooled tetrahydrofuran / isopropyl ether = 1/1 (12 ml) to give hydroxy [2-({4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy. [Benzyl} oxy) pyridin-3-yl] sodium methanesulfonate was obtained.
This compound was added to a mixed solution of ethyl acetate (54 ml) and 10% sodium carbonate (54 ml), stirred for 30 minutes and then separated. The organic layer was washed with 10% brine (54 ml), then 5% brine (54 ml), and concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate (5.4 ml) was added to the residue and dissolved under reflux. After stirring the resulting solution for 1 hour, n-hexane (16.2 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then with ice cooling for 1 hour. The precipitated crystals were filtered, washed with ice-cooled ethyl acetate / n-hexane = 1/1 (35 ml), dried under reduced pressure at 40 ° C., and 2-({4-[(5-methyl-2-phenyl- 4-Oxazolyl) methoxy] benzyl} oxy) nicotinaldehyde was obtained as white crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three, δ, 300MHz); 2.43 (3H, s), 5.01 (2H, s), 5.47 (2H, s), 7.01-7.06 (3H, m), 7.41-7.45 (5H, m), 7.99-8.03 (2H m), 8.10-8.13 (1H, m), 8.37-8.40 (1H, m), 10.40 (1H, s).
[0269]
Reference Example 156
Distilled water (150 ml) was added to Raney nickel (75 ml), and after stirring, the supernatant was decanted. After this operation was performed three times, distilled water (50 ml) and pyridine (250 ml) were added to Raney nickel under a nitrogen stream. After heating the resulting mixture to 40 ° C., a solution of sodium phosphinate monohydrate (260 g) in distilled water (200 ml) was added dropwise at 40-60 ° C. over 30 minutes and stirred at 50-60 ° C. for 15 minutes. . Formic acid (250 ml) was added dropwise to the reaction solution at 50-60 ° C. over 30 minutes, and then 2-({4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyl} oxy) nicotinonitrile ( 50 g) of pyridine (250 ml) was added dropwise at 50-60 ° C. over 30 minutes and stirred at the same temperature for 30 minutes. Ethyl acetate (250 ml) and water (250 ml) were added to the reaction mixture to remove insolubles, and the mixture was washed with ethyl acetate (500 ml). The filtrate was separated after cooling to 20-25 ° C. 20% citric acid (500 ml) was slowly added dropwise to the organic layer at 20 to 25 ° C. to separate the organic layer. Water (50 ml) was added to the organic layer, and a 20% aqueous citric acid solution was slowly added dropwise at 20 to 25 ° C. to adjust the pH to 3.5, followed by liquid separation. The organic layer was washed successively with 5% brine, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and 5% brine, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (75 ml).
Meanwhile, tetrahydrofuran (350 ml) and isopropyl ether (150 ml) were added to a solution of sodium hydrogen sulfite (26.18 g) in water (75 ml) to obtain a mixed solution. After adding 1/2 amount of the above-mentioned tetrahydrofuran solution to the mixture and stirring at room temperature for 1.5 hours, add 1/4 amount of the above-mentioned tetrahydrofuran solution and stirring for 30 minutes at room temperature. 1/4 amount was added and stirred at room temperature for 2 hours. The resulting mixture was cooled to 0-10 ° C. and stirred for 2 hours. The precipitated crystals were filtered, washed with tetrahydrofuran / isopropyl ether = 3/1 (200 ml) cooled to 0 to 10 ° C., and hydroxy [2-({4-[(5-methyl-2-phenyl-4- Oxazolyl) methoxy] benzyl} oxy) pyridin-3-yl] sodium methanesulfonate was obtained.
This compound was suspended in ethyl acetate (400 ml) and 10% aqueous sodium carbonate solution (400 m), and stirred at 20-30 ° C. for 1 hour. The organic layer was washed with water (400 ml × 3) and then concentrated under reduced pressure to obtain white crystals. Ethyl acetate (50 ml) was added to the crystals, heated to 50-60 ° C. and stirred for 2 hours. N-Hexane (100 ml) was added dropwise to the resulting mixture, stirred at 20-30 ° C. for 1 hour, cooled to 0-10 ° C. and stirred for 2 hours. The precipitated crystals were filtered, washed with n-hexane / ethyl acetate = 2/1 (100 ml) cooled in advance to 0 to 10 ° C., dried under reduced pressure (40 ° C.), and 2-({4-[(5 -Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyl} oxy) nicotinaldehyde was obtained as white crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three, δ, 300MHz); 2.43 (3H, s), 5.01 (2H, s), 5.47 (2H, s), 7.01-7.06 (3H, m), 7.41-7.45 (5H, m), 7.99-8.03 (2H m), 8.10-8.13 (1H, m), 8.37-8.40 (1H, m), 10.40 (1H, s).
[0270]
Reference Example 157
To a mixture of acetonitrile (80 ml) and water (135 mg), trimethylsulfonium iodide (6.12 g) and then potassium hydroxide (3.36 g) were added with stirring. 2-({4-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyl} oxy) nicotinaldehyde (6.0 g) was added to the mixture, heated, and then stirred at 40-50 ° C. for 4 hours. . The mixture was cooled to 0-10 ° C. and water (32 ml) was added dropwise at the same temperature, followed by 20% citric acid to pH = 7.1. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and acetonitrile was distilled off, followed by extraction with t-butyl methyl ether (60 ml). The organic layer was washed with water and concentrated under reduced pressure. T-Butyl methyl ether (4 ml) was added to the residue, and after stirring at room temperature for 30 minutes, n-hexane (12 ml) was added. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, t-butyl methyl ether / n-hexane = 1/3 (8 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes and ice-cooled for 40 minutes. The obtained crystals were filtered, washed with ice-cooled t-butyl methyl ether / n-hexane = 1/3 (8 ml) in advance and dried under reduced pressure to give 2-({4-[(5-methyl-2- Phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyl} oxy) -3-oxiran-2-ylpyridine was obtained as white crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three, δ, 300MHz); 2.45 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 2.6,5.7Hz), 3.15 (1H, dd, J = 4.2,5.7Hz), 4.15 (1H, dd, J = 2.6 , 4.2 Hz), 5.02 (2H, s), 5.41 (2H, s), 6.88-7.07 (3H, m), 7.41-7.47 (6H, m), 8.02-8.13 (3H, m).
[0271]
Example 1
2- [3- [4-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetic acid 4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyl ( 2.40 g), tetrahydrofuran (7 mL), and ethanol (7 mL) were mixed with 1N aqueous sodium hydroxide solution (7.0 mL), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated and water and diethyl ether were added to the residue. The aqueous layer is acidified with dilute hydrochloric acid, and the precipitated solid is collected by filtration and air-dried to give 2- [3- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl]. Acetic acid crystals were obtained (1.24 g, 85%). Recrystallization from acetone-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 159 ~ 160 ℃
Example 2
4- (4-chloromethylphenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (2.42 g), ethyl 3- (3-hydroxyphenyl) propionate (1.35 g), anhydrous potassium carbonate (0.97 g) and N, A mixture of N-dimethylformamide (30 mL) was stirred at 90 ° C. for 15 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 6, v / v). , Crystals of ethyl 3- [3- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] propionate were obtained (1.82 g, 55%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 90 ~ 91 ℃
[0272]
Example 3
To a mixture of ethyl 3- [3- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] propionate (1.00 g), tetrahydrofuran (3 mL) and ethanol (3 mL), 1N Aqueous sodium hydroxide solution (4.2 mL) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hr. 1N Hydrochloric acid and water were added to the reaction mixture to acidify the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to 3- [3- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] propion. Acid crystals were obtained (0.61 g, 66%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 157 ~ 158 ℃
Example 4
4- (4-Chloromethylphenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (1.00 g), methyl 2- (2-ethoxy-5-hydroxyphenyl) acetate (0.60 g), and N, N-dimethylformamide Sodium hydride (60%, oily, 0.14 g) was added to a mixture of (30 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentrating the organic layer, the residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v), 2- [2-ethoxy-5- [4-[(5- Crystals of methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetate were obtained (0.70 g, 70%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 82 ~ 83 ℃
[0273]
Example 5
2- [2-Ethoxy-5- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetic acid methyl (0.56 g), tetrahydrofuran (2 mL) and methanol (2 mL) To the mixture was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (2.2 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hr. 1N Hydrochloric acid and water were added to the reaction mixture to acidify the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to 2- [2-ethoxy-5- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy. ] Crystals of phenyl] acetic acid were obtained (0.45 g, 87%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 122 ~ 123 ℃
Example 6
4- (4-Chloromethylphenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (1.44 g), ethyl 3- (2-ethoxy-5-hydroxyphenyl) propionate (1.0 g), anhydrous potassium carbonate (0.58 g) ) And N, N-dimethylformamide (50 mL) were stirred at 90 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 6, v / v). , Ethyl 3- [2-ethoxy-5- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] propionate was obtained as an oil (1.57 g, 72%). .
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.44 (3H, s), 2.56-2.64 (2H, m), 2.90-2.98 (2H, m ), 3.96 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.97 (2H, s), 5.01 (2H, s), 6.65-6.84 (3H, m), 7.00 -7.06 (2H, m), 7.26-7.47 (5H, m), 7.99-8.05 (2H, m).
[0274]
Example 7
Ethyl 3- [2-ethoxy-5- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] propionate (0.58 g), tetrahydrofuran (2 mL) and ethanol (2 mL) 1N aqueous sodium hydroxide solution (2.2 mL) was added to the mixture and stirred at room temperature for 2 hours. 1N Hydrochloric acid and water were added to the reaction mixture to acidify the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give 3- [2-ethoxy-5- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy. ] Crystals of phenyl] propionic acid were obtained (0.46 g, 85%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 129 ~ 130 ℃
Example 8
4- (4-Chloromethylphenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (0.80 g), methyl 4-hydroxyphenylacetate (0.42 g), anhydrous potassium carbonate (0.35 g) and N, N-dimethylformamide ( 20 mL) was stirred at 90 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 6, v / v). , 2- [4- [4-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetate crystals were obtained (0.70 g, 63%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 93-94 ° C
[0275]
Example 9
To a mixture of methyl 2- [4- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetate (0.55 g), tetrahydrofuran (3 mL) and methanol (3 mL) was added 1 Normal aqueous sodium hydroxide solution (2.5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. 1N Hydrochloric acid and water were added to the reaction mixture to acidify the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to 2- [4- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetic acid. Of crystals were obtained (0.45 g, 87%). Recrystallization from tetrahydrofuran-hexane gave colorless prism crystals. Melting point: 166-167 ° C
Example 10
4- (4-Chloromethylphenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (1.91 g), ethyl 2- (2-hydroxyphenyl) acetate (1.00 g), anhydrous potassium carbonate (0.76 g) and N, N -A mixture of dimethylformamide (20 mL) was stirred at 90 ° C for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v). , Ethyl 2- [2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetate as an oil (1.35 g, 54%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.44 (3H, s), 3.65 (2H, s), 4.10 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.00 (2H, s), 5.02 ( 2H, s), 6.89-7.04 (4H, m), 7.18-7.46 (7H, m), 7.99-8.04 (2H, m).
[0276]
Example 11
To a mixture of 2- [2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetate (1.35 g), tetrahydrofuran (5 mL) and ethanol (5 mL) was added 1 Normal aqueous sodium hydroxide solution (6 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. 1N Hydrochloric acid and water were added to the reaction mixture to acidify the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to 2- [2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetic acid. Of crystals were obtained (0.98 g, 76%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 153-154 ° C
Example 12
4- (4-chloromethylphenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (0.60 g), methyl 3- (2-hydroxyphenyl) propionate (0.345 g), anhydrous potassium carbonate (0.529 g) and N, A mixture of N-dimethylformamide (7 mL) was stirred at room temperature for 18 hours and further at 70 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 3, v / v). , Methyl 3- [2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] propionate as an oil (0.61 g, 70%).
NMR (CDCl_Three) δ: 2.45 (3H, s), 2.59-2.68 (2H, m), 2.94-3.03 (2H, m), 3.64 (3H, s), 5.01 (2H, s), 5.03 (2H, s), 6.84 -6.93 (2H, m), 7.03 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.13-7.23 (2H, m), 7.34-7.48 (5H, m), 7.99-8.05 (2H, m).
[0277]
Example 13
3- [2- [4-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] propionate methyl (0.54 g), lithium hydroxide monohydrate (0.0743 g), tetrahydrofuran A mixture of (6 mL), water (4 mL) and methanol (4 mL) was stirred at room temperature for 1.5 hours. 1N Hydrochloric acid (1.8 mL) was added to the reaction mixture to acidify the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to 3- [2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] propion. Acid crystals were obtained and recrystallized from ethyl acetate-hexane to give colorless prism crystals (0.49 g, 94%). Melting point 98-99 ° C
Example 14
2- [5-Bromo-2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetate methyl (1.00 g), tetramethyltin (0.73 g), tetrakis ( Triphenylphosphine) palladium (0.11 g) and toluene (50 mL) were stirred for 40 hours with heating under reflux in an argon atmosphere. After the reaction mixture was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and 2- [5-methyl-2- [4-[(5-methyl) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 6, v / v) eluate. Crystals of methyl -2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetate were obtained (0.28 g, 32%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 80 ~ 81 ℃
[0278]
Example 15
2- [5-methyl-2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetic acid methyl (0.22 g), tetrahydrofuran (1 mL) and methanol (1 mL) 1N Aqueous sodium hydroxide solution (1 mL) was added to the mixture, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1.5 hr. 1N Hydrochloric acid (1 mL) and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to 2- [5-methyl-2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy. ] Crystals of phenyl] acetic acid were obtained (0.16 g, 76%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 115-116 ° C
Example 16
To a mixture of 2- [5-hydroxy-2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetonitrile (0.30 g) and ethanol (3 mL) was added 4N water Aqueous potassium oxide solution (1 mL) was added, and the mixture was stirred for 24 hours while heating under reflux. 1N Hydrochloric acid and water were added to the reaction mixture to make the mixture acidic, and the mixture was extracted with ethyl acetate-tetrahydrofuran. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (5: 1, v / v) eluate. , 2- [5-hydroxy-2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetic acid crystals were obtained (0.05 g, 16%). Recrystallization from tetrahydrofuran-hexane gave pale brown prism crystals. 194-195 ° C
[0279]
Example 17
[4-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] phenyl] methanol (1.0 g), methyl 2- (5-chloro-2-hydroxyphenyl) acetate (0.74 g), triphenylphosphine ( To a mixture of 1.08 g) and tetrahydrofuran (50 mL), a solution of diethyl azodicarboxylate in toluene (40%, 1.79 g) was added dropwise at room temperature and stirred for 15 hours. After concentrating the reaction mixture, the residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 6, v / v), 2- [5-chloro-2- [4-[(5- Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetate was obtained as an oil (0.68 g, 42%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.44 (3H, s), 3.61 (2H, s), 3.63 (3H, s), 4.99 (2H, s), 5.00 (2H, s), 6.82-6.87 (1H, m), 7.00-7.04 (2H, m), 7.17-7.22 (2H, m), 7.29-7.33 (2H, m), 7.42-7.47 (3H, m), 7.99-8.04 (2H, m).
Example 18
2- [5-Chloro-2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetic acid methyl (0.68 g), tetrahydrofuran (2 mL) and methanol (2 mL) To the mixture was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (2.8 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hr. 1N Hydrochloric acid (3 mL) and water were added to the reaction mixture, and the precipitated solid was collected by filtration, air-dried and 2- [5-chloro-2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl). )] Methoxy] benzyloxy] phenyl] acetic acid crystals were obtained (0.63 g, 97%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 160-161 ° C
[0280]
Example 19
4- (4-Chloromethylphenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (4.58 g), methyl 2- (5-bromo-2-hydroxyphenyl) acetate (3.0 g), and N, N-dimethylformamide Sodium hydride (60%, oily, 0.54 g) was added to a mixture of (100 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentrating the organic layer, the residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 6, v / v), 2- [5-bromo-2- [4-[(5- Crystals of methyl methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetate were obtained (4.46 g, 70%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 100 ~ 101 ℃
Example 20
2- [5-Bromo-2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetic acid methyl (0.80 g), tetrahydrofuran (3 mL), and methanol (3 mL) 1N aqueous sodium hydroxide solution (3 mL) was added to the mixture and stirred at 50 ° C. for 1.5 hours. 1N Hydrochloric acid (3 mL) and water were added to the reaction mixture, and the precipitated solid was collected by filtration, air-dried, and 2- [5-bromo-2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl). )] Methoxy] benzyloxy] phenyl] acetic acid crystals were obtained (0.63 g, 83%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point: 162-163 ° C
[0281]
Example 21
2- [5-Bromo-2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetate methyl (1.20 g), phenylboric acid (0.30 g), tetrakis (tri Phenylphosphine) palladium (0.14 g), 2M aqueous sodium carbonate solution (3.7 mL), methanol (5 mL) and toluene (20 mL) were stirred for 24 hours while heating under reflux in an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentrating the organic layer, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and 2- [2- [4-[(5-methyl-2-] was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 6, v / v) eluate. Crystals of methyl phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -5-phenylphenyl] acetate were obtained (0.89 g, 74%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 111-112 ° C
Example 22
2- [2- [4-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -5-phenylphenyl] acetic acid methyl (0.65 g), tetrahydrofuran (3 mL) and methanol (3 mL) 1N Aqueous sodium hydroxide solution (2.8 mL) was added to the mixture, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1.5 hr. 1N Hydrochloric acid (3 mL) and water were added to the reaction mixture, and the precipitated solid was collected by filtration and air-dried to 2- [2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyl. Crystals of [oxy] -5-phenylphenyl] acetic acid were obtained (0.65 g, 92%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point: 102-103 ° C
[0282]
Example 23
4- (4-Chloromethylphenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (1.54 g), methyl 2- (2-hydroxy-5-methoxyphenyl) acetate (0.80 g), and N, N-dimethylformamide Sodium hydride (60%, oily, 0.18 g) was added to a mixture of (20 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentrating the organic layer, the residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 6, v / v), 2- [5-methoxy-2- [4-[(5- Crystals of methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetate were obtained (1.22 g, 63%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 160-161 ° C
Example 24
2- [5-Methoxy-2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetate methyl (0.98 g), tetrahydrofuran (4 mL) and methanol (4 mL) To the mixture was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (4.2 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1.5 hr. 1N Hydrochloric acid (4.2 mL) and water were added to the reaction mixture, and the precipitated solid was collected by filtration and air-dried to 2- [5-methoxy-2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-]. Crystals of oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetic acid were obtained (0.90 g, 94%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 134-136 ° C
[0283]
Example 25
4- (4-Chloromethylphenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (0.72 g), methyl 2- (5-ethoxy-2-hydroxyphenyl) acetate (0.40 g), and N, N-dimethylformamide Sodium hydride (60%, oily, 0.08 g) was added to a mixture of (20 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The organic layer was concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v), 2- [5-ethoxy-2- [4-[(5- Methyl methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetate was obtained as an oil (0.56 g, 60%).
NMR (CDCl_Three) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.44 (3H, s), 3.62 (5H, s), 3.98 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.95 (2H, s), 5.00 ( 2H, s), 6.73-6.89 (3H, m), 6.99-7.04 (2H, m), 7.25-7.47 (5H, m), 7.99-8.04 (2H, m).
Example 26
2- [5-Ethoxy-2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetic acid methyl (0.56 g), tetrahydrofuran (2 mL) and methanol (2 mL) To the mixture was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (2.2 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hr. 1N Hydrochloric acid and water were added to the reaction mixture to acidify the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to 2- [5-ethoxy-2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy. ] Crystals of phenyl] acetic acid were obtained (0.45 g, 87%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 122-123 ° C
[0284]
Example 27
2- [5-Benzyloxy-2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetonitrile (0.18 g), tetrahydrofuran (0.5 mL) and ethanol (3 mL) 4N aqueous potassium hydroxide solution (1 mL) was added to the mixture, and the mixture was stirred for 1 hour with heating under reflux. 1N Hydrochloric acid and water were added to the reaction mixture to make the mixture acidic, and the mixture was extracted with ethyl acetate-tetrahydrofuran. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (2: 3, v / v) eluate. , 2- [5-benzyloxy-2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetic acid crystals (0.03 g, 17%) were obtained. Recrystallization from tetrahydrofuran-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 140-141 ° C
Example 28
4- (4-Chloromethylphenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (1.44 g), ethyl 3- (5-ethoxy-2-hydroxyphenyl) propionate (1.0 g), anhydrous potassium carbonate (0.58 g) ) And N, N-dimethylformamide (50 mL) were stirred at 90 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 6, v / v). , Ethyl 3- [5-ethoxy-2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] propionate was obtained as an oil (1.57 g, 72%). .
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.44 (3H, s), 2.56-2.64 (2H, m), 2.90-2.98 (2H, m ), 3.96 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.97 (2H, s), 5.01 (2H, s), 6.65-6.84 (3H, m), 7.00 -7.06 (2H, m), 7.26-7.47 (5H, m), 7.99-8.05 (2H, m).
[0285]
Example 29
Ethyl 3- [5-ethoxy-2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] propionate (1.56 g), tetrahydrofuran (5 mL) and ethanol (5 mL) 1N aqueous sodium hydroxide solution (6.0 mL) was added to the mixture and stirred at 50 ° C. for 1 hour. 1N Hydrochloric acid and water were added to the reaction mixture to acidify the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to 3- [5-ethoxy-2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy. ] Crystals of phenyl] propionic acid were obtained (1.14 g, 78%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 115-116 ° C
Example 30
A mixture of 4- (3-chloromethylphenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (0.70 g), methyl 2- (2-hydroxyphenyl) acetate (0.33 g) and N, N-dimethylformamide (10 mL) Sodium hydride (60%, oily, 0.09 g) was added to the mixture under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hr. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentrating the organic layer, the residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v), 2- [2- [3-[(5-methyl-2- Methyl phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetate was obtained as an oil (0.50 g, 56%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.44 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.69 (2H, s), 5.02 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.88-7.34 (8H, m), 7.41-7.45 (3H, m), 7.99-8.04 (2H, m).
[0286]
Example 31
To a mixture of methyl 2- [2- [3-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetate (0.50 g), tetrahydrofuran (2 mL) and methanol (2 mL) was added 1 Normal aqueous sodium hydroxide solution (2.0 mL) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hr. 1N Hydrochloric acid (2 mL) and water were added to the reaction mixture to acidify the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to 2- [2- [3-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetic acid. Of crystals were obtained (0.41 g, 87%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 117-118 ° C
Example 32
4- (3-Chloromethylphenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (1.21 g), methyl 2- (3-hydroxyphenyl) acetate (0.60 g), anhydrous potassium carbonate (0.65 g) and N, N -A mixture of dimethylformamide (10 mL) was stirred at 80 ° C for 5 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with dilute hydrochloric acid and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v). An oily substance was obtained from the elution part. To a mixture of the obtained oil, tetrahydrofuran (5 mL) and methanol (5 mL) was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. The reaction mixture is concentrated, dilute hydrochloric acid is added to the residue to acidify the mixture, and the precipitated solid is collected by filtration and air-dried to 2-[[3- [3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl). Crystals of methoxy] benzyloxy] phenyl] acetic acid were obtained (1.40 g, 90%). Recrystallization from acetone-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 101-102 ° C
[0287]
Example 33
4- (3-Chloromethylphenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (0.65 g), ethyl 3- (2-ethoxy-5-hydroxyphenyl) propionate (0.46 g), anhydrous potassium carbonate (0.30 g) ) And N, N-dimethylformamide (10 mL) were stirred at 80 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with dilute hydrochloric acid and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v). An oily substance was obtained from the elution part. To a mixture of the obtained oil, tetrahydrofuran (5 mL) and ethanol (5 mL) was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. The reaction mixture was concentrated, diluted hydrochloric acid was added to the residue to acidify the mixture, and the precipitated solid was collected by filtration and air-dried to give 3- [2-ethoxy-5- [3-[(5-methyl-2-phenyl- Crystals of 4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] propionic acid were obtained (0.89 g, 95%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 136-137 ° C
Example 34
4- (2-Chloromethylphenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (1.21 g), methyl 2- (3-hydroxyphenyl) acetate (0.60 g), anhydrous potassium carbonate (0.65 g) and N, N -A mixture of dimethylformamide (10 mL) was stirred at 80 ° C for 5 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with dilute hydrochloric acid and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v). An oily substance was obtained from the elution part. To a mixture of the obtained oil, tetrahydrofuran (5 mL) and ethanol (5 mL) was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. The reaction mixture is concentrated, dilute hydrochloric acid is added to the residue to acidify the mixture, and the precipitated solid is collected by filtration and air-dried to 2- [3- [2-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl). Crystals of methoxy] benzyloxy] phenyl] acetic acid were obtained (1.37 g, 88%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 104-105 ° C
[0288]
Example 35
4- (2-chloromethylphenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (0.65 g), ethyl 3- (2-ethoxy-5-hydroxyphenyl) propionate (0.46 g), anhydrous potassium carbonate (0.30 g) ) And N, N-dimethylformamide (10 mL) were stirred at 80 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with dilute hydrochloric acid and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v). An oily substance was obtained from the elution part. To a mixture of the obtained oil, tetrahydrofuran (5 mL) and ethanol (5 mL) was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. The reaction mixture was concentrated, diluted hydrochloric acid was added to the residue to acidify the mixture, and the precipitated solid was collected by filtration and air-dried to give 3- [2-ethoxy-5- [2-[(5-methyl-2-phenyl- Crystals of 4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] propionic acid were obtained (0.89 g, 95%). Recrystallization from acetone-hexane gave colorless prism crystals. Melting point: 146-147 ° C
Example 36
2- [2- [4-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] acetonitrile (0.20 g), tetrahydrofuran (0.5 mL) and ethanol (1 mL) 2N aqueous sodium hydroxide solution (1.5 mL) was added thereto, and the mixture was stirred for 10 hours while heating under reflux. 1N Hydrochloric acid (3 mL) and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 1, v / v) eluate. , 2- [2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] acetic acid crystals were obtained (0.08 g, 38%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 144-145 ° C
[0289]
Example 37
To a mixture of 2- [3- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -2-pyridyl] acetonitrile (0.55 g), tetrahydrofuran (1 mL) and ethanol (4 mL) Then, 2N aqueous sodium hydroxide solution (4 mL) was added, and the mixture was stirred for 12 hours while heating under reflux. 1N Hydrochloric acid (8 mL) and water are added to the reaction mixture, and the precipitated solid is collected by filtration, air-dried and 2- [3- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyl. Crystals of [oxy] -2-pyridyl] acetic acid were obtained (0.35 g, 47%). Recrystallization from tetrahydrofuran-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 115-116 ° C (dec.)
Example 38
To a mixture of 2- [5- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] acetonitrile (0.66 g), tetrahydrofuran (1 mL) and ethanol (5 mL) 2N aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) was added, and the mixture was stirred for 8 hours while heating under reflux. 1N Hydrochloric acid (10 mL) and water were added to the reaction mixture, and the precipitated solid was collected by filtration, air-dried and 2- [5- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyl. Crystals of [oxy] -3-pyridyl] acetic acid were obtained (0.67 g, 97%). Recrystallization from tetrahydrofuran-hexane gave pale brown prism crystals. Melting point: 139-140 ° C
[0290]
Example 39
To a mixture of 2- [2- [4-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -1-naphthyl] acetonitrile (0.96 g), tetrahydrofuran (5 mL) and ethanol (15 mL) A 4N aqueous sodium hydroxide solution (7 mL) was added, and the mixture was stirred for 4.5 days with heating under reflux. 1N Hydrochloric acid and water were added to the reaction mixture to make the mixture acidic, and the mixture was extracted with ethyl acetate-tetrahydrofuran. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 1, v / v) eluate. , 2- [2- [4-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -1-naphthyl] acetic acid was obtained (0.52 g, 51%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave pale yellow prism crystals. Melting point: 187-188 ° C
Example 40
5-chloromethyl-2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxypyridine (0.91 g), methyl 2- (2-hydroxyphenyl) acetate (0.44 g) and N, N-dimethylformamide (20 mL Sodium hydride (60%, oily, 0.12 g) was added to the mixture under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentrating the organic layer, the residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v), 2- [2-[[6-[(5-methyl-2 -Methyl -phenyl-4-oxazolyl) methoxy] -3-pyridyl] methoxy] phenyl] acetate was obtained as an oil (0.81 g, 70%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.49 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.64 (2H, s), 5.02 (2H, s), 5.32 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.92-6.99 (2H, m), 7.19-7.31 (2H, m), 7.39 -7.46 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 8.01-8.06 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 2.2 Hz).
[0291]
Example 41
2- [2-[[6-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] -3-pyridyl] methoxy] phenyl] acetic acid methyl (0.81 g), tetrahydrofuran (4 mL) and methanol (4 mL) 1N aqueous sodium hydroxide solution (3.6 mL) was added to the mixture, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour. 1N Hydrochloric acid (3.7 mL) and water were added to the reaction mixture, and the precipitated solid was collected by filtration, air-dried, and 2- [2-[[6-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy. ] -3-pyridyl] methoxy] phenyl] acetic acid crystals were obtained (0.75 g, 97%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 123-125 ° C
Example 42
[5- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy-3-pyridyl] methanol (1.50 g), methyl 2- (2-hydroxyphenyl) acetate (0.76 g), triphenylphosphine (1.44 g) And a solution of diethyl azodicarboxylate in toluene (40%, 2.39 g) were added dropwise at room temperature to a mixture of tetrahydrofuran and 50 mL, and the mixture was stirred for 15 hours. After concentrating the reaction mixture, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain crude crystals from the ethyl acetate-hexane (1: 1, v / v) eluate, and the crude crystals were further subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of tetrahydrofuran-hexane (3: 2, v / v), 2- [2-[[5-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] -3-pyridyl] methoxy] phenyl] Methyl acetate crystals were obtained (1.24 g, 61%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 77-78 ° C
[0292]
Example 43
2- [2-[[5-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] -3-pyridyl] methoxy] phenyl] acetic acid methyl (1.05 g), tetrahydrofuran (5 mL) and methanol (5 mL) 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) was added to the mixture and stirred at 50-60 ° C. for 1.5 hours. 1N Hydrochloric acid (5 mL) and water were added to the reaction mixture, and the precipitated solid was collected by filtration and air-dried to give 2- [2-[[5-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy]. Crystals of -3-pyridyl] methoxy] phenyl] acetic acid were obtained (1.00 g, 97%). Recrystallization from tetrahydrofuran-hexane gave colorless prism crystals. Melting point: 207-208 ° C
Example 44
4- (4-chloromethylphenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (0.50 g), ethyl 3- (4-hydroxyphenyl) propionate (0.31 g), anhydrous potassium carbonate (0.22 g) and N, A mixture of N-dimethylformamide (15 mL) was stirred at 90 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 6, v / v). , Crystals of ethyl 3- [4- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] propionate were obtained (0.38 g, 51%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 105-106 ° C
[0293]
Example 45
To a mixture of ethyl 3- [4- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] propionate (0.30 g), tetrahydrofuran (2 mL) and ethanol (2 mL), 1N Aqueous sodium hydroxide solution (1.3 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. 1N Hydrochloric acid and water were added to the reaction mixture to acidify the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to 3- [4- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] propion. Acid crystals were obtained (0.25 g, 89%). Recrystallization from tetrahydrofuran-hexane gave colorless prism crystals. Melting point: 177-178 ° C
Example 46
3- [2- [4-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -1-naphthyl] -2-propenoate (1.51 g), platinum oxide (0.18 g), A mixture of ethanol (5 mL) and tetrahydrofuran (10 mL) was stirred overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated to give crystals of ethyl 3- [2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -1-naphthyl] propionate (1.36 g, 90%). Recrystallization from acetone-hexane gave colorless needle crystals. Melting point 86 ~ 87 ℃
[0294]
Example 47
Of 3- [2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -1-naphthyl] propionate (1.16 g), tetrahydrofuran (5 mL) and ethanol (5 mL) 1N Aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) was added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. The reaction mixture is concentrated, dilute hydrochloric acid is added to the residue to acidify the mixture, and the precipitated solid is collected by filtration and air-dried to 3- [2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl). Crystals of [methoxy] benzyloxy] -1-naphthyl] propionic acid were obtained (1.03 g, 94%). Recrystallization from acetone-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 161-162 ° C
Example 48
4- (4-Chloromethyl-3-methoxyphenoxymethyl) -2-phenyl-5-methyloxazole (2.08 g), methyl 2- (2-hydroxyphenyl) acetate (1.00 g), anhydrous potassium carbonate (1.65 g) And a mixture of N, N-dimethylformamide (15 mL) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. To a mixture of the obtained residue, tetrahydrofuran (10 mL) and methanol (10 mL) was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. The reaction mixture was concentrated, dilute hydrochloric acid was added to the residue, and the precipitated solid was collected by filtration and air-dried to give 2- [2- [3-methoxy-4-[(2-phenyl-5-methyl-4-oxazolyl) methoxy. Crystals of [benzyloxy] phenyl] acetic acid were obtained (1.36 g, 49%). Recrystallization from acetone-hexane gave colorless needle crystals. 165-166 ° C
[0295]
Example 49
[4-Methoxy-3-[(5-methoxy-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] phenyl] methanol (0.95 g), methyl 2- (2-hydroxyphenyl) acetate (0.50 g), triphenylphosphine ( 0.95 g) and tetrahydrofuran (15 mL) were added dropwise a solution of diethyl azodicarboxylate in toluene (40%, 1.74 g) at room temperature and stirred overnight. The reaction mixture was concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography to give an oily substance from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, v / v). To a mixture of the obtained oil, tetrahydrofuran (10 mL) and ethanol (10 mL) was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 mL), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid (5 mL) and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 2-[[ 2- [4-Methoxy-3-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetic acid was obtained and recrystallized from ethanol-hexane to give colorless plate crystals ( 0.52g, 37%). Melting point: 154-155 ° C
Example 50
4- (4-Chloromethylphenoxymethyl) -2- (2-furyl) -5-methyloxazole (1.84 g), methyl 2- (2-hydroxyphenyl) acetate (1.00 g), anhydrous potassium carbonate (1.66 g) And a mixture of N, N-dimethylformamide (15 mL) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. To a mixture of the obtained residue, tetrahydrofuran (10 mL) and methanol (10 mL) was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. The reaction mixture was concentrated, dilute hydrochloric acid was added to the residue, the precipitated solid was collected by filtration, air-dried, and 2- [2- [4-[[2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] methoxy. Crystals of [benzyloxy] phenyl] acetic acid were obtained (2.08 g, 82%). Recrystallization from acetone-hexane gave colorless prism crystals. Melting point: 167-168 ° C
[0296]
Example 51
4- (4-Chloromethylphenoxymethyl) -2-phenylthiazole (1.95 g), methyl 2- (2-hydroxyphenyl) acetate (1.00 g), anhydrous potassium carbonate (0.85 g) and N, N-dimethylformamide ( 15 mL) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. To a mixture of the obtained residue, tetrahydrofuran (10 mL) and methanol (10 mL) was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. The reaction mixture was concentrated, dilute hydrochloric acid was added to the residue, the precipitated solid was collected by filtration, air-dried, and 2- [2- [4-[(2-phenyl-4-thiazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetic acid was collected. Crystals were obtained (0.76 g, 29%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 115-116 ° C
Example 52
4- (4-Chloromethylphenoxymethyl) -5-methyl-2-phenylthiazole (2.13 g), methyl 2- (2-hydroxyphenyl) acetate (1.00 g), anhydrous potassium carbonate (1.65 g) and N, N -A mixture of dimethylformamide (15 mL) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. To a mixture of the obtained residue, tetrahydrofuran (10 mL) and methanol (10 mL) was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. The reaction mixture is concentrated, dilute hydrochloric acid is added to the residue, and the precipitated solid is collected by filtration and air-dried to 2- [2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-thiazolyl) methoxy] benzyloxy]. Crystals of phenyl] acetic acid were obtained (1.19 g, 44%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 122 ~ 123 ℃
[0297]
Example 53
  4- (Four-Chloromethylphenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (8.37 g), 2- (3-hydroxyphenyl) acetic acid (2.02 g), anhydrous potassium carbonate (7.39 g) and N, N-dimethylformamide (30 mL) ) Was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 9, v / v). 2- [3- [4-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetic acid 4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyl Of crystals were obtained (8.37 g, 89%). Recrystallization from acetone-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 90 ~ 91 ℃
Example 54
  2- [4-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -1-naphthaldehyde (5.48 g), triethyl phosphonoacetate (2.98 g) and N, N-dimethylformamide (50 ml ) Was added with sodium hydride (0.51 g) under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into ice water, and the precipitated solid was collected by filtration and air-dried to give 3- (2- (4-((5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy) benzyloxy) -1-naphthyl) Crystals of ethyl -2-propenoate were obtained (5.54 g, 88%). Colorless prism crystals were obtained by recrystallization from ethyl acetate-hexane. Melting point 73-74 ° C
[0298]
Example 55
A mixture of 4- (2-chloromethylphenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (1.04 g), methyl 2- (2-hydroxyphenyl) acetate (0.50 g) and N, N-dimethylformamide (30 mL) Sodium hydride (60%, oily, 0.13 g) was added to the mixture under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hr. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentrating the organic layer, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and 2- [2- [2-[(5-methyl-2--) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 6, v / v) eluate. Methyl phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetate was obtained as an oil (0.71 g, 53%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.40 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.70 (2H, s), 5.06 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.86-7.34 (7H, m), 7.42-7.49 (4H, m), 7.98-8.03 (2H, m).
Example 56
2- [2- [2-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetic acid methyl (0.71 g), tetrahydrofuran (3.0 mL) and methanol (3.0 mL) in a mixture 1N Aqueous sodium hydroxide solution (3.2 mL) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1.5 hr. 1N Hydrochloric acid (3.2 mL) and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to 2- [2- [2-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetic acid. Of crystals were obtained (0.62 g, 90%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point: 145-146 ° C
[0299]
Example 57
4- [2- (4-Chloromethylphenoxy) ethyl] -5-methyl-2-phenyloxazole (0.85 g), methyl 2- (2-hydroxyphenyl) acetate (0.40 g), and N, N-dimethylformamide Sodium hydride (60%, oily, 0.11 g) was added to a mixture of (30 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentrating the organic layer, the residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 6, v / v), 2- [2- [4- [2- (5-methyl- Methyl 2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] benzyloxy] phenyl] acetate was obtained as an oil (0.57 g, 57%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.38 (3H, s), 2.99 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.62 (3H, s), 3.65 (2H, s), 4.25 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.99 ( 2H, s), 6.87-6.96 (4H, m), 7.17-7.36 (4H, m), 7.40-7.48 (3H, m), 7.93-8.00 (2H, m).
Example 58
2- [2- [4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl] ethoxy] benzyloxy] phenyl] acetic acid methyl (0.57 g), tetrahydrofuran (3.0 mL) and methanol (3.0 mL) 1N Aqueous sodium hydroxide solution (2.4 mL) was added to the mixture, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1.5 hr. 1N Hydrochloric acid (2.4 mL) and water were added to the reaction mixture, and the precipitated solid was collected by filtration and air-dried to 2- [2- [4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)]. Crystals of ethoxy] benzyloxy] phenyl] acetic acid were obtained (0.51 g, 96%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 141-142 ° C
[0300]
Example 59
To a mixture of t-butyl 4- (hydroxymethyl) phenyl [(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methyl] carbamate (1.0 g), triethylamine (1.01 g), ethyl acetate (50 mL) was added methanesulfonyl chloride. (1.15 g) was added at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours, diluted with ethyl acetate, and washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give pale yellow crystals. To a mixture of the obtained crystals, methyl 2- (2-hydroxyphenyl) acetate (0.55 g) and N, N-dimethylformamide (30 mL) was added sodium hydride <60%, oily, 0.14 g> at 0 ° C. . The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water, 2N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentrating the organic layer, the residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 3, v / v), 2- [2- [4-[(t-butoxycarbonyl)] was obtained. Crystals of methyl [(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methyl] amino] benzyloxy] phenyl] acetate were obtained (0.82 g, 60%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 85-86 ° C
Example 60
Methyl 2- [2- [4-[(t-butoxycarbonyl) [(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methyl] amino] benzyloxy] phenyl] acetate (0.30 g), tetrahydrofuran (1.0 mL) 1M aqueous sodium hydroxide solution (1.0 mL) was added to a mixture of methanol and 1.0 mL, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour. 1N Hydrochloric acid (1.0 mL) and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to 2- [2- [4-[(t-butoxycarbonyl) [(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methyl. Amino] benzyloxy] phenyl] acetic acid was obtained as a colorless amorphous (0.19 g, 66%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.41 (9H, s), 2.38 (3H, s), 3.57 (2H, s), 4.70 (2H, s), 5.09 (2H, s), 6.98-7.26 (8H, m), 7.40-7.42 (3H, m), 7.90-8.00 (2H, m).
Elemental analysis value: C₃₁H₃₂N₂O₆As
Calculated, C: 70.44, H: 6.10, N: 5.30.
Found: C: 70.22; H: 6.24; N: 5.06.
[0301]
Example 61
4- (chloromethyl) -2-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] pyridine (0.472 g), methyl 2- (3-hydroxyphenyl) acetate (0.249 g), anhydrous potassium carbonate ( 0.415 g) and N, N-dimethylformamide (10 mL) were stirred at 60 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 2, v / v). , 2- [3- [2-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] -4-pyridylmethoxy] phenyl] acetic acid methyl ester was obtained as a colorless oil (0.597 g, 90%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.47 (3H, s), 3.59 (2H, s), 3.68 (3H, s), 5.02 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.79-6.84 (4H, m), 6.94 (1H , d, J = 5.2 Hz), 7.23 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.39-7.45 (3H, m), 7.98-8.05 (2H, m), 8.16 (1H, d, J = 5.2 Hz) .
Example 62
2- [3- [2-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] -4-pyridylmethoxy] phenyl] acetate methyl (0.596 g), tetrahydrofuran (6.0 mL) and methanol (6.0 mL) 1N aqueous sodium hydroxide solution (3.0 mL) was added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 1N Hydrochloric acid (3.0 mL) and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to 2- [3- [2-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] -4-pyridylmethoxy]. Crystals of phenyl] acetic acid were obtained and recrystallized from ethanol-hexane to obtain colorless prism crystals (0.566 g, 98%). Mp 148-149 ° C.
[0302]
Example 63
  2- (Chloromethyl) -6-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] pyridine (0.96 g), methyl 2- (3-hydroxyphenyl) acetate (0.50 g), anhydrous potassium carbonate ( 0.52 g) and N, N-dimethylformamide (15 mL) were stirred at 80 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 1, v / v) eluate. , 2- [3- [[ 6-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] -2-pyridyl]Methyl] methoxy] phenyl] acetate was obtained as a colorless oil (1.17 g, 87%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.50 (3H, s), 3.61 (2H, s), 3.69 (3H, s), 5.11 (2H, s), 5.32 (2H, s), 6.70-6.80 (1H, m), 6.84-6.98 (3H, m), 7.04-7.12 (1H, m), 7.17-7.32 (1H, m), 7.36-7.48 (3H, m), 7.52-7.65 (1H, m), 7.96-8.10 (2H, m) .
Example 64
  2- [3-[[6-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] -2-pyridyl] methoxy] phenyl] acetic acid methyl (1.10 g), tetrahydrofuran (5 mL) and methanol (5 mL) 1N aqueous sodium hydroxide solution (5.0 mL) was added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture is concentrated, and the residue is acidified with water and dilute hydrochloric acid. The precipitated solid is collected by filtration and air-dried to 2- [3-[[6-[(5-methyl-2-phenyl-4- Crystals of oxazolyl) methoxy] -2-pyridyl] methoxy] phenyl] acetic acid were obtained (0.85 g, 80%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 97-98 ° C.
[0303]
Example 65
4- (4-Chloromethylphenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (1.19 g), ethyl 3- (2-ethoxy-4-hydroxyphenyl) propionate (0.76 g), anhydrous potassium carbonate (0.44 g ) And N, N-dimethylformamide (30 mL) were stirred at 90 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 6, v / v). , Crystals of ethyl 3- [2-ethoxy-4- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] propionate were obtained (1.35 g, 82%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 64-65 ° C
Example 66
Ethyl 3- [2-ethoxy-4- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] propionate (1.20 g), tetrahydrofuran (5 mL) and ethanol (5 mL) 1N aqueous sodium hydroxide solution (5.0 mL) was added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. 1N Hydrochloric acid and water were added to the reaction mixture to acidify the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give 3- [2-ethoxy-4- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy. ] Phenyl] propionic acid crystals were obtained (1.09 g, 97%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 135-136 ° C
[0304]
Example 67
4- (4-Chloromethylphenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (1.73 g), 3- (4-mercaptophenyl) propionic acid (1.00 g), triethylamine (1.22 g) and N, N-dimethyl A mixture of formamide (20 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water, acidified with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to 3- [4-[[4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyl] sulfanyl] phenyl] propion Acid crystals were obtained. Recrystallization from ethyl acetate gave colorless prism crystals (1.85 g, 73%). Melting point 157 ~ 158 ℃
Example 68
4- (3-Chloromethylphenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (0.89 g), methyl 2- (4-hydroxyphenyl) acetate (0.50 g), anhydrous potassium carbonate (0.49 g) and N, N -A mixture of dimethylformamide (15 mL) was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with dilute hydrochloric acid and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v). Colorless crystals were obtained from the elution part. To a mixture of the obtained crystals, tetrahydrofuran (6 mL) and methanol (6 mL) was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (6 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. Dilute hydrochloric acid was added to the reaction mixture to make the mixture acidic, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to 2- [4- [3-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetic acid. Of crystals were obtained (1.13 g, 93%). Recrystallization from acetone-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 179-180 ° C
[0305]
Example 69
4- (2-chloromethylphenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (0.98 g), methyl 2- (4-hydroxyphenyl) acetate (0.51 g), anhydrous potassium carbonate (0.52 g) and N, N -A mixture of dimethylformamide (10 mL) was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with dilute hydrochloric acid and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v). An oily substance was obtained from the elution part. To a mixture of the obtained oil, tetrahydrofuran (6 mL) and methanol (6 mL) was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (6 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. Dilute hydrochloric acid was added to the reaction mixture to make the mixture acidic, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to 2- [4- [2-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetic acid. Of crystals were obtained (1.00 g, 76%). Recrystallization from acetone-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 173-174 ° C
Example 70
4- (3-Chloromethylphenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (0.78 g), ethyl 3- (2-ethoxy-4-hydroxyphenyl) propionate (0.50 g), anhydrous potassium carbonate (0.29 g) ) And N, N-dimethylformamide (20 mL) were stirred at 90 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 6, v / v). , Ethyl 3- [2-ethoxy-4- [3-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] propionate was obtained as a colorless oil (0.94 g, 87% ).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.43 (3H, s), 2.52-2.60 (2H, m), 2.82-2.91 (2H, m ), 3.98 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.01 (4H, s), 6.41-6.49 (2H, m), 6.94-7.11 (4H, m) , 7.26-7.47 (4H, m), 7.98-8.04 (2H, m).
[0306]
Example 71
Ethyl 3- [2-ethoxy-4- [3-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] propionate (0.94 g), tetrahydrofuran (4 mL) and ethanol (4 mL) 1N aqueous sodium hydroxide solution (3.6 mL) was added to the mixture, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours. 1N Hydrochloric acid and water were added to the reaction mixture to acidify the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to 3- [2-ethoxy-4- [3-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy. ] Phenyl] propionic acid crystals were obtained (0.75 g, 85%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 122 ~ 123 ℃
Example 72
4- (2-chloromethylphenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (0.50g), ethyl 3- (2-ethoxy-4-hydroxyphenyl) propionate (0.31g), anhydrous potassium carbonate (0.18g) ) And N, N-dimethylformamide (10 mL) were stirred at 90 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 6, v / v). , Ethyl 3- [2-ethoxy-4- [2-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] propionate was obtained as a colorless oil (0.62 g, 93% ).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.37 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.38 (3H, s), 2.51-2.59 (2H, m), 2.80-2.88 (2H, m ), 3.96 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.07 (2H, s), 5.09 (2H, s), 6.42-6.50 (2H, m), 6.96 -7.09 (3H, m), 7.26-7.48 (5H, m), 7.97-8.02 (2H, m).
[0307]
Example 73
Ethyl 3- [2-ethoxy-4- [2-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] propionate (0.62 g), tetrahydrofuran (3 mL) and ethanol (3 mL) 1N aqueous sodium hydroxide solution (2.4 mL) was added to the mixture, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours. 1N Hydrochloric acid and water were added to the reaction mixture to acidify the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give 3- [2-ethoxy-4- [2-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy. ] Phenyl] propionic acid crystals were obtained (0.50 g, 85%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 112-113 ° C
Example 74
[5-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] -3-pyridyl] methanol (1.20 g), thionyl chloride (0.6 mL), tetrahydrofuran (20 mL) and toluene (20 mL) were mixed at room temperature. Stir for 2 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with diisopropyl ether to obtain crude crystals. A mixture of the obtained crystals, methyl 2- (4-hydroxyphenyl) acetate (0.70 g), anhydrous potassium carbonate (0.92 g) and N, N-dimethylformamide (20 mL) was stirred at 80 ° C. overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 1, v / v) eluate. , Methyl 2- [4- [5-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] -3-pyridylmethoxy] phenyl] acetate as a pale yellow oil (1.52 g, 84%) .
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.45 (3H, s), 3.57 (2H, s), 3.69 (3H, s), 5.06 (2H, s), 5.07 (2H, s), 6.86-6.98 (2H, m), 7.14-7.26 (2H, m), 7.40-7.54 (4H, m), 7.96-8.08 (2H, m), 8.30 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.39 (1H, d, J = 3.0 Hz).
[0308]
Example 75
2- [4- [5-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] -3-pyridylmethoxy] phenyl] acetic acid methyl (1.50 g), tetrahydrofuran (6 mL) and methanol (6 mL) mixture To the mixture, 1N aqueous sodium hydroxide solution (6 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Dilute hydrochloric acid was added to the reaction mixture to make the mixture acidic, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to 2- [4- [5-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] -3-pyridylmethoxy]. Crystals of phenyl] acetic acid were obtained (1.36 g, 94%). Recrystallization from acetone-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 141-142 ° C
Example 76
2- [5- [3-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] acetonitrile (2.90 g), 4N aqueous sodium hydroxide (15 mL) and ethanol ( 15 mL) was heated to reflux for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, neutralized with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give 2- [5- [3-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -3- Crystals of pyridyl] acetic acid (2.58 g, 85%) were obtained. Recrystallization from tetrahydrofuran-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 158-159 ° C.
[0309]
Example 77
A mixture of [5- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -3-pyridyl] methanol (1.50 mL), thionyl chloride (0.80 mL) and toluene (30 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. . Crystals obtained by concentrating the reaction mixture were collected by filtration using isopropyl ether. A mixture of this crystal, methyl 2- (3-hydroxyphenyl) acetate (0.70 g), anhydrous potassium carbonate (1.35 g) and N, N-dimethylformamide (20 mL) was stirred at 50 ° C. for 15 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (2: 1, v / v) eluate. , Methyl 2- [3- [5-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] -3-pyridylmethoxy] phenyl] acetate was obtained as a colorless oil (1.40 g, 75%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.45 (3H, s), 3.60 (2H, s), 3.69 (3H, s), 5.06 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.82-6.94 (3H, m), 7.18-7.32 (2H, m), 7.38-7.50 (4H, m), 7.96-8.08 (2H, m), 8.26-8.32 (1H, m), 8.36-8.42 (1H, m).
Example 78
2- [3- [5-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] -3-pyridylmethoxy] phenyl] acetic acid methyl (1.35 g), tetrahydrofuran (6 mL) and methanol (6 mL) mixture To the mixture, 1N aqueous sodium hydroxide solution (6 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture is concentrated, the residue is acidified with water and dilute hydrochloric acid, and the precipitated solid is collected by filtration to give 2- [3- [5-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy]. Crystals of -3-pyridylmethoxy] phenyl] acetic acid were obtained (1.25 g, 95%). Recrystallization from acetone-hexane gave colorless prism crystals. Melting point: 143-144 ° C.
[0310]
Example 79
3- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -5-isoxazolylmethanol (0.859 g), methyl 2- (2-hydroxyphenyl) acetate (0.499 g), triphenylphosphine ( To a mixture of 0.944 g) and tetrahydrofuran (15 mL), a solution of diethyl azodicarboxylate in toluene (40%, 1.74 g) was added dropwise at room temperature and stirred for 15 hours. The reaction mixture was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and 2- [2- [3- (5-methyl-2-phenyl) was eluted from the ethyl acetate-hexane (1: 2, v / v) eluate. Methyl -4-oxazolylmethoxy) -5-isoxazolylmethoxy] phenyl] acetate was obtained as an oil. This oil was dissolved in methanol-tetrahydrofuran (1: 1, 20 mL), 1N aqueous sodium hydroxide solution (10 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hr. The reaction mixture was poured into water, 1N hydrochloric acid (10 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give 2- [2- [3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -5-isoxazoli. Crystals of rumethoxy] phenyl] acetic acid were obtained. Recrystallization from ethanol-hexane gave colorless needles (0.651 g, 52%). Melting point 152-153 ° C.
Example 80
5-chloromethyl-3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) isoxazole (457 mg), methyl 2- (3-hydroxyphenyl) acetate (249 mg), anhydrous potassium carbonate (415 mg) and A mixture of N, N-dimethylformamide (10 mL) was stirred at 60 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and eluted from ethyl acetate-hexane (1: 1, v / v) eluate. , Methyl 2- [3- [3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -5-isoxazolylmethoxy] phenyl] acetate was obtained as a colorless oil (604 mg, 93% ).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.47 (3H, s), 3.60 (2H, s), 3.69 (3H, s), 5.04 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.01 (1H, s), 6.80-6.93 (3H , m), 7.25 (1H, t, J = 8 Hz), 7.40-7.47 (3H, m), 7.97-8.06 (2H, m).
[0311]
Example 81
Methyl 2- [3- [3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -5-isoxazolylmethoxy] phenyl] acetate (604 mg) in methanol-tetrahydrofuran (1: 1, 12 mL 1N aqueous sodium hydroxide solution (3 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water, 1N hydrochloric acid (3 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give 2- [3- [3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -5-isoxazoli. Crystals of rumethoxy] phenyl] acetic acid were obtained. Recrystallization from ethanol-hexane gave colorless needles (522 mg, 89%). Melting point 128-129 ° C.
Example 82
4- (4-Chloromethylphenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (0.82 g), methyl 2- (2-hydroxy-5-propyl) phenylacetate (0.50 g), and N, N-dimethylformamide To a mixture of (30 mL), sodium hydride (60%, oily, 0.12 g) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate-hexane (1: 5, v / v). From the eluate, methyl 2- [2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -5-propylphenyl] acetate was obtained as a colorless oil (0.70 g, 60%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.51-1.67 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.51 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.62 (3H, s), 3.63 (2H, s), 4.98 (2H, s), 5.00 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.99-7.06 (4H, m), 7.31-7.36 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.42-7.46 (3H, m), 7.99-8.05 (2H, m).
[0312]
Example 83
2- [2- [4-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -5-propylphenyl] acetic acid methyl (0.70 g), tetrahydrofuran (3 mL) and methanol (3 mL) To the mixture was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (3 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hr. 1N Hydrochloric acid and water were added to the reaction mixture to acidify the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to 2- [2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -5- Propylphenyl] acetic acid crystals were obtained (0.60 g, 91%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 116-117 ° C.
Example 84
[4-[(2-phenyl-5-propyl-4-oxazolyl) methoxy] phenyl] methanol (0.50 g), methyl 2- (2-hydroxyphenyl) acetate (0.30 g), triphenylphosphine (0.60 g) and To a mixture of tetrahydrofuran (30 mL), a toluene solution of diethyl azodicarboxylate (40%, 1.00 g) was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred for 15 hours. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, washed successively with water, 2N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate-hexane. From the (1: 4, v / v) eluate, methyl 2- [2- [4-[(2-phenyl-5-propyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetate was obtained as an oil. (0.40g, 56%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.63-1.80 (2H, m), 2.76 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.62 (3H, s), 3.66 (2H, s), 5.00 (2H, s), 5.02 (2H, s), 6.89-7.05 (4H, m), 7.18-7.48 (7H, m), 8.00-8.05 (2H, m).
[0313]
Example 85
To a mixture of methyl 2- [2- [4-[(2-phenyl-5-propyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetate (0.40 g), tetrahydrofuran (2 mL) and ethanol (2 mL) was added 1 A normal aqueous sodium hydroxide solution (1.7 mL) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hr. 1N Hydrochloric acid and water were added to the reaction mixture to acidify the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to 2- [2- [4-[(2-phenyl-5-propyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetic acid. Was obtained (0.30 g, 77%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 129 ~ 130 ℃
Example 86
[4-[(2-phenyl-5-propyl-4-oxazolyl) methoxy] phenyl] methanol (0.50 g), methyl 2- (3-hydroxyphenyl) acetate (0.30 g), triphenylphosphine (0.60 g) and To a mixture of tetrahydrofuran (30 mL), a toluene solution of diethyl azodicarboxylate (40%, 1.00 g) was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred for 15 hours. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, washed successively with water, 2N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate-hexane. From the (1: 4, v / v) eluate, methyl 2- [3-[[4-[(2-phenyl-5-propyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetate was obtained as an oil. (0.44 g, 62%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.63-1.82 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.60 (2H, s), 3.69 (3H, s), 4.98 (2H, s), 5.00 (2H, s), 6.85-6.91 (3H, m), 7.21-7.06 (2H, m), 7.20-7.48 (6H, m), 7.99-8.06 (2H, m).
[0314]
Example 87
A mixture of methyl 2- [3- [4-[(2-phenyl-5-propyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetate (0.44 g), tetrahydrofuran (2 mL) and ethanol (2 mL) Normal aqueous sodium hydroxide solution (2 mL) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hr. 1N Hydrochloric acid and water were added to the reaction mixture to acidify the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to 2- [3- [4-[(2-phenyl-5-propyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenyl] acetic acid. Of crystals were obtained (0.35 g, 81%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 115-116 ° C.
Example 88
To a mixture of 2- [2-[[6-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] -3-pyridyl] methoxy] -3-pyridyl] acetonitrile (1.70 g) and ethanol (10 mL) 2N aqueous sodium hydroxide solution (10 mL) was added, and the mixture was heated to reflux for 17 hours. 1N Hydrochloric acid (20 mL) and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to 2- [2-[[6-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] -3-pyridyl] Crystals of methoxy] -3-pyridyl] acetic acid were obtained (1.60 g, 90%). Recrystallization from ethyl acetate gave colorless prism crystals. Melting point 147-148 ° C.
[0315]
Example 89
4-chloromethyl-2-[[2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] methoxy] pyridine (457 mg), methyl 3-hydroxyphenylacetate (249 mg), potassium carbonate (415 mg) and N, A mixture of N-dimethylformamide (10 mL) was stirred at 60 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 1, v / v), 3- [2-[[2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] was obtained. [Methyl] methoxy] -4-pyridyl] methoxy] phenylacetate was obtained as a colorless oil (524 mg, 80%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.46 (3H, s), 3.59 (2H, br s), 3.68 (3H, s), 5.02 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.51 (1H, dd, J = 3.6, 1.8 Hz), 6.79-6.96 (5H, m), 6.98 (1H, dd, J = 3.6, 0.8 Hz), 7.19-7.27 (1H, m), 7.53 (1H, dd, J = 1.8, 0.6 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 5.2, 0.6 Hz).
Example 90
3- [2-[[2- (2-Furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] methoxy] -4-pyridyl] methoxy] phenylacetate (521 mg) in tetrahydrofuran-methanol (1: 1, 12 mL) 1N aqueous sodium hydroxide solution (3 mL) was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction mixture was poured into water, neutralized with 1N hydrochloric acid (3 mL), and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to 3- [2-[[2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] methoxy] -4-pyridyl] Crystals of methoxy] phenylacetic acid were obtained. Recrystallization from ethanol-hexane gave colorless needles (473 mg, 94%). Melting point 136-137 ° C.
[0316]
Example 91
2- [2- [3-Methoxy-4-[(2-phenyl-5-methyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] acetonitrile (350 mg), ethanol (5 mL), 4N hydroxylation A mixture of aqueous potassium solution (5 mL) was heated to reflux for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, neutralized with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give 2- [2- [3-methoxy-4-[(2-phenyl-5-methyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy. ] -3-Pyridyl] acetic acid crystals were obtained (236 mg, 65%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 145-146 ° C.
Example 92
Of 2- [2- [4-[[2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] methoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] acetonitrile (0.60 g), 2-methoxyethanol (2 mL) To the mixture was added 4N aqueous potassium hydroxide solution (2 mL), and the mixture was heated to reflux for 4 hours. 1N Hydrochloric acid (8 mL) and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to 2- [2- [4-[[2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] methoxy] benzyloxy. ] -3-Pyridyl] acetic acid crystals were obtained (0.40 g, 63%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 151-152 ° C.
[0317]
Example 93
To a mixture of 2- [2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-thiazolyl) methoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] acetonitrile (0.94 g), 2-methoxyethanol (8 mL), A normal potassium hydroxide aqueous solution (4 mL) was added, and the mixture was heated to reflux for 5 hours. 1N Hydrochloric acid (16 mL) and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and the residue obtained was subjected to silica gel column chromatography. From the acetone-hexane (1: 2, v / v) eluate, 2 Crystals of-[2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-thiazolyl) methoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] acetic acid were obtained (0.58 g, 59%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 128-129 ° C.
Example 94
[4-[(E) -2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethenyl] phenyl] methanol (0.50 g), methyl 2- (2-hydroxyphenyl) acetate (0.27 g), triphenyl To a mixture of phosphine (0.63 g) and tetrahydrofuran (30 mL), a toluene solution of diethyl azodicarboxylate (40%, 1.04 g) was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred for 15 hours. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, washed successively with water, 2N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate-hexane. (1: 6, v / v) From the eluate, methyl 2- [2- [4-[(E) -2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethenyl] benzyloxy] phenyl] acetate Was obtained as a pale yellow oil (0.46 g, 66%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.50 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.70 (2H, s), 5.09 (2H, s), 6.87-6.95 (3H, m), 7.20-7.53 (11H, m), 8.04 -8.10 (1H, m).
[0318]
Example 95
2- [2- [4-[(E) -2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethenyl] benzyloxy] phenyl] acetate methyl (0.44 g), tetrahydrofuran (2 mL) and ethanol (2 mL 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 mL) was added to the mixture and stirred at room temperature for 15 hours. 1N Hydrochloric acid and water were added to the reaction mixture to acidify the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to 2- [2- [4-[(E) -2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethenyl]. Crystals of benzyloxy] phenyl] acetic acid were obtained (0.31 g, 72%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave pale yellow prism crystals. Melting point 189-190 ° C.
Example 96
[4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] phenyl] methanol (0.60 g), methyl 2- (2-hydroxyphenyl) acetate (0.35 g), triphenylphosphine (0.79 g ) And tetrahydrofuran (50 mL), a solution of diethyl azodicarboxylate in toluene (40%, 1.39 g) was added dropwise at room temperature and stirred for 15 hours. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, washed successively with water, 2N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate-hexane. From the eluate (1: 6, v / v), methyl 2- [2- [4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] benzyloxy] phenyl] acetate was obtained as a colorless oil. (0.54 g, 58%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.06 (3H, s), 2.73-2.81 (2H, m), 2.94-3.02 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.68 (2H, s), 5.06 (2H, s), 6.89 -6.97 (2H, m), 7.15-7.45 (9H, m), 7.99-8.03 (2H, m).
[0319]
Example 97
To a mixture of methyl 2- [2- [4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] benzyloxy] phenyl] acetate (0.54 g), tetrahydrofuran (3 mL) and ethanol (3 mL) 1N Aqueous sodium hydroxide solution (3 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hr. 1N Hydrochloric acid and water were added to the reaction mixture to acidify the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to 2- [2- [4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] benzyloxy] phenyl. ] Acetic acid crystals were obtained (0.40 g, 78%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 130-131 ° C.
Example 98
4- [2- (4-Chloromethyl-2-oxazolyl) ethyl] -5-methyl-2-phenyloxazole (0.50 g), methyl 2- (2-hydroxyphenyl) acetate (0.25 g), and N, N -Sodium hydride (60%, oily, 0.07 g) was added to a mixture of dimethylformamide (20 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water, 2N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate-hexane (1 : 2, v / v) From the eluate, methyl 2- [2-[[2- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] -4-oxazolyl] methoxy] phenyl] acetate was added. Obtained as a colorless oil (0.43 g, 66%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.27 (3H, s), 2.93-3.01 (2H, m), 3.11-3.20 (2H, m), 3.66 (5H, s), 5.01 (2H, d, J = 1.2 Hz), 6.91-6.99 (2H, m), 7.18-7.30 (2H, m), 7.40-7.46 (3H, m), 7.59 (1H, t, J = 1.2 Hz), 7.94-8.00 (2H, m).
[0320]
Example 99
2- [2-[[2- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] -4-oxazolyl] methoxy] phenyl] acetic acid methyl (0.44 g), tetrahydrofuran (2 mL) and methanol ( 2N), 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 mL) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hr. 1N Hydrochloric acid and water were added to the reaction mixture to acidify the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to 2- [2-[[2- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] -4- Crystals of oxazolyl] methoxy] phenyl] acetic acid were obtained (0.34 g, 81%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 109-110 ° C.
Example 100
4- [2- (4-Chloromethyl-2-oxazolyl) ethyl] -5-methyl-2-phenyloxazole (0.50 g), methyl 2- (3-hydroxyphenyl) acetate (0.25 g) and N, N- Sodium hydride (60%, oily, 0.07 g) was added to a mixture of dimethylformamide (20 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hr. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water, 2N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate-hexane (1 : 2, v / v) From the eluate, methyl 2- [3-[[2- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] -4-oxazolyl] methoxy] phenyl] acetate was added. Obtained as a colorless oil (0.35 g, 54%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.27 (3H, s), 2.94-3.02 (2H, m), 3.12-3.21 (2H, m), 3.60 (2H, s), 3.69 (3H, s), 4.97 (2H, s), 6.87 -6.91 (3H, m), 7.20-7.28 (1H, m), 7.39-7.46 (3H, m), 7.60 (1H, s), 7.94-8.00 (2H, m).
[0321]
Example 101
2- [3-[[2- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] -4-oxazolyl] methoxy] phenyl] acetic acid methyl (0.34 g), tetrahydrofuran (2 mL) and methanol ( 2N), 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 mL) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hr. 1N Hydrochloric acid and water were added to the reaction mixture to acidify the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to 2- [3-[[2- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] -4- Crystals of oxazolyl] methoxy] phenyl] acetic acid were obtained (0.26 g, 79%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 127-128 ° C.
Example 102
4- [2- (4-Chloromethyl-2-thiazolyl) ethyl] -5-methyl-2-phenyloxazole (0.64 g), methyl 2- (2-hydroxyphenyl) acetate (0.30 g) and N, N- Sodium hydride (60%, oily, 0.09 g) was added to a mixture of dimethylformamide (20 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hr. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water, 2N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate-hexane (1 : 3, v / v) From the eluate, methyl 2- [2-[[2- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] -4-thiazolyl] methoxy] phenyl] acetate was added. Obtained as a colorless oil (0.49 g, 60%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.22 (3H, s), 2.99 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.40 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.66 (3H, s), 3.71 (2H, s), 5.22 ( 2H, d, J = 1.2 Hz), 6.90-6.99 (2H, m), 7.19-7.30 (3H, m), 7.41-7.46 (3H, m), 7.96-8.01 (2H, m).
[0322]
Example 103
2- [2-[[2- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] -4-thiazolyl] methoxy] phenyl] acetic acid methyl (0.49 g), tetrahydrofuran (3 mL) and methanol ( 1N aqueous sodium hydroxide solution (3 mL) was added to the mixture, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour. 1N Hydrochloric acid (3 mL) and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to 2- [2-[[2- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] -4- Crystals of thiazolyl] methoxy] phenyl] acetic acid were obtained (0.38 g, 79%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 152-153 ° C.
Example 104
4- [2- (4-Chloromethyl-2-thiazolyl) ethyl] -5-methyl-2-phenyloxazole (0.64 g), methyl 2- (3-hydroxyphenyl) acetate (0.30 g) and N, N- Sodium hydride (60%, oily, 0.09 g) was added to a mixture of dimethylformamide (20 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hr. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water, 2N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate-hexane (1 : 3, v / v) From the eluate, methyl 2- [3-[[2- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] -4-thiazolyl] methoxy] phenyl] acetate was added. Obtained as a colorless oil (0.31 g, 38%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.21 (3H, s), 2.99 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.40 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.60 (2H, s), 3.69 (3H, s), 5.16 ( 2H, s), 6.86-6.93 (3H, m), 7.16-7.28 (2H, m), 7.38-7.46 (3H, m), 7.96-8.01 (2H, m).
[0323]
Example 105
2- [3-[[2- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] -4-thiazolyl] methoxy] phenyl] acetate methyl (0.31 g), tetrahydrofuran (3 mL) and methanol ( 1N aqueous sodium hydroxide solution (3 mL) was added to the mixture, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour. 1N Hydrochloric acid (3 mL) and water are added to the reaction mixture, and the precipitated crystals are collected by filtration and air-dried to give 2- [3-[[2- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)]. Crystals of [ethyl] -4-thiazolyl] methoxy] phenyl] acetic acid were obtained (0.23 g, 77%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 153-154 ° C.
Example 106
5-chloromethyl-3- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] -1,2,4-oxadiazole (0.61 g), methyl 2- (2-hydroxyphenyl) acetate Sodium hydride (60%, oily, 0.09 g) was added to a mixture of (0.30 g) and N, N-dimethylformamide (20 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water, 2N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate-hexane (1 : 3, v / v) From the elution portion, 2- [2-[[3- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] -1,2,4-oxadiazole-5 Crystals of methyl -yl] methoxy] phenyl] acetate were obtained (0.38 g, 44%).
Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 109-110 ° C.
[0324]
Example 107
2- [2-[[3- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl] methoxy] phenyl] methyl acetate (0.30 g) To a mixture of tetrahydrofuran (3 mL) and methanol (3 mL) was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (3 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hr. 1N Hydrochloric acid (3 mL) and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to 2- [2-[[3- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] -1, Crystals of 2,4-oxadiazol-5-yl] methoxy] phenyl] acetic acid were obtained (0.22 g, 76%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 120-121 ° C.
Example 108
5-chloromethyl-3- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] -1,2,4-oxadiazole (0.61 g), methyl 2- (3-hydroxyphenyl) acetate Sodium hydride (60%, oily, 0.09 g) was added to a mixture of (0.30 g) and N, N-dimethylformamide (20 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water, 2N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue obtained was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate-hexane (1 : 3, v / v) From the elution portion, 2- [3-[[3- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] -1,2,4-oxadiazole-5 Crystals of methyl -yl] methoxy] phenyl] acetate were obtained (0.37 g, 43%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 76-77 ° C.
[0325]
Example 109
2- [3-[[3- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl] methoxy] phenyl] methyl acetate (0.30 g) To a mixture of tetrahydrofuran (3 mL) and methanol (3 mL) was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (3 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hr. 1N Hydrochloric acid (3 mL) and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to 2- [3-[[3- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] -1, Crystals of 2,4-oxadiazol-5-yl] methoxy] phenyl] acetic acid were obtained (0.28 g, 97%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Mp 93-94 ° C.
Example 110
To a mixture of 2- [6-methyl-2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] acetonitrile (0.58 g), ethanol (10 mL), 2N Aqueous sodium hydroxide solution (10 mL) was added, and the mixture was heated to reflux for 24 hours. 1N Hydrochloric acid (20 mL) and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and 2- [6-methyl-2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyl. Crystals of [oxy] -3-pyridyl] acetic acid were obtained (0.51 g, 82%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 138-139 ° C.
[0326]
Example 111
[4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] phenyl] methanol (0.87 g), methyl 2- (2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl) acetate (0.36 g) To a mixture of triphenylphosphine (0.87 g) and tetrahydrofuran (50 mL), a toluene solution of diethyl azodicarboxylate (40%, 1.47 g) was added dropwise at room temperature and stirred for 15 hours. After concentration of the reaction mixture, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and an oily substance was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, v / v). To a mixture of the obtained oil, tetrahydrofuran (3 mL) and methanol (3 mL) was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (3 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. 1N Hydrochloric acid (3 mL) and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 1, v / v), 2 Crystals of-[2- [4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] acetic acid were obtained (0.14 g, 14%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 134-135 ° C.
Example 112
4-[[3-Methyl-1- (2-pyridyl) -1H-pyrazol-4-yl] methoxy] benzyl alcohol (0.69 g), methyl 2- (2-hydroxyphenyl) acetate (0.40 g), triphenyl To a mixture of phosphine (0.65 g) and tetrahydrofuran (10 mL), a toluene solution of diethyl azodicarboxylate (40%, 1.18 g) was added dropwise at room temperature and stirred overnight. After concentration of the reaction mixture, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain an oily substance from an elution with ethyl acetate-hexane (1: 1, v / v). This oil was dissolved in methanol-tetrahydrofuran (1: 1, 10 mL), 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hr. 2- [2- [4-[[3-Methyl-1- (2-pyridyl) -1H-pyrazol-4-yl] methoxy] benzyl precipitated by neutralizing with 1N hydrochloric acid and adding water to the reaction mixture Crystals of oxy] phenyl] acetic acid (0.80 g, 80%) were collected by filtration. Recrystallization from acetone-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 160-161 ° C.
[0327]
Example 113
3- (5-Methyl-2-phenyl-4-thiazolylmethoxy) -5-isoxazolylmethanol (0.80 g), methyl 2- (2-hydroxyphenyl) acetate (0.45 g), tributylphosphine (1.05 To a mixture of g) and tetrahydrofuran (100 mL), 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine (1.31 g) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 3 days. The precipitated crystals were removed by filtration. The filtrate was concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 3, v / v), 2- [2-[[3-[(5-methyl-2 Crystals of -phenyl-4-thiazolyl) methoxy] -5-isoxazolyl] methoxy] phenyl] acetate were obtained (0.55 g, 47%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 108-109 ° C.
Example 114
2- [2-[[3-[(5-Methyl-2-phenyl-4-thiazolyl) methoxy] -5-isoxazolyl] methoxy] phenyl] acetic acid methyl (0.44 g), tetrahydrofuran (3 mL) and methanol (3 mL) 1N aqueous sodium hydroxide solution (3 mL) was added to the mixture, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour. 1N Hydrochloric acid (3 mL) and water were added to the reaction mixture, and the precipitated crystals were collected by filtration and air-dried to give 2- [2-[[3-[(5-methyl-2-phenyl-4-thiazolyl) methoxy]. Crystals of -5-isoxazolyl] methoxy] phenyl] acetic acid were obtained (0.40 g, 93%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless needle crystals. Melting point 147-148 ° C.
[0328]
Example 115
To a mixture of 2- [2-[[3-[(5-methyl-2-phenyl-4-thiazolyl) methoxy] -5-isoxazolyl] methoxy] -3-pyridyl] acetonitrile (0.35 g) and ethanol (10 mL) 2N aqueous sodium hydroxide solution (10 mL) was added, and the mixture was heated to reflux for 5 hours. 1N Hydrochloric acid (20 mL) and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and 2- [2-[[3-[(5-methyl-2-phenyl-4-thiazolyl) methoxy] -5-isoxazolyl. ] Methoxy] -3-pyridyl] acetic acid crystals were obtained (0.30 g, 81%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 109-110 ° C.
Example 116
[3- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] -5-isoxazolyl] methanol (1.00 g), methyl 2- (2-hydroxyphenyl) acetate (0.58 g), tributylphosphine ( 1.41 g) and tetrahydrofuran (100 mL) were mixed with 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine (1.77 g) at room temperature and stirred for 15 hours. The precipitated crystals were removed by filtration. After concentrating the filtrate, the residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 3, v / v), 2- [2-[[3- [2- (5-methyl Crystals of methyl -2-phenyl-4-thiazolyl) ethoxy] -5-isoxazolyl] methoxy] phenyl] acetate were obtained (0.87 g, 59%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 80-81 ° C.
[0329]
Example 117
2- [2-[[3- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-thiazolyl) ethoxy] -5-isoxazolyl] methoxy] phenyl] acetic acid methyl (0.77 g), tetrahydrofuran (5 mL) and methanol ( 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) was added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. 1N Hydrochloric acid (5 mL) and water are added to the reaction mixture, and the precipitated crystals are collected by filtration and air-dried, and 2- [2-[[3- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-thiazolyl)]. Crystals of [ethoxy] -5-isoxazolyl] methoxy] phenyl] acetic acid were obtained (0.71 g, 96%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 159-160 ° C.
Example 118
[6- [2-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] -3-pyridyl] methanol (0.60 g), methyl 2- (2-hydroxyphenyl) acetate (0.38 g), tributylphosphine To a mixture of (0.77 g) and tetrahydrofuran (50 mL), 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine (0.96 g) was added at room temperature and stirred for 3 days. The precipitated crystals were removed by filtration. The filtrate was concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 3, v / v), 2- [2-[[6- [2- (5-methyl Crystals of methyl -2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] -3-pyridyl] methoxy] phenyl] acetate were obtained (0.70 g, 80%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 78-79 ° C.
[0330]
Example 119
2- [2-[[6- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl] ethoxy] -3-pyridyl] methoxy] phenyl] acetic acid methyl (0.60 g), tetrahydrofuran (3 mL) and methanol ( 1N aqueous sodium hydroxide solution (3 mL) was added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. 1N Hydrochloric acid (3 mL) and water were added to the reaction mixture, and the precipitated crystals were collected by filtration and air-dried to give 2- [2-[[6- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)]. Crystals of ethoxy] -3-pyridyl] methoxy] phenyl] acetic acid were obtained (0.50 g, 86%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 159-160 ° C.
Example 120
5- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -2-pyridylmethanol (1.00 g), methyl 2- (2-hydroxyphenyl) acetate (0.60 g), triphenylphosphine (0.96 g) A solution of diethyl azodicarboxylate in toluene (40%, 1.68 g) was added dropwise at room temperature to a mixture of hexane and tetrahydrofuran (15 mL) and stirred overnight. After concentration of the reaction mixture, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain an oily substance from an elution with ethyl acetate-hexane (1: 1, v / v). This oil was dissolved in methanol-tetrahydrofuran (1: 1, 12 mL), 1N aqueous sodium hydroxide solution (6 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr. 2- [2-[[5-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] -2-pyridyl] methoxy] phenyl was precipitated by adding water to the reaction mixture and neutralizing with 1N hydrochloric acid. Crystals of acetic acid (0.69 g, 47%) were collected by filtration. Recrystallization from acetone-hexane gave colorless phosphorus crystals. Melting point 180-181 ° C.
[0331]
Example 121
[6-[(5-Methyl-2-phenyl-4-thiazolyl) methoxy] -3-pyridyl] methanol (1.00 g), methyl 2- (2-hydroxyphenyl) acetate (0.50 g), tributylphosphine (1.21 g ) And tetrahydrofuran (100 mL), 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine (1.51 g) was added at room temperature and stirred for 15 hours. The precipitated crystals were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 6, v / v), 2- [2-[[6-[(5-methyl-2 Crystals of -phenyl-4-thiazolyl) methoxy] -3-pyridyl] methoxy] phenyl] acetate were obtained (1.20 g, 87%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 119-120 ° C.
Example 122
2- [2-[[6-[(5-Methyl-2-phenyl-4-thiazolyl) methoxy] -3-pyridyl] methoxy] phenyl] acetic acid methyl (1.05 g), tetrahydrofuran (5 mL) and methanol (5 mL) To the mixture was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hr. 1N Hydrochloric acid (5 mL) and water were added to the reaction mixture, and the precipitated crystals were collected by filtration and air-dried to give 2- [2-[[6-[(5-methyl-2-phenyl-4-thiazolyl) methoxy]. Crystals of -3-pyridyl] methoxy] phenyl] acetic acid were obtained (0.91 g, 88%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Mp 173-174 ° C.
[0332]
Example 123
[6-[[2- (2-Furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] methoxy] -3-pyridyl] methanol (1.36 g), methyl 2- (2-hydroxyphenyl) acetate (0.45 g), tributyl To a mixture of phosphine (1.09 g) and tetrahydrofuran (100 mL) was added 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine (1.36 g) at room temperature, and the mixture was stirred for 15 hours. The precipitated crystals were removed by filtration. The filtrate was concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 2, v / v), 2- [2-[[6- [2- (2-furyl ) -5-methyl-4-oxazolyl] methoxy] -3-pyridyl] methoxy] phenyl] acetate crystals were obtained (0.83 g, 71%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Mp 84-85 ° C.
Example 124
Methyl 2- [2-[[6- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] methoxy] -3-pyridyl] methoxy] phenyl] acetate (0.65 g), tetrahydrofuran (5 mL) and methanol 1N Aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) was added to the mixture (5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr. 1N Hydrochloric acid (5 mL) and water were added to the reaction mixture, and the precipitated crystals were collected by filtration and air-dried, and 2- [2-[[6- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl]. ] Methoxy] -3-pyridyl] methoxy] phenyl] acetic acid crystals were obtained (0.60 g, 95%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 119-120 ° C.
[0333]
Example 125
To a mixture of 2- [2-[[4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] phenoxy] methyl] -3-pyridyl] acetonitrile (1.19 g) and ethanol (15 mL), 2N An aqueous sodium hydroxide solution (15 mL) was added, and the mixture was heated to reflux for 5 hours. 1N Hydrochloric acid (30 mL) and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and 2- [2-[[4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] phenoxy] methyl] Crystals of -3-pyridyl] acetic acid were obtained (1.08 g, 86%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 126-127 ° C.
Example 126
2- [2- [4-[[3-Methyl-1- (2-pyridyl) -1H-pyrazol-4-yl] methoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] acetonitrile (0.30 g), ethanol (15 mL) 2N aqueous sodium hydroxide solution (10 mL) was added to the mixture and heated under reflux for 24 hours. 1N Hydrochloric acid (20 mL) and water are added to the reaction mixture, and the precipitated crystals are collected by filtration, air-dried, and 2- [2- [4-[[3-methyl-1- (2-pyridyl) -1H-pyrazole]. Crystals of -4-yl] methoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] acetic acid were obtained (0.23 g, 74%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 150-151 ° C.
[0334]
Example 127
A mixture of 4- [methyl (4-phenyl-2-thiazolyl) aminomethyl] benzyl alcohol (1.00 g), methyl 2- (4-hydroxyphenyl) acetate (643 mg), tributylphosphine (1.30 g) and tetrahydrofuran (30 mL) 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine (1.62 g) was added at room temperature and stirred for 16 hours. The precipitated crystals were removed by filtration. The filtrate was concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v), 4- [4- [methyl (4-phenyl-2-thiazolyl)] was obtained. Methyl aminomethyl] benzyloxy] phenylacetate (1.48 g, quantitative) was obtained as a yellow oil.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.08 (3H, s), 3.56 (2H, s), 3.68 (3H, s), 4.78 (2H, s), 5.03 (2H, s), 6.73 (1H, s), 6.92 (2H, d , J = 8.4 Hz), 7.11-7.42 (9H, m), 7.85-7.89 (2H, m).
Example 128
4- [4- [Methyl (4-phenyl-2-thiazolyl) aminomethyl] benzyloxy] phenyl acetate methyl (510 mg), 1N aqueous sodium hydroxide solution (2.5 mL), methanol (5 mL) and tetrahydrofuran (10 mL) The mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, 1N hydrochloric acid (3 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give 4- [4- [methyl (4-phenyl-2-thiazolyl) aminomethyl] benzyloxy] phenylacetic acid crystals. Recrystallization from diethyl ether-hexane gave colorless prism crystals (427 mg, 87%). Melting point 116-118 ° C.
[0335]
Example 129
2- [2-[[3-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] -5-isoxazolyl] methoxy] -3-pyridyl] acetonitrile (1.02 g), 2N aqueous sodium hydroxide solution ( A mixture of 10 mL) and ethanol (20 mL) was heated to reflux for 5 hours. Water was added to the reaction mixture, neutralized with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give 2- [2-[[3-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] -5-isoxazolyl] methoxy] -3- Crystals of pyridyl] acetic acid (820 mg, 77%) were obtained. Recrystallization from ethyl acetate-isopropyl ether gave colorless needle crystals. Melting point 129-130 ° C.
Example 130
2- [2- [4- [5-Methyl-2- (2-naphthyl) -4-oxazolylmethoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] acetonitrile (700 mg), 2N aqueous sodium hydroxide solution (20 mL) And a mixture of ethanol (40 mL) was heated to reflux for 18 hours. Water was added to the reaction mixture, neutralized with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of acetone-hexane (2: 3, v / v), 2- [2- [4- [5-methyl-2- (2-naphthyl) -4- Crystals of oxazolylmethoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] acetic acid (420 mg, 58%) were obtained. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Mp 155-156 ° C.
[0336]
Example 131
4- (5-chloromethyl-2-methoxyphenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (400 mg), methyl 3-hydroxyphenylacetate (195 mg), potassium carbonate (320 mg) and N, N-dimethylformamide ( 10 mL) of the mixture was stirred at 90 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 3, v / v), 3- [4-methoxy-3-[(2-phenyl-5-methyl-4-oxazolyl) was obtained. Crystals of methyl) methoxy] benzyloxy] phenylacetate were obtained. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals (470 mg, 85%). Mp 88-89 ° C.
Example 132
3- [4-Methoxy-3-[(2-phenyl-5-methyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenylacetate methyl (420 mg), 1N sodium hydroxide (2 mL), methanol (5 mL) and tetrahydrofuran (5 mL) of the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into water and neutralized with 2N hydrochloric acid to give 3- [4-methoxy-3-[(2-phenyl-5-methyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] phenylacetic acid crystals. . Recrystallization from ethyl acetate gave colorless prism crystals (350 mg, 86%). Melting point 114-115 ° C.
[0337]
Example 133
2- [4-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -3-pyridinecarbaldehyde (2.00 g), phosphonoacetic acid triethyl (1.17 g) and N, N-dimethylformamide ( 15 ml) was added with sodium hydride (0.19 g) at room temperature and stirred for 3 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v), 3- [2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)] was obtained. Ethyl [methoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] propenoate was obtained as a colorless oil (2.19 g, 93% yield).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.44 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.01 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.59 ( 1H, d, J = 16.2 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 7.8, 5.0 Hz), 6.98-7.08 (2H, m), 7.36-7.52 (5H, m), 7.76 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.96-8.08 (2H, m), 8.18 (1H, dd, J = 5.0, 1.8 Hz).
[0338]
Example 134
Of 3- [2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] propenoate (2.00 g), tetrahydrofuran (10 mL) and ethanol (10 mL) 1N Aqueous sodium hydroxide solution (7 mL) was added to the mixture, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 3 hr. The reaction mixture was concentrated and diluted hydrochloric acid was added to the residue to make the mixture acidic. The precipitated solid was collected by filtration and air-dried to obtain 3- [2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] propenoic acid crystals. (1.77 g, 94% yield). Recrystallization from tetrahydrofuran-diisopropyl ether gave colorless prism crystals. Melting point 174-175 ° C.
[0339]
Example 135
2- [4-[[2- (2-Furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] methoxy] -3-methoxybenzyloxy] -3-pyridinecarbaldehyde (0.30 g), triethyl phosphonoacetate (0.18 g) And N, N-dimethylformamide (15 ml) were added with sodium hydride (0.04 g) at room temperature and stirred for 15 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and 3- [2- [4-[[2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] methoxy]- Crystals of ethyl 3-methoxy-benzyloxy] -3-pyridyl] propenoate were obtained (0.28 g, 80% yield). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 85-87 ° C.
[0340]
Example 136
2- [2- [4-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] acetic acid (0.20 g) was mixed with lithium hydroxide monohydrate (19 mg), methanol. (5 mL) and tetrahydrofuran (5 mL) were added to a mixture at room temperature and stirred for 30 minutes. The reaction mixture is concentrated and the residue is crystallized with methanol and diethyl ether to give 2- [2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] Lithium acetate crystals were obtained (0.18 g, 90% yield). Recrystallization from methanol-diethyl ether gave colorless prism crystals. Melting point 207-209 ° C.
[0341]
Example 137
2- [2- [4-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] acetic acid (0.30 g) in 1 N aqueous sodium hydroxide solution (0.7 mL), methanol (5 mL) and tetrahydrofuran (5 mL) were added to a mixture at room temperature and stirred for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, water (5 mL) was added to the residue, and an aqueous solution (3 mL) of calcium chloride (78 mg) was further added at room temperature. The precipitated crystals are collected by filtration, washed with water, and 2- [2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] calcium acetate 2 water. Japanese crystals were obtained (0.24 g, 77% yield). Recrystallization from tetrahydrofuran-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 140-145 ° C.
[0342]
Example 138
2- [2- [4-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] acetic acid (0.20 g) in 1N aqueous potassium hydroxide (0.46 mL), methanol (5 mL) and tetrahydrofuran (5 mL) were added to a mixture at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction mixture is concentrated and the residue is washed with diethyl ether to give potassium 2- [2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] acetate Was obtained (0.19 g, 86% yield). Recrystallization from methanol-diethyl ether gave colorless prism crystals. Melting point 157-159 ° C.
[0343]
Example 139
2- [3- [3-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzylthio] phenyl] acetonitrile (1.03 g), 4N aqueous potassium hydroxide (30 mL), tetrahydrofuran (10 mL) and ethanol (30 mL) of the mixture was stirred for 14 hours while heating to reflux. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, acidified with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 2- [3- [3-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)] was eluted from the ethyl acetate-methanol (50: 1, v / v) eluate. Crystals of methoxy] benzylthio] phenyl] acetic acid were obtained (0.87 g, 81% yield). Recrystallization from acetone-hexane gave colorless needle crystals. Melting point 81-82 ° C.
[0344]
Example 140
2- [3- [3-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzylthio] benzyl] diethyl malonate (0.70 g), 4N aqueous potassium hydroxide (10 mL), tetrahydrofuran (20 mL) And ethanol (20 mL) was stirred at 60 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, neutralized with 2N hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were dissolved in pyridine (40 mL), and this mixture was stirred for 1 hour while heating to reflux. The reaction mixture was concentrated, 2N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give 3- [3- [3-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzylthio] phenyl] propionic acid. Crystals were obtained (0.44 g, 77% yield). Recrystallization from acetone-hexane gave colorless prism crystals. Melting point 120-121 ° C.
[0345]
Example 141
A mixture of methyl [3-chloro-4-[(dimethylamino) carbonylthio] phenyl] acetate (0.80 g), 28% sodium methoxide methanol solution (0.75 g) and methanol (20 mL) was stirred for 2 hours while heating under reflux. It was. 4- (3-Chloromethylphenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (0.87 g) was added to the reaction mixture at room temperature, and the mixture was further stirred for 12 hours. The reaction mixture was poured into 0.1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 3, v / v), 2- [3-chloro-4- [3-[(5-methyl-2-phenyl- Methyl 4-oxazolyl) methoxy] benzylthio] phenyl] acetate was obtained as a colorless oil (0.48 g, 35% yield).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.43 (3H, s), 3.55 (2H, s), 3.69 (3H, s), 4.12 (2H, s), 4.96 (2H, s), 6.88-7.08 (4H, m), 7.16-7.31 (3H, m), 7.41-7.47 (3H. M), 7.99-8.04 (2H, m).
[0346]
Example 142
2- [3-Chloro-4- [3-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzylthio] phenyl] acetate methyl (0.47 g), 1 N aqueous sodium hydroxide solution (3 mL), tetrahydrofuran A mixture of (5 mL) and methanol (5 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and acidified with 1N hydrochloric acid, and the precipitated solid was collected by filtration, air-dried, and 2- [3-chloro-4- [3-[(5-methyl-2-phenyl- Crystals of 4-oxazolyl) methoxy] benzylthio] phenyl] acetic acid were obtained (0.43 g, 94% yield). Recrystallization from ethyl acetate-methanol gave colorless prism crystals. Melting point 150-151 ° C.
[0347]
Example 143
Triethylamine (0.195 g) was added 4- (5-chloromethyl-2-methoxyphenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (0.30 g), 3- (4-mercaptophenyl) propionic acid (0.16 g) and The mixture was added to a mixture of N, N-dimethylformamide (10 mL) at room temperature while stirring, and further stirred for 2 hours. The reaction mixture was poured into water, acidified with 2N hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of acetone-hexane (1: 1, v / v), 3- [4- [3- [4-methoxy-3- (5-methyl-2] was obtained. Crystals of -phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzylthio] phenyl] propionic acid were obtained (0.21 g, 49% yield). Recrystallization from acetone-diisopropyl ether gave colorless prism crystals. Melting point 181-182 ° C.
[0348]
Example 144
Triethylamine (0.305 g) was added to 4- (3-chloromethylphenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (0.43 g), 3- (4-mercaptophenyl) propionic acid (0.25 g) and N, N- The mixture was added to a mixture of dimethylformamide (10 mL) at room temperature with stirring, and further stirred for 2 hours. The reaction mixture was poured into water, acidified with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [4- [3- [3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl] was eluted from the acetone-hexane (1: 1, v / v) eluate. )] Methoxy] benzylthio] phenyl] propionic acid crystals were obtained (0.37 g, 59% yield). Recrystallization from acetone-diisopropyl ether gave colorless prism crystals. Melting point 128-129 ° C.
[0349]
Example 145
t-Butoxy sodium (2.86 g) was added to dimethyl sulfoxide (20 ml), stirred at room temperature for 50 minutes, tetrahydrofuran (30 ml) was added, and the mixture was ice-cooled. Trimethylsulfonium iodide (4.04 g) was added to the mixture, and the mixture was stirred for 10 minutes under ice-cooling, and then hydroxy [2-({4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyl} A solution of sodium oxy) pyridin-3-yl] methanesulfonate (5 g) in dimethyl sulfoxide (15 ml) was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling and 1 hour at room temperature. The reaction mixture was poured into ice water (100 ml) and extracted twice with t-butyl methyl ether (50 ml). The organic layers were combined, washed 4 times with water (50 ml), and concentrated under reduced pressure to give 2-({4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyl} oxy) -3-oxirane. 2-ylpyridine was obtained.
This compound was dissolved in tetrahydrofuran (37 ml) under an argon stream and cooled to −10 ° C., and then a 1.5 M diisobutylaluminum hydride toluene solution (7.1 ml) was added dropwise at −5 to −10 ° C. The reaction solution was stirred at the same temperature for 40 minutes, and a 20% Rochelle salt solution (37 ml) was added dropwise while maintaining the temperature at 5 ° C. or lower. The temperature of the reaction solution was raised to 20-30 ° C., and t-butyl methyl ether (74 ml) was added. The organic layer was separated, washed with 20% Rochelle salt and water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the organic layer was concentrated under reduced pressure. T-Butyl methyl ether (4.5 ml) was added to the residue, and after stirring at room temperature for 50 minutes, n-heptane (2 ml) was added and stirred at room temperature for 55 minutes. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with ice-cooled t-butyl methyl ether / n-heptane = 2/1 (5 ml) in advance, and then dried under reduced pressure to give 2- [2-({4-[(5- Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyl} oxy) pyridin-3-yl] ethanol was obtained as white crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three, δ, 300MHz); 1.91 (1H, t, J = 5.4Hz), 2.50 (3H, s), 2.93 (2H, t, J = 6.4Hz), 3.90 (2H, m), 5.06 (2H, s) , 5.41 (2H, s), 7.70 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.32-7.53 (6H, m), 8.06-8.13 (3H, m).
[0350]
Example 146
Sodium dihydrogen phosphate dihydrate (10.45 g) is dissolved in water (80 ml), adjusted to pH = 6.70 with 6N-sodium hydroxide, water (13 ml) is added, and the phosphate buffer is added. Was prepared.
2- [2-({4-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyl} oxy) pyridin-3-yl] ethanol (10.0 g) was added to acetonitrile (100 ml) and the above phosphorus. After suspending in an acid buffer (70 ml), 2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy radical (131.2 mg) was added at 25 ° C. To the resulting mixture, a solution of 5% sodium hypochlorite (355 mg) in water (5 ml) and a solution of sodium chlorite (5.43 g) in water (15 ml) were added dropwise at 25 ° C. and stirred for 1 hour. . 2N sodium hydroxide was added to the reaction solution to adjust the pH to 8, and then a solution of sodium sulfite (7.260 g) in water (100 ml) was added dropwise. After stirring the reaction solution for 20 minutes, acetonitrile was distilled off under reduced pressure. Toluene (100 ml), tetrahydrofuran (50 ml) and 2N-sodium hydroxide (12 m) were added to the residue for liquid separation. The organic layer was extracted with water (50 ml). The aqueous layers were combined and washed with a mixed solution of toluene (100 ml) and tetrahydrofuran (50 ml). 6N Hydrochloric acid was added dropwise to the aqueous layer to adjust the pH to 7.0, and toluene (150 ml) and tetrahydrofuran (70 ml) were added. 6N hydrochloric acid was added to the mixture to adjust the pH to 6.5, followed by liquid separation. The organic layer was washed with 5% brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Tetrahydrofuran (20 ml) was added to the obtained crystals and refluxed. Isopropyl ether (20 ml) was added to the resulting solution and stirred for 1 hour, and then stirred for 2 hours under ice cooling. The obtained crystals were filtered, washed with ice-cooled isopropyl ether (20 ml) in advance, and dried under reduced pressure at 40 ° C. to give 2- [2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy. [Benzyloxy] -3-pyridyl] acetic acid was obtained as white crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three, δ, 300MHz); 2.40 (3H, s), 3.63 (2H, s), 4.95 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.84-6.87 (1H, m), 6.93 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.32-7.50 (6H, m), 8.00-8.15 (3H, m).
[0351]
Example 147
2- [2- [4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] acetic acid (1.0 g) in 1N sodium hydroxide-methanol solution (2.4 ml) ) And heated to 40 ° C. The resulting solution was allowed to cool, added with acetone (10 ml), stirred at room temperature for 30 minutes, further added with acetone (5 ml), and stirred at room temperature for 1 hour and ice-cooled for 1 hour. Precipitated crystals were collected by filtration, washed with ice-cooled acetone (10 ml) in advance and dried under reduced pressure to give 2- [2- {4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy} benzyloxy. ] -3-Pyridyl] acetic acid sodium salt was obtained as white crystals.
¹H-NMR (DMSO-d₆, δ, 300MHz); 2.43 (3H, s), 3.20 (2H, s), 4.98 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.83-6.87 (1H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.50-7.54 (4H, m), 7.90-7.96 (3H, m).
[0352]
Formulation Example 1 (Manufacture of capsules)
[0353]
[Table 4]

[0354]
1), 2), 3) and 4) are mixed and filled into gelatin capsules.
[0355]
Formulation Example 2 (Manufacture of tablets)
[0356]
[Table 5]

[0357]
The total amount of 1), 2), and 3) and 30 g of 4) are kneaded with water, dried in a vacuum, and then sized. 14 g of 4) and 1 g of 5) are mixed with the sized powder, and tableted with a tableting machine. In this way, 1000 tablets containing 30 mg of the compound of Example 4 per tablet are obtained.
[0358]
【The invention's effect】
The compound of the present invention has low toxicity, for example, a prophylactic / therapeutic agent for diabetes (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, etc.); hyperlipidemia (eg, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia) , HypoHDLemia, postprandial hyperlipidemia, etc.); insulin sensitivity enhancer; retinoid-related receptor function regulator; insulin resistance improver; glucose intolerance (IGT) prophylactic / therapeutic agent; It can also be used as an inhibitor of the transition from impaired glucose tolerance to diabetes.
In addition, the compound of the present invention can be used, for example, for diabetic complications [eg, neuropathy, nephropathy, retinopathy, cataract, macrovascular disorder, osteopenia, diabetic hyperosmotic coma, infection (eg, respiratory infections). Urinary tract infection, digestive organ infection, skin soft tissue infection, lower limb infection, etc.), diabetic gangrene, xerostomia, hearing loss, cerebrovascular disorder, peripheral blood circulation disorder, etc.], obesity, osteoporosis, evil Fluid (eg, cancer cachexia, tuberculosis cachex, diabetic cachexia, hematological cachexia, endocrine cachexia, infectious cachexia or acquired immunodeficiency syndrome), fat Liver, hypertension, polycystic ovary syndrome, kidney disease (eg, diabetic nephropathy, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, nephrotic syndrome, hypertensive nephrosclerosis, end-stage renal disease, etc.), muscular dystrophy, myocardial infarction, angina Disease, cerebrovascular disorder (eg, cerebral infarction, stroke), Suslin resistance syndrome, syndrome X, hyperinsulinemia, sensory disturbance in hyperinsulinemia, tumor (eg, leukemia, breast cancer, prostate cancer, skin cancer, etc.), irritable bowel syndrome, acute or chronic diarrhea, inflammatory disease (Eg, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoarthritis, back pain, gout, post-traumatic inflammation, swelling relief, neuralgia, sore throat, cystitis, hepatitis (including non-alcoholic steatohepatitis) , Pneumonia, pancreatitis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, etc.), visceral obesity syndrome, arteriosclerosis (eg, atherosclerosis, etc.) and the like.
The compound of the present invention can also be used to improve symptoms such as abdominal pain, nausea, vomiting and upper abdominal discomfort associated with peptic ulcer, acute or chronic gastritis, biliary dyskinesia, cholecystitis and the like.
Furthermore, the compound of the present invention can also be used as a therapeutic agent for slimming, anorexia nervosa (weight gain in subjects administered with slimming or anorexia) or an obesity therapeutic agent in order to regulate (enhance or suppress) appetite. .
Moreover, according to this invention, the manufacturing method of this invention compound can be provided.
[0359]
[Sequence Listing Free Text]
SEQ ID NO: 1: PCR primer.
SEQ ID NO: 2: PCR primer.
SEQ ID NO: 3: PCR primer.
SEQ ID NO: 4: PCR primer.
SEQ ID NO: 5: polynucleotide comprising a PPAR responsive element.
SEQ ID NO: 6: polynucleotide comprising a PPAR responsive element.
SEQ ID NO: 7: PCR primer.
SEQ ID NO: 8: PCR primer.
[0360]
[Sequence Listing]

Claims (12)

General formula

[Wherein R ¹ is
1) having 1 to 3 substituents selected from an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, a halogen atom, a nitro group, a hydroxy group and an amino group; An optionally substituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms;
2) an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, a halogen atom A cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms which may have 1 to 3 substituents selected from a nitro group, a hydroxy group and an amino group;
3) an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, a halogen atom Furyl, thienyl, pyridyl or pyrazinyl optionally having 1 to 3 substituents selected from a nitro group, a hydroxy group and an amino group; and
4) an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, a halogen atom , Phenyl or naphthyl optionally having 1 to 3 substituents selected from a nitro group, a hydroxy group and an amino group;
A 5-membered aromatic heterocyclic group selected from oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl and triazolyl, optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from :
X is a bond or —NR ⁶ — (R ⁶ is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) ;
Q is methylene or ethylene ;
Y represents a bond, an oxygen atom, or —NR ⁷ — ( R ⁷ represents C _1-6 alkoxy-carbonyl );
Ring A further has 1 to 3 substituents selected from an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an aralkyloxy group having 7 to 10 carbon atoms, and a halogen atom. An aromatic ring selected from a benzene ring, a naphthalene ring, a pyridine ring, an oxazole ring, an isoxazole ring, a thiazole ring and an oxadiazole ring ;
Z represents —CH ₂ —O— or —O—CH ₂ — ;
Each ring B is selected from an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an aralkyloxy group having 7 to 10 carbon atoms, and a halogen atom. to three further naphthalene ring also had or may pyridine ring optionally having a substituent;
U is a bond;
W is methylene or ethylene ;
R ³ represents —OH :
(However, when the ring A is a benzene ring or a pyridine ring, Y and Z on the ring A are in a meta configuration or a para configuration.) ] Or a salt thereof. The compound according to claim 1, wherein the 5-membered aromatic heterocyclic group represented by R ¹ is oxazolyl, thiazolyl or triazolyl.   The compound according to claim 1, wherein the aromatic ring represented by ring A is a benzene ring, a pyridine ring or an isoxazole ring. 2- [2- [4-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] benzyloxy] -3-pyridyl] acetic acid;
2- [2-[[6-[(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] -3-pyridyl] methoxy] phenyl] acetic acid;
2- [2-[[6-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] -3-pyridyl] methoxy] -3-pyridyl] acetic acid;
2- [2-[[3-[(5-Methyl-2-phenyl-4-thiazolyl) methoxy] -5-isoxazolyl] methoxy] phenyl] acetic acid;
The compound according to claim 1, which is 2- [2-[[4-[(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy] phenoxy] methyl] -3-pyridyl] acetic acid; or a salt thereof. A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 1 or a salt thereof. A prophylactic / therapeutic agent for diabetes comprising the compound according to claim 1 or a salt thereof . A prophylactic / therapeutic agent for hyperlipidemia comprising the compound according to claim 1 or a salt thereof . A prophylactic / therapeutic agent for impaired glucose tolerance comprising the compound according to claim 1 or a salt thereof . General formula

[In the formula, R ¹ an optionally substituted 5-membered aromatic heterocyclic group;
X represents a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, —CO—, —CS—, —CR ⁴ (OR ⁵ ) — or —NR ⁶ — (R ⁴ represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, R ⁵ represents a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group, and R ⁶ represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an amino group protecting group);
Q is a divalent hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms;
Y is a bond, oxygen atom, sulfur atom, —SO—, —SO ₂ —, —NR ⁷ —, —CONR ⁷ — or —NR ⁷ CO— (R ⁷ is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon; Group or amino protecting group);
Ring A is an aromatic ring optionally further having 1 to 3 substituents;
Z represents — (CH ₂ ) _n —Z ¹ — or —Z ¹ — (CH ₂ ) _n — (n represents an integer of 1 to 8, Z ¹ represents an oxygen atom, a sulfur atom, —SO—, —SO ₂ —. Or —NR ¹⁶ — (R ¹⁶ represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group);
Each ring B is a pyridine ring, a benzene ring or a naphthalene ring which may further have 1 to 3 substituents;
U represents a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, —SO— or —SO ₂ —;
W represents a divalent hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms:
Provided that when ring B is a benzene ring optionally further having 1 to 3 substituents, U represents a bond, or a salt thereof is subjected to a hydrolysis reaction. And the general formula

[The symbol in the formula represents the same meaning as described above] General formula

[Wherein, R ¹ represents an optionally substituted 5-membered aromatic heterocyclic group;
X represents a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, —CO—, —CS—, —CR ⁴ (OR ⁵ ) — or —NR ⁶ — (R ⁴ represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, R ⁵ represents a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group, and R ⁶ represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an amino group protecting group);
Q is a divalent hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms;
Y is a bond, oxygen atom, sulfur atom, —SO—, —SO ₂ —, —NR ⁷ —, —CONR ⁷ — or —NR ⁷ CO— (R ⁷ is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon; Group or amino protecting group);
Ring A is an aromatic ring optionally further having 1 to 3 substituents;
Z represents — (CH ₂ ) _n —Z ¹ — or —Z ¹ — (CH ₂ ) _n — (n represents an integer of 1 to 8, Z ¹ represents an oxygen atom, a sulfur atom, —SO—, —SO ₂ —. Or —NR ¹⁶ — (R ¹⁶ represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group);
Each ring B is a pyridine ring, a benzene ring or a naphthalene ring which may further have 1 to 3 substituents;
U is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, -SO- or -SO ₂ -; the
W represents a divalent hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms:
Provided that when ring B is a benzene ring which may further have 1 to 3 substituents, U represents a bond, or a salt thereof is subjected to an oxidation reaction. General formula

[The symbol in the formula represents the same meaning as described above] General formula

[Wherein R ¹ , X, Q, Y, A, Z, B, U and W are as defined in claim 1 ] or a salt thereof. General formula

[Wherein R ¹ , X, Q, Y, A, Z, B, U and W are as defined in claim 1 ] or a salt thereof.